WO2024034591A1 - Ｋｒａｓタンパクを阻害及び／又は分解誘導するための複素環化合物 - Google Patents

Ｋｒａｓタンパクを阻害及び／又は分解誘導するための複素環化合物 Download PDF

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友博 吉成
裕貴 石岡
史江 ▲高▼橋
隆 上久保
英次 河南
和幸 倉本
建之 長島
耕平 稲村
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention is useful as a pharmaceutical composition, which has an excellent effect of inducing KRAS protein degradation, and/or as a KRAS inhibitor, and is expected to be useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating cancer, particularly pancreatic cancer. Concerning heterocyclic compounds.
  • Pancreatic cancer which is mainly pancreatic ductal adenocarcinoma, has a very poor prognosis with a 5-year survival rate of less than 10% (CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30). Approximately 460,000 new cases are reported annually (CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424).
  • the most effective treatment for pancreatic cancer is surgery, but because it is difficult to detect it early, the cancer often metastasizes, so surgical surgery is often not effective. If surgical treatment is not performed, chemotherapy or radiation therapy is recommended, but the survival rate is poor.
  • FOLFIRINOX therapy (a multidrug combination treatment consisting of three chemotherapy drugs, 5-FU, irinotecan, and oxaliplatin, plus levofolinate) is used as a standard treatment for pancreatic cancer, but due to its high toxicity, it is not prescribed. Patients need to be selected carefully, as patients with ECOG Performance Status are limited to 1 or less (J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • erlotinib has been approved for combination therapy with gemcitabine, but overall survival is only extended by about 2 weeks compared to gemcitabine alone, which is not satisfactory. No therapeutic effect has been achieved, and highly effective therapeutic agents are still needed (J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966).
  • RAS protein is a small guanosine triphosphate (GTP)-binding protein of approximately 21 kDa consisting of 188-189 amino acids, and is one of the four major proteins (KRAS (KRAS4A and KRAS4B), NRAS, HRAS).
  • GTP small guanosine triphosphate
  • KRAS4A and KRAS4B major proteins
  • NRAS NRAS
  • HRAS guanosine triphosphate
  • RAS protein is activated by the exchange of guanosine diphosphate (GDP) and GTP due to ligand stimulation of cell membrane receptors such as EGFR.
  • GDP guanosine diphosphate
  • Activated RAS binds to 20 types of effector proteins, including RAF, PI3K, and RALGDS, and activates downstream signal cascades.
  • GTPase endogenous GTP hydrolysis
  • GAPs GTPase-activating proteins
  • Pancreatic ductal adenocarcinoma is said to occur in pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN), which progresses from a weakly atypical stage to a highly atypical stage, and KRAS gene mutations have already been observed in early-stage PanIN. Subsequently, abnormalities occur in the tumor suppressor genes INK4A, p53, and SMAD4, leading to malignancy (Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695).
  • KRAS plays an important role in the carcinogenesis and development process of pancreatic cancer.
  • G12C mutant KRAS, G12D mutant KRAS, etc. are known as KRAS gene mutations, but while G12C mutant KRAS has a high frequency in non-small cell lung cancer, it accounts for a few percent in pancreatic cancer (Cancer Cell 2014, 25, p.272 -281), and other therapeutic agents for KRAS mutations are desired. G12D mutant KRAS is observed in approximately 34% of pancreatic cancers, and it has been reported that the proportion is highest among all KRAS mutations (Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777).
  • Patent Documents 1 and 2 disclose RAS inhibitors, and compounds represented by the following formulas (A) and (B) are disclosed in Patent Documents 1 and 2, respectively (the meanings of the symbols in the formulas (see the relevant bulletin).
  • Patent Document 3 discloses a G12C mutant KRAS inhibitor
  • Patent Document 4 discloses a G12D mutant KRAS inhibitor
  • Patent Document 5 discloses a pan-KRAS inhibitor.
  • bifunctional compounds collectively known as PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimera) and SNIPER (Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser) have been discovered as a technology for inducing the degradation of target proteins. It is expected to be a new drug discovery modality (Drug. Discov. Today Technol., 2019, 31, p15-27).
  • the bifunctional compound promotes the formation of a complex between the target protein and E3 ligase within the cell, and the degradation of the target protein is induced by utilizing the ubiquitin-proteasome system.
  • the ubiquitin-proteasome system is one of the intracellular protein degradation mechanisms.
  • E3 ligase recognizes the protein to be degraded and ubiquitinates it, allowing proteasome degradation to proceed.
  • Typical E3 ligases include Von Hippel-Lindau (VHL), celebron (CRBN), inhibitor of apoptosis protein (IAP), and mouse double minute 2 homolog (MDM2).
  • a bifunctional compound consisting of an E3 ligase ligand is a compound in which a target protein ligand and an E3 ligase ligand are linked with a linker, and bifunctional compounds that degrade KRAS protein have been reported so far ( Non-Patent Document 1, Patent Document 6, Patent Document 7, Patent Document 8, Patent Document 9, Patent Document 10). Furthermore, in recent years, bifunctional compounds that induce decomposition of G12D mutant KRAS have been reported (Patent Document 14, Patent Document 15, Patent Document 16, Patent Document 17, Patent Document 18, Patent Document 19, Patent Document 20).
  • HSP90 Heat Shock Protein 90
  • Patent Document 11 HSP90 and HSP90-containing chaperone complexes are known to interact with many different E3 ligases (Cell, 2012, 150, p987-1001), and bifunctional compounds using targeting proteins and HSP90 ligands can By bringing these molecules into close proximity, the target protein undergoes ubiquitination via E3 ligase in the HSP90 complex. As a result, the polyubiquitinated target protein is degraded by the proteasome. That is, the bifunctional compound promotes the formation of a complex between the target protein and HSP90 protein, thereby inducing the degradation of the target protein.
  • a bifunctional compound consisting of a molecular chaperone ligand is a compound in which a target protein ligand and an HSP90 ligand are linked with a linker, and bifunctional compounds that degrade KRAS protein have been reported (patented).
  • Literature 12 Patent Literature 13
  • compositions for example, having an excellent effect of inducing the degradation of KRAS protein and/or as a KRAS inhibitor, and as an active ingredient of a pharmaceutical composition for treating cancer, particularly pancreatic cancer, for example, mutant KRAS-positive pancreatic cancer.
  • a pharmaceutical composition for treating cancer particularly pancreatic cancer, for example, mutant KRAS-positive pancreatic cancer.
  • heterocyclic compounds that are expected to be useful.
  • a heterocyclic compound of formula (I) for example, a compound selected from the group consisting of quinazoline and quinoline.
  • the bifunctional compound of formula (I) which is characterized by linking a substituent at the 8-position of a heterocyclic compound and a ligand of E3 ligase via a linker, has an excellent effect of inducing degradation of KRAS protein, and/or
  • the present invention was completed based on the finding that it also has KRAS inhibitory activity.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • A is CR A or N, R A is H or C 1-3 alkyl, R 1 is naphthyl optionally substituted with OH, or a group selected from the group consisting of the following formula (IIa) and formula (IIb), R 1a and R 1b are the same or different from each other and are H, methyl, F, or Cl; R 1c is F, Cl, methyl, or ethyl; R 2 is H, halogen, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, or vinyl, R 3 is the following formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX), formula (X), formula (XI), A group selected from the group consisting of formula (XII),
  • R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 ;-(CH 2 ) p CHR 3f -OR 3g ; C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene-OR 3g , C 1-3 alkylene -NR N1 R N2 , and -NR N1 R N2 , a 5-membered 5 member containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen, which may be substituted with a group selected from the group consisting of -NR N1 R N2 ⁇ 6-membered saturated heterocyclic group; or from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene-OR 3g , C 1-3 alkylene-NR N1 R N2 ;
  • ⁇ may form a 6-membered saturated heterocyclic group, or R 3f and R N1 , together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are bonded, may be substituted or contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound of formula (I) or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • A is CR A or N, R A is H or C 1-3 alkyl, R 1 is naphthyl optionally substituted with OH, or a group selected from the group consisting of the following formula (IIa) and formula (IIb), R 1a and R 1b are the same or different from each other and are H, methyl, F, or Cl; R 1c is F, Cl, methyl, or ethyl; R 2 is H, halogen, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, or vinyl, R 3 is the following formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX), formula (X), formula (XI), A group selected from the group consisting of formula (XII), formula (
  • R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 ;-(CH 2 ) p CHR 3f -OR 3g ; C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene-OR 3g , C 1-3 alkylene -NR N1 R N2 , and -NR N1 R N2 , a 5-membered 5 member containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen, which may be substituted with a group selected from the group consisting of -NR N1 R N2 ⁇ 6-membered saturated heterocyclic group; or from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene-OR 3g , C 1-3 alkylene-NR N1 R N2 ;
  • ⁇ may form a 6-membered saturated heterocyclic group, or R 3f and R N1 , together with the carbon atom and nitrogen atom to which they are bonded, may be substituted or contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • R 4 is an optionally substituted 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, oxygen, sulfur, and nitrogen; an optionally substituted 5-membered heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or an optionally substituted 6-membered heteroaryl containing 1 to 3 nitrogen atoms; can be, X 1 is a bond, -CH 2 -, -O-, -S-, or -NR 4X -, R 4X is H or C 1-3 alkyl, Y is phenylene or pyridinediyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of F and Cl; L is -(L 1 -L 2 -L 3 -L 4 -L 5 -L 6 -L 7 )-, L 1 , L 2 , L 3 , L
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is a bifunctional compound in which a KRAS protein ligand and a HSP90 ligand are linked with a linker, and in some embodiments of the compound of formula (I) or a salt thereof, Z is a group capable of binding to HSP90 protein.
