KR20230145360A - 4-아미노퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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KR20230145360A
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겐이치 가와구치
가즈유키 구라모토
도모요시 이마이즈미
다카히로 모리카와
미츠아키 오쿠무라
스나오 이마다
에이지 가와미나미
료 사토
요헤이 세키
히사오 하마구치
히로키 이시오카
히로키 후쿠도메
이쿠미 구리와키
다케유키 나가시마
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결 수단] 본 발명자들은, 췌장암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대하여 검토하여, 4-아미노퀴나졸린 화합물이 우수한 G12D 변이 KRAS 저해 활성을 갖고, 췌장암의 치료제로서 사용할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 4-아미노퀴나졸린 화합물 또는 그의 염은, 췌장암의 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

4-아미노퀴나졸린 화합물
본 발명은 의약 조성물, G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용하여, 예를 들어 췌장암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용할 것으로 기대되는 4-아미노퀴나졸린 화합물에 관한 것이다.
췌관선암이 주인 췌장암은, 5년 생존율이 10％ 이하(CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30)로 매우 예후가 나쁜 암이며, 세계에서 년간 46만명 정도가 새롭게 증례로서 보고되고 있다(CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424). 췌장암의 치료에서 가장 유효한 요법은 외과적 수술인데, 조기 발견이 어렵기 때문에 전이되어 있는 경우가 많아, 외과적 수술에 의한 치료 효과를 기대할 수 없는 경우가 많다. 수술 치료를 하지 않는 경우에는, 화학 요법이나 방사선 요법이 되지만 생존율은 좋지 않다. 현재, FOLFRINOX 요법(5-FU, 이리노테칸 및 옥살리플라틴의 3종류의 화학 요법제에 레보폴리네이트를 첨가한 다제 병용 치료)이 췌장암의 표준 요법으로서 사용되고 있지만, 독성이 강하기 때문에, 처방되는 환자는 ECOG Performance Status가 1 이하로 한정되는 등, 환자 선택은 신중하게 행할 필요가 있다(J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556). 분자 표적 치료약으로서는 표피 생장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor)(EGFR) 저해제의 에를로티닙이 젬시타빈과의 병용 요법에서 승인되어 있지만, 전생존 기간 연장은 젬시타빈 단독과 비교하여 2주간 정도이며, 만족스러운 치료 효과는 얻어지고 있지 않아, 여전히 유효성이 높은 치료약이 요구되고 있다(J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966).
RAS 단백질은 188-189개의 아미노산을 포함하는 약 21kDa의 저분자 구아노신 3인산(GTP) 결합 단백질이며, KRAS 유전자, NRAS 유전자, HRAS 유전자의 3가지의 유전자로부터 발생하는 4종류의 주요한 단백질(KRAS(KRAS4A 및 KRAS4B), NRAS, HRAS)이 존재한다. RAS 단백질에는 활성형인 GTP 결합형과, 불활성형인 GDP 결합형이 존재한다. RAS 단백질은, EGFR 등 세포막 수용체에의 리간드 자극 등에 의해, 구아노신 2인산(GDP)과 GTP가 교환됨으로써 활성화한다. 활성형 RAS는, RAF, PI3K, RALGDS 등 20종류에 달하는 이펙터 단백질과 결합하여, 하류의 시그널 캐스케이드를 활성화한다. 한편, 활성형 RAS는 내재성의 GTP 가수 분해(GTPase) 활성에 의해, GTP를 GDP로 변환함으로써 불활성형이 된다. 이 GTPase 활성은 GTPase 활성화 단백질(GAP)에 의해 증강된다. 이것으로부터, RAS는, EGFR 등의 세포내 시그널 전달 경로에 있어서의 중요한 「분자 스위치」의 기능을 담당하고 있어, 세포의 성장, 증식, 혈관 생성 등의 과정에 있어서, 중요한 역할을 하고 있다(Nature rev. cancer, 2011, 11, p.761-774, Nature rev. drug discov., 2014, 13, p.828-851, Nature rev. drug discov., 2016, 15, p.771-785).
RAS 유전자의 돌연변이에 의해 아미노산 치환이 발생하면, RAS의 GTPase로서의 기능 저하나 GAP에 대한 반응 저하에 의해 항상적인 활성화 상태로 되어, 하류에 시그널을 계속하여 보낸다. 이 과잉의 시그널이, 발암이나 암의 증식 항진을 초래한다. 췌관선암은 췌장 상피내 종양성 병변/pancreatic intraepithelial neoplasia(PanIN)에 있어서 기형적인 약한 단계로부터 강한 단계를 거쳐서 발생한다고 여겨지고 있고, KRAS 유전자 변이는 초기 단계의 PanIN에서 이미 보여지고 있다. 그 후 종양 억제 유전자의 INK4A, p53이나 SMAD4의 이상이 발생하여, 악성화한다(Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695). 또한, 췌관선암의 90％ 이상에 있어서 KRAS 유전자에 변이가 보이고 있고, 그 중에서 KRAS 엑손 2에 위치하는 코돈 12의 점돌연변이가 대다수이다(Cancer Cell 2017, 32, p.185-203). 이것으로부터, KRAS는 췌장암의 발암이나 발전 과정에 있어서, 중요한 역할을 담당하고 있다.
근년, G12C 변이 KRAS에 대하여 스위치 II라고 불리는 영역의 근방에 알로스테릭 포켓의 존재가 나타내진다(Nature, 2013, 503, p.548-551). G12C 변이 KRAS의 시스테인에 대하여 공유 결합을 형성함으로써, 불가역적으로 G12C 변이 KRAS와 결합하는 화합물이 복수 보고되어 있다(Cancer Discov., 2016, 6, p.316-329, Cell, 2018, 172, p.578-589, Nature, 2019, 575, p.217-223). G12C 변이 KRAS 선택적인 저해제는, G12C 변이 KRAS에 대하여 공유 결합함으로써, 불활성형으로부터 활성형으로의 변환을 저해하여, 하류 시그널을 차단함으로써 암 세포사를 유도한다.
G12C 변이 KRAS는 비소세포 폐암에서는 빈도가 높은 한편, 췌장암에서는 수％(Cancer Cell 2014, 25, p.272-281)이며, 다른 KRAS 변이에 대한 치료약이 요망되고 있다. G12D 변이 KRAS는 췌장암의 약 34％로 보이고 있어, KRAS 변이 중에서도 비율이 가장 높은 것이 보고되어 있다(Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777).
특허문헌 1, 2 및 3에 RAS 저해제가 개시되어 있고, 하기의 식 (A) 및 식 (B)로 표시되는 화합물이, 각각 특허문헌 2 및 3에 개시되어 있다. 특허문헌 1, 2 및 3에는, KRAS의 코돈 12의 변이가 존재하는 암에 유용하다고 기재되고, 그 하나에 G12D 변이가 포함되어 있지만, KRAS G12D 변이암에 대한 작용에 대해서는, 개시되어 있지 않다.
Figure pct00001
(식 중의 기호의 의미는 당해 공보 참조)
또한, 특허문헌 4, 5 및 6에 KRAS G12D 저해제가 개시되어 있다.
국제 공개 제2016/049565호 국제 공개 제2016/049568호 국제 공개 제2017/172979호 국제 공개 제2021/041671호 국제 공개 제2021/106231호 국제 공개 제2021/107160호
의약 조성물, 예를 들어 G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용하여, 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용할 것으로 기대되는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 췌장암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 식 (I)의 4-아미노퀴나졸린 화합물이 우수한 G12D 변이 KRAS 저해 활성을 가짐을 알아내서 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그리고, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00002
(식 중,
R1은, F 및 OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 할로겐, 시클로프로필, 또는 C2-3 알케닐이며,
R2는, OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 하기 식 (IIa) 및 식 (IIb)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
Figure pct00003
R3은, 하기 식 (III)이며,
Figure pct00004
R4는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기, 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
R5는, H, CONR6R7, 또는 하기 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R5a, R5b는, 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
R6, R7은, 서로 동일하거나 또는 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이며, 혹은, R6, R7은, 그들이 결합하고 있는 질소와 일체가 되어서 4원 내지 7원 포화 복소환을 형성하고, 당해 4원 내지 7원 포화 복소환은 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고,
W는, CH 또는 N이며,
X는, O 또는 NRx이며,
Rx는, H 또는 C1-3 알킬이며,
혹은, X-R4는, 4원 내지 7원 포화 복소환기 또는 이미다졸릴이며,
Y, Yb는, H, F, 또는 Cl이며,
Ya는, F로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시아노, 또는 시클로프로필이며,
혹은, Ya, Yb는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 일체가 되어서 시클로펜테닐을 형성하고,
Yc는, H, F, 또는 메틸이며,
Z는, N 또는 CH이다.)
