CN110267957B - 喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

提供作为肺癌的治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。本发明人对作为肺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物进行了研究，发现喹唑啉化合物具有优良的G12C突变KRAS抑制活性，可作为肺癌的治疗剂使用，从而完成了本发明。本发明的喹唑啉化合物或其盐可作为肺癌的治疗剂使用。

Description

喹唑啉化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、G12C突变KRAS抑制剂有用、并且被期待作为例如肺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的喹唑啉化合物。
背景技术
据报道，因肺癌引起的死亡人数为全部癌症死亡的19％，是最多的，在全世界每年约180万人新患病(GLOBOCAN,2012)。对于占肺癌的近80％的非小细胞肺癌(NSCLC)(American Cancer Society.Cancer Facts and Figures,2016)而言，在至某一分期之前可研究手术疗法，但在该分期及以后并不太适合手术，化学疗法、放射线疗法成为治疗的主体。基于细胞形态学，腺癌及鳞状细胞癌被分类为NSCLC的最常见类型。虽然这些肿瘤的临床过程相同，但腺癌以局部存在于肺的外周为特征。
RAS蛋白是由188-189个氨基酸构成的约21kDa的低分子鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白，存在由KRAS基因、NRAS基因、HRAS基因这3个基因产生的4种主要蛋白质(KRAS(KRAS4A及KRAS4B)、NRAS、HRAS)。RAS蛋白存在作为活性型的GTP结合型和作为非活性型的鸟苷二磷酸(GDP)结合型。RAS蛋白通过利用对EGFR等细胞膜受体的配体刺激等使GDP与GTP交换而活化。活性型RAS与RAF、PI3K、RALGDS等多达20种效应蛋白结合而活化下游的信号级联。另一方面，活性型RAS利用内源性的GTP水解(GTPase)活性将GTP转变为GDP，由此成为非活性型。该GTPase活性通过GAP(GTPase活化蛋白)来增强。因此，RAS承担着EGFR等细胞内信号转导途径中的重要的“分子开关”的功能，在细胞的生长、增殖、血管生成等过程中发挥着重要的作用(Nature rev.cancer,11,761,2011、Nature rev.drug discov.,13,828,2014、Naturerev.drug discov.,15,771,2016)。
由于RAS基因的突变而发生氨基酸置换时，认为由于内源性的GTPase活性下降或对GAP的亲和性下降而使活性型的比例增加。由此引起的过量的信号转导会引起致癌或癌症的增殖亢进。在肺癌中，肺腺癌的32％中可见RAS基因的突变。据报道，该突变频率的详情为KRAS基因96％、NRAS基因3％、HRAS基因1％，多为KRAS外显子2(密码子12、密码子13)的点突变。特别是，密码子12的甘氨酸置换为半胱氨酸的G12C突变是在KRAS基因中频繁出现的突变，占肺腺癌中观察到的KRAS基因突变的44％，为最高的比例(Nature rev.drugdiscov.,13,828,2014)。
在KRAS抑制剂的创制时，理想的是选择性抑制KRAS突变型蛋白质的功能。另一方面，由于产生的突变位点位于距离效应子结合位点较远的位置，因此通常难以获取对突变型和野生型的抑制活性具有选择性的化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.,22,5766,2012)。近年来，针对G12C突变KRAS，在被称为开关II的区域附近显示出变构口袋的存在(Nature,503,548,2013)，并且报道了通过与突变半胱氨酸形成共价键而不可逆地与G12C突变KRAS结合的化合物(Nature,503,548,2013、Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,53,199,2014、CancerDiscov.,6,316,2016)。G12C突变KRAS选择性抑制剂通过与G12C突变KRAS形成共价键来抑制从非活性型向活性型的转变、切断下游信号，由此诱导癌细胞死亡。因此，报道了具有该作用机制的化合物对KRAS G12C突变阳性肺癌的治疗有用。
据报道，下述的式(A)及式(B)所示的化合物对于G12C突变KRAS具有结合能力(专利文献1、2及3)，专利文献2公开了实施例I-59的化合物(以下也称为化合物C)。
Figure BDA0002150493880000031
(式中的符号的意思请参照该公报)
Figure BDA0002150493880000032
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2015/054572号
专利文献2：国际公开第WO2016/164675号
专利文献3：国际公开第WO2017/087528号
发明内容
发明所要解决的问题
提供作为药物组合物、例如G12C突变KRAS抑制剂有用、并且被期待作为肺癌、KRASG12C突变阳性肺癌的治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。
用于解决问题的方法
本发明人对作为肺癌治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物进行了深入研究，结果发现，式(I)的喹唑啉化合物具有优良的G12C突变KRAS抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
Figure BDA0002150493880000041
(式中，
R1为乙烯基、(E)-1-丙烯基或环丙基，
R2为下述式(II)或(III)，
Figure BDA0002150493880000042
R3为C3-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基、可被C1-3烷基取代的苄基、可被-O-C1-3烷基取代的苄基或者可被-O-(被F取代的C1-3烷基)取代的苄基，
R4为-O-可被取代的C3-5烷基、-O-可被取代的环烷基或者下述式(IV)、(V)、(VI)或(VII)，
Figure BDA0002150493880000043
R5为H或CF3，
Ra为H或F，
Rb为H或F，
Rc为H、甲基、乙烯基或Cl，
Rd为H或Cl，
Re为CO2Me、COMe、CON(Me)2、SO2Me、C3-4环烷基、可被取代的环原子数为4至6的非芳香族杂环基、或可被选自G组中的基团取代的C1-3烷基，
G组为-O-C1-3烷基、-O-(被F或C3-4环烷基取代的C1-3烷基)、C3-4环烷基、-F、-CN、-SO2Me、芳香族杂环基、环原子数为4至6的非芳香族杂环基、-N(C1-3烷基)2及-C(Me)2OH，
Rf为H、甲基或F，
Rg为H、甲基或乙基，
Rh为可被-OMe取代的C1-3烷基，
X为O、NH、S或亚甲基，
Y为键或亚甲基，
Z为键、亚甲基或亚乙基，
Q为亚甲基或亚乙基，
n为1或2的整数，
m为1至3的整数。)
需要说明的是，只要没有特别记载，本说明书中的某一化学式中的符号在被用于其它化学式中时，相同的符号表示相同的意思。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的肺癌的治疗用药物组合物、特别是KRAS G12C突变阳性肺癌的治疗用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的肺癌、特别是KRAS G12C突变阳性肺癌的治疗剂。
另外，本发明涉及：作为G12C突变KRAS抑制剂的式(I)的化合物或其盐；用于作为G12C突变KRAS抑制剂使用的式(I)的化合物或其盐；含有式(I)的化合物或其盐的G12C突变KRAS抑制剂；式(I)的化合物或其盐在制造肺癌、特别是KRAS G12C突变阳性肺癌的治疗用药物组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐在治疗肺癌、特别是KRAS G12C突变阳性肺癌中的应用；用于治疗肺癌、特别是KRAS G12C突变阳性肺癌的式(I)的化合物或其盐；以及肺癌、特别是KRAS G12C突变阳性肺癌的治疗方法，其包含向对象给药有效量的式(I)的化合物或其盐的步骤。需要说明的是，“对象”是需要该治疗的人或其它动物，作为某一方式，是需要该预防或治疗的人。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有G12C突变KRAS抑制活性，可以作为肺癌的治疗剂使用。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本说明书中，“可被取代”是指未取代、或具有1至3个取代基。
“取代”是指具有1至5个取代基，“被2个以上的F取代”是指具有2至5个F原子。
“C1-3烷基”是指直链或支链状的碳原子数为1至3的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为某一方式，为甲基、乙基或正丙基，作为某一方式，为甲基或乙基，作为某一方式，为甲基或正丙基，作为某一方式，为乙基或正丙基，作为某一方式，为甲基，作为某一方式，为乙基，作为某一方式，为正丙基。
“C3-4烷基”是指直链或支链状的碳原子数为3至4的烷基，例如正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。作为某一方式，为正丙基或异丁基，作为某一方式，为异丁基。
“C3-5烷基”是指直链或支链状的碳原子数为3至5的烷基，例如正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基。作为某一方式，为正丙基、正丁基或正戊基，作为某一方式，为正丙基或正丁基，作为某一方式，为正丙基。
“环烷基”是指环原子数为3至10的饱和烃环基，可具有桥接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基。作为某一方式，为环戊基、环己基或环庚基，作为某一方式，为环己基。
“C3-4环烷基”是指环原子数为3至4的环烷基。作为某一方式，为环丙基或环丁基，作为某一方式，为环丙基，作为某一方式，为环丁基。
“环原子数为4至6的非芳香族杂环基”是指具有1至2个选自由N、O及S组成的组中的相同或不同的杂原子的环原子数为4至6的非芳香族杂环基的一价基团，例如氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基。作为某一方式，为氧杂环丁基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基，作为某一方式，为氧杂环丁基或四氢吡喃基，作为某一方式，为吡咯烷基、吗啉基或四氢吡喃基，作为某一方式，为氧杂环丁基，作为某一方式，为四氢吡喃基。
“芳香族杂环基”是指具有1至4个选自由N、O及S组成的组中的相同或不同的杂原子的环原子数为5至10的芳香族杂环的一价基团，例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure BDA0002150493880000071
唑基、噻吩基、呋喃基、1,2,4-
Figure BDA0002150493880000072
二唑基，作为某一方式，为具有1至2个N原子的环原子数为5至6的芳香族杂环基，作为某一方式，为吡啶基。
“G12C突变”是指野生型基因中相当于第12位的残基从甘氨酸转变为半胱氨酸的突变。
“G12C突变KRAS”是指编码野生型KRAS的基因中具有上述“G12C突变”的KRAS。
“肺癌”例如为小细胞肺癌及非小细胞肺癌，作为某一方式，为非小细胞肺癌，作为某一方式，为肺腺癌，作为某一方式，为KRAS G12C突变阳性肺癌，作为某一方式，为KRASG12C突变阳性非小细胞肺癌，作为某一方式，为KRAS G12C突变阳性肺腺癌。
以下示出本发明的式(I)的化合物或其盐的某一方式。
(1)R1为乙烯基、(E)-1-丙烯基或环丙基的化合物或其盐。作为某一方式，R1为乙烯基或环丙基的化合物或其盐。作为某一方式，R1为乙烯基的化合物或其盐。作为某一方式，R1为环丙基的化合物或其盐。
(2)R2为式(II)或式(III)的化合物或其盐。作为某一方式，R2为式(II)的化合物或其盐。作为某一方式，R2为式(III)的化合物或其盐。
(3)式(II)中的Ra为H或F的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Ra为H的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Ra为F的化合物或其盐。
(4)式(II)中的Rb为H或F的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rb为H的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rb为F的化合物或其盐。
(5)式(II)中的Rc为甲基、乙烯基或Cl的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rc为甲基或Cl的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rc为甲基或乙烯基的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rc为甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rc为乙烯基的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rc为Cl的化合物或其盐。
(6)式(II)中的Rd为H或Cl的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rd为H的化合物或其盐。作为某一方式，式(II)中的Rd为Cl的化合物或其盐。
(7)R3为C3-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基、可被C1-3烷基取代的苄基、可被-O-C1-3烷基取代的苄基、或者可被-O-(被F取代的C1-3烷基)取代的苄基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为C3-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、或者各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为C3-4烷基、或各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为各自可被F取代的乙基、环丙基、或环丁基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为可被F取代的乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为乙基、二氟乙基、或三氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为乙基或者二氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为乙基、或三氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为乙基、或2,2,2-三氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为二氟乙基、或三氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为二氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为2,2-二氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为三氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为2,2,2-三氟乙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为C3-4烷基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为异丁基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为可被F取代的C3-4环烷基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为可被F取代的环丁基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为环丁基的化合物或其盐。作为某一方式，R3为各自可被F取代的乙基或环丁基的化合物或其盐。
(8)R4为-O-可被取代的C3-5烷基、-O-可被取代的环烷基或者式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其盐。作为某一方式，R4为-O-可被取代的C3-5烷基或-O-可被取代的环烷基的化合物或其盐。作为某一方式，R4为式(IV)的化合物或其盐。作为某一方式，R4为式(V)的化合物或其盐。作为某一方式，R4为式(VI)的化合物或其盐。作为某一方式，R4为式(VII)的化合物或其盐。
(9)式(IV)中的Re为可被取代的环原子数为4至6的非芳香族杂环基、或可被选自G组中的取代基取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为氧杂环丁基、四氢吡喃基、或可被选自由-O-C1-3烷基和-C(Me)2OH组成的组中的取代基取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为氧杂环丁基、四氢吡喃基、或可被选自由-OMe、-OEt和-C(Me)2OH组成的组中的取代基取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为可被-OMe取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为可被-OEt取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为可被-C(Me)2OH取代的C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为C1-3烷基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为甲基或乙基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为乙基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为甲氧基乙基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为乙氧基乙基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Re为甲氧基丙基的化合物或其盐。