  • Z is a group capable of binding to HSP90 protein.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients, in one embodiment for the treatment of cancer, particularly pancreatic cancer.
  • a pharmaceutical composition in some embodiments, a pharmaceutical composition for the treatment of mutant KRAS-positive cancer, especially mutant KRAS-positive pancreatic cancer, in some embodiments, a pharmaceutical composition for the treatment of metastatic cancer, especially metastatic pancreatic cancer,
  • One embodiment is a pharmaceutical composition for treating locally advanced cancer, particularly locally advanced pancreatic cancer, and one embodiment is a pharmaceutical composition for treating relapsed or refractory cancer, particularly relapsed or refractory pancreatic cancer.
  • it is a pharmaceutical composition for treating cancer in untreated and/or previously treated patients, particularly pancreatic cancer in untreated and/or previously treated patients, and in one embodiment, a metastatic mutant KRAS.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating cancer.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients may be used to treat cancer, especially pancreatic cancer, and in certain embodiments, mutant KRAS-positive cancer, especially mutant KRAS-positive pancreatic cancer.
  • the pharmaceutical composition for treating cancer includes a therapeutic agent for cancer, particularly pancreatic cancer, and in one embodiment, mutant KRAS-positive cancer, especially mutant KRAS-positive pancreatic cancer, containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also relates to cancer, particularly pancreatic cancer, in one embodiment, mutant KRAS-positive cancer, particularly mutant KRAS-positive pancreatic cancer, in one embodiment, metastatic cancer, especially metastatic pancreatic cancer, and in another embodiment, locally Advanced cancer, particularly locally advanced pancreatic cancer, in some embodiments, relapsed or refractory cancer, especially relapsed or refractory pancreatic cancer, in some embodiments, cancer in untreated and/or previously treated patients; Pancreatic cancer, particularly in untreated and/or previously treated patients, in certain embodiments, metastatic mutated KRAS-positive cancer, in particular metastatic mutated KRAS-positive pancreatic cancer, in certain embodiments, locally advanced mutated KRAS-positive cancer.
  • Cancer particularly locally advanced mutated KRAS-positive pancreatic cancer, in some embodiments, relapsed or refractory mutated KRAS-positive cancer, particularly relapsed or refractory mutated KRAS-positive pancreatic cancer, in some embodiments untreated and/or Use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of mutated KRAS-positive cancer in previously treated patients, particularly mutated KRAS-positive pancreatic cancer in untreated and/or previously treated patients.
  • cancer in particular pancreatic cancer
  • the present invention relates to a method for treating cancer, particularly pancreatic cancer, and in one embodiment, mutant KRAS-positive cancer, particularly mutant KRAS-positive pancreatic cancer.
  • the present invention also provides a compound of formula (I) or a salt thereof which is a mutant KRAS protein degradation inducer and/or a mutant KRAS inhibitor, a compound of formula (I) or a salt thereof that is a mutant KRAS protein degradation inducer and/or a mutant KRAS inhibitor,
  • the present invention also relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, a mutant KRAS proteolysis inducer and/or a mutant KRAS inhibitor containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the "subject” is a human or other animal in need of the treatment, and in one embodiment, a human in need of the prevention or treatment.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has an effect of inducing KRAS protein degradation and/or KRAS inhibitory activity, and can be used as a therapeutic agent for cancer, particularly pancreatic cancer, for example, mutant KRAS-positive pancreatic cancer.
  • optionally substituted means unsubstituted or having 1 to 5 substituents. In one embodiment, it means that it is unsubstituted or has 1 to 3 substituents. In addition, when it has a plurality of substituents, those substituents may be the same or mutually different.
  • C 1-12 alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. , n-pentyl, n-hexyl, dodecyl, etc. (hereinafter, the number of carbon atoms will be expressed in the same way). In some embodiments, it is ethyl or dodecyl.
  • C 1-6 alkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl, in certain embodiments methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or sec-butyl, in certain embodiments methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or tert-butyl, in some embodiments methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, in some embodiments methyl, ethyl, n-propyl, in some embodiments methyl, ethyl, n-propyl, in some embodiments methyl, In one embodiment, it is ethyl,
  • C 1-3 alkyl is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and in certain embodiments methyl or Ethyl, in some embodiments n-propyl or isopropyl, in some embodiments methyl or isopropyl, in some embodiments ethyl or isopropyl, in some embodiments methyl, in some embodiments ethyl. In some embodiments, it is isopropyl, and in some embodiments it is n-propyl.
  • C2-3 alkyl is a straight-chain or branched alkyl having 2 to 3 carbon atoms, such as ethyl, n-propyl or isopropyl, and in one embodiment ethyl; In some embodiments it is isopropyl and in some embodiments it is n-propyl.
  • C 3-6 cycloalkyl is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. In some embodiments it is cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, in some embodiments it is cyclobutyl or cyclopentyl, in some embodiments it is cyclopentyl or cyclohexyl, in some embodiments it is cyclopropyl or cyclobutyl, in some embodiments it is cyclopropyl. In some embodiments, it is cyclobutyl, in some embodiments it is cyclopentyl, and in some embodiments it is cyclohexyl.
  • C 1-3 alkylene is a divalent group formed by removing a hydrogen atom from a C 1-3 alkyl, and is a divalent group formed by removing a hydrogen atom from a C 1-3 alkyl, and is a straight-chain or branched C 1-3 alkylene, such as methylene, ethylene, trimethylene, methylmethylene, 1,1-dimethylmethylene, etc. In some embodiments, it is linear or branched C 1-3 alkylene, in some embodiments it is methylene, ethylene or trimethylene, in some embodiments it is methylene or ethylene, in some embodiments it is methylene, In one embodiment, it is ethylene.
  • C 2-3 alkylene is a divalent group formed by removing a hydrogen atom from C 2-3 alkyl, and is a straight chain or branched C 2-3 alkylene. In some embodiments, it is ethylene or trimethylene, in some embodiments it is trimethylene, and in some embodiments it is ethylene.
  • a “saturated heterocyclic group” is a saturated hydrocarbon ring group containing a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as a ring constituent atom. Moreover, the sulfur atom as a ring-constituting atom of the saturated heterocyclic group may be oxidized. Therefore, a “4- to 6-membered saturated heterocyclic group” is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as a ring constituent atom.
  • An embodiment of the "4- to 6-membered saturated heterocyclic group” includes a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms. It is the basis. Some embodiments of the 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms include oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms. A 4- to 6-membered saturated heterocyclic group containing one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms.
  • it is a 5-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms;
  • oxazolidinyl imidazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, or dioxothiomorpholinyl
  • oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, or dioxothio Morpholinyl in some embodiments oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or morpholinyl
  • oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl or piperidinyl in some embodiments is oxetanyl, tazolidinyl, imidazolidin
  • a “bridged heterocyclic group” is a saturated or unsaturated bridged hydrocarbon ring group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms. Therefore, a “saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group” refers to a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms or a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms. It is a 7- to 8-membered bridged heterocyclic group having ⁇ 2 unsaturated bonds.