또한, 본 발명의 어떤 양태로서는, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 그리고, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 1 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00006
(식 중,
R1은, 시클로프로필이며,
R2는, 하기 식 (IIc)이며,
Figure pct00007
R3은, 하기 식 (IIIa)이며,
Figure pct00008
R4는, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피리딜메틸, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
R5는, 하기 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) 및 (XIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
Figure pct00009
R5a, R5b는, 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
X는, O이며,
Y는, F이며,
Z는, N 또는 CH이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물, 특히, 췌장암의 치료용 의약 조성물, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 사용, 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 G12D 변이 KRAS 저해제인 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, G12D 변이 KRAS 저해제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 G12D 변이 KRAS 저해제에 관한 것이기도 하다.
또한, 「대상」이란, 그 치료를 필요로 하는 인간 또는 기타의 동물이며, 어떤 양태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은, G12D 변이 KRAS 저해 활성을 갖고, 췌장암의 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「치환되어 있어도 된다」란, 비치환, 혹은 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 어떤 양태로서는 비치환, 혹은 치환기를 1 내지 3개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 그들 치환기는 동일해도 되고, 서로 다르게 되어 있어도 된다.
「C1-12 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 12인 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 도데실 등이다(이후, 탄소수에 대해서는 마찬가지로 표기한다). 어떤 양태로서는 에틸 또는 도데실이며, 어떤 양태로서는 C1-6 알킬이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 또는 n-헥실이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 이소펜틸이다. 어떤 양태로서는 C1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 에틸이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 에틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸이며, 어떤 양태로서는 에틸이며, 어떤 양태로서는 이소프로필이다.
「C2-3 알케닐」이란, 탄소수가 2 내지 3인 알케닐, 예를 들어 비닐, 프로페닐이다. 어떤 양태로서는 비닐, 1-프로페닐 또는 2-프로페닐이다. 어떤 양태로서는 비닐이다.
「C3-6 시클로알킬」이란, 탄소수가 3 내지 6인 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다. 어떤 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로헥실이며, 어떤 양태로서는 시클로프로필 또는 시클로부틸이며, 어떤 양태로서는 시클로프로필이며, 어떤 양태로서는 시클로부틸이다.
「4원 내지 7원 포화 복소환기」란, 예를 들어, 환 구성 원자로서 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유하는 4원 내지 7원 포화 복소환기이며, 가교를 갖고 있어도 되고, 스피로환을 형성하고 있어도 되고, 또한, 당해 복소환에 포함되는 황 원자는 산화되어 있어도 된다. 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 티아자스피로[3.3]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 또는 옥사아자스피로[3.3]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 또는 옥사아자스피로[3.3]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 아제티디닐 또는 테트라히드로피라닐이며, 어떤 양태로서는 모르폴리닐 또는 옥사아자스피로[3.3]헵타닐이며, 어떤 양태로서는 테트라히드로피라닐이다.
「6원 헤테로아릴」이란, 예를 들어, 환 구성 원자로서 질소 원자를 1 내지 3개 함유하는 6원환의 헤테로아릴이다. 「6원 헤테로아릴」의 어떤 양태로서는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이며, 어떤 양태로서는 피리딜 또는 피리미디닐이며, 어떤 양태로서는 피리미디닐이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 어떤 양태로서는 F, Cl 또는 Br이며, 어떤 양태로서는 F 또는 Cl이며, 어떤 양태로서는 F이며, 어떤 양태로서는 Cl이며, 어떤 양태로서는 Br이다.
「치환되어 있어도 되는 피리딜」, 「치환되어 있어도 되는 옥사졸릴」 및 「치환되어 있어도 되는 피리딜메틸」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, C1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는 메틸 또는 이소프로필이며, 어떤 양태로서는 메틸이며, 어떤 양태로서는 이소프로필이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬」 및 「치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, 할로겐, OH, OCH3, 시아노, C1-3 알킬, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노메틸, 디플루오로에틸, 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기이며, 어떤 양태로서는, 할로겐, OCH3, 시아노, 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기이며, 어떤 양태로서는, F, OCH3, 시아노, 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 피리딜, 또는 치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기이며, 어떤 양태로서는, F, OCH3, 또는 시아노이며, 어떤 양태로서는, 할로겐 또는 OCH3이며, 어떤 양태로서는, F 또는 OCH3이며, 어떤 양태로서는, 할로겐이다.
「치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, 할로겐, OCH3, 또는 OCH3으로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는, F, OCH3, 또는 OCH3으로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는, OCH3으로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는, F, OCH3, 또는 메톡시메틸이다.
「치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, OH, OCH3, 또는 F, OCH3 및 시아노로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬이며, 어떤 양태로서는, OH, OCH3, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 메톡시에틸 또는 시아노메틸이다.
「치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴」에 있어서 허용되는 치환기의 어떤 양태로서는, C1-3 알킬 또는 N(CH3)2이며, 어떤 양태로서는, 에틸 또는 N(CH3)2이다.
「G12D 변이」란, 야생형 단백질에 있어서, 코돈 12번째에 상당하는 아미노산 잔기가 글리신으로부터 아스파르트산으로 변환되고 있는 변이를 나타낸다.
「G12D 변이 KRAS」란, 상기 「G12D 변이」를 갖는 KRAS를 나타낸다.
「췌장암」이란, 췌장에 생기는 악성의 종양이다. 예를 들어 췌관암 및 췌관선암이며, 어떤 양태로서는 췌관암이며, 어떤 양태로서는 췌관선암이다.
「KRAS G12D 변이 양성 췌장암」이란, G12D 변이 KRAS 양성의 췌장암이며, 예를 들어 KRAS G12D 변이가 일어나고 있는 췌장암이며, 또는, G12D 변이 KRAS의 양성률이 높은 췌장암이다. 어떤 양태로서는 KRAS G12D 변이 양성 췌관암 및 KRAS G12D 변이 양성 췌관선암이며, 어떤 양태로서는 KRAS G12D 변이 양성 췌관암이며, 어떤 양태로서는 KRAS G12D 변이 양성 췌관선암이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.
(1-1) R1이 F 및 OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 할로겐, 시클로프로필, 또는 C2-3 알케닐인 화합물 또는 그의 염.
(1-2) R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 염.
(2-1) R2가 OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 하기 식 (IIa) 및 식 (IIb)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
Figure pct00010
Y, Yb가 H, F, 또는 Cl이며,
Ya가 F로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시아노, 또는 시클로프로필이며,
혹은, Ya, Yb가 그들이 결합하고 있는 탄소와 일체가 되어서 시클로펜테닐을 형성하고,
Yc가 H, F, 또는 메틸인 화합물 또는 그의 염.
(2-2) R2이 하기 식 (IIc)이며,
Figure pct00011
Y가 F인 화합물 또는 그의 염.
(3-1) R3이 하기 식 (III)이며,
Figure pct00012
W가 CH 또는 N인 화합물 또는 그의 염.
(3-2) R3이 하기 식 (IIIa)인 화합물 또는 그의 염.
Figure pct00013
(4-1) R4가 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기, 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
X가 O 또는 NRx이며,
Rx가 H 또는 C1-3 알킬이며,
혹은, X-R4가 4원 내지 7원 포화 복소환기 또는 이미다졸릴인 화합물 또는 그의 염.
(4-2) R4가 C1-6 알킬이며 당해 C1-6 알킬은 F; OCH3; OCH3으로 치환되어 있어도 되는 시클로프로필; F 및 메톡시메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 시클로부틸; OCH3으로 치환되어 있어도 되는 옥세타닐; 테트라히드로푸라닐; OH, CF3 및 시아노메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 테트라히드로피라닐 및 C1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되고, OCH3으로 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, F로 치환되어 있어도 되는 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, C1-3 알킬 및 N(CH3)2로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 피리미디닐, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
X가 O 또는 NRx이며,
Rx가 H 또는 C1-3 알킬이며,
혹은, X-R4가 모르폴리닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐 또는 이미다졸릴인 화합물 또는 그의 염.