(10)式(IV)中的Rf为H、甲基或F的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Rf为H的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Rf为甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Rf为F的化合物或其盐。
(11)式(IV)中的X为O、NH、S或亚甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的X为O的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的X为NH的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的X为S的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的X为亚甲基的化合物或其盐。
(12)式(IV)中的Y为键或亚甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Y为键的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Y为亚甲基的化合物或其盐。
(13)式(IV)中的Z为键、亚甲基或亚乙基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Z为键的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Z为亚甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Z为亚乙基的化合物或其盐。
(14)式(IV)中的Q为亚甲基或亚乙基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Q为亚甲基的化合物或其盐。作为某一方式，式(IV)中的Q为亚乙基的化合物或其盐。
(15)R5为H或CF3的化合物或其盐。作为某一方式，R5为H的化合物或其盐。作为某一方式，R5为CF3的化合物或其盐。
(16)作为上述(1)～(15)所记载的方式中不矛盾的任意两种以上的组合的化合物或其盐。
作为上述(16)所记载的方式的例子，可列举以下的化合物或其盐。
(17)一种化合物或其盐，其中，R1为乙烯基、(E)-1-丙烯基或环丙基，R2为式(II)或(III)，R3为C2-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基、可被C1-3烷基取代的苄基、可被-O-C1-3烷基取代的苄基、或可被-O-(被F取代的C1-3烷基)取代的苄基，R4为-O-可被取代的C3-5烷基、-O-可被取代的环烷基、或者式(IV)、(V)、(VI)或(VII)，R5为H或CF3，Ra为H或F，Rb为H或F，Rc为H、甲基、乙烯基或Cl，Rd为H或Cl，Re为CO2Me、COMe、CON(Me)2、SO2Me、C3-4环烷基、可被取代的环原子数为4至6的非芳香族杂环基、或可被选自G组中的基团取代的C1-3烷基，G组为-O-C1-3烷基、-O-(被F或C3-4环烷基取代的C1-3烷基)、C3-4环烷基、-F、-CN、-SO2Me、芳香族杂环基、环原子数为4至6的非芳香族杂环基、-N(C1-3烷基)2及-C(Me)2OH，Rf为H、甲基或F，Rg为H、甲基或乙基，Rh为可被-OMe取代的C1-3烷基，X为O、NH、S或亚甲基，Y为键或亚甲基，Z为键、亚甲基或亚乙基，Q为亚甲基或亚乙基，n为1或2的整数，m为1至3的整数。
(18)根据(17)所述的化合物或其盐，其中，R2为式(II)。
(19)根据(18)所述的化合物或其盐，其中，R4为式(IV)。
(20)根据(19)所述的化合物或其盐，其中，X为O。
(21)根据(20)所述的化合物或其盐，其中，R5为H。
(22)根据(21)所述的化合物或其盐，其中，R1为乙烯基或环丙基。
(23)根据(22)所述的化合物或其盐，其中，Ra为H，Rb为H或F，Rc为甲基或Cl，Rd为H。
(24)根据(23)所述的化合物或其盐，其中，R3为C3-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、或者各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基。
(25)根据(24)所述的化合物或其盐，其中，Re为可被取代的环原子数为4至6的非芳香族杂环基、或可被选自G组中的取代基取代的C1-3烷基。
(26)根据(25)所述的化合物或其盐，其中，Re为氧杂环丁基、四氢吡喃基、或可被选自由-OMe、-OEt及-C(Me)2OH组成的组中的取代基取代的C1-3烷基。
(27)根据(25)～(26)所述的化合物或其盐，其中，Rf为H。
(28)根据(27)所述的化合物或其盐，其中，Y为键。
(29)根据(28)所述的化合物或其盐，其中，Z为亚乙基。
(30)根据(29)所述的化合物或其盐，其中，Q为亚甲基。
作为上述(16)所记载的方式的组合，具体可列举以下的化合物或其盐。
(31)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为乙烯基或环丙基，R2为式(II)，R3为各自可被F取代的乙基、环丙基或环丁基，R4为式(IV)，R5为H，Ra为H，Rb为H或F，Rc为甲基或Cl，Rd为H，Re为氧杂环丁基、四氢吡喃基、或可被选自由-OMe、-OEt及-C(Me)2OH组成的组中的取代基取代的C1-3烷基，Rf为H，X为O，Y为键或亚甲基，Z为键、亚甲基或亚乙基，Q为亚甲基或亚乙基。
(32)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为乙烯基或环丙基，R2为式(II)，R3为各自可被F取代的乙基、环丙基或环丁基，R4为式(IV)，R5为H，Ra为H，Rb为H或F，Rc为甲基或Cl，Rd为H，Re为可被-OMe取代的C1-3烷基，Rf为H，X为O，Y为键或亚甲基，Z为键、亚甲基或亚乙基，Q为亚甲基或亚乙基。
(33)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为乙烯基或环丙基，R2为式(II)，R3为乙基或2,2,2-三氟乙基，R4为式(IV)，R5为H，Ra为H，Rb为H，Rc为甲基，Rd为H，Re为可被-OMe取代的C1-3烷基，Rf为H，X为O，Y为键，Z为亚乙基，Q为亚甲基。
作为本发明中包含的具体化合物的例子，可列举以下的化合物作为某一方式。
1-(7-{8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-(7-{6-环丙基-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-(7-{6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-{7-[6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、以及它们的盐。
作为本发明中包含的具体化合物的例子，可列举以下的化合物作为另一方式。
1-(7-{8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-(7-{6-环丙基-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-(7-{6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-{7-[6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、以及它们的盐。
进一步地，作为本发明中包含的具体化合物的例子，可列举以下的化合物作为另一方式。
(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[2-{[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、以及它们的盐。
根据取代基的种类，式(I)的化合物可能存在互变异构体、几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物有时仅以异构体的一种形式来记载，但本发明也包含除此以外的异构体，还包含异构体的分离产物或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子、轴手性，可能存在于基于此的光学异构体。本发明也包含式(I)的化合物的光学异构体的分离产物或它们的混合物。
进一步地，本发明还包含式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有通过加溶剂分解或在生理学条件下能够转变成氨基、羟基、羧基等基团的化合物。作为形成前药的基团，可列举例如Prog.Med.,5,2157-2161(1985)、“药品的开发(医薬品の開発)”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，存在形成酸加成盐或与碱的盐的情况。具体而言，可列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐；与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机金属的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐；铵盐等。
进一步地，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物及结晶多型的物质。另外，本发明还包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在从原料到中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可容易转换为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可列举例如：P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、“Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基)(第5版、2014年)”中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件来适宜选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到所期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在从原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
本说明书中，有时使用以下的缩写。
TEA：三乙胺、DIPEA：N,N-二异丙基乙胺、NMO：N-甲基吗啉、DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、THF：四氢呋喃、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲基亚砜。
Figure BDA0002150493880000171
(式中，PG1表示保护基，PG2表示保护基或氢原子。)
代表式(I)的化合物的式(I)-1的化合物可以如下得到：将化合物(1)供于脱保护反应而得到化合物(2)后，供于酰基化反应。在此，作为保护基的例子，可列举叔丁氧基羰基、苄基、苄氧基羰基、(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三氟乙酰基、烯丙基、四氢-2H-吡喃-2-基等。
脱保护反应可以参照Greene及Wuts著、“Protective Groups in OrganicSynthesis”、第5版、John Wiley&Sons Inc、2014年来实施。
酰基化反应中，使用等量或一方过量的前一工序中得到的化合物(2)和酰基化试剂，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在冷却下至加热下、优选-20℃至80℃下通常搅拌0.1小时～1天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、水；及它们的混合物。另外，作为在此使用的碱的例子，可列举碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱或TEA、DIPEA、NMO等有机碱。另外，作为酰基化试剂的例子，可列举酰卤化合物或酸酐。作为酰卤化合物，可列举丙烯酰氯、3-氯丙酰氯等。另外，还可以使用下述方法：使用等量或一方过量的化合物(2)和羧酸，使它们的混合物在缩合剂的存在下反应。作为缩合剂的例子，没有特别限定，可列举1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯等。
需要说明的是，也可以将作为通过脱保护反应得到的胺体的化合物(2)先分离后再进行本反应。
另外，有时需要在碳酸钠水溶液等无机碱的存在下除去过量进行反应的酰基化试剂。
另外，为了得到式(I)-1的化合物，有时需要将通过利用3-氯丙酰氯等的酰基化反应得到的化合物在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下供于脱离反应。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举异丙醇等醇类、水及它们的混合物。另外，作为碱的例子，可列举氢氧化钠等无机碱。
另外，式(I)-1的化合物有时具有轴手性，以光学异构体的混合物形式得到，但可以通过进行通常的拆分操作、例如使用超临界流体手性柱层析的光学拆分而将各光学异构体分离。
[文献]
J.Med.Chem.43,2591-2600,2000
(原料合成1)
Figure BDA0002150493880000191
(式中，A表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐。另外，X+表示金属阳离子，可列举例如Na+、K+、Cs+。)
本制法为制造原料化合物(1)的第一方法。
(第一工序)
本工序为通过化合物(3)与化合物(4)的IPSO取代反应制造化合物(5)的方法。
本反应中，使用等量或一方过量的化合物(3)和化合物(4)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈；及它们的混合物。在TEA、DIPEA、NMO、DABCO等有机碱、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行的方面有时是有利的。
(第二工序)
本工序是通过化合物(5)与化合物(6)的IPSO取代反应制造化合物(7)的方法。
反应条件与原料合成1的第一工序相同。
(第三工序)
本工序是通过化合物(7)与化合物(8)的IPSO取代反应制造化合物(9)的方法。
反应条件与原料合成1的第一工序相同。
本反应中使用的化合物(8)有时是将对应的醇体在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在冷却下至室温下通常搅拌0.1小时～1小时来制备的。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO；及它们的混合物。另外，作为在此使用的碱的例子，可列举氢化钠、碳酸铯等无机碱或叔丁醇钾等有机碱。
(第四工序)
本工序是通过化合物(9)与化合物(10)的铃木偶联反应制造化合物(11)的方法。
本反应中，使用等量或一方过量的化合物(9)和化合物(10)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、在碱及钯催化剂的存在下、在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类；DMF、DMSO、乙腈、1,3-二甲基咪唑烷-2-酮、水；及它们的混合物。作为碱，可列举磷酸三钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。作为钯催化剂，可列举四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/钯(3:2)等。在二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦等配体的存在下进行反应在使反应顺利进行的方面有时是有利的。另外，通过微波照射对混合物进行加热在使反应顺利进行的方面有时是有利的。
[文献]
J.Am.Chem.Soc.127,4685-4696,2005
(第五工序)
本工序是通过化合物(11)与化合物(12)的铃木偶联反应制造化合物(1)的方法。
反应条件与原料合成1的第四工序相同。
(原料合成2)
Figure BDA0002150493880000221
本制法是制造原料化合物(1)的第二方法。
(第一工序)
本工序是将化合物(13)供于碘化反应而制造化合物(14)的方法。
本反应中，使用等量或一方过量的化合物(13)和碘化试剂，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类；DMF、DMSO；及它们的混合物。另外，作为碘化试剂，优选N-碘代琥珀酰亚胺等。
[文献]
J.Med.Chem.58,3548-3571,2015
(第二工序)
本工序是在进行化合物(14)与脲的环化反应后、将得到的环化体供于氯化反应而制造化合物(15)的方法。
本反应中，使用等量或一方过量的化合物(14)和脲，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～1天，进一步使用等量或一方过量的所得到的环化体和氯化试剂，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在室温至加热回流下通常搅拌0.1小时～1天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO；及它们的混合物。另外，作为氯化试剂，优选磷酰氯、亚硫酰氯等。在DIPEA等有机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行的方面有时是有利的。