  • it is a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing two nitrogen atoms, and in some embodiments it is a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing two nitrogen atoms, in which one nitrogen atom is one hydrogen atom. It is a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group that bonds to atoms. In one embodiment, it is a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing one nitrogen atom.
  • diazabicyclo[2.2.2]octanyl diazabicyclo[3.2.1]octanyl, diazabicyclo[3.2.1]octenyl, diazabicyclo[3.1.1]heptanyl, diazabicyclo[2.2.1]heptanyl, diazabicyclo[2.2.1]heptenyl, azabicyclo [2.2.2] octanyl, azabicyclo[3.2.1]octanyl, azabicyclo[3.1.1]heptanyl, azabicyclo[2.2.1]heptanyl.
  • a saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic divalent group refers to a saturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic divalent group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms or It is a 7- to 8-membered bridged heterocyclic divalent group containing 1 to 2 nitrogen atoms and having an unsaturated bond.
  • a “spiroheterocyclic divalent group” is a divalent group formed by removing a hydrogen atom from a saturated spirohydrocarbon ring group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms. Therefore, "a saturated 7- to 11-membered spiroheterocyclic divalent group” is a saturated 7- to 11-membered spiroheterocyclic divalent group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms. In one embodiment, it is a saturated 7- to 11-membered spiroheterocyclic divalent group containing two nitrogen atoms.
  • diazaspiro[3.3]heptanediyl diazaspiro[3.4]octanediyl
  • diazaspiro[3.5]nonanediyl diazaspiro[4.5]decanediyl
  • diazaspiro[5.5]undecanediyl diazaspiro[5.5]undecanediyl.
  • a “bicycloheterocyclic divalent group” is a divalent group formed by removing a hydrogen atom from a saturated bicyclohydrocarbon ring group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms. Therefore, "a saturated 8- to 10-membered bicycloheterocyclic divalent group” is a saturated 8- to 10-membered bicycloheterocyclic divalent group containing 1 to 2 nitrogen atoms as ring constituent atoms. In one embodiment, it is a saturated 8- to 10-membered bicycloheterocyclic group containing two nitrogen atoms. For example, azabicyclo[3.3.0]octanediyl or diazabicyclo[3.3.0]octanediyl.
  • Heteroaryl is an aromatic heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as a ring atom. Therefore, “5-membered heteroaryl” is a 5-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms.
  • a certain embodiment of "5-membered heteroaryl” is a 5-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen as ring constituent atoms
  • Embodiments include pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, or thiadiazolyl; in one embodiment, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, or thiazolyl; in another embodiment, pyrazolyl, imidazolyl, Oxazolyl or thiazolyl, in some embodiments pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl or isoxazolyl, in some embodiments pyrazolyl, oxazolyl or thiazolyl, in some embodiments pyrazolyl, triazo
  • 6-membered heteroaryl is a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms as ring constituent atoms.
  • Certain embodiments of the "6-membered heteroaryl” include pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, or triazinyl; certain embodiments include pyridyl or pyridazinyl; certain embodiments include pyridyl or pyrimidinyl; and certain embodiments, pyridyl and triazinyl. In some embodiments, it is pyrimidinyl.
  • Halogen means F, Cl, Br and I. In some embodiments it is F, Cl or Br, in some embodiments it is F or Cl, in some embodiments it is F or Br, in some embodiments it is F, in some embodiments it is Cl, in some embodiments is Br.
  • substituents allowed in "optionally substituted C 1-6 alkyl” and “optionally substituted C 1-3 alkyl” include F, OH, OCH 3 , N(CH 3 ) 2 , optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, azabicyclo[3.3.0]octanyl, or substituted C 3-6 cycloalkyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. It is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group.
  • F, OH, OCH 3 , N(CH 3 ) 2 hydroxymethyl, methoxymethyl, difluoroethyl, optionally substituted cyclopropyl, tetrahydrofuranyl, optionally substituted tetrahydropyranyl, morpholinyl , optionally substituted pyrrolidinyl, optionally substituted piperidinyl or azabicyclo[3.3.0]octanyl, and in some embodiments F, OH, OCH 3 , N(CH 3 ) 2 , hydroxymethyl, methoxymethyl , optionally substituted cyclopropyl, tetrahydrofuranyl, optionally substituted tetrahydropyranyl, optionally substituted pyrrolidinyl, and in some embodiments, F, OH, OCH 3 , N(CH 3 ) 2 , hydroxymethyl, methoxymethyl, cyclopropyl, (hydroxymethyl)cyclopropyl, (me
  • Optionally substituted 5-membered heteroaryl “optionally substituted 6-membered heteroaryl”, “optionally substituted C 3-6 cycloalkyl”, “optionally substituted pyrazolyl” , “optionally substituted pyridyl”, “optionally substituted pyrimidinyl”, “optionally substituted phenyl”, and “optionally substituted cyclopropyl”, certain embodiments of permissible substituents is C 1-3 alkyl, -SO 2 CH 3 , halogen, OH, OCH 3 , or C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted with a group selected from the group consisting of OH and OCH 3 .
  • it is C 1-3 alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of OH and OCH 3 , and in some embodiments it is C 1-3 alkyl, optionally substituted with OH. , in some embodiments is C 1-3 alkyl optionally substituted with OCH 3 , in some embodiments is C 1-3 alkyl or halogen, in some embodiments is methyl, ethyl, methoxymethyl or F In some embodiments, it is methyl, ethyl or F.
  • F F, OH or OCH3
  • it is OH or methyl
  • it is optionally substituted with a group selected from the group consisting of F, OH and OCH3
  • it is C 1-3 alkyl optionally substituted with a group selected from the group consisting of F, OH and OCH 3
  • it is C 1-3 alkyl optionally substituted with F.
  • it is C 1-3 alkyl which may be substituted with OH; in some embodiments, it is C 1-3 alkyl which may be substituted with OCH 3 ; in some embodiments, it is C 1-3 alkyl which may be substituted with OCH 3 ; -3 alkyl.
  • Optionally substituted azetidinediyl “optionally substituted pyrrolidinediyl”, “optionally substituted piperidinediyl”, “optionally substituted piperazinediyl”, “optionally substituted Examples of the substituents allowed in "diazepandiyl” and “optionally substituted C 1-3 alkylene” include F, OH, OCH 3 or optionally substituted C 1-3 alkyl. In some embodiments it is F, OH, OCH 3 , methyl, ethyl, hydroxymethyl or methoxymethyl, and in some embodiments it is F, OH, OCH 3 or methyl.
  • the substituents allowed in "optionally substituted phenylene" and “optionally substituted pyridinediyl” are F, Cl, or optionally substituted C 1-3 alkyl. In some embodiments, it is F or Cl, and in some embodiments, it is F.
  • C 1-3 alkyl optionally substituted with F is methyl optionally substituted with F or ethyl optionally substituted with F.
  • Examples are methyl, ethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl.
  • it is methyl, ethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl or difluoroethyl, in some embodiments it is monofluoromethyl or difluoromethyl, in some embodiments it is monofluoromethyl or difluoroethyl, in some embodiments Difluoromethyl or difluoroethyl, in some embodiments monofluoromethyl, in some embodiments difluoromethyl, in some embodiments difluoroethyl, in some embodiments 2,2-difluoroethyl.
  • C 1-3 alkyl optionally substituted with OH is methyl optionally substituted with 1 OH or ethyl optionally substituted with 1 to 2 OH.
  • Examples are methyl, ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl.
  • methyl, ethyl or hydroxymethyl in some embodiments methyl or hydroxymethyl, in some embodiments hydroxymethyl or hydroxyethyl, in some embodiments hydroxymethyl, in some embodiments hydroxy It is ethyl.
  • C 1-3 alkyl optionally substituted with OCH 3 methyl optionally substituted with 1 OCH 3 or methyl optionally substituted with 1 to 2 OCH 3 Ethyl, propyl optionally substituted with 1 to 3 OCH3 .
  • Examples are methyl, ethyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 1,2-dimethoxyethyl, 2-methoxypropyl.
  • it is methoxymethyl or methoxyethyl, in some embodiments it is methoxymethyl, in some embodiments it is methoxyethyl, and in some embodiments it is 2-methoxypropyl.