(4-3) R4가 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피리딜메틸, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
X가 O인 화합물 또는 그의 염.
(4-4) R4가 테트라히드로피라닐이며,
X가 O인 화합물 또는 그의 염.
(5-1) 식 (III)에 있어서의 R5가 H, CONR6R7, 또는 하기 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
Figure pct00014
R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
R6, R7이 서로 동일하거나 또는 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이며, 혹은, R6, R7이 그들이 결합하고 있는 질소와 일체가 되어서 4원 내지 7원 포화 복소환을 형성하고, 당해 4원 내지 7원 포화 복소환은 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고,
Z가 N 또는 CH인 화합물 또는 그의 염.
(5-2) 식 (III)에 있어서의 R5가 H, CONR6R7, 또는 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
R6, R7이 서로 동일하거나 또는 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이며, 혹은, R6, R7이 그들이 결합하고 있는 질소와 일체가 되어서 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 당해 피페라지닐은 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고,
Z가 N 또는 CH인 화합물 또는 그의 염.
(5-3) 식 (III)에 있어서의 R5가 H, CONR6R7, 또는 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르고, H, F로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, C1-3 알킬로 치환되어 있어도 되는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
R6, R7이 서로 동일하거나 또는 다르고, H 또는 C1-6 알킬이며, 혹은, R6, R7이 그들이 결합하고 있는 질소와 일체가 되어서 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 당해 피페라지닐은 메톡시에틸로 치환되어 있어도 되고,
Z가 N 또는 CH인 화합물 또는 그의 염.
(5-4) 식 (IIIa)에 있어서의 R5이 하기 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) 및 (XIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
Figure pct00015
R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
Z가 N 또는 CH인 화합물 또는 그의 염.
(5-5) 식 (IIIa)에 있어서의 R5가 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) 및 (XIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르고, H, F로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
Z가 N 또는 CH인 화합물 또는 그의 염.
(6) R4가 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피리딜메틸, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R4가 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R4가 치환되어 있어도 되는 피리딜메틸인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R4가 테트라히드로이소퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 염.
(7) 식 (III)에 있어서의 R5가 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) 및 (XIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (IV)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (V)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (VI)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (VII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (VIII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (IX)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (X)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (XI)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (XII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (XIII)인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5가 식 (XIV)인 화합물 또는 그의 염.
(8) R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴 또는 피라지닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 시클로프로필인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 시클로프로필메틸인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 옥세타닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 티아졸릴인 화합물 또는 그의 염. 어떤 양태로서, R5a 및 R5b가 서로 동일하거나 또는 다르게 피라지닐인 화합물 또는 그의 염.
(9) 상기 (1-1) 내지 (8)에 기재된 양태 중 모순되지 않는 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.
상기 (9)에 기재된 조합으로서, 구체적으로는, 예를 들어 이하의 양태를 들 수 있다.
(10-1) 상기 (1-1), (2-1), (3-1), (4-1) 및 (5-1)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(10-2) 상기 (1-1), (2-1), (3-1), (4-2) 및 (5-2)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(10-3) 상기 (1-2), (2-2), (3-2), (4-3) 및 (5-4)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
(10-4) 상기 (1-2), (2-2), (3-2), (4-4) 및 (5-5)의 양태의 조합인 화합물 또는 그의 염.
본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 어떤 양태로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온,
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-메틸피페라진-2-온,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]-8-[(4-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]퀴나졸린,
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-에틸피페라진-2-온,
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-(옥산-4-일)피페라진-2-온,
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-(프로판-2-일)피페라진-2-온,
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-(시클로프로필메틸)피페라진-2-온,
1-[(4-{[(6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[(5R)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]옥시}퀴나졸린-8-일)옥시]메틸}페닐)메틸]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-({4-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸]페닐}메톡시)-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
1-[(4-{[(6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-8-일)옥시]메틸}페닐)메틸]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-[(4-{[5-메틸-3-(피라진-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}페닐)메톡시]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
2-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-2,5,6,8-테트라히드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사아진-3-온,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]-8-({4-[([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]페닐}메톡시)퀴나졸린,
6-시클로프로필-8-({4-[(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메톡시)-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-({4-[(5-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메톡시)-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-({4-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-[(4-{[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-({4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)메틸]페닐}메톡시)-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]-8-[(4-{[1-(옥산-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-({4-[(이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-[(4-{[1-메틸-5-(1,3-티아아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
6-시클로프로필-8-({4-[(5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메톡시)-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린 및
1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-메틸-3,4-디히드로피리드[2,3-b]피라진-2(1H)-온 및 이들의 염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이것에 기초하는 디아스테레오머가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 디아스테레오머의 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들어, Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161이나, 「의약품의 개발」, 제7권 분자 설계, 히로카와 쇼텐, 1990년, p.163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 예를 들어, P. Heinrich Stahl 저, Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2008년에 기재된 염을 들 수 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 금속과의 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신, 리신, 오르니틴 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은, 그의 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들어, P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제5판, John Wiley & Sons Inc., 2014년에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용하여 더 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMA: N,N-디메틸아세트아미드, THF: 테트라히드로푸란, MeCN: 아세토니트릴, MeOH: 메탄올, EtOH: 에탄올, DOX: 1,4-디옥산, DMSO: 디메틸술폭시드, TEA: 트리에틸아민, DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민, tBuOK: 칼륨tert-부톡시드, PdCl2(dppf)·CH2Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 부가물, Pd/C: 팔라듐 탄소, LAH: 수소화알루미늄리튬, Me: 메틸기.
Figure pct00016
(식 중 PG1은 보호기, PG2는 보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.)
식 (I)의 화합물을 대표하는 식 (I)-1의 화합물은, 화합물 (1a)를 탈보호 반응에 부치는 것에 의해 얻을 수 있다. 여기서 산성 조건에서 탈보호 가능한 보호기의 예에는, tert-부톡시카르보닐기, 트리페닐메틸기, 테트라히드로-2H-피란-2-일기 등을 들 수 있다.
본 반응은, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, MeOH, EtOH 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, MeCN 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 탈보호 시약의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 염화수소(DOX 용액), 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등의 산을 들 수 있다.
보호기를 선택함으로써, 접촉 수소화 반응에 의해 탈보호를 행할 수도 있다. 보호기의 예에는, 벤질기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 불화테트라-n-부틸암모늄 등의 불화물 이온원에 의해 탈보호를 행할 수도 있다. 보호기의 예에는, tert-부틸(디메틸)실릴기, (트리메틸실릴)에톡시메틸기 등을 들 수 있다. 또한, 염기성 조건에서 탈보호 가능한 보호기의 예에는, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 등을 들 수 있다. 또한, PG1, PG2로서, 다른 탈보호 조건에서 탈보호할 수 있는 보호기를 각각 선택하고, 단계적으로 탈보호를 행할 수도 있다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제5판, John Wiley & Sons Inc., 2014년
또한, 원료인 화합물 (1a)가 축 비대칭을 갖는 경우, 화합물 (1a)를 일단 분리하여 얻어진 광학 활성체를 사용하여 본 반응을 행해도 된다.
또한, 식 (I)의 R2가, OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 식 (IIb)인 화합물은, 상기와 마찬가지의 제조법에 의해 얻을 수 있다.
식 (I)의 화합물에, 조염 반응으로서, 하기의 조작을 가함으로써, 식 (I)의 화합물의 염산염을 얻을 수 있다.
그 화학 구조의 특징으로부터 염산과 염을 형성하는 것으로 생각되는 식 (I)의 화합물을 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류 및 MeOH 등의 알코올류에 용해시키고, 빙랭 하에서 염화수소(4M DOX 용액)를 첨가하고, 빙랭 하에서 통상 0.1시간 내지 1일간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르 등의 에테르류를 첨가하고, 생성된 고체를 여과취출하여 감압 하에서 건조시켜서, 당해 식 (I)의 화합물의 염산염을 얻는다.
식 (I)의 화합물의 염산염은, 탈염 반응으로서, 하기의 조작을 가함으로써, 식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (I)의 화합물의 염산염을 옥타데실실릴(ODS) 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)로 정제하고, 목적물을 포함하는 프랙션을 모으고,, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, CHCl3/MeOH(5/1)로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용액을 감압 하에서 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정, 감압 하에서 건조시켜서, 식 (I)의 화합물을 얻는다.