另外，作为本工序的中间体的环化体也可以如下得到：在对反应呈惰性的溶剂中、在缩合剂的存在下进行化合物(14)与氨水的缩合反应后，使得到的酰胺体在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下与1,1'-羰基二咪唑反应。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；DMF、DMSO；及它们的混合物。另外，作为缩合剂，优选1H-苯并三唑-1-醇及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等。另外，作为碱，可列举：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱；或TEA、DIPEA、NMO等有机碱。
需要说明的是，将作为中间体的酰胺体及环化体分别先分离后再进行后续反应在使反应顺利进行的方面有时是有利的。
[文献]
J.Med.Chem.58,3548-3571,2015
(第三工序)
本工序是通过化合物(15)与化合物(4)的IPSO取代反应制造化合物(16)的方法。
反应条件与原料合成1的第一工序相同。
(第四工序)
本工序是通过化合物(16)与化合物(6)的IPSO取代反应制造化合物(17)的方法。
反应条件与原料合成1的第二工序相同。
(第五工序)
本工序是通过化合物(17)与化合物(8)的IPSO取代反应制造化合物(18)的方法。
反应条件与原料合成1的第三工序相同。
(第六工序)
本工序是通过化合物(18)与化合物(12)的铃木偶联反应制造化合物(19)的方法。
反应条件与原料合成1的第五工序相同。
(第七工序)
本工序是通过化合物(19)与化合物(10)的铃木偶联反应制造化合物(1)的方法。
反应条件与原料合成1的第四工序相同。
(原料合成3)
Figure BDA0002150493880000261
(式中，PG3表示保护基，L表示离去基团)
本制法是制造原料化合物(1)的第三方法。
(第一工序)
本工序是通过化合物(16)与化合物(20)的IPSO取代反应制造化合物(21)的方法。
反应条件与原料合成1的第二工序相同。
(第二工序)
本工序是通过化合物(21)与化合物(8)的IPSO取代反应制造化合物(22)的方法。
反应条件与原料合成1的第三工序相同。
(第三工序)
本工序是通过化合物(22)与化合物(12)的铃木偶联反应制造化合物(23)的方法。
反应条件与原料合成1的第五工序相同。
(第四工序)
本工序是通过化合物(23)与化合物(10)的铃木偶联反应制造化合物(24)的方法。
反应条件与原料合成1的第四工序相同。
(第五工序)
本工序是通过将化合物(24)的PG3所示的保护基选择性地供于脱保护反应而制造化合物(25)的方法。在此，作为PG3的例子，可列举2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧基羰基、(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三氟乙酰基、烯丙基等。脱保护反应可以参照Greene及Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis”、第5版、John Wiley&Sons Inc、2014年来实施。
(第六工序)
本工序是通过化合物(25)与化合物(26)的反应制造化合物(1)的方法。在此，作为离去基团的例子，可列举卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。也可以通过使2,2-二甲基环氧乙烷等环氧化合物代替化合物(26)进行反应而得到期望的化合物(1)。
本反应中，使用等量或一方过量的化合物(25)和化合物(26)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却下至加热回流下、优选0℃至120℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限定，可列举：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、THF、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚类；甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等醇类；DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈、水；及它们的混合物。在TEA、DIPEA或NMO等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行的方面有时是有利的。另外，通过微波照射对混合物进行加热在使反应顺利进行的方面有时是有利的。
式(I)的化合物以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或结晶多型的物质的形式被分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过供于常规方法的成盐反应来制造。
分离、纯化可应用萃取、分级结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体间的物理化学性质的差异来进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的常规光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)来得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验来确认。
试验例1 KRAS G12C/SOS/c-Raf复合物形成抑制作用的评价
使用人重组KRAS G12C、SOS及c-Raf蛋白，利用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)法研究被测化合物对这些蛋白质的复合物形成的抑制作用。
向384孔板(Corning公司)中添加溶解于分析缓冲液(50mM HEPES,150mM NaCl,5mM MgCl2,0.05％Tween 20,pH7.4)中的生物素化AviTag-KRAS G12C(氨基酸区域1-185,GDP)(2.5μL；400nM)并以2.5μL的液量添加4000nM至4nM的被测化合物。向其中加入Son ofSevenless(SOS)(氨基酸区域564-1049,2.5μL；1.3μM)、包含GTP(Sigma-Aldrich公司)的c-Raf(氨基酸区域51-131)GST(2.5μL；分别为4μM及130nM)，在室温下静置1小时。然后，加入LANCE Ulight-anti-GST(120nM、PerkinElmer公司)及LANCE Eu-W1024标记的链霉亲和素(100ng/mL、PerkinElmer公司)的混合液(10μL)，用EnVision 2103多功能酶标仪(PerkinElmer公司)在激发波长337nm的条件下测定620nm及665nm处的荧光强度。将值用参比波长620nm的荧光强度标准化后，将溶剂处理时的信号值设为0％抑制、将未添加GTP时的信号值设为100％抑制，利用Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出50％抑制浓度(IC50)。将几种式(I)的被测化合物的结果示于表1。需要说明的是，表中的Ex表示后述的实施例编号。另外，表中的化合物C表示国际公开第WO2016/164675号中记载的实施例I-59的被测化合物，参考例1及参考例2的结构如后述的表168所示(以下同样)。
[表1]
Figure BDA0002150493880000301
试验例2对于人KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌株NCI-H1373的ERK磷酸化抑制作用的评价
通过Cell ELISA对位于KRAS信号的下游的ERK的第202位的苏氨酸(Thr202)及第204位的酪氨酸(Tyr204)的磷酸化进行测定，由此评价被测化合物的ERK磷酸化抑制作用。
将NCI-H1373细胞(ATCC,CRL-5866)按照每孔为2x104个细胞的方式以36μL/孔播种于384孔板(Greiner bio-one公司)上。关于细胞培养条件，使用包含10％胎牛血清(GELife Sciences公司)的RPMI1640培养基(Sigma-Aldrich公司)在5％CO2存在下在37℃下进行。
第二天，将被测化合物(终浓度1000nM至0.3nM的范围内，6个点)、作为阳性对照的终浓度1μM的曲美替尼(GlaxoSmithKline Inc.；MEK抑制剂)及作为阴性对照的被测化合物的溶剂即DMSO用新鲜的培养基稀释100倍，向各孔中分别添加4μL后，培养2小时。培养后迅速向各孔中添加30％乙二醛液(Wako公司；将40％乙二醛用磷酸盐缓冲盐水(PBS；Wako公司)稀释)30μL，在室温下静置1小时，由此将细胞固定。然后，通过对板进行离心(110xg,7秒，以下只要没有特别记载，则离心在相同条件下进行)来除去上清，向各孔中添加各20μL的含有0.1％Triton X-100(Amersham Biosciences公司)的PBS。在室温下静置10分钟后，通过离心除去上清，进一步重复进行相同操作。然后，向各孔中添加各20μL的含有0.5％SDS(Invitrogen公司)的PBS，在室温下静置30分钟后，通过离心除去上清。接着，向各孔中添加各20μL的封闭溶液(ODYSSEY Blocking Buffer；LI-COR Biosciences公司)，在室温下静置1小时。通过离心除去上清，将作为一抗的ERK(Thr202/Tyr204)的磷酸化抗体(CellSignaling Technology公司)按照相对于原液成为1/2500量的方式稀释，将由此得到的封闭溶液向各孔中添加各10μL，在4℃下静置过夜。
第二天，对板进行离心而除去反应液，向各孔中添加各20μL的含有0.05％Tween-20的PBS(Thermo Scientific公司；将20x PBS Tween-20用离子交换水稀释20倍后使用)，通过离心除去上清，由此洗涤各孔。进行共计3次洗涤。洗涤后，将作为二抗的IRDye 800CW山羊抗兔IgG(LI-COR Biosciences公司)按照相对于原液成为1/1000量的方式稀释，将由此得到的封闭溶液向各孔中添加各10μL，在室温下静置1小时。通过对板进行离心而除去反应液，用含有0.05％Tween-20的PBS与一抗反应后同样地将各孔洗涤3次。第3次洗涤后的离心在171xg、17秒的条件下进行。除去洗涤液后，直接将板在室温下风干3小时以上，用Aerius(LI-COR Biosciences公司)测定800nm的荧光信号。
将添加DMSO时的信号值设为0％抑制、将添加1μM的曲美替尼时的信号值设为100％抑制，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出50％抑制值(IC50)。将几种式(I)的被测化合物的结果示于表2。
[表2]
Figure BDA0002150493880000331
试验例3对于人KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌株NCI-H1373的非贴壁依赖性的细胞增殖抑制作用的评价
通过球状体三维培养来评价被测化合物的非贴壁依赖性的细胞增殖抑制作用。
将NCI-H1373细胞以每孔成为5x102个细胞的方式以36μL/孔播种于细胞低吸附U形底384孔板(Prime Surface：Sumitomo Bakelite Co.,Ltd.)中。细胞培养在与试验例2相同的条件下进行。
第二天，将被测化合物(终浓度1000nM至0.3nM的范围内，6个点)及作为阴性对照的被测化合物的溶剂即DMSO用新鲜的培养基稀释100倍，向各孔中添加各4μL。在5％CO2存在下、37℃下培养6天后，向各孔中添加各20μL的CellTiter Glo或CellTiter Glo 2.0(Promega公司)。在常温下用平板混合器(FINEPCR公司)搅拌1小时后，用ARVO X3(PerkinElmer公司)测定发光信号。
将DMSO处理时的信号值设为0％抑制、将不存在细胞而仅为培养基时的信号值设为100％抑制，通过Sigmoid-Emax模型非线性回归分析计算出50％抑制值(IC50)。将几种式(I)的被测化合物的结果示于表3。
[表3]
Figure BDA0002150493880000351
试验例4肿瘤内pERK抑制作用的评价
使用pERK测定试剂盒(Advanced ERK phospho-T202/Y204 kit,Cisbio公司)，通过TR-FRET法对给药被测化合物后的肿瘤样品中的ERK的磷酸化量进行研究。
使用在PBS中添加有等量的基质胶(BD公司)的溶液制备2.0-5.0x106个NCI-H1373细胞，以100μL的体积注射植入到4-5周龄的雄性裸小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu)，日本查尔斯河公司)皮下，在15-26天后用于试验。试验使用溶剂组及被测化合物给药组各3只来进行，按照成为表4中记载的给药量的方式使用溶剂来制备被测化合物。将被测化合物皮下给药或经口给药，皮下给药时，使用添加有等摩尔盐酸的生理盐水作为溶剂，经口给药时，使用6％2-羟丙基-β-环糊精(Sigma-Aldrich公司)作为溶剂。给药6小时后，在异氟烷麻醉下从颈椎脱位后的小鼠中摘出肿瘤，将一部分放入2mL微量离心管中，用液氮冷冻。肿瘤样品在-80℃的深度冷冻器内保存至供于pERK测定试验为止。
向肿瘤样品中添加裂解缓冲液1(Phospho lysis buffer[Cisbio公司],CompleteEDTA free[Roche公司],Phosphatase inhibitor cocktail2[Sigma-Aldrich公司])500μL和1个珠(YTZ球5mm[Nikkato公司])，使用组织破碎仪(Tissue Lyser)II(QIAGEN公司)进行粉碎(频率25/s,3分钟)。将全部量转移到新的管中，使用微量高速冷却离心机进行离心(20400xg,10分钟,4℃)，得到作为上清的肿瘤裂解物。使用蛋白定量试剂盒(Pierce 660nm蛋白定量分析试剂盒[Thermo Fisher公司])进行肿瘤裂解物的蛋白定量，将各样品按照最终浓度成为0.5μg/μL的方式用裂解缓冲液2(Phospho lysis buffer[Cisbio公司],Blocking Agent[pERK测定试剂盒所附带的])稀释。
将p-ERK1/2 Cryptate抗体及p-ERK1/2d2抗体(pERK测定试剂盒所附带的)分别用检测缓冲液(pERK测定试剂盒所附带的)稀释20倍，制作上述两种抗体的混合溶液。将抗体的混合溶液以4μL/孔的液量添加到384孔板中。进一步以16μL/孔的液量添加稀释至0.5μg/μL的肿瘤裂解物。在湿箱内在室温下静置约17小时后，使用EnVision 2103多功能酶标仪(PerkinElmer公司)在激发波长337nm的条件下测定620nm及665nm处的荧光强度。将值用参比波长620nm的荧光强度标准化后，将溶剂给药组的计数设为0％抑制、将未添加裂解物的计数设为100％抑制，以％抑制率计算出给药被测化合物的样品的抑制值。将几种式(I)的被测化合物的结果示于表4。
[表4]
Ex 给药途径 给药量(mg/kg) pERK抑制(％)
2 皮下 1 54
3 皮下 1 57
4 皮下 1 58
5 皮下 3 72
7 皮下 3 59
15 皮下 3 53
16 皮下 3 51
24 经口 40 72
25 经口 10 66
26 经口 10 50
28 经口 10 46
29 经口 10 62
30 经口 10 56
31 经口 10 51
32 经口 10 55
33 经口 10 71
34 经口 10 54
35 经口 10 68
36 经口 10 46
37 经口 10 63
38 经口 10 66
39 经口 10 43
40 经口 10 58
50 经口 10 63
52 经口 10 68
56 经口 10 53
65 经口 10 68
化合物C 皮下 30 54
试验例5在人KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌株NCI-H1373荷瘤小鼠中的抗肿瘤作用的评价
将NCI-H1373细胞用PBS悬浮，加入等量的基质胶(BD公司)而制备成3.0x107个/mL，将所得的细胞悬浮液以100μL的容量植入4-5周龄的雄性裸小鼠(CAnN.Cg-Foxnlnu/CrlCrlj(nu/nu)，日本查尔斯河公司)皮下。在植入约2周之后，按照各组间的肿瘤体积及体重大致同等的方式进行分组，从第二天起开始给药被测化合物。试验以溶剂组及被测化合物给药组各5只来进行，溶剂组中，经口给药6％2-羟丙基-β-环糊精(Sigma-Aldrich公司)水溶液，被测化合物给药组中，向6％2-羟丙基-β-环糊精水溶液中混合被测化合物(10或40mg/kg)并将其经口给药。一天给药一次，给药13或14天，每周测定两次肿瘤直径及体重。使用下式计算肿瘤体积。
[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]x[肿瘤的短径(mm)]2x 0.5
将给药开始前一天的被测化合物给药组的肿瘤体积设为100％抑制、将给药结束当天的溶剂组的肿瘤体积设为0％抑制，计算出被测化合物的肿瘤增殖抑制率(％)。另外，当被测化合物给药组的肿瘤体积低于给药开始前一天的肿瘤体积时，将给药开始前一天的肿瘤体积设为0％退缩、将肿瘤体积0设为100％退缩，计算出被测化合物的肿瘤退缩率(％)。将几种式(I)的被测化合物的结果示于表5。
[表5]
Ex 给药量(mg/kg) 抗肿瘤作用
24 40 48％退缩
35 10 72％退缩
36 10 43％退缩
37 10 58％退缩
38 10 58％退缩
39 10 96％抑制
40 10 15％退缩
根据上述试验的结果，在几种式(I)的化合物中确认到G12C突变KRAS抑制作用。因此，式(I)的化合物可以用于肺癌、KRAS G12C突变阳性肺癌的治疗等。
含有式(I)的化合物或其盐中的一种或两种以上作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂、药剂用载体等并通过通常使用的方法来制备。