  • phenylene optionally substituted with F is phenylene optionally substituted with 1 to 2 F. In some embodiments, it is phenylene optionally substituted with one F, in some embodiments it is phenylene or fluorophenylene, in some embodiments it is phenylene, and in some embodiments it is 2-fluoro-1,4- Phenylene, and in one embodiment 3-fluoro-1,4-phenylene.
  • naphthyl optionally substituted with OH is naphthyl optionally substituted with one OH. In one embodiment, it is 3-hydroxy-1-naphthyl.
  • a saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms which may be substituted with OH may be substituted with one OH.
  • a saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms or a saturated 7- to 8-membered bridged group containing 1 nitrogen atom which may be substituted with 1 OH It is a heterocyclic group.
  • diazabicyclo[2.2.2]octanyl diazabicyclo[3.2.1]octanyl
  • diazabicyclo[3.1.1]heptanyl diazabicyclo[2.2.1]heptanyl
  • azabicyclo[3.2.1]octanyl and hydroxyazabicyclo[3.2.1] ] Octanyl.
  • KRAS protein is a protein encoded by the KRAS gene, and refers to the protein encoded by the wild-type KRAS gene and the mutant KRAS gene.
  • Wild KRAS protein refers to a protein encoded by a mutant KRAS gene.
  • Wild KRAS refers to KRAS having a mutation, such as G12D mutant KRAS, G12V mutant KRAS, and G12C mutant KRAS.
  • G12D mutation refers to a mutation in which the amino acid residue corresponding to the 12th codon in the wild-type protein is converted from glycine to aspartic acid.
  • G12D mutation KRAS refers to KRAS having the above-mentioned "G12D mutation.”
  • G12V mutation refers to a mutation in which the amino acid residue corresponding to the 12th codon in the wild-type protein is converted from glycine to valine.
  • G12V mutant KRAS refers to KRAS having the above-mentioned "G12V mutation.”
  • G12C mutation refers to a mutation in which the amino acid residue corresponding to the 12th codon in the wild-type protein is converted from glycine to cysteine.
  • G12C mutation KRAS refers to KRAS having the above-mentioned "G12C mutation.”
  • Pantenatic cancer is a malignant tumor that forms in the pancreas.
  • pancreatic ductal carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma in one embodiment pancreatic ductal carcinoma, and in another embodiment pancreatic ductal adenocarcinoma.
  • it is metastatic pancreatic cancer, in some embodiments it is locally advanced pancreatic cancer, in some embodiments it is recurrent or refractory pancreatic cancer, and in some embodiments it is untreated and/or previously untreated pancreatic cancer. A patient with pancreatic cancer.
  • “Mutant KRAS-positive pancreatic cancer” refers to pancreatic cancer that is positive for mutant KRAS, particularly pancreatic cancer that is positive for G12V mutation, G12D mutation, and/or G12C mutation KRAS.
  • pancreatic cancer in which KRAS G12V mutation, G12D mutation, and/or G12C mutation occurs, and the positive rate of G12V mutation, G12D mutation, and/or G12C mutation KRAS is high.
  • it is a mutant KRAS-positive pancreatic ductal carcinoma, particularly a G12V mutation, G12D mutation, and/or G12C mutation KRAS-positive pancreatic ductal carcinoma, and in another embodiment, a mutant KRAS-positive pancreatic ductal adenocarcinoma, especially a G12V mutation, G12D mutation, and/or G12C mutation KRAS positive pancreatic ductal adenocarcinoma.
  • A is CR A or N, A compound or a salt thereof in which R A is H or C 1-3 alkyl.
  • R 1 is naphthyl optionally substituted with OH, or a group selected from the group consisting of the following formula (IIa) and formula (IIb), R 1a and R 1b are the same or different from each other and are H, methyl, F, or Cl; R 1c is F, Cl, methyl, or ethyl, or a salt thereof.
  • R 1 is the following formula (IIa), R 1a is F; R 1c is methyl or a salt thereof.
  • (3-1) A compound or a salt thereof, wherein R 2 is H, halogen, optionally substituted C 1-3 alkyl, cyclopropyl, or vinyl.
  • R 3 is the following formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX), formula (X), 1 to 2 nitrogen atoms optionally substituted with a group selected from the group consisting of formula (XI), formula (XII), formula (XIII), formula (XIV), and formula (XV), or OH It is a saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing, and when the bridged heterocyclic group is substituted with OH, OH bonds only to the carbon atom that is a constituent atom of the bridged heterocycle, R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 ;-(CH 2 ) p CHR 3f -OR 3g ; C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene-OR 3g , C 1-3 alkylene -
  • R 3f and R N1 may form a 6-membered saturated heterocyclic group, or Even if R 3f and R N1 , together with the carbon and nitrogen atoms to which they are bonded, are substituted and contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; May form a good 4- to 6-membered saturated heterocyclic group, R 3k are the same or different, OH, optionally substituted C 1-3 alkyl, -O- (optionally substituted C 1-3 alkyl), -NH- (optionally substituted R 3k is a group selected from the group consisting of C 1-3 alkyl), -N- (optionally substituted C 1-3 alkyl) 2 , halogen, -CN, and oxo, and the R 3k is Bonded only to carbon atoms that are constituent atoms of the ring represented by formula (XI), formula (XII), formula (XIII), or formula (XIV), X 2 is -O-, -NH
  • R 3 is a group selected from the group consisting of the following formula (III-a), formula (IV-a), formula (Va), formula (XIII-a), and formula (XXXVI); can be, R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 , R 3b is H, R 3c is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 or C 4-6 cycloalkyl optionally substituted with -NR N1 R N2 , R 3f is H, R N1 and R N2 are both C 1-3 alkyl, X 2 is -O-, -NH-, or -N(C 1-3 alkyl)-, X 3 is O, A compound in which p is 1 or a salt thereof.
  • R 3 is a group selected from the group consisting of the following formula (III-a), formula (IV-a), formula (XXXVI), and formula (XIII-a),
  • R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2
  • R 3b is H
  • R 3c is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2
  • R 3f is H
  • R N1 and R N2 are both C 1-3 alkyl
  • X 2 is -O- or -N(C 1-3 alkyl)-
  • X 3 is O
  • a compound in which p is 1 or a salt thereof.
  • R 3 is the following formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX), formula (X), 1 to 2 nitrogen atoms optionally substituted with a group selected from the group consisting of formula (XI), formula (XII), formula (XIII), formula (XIV), and formula (XV), or OH It is a saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing, and when the bridged heterocyclic group is substituted with OH, OH bonds only to the carbon atom that is a constituent atom of the bridged heterocycle, R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 ;-(CH 2 ) p CHR 3f -OR 3g ; C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylene-OR 3g , C 1-3 alkylene -NR N1 R N2 , and -NR N1 R N2 , a 5-
  • R 3f and R N1 may form a 6-membered saturated heterocyclic group, or Even if R 3f and R N1 , together with the carbon and nitrogen atoms to which they are bonded, are substituted and contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; May form a good 4- to 6-membered saturated heterocyclic group, R 3k are the same or different, OH, optionally substituted C 1-3 alkyl, -O- (optionally substituted C 1-3 alkyl), -NH- (optionally substituted R 3k is a group selected from the group consisting of C 1-3 alkyl), -N- (optionally substituted C 1-3 alkyl) 2 , halogen, -CN, and oxo, and the R 3k is Bonded only to carbon atoms that are constituent atoms of the ring represented by formula (XI), formula (XII), formula (XIII), or formula (XIV), X 2 is -O-, -NH
  • R 3 is the following formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX), formula (X ), a group selected from the group consisting of formula (XI), formula (XII), formula (XIII), formula (XIV), and formula (XV), or a nitrogen atom that may be substituted with OH from 1 to It is a saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic group containing two atoms, and when the bridged heterocyclic group is substituted with OH, OH is bonded only to the carbon atom that is a constituent atom of the bridged heterocycle.