(원료 합성 1)
Figure pct00017
(식 중 PG3은 OH의 보호기, RLG는 C1-12 알킬기, BLG는 보론산기, 보론산피나콜에스테르기 등의 보론산의 보호기에 의해 보호된 보론산기, 또는 트리플루오로붕산염기(이하, 보론산기 등으로 기재하는 경우가 있다), LG1은 탈리기를 나타낸다. 여기에서 나타내는 탈리기의 예에는, Cl, Br, I, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다.)
본 제법은 원료 화합물 (1)을 제조하는 제1 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (2)와 화합물 (3)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (4)를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (2)와 화합물 (3)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. TEA, DIPEA, N-메틸모르폴린(NMM), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), tBuOK 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (4)와 RLG-SH의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (5)를 제조하는 방법이다. 여기에서 사용되는 RLG-SH의 예로서는, C1-12 알킬티올을 들 수 있다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (5)와 PG3-OH의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (6)을 제조하는 방법이다. 여기에서 사용되는 PG3-OH의 예로서는, 벤질알코올 및 p-메톡시벤질알코올을 들 수 있다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제4 공정)
본 공정은 화합물 (6)과 R1-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (7)을 제조하는 방법이다. 여기에서 사용되는 보론산기 등의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 보론산기, 보론산에스테르기, 보론산피나콜에스테르기, 트리올보레이트염기 및 트리플루오로붕산염기를 들 수 있다.
본 반응은, 화합물 (6)과 R1-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 실온 내지 가열 환류 하, 바람직하게는, 20℃ 내지 140℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, MeOH, EtOH, 이소프로필알코올, 부탄올 등의 알코올류, DMF, DMSO, MeCN, 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는, 인산3칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 부가물, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온/팔라듐(3:2), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염 등을 들 수 있다. 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀, 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 등의 배위자의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
〔문헌〕
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
(제5 공정)
본 공정은 화합물 (7)과 화합물 (8)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (9)를 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제4 공정과 마찬가지이다.
(제6 공정)
본 공정은 화합물 (9)의 산화 반응에 의해 화합물 (10)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (9)를 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -20℃ 내지 80℃에서, 통상 0.1시간 내지 3일간, 등량 혹은 과잉량의 산화제로 처리한다. 본 반응에 있어서는, m-클로로과벤조산, 과벤조산, 과아세트산, 차아염소산나트륨, 또는 과산화수소를 사용한 산화가 적합하게 사용된다. 용매의 예로서는, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 다른 산화제의 예로서는, 쿠멘히드로퍼옥시드, 옥손, 활성 이산화망간, 크롬산, 과망간산칼륨, 과요오드산나트륨 등을 들 수 있다.
[문헌]
일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제17권, 마루젠, 2004년
(제7 공정)
본 공정은 화합물 (10)과 화합물 (11)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (12)를 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제8 공정)
본 공정은 화합물 (12)의 접촉 수소화 반응에 의해 화합물 (13)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (12)를 수소 분위기 하에서, 상압 내지 가압 하에서, MeOH, EtOH, 아세트산에틸 등의 반응에 불활성인 용매 중, 금속 촉매 존재 하에서, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 실온에서, 1시간 내지 5일간 교반함으로써 행할 수 있다. 금속 촉매로서는, Pd/C, 팔라듐 흑색 등의 팔라듐 촉매, 백금판, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 레이니 니켈 등의 니켈 촉매 등이 사용된다.
(제9 공정)
본 공정은 화합물 (13)과 화합물 (14)의 반응에 의해 화합물 (1)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (13)과 화합물 (14)를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 염기의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 반응시킴으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, MeOH, EtOH 등의 알코올류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 TEA, DIPEA, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬, tBuOK 등의 유기 염기, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제14권, 마루젠, 2005년
(원료 합성 2)
Figure pct00018
본 제법은 원료 화합물 (1)을 제조하는 제2 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (5)와 화합물 (15)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (16)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (16)과 R1-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (17)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제4 공정과 마찬가지이다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (17)과 화합물 (8)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (18)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제4 공정과 마찬가지이다.
(제4 공정)
본 공정은 화합물 (18)의 산화 반응에 의해 화합물 (19)를 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제6 공정과 마찬가지이다.
(제5 공정)
본 공정은 화합물 (19)와 화합물 (11)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (1)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(원료 합성 3)
Figure pct00019
(식 중 화합물 (25)의 A는 식 (IV), (V), (VI), 또는 (VII)의 환상 아미드부를 나타낸다.)
본 제법은 화합물 (1)에 포함되는 원료 화합물 (1)-1을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (4)와 화합물 (11)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (20)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (20)과 화합물 (21)의 입소 치환 반응에 의해 화합물 (22)를 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제1 공정과 마찬가지이다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (22)와 R1-보론산기 등을 포함하는 보론산 유도체의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (23)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제4 공정과 마찬가지이다.
(제4 공정)
본 공정은 화합물 (23)과 화합물 (8)의 스즈키-미야우라 커플링 반응에 의해 화합물 (24)를 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제4 공정과 마찬가지이다.
(제5 공정)
본 공정은 화합물 (24)의 수산기를 탈리기로 변환한 후, 화합물 (25)와 반응함으로써 화합물 (1)-1을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (24)를 염화티오닐, 메탄술폰산 무수물, 또는 염화메탄술포닐, 염화파라톨루엔술포닐 등의 할로겐화술포닐 화합물과, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 빙랭 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 반응시켜서 얻어지는 화합물과, 화합물 (25)를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 빙랭 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 120℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다.
용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, DOX 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예로서는, TEA, DIPEA, NMM 혹은 tBuOK 등의 유기 염기, 또는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다.
(원료 합성 4)
Figure pct00020
(식 중 PG4는 보호기 또는 수소 원자, LG2는 탈리기를 나타낸다.)
본 제법은 원료 화합물 (14)에 있어서의 R3이 식 (III)이며, 또한 식 (III)에 있어서의 R5가 식 (IV) 또는 식 (V)인 화합물 (14)-1을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (26)의 수산기를 탈리기로 변환한 후에, 화합물 (25)와 반응함으로써 화합물 (27)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 3의 제5 공정과 마찬가지이다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (27)을 탈보호 반응에 부치는 것에 의해 화합물 (28)을 제조하는 방법이다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제5판, John Wiley & Sons Inc., 2014년
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (28)의 수산기를 탈리기로 변환함으로써 화합물 (14)-1을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 3의 제5 공정에 기재된 탈리기로의 변환 반응과 마찬가지이다.
(원료 합성 5)
Figure pct00021
(식 중 R은 C1-3 알킬기, PG5는 보호기 또는 수소 원자, LG3은 탈리기 또는 수산기를 나타낸다.)
본 제법은 원료 화합물 (14)에 있어서의 R3이 식 (III)이며, 또한 식 (III)에 있어서의 R5가 식 (VIII)인 화합물 (14)-2를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (29)와 화합물 (30)을 반응시킴으로써, 화합물 (31)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (29)와 화합물 (30)을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, THF, DOX 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 알코올류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN, 피리딘 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. TEA, DIPEA 혹은 NMM 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (31)을 탈보호 반응에 부친 후, 얻어진 화합물과 화합물 (32)를 아실화 반응시킨 후, 환화 반응시킴으로써 화합물 (33)을 제조하는 방법이다.
본 반응의 탈보호 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제5판, John Wiley & Sons Inc., 2014년
본 반응은, 화합물 (31)을 탈보호 반응에 부친 후, 얻어진 화합물과 화합물 (32)를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, DOX 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 알코올류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다. 첨가제(예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸)를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 혹은 NMM 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 화합물 (32)를 반응성 유도체로 변환한 후에 아실화 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐, 2염화옥살릴 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (31)을 탈보호하여 얻어진 화합물의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -20℃ 내지 60℃에서 행할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제16권, 마루젠, 2005년
또한 본 반응은, 아실화 반응하여 얻어진 화합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 실온 내지 가열 하, 바람직하게는 20℃ 내지 150℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 이소아밀알코올 등의 알코올류, DMF, DMA, DMSO 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (33)의 환원 반응에 의해 화합물 (34)를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 화합물 (33)을 등량 혹은 과잉량의 환원제와 통상 0.1시간 내지 5일간 반응시킴으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류를 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들어, LAH, 보란-테트라히드로푸란 착체, 디보란 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
일본 화학회 편, 「실험 화학 강좌」, 제5판, 제14권, 마루젠, 2005년
(제4 공정)
본 공정은 화합물 (34)의 수산기를 탈리기로 변환함으로써 화합물 (14)-2를 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 3의 제5 공정에 기재된 탈리기로의 변환 반응과 마찬가지이다.