给药可以为通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等进行的经口给药或通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等进行的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，可以将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以按照常规方法含有惰性添加剂、例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要利用糖衣或者胃溶性物质或肠溶性物质的膜进行包衣。
用于经口给药的液体组合物包含药剂上可接受的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常使用的惰性稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐液。作为非水性的溶剂，例如有乙醇之类的醇类。这种组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经过除菌过滤器的过滤、杀菌剂的配合或照射来进行无菌化。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的制剂，可以按照现有公知的方法来制造。例如，可以适宜添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具、喷雾器将化合物单独给药、或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与药学上可接受的载体组合而以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以是用于单次给药或多次给药，可以利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂、例如氯氟烷或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、进一步优选0.1～10mg/kg为适当，将其1次给药或者分为2次～4次进行给药。在进行静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～10mg/kg为适当，1天1次或分多次进行给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～约100mg/kg的量以1天1次或分多次进行给药。给药量考虑症状、年龄、性别等并根据各自的情况来适当确定。
虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某一方式为0.01～50重量％的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与上述的被认为式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用中，可以同时给药，或者连续地或间隔期望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以单独制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细进行说明。需要说明的是，本发明并非限定于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法分别示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法并非仅限于以下示出的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
需要说明的是，本说明书中，在化合物的命名中，有时使用ACD/Name(注册商标、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名软件。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液表示1mol/L的氢氧化钠水溶液。
制造例1
将2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(4.0g)、N-碘代琥珀酰亚胺(4.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(以下简记为DMF)(40mL)的混合物在氩气气流下、在50℃下搅拌2小时。在50℃下向反应混合物中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.5g)，在相同温度下搅拌1.5小时。在50℃下向反应混合物中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.5g)，在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，在室温下搅拌5小时。滤取所析出的固体，在室温下通风干燥。将得到的固体悬浮于水中，在室温下搅拌1小时。滤取固体，用水洗涤后，在减压下、在50℃下干燥，以固体形式得到2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(5.6g)。
制造例2
将2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(5.6g)、脲(4.7g)的混合物在200℃下搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，在室温下搅拌15分钟。滤取固体，用水洗涤后，在减压下、在50℃下干燥。将得到的固体磨成粉末后，与磷酰氯(80mL)混合，进行冰冷，在氮气气流下以滴加方式加入N,N-二异丙基乙胺(以下简记为DIPEA)(8.0mL)。将反应混合物在150℃下搅拌2.5小时。将反应混合物自然冷却到室温后，在减压下浓缩，向得到的残渣中加入乙酸乙酯。将反应混合物注入到冰水中后，滤出不溶物，用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩溶液。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(3.6g)。
制造例3
将7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(3.6g)、1,4-二氧杂环己烷(35mL)的混合物进行冰冷后，在氮气气流下加入DIPEA(8.0mL)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(4.6g)。
制造例4
向7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(6.0g)、DMF(60mL)、四氢呋喃(以下简记为THF)(60mL)的混合物中，在氩气气氛下加入1-甲基哌啶-4-醇(3.5mL)、碳酸铯(9.6g)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(以下简记为DABCO)(220mg)，在室温下搅拌14小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化，得到7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(6.3g)。
制造例5
将2,2-二氟乙醇(0.37mL)、DMF(20mL)的混合物进行冰冷后，在氩气气氛下加入氢化钠(55％、液体石蜡分散体、250mg)，在相同温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌20分钟(混合物A)。将7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g)、THF(40mL)的混合物进行冰冷后，以滴加方式加入混合物A，在相同温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。在氩气气氛下，将2,2-二氟乙醇(92μL)、DMF(5mL)的混合物进行冰冷后，加入氢化钠(55％、液体石蜡分散体、63mg)，在相同温度下搅拌5分钟后，在室温下搅拌20分钟(混合物B)。将反应混合物进行冰冷后，加入混合物B，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水、饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g)。
制造例6
向7-{7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.88mL)、1,4-二氧杂环己烷(40mL)、水(4.0mL)的混合物中，加入碳酸钾(1.1g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(以下简记为PdCl2(dppf)·CH2Cl2)(210mg)，在80℃下搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液。滤出不溶物后，用乙酸乙酯对滤液进行萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙酸乙酯、己烷后，在减压下馏去溶剂，得到7-{7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g)。
制造例7
将7-{7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(760mg)、1,4-二氧杂环己烷(17mL)、水(1.7mL)的混合物用氩气进行鼓泡后，加入磷酸三钾(2.3g)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(以下简记为SPhos)(270mg)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/钯(3:2)(以下简记为Pd2(dba)3)(400mg)，在微波照射下、在120℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化，得到7-{8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(290mg)。
制造例8
向7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.3g)、THF(65mL)的混合物中加入乙醇钠(390mg)，在40℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醇钠(390mg)，在40℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-{7-溴-8-乙氧基-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g)。
制造例9
将7-{7-溴-8-乙氧基-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g)、1,4-二氧杂环己烷(25mL)、水(5.0mL)、环丙基硼酸(160mg)、磷酸三钾(1.4g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(150mg)的混合物在氩气气氛下、在100℃下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-6-环丙基-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(800mg)。
制造例10
在氩气气氛下将7-{7-溴-6-环丙基-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(420mg)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(230mg)、Pd2(dba)3(61mg)、SPhos(55mg)、磷酸三钾(500mg)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、水(1.0mL)混合，在微波照射下、在120℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{6-环丙基-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(180mg)。
制造例11
将7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.0g)、4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(3.7mL)、DMF(75mL)、碳酸铯(8.0g)、DABCO(140mg)的混合物在氩气气氛下、在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(4.1g)。
制造例12
将2,2-二氟乙醇(0.42mL)、DMF(30mL)的混合物进行冰冷后，在氩气气氛下加入氢化钠(55％、液体石蜡分散体、290mg)，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物进行冰冷后，加入7-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.7g)、DMF(15mL)的混合物。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-6-碘喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.7g)。
制造例13
向7-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-6-碘喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.6g)、1,4-二氧杂环己烷(52mL)、水(10mL)的混合物中加入环丙基硼酸(290mg)、磷酸三钾(2.3g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(250mg)，在氩气气氛下、在90℃下搅拌14小时。向反应混合物中加入环丙基硼酸(100mg)，在90℃下搅拌8小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-溴-6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g)。
制造例14
将7-[2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-溴-6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(700mg)、磷酸三钾(1.2g)、SPhos(140mg)、Pd2(dba)3(160mg)、1,4-二氧杂环己烷(30mL)、水(3.0mL)的混合物等分之后，在氩气气氛下，将各混合物在微波照射下、在120℃下搅拌1小时。将反应混合物混合，在减压下进行浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-{2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(820mg)。
制造例15
向7-{2-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(820mg)、甲醇(16mL)的混合物中，加入甲醛(37％水溶液、0.40mL)、负载有10％钯的碳(含水50％、180mg)，在氢气气氛下、在室温下搅拌8小时。将反应混合物进行硅藻土过滤，在减压下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-{6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(530mg)。
制造例16
将7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.0g)、[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(2.4mL)、乙腈(30mL)、碳酸钾(2.1g)的混合物在氩气气氛下、在80℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(0.60mL)，在80℃下搅拌5小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.8g)。
制造例17
将2,2-二氟乙醇(600mg)、DMF(30mL)的混合物进行冰冷后，在氩气气氛下加入氢化钠(55％、液体石蜡分散体、310mg)，在室温下搅拌5分钟(混合物C)。将7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.8g)、THF(30mL)的混合物进行冰冷后，加入混合物C，在相同温度下搅拌10分钟后，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-6-碘-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.3g)。
制造例18
将7-[7-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-6-碘-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.2g)、1,4-二氧杂环己烷(45mL)、水(4.5mL)、环丙基硼酸(280mg)、磷酸三钾(2.3g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(240mg)的混合物在氩气气氛下、在95℃下搅拌8小时后，在100℃下搅拌16小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[7-溴-6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(980mg)。
制造例19
在氩气气氛下将7-[7-溴-6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(980mg)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(520mg)、Pd2(dba)3(140mg)、SPhos(120mg)、磷酸三钾(1.1g)、1,4-二氧杂环己烷(15mL)、水(1.2mL)混合，在微波照射下、在120℃下搅拌2小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(470mg)。