  • R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 ;-(CH 2 ) p CHR 3f -OR 3g ; C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl-OR 3g , C 1-3 alkyl -NR N1 R N2 , and -NR N1 R N2 , a 5-membered 5 member containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur, and nitrogen, which may be substituted with a group selected from the group consisting of -NR N1 R N2 ⁇ 6-membered saturated heterocyclic group; or from the group consisting of C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl-OR 3g , C 1-3 alkyl-NR N1 R N2 , -OR 3g , and -NR N1 R N2 C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with a selected group
  • R 3b is H or C 1-3 alkyl, R 3c and R
  • R 3f and R N1 may form a 6-membered saturated heterocyclic group, or Even if R 3f and R N1 , together with the carbon and nitrogen atoms to which they are bonded, are substituted and contain 1 to 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen; May form a good 4- to 6-membered saturated heterocyclic group, R 3k are the same or different, OH, optionally substituted C 1-3 alkyl, -O- (optionally substituted C 1-3 alkyl), -NH- (optionally substituted R 3k is a group selected from the group consisting of C 1-3 alkyl), -N- (optionally substituted C 1-3 alkyl) 2 , halogen, -CN, and oxo, and the R 3k is Bonded only to carbon atoms that are constituent atoms of the ring represented by formula (XI), formula (XII), formula (XIII), or formula (XIV), X 2 is -O-, -NH
  • R 3 is a group selected from the group consisting of the following formula (III-a), formula (IV-a), formula (Va), formula (XIII-a), and formula (XXXVI); can be, R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 , R 3b is H, R 3c is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2 or C 4-6 cycloalkyl optionally substituted with -NR N1 R N2 , R 3f is H, R N1 and R N2 are both C 1-3 alkyl, X 2 is -O-, -NH-, or -N(C 1-3 alkyl)-, X 3 is O, However, when R 3c is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2
  • R 3 is a group selected from the group consisting of the following formula (III-a), formula (IV-a), formula (XIII-a), and formula (XXXVI),
  • R 3a is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2
  • R 3b is H
  • R 3c is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2
  • R 3f is H
  • R N1 and R N2 are both C 1-3 alkyl
  • X 2 is -O- or -N(C 1-3 alkyl)-
  • X 3 is O
  • R 3c is -(CH 2 ) p CHR 3f -NR N1 R N2
  • X 2 in formula (IV) is -O- or -N(C 2-3 alkyl)-
  • a compound in which p is 1 or a salt thereof.
  • R 4 is an optionally substituted 4- to 6-membered member containing 1 to 2 heteroatoms selected from optionally substituted C 1-6 alkyl, oxygen, sulfur, and nitrogen a saturated heterocyclic group, an optionally substituted 5-membered heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or an optionally substituted 5-membered heteroaryl containing 1 to 3 nitrogen atoms A compound that is a 6-membered heteroaryl or a salt thereof. (5-2) A compound or a salt thereof, wherein R 4 is C 1-6 alkyl optionally substituted with OCH 3 or tetrahydropyranyl.
  • (7-1) A compound or a salt thereof, wherein Y is phenylene or pyridinediyl, which may be substituted with a group selected from the group consisting of F and Cl.
  • L is -(L 1 -L 2 -L 3 -L 4 -L 5 -L 6 -L 7 )-, L 1 , L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , L 6 , and L 7 are the same or different from each other, and are a bond, -O-, -S-, -NR L1 -, acetylene-1,2- diyl, optionally substituted azetidinediyl, optionally substituted pyrrolidinediyl, optionally substituted piperidinediyl, optionally substituted piperadinediyl, optionally substituted diazepandiyl, optionally substituted Good C 1-3 alkylene, saturated or unsaturated 7- to 8-membered bridged heterocyclic divalent group containing 1
  • L is the following formula (XXXX-a), formula (XXXX-b), formula (XXXXI), formula (XXXXII), formula (XXXXIII), formula (XXXXIV), formula (XXXXV), formula ( XXXXVI), formula (XXXXVII), and formula (XXXXVIII),
  • R L1 is H or C 1-3 alkyl
  • R L2 is C 1-3 alkyl or oxo
  • Ring B is piperazine, diazepane, diazabicyclo[2.2.1]heptane, diazabicyclo[3.2.1]octane, diazaspiro[3.3]heptane, diazaspiro[3.4]oc
  • L is a group selected from the group consisting of the following formula (XXXX-a), formula (XXXX-b), formula (XXXXII), formula (XXXXIV), and formula (XXXXVIII),
  • L 3 , L 4 and L 5 are the same or different from each other and are a bond
  • -O-, C 1-3 alkylene or C O
  • R L1 and R L2 are C 1-3 alkyl
  • Ring B is piperazine, diazepane, diazabicyclo[3.2.1]octane, diazaspiro[3.5]nonane, or diazabicyclo[3.3.0]octane
  • a compound or a salt thereof in which Ring C is azetidine or piperidine.
  • L is the following formula (XXXX), formula (XXXX-a), formula (XXXXI), formula (XXXXII), formula (XXXXIII), formula (XXXXIV), formula (XXXXV), formula (XXXXVI) , formula (XXXXVII), and formula (XXXXVIII),
  • R L1 is H or C 1-3 alkyl
  • R L2 is C 1-3 alkyl or oxo
  • Ring B is piperazine, diazepane, diazabicyclo[2.2.1]heptane, diazabicyclo[3.2.1]octane, diazaspiro[3.3]heptane, diazaspiro[3.4]octane, diazaspir
  • L is a group selected from the group consisting of the following formula (XXXX), formula (XXXX-a), formula (XXXXI), formula (XXXXII), formula (XXXXIV), and formula (XXXXVIII).
  • Z is a group selected from the group consisting of the following formula (XVI-a), formula (XXIII-a), formula (XIX) and formula (XXXV), Z 1 is all CH, R 5a is H, R 6a is isopropyl; A compound or a salt thereof in which R 7a is OH.
  • Z is a group selected from the group consisting of formula (XVI-a) and formula (XXIII-a), Z 1 is all CH, R 6a is isopropyl; A compound or a salt thereof in which R 7a is OH. (10) A compound or a salt thereof that is a combination of any two or more of the embodiments described in (1-1) to (9-6) above without contradicting each other.
  • the combination described in (10) above includes, for example, the following embodiments. (11-1) (1-1), (2-1), (3-1), (4-1), (5-1), (6-1), (7-1), (8 A compound of formula (I) or a salt thereof, which is a combination of embodiments -1) and (9-1). (11-2) (1-2), (2-2), (3-2), (4-2), (5-2), (6-2), (7-2), (8 -2) A compound of formula (I) or a salt thereof which is a combination of embodiments of (9-2). (11-3) (1-2), (2-2), (3-2), (4-3), (5-3), (6-2), (7-3), (8 A compound of formula (I) or a salt thereof, which is a combination of embodiments -3) and (9-3).
  • the compound of formula (I) may exist as tautomers or geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of formula (I) may be described in only one isomer form, but the present invention also includes other isomers, and the isomers are separated or separated. It also includes mixtures of.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or an axial asymmetry, and diastereomers based on this may exist.
  • the present invention also encompasses separated diastereomers of compounds of formula (I) or mixtures thereof.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compound represented by formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound that has a group that can be converted to an amino group, hydroxyl group, carboxyl group, etc. by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161, "Drug Development", Vol. 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990, p.163-198. Examples include the groups described in .
  • the salt of the compound of formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I), and depending on the type of substituent, it may form an acid addition salt or a salt with a base.
  • examples include the salts described in P. Heinrich Stahl, Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2008.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, as well as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid.
  • Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • Salts, salts with inorganic metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc.
  • salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, etc.
  • salts with various amino acids and amino acid derivatives such as acetylleucine, lysine, ornithine, etc. and ammonium salts.
  • the present invention includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and its salts, and crystal polymorphic substances.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) or salts thereof labeled with one or more radioactive or non-radioactive isotopes.
  • suitable isotopes for use in isotopic labels of compounds of the invention include hydrogen (such as 2 H and 3 H), carbon (such as 11 C, 13 C and 14 C), nitrogen (such as 13 N and 15 N ), oxygen ( 15 O, 17 O, and 18 O, etc.), fluorine ( 18 F, etc.), chlorine ( 36 Cl, etc.), iodine ( 123 I and 125 I, etc.), and sulfur ( 35 S, etc.) isotopes. wrapped.
  • Radioactive isotopes such as tritium ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C) may be used for this purpose due to their ease of labeling and detection.
  • Substitution of heavier isotopes e.g. substitution of deuterium (2H) for hydrogen, has therapeutic advantages due to improved metabolic stability (e.g. increased in vivo half-life, reduced dose requirements, (decreased drug interactions).