(원료 합성 6)
Figure pct00022
본 제법은 화합물 (1)에 포함되는 원료 화합물 (1)-2를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (13)과 화합물 (35)의 반응에 의해 화합물 (36)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 1의 제9 공정과 마찬가지이다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (36)을 가수 분해함으로써 화합물 (37)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (36)을 냉각 하 내지 가열 환류 하, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 알코올류, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매와 물의 혼합 용매로 함으로써 반응에 적합한 경우가 있다. 가수 분해 시약의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액, 수산화트리메틸주석 등을 들 수 있다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (37)의 아미드화 반응에 의해 화합물 (1)-2를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (37)과 아민 화합물을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, DOX 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄화수소류, 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄헥사플루오로인산염(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 그의 염산염, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드(DPPA) 등을 들 수 있다. 첨가제(예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸)를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. TEA, DIPEA 혹은 NMM 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 화합물 (37)을 반응성 유도체로 변환한 후에 아실화 반응시키는 방법도 사용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 아민 화합물의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 하, 바람직하게는, -20℃ 내지 120℃에서 행할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회 편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)
(원료 합성 7)
Figure pct00023
본 제법은 화합물 (1)에 포함되는 원료 화합물 (1)-4, (1)-5 및 (1)-6을 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (1)-3을 오존 분해한 뒤에, 환원 반응함으로써 화합물 (1)-4를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 먼저, 화합물 (1)-3과 오존을 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 실온 하에서, 바람직하게는 -78℃ 내지 0℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 1일간 교반한다. 계속해서, 산소 등으로 오존을 제거한 후, 반응 용액에 환원제를 등량 혹은 과잉량 첨가하고, 냉각 하 내지 실온 하에서, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서, 통상적으로 0.1시간 내지 1일간 교반한다. 여기에서 사용되는 환원제의 예로서는, 아인산트리메틸 등의 아인산에스테르, 디메틸술피드 등을 들 수 있다. 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 펜탄 등의 탄화수소류, 아세트산에틸, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
계속하여 행하는 환원 반응은, 반응 용액에 환원제를 등량 혹은 과잉량 첨가하고, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 반응시킴으로써 행해진다. 여기에서 사용하는 환원제의 예로서는, 예를 들어, LAH, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
J. Med. Chem., 2012, 55, p.3364-3386
일본 화학회 편 「새실험 화학 강좌」, 제14권(1977년)(마루젠)
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (1)-4의 메틸화 반응에 의해 화합물 (1)-5를 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (1)-4와 메틸화제를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 메틸화제의 예로서는, 요오드화메틸, 황산디메틸, 트리플루오로메탄술폰산메틸 등을 들 수 있다. 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. TEA, DIPEA, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), tBuOK 등의 유기 염기, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 무기 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데 있어서 유리한 경우가 있다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (1)-3의 오존 분해에 의해 화합물 (38)을 제조하는 방법이다.
반응 조건은 원료 합성 7의 제1 공정의 오존 분해의 제조 방법과 마찬가지이다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
일본 화학회 편 「새실험 화학 강좌」, 제15권(1976년)(마루젠)
(제4 공정)
본 공정은 화합물 (38)과 디플루오로올레핀화제를 반응시킨 후에 불소화제를 사용하여 트리플루오로메틸화 반응함으로써 화합물 (1)-6을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (38)과 디플루오로올레핀화제를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다.
계속해서, 반응 용액에, 반응에 불활성인 용매 중의 불소화제를 등량 혹은 과잉량 첨가하고, 냉각 하 내지 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 디플루오로올레핀화제의 예로서는, Ph3P+CF2CO2 -, (Me2N)3P+CF2CO2 - 등을 들 수 있다. 불소화제의 예로서는, 불화테트라-n-부틸암모늄 등을 들 수 있다. 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, DOX, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, DMF, DMA, 아세트산에틸, MeCN 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 반응의 참고 문헌으로서는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.
J. Org. Chem., 2014, 79, p.7122-7131
식 (I)의 화합물은, 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형, 또는 비정질의 고체 형태의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은, 통상적인 방법인 조염 반응에 부침으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 행하여진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체 간의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들어, 광학 활성의 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성의 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
또한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 중간체는 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 디아스테레오머의 혼합물로서 얻어지지만, 통상적인 분할 조작, 예를 들어 ODS 칼럼 크로마토그래피나 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용한 분할을 행함으로써 각각의 디아스테레오머를 단리할 수 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 KRAS G12D/SOS/c-Raf 복합체 형성 저해 작용의 평가
인간 리콤비넌트 KRAS G12D, SOS 및 c-Raf 단백질을 사용하여 이들 단백질의 복합체 형성에 대한 피험 화합물의 저해 작용을 시간 분해 형광-형광 공명 에너지 전이(TR-FRET)법으로 검토하였다.
384웰 플레이트(Corning사)에, 어세이 버퍼(assay buffer)(50mM HEPES, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.05％ Tween 20, pH7.0)에 용해한 비오틴화 AviTag -KRAS G12D(아미노산 영역 1-185, GDP)(2.5μL; 400nM)와 피험 화합물을 40,000nM부터 40nM까지 2.5μL의 액량으로 첨가하였다. 이것에 Son of Sevenless(SOS)(아미노산 영역 564-1049, 2.5μL; 1.3μM), GTP(Sigma-Aldrich사; 2μM)를 포함하는 c-Raf(아미노산 영역 51-131) GST(2.5μL; 130nM)를 첨가하고 1시간 실온에서 정치하였다. 그 후 LANCE Ulight-anti-GST(PerkinElmer사; 120nM) 및 LANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin(PerkinElmer사; 100ng/mL)의 혼합액(10μL)을 첨가하고, EnVision 2104(PerkinElmer사)를 사용하여 여기 파장 337㎚의 조건에서, 620㎚ 및 665㎚에 있어서의 형광 강도를 측정하였다. 참조 파장 620㎚에 의한 형광 강도로 값을 표준화한 후, 용매 처리에서의 시그널값을 0％ 저해, GTP 무첨가에서의 시그널값을 100％ 저해로 하고, 50％ 저해 농도(IC50)를 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00024
시험예 2 인간 KRAS G12D 변이 양성 췌장암주 AsPC-1에 대한 ERK 인산화 저해 작용의 평가
KRAS 시그널의 하류에 있는 ERK의 202번째의 트레오닌(Thr202) 및 204번째의 티로신(Tyr204)의 인산화를 Cell ELISA에 의해 측정함으로써, 피험 화합물에 의한 ERK 인산화 저해 작용을 평가하였다.
AsPC-1 세포(ATCC, CRL-1682)를 1웰당 2.0×104 세포가 되도록, 36μL/웰씩 384웰 플레이트(Greiner bio-one사)에 파종하였다. 세포 배양 조건은, 10％ 소태아 혈청(GE Life Sciences사)을 포함하는 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich사)를 사용하여, 5％ CO2 존재 하 37℃에서 행하였다.
다음날, 피험 화합물(최종 농도 10μM 내지 3.0 nM의 범위에서 6점), 양성 대조로서 최종 농도 1μM의 트라메티닙(MEK 저해제) 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 신선한 배지로 100배 희석하고, 4μL씩 각 웰에 첨가 후, 2시간 배양하였다. 배양 후 빠르게, 각 웰에 30％ 글리옥살액(40％ 글리옥살[Wako사]을 인산염 완충 식염수(Phosphate Buffered Saline)[PBS; Wako사]으로 희석)을 30μL 첨가하고, 1시간 실온에서 정치함으로써 세포를 고정하였다. 그 후, 플레이트를 원심(110xg, 7초간, 이하 특기하지 않는 한 원심은 동일한 조건에서 행하였다)함으로써 상청을 제거하고, 0.1％ Triton X-100(Amersham Biosciences사) 함유 PBS를 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 10분간 실온 정치 후, 원심에 의해 상청을 제거하고, 또한 동일한 조작을 반복하였다. 이어서, 0.5％ 도데실 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate)(SDS; Invitrogen사) 함유 PBS를 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30분간 정치 후, 원심함으로써 상청을 제거하였다. 계속해서, 블로킹 용액(Intercept Blocking Buffer; LI-COR Biosciences사)을 20μL씩 각 웰에 첨가하여 1시간 실온에서 정치하였다. 원심에 의해 상청을 제거하고, 1차 항체로서 블로킹 용액으로 2,500배 희석한 ERK(Thr202/Tyr204)의 인산화 항체(Phospho-p44/42 MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) XP Rabbit mAb; Cell Signaling Technology사)를 10μL씩 각 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 정치하였다.