制造例20
将7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(30g)、1,4-二氧杂环己烷(300mL)的混合物进行冰冷后，在氮气气流下加入DIPEA(85mL)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(21g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，用水洗涤后，用己烷/乙酸乙酯(4：1)洗涤。将得到的固体在减压、50℃下干燥，以固体形式得到7-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(47g)。
制造例21
将7-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.0g)、1-甲基哌啶-4-醇(2.8mL)、DMF(50mL)、碳酸铯(11g)、DABCO(160mg)的混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-{7-溴-6-氯-8-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(4.9g)。
制造例22
向7-{7-溴-6-氯-8-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(4.9g)、THF(100mL)的混合物中加入乙醇钠(830mg)，在室温下搅拌1天。向反应混合物中加入乙醇钠(830mg)，在室温下搅拌1天。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-{7-溴-6-氯-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.8g)。
制造例23
将7-{7-溴-6-氯-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.8g)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(1.6g)、Pd2(dba)3(1.1g)、SPhos(1.0g)、1,4-二氧杂环己烷(60mL)、磷酸三钾(6.5g)、水(15mL)的混合物在氩气气氛下、在115℃下搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，以固体形式得到7-{6-氯-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g)。
制造例24
将7-{6-氯-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g)、1,4-二氧杂环己烷(12mL)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.3mL)、Pd2(dba)3(140mg)、SPhos(180mg)、磷酸三钾(1.6g)、水(3.0mL)的混合物在微波照射下、在150℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.25mL)、Pd2(dba)3(140mg)、SPhos(180mg)，在微波照射下、在150℃下搅拌30分钟后，在相同温度下进一步搅拌30分钟。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(360mg)。
制造例24-2
将7-{7-溴-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.7g)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(2.4g)、Pd2(dba)3(850mg)、SPhos(760mg)、1,4-二氧杂环己烷(60mL)、磷酸三钾(10g)、水(12mL)的混合物在氩气气氛下、在120℃下搅拌4小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液，滤出不溶物。用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在室温下搅拌6小时。滤取所析出的固体，以固体形式得到7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.2g)。
制造例28
向7-{8-(环丁基氧基)-6-环丙基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(540mg)、二氯甲烷(10mL)的混合物中加入三氟乙酸(以下简记为TFA)(5.0mL)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入甲苯后，在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、氯仿/甲醇/28％氨水)纯化，以固体形式得到8-(环丁基氧基)-6-环丙基-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(310mg)。
制造例33
向7-{8-乙氧基-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(560mg)、二氯甲烷(1.0mL)的混合物中加入TFA(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(十八烷基甲硅烷基(以下简记为ODS)硅胶、水/乙腈/TFA)纯化。向得到的纯化物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，用氯仿/甲醇(4：1)进行萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，得到4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-8-乙氧基-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基喹唑啉(370mg)。
制造例34
将3-溴-5-氟-2,4-二甲基苯胺(1.1g)、12M盐酸(6.0mL)、水(4.0mL)的混合物进行冰冷后，以滴加方式加入亚硝酸钠(380mg)、水(4.0mL)的混合物，在相同温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入12M盐酸(2.0mL)，在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入四氟硼酸钠(720mg)，在相同温度下搅拌1小时。滤取所析出的固体，用冷水洗涤后，通风干燥，得到固体(固体A)。向乙酸钾(670mg)、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷(47mg)、氯仿(44mL)的混合物中加入固体A，在室温下搅拌5小时。滤出不溶物后，将滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到4-溴-6-氟-5-甲基-1H-吲唑(240mg)。
制造例35
向4-溴-6-氟-5-甲基-1H-吲唑(240mg)、二氯甲烷(10mL)的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.24mL)、对甲苯磺酸一水合物(40mg)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物进行冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到4-溴-6-氟-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(350mg)。
制造例36
向4-溴-6-氟-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(330mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(320mg)、1,4-二氧杂环己烷(7.0mL)的混合物中加入乙酸钾(310mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(68mg)，在氩气气氛下、在100℃下搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯，滤出不溶物。在减压下浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到6-氟-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(220mg)。
制造例39
将7-{7-溴-6-氯-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-8-氟喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.5g)、2,2,2-三氟乙醇(0.59mL)、碳酸铯(2.7g)、DMF(25mL)的混合物在氩气气氛下、在室温下搅拌3天。向反应混合物中加水，在室温下搅拌10分钟后，滤取所析出的固体。将得到的固体溶解于二氯甲烷，用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-6-氯-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.4g)。
制造例94
向7-{7-溴-8-乙氧基-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(9.5g)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.5mL)、1,4-二氧杂环己烷(100mL)、水(10mL)的混合物中加入碳酸钾(5.5g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(1.1g)，在氩气气氛下、在80℃下搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液、硅藻土，在室温下搅拌10分钟。滤出不溶物后，用乙酸乙酯对滤液进行萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-{7-溴-8-乙氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(6.8g)。
制造例95
将7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(8.1g)、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇(5.3g)、碳酸铯(13g)、DABCO(220mg)、DMF(65mL)、THF(65mL)的混合物在氩气气氛下、在室温下搅拌3天。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(7.9g)。
制造例96
将7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.8g)、2,2,2-三氟乙醇(0.75mL)、碳酸铯(3.4g)、DMF(40mL)的混合物在氩气气氛下、在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入2,2,2-三氟乙醇(0.40mL)、碳酸铯(1.7g)，在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加水，在室温下搅拌10分钟。滤取所析出的固体后，加入氯仿/甲醇(9：1)，将得到的溶液用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.1g)。
制造例99
向7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.0g)、乙烯基三氟硼酸钾(640mg)、1,4-二氧杂环己烷(30mL)、水(3.0mL)的混合物中加入碳酸钾(1.5g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(30mg)，在氮气气氛下、在50℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入PdCl2(dppf)·CH2Cl2(150mg)，在氮气气氛下、在60℃下搅拌4小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水。滤出不溶物后，用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[7-溴-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.2g)。
制造例100
向7-[7-溴-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g)、磷酸三钾(900mg)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、水(2.0mL)的混合物中加入(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(490mg)、Pd2(dba)3(130mg)、SPhos(120mg)，在氩气气氛下、在130℃下搅拌4小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水。滤出不溶物后，用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的固体中加入乙腈，在室温下搅拌。滤取所析出的固体，以固体形式得到7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(630mg)。
制造例101
将7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(9.5g)、1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-醇(6.8g)、碳酸铯(15g)、DABCO(260mg)、DMF(76mL)、THF(76mL)的混合物在氩气气氛下、在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，向得到的固体中加入二异丙醚，在室温下搅拌。滤取固体，在减压下、在50℃下干燥，以固体形式得到7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(9.1g)。
制造例102
将7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.0g)、2,2,2-三氟乙醇(1.4mL)、碳酸铯(6.5g)、DMF(50mL)的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.5g)。
制造例105
将7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.7g)、环丙基硼酸(560mg)、磷酸三钾(2.5g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(270mg)、1,4-二氧杂环己烷(20mL)、乙腈(20mL)、水(8.6mL)的混合物在氩气气氛下、在100℃下搅拌4小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[7-溴-6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.9g)。
制造例106
在氩气气氛下将7-[7-溴-6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.9g)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(710mg)、Pd2(dba)3(230mg)、SPhos(210mg)、磷酸三钾(2.2g)、1,4-二氧杂环己烷(15mL)、水(2.8mL)混合，在微波照射下、在120℃下搅拌70分钟。将反应混合物在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在室温下搅拌30分钟。滤取所析出的固体，以固体形式得到7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(630mg)。
制造例111
将7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(4.5g)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇(4.1g)、碳酸铯(7.2g)、DABCO(120mg)、DMF(45mL)、THF(45mL)的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.2g)。
制造例112
将7-(7-溴-8-氟-6-碘-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(5.2g)、2,2,2-三氟乙醇(1.5mL)、碳酸铯(6.7g)、DMF(50mL)的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的固体中加入二异丙醚，在室温下搅拌1小时。滤取固体，以固体形式得到7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(4.1g)。
制造例113