  • Substitution with positron emitting isotopes (such as 11C, 18F, 15O and 13N) can be used in positron emission tomography (PET) studies to test substrate receptor occupancy.
  • PET positron emission tomography
  • Isotopically labeled compounds of the invention are generally prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by substituting suitable isotopically labeled reagents for unlabeled reagents. It can be manufactured by the same manufacturing method as in Example or Manufacturing Example.
  • the compound of formula (I) and its salt can be produced by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on its basic structure or the types of substituents. At that time, depending on the type of functional group, it may be effective in terms of manufacturing technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from raw materials to intermediates. There are cases. Examples of such protecting groups include those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" by P. G. M. Wuts and T. W. Greene, 5th edition, John Wiley & Sons Inc., 2014. , may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions.
  • a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • a specific group is introduced at the stage from the raw material to the intermediate, or a further reaction is performed using the obtained compound of formula (I). It can be manufactured by The reaction can be carried out by applying conventional methods such as esterification, amidation, dehydration, etc. known to those skilled in the art.
  • a typical method for producing the compound of formula (I) will be explained. Each manufacturing method can also be performed with reference to the references attached to the description. Note that the manufacturing method of the present invention is not limited to the examples shown below.
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMAc N,N-dimethylacetamide
  • THF tetrahydrofuran
  • MeCN acetonitrile
  • MeOH methanol
  • EtOH ethanol
  • iPrOH isopropyl alcohol
  • tBuOH tert-butyl alcohol
  • DOX 1, 4-dioxane
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • TEA triethylamine
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • tBuOK potassium tert-butoxide
  • PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 [1,1'-bis(diphenylphos) fino)ferrocene]palladium(II) dichloride/dichloromethane adduct
  • Pd/C palladium on carbon
  • PyBOP (benzotriazol
  • PG 1 represents an NH or OH protecting group contained in R 3
  • PG 2 represents a NH or OH protecting group contained in R 1 or a hydrogen atom
  • PG 1 -R 3 - represents -R 3 - indicates a divalent group obtained by removing NH or OH hydrogen from R 3
  • -R 1 - shown in PG 2 -R 1 - means removing NH or OH hydrogen from R 1.
  • the compound of formula (I) can be obtained by subjecting compound (1) to deprotection reaction conditions under acidic conditions.
  • protecting groups that can be deprotected under acidic conditions include tert-butoxycarbonyl group, triphenylmethyl group, tetrahydro-2H-pyran-2-yl group, methoxymethyl group, dimethylmethanediyl group, -butylsulfinyl group, etc.
  • This reaction is carried out using the same equivalent or excess equivalent of a deprotecting reagent as the compound (1), in a solvent inert to the reaction, and stirring under cooling to heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • deprotection reagents used here include, but are not limited to, acids such as hydrogen chloride (DOX solution), trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid; Mixtures of these may be mentioned.
  • acids such as hydrogen chloride (DOX solution)
  • trifluoroacetic acid methanesulfonic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid
  • a cation scavenger such as triisopropylsilane
  • solvents used here include, but are not limited to, alcohols such as MeOH and EtOH, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloromethane, and chloroform, diethyl ether, THF, DOX, dimethoxyethane, etc. ethers, DMF, DMSO, MeCN, TfOH or water, and mixtures thereof.
  • deprotection can also be performed by catalytic hydrogenation reaction or basic conditions.
  • protecting groups that can be deprotected by catalytic hydrogenation include benzyl group, p-methoxybenzyl group, benzyloxycarbonyl group, and the like.
  • Deprotection can also be performed using a fluoride ion source such as tetra-n-butylammonium fluoride.
  • a fluoride ion source such as tetra-n-butylammonium fluoride.
  • protecting groups include tert-butyl(dimethyl)silyl group, (trimethylsilyl)ethoxymethyl group, and the like.
  • protecting groups that can be deprotected under basic conditions include acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, and the like.
  • protecting groups that can be deprotected under different deprotection conditions are selected as PG 1 and PG 2 , and deprotection can be carried out stepwise. As references for this reaction, for example, the following can be referred to. P.G.M. Wuts and T.W.
  • This step is a step for producing compound (3) by hydrolyzing compound (2)-1 contained in raw material compound (2).
  • a hydrolysis reagent as that of compound (2)-1 is used, and the reaction is carried out by stirring in a solvent inert to the reaction under cooling to heating under reflux, usually for 1 hour to 5 days.
  • the hydrolysis reagent used here include, but are not particularly limited to, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, a trimethyltin hydroxide, and the like.
  • solvents include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • solvents include, but are not limited to, alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • examples include halogenated hydrocarbons, water, and mixtures thereof.
  • This step is a step for producing compound (1)-1 through an amidation reaction between compound (3) and compound (4).
  • Compound (3) and Compound (4) are used in the same equivalent amount or one is used in an excess equivalent amount, and the mixture is heated in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction, under cooling to heating, Stirring is preferably carried out at -20°C to 60°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, N,N-dimethylformamide, DMSO, and acetic acid.
  • ethyl ethyl, MeCN, and mixtures thereof.
  • condensing agents include HATU, PyBOP, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide or its hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), CDI, diphenylphosphoric azide (DPPA) etc.
  • DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI diphenylphosphoric azide
  • additives eg 1-hydroxybenzotriazole
  • a method in which compound (3) is converted into a reactive derivative and then subjected to an acylation reaction can also be used.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, etc., and 1-hydroxy Examples include active esters obtained by condensation with benzotriazole and the like.
  • the reaction between these reactive derivatives and compound (4) is carried out in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably at -20 It can be carried out at temperatures between °C and 120°C.
  • This step is a step for producing compound (1)-2 by a reductive amination reaction between compound (2)-2 contained in starting compound (2) and compound (4).
  • compound (2)-2 and compound (4) are used in the same equivalent amount or an excess equivalent amount of one of them, and the reaction is usually carried out in the presence of a reducing agent and acetic acid, in a solvent inert to the reaction, from ice-cooling to room temperature. This is done by stirring for 0.1 hour to 5 days.
  • a reducing agent and acetic acid in a solvent inert to the reaction, from ice-cooling to room temperature. This is done by stirring for 0.1 hour to 5 days.
  • the reducing agent used here include, but are not limited to, sodium triacetoxyborohydride (NaBH(OAc) 3 ), 2-picolineborane, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), and the like. .
  • the solvent used here is not particularly limited, but includes halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, or acetonitrile. etc. are used.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, and 1,4-dioxane
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, or acetonitrile. etc.
  • PG 3 is an OH protecting group
  • LG 1 is a leaving group
  • BLG is a boronic acid group, a boronic acid group protected by a boronic acid protecting group such as a boronic acid pinacol ester group, or a trifluoroborate group
  • Examples of the leaving group shown here include Cl, Br, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, etc.
  • R L indicates OR or H.
  • This production method is the first method for producing raw material compound (2).
  • This step is a method for producing compound (7) by an ipsosubstitution reaction between compound (5)-1 and compound (6).
  • This reaction uses Compound (5)-1 and Compound (6) in equal amounts or an excess amount of one of them, and the mixture is heated to reflux from cooling to in a solvent inert to the reaction or without solvent. The mixture is stirred, preferably at 0°C to 80°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents used here include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, and THF.
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMAc, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and mixtures thereof.
  • Organic bases such as TEA, DIPEA, N-methylmorpholine (NMM), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), tBuOK, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, and cesium carbonate. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of the compound in order to proceed the reaction smoothly.
  • compound (7) can be produced by subjecting a compound obtained by the Mizorogi-Heck reaction of compound (5)-1 and compound (6) to catalytic hydrogenation reaction.
  • This step is a method for producing compound (9) by an ipsosubstitution reaction between compound (7) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • compound (9) can be produced by Negishi coupling of a compound obtained by converting the hydrogen atom of compound (8) into a halogen and compound (7).
  • This step is a method for producing compound (10)-1 by an ipsosubstitution reaction between compound (9) and PG 3 -OH.
  • PG 3 -OH used here include benzyl alcohol, p-methoxybenzyl alcohol and 1-phenylethanol.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • R This is a method for producing compound (11) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction with a boronic acid derivative consisting of a 2-boronic acid group or the like.
  • the boronic acid group used here include, but are not particularly limited to, a boronic acid group, a boronate ester group, a boronate pinacol ester group, a triolborate base, and a trifluoroborate base.