다음날, 플레이트를 원심하여 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS(Thermo Scientific사; 20x PBS Tween-20을 이온 교환수로 20배 희석하여 사용)를 20μL씩 각 웰에 첨가하고, 원심에 의해 상청을 제거함으로써 각 웰을 세정하였다. 세정은 계 3회 행하였다. 세정 후, 2차 항체로서 블로킹 용액으로 1,000배 희석한 IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG(LI-COR Biosciences사)를 10μL씩 각 웰에 첨가하고, 1시간 실온에서 정치하였다. 플레이트를 원심함으로써 상청을 제거하고, 0.05％ Tween-20 함유 PBS로 1차 항체 반응 후와 마찬가지로 하여, 각 웰을 3회 세정하였다. 3회째의 세정 후의 원심은, 171xg, 17초간 행하였다. 상청을 제거한 후에, 그대로 플레이트를 실온에서 3시간 이상 풍건시키고, Aerius(LI-COR Biosciences사)로 800㎚의 형광 시그널을 측정하였다.
DMSO 첨가 시의 시그널값을 0％ 저해, 1μM의 트라메티닙 첨가 시의 시그널값을 100％ 저해로 하고, 50％ 저해값(IC50)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00025
시험예 3 인간 KRAS G12D 변이 양성 췌장암주 AsPC-1에 대한 앵커리지 비의존적 세포 증식 저해 작용의 평가
스페로이드 3차원 배양에 의해, 피험 화합물에 의한 앵커리지 비의존적인 세포 증식 저해 작용을 평가하였다.
AsPC-1 세포를 1웰당 5×102 세포가 되도록, 36μL/웰씩 세포 저흡착 U 바닥 384웰 플레이트(Prime Surface: 스미토모 베이크라이트사)에 파종하였다. 세포 배양은, 시험예 2와 동일 조건에서 행하였다.
다음날, 피험 화합물(최종 농도 10μM 내지 3.0 nM의 범위에서 6점) 및 음성 대조로서 피험 화합물의 용매인 DMSO를 신선한 배지로 100배 희석하고, 4μL씩 각 웰에 첨가하였다. 6일간, 5％ CO2 존재 하 37℃에서 배양한 후, CellTiter Glo 2.0(Promega사)을 20μL씩 각 웰에 첨가하였다. 상온에서 1시간 플레이트믹서(FINEPCR사)를 사용하여 교반한 후, ARVO X3(PerkinElmer사)로 발광 시그널을 측정하였다.
DMSO 처리에 있어서의 시그널값을 0％ 저해, 세포 비존재 하 배지에서만의 시그널값을 100％ 저해로 하고, 50％ 저해값(IC50)을 Sigmoid-Emax 모델 비선형 회귀 분석으로 산출하였다. 몇 가지의 식 (I)의 피험 화합물의 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00026
시험예 4 인간 KRAS G12D 변이 양성 췌장암주 PK-1 담암 마우스에 있어서의 항종양 작용의 평가
PK-1 세포(RIKEN BRC, RCB1972)를 10％ 소태아 혈청(GE Life Sciences사)을 포함하는 RPMI1640 배지(Sigma-Aldrich사)를 사용하여, 5％ CO2 존재 하 37℃에서 배양하였다. PK-1 세포를 회수하여 PBS로 현탁하고, 등량의 마트리겔(벡톤 디킨슨사)을 첨가하여 3.0×107개/mL로 조제한 세포 현탁액을 4-5주령의 웅성 누드마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu), 니혼 찰스 리버사) 피하에 100μL의 용량으로 식부하였다. 식부 약 2주일 후, 각 군 간의 종양 체적 및 체중이 거의 동등하게 되도록 군 분류를 행하고, 다음날부터 피험 화합물의 투여를 개시하였다. 시험은 용매군 및 피험 화합물 투여군 각 5마리로 행하고, 용매군에는 10％ 프로필렌글리콜(마루이시 세이야쿠사)·5％ 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트(Tween 80; 나카라이테스크사)·2.5％ 시트르산1수화물(나카라이테스크사)·2.5％ KLEPTOSE HPB(Roquette사) 수용액(용매 A)을 피험 화합물 투여군에는 용매 A에 피험 화합물을 혼합하여 경구 투여하였다. 투여는 14일간 1일 2회 행하고, 종양 직경 및 체중의 측정은 1주일에 2회 행하였다. 종양 체적의 산출에는 이하의 식을 사용하였다.
[종양 체적(㎣)]=[종양의 긴 직경(㎜)] x [종양의 짧은 직경(㎜)]2 x 0.5
피험 화합물에 의한 종양 증식 저해율(％)은, 투여 개시 전일의 피험 화합물 투여군의 종양 체적을 100％ 저해, 투여 종료일의 용매군의 종양 체적을 0％ 저해로서 산출하였다. 또한, 피험 화합물 투여군의 종양 체적이 투여 개시 전일의 종양 체적을 하회한 경우, 투여 개시 전일의 종양 체적을 0％ 퇴축, 종양 체적 0을 100％ 퇴축으로 하여, 피험 화합물의 종양 퇴축율(％)을 산출하였다.
상기 시험의 결과, 몇 가지의 식 (I)의 화합물에 있어서 G12D 변이 KRAS 저해 작용 및 항종양 작용이 확인되었다. 따라서, 식 (I)의 화합물은, 췌장암, 특히, KRAS G12D 변이 양성 췌장암의 치료 등에 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라서, 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 EtOH 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 EtOH와 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하며, 이것을 1회로 혹은 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하며, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이한데, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 양태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물은, 전술한 식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낼 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고, 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 각각 나타낸다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내지는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name(등록 상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.
또한, 편의상, 농도 mol/L을 M으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M 수산화나트륨 수용액은 1mol/L의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.
제조예 1
7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린(100g), DOX(1000mL), THF(500mL)의 혼합물을 빙랭한 후, DIPEA(240mL), (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(48g)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용액의 총량이 약 400mL로 될 때까지 농축하였다. 얻어진 용액에 혼합 용매(헥산/아세트산에틸=4/1,1000mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, (1S,4S)-5-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(123g)을 고체로서 얻었다.
제조예 2
(1S,4S)-5-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린-4-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(20.1g), DMF(150mL), DABCO(3.85g)의 혼합물에, 빙랭 하에서 탄산세슘(12.3g)과 도데칸-1-티올(9.05mL)을 첨가하고, 50℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분액 조작으로 유기층과 수층을 분리하고, 얻어진 수층을 2회 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염화나트륨 수용액으로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용액을 농축하여, (1S,4S)-5-[7-브로모-2-(도데실술파닐)-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(26.0g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 4
아르곤 기류 하, (1S,4S)-5-[7-브로모-2-(도데실술파닐)-8-플루오로-6-요오도퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(38.5g), 벤질알코올(6.12g), THF(390mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 tBuOK(6.54g)를 첨가하고, 동온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 벤질알코올(0.5mL), tBuOK(540mg)를 빙랭 하에서 추가하고, 동온에서 또한 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-7-브로모-2-(도데실술파닐)-6-요오도퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(41.5g)을 검상물로서 얻었다.
제조예 7
아르곤 분위기 하에서, (1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-7-브로모-2-(도데실술파닐)-6-요오도퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(41.5g), MeCN(500mL), DOX(330mL), 물(165mL), 시클로프로필붕산(8.0g), 인산3칼륨(38g), PdCl2(dppf)·CH2Cl2(4.0g)의 혼합물을, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-7-브로모-6-시클로프로필-2-(도데실술파닐)퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(27.1g)을 검상물로서 얻었다.