向7-[7-溴-6-碘-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.5g)、乙烯基三氟硼酸钾(290mg)、1,4-二氧杂环己烷(15mL)、水(1.5mL)的混合物中加入碳酸钾(740mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15mg)，在氩气气氛下、在40℃下搅拌18小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水、饱和氯化钠水溶液。滤出不溶物后，用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的固体中加入二异丙醚，在室温下搅拌1小时。滤取固体，以固体形式得到7-[7-溴-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(940mg)。
制造例114
向7-[7-溴-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(940mg)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(330mg)、磷酸三钾(1.3g)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)、水(2.0mL)的混合物中加入Pd2(dba)3(120mg)、SPhos(110mg)，在氩气气氛下、在120℃下搅拌4小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水、饱和氯化钠水溶液。滤出不溶物后，用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的固体中加入乙腈，在室温下搅拌5小时。滤取所析出的固体，以固体形式得到7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(610mg)。
制造例115
向7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.7g)、DMF(5.0mL)、THF(5.0mL)的混合物中，在氩气气氛下加入4-羟基哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(1.0g)、碳酸铯(2.7g)、DABCO(31mg)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入2,2,2-三氟乙醇(0.60mL)、碳酸铯(1.8g)，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加水，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，以固体形式得到7-{7-溴-6-碘-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.7g)。
制造例118
向7-{7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.7g)、THF(25mL)的混合物中，以滴加方式加入四丁基氟化铵(1M THF溶液、3.6mL)，在50℃下搅拌5小时。将反应混合物自然冷却到室温后，在减压下浓缩。向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩，得到7-{7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g)。
制造例119
将7-{7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(500mg)、2,2-二甲基环氧乙烷(68μL)、三乙胺(0.18mL)、乙醇(4.0mL)混合，在微波照射下、在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物在微波照射下、在100℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入2,2-二甲基环氧乙烷(28μL)，在微波照射下、在100℃下搅拌1小时。将反应混合物在微波照射下、在120℃下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(450mg)。
制造例132
将2,2,6,6-四甲基哌啶(4.3mL)、THF(50mL)的混合物冷却到-70℃后，在氩气气氛下以滴加方式加入正丁基锂(1.6M己烷溶液、16mL)，在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中以滴加方式加入1-溴-4,5-二氟-2-甲基苯(5.0g)、THF(25mL)的混合物，在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入DMF(2.0mL)后，升温至-20℃。向反应混合物中以滴加方式加入1M盐酸，用乙醚萃取。将有机层用1M盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，以固体形式得到2-溴-5,6-二氟-3-甲基苯甲醛(5.2g)。
制造例133
向2-溴-5,6-二氟-3-甲基苯甲醛(5.2g)、碳酸钾(3.9g)、1,2-二甲氧基乙烷(25mL)的混合物中加入O-甲基羟胺盐酸盐(2.2g)，在室温下搅拌3天。滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的油状物(4.2g)、1,2-二甲氧基乙烷(20mL)的混合物中加入肼一水合物(20mL)，在100℃下搅拌20小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，以固体形式得到4-溴-7-氟-5-甲基-1H-吲唑(3.6g)。
制造例136
向5-溴-4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.3g)、三乙烯基硼氧六环/吡啶(1：1)(1.4g)、1,4-二氧杂环己烷(22mL)、水(4.5mL)的混合物中加入碳酸钾(3.0g)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(580mg)，在氮气气氛下、在70℃下搅拌15小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水，滤出不溶物。用乙酸乙酯对滤液进行萃取后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-乙烯基-1H-吲唑(1.6g)。
制造例137
向4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-乙烯基-1H-吲唑(630mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.0g)、1,4-二氧杂环己烷(6.0mL)的混合物中加入乙酸钾(720mg)、乙酸钯(26mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(120mg)，在氮气气氛下、在100℃下搅拌15小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯，滤出不溶物。在减压下浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-乙烯基-1H-吲唑(390mg)。
制造例138
向7-溴-6-甲基-1H-吲唑(500mg)、1,4-二氧杂环己烷(8.0mL)的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(720mg)、乙酸钾(700mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(190mg)，在氩气气氛下、在100℃下搅拌18小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯、水，滤出不溶物。用乙酸乙酯对滤液进行萃取后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(350mg)。
制造例139
向哌啶-4-基乙酸甲酯盐酸盐(3.0g)、三乙胺(5.4mL)、DMF(15mL)的混合物中加入1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2,5-二酮(4.0g)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯/己烷(10：1)萃取。将有机层用1M氢氧化钠水溶液、1M盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，以油状物形式得到4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(4.7g)。
制造例140
向4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(4.7g)、甲醇(23mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(31mL)，在室温下搅拌3小时。在减压下将反应混合物浓缩后，加入1M盐酸(31mL)，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下馏去溶剂，以固体形式得到(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)乙酸(4.2g)。
制造例141
向哌啶-4-醇(5.0g)、碘化钾(1.6g)、碳酸钾(13g)、DMF(40mL)的混合物中加入对甲苯磺酸1,3-二氟丙烷-2-基酯(13g)，在70℃下搅拌16小时。将反应混合物自然冷却到室温后，滤出不溶物。在减压下浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以油状物形式得到1-(1,3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-醇(5.0g)。
制造例142
将2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(1.0g)、1H-苯并三唑-1-醇(450mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(640mg)、DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入28％氨水(0.28mL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌。滤取所析出的固体，用水洗涤后，将得到的固体在减压下、在50℃下干燥，以固体形式得到2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酰胺(1.0g)。
制造例143
向2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酰胺(1.0g)、碳酸钾(1.0g)、DMF(5.0mL)的混合物中加入1,1'-羰基二咪唑(920mg)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1,1'-羰基二咪唑(1.4g)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水、1M盐酸，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用水洗涤后，在减压下、在50℃下干燥，以固体形式得到7-溴-8-氟-6-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g)。
制造例144
向7-{7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-(哌啶-4-基氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(500mg)、DIPEA(0.33mL)、DMF(5.0mL)的混合物中加入2-溴乙基环丙基甲醚(170mg)，在70℃下搅拌16小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-[2-({1-[2-(环丙基甲氧基)乙基]哌啶-4-基}氧基)-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(470mg)。
制造例155
向7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(310mg)、四氢-2H-吡喃-4-甲醛(100mg)、乙酸(0.12mL)、二氯甲烷(3.0mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(180mg)，在室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，用氯仿萃取。将有机层用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化，以油状物形式得到7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(300mg)。
制造例175
将7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(180mg)、2,2,2-三氟乙醇(92μL)、碳酸铯(420mg)、DMF(5.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，用氯仿萃取后，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。向得到的纯化物(100mg)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(50μL)、1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)、水(0.50mL)的混合物中加入碳酸钾(60mg)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(10mg)，在60℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入饱和氯化钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(73mg)。
制造例181
向7-{7-溴-8-羟基-6-碘-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g)、DMF(10mL)、水(1.0mL)的混合物中加入碳酸铯(1.0g)、氯(二氟)乙酸钠(490mg)，在100℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却到室温后，加入乙酸乙酯，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩溶液。将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-8-(二氟甲氧基)-6-碘-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g)。
制造例227
将7-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.0g)、1-甲基哌啶-4-胺(750mg)、DIPEA(1.7mL)、1-甲基吡咯烷-2-酮(20mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物自然冷却到室温后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(730mg)。
制造例235
将7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(300mg)、三乙胺(0.18mL)、二氯甲烷(6.0mL)的混合物进行冰冷后，以滴加方式加入二甲氨基甲酰氯(39μL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到7-[2-{[1-(二甲基氨甲酰基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(290mg)。
制造例253
向7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(150mg)、1M氢氧化钠水溶液(1.6mL)、乙醇(3.0mL)的混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(32mg)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(16mg)，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化，以固体形式得到7-[7-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(130mg)。
制造例283
向(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)乙酸(1.9g)、甲苯(20mL)的混合物中加入亚硫酰氯(2.0mL)，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物自然冷却到室温后，在减压下浓缩。将得到的残渣用甲苯进行共沸。向得到的残渣、二氯甲烷(20mL)的混合物中加入2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酰胺(2.0g)、吡啶(2.0mL)，在室温下搅拌过夜。在减压下将反应混合物浓缩，向得到的残渣中加入1,4-二氧杂环己烷(30mL)、1M氢氧化钠水溶液(30mL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入1M盐酸(30mL)，滤取所析出的固体。将得到的固体用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，以固体形式得到4-[(7-溴-8-氟-6-碘-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(3.5g)。
制造例284