  • solvents used here include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, diethyl ether, and THF.
  • ethers such as 1,2-dimethoxyethane
  • alcohols such as MeOH, EtOH, isopropyl alcohol, butanol, amyl alcohol, DMF, DMSO, MeCN, 1,3-dimethylimidazolidin-2-one, water and Mixtures of these may be mentioned.
  • the base include inorganic bases such as tripotassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and barium hydroxide.
  • Palladium catalysts include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride/dichloromethane adduct, ( 1E,4E)-1,5-diphenylpent-1,4-dien-3-one/palladium (3:2), (2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) methanesulfonate, palladium(II) acetate, and the like.
  • This step is a method for producing compound (13) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (11) and compound (12).
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of raw material synthesis 2.
  • compound (13) has axial chirality, it can be obtained as a mixture of stereoisomers, but each stereoisomer can be obtained by performing a usual separation operation, such as separation using ODS column chromatography or silica gel column chromatography. Isomers can be isolated.
  • This step is a method for producing compound (14) by deprotecting compound (13) by catalytic hydrogenation reaction.
  • compound (13) is reacted in a hydrogen atmosphere under normal pressure to increased pressure, in a solvent inert to the reaction such as MeOH, EtOH, ethyl acetate, etc., in the presence of a metal catalyst, under cooling to heating, preferably under heating.
  • a metal catalyst a palladium catalyst such as Pd/C or palladium black, a platinum catalyst such as a platinum plate or platinum oxide, or a nickel catalyst such as reduced nickel or Raney nickel can be used.
  • This step is a method for producing compound (2) by reacting compound (14) and compound (15).
  • the compound (14) and the compound (15) are used in equal amounts or an excess amount of one of them is used, and the mixture thereof is heated in the presence of a base in a solvent inert to the reaction, preferably under cooling or heating under reflux.
  • the reaction is usually carried out at 0°C to 80°C for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here is not particularly limited, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, alcohols such as MeOH and EtOH, diethyl ether, THF, DOX, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • ethers such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and mixtures thereof.
  • bases include, but are not limited to, organic bases such as TEA, DIPEA, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, n-butyllithium, tBuOK, sodium hydroxide, sodium carbonate, and carbonate.
  • inorganic bases such as potassium, cesium carbonate, and sodium hydride. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium chloride.
  • a compound in which LG 1 is a halogen can be produced by halogenating a compound in which the moiety corresponding to LG 1 is a hydroxy group.
  • the halogenating agent used here include, but are not particularly limited to, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, hydrobromic acid, phosphorus tribromide, and the like.
  • the following can be referred to. Edited by the Chemical Society of Japan, "Experimental Chemistry Course", 5th edition, Volume 13, Maruzen, 2004.
  • compound (15) is a compound in which the moiety corresponding to LG 1 is a hydroxy group, which is sulfonylated in the presence of a base.
  • LG 1 is a sulfonyloxy group
  • the sulfonylating reagent used here include, but are not particularly limited to, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, and the like.
  • the base include, but are not particularly limited to, TEA, DIPEA, pyridine, tetramethylethylenediamine, and the like. As references for this reaction, for example, the following can be referred to.
  • compound (2) can also be produced by a Mitsunobu reaction between compound (14) and a compound in which the moiety corresponding to LG 1 of compound (15) is a hydroxy group.
  • the Mitsunobu reaction for example, the following can be referred to. Chem. Asian J. 2007, 2, p.1340 - 1355
  • RLG represents a C 1-12 alkyl group, and q represents 1 or 2.
  • This production method is the second method for producing raw material compound (13).
  • This step is a method for producing compound (16) by an ipsosubstitution reaction between compound (7) and R LG -SH.
  • R LG -SH used here include C 1-12 alkylthiols, such as ethanethiol, dodecanethiol.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (17)-1 by an ipsosubstitution reaction between compound (16) and PG 3 -OH.
  • PG 3 -OH used here include benzyl alcohol p-methoxybenzyl alcohol and 1-phenylethanol.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (19) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (18) and compound (12).
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of raw material synthesis 2.
  • Compound (19) may have axial asymmetry and can be obtained as a mixture of stereoisomers, but by subjecting compound (19) or compound (19) in which PG 2 is a protecting group to a deprotection reaction, Each stereoisomer can be isolated by subjecting the obtained compound to a conventional separation operation, for example, using ODS column chromatography or silica gel column chromatography.
  • the reaction conditions for the deprotection reaction used here are the same as the steps described in Production Method 1. Examples of protecting groups for PG 2 that are subsequently converted include tetrahydro-2H-pyran-2-yl groups and the like.
  • This step is a method for producing compound (20) through an oxidation reaction of compound (19).
  • This reaction is carried out by adding the compound (19) in an inert solvent to the reaction, under cooling to heating, preferably at -20°C to 80°C, usually for 0.1 hour to 3 days, with an equal or excess amount of an oxidizing agent.
  • oxidation using m-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, sodium hypochlorite, or hydrogen peroxide is preferably used.
  • solvents include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and mixtures thereof.
  • oxidizing agents examples include cumene hydroperoxide, oxone, activated manganese dioxide, chromic acid, potassium permanganate, sodium periodate, and the like. [Literature] Edited by the Chemical Society of Japan, “Experimental Chemistry Course”, 5th edition, Volume 17, Maruzen, 2004.
  • This step is a method for producing compound (13) by an ipsosubstitution reaction between compound (20) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • compound (13) has axial chirality, it can be obtained as a mixture of stereoisomers, but each stereoisomer can be obtained by performing a usual separation operation, such as separation using ODS column chromatography or silica gel column chromatography. Isomers can be isolated.
  • This production method is the second method for producing raw material compound (2).
  • This step is a method for producing compound (21) by deprotecting compound (20)-1 by catalytic hydrogenation reaction.
  • the reaction conditions are the same as in the sixth step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (22) by reacting compound (21) and compound (15).
  • the reaction conditions are the same as in the seventh step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (2) by an ipsosubstitution reaction between compound (22) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • Compound (2) may have axial asymmetry and can be obtained as a mixture of stereoisomers, but it can be obtained by subjecting compound (2) or compound (2) in which PG 2 is a protecting group to a deprotection reaction.
  • Each stereoisomer can be isolated by subjecting the obtained compound to a conventional separation operation, for example, using ODS column chromatography or silica gel column chromatography.
  • the reaction conditions for the deprotection reaction used here are the same as the steps described in Production Method 1.
  • R 3A represents formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (XII) , or a substituent bonded to X 2 shown in formula (XIII).
  • PG 1 represents a protecting group for NH or OH contained in R 3A .
  • This production method is a method for producing compound (2)-3 contained in raw material compound (2).
  • This step is a method for producing compound (23) by hydrolyzing compound (5)-1.
  • This reaction is carried out by stirring Compound (5)-1 under cooling to heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not particularly limited to, alcohols, acetone, DMF, THF, and the like.
  • a mixed solvent of the above solvent and water may be suitable for the reaction.
  • the hydrolysis reagent include, but are not particularly limited to, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous potassium hydroxide solution, and the like.
  • references for this reaction for example, the following can be referred to. “Experimental Chemistry Course (5th edition)” edited by the Chemical Society of Japan, Volume 16 (2005) (Maruzen) Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
  • This step is a method for producing compound (24) by protecting the hydroxyl group of compound (23) with a tert-butyl group.
  • This reaction is carried out by stirring compound (23) under cooling to heating under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not particularly limited to, ethers such as THF and DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, tBuOH and DMF.
  • tert-butyl protection reagents include, but are not particularly limited to, isobutene, 2-tert-butyl-1,3-diisopropylisourea, and the like.
  • compound (24) can be produced by a dehydration condensation reaction between compound (23) and tBuOH.
  • this reaction for example, the following can be referred to. P. G. M. Wuts and T. W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th edition, John Wiley & Sons Inc., 2014 Org. Lett., 2012, 14, 17, p.4678-4681
  • This step is a method for producing compound (25) by an ipsosubstitution reaction between compound (24) and R LG -SH.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 3.
  • This step is a method for producing compound (26) by an ipsosubstitution reaction between compound (25) and PG 3 -OH.
  • the reaction conditions are the same as in the third step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (27) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (26) and a boronic acid derivative comprising an R 2 -boronic acid group or the like.
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of raw material synthesis 2.