제조예 10
(1S,4S)-5-[8-(벤질옥시)-7-브로모-6-시클로프로필-2-(도데실술파닐)퀴나졸린-4-일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(33.6g), 6-플루오로-5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(19.3g), 인산3칼륨(38g), 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(3.1g), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술폰산염(5.6g), DOX(500mL), 물(80mL)의 혼합물에 아르곤을 버블링한 후, 아르곤 분위기 하에서, 100℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을, 감압 하에서 1/2 정도의 용액량이 될 때까지 농축한 후, 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층에 무수 황산마그네슘과 셀라이트를 첨가하여 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데실술파닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(33.0g)을 기포상 고체로서 얻었다.
제조예 13
(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데실술파닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(34.5g)의 CH2Cl2(350mL) 용액에, 빙랭 하에서 m-클로로과벤조산(약 30％ 함수, 10g)을 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서, 포화 티오황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 수층과 유기층을 분액 조작으로 분리하고, 얻어진 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축한 후, 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 다시 감압 하에서 농축하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데칸-1-술피닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(35.1g)을 기포상 고체로서 얻었다.
제조예 15
(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-2-(도데칸-1-술피닐)-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(35.1g), THF(420mL)의 혼합물에, 실온에서 테트라히드로-2H-피란-4-올(5.9g)과 tBuOK(6.4g)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, (1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(23.9g)을 기포상 고체로서 얻었다.
제조예 18
(1S,4S)-5-{8-(벤질옥시)-6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(23.9g), 10％ Pd/C(50％ 함수, 4.8g) 및 EtOH(290ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에서, 실온에서 8시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, EtOH(100ml)로 세정하였다. 여액에 다시 10％ Pd/C(50％ 함수, 2.4g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 철야 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 하에서 농축하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-히드록시-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(20.9g)을 기포상 고체로서 얻었다.
제조예 19
1-{[4-(히드록시메틸)페닐]메틸}-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온(3.3g)의 CH2Cl2(66mL) 용액에, 빙랭 하에서 염화티오닐(3.5mL)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사를 고체(3.6g)로서 얻었다. (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-히드록시-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(6.0g)과 상기에서 얻어진 고체(2.91g)의 DMF(60mL) 용액에, 실온에서 탄산세슘(8.3g)을 첨가하고, 동온에서 1시간, 그 후 50℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 10분간 교반하였다. 발생한 불용물을 여과 취출하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-({4-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(7.88g)을 고체로서 얻었다.
제조예 38
[4-({[tert-부틸디(메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]메탄올(7.0g)의 CH2Cl2(140mL) 용액에, 빙랭 하에서 메탄술폰산 무수물(9.66g)과 DIPEA(11.4mL)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액 조작으로 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사와 1-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온(5.0g)의 DMF(140mL) 용액에, 빙랭 하에서 tBuOK(4.70g)를 첨가하고, 동온에서 1시간, 그 후 실온에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사의 THF(70mL) 용액에 불화테트라-n-부틸암모늄(1M THF 용액, 42mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, 1-{[4-(히드록시메틸)페닐]메틸}-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온(4.84g)을 고체로서 얻었다.
제조예 45
2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피라진(1g), [4-(히드록시메틸)페닐]붕산(1.8g), DOX(24mL), 물(4.8mL), 인산3칼륨(3.2g)의 혼합물에 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(490mg)을 첨가하고, 마이크로파 조사 하, 130℃ 내지 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, {4-[(이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]페닐}메탄올(1.15g)을 고체로서 얻었다.
제조예 48
6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(16g), 트리이소프로필실란(24mL), CH2Cl2(320mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(18mL)을 실온에서 첨가하고, 4일간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을, 감압 하에서, 사용한 CH2Cl2와 동량 정도의 용매가 증류 제거될 때까지 농축하였다. 얻어진 잔사에 THF와 물을 첨가하고, 빙랭 하에서, 교반하면서 반응액이 약염기성이 될 때까지 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CHCl3으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 6-플루오로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(11.2g)을 고체로서 얻었다.
제조예 49
2-메틸카르밤산tert-부틸(1.58mL)의 피리딘(20mL) 용액에, 실온에서 4-(2-이미노-2-메톡시에틸)벤조산메틸1염산염(2.0g)을 첨가하고, 동온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 혼합 용매(헥산/아세트산에틸=1/4)로 세정하고, 2-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에탄이미드일}-1-메틸히드라진-1-카르복실산tert-부틸1염산염(2.06g)을 고체로서 얻었다.
제조예 50
시클로프로필히드라진2염산염(392mg)의 피리딘(6.0mL) 용액에, 실온에서 4-(2-이미노-2-메톡시에틸)벤조산메틸1염산염(600mg)을 첨가하고, 동온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을, 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 포름산(6.0mL)을 첨가하고, 105℃에서 3시간, 그 후 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔사에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-[(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]벤조산메틸(210mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 52
1-아미노피롤리딘-2-온1염산염(1.3g)의 피리딘(20mL) 용액에, 실온에서 4-(2-이미노-2-메톡시에틸)벤조산메틸1염산염(2.55g)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 100℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 염기성 실리카겔에 흡착 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)메틸]벤조산메틸(1.13g)을 고체로서 얻었다.
제조예 53
질소 기류 하, 4-[(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]벤조산메틸(205mg)의 THF(4.0mL) 용액에, 빙랭 하에서 LAH(30mg)를 첨가하고, 동온에서 30분 교반하였다. 빙랭 하에서 반응 혼합물에 황산나트륨 10수화물(513mg)을 소량씩 첨가하고, 동온에서 10분, 그 후 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여, {4-[(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메탄올(182mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 63
아르곤 분위기 하에서, 4-[(2H-테트라졸-5-일)메틸]벤조산메틸(3.63g), 탄산칼륨(3.5g), DMF(80mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 요오드메탄(5.2mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 빙랭 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 분액 조작으로 유기층과 수층을 분리하고, 얻어진 수층을 3회 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸로 전개, 그 후 CHCl3/MeOH로 전개)로 정제하여, 4-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]벤조산메틸과 그의 위치 이성체의 혼합물(3.7g)을 고체로서 얻었다.
제조예 64
4-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]벤조산벤질(1.85g), 탄산세슘(3.2g), N-메틸피롤리돈(15mL), 3-요오도옥세탄(1.79g)의 혼합물을 마이크로파 조사 하, 150℃ 내지 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸로 전개, 그 후 CHCl3/MeOH로 전개)로 정제하여, 4-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}벤조산벤질(1.70g)을 유상물로서 얻었다.
제조예 65
2-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에탄이미드일}-1-메틸히드라진-1-카르복실산tert-부틸1염산염(400mg)에 실온에서 DOX(4.0mL), MeOH(4.0mL), 염화수소(4M DOX 용액, 2.8mL)의 순으로 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 염화수소(4M DOX 용액, 2.8mL)를 추가하고, 실온에서 또한 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 CH2Cl2(8.0mL)을 첨가하고, 빙랭 하에서 DIPEA(0.957mL)과 시클로프로판카르복실산클로라이드(0.154mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻어진 잔사에 M(4.0ml)을 첨가하고, 120℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염기성 실리카겔, 헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-[(5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]벤조산메틸(168mg)을 유상물로서 얻었다.
제조예 69
2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진(3.9g), 4-(브로모메틸)벤조산메틸(4.4g), DMF(60mL)의 혼합물에, 빙랭 하에서 탄산칼륨(6.7g)과 요오드화칼륨(4.0g)을 첨가하고, 그 후 60℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 분액 조작으로 유기층과 수층을 분리하고, 얻어진 수층을 2회 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-{[5-메틸-3-(피라진-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}벤조산메틸(1.33g)을 고체로서 얻었다.
제조예 70
4-[(4H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]벤조산(1.0g), 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물(3.7g), TEA(1.5mL), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(122mg)과 CH2Cl2(20mL)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 벤질알코올(2.4mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨(1.5g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 아세트산(0.62mL)과 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산칼륨(1.5g), 벤질알코올(5.0mL)과 THF(5.0mL)를 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭한 후, 아세트산(0.62mL)과 물을 첨가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제한 후, 헥산을 첨가하여 고체화함으로써, 4-[(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]벤조산벤질(1.24g)을 고체로서 얻었다.