向4-[(7-溴-8-氟-6-碘-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(3.5g)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.9g)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(1.7mL)、乙腈(50mL)的混合物中加入(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(吡咯烷-1-基)]
Figure BDA0002150493880000661
六氟磷酸盐(4.4g)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到7-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)甲基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(3.7g)。
与上述所示出的制造例的制造方法同样地制造后述表6～表118所示的化合物。另外，将各制造例化合物的制造方法、结构及物理化学数据示于表6～表118。
实施例1
将7-{8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(290mg)、二氯甲烷(6.0mL)的混合物进行冰冷后，加入TFA(3.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩，用甲苯共沸后，用THF共沸。将得到的残渣、THF(6.0mL)的混合物进行冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(3.0mL)、丙烯酰氯(35μL)，在相同温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液，用氯仿/异丙醇(以下简记为IPA)(4：1)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在室温下搅拌。滤取所析出的固体，得到1-(7-{8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(77mg)。
实施例2
将7-{6-环丙基-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(180mg)、二氯甲烷(3.0mL)的混合物进行冰冷后，加入TFA(3.0mL)，在相同温度下搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩，用甲苯共沸。将得到的残渣、THF(5.0mL)的混合物进行冰冷后，加入1M碳酸氢钠水溶液(5.0mL)、丙烯酰氯(24μL)，在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(ODS二氧化硅凝胶、水/乙腈)纯化。向得到的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，进行超声波处理。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-(7-{6-环丙基-8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(62mg)。
实施例3
向7-{6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(530mg)、二氯甲烷(10mL)的混合物中加入TFA(5.0mL)，在室温下搅拌4小时。在减压下将反应混合物浓缩，用甲苯共沸。将得到的残渣、THF(10mL)的混合物进行冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(4.0mL)、丙烯酰氯(55μL)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用氯仿/IPA(4：1)萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(ODS二氧化硅凝胶、水/甲醇)纯化。将得到的纯化物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入己烷，进行超声波处理。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-(7-{6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(120mg)。
实施例4
向7-[6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(470mg)、二氯甲烷(9.0mL)的混合物中加入TFA(2.5mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩，用THF共沸。将得到的残渣、THF(9.0mL)的混合物进行冰冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(4.0mL)、丙烯酰氯(63μL)的THF(2.0mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用氯仿/IPA(4：1)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(ODS二氧化硅凝胶、水/乙腈)纯化，以固体形式得到1-{7-[6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(88mg)。
实施例5
向7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(360mg)、二氯甲烷(6.0mL)的混合物中加入TFA(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩，用氯仿共沸。向得到的残渣中加入THF(3.0mL)、水(3.0mL)、碳酸氢钠(740mg)，进行冰冷后，加入丙烯酰氯(54μL)的THF(1.0mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟。向反应混合物中加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。向得到的纯化物中加入己烷，进行超声波处理。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(85mg)。
实施例5-2
将7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.3g)、1M盐酸(13mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物进行冰冷后，加入二氯甲烷(6.5mL)、3-氯丙酰氯(0.41mL)、碳酸氢钠(1.6g)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(13mL)、4M氢氧化钠水溶液(4.9mL)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行冰冷后，加入1M盐酸(6.4mL)、5％碳酸氢钠水溶液(26mL)、氯仿(39mL)，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物进行硅藻土过滤，将滤液用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，滤取所析出的固体。将得到的固体在减压下、在50℃下干燥，以固体形式得到1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(980mg)。
实施例6
将DIPEA(0.22mL)、THF(3.0mL)的混合物进行冰冷后，加入丙烯酰氯(0.10mL)。向混合物中以滴加方式加入8-(环丁基氧基)-6-环丙基-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(310mg)的THF(6.0mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下，向反应混合物中以滴加方式加入1M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水、饱和氯化钠水溶液，用氯仿/IPA(4：1)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(ODS二氧化硅凝胶、水/甲醇)纯化。向得到的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，进行粉碎。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-(7-{8-(环丁基氧基)-6-环丙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(120mg)。
实施例7
将4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-8-乙氧基-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基喹唑啉(150mg)、碳酸氢钠(320mg)、THF(1.5mL)、水(1.5mL)的混合物进行冰冷后，加入丙烯酰氯(21μL)的THF(0.50mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(ODS二氧化硅凝胶、水/乙腈)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在减压下馏去溶剂。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-(7-{8-乙氧基-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(90mg)。
实施例24
利用超临界流体色谱(手性柱、二氧化碳/乙醇/三乙胺)对1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.5g)进行拆分。向得到的拆分物中加入己烷、乙酸乙酯，进行粉碎。滤取所析出的固体，以固体形式得到(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(670mg)。
将通过重复进行数次上述方法而得到的固体(3.0g)用硅胶柱层析(ODS二氧化硅凝胶、水/甲醇)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在室温下搅拌。滤取所析出的固体，将得到的固体在减压下、在40℃下干燥，以晶体形式得到(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮(2.0g)。
实施例25
将7-[6-环丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(800mg)、二氯甲烷(4.0mL)的混合物进行冰冷后，加入TFA(1.2mL)，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入氯仿/IPA(4：1)、2M碳酸钾水溶液(11mL)。用氯仿/IPA(4：1)对水层进行萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩(残渣A)。将DIPEA(0.45mL)、THF(16mL)的混合物用冰-甲醇浴冷却后，加入丙烯酰氯(0.20mL)。向该混合物中以滴加方式加入残渣A的THF(12mL)溶液，在相同温度下搅拌20分钟。在相同温度下，向反应混合物中以滴加方式加入1M氢氧化钠水溶液(5.0mL)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，进行超声波处理。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(410mg)。
实施例26
将7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(470mg)、1M盐酸(4.1mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷后，加入二氯甲烷(2.3mL)、3-氯丙酰氯(0.13mL)、碳酸氢钠(520mg)，在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(4.7mL)、4M氢氧化钠水溶液(2.3mL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在室温下搅拌5分钟。滤取所析出的固体后，在减压下、在30℃下干燥，以固体形式得到1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(320mg)。
实施例28
将7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(630mg)、1M盐酸(5.5mL)的混合物在氩气气氛下、在50℃下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷后，加入二氯甲烷(3.2mL)、3-氯丙酰氯(0.17mL)、碳酸氢钠(670mg)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(9.3mL)、4M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物进行冰冷后，加入1M盐酸(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下将溶液浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(230mg)。
实施例30
将7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(610mg)、1M盐酸(5.2mL)的混合物在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物进行冰冷后，加入二氯甲烷(3.0mL)、3-氯丙酰氯(0.17mL)、碳酸氢钠(650mg)，在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(6.0mL)、4M氢氧化钠水溶液(3.0mL)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行冰冷后，加入1M盐酸(7.0mL)、饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，滤取所析出的固体，以固体形式得到1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(420mg)。
实施例31
将1-(4-{[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-2-基]氧基}哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(290mg)、1M盐酸(3.0mL)、二氯甲烷(1.5mL)的混合物进行冰冷后，加入3-氯丙酰氯(90μL)。向反应混合物中加入碳酸氢钠(430mg)，在相同温度下搅拌15分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(3.0mL)、4M氢氧化钠水溶液(1.6mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入己烷、乙酸乙酯，进行粉碎。滤取所析出的固体，以固体形式得到1-{7-[2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(110mg)。
实施例36
利用超临界流体色谱(手性柱、二氧化碳/甲醇/三乙胺、二氧化碳/乙醇/三乙胺)对1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(2.0g)进行拆分。将得到的拆分物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化，得到(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(810mg)。
实施例38
利用超临界流体色谱(手性柱、二氧化碳/乙醇/三乙胺)对1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(2.2g)进行拆分。将得到的拆分物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(1.1g)。
实施例39
利用高效液相层析(手性柱、己烷/乙醇/三乙胺)对1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(2.0g)进行拆分。将得到的拆分物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到(+)-1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(930mg)。
实施例41
将7-[2-({1-[2-(环丙基甲氧基)乙基]哌啶-4-基}氧基)-7-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(470mg)、1M盐酸(4.0mL)、THF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌6天。将反应混合物进行冰冷后，加入二氯甲烷(3.0mL)、3-氯丙酰氯(0.12mL)、碳酸氢钠(450mg)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(5.0mL)、4M氢氧化钠水溶液(2.0mL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化。向得到的纯化物中加入乙腈，滤取所析出的固体。将得到的固体在减压下、在50℃下干燥，以固体形式得到1-{7-[2-({1-[2-(环丙基甲氧基)乙基]哌啶-4-基}氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(82mg)。
实施例51