제조예 71
(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-{[4-(히드록시메틸)페닐]메톡시}-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(400mg)의 CH2Cl2(5.0mL) 용액에, 빙랭 하에서 DIPEA(0.30mL)과 메탄술폰산 무수물(210mg)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 빙랭 하에서 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액 조작으로 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 별도, 4-메틸-3,4-디히드로피리딘[2,3-b]피라진-2(1H)-온(196mg)의 DMF(5.0mL) 용액에, 빙랭 하, 수소화나트륨(약 60％ 광유 분산체, 48mg)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서, 동온에서 10분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 상기 농축 잔사의 DMF(5.0mL) 용액을 빙랭 하에서 첨가하고, 그 후 실온에서 철야 교반하였다. 빙랭 하에서 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액 조작으로 분리하고, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 혼합한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 용액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여, (1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-({4-[(4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로피리드[2,3-b]피라진-1(2H)-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(250mg)을 기포상 고체로서 얻었다.
상기에 나타낸 제조예의 제조 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표 4 내지 표 29에 나타내는 화합물을 제조하였다. 또한, 각 제조예 화합물의 제조법, 구조 및 물리화학적 데이터를 표 4 내지 표 29에 나타낸다.
실시예 1
(1S,4S)-5-{6-시클로프로필-7-[6-플루오로-5-메틸-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-4-일]-8-({4-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-4-일}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산tert-부틸(7.88g), 트리이소프로필실란(3.0mL), CH2Cl2(30mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(13mL)을 실온에서 첨가하고, 그 후 철야 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온의 2종의 디아스테레오머를 포함하는 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)로 분리 정제하여, (1) 고극성의 디아스테레오머(peak-1)와 (2) 저극성의 디아스테레오머(peak-2)를 포함하는 프랙션을 얻었다. 이 중 저극성의 디아스테레오머(peak-2)를 포함하는 프랙션에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합 용매(CHCl3/MeOH=4/1)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축함으로써, 1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온의 저극성 디아스테레오머(2.39g)를 고체로서 얻었다.
상기에 나타낸 실시예의 제조 방법과 마찬가지로 하여, 후기 표 30 내지 표 37에 나타내는 화합물을 제조하였다. 또한, 각 실시예 화합물의 구조를 후기 표 30 내지 표 37에, 각 실시예 화합물의 물리화학적 데이터를 표 38에 나타낸다.
또한, 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, PSyn: 마찬가지의 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 마찬가지의 방법으로 제조한 실시예 번호(예를 들어, 1은 실시예 1을 나타낸다.), Str: 화학 구조식 (화학 구조식 중에 「*」이 첨부된 화합물은, 그 화합물이 축 비대칭에 기초하는 단일의 디아스테레오머이며, ODS 칼럼 크로마토그래피(MeCN/0.1％ 포름산 수용액)의 분리 조건에서 저극성의 디아스테레오머(peak-2)인 것을 나타낸다. 또한, 「#」이 첨부된 화합물은, 위치 이성체와의 혼합물인 것을 나타낸다.), DAT: 물리화학적 데이터, ESI+: 질량 분석에 있어서의 m/z값(이온화법 ESI, 특별히 언급이 없는 경우 [M+H]+), NMR: DMSO-d6 중의 1H-NMR(500 MHz)에 있어서의 피크의 δ값(ppm), s: 일중선(스펙트럼), d: 이중선(스펙트럼), t: 삼중선(스펙트럼), m: 다중선(스펙트럼), br: 광폭선(스펙트럼)(예: brs).
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
또한, 본 발명에 포함되는 식 (I)의 구체적 화합물의 예로서, 하기 구조의 어느 것을 갖는 화합물을 나타낸다. 이들 화합물은, 상기에 나타낸 대표적인 제조 방법, 제조예 및 실시예의 제조법, 또는 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해 제조되었다.
또한, 이들 화합물은, 상기에 나타낸 시험예의 시험 방법에 의해, G12D 변이 KRAS 저해 작용이 확인되었다. 따라서, 이들 화합물은, 의약 조성물, 예를 들어 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
본 발명 화합물 또는 그의 염은, G12D 변이 KRAS 저해제로서 유용하여, 의약 조성물, 예를 들어 췌장암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (9)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00070

    (식 중,
    R1은, F 및 OCH3으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 할로겐, 시클로프로필, 또는 C2-3 알케닐이며,
    R2는, OH로 치환되어 있어도 되는 나프틸 또는 하기 식 (IIa) 및 식 (IIb)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
    Figure pct00071

    R3은, 하기 식 (III)이며,
    Figure pct00072

    R4는, 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬, 치환되어 있어도 되는 C3-6 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 4원 내지 7원 포화 복소환기, 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로아릴, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
    R5는, H, CONR6R7, 또는 하기 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,

    R5a, R5b는, 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
    R6, R7은, 서로 동일하거나 또는 다르고, H 또는 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬이며, 혹은, R6, R7은, 그들이 결합하고 있는 질소와 일체가 되어서 4원 내지 7원 포화 복소환을 형성하고, 당해 4원 내지 7원 포화 복소환은 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬로 치환되어 있어도 되고,
    W는, CH 또는 N이며,
    X는, O 또는 NRx이며,
    Rx는, H 또는 C1-3 알킬이며,
    혹은, X-R4는, 4원 내지 7원 포화 복소환기 또는 이미다졸릴이며,
    Y, Yb는, H, F, 또는 Cl이며,
    Ya는, F로 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시아노, 또는 시클로프로필이며,
    혹은, Ya, Yb는, 그들이 결합하고 있는 탄소와 일체가 되어서 시클로펜테닐을 형성하고,
    Yc는, H, F, 또는 메틸이며,
    Z는, N 또는 CH이다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이, 시클로프로필이며,
    R2가, 하기 식 (IIc)이며,
    Figure pct00074

    R3이, 하기 식 (IIIa)이며,
    Figure pct00075

    R4가, 테트라히드로피라닐, 치환되어 있어도 되는 피리딜메틸, 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐이며,
    R5가, 하기 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) 및 (XIV)로 이루어지는 군에서 선택되는 기이며,
    Figure pct00076

    R5a, R5b가, 서로 동일하거나 또는 다르고, H, 치환되어 있어도 되는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸릴 또는 피라지닐이며,
    X가, O이며,
    Y가, F이며,
    Z가, N 또는 CH인, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, 식 (I)의 화합물이,
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피라진-2-온,
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-메틸피페라진-2-온,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]-8-[(4-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]퀴나졸린,
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-에틸피페라진-2-온,
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-(옥산-4-일)피페라진-2-온,
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-(프로판-2-일)피페라진-2-온,
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-(시클로프로필메틸)피페라진-2-온,
    1-[(4-{[(6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[(5R)-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]옥시}퀴나졸린-8-일)옥시]메틸}페닐)메틸]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-({4-[(5,7-디메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸]페닐}메톡시)-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    1-[(4-{[(6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-{[2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]메톡시}퀴나졸린-8-일)옥시]메틸}페닐)메틸]-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-[(4-{[5-메틸-3-(피라진-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}페닐)메톡시]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    2-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-2,5,6,8-테트라히드로-3H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-c][1,4]옥사아진-3-온,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]-8-({4-[([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]페닐}메톡시)퀴나졸린,
    6-시클로프로필-8-({4-[(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메톡시)-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-({4-[(5-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메톡시)-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-({4-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-[(4-{[5-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-8-({4-[(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트리아졸-2-일)메틸]페닐}메톡시)-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]-8-[(4-{[1-(옥산-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-({4-[(이미다조[1,2-a]피라진-2-일)메틸]페닐}메톡시)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-8-[(4-{[1-메틸-5-(1,3-티아아졸-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메틸}페닐)메톡시]-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린,
    6-시클로프로필-8-({4-[(5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]페닐}메톡시)-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린 및
    1-({4-[({6-시클로프로필-4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-7-(6-플루오로-5-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-[(옥산-4-일)옥시]퀴나졸린-8-일}옥시)메틸]페닐}메틸)-4-메틸-3,4-디히드로피리드[2,3-b]피라진-2(1H)-온으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 췌장암 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  6. 췌장암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용.
  7. 제1항에 있어서, 췌장암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
  8. 췌장암 치료를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 사용.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암 치료 방법.
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