向7-{7-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(73mg)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(28mg)、1,4-二氧杂环己烷(5.0mL)、水(1.0mL)的混合物中加入磷酸三钾(120mg)、Pd2(dba)3(30mg)、SPhos(30mg)，在120℃下搅拌4小时。将反应混合物自然冷却到室温后，滤出不溶物。在减压下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、己烷/乙酸乙酯)纯化。将得到的纯化物(40mg)、1M盐酸(2.0mL)的混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物进行冰冷后，加入二氯甲烷(0.80mL)、3-氯丙酰氯(12μL)、碳酸氢钠(180mg)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入IPA(2.4mL)、4M氢氧化钠水溶液(0.80mL)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行冰冷后，加入1M盐酸(1.7mL)、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩溶液。将得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿/甲醇/28％氨水)纯化，得到1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)硫基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮(10mg)。
实施例82
将6-环丙基-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉(100mg)、(2E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(33mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure BDA0002150493880000761
六氟磷酸盐(89mg)、DIPEA(80μL)、DMF(2.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶液浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(碱性二氧化硅凝胶、氯仿/甲醇)纯化，以固体形式得到(2E)-1-{7-[6-环丙基-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮(25mg)。
与上述所示出的实施例的制造方法同样地制造后述表119～表160所示的化合物。另外，将各实施例化合物的结构示于后述表119～表160，将各实施例化合物的制造方法及物理化学数据示于表161～表167。
另外，在后述表中有时使用以下的缩写。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：用同样的方法制造的制造例编号、Syn：用同样的方法制造的实施例编号(例如E1表示实施例1。)、Str：化学结构式(Me：甲基、Et：乙基、Boc：叔丁氧基羰基、THP：四氢-2H-吡喃-2-基、Cbz：苄氧基羰基、Teoc：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基。需要说明的是，化学结构式中标记有“*”的化合物表示该化合物为具有标记结构的立体构型的异构体。另外，标记有“#”的化合物表示其为基于轴手性的单一的光学异构体。)、Dat：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(电离法ESI、未特别声明时为[M+H]+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(电离法ESI、未特别声明时为[M-H]-)、CI+：质谱分析中的m/z值(电离法CI、未特别声明时为[M+H]+)、NMR：DMSO-d6中的1H-NMR中的信号的δ值(ppm)、s：一重峰(谱图)、d：二重峰(谱图)、t：三重峰(谱图)、m：多重峰(谱图)、[α]D 20：20℃下的比旋光度、c：测定比旋光度时的浓度(g/100mL)。
[表6]
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[表7]
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[表8]
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[表106]
Figure BDA0002150493880001771
[表107]
Figure BDA0002150493880001781
[表108]
Figure BDA0002150493880001791
[表109]
Figure BDA0002150493880001801
[表110]
Figure BDA0002150493880001811
[表111]
Figure BDA0002150493880001821
[表112]
Figure BDA0002150493880001831
[表113]
Figure BDA0002150493880001841
[表114]
Figure BDA0002150493880001851
[表115]
Figure BDA0002150493880001861
[表116]
Figure BDA0002150493880001871
[表117]
Figure BDA0002150493880001881
[表118]
Figure BDA0002150493880001891
[表119]
Figure BDA0002150493880001901
[表120]
Figure BDA0002150493880001911
[表121]
Figure BDA0002150493880001921
[表122]
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[表123]
Figure BDA0002150493880001941
[表124]
Figure BDA0002150493880001951
[表125]
Figure BDA0002150493880001961
[表126]
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[表127]
Figure BDA0002150493880001981
[表128]
Figure BDA0002150493880001991
[表129]
Figure BDA0002150493880002001
[表130]
Figure BDA0002150493880002011
[表131]
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[表132]
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[表133]
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[表134]
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[表135]
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[表136]
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[表137]
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[表138]
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[表139]
Figure BDA0002150493880002101
[表140]
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[表141]
Figure BDA0002150493880002121
[表142]
Figure BDA0002150493880002131
[表143]
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[表144]
Figure BDA0002150493880002151
[表145]
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[表146]
Figure BDA0002150493880002171
[表147]
Figure BDA0002150493880002181
[表148]
Figure BDA0002150493880002191
[表149]
Figure BDA0002150493880002201
[表150]
Figure BDA0002150493880002211
[表151]
Figure BDA0002150493880002221
[表152]
Figure BDA0002150493880002231
[表153]
Figure BDA0002150493880002241
[表154]
Figure BDA0002150493880002251
[表155]
Figure BDA0002150493880002261
[表156]
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[表157]
Figure BDA0002150493880002281
[表158]
Figure BDA0002150493880002291
[表159]
Figure BDA0002150493880002301
[表160]
Figure BDA0002150493880002311
[表161]
Figure BDA0002150493880002321
[表162]
Figure BDA0002150493880002331
[表163]
Figure BDA0002150493880002341
[表164]
Figure BDA0002150493880002351
[表165]
Figure BDA0002150493880002361
[表166]
Figure BDA0002150493880002371
[表167]
Ex Syn Dat
59 E5-2 ESI+；705.5
60 E5-2 ESI+；758.4
61 E5-2 ESI+；684.5
62 E5-2 ESI+；720.5
63 E5-2 ESI+；672.5
64 E5-2 ESI+；704.5
65 E5-2 ESI+；661.5
66 E5-2 ESI+；750.5
67 E41 ESI+；761.5
68 E5-2 ESI+；575.5
69 E5-2 ESI+；690.5
70 E5-2 ESI+；733.5
71 E5-2 ESI+；664.4
72 E5-2 ESI+；759.5
73 E41 ESI+；759.5
74 E5-2 ESI+；650.4
75 E5-2 ESI+；711.4
76 E5-2 ESI+；675.5
77 E5-2 ESI+；754.5
78 E31 ESI+；738.5
79 E5-2 ESI+；770.5
80 E5-2 ESI+；744.5
81 E5-2 ESI+；768.4
82 E82 ESI+；784.5
83 E41 ESI+；788.5
84 E1 ESI+；686.6
85 E1 ESI+；652.5
86 E5-2 ESI+；740.4
87 E5-2 ESI+；720.4
88 E5-2 ESI+；720.5
89 E5-2 ESI+；689.5
90 E5-2 ESI+；704.5
91 E5-2 ESI+；718.5
[表168]
Figure BDA0002150493880002391
产业上的可利用性
本发明化合物或其盐作为G12C突变KRAS抑制剂有用，可作为药物组合物、例如肺癌的治疗用药物组合物的有效成分使用。

Claims (21)

1.式(I)的化合物或其盐，
Figure FDA0003494425360000011
式中，
R1为乙烯基、(E)-1-丙烯基或环丙基，
R2为下述式(II)或(III)，
Figure FDA0003494425360000012
R3为C3-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基、可被C1-3烷基取代的苄基、可被-O-C1-3烷基取代的苄基或者可被-O-(被F取代的C1-3烷基)取代的苄基，
R4为-O-可被取代的C3-5烷基、-O-可被取代的环原子数为3至10的饱和烃环基或者下述式(IV)、(V)、(VI)或(VII)，
Figure FDA0003494425360000013
R5为H或CF3，
Ra为H或F，
Rb为H或F，
Rc为H、甲基、乙烯基或Cl，
Rd为H或Cl，
Re为CO2Me、COMe、CON(Me)2、SO2Me、C3-4环烷基、可被取代的环原子数为4至6的非芳香族杂环基、或可被选自G组中的基团取代的C1-3烷基，
G组为-O-C1-3烷基、-O-(被F或C3-4环烷基取代的C1-3烷基)、C3-4环烷基、-F、-CN、-SO2Me、芳香族杂环基、环原子数为4至6的非芳香族杂环基、-N(C1-3烷基)2及-C(Me)2OH，
Rf为H、甲基或F，
Rg为H、甲基或乙基，
Rh为可被-OMe取代的C1-3烷基，
X为O、NH、S或亚甲基，
Y为键或亚甲基，
Z为键、亚甲基或亚乙基，
Q为亚甲基或亚乙基，
n为1或2的整数，
m为1至3的整数，
所述环原子数为4至6的非芳香族杂环基是指具有1至2个选自由N、O及S组成的组中的相同或不同的杂原子的环原子数为4至6的非芳香族杂环基的一价基团，
所述芳香族杂环基是指具有1至4个选自由N、O及S组成的组中的相同或不同的杂原子的环原子数为5至10的芳香族杂环的一价基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2为式(II)。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R4为式(IV)。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，X为O。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R5为H。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R1为乙烯基或环丙基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，Ra为H，Rb为H或F，Rc为甲基或Cl，Rd为H。
8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R3为C3-4烷基、各自被2个以上的F取代的甲基或正丙基、或者各自可被F取代的乙基或C3-4环烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，Re为可被取代的环原子数为4至6的非芳香族杂环基、或可被选自G组中的基团取代的C1-3烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中，Re为氧杂环丁基、四氢吡喃基、或可被选自由-OMe、-OEt及-C(Me)2OH组成的组中的基团取代的C1-3烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物选自由下述化合物组成的组：
(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[2-{[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮、
(+)-1-{7-[2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
12.一种药物组合物，其含有权利要求11所述的化合物或其盐、及制药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1所述的化合物或其盐在制造肺癌治疗用药物组合物中的应用。
14.权利要求11所述的化合物或其盐在制造肺癌治疗用药物组合物中的应用。
15.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-(7-{8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-乙烯基喹唑啉-4-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮。
16.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
17.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-{7-[2-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
18.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-{7-[2-{[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
19.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-{7-[6-环丙基-2-{[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
20.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-{7-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氧基}-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
21.根据权利要求11所述的化合物或其盐，其中，所述化合物为(+)-1-{7-[2-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}丙-2-烯-1-酮。
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