  • Compound (27) (where R 2 is hydrogen) can be produced by dehalogenation reaction of compound (26) using a Pd catalyst and a reducing agent. [Literature] J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494 Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
  • This step is a method for producing compound (28) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (27) and compound (12).
  • the reaction conditions are the same as in the fifth step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (29) through an oxidation reaction of compound (28).
  • the reaction conditions are the same as in the fifth step of raw material synthesis 3.
  • compound (29) has axial asymmetry, it may be obtained as a mixture of stereoisomers, but it may be obtained as a mixture of stereoisomers, but it may be obtained by ordinary separation operations, such as separation using ODS column chromatography or silica gel column chromatography, or fractional crystallization.
  • Each stereoisomer can be isolated by Further, after the compound (29) is subjected to a deprotection reaction, PG 2 may be converted to another protecting group so that it can be deprotected under conditions different from those of the protecting group PG 1 introduced later.
  • the reaction conditions for the deprotection reaction used here are the same as the steps described in Production Method 1.
  • Examples of protecting groups for PG 2 that are subsequently converted include tetrahydro-2H-pyran-2-yl groups and the like.
  • references for this reaction for example, the following can be referred to. P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis," 5th edition, John Wiley & Sons Inc., 2014.
  • This step is a method for producing compound (30) by deprotecting compound (29) by catalytic hydrogenation reaction.
  • the reaction conditions are the same as in the sixth step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (31) by reacting compound (30) with compound (15).
  • the reaction conditions are the same as in the seventh step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (32) by an ipsosubstitution reaction between compound (31) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as those in the sixth step of raw material synthesis 3.
  • This step is a method for producing compound (33) by subjecting compound (32) to a deprotection reaction.
  • the reaction conditions are the same as the steps described in Production Method 1.
  • This step is a method for producing compound (2)-3 by reacting compound (33) and compound (6)-1.
  • This reaction uses Compound (33) and Compound (6)-1 in equal amounts or in excess of one of them, and the mixture is heated in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction, from cooling to heating.
  • the mixture is stirred, preferably at -20°C to 60°C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvents include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and DOX, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols, DMF, DMSO, ethyl acetate, MeCN, and Mixtures of these may be mentioned.
  • condensing agents include PyBOP, HATU, CDI, and the like. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA, or NMM, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate in order to make the reaction proceed smoothly.
  • This production method is a method for producing compound (13)-1 contained in raw material compound (13).
  • This step is a method for producing compound (34) by ipsosubstitution reaction between compound (29)-1 and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the sixth step of raw material synthesis 3.
  • This step is a method for producing compound (35) by subjecting compound (34) to a deprotection reaction.
  • the reaction conditions are the same as the steps described in Production Method 1.
  • This step is a method for producing compound (13)-1 by reacting compound (35) and compound (6).
  • the reaction conditions are the same as in the twelfth step of raw material synthesis 5.
  • This production method is the second method for producing the raw material compound (34).
  • This step is a method for producing compound (36) by ipsosubstitution reaction between compound (24) and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the second step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (37) by an ipsosubstitution reaction between compound (36) and PG 3 -OH.
  • the reaction conditions are the same as in the third step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (38) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (37) and a boronic acid derivative comprising an R 2 -boronic acid group or the like.
  • the reaction conditions are the same as in the fourth step of raw material synthesis 2.
  • Compound (38) (where R 2 is hydrogen) can be produced by dehalogenation reaction of compound (37) using a Pd catalyst and a reducing agent. [Literature] J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494 Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
  • This step is a method for producing compound (34) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between compound (38) and compound (12).
  • the reaction conditions are the same as in the fifth step of raw material synthesis 2.
  • This production method is a method for producing compound (17)-2 contained in raw material compound (17).
  • This step is a method for producing compound (5)-2 by chlorination reaction of compound (39).
  • the compound (39) and the chlorinating agent are used in equal amounts or an excess amount of one of them is used, and the mixture thereof is heated under cooling to reflux, preferably in a solvent inert to the reaction or without a solvent. This is carried out by heating and stirring at 60° C. under reflux, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent used here include, but are not particularly limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF and DOX, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
  • chlorinating agents include phosphorus oxychloride, thionyl chloride, and the like. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA or NMM in order for the reaction to proceed smoothly.
  • This step is a method for producing compound (40) by an ipsosubstitution reaction between compound (5)-2 and R LG -SH.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 3.
  • This step is a method for producing compound (41) by an ipsosubstitution reaction between compound (40) and PG 3 -OH.
  • the reaction conditions are the same as in the third step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (17)-2 through an ipsosubstitution reaction between compound (41) and compound (6)-1.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • This production method is a method for producing compound (10)-2 contained in raw material compound (10).
  • This step is a method for producing compound (42) by ipsosubstitution reaction between compound (5)-2 and compound (8).
  • the reaction conditions are the same as in the second step of raw material synthesis 2.
  • compound (42) can be produced by Negishi coupling of a compound obtained by converting the hydrogen atom of compound (8) into a halogen and compound (5)-2.
  • This step is a method for producing compound (43) by an ipsosubstitution reaction between compound (42) and PG 3 -OH.
  • the reaction conditions are the same as in the third step of raw material synthesis 2.
  • This step is a method for producing compound (10)-2 through an ipsosubstitution reaction between compound (43) and compound (6)-1.
  • the reaction conditions are the same as in the first step of raw material synthesis 2.
  • the compound of formula (I) is isolated and purified as the free compound, its salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorph, or as an amorphous solid form of material.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt-forming reaction. Isolation and purification are performed by applying conventional chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography. Various isomers can be produced by selecting appropriate raw material compounds, or can be separated by utilizing differences in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution methods for racemates (e.g., fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). , and can also be produced from suitable optically active raw material compounds.
  • the compound of formula (I) or its intermediate may have axial asymmetry and can be obtained as a mixture of stereoisomers, but it can be obtained by conventional separation procedures such as octadecylsilyl (ODS) column chromatography or silica gel column chromatography. Each stereoisomer can be isolated by graphical separation or fractional crystallization.
  • Test Example 1 Evaluation of KRAS degrading effect on human G12D mutant KRAS-positive pancreatic cancer line AsPC-1 (CRL-1682; ATCC) The KRAS degrading effect of the test compound was evaluated by measuring the KRAS G12D expression level by Cell ELISA. 20 ⁇ L of AsPC-1 cells were seeded in a 384-well plate (Greiner bio-one) at 2.0 ⁇ 10 4 cells per well. Cell culture was carried out at 37° C. in the presence of 5% CO 2 using RPMI1640 (Sigma-Aldrich) medium containing 10% fetal bovine serum (Cytiva).
  • test compound (10 points ranging from final concentration 10 ⁇ M to 0.3 nM) and DMSO (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), the solvent for the test compound as a negative control, were diluted 500 times with fresh medium, and 20 ⁇ L of each was diluted 500 times with fresh medium. After addition to the wells, the cells were cultured overnight. The next day, the culture supernatant was removed, 20 ⁇ L of 4% paraformaldehyde phosphate buffer (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to each well, and the cells were fixed by standing at room temperature for 30 minutes.
  • DMSO Flujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the plate After removing the supernatant, the plate was air-dried at room temperature for 2 hours or more, and fluorescence signals at 700 nm and 800 nm were measured using Aerius (Li-COR Biosciences). After correcting the RAS signal value measured at a fluorescence wavelength of 800nm with the ⁇ -actin signal value measured at a fluorescence wavelength of 700nm, the signal value when DMSO was added was 0%, and the signal was stained with only anti- ⁇ -actin antibody. The value was set as 100%, and the degradation rate was calculated at 10 ⁇ M, which was the highest concentration evaluated. The results for several test compounds of formula (I) are shown in the table below.
  • Test Example 2 Evaluation of anchorage-independent cell growth inhibitory effect on human G12D mutant KRAS-positive pancreatic cancer line AsPC-1
  • the anchorage-independent cell growth inhibitory effect of the test compound was evaluated by three-dimensional spheroid culture. AsPC-1 cells were seeded at 36 ⁇ L/well at 5 ⁇ 10 2 cells per well in a low cell adsorption U-bottom 384-well plate (PrimeSurface: Sumitomo Bakelite). Cell culture conditions were RPMI1640 medium containing 10% fetal bovine serum at 37°C in the presence of 5% CO2 .
  • test compound (6 points in the final concentration range of 10 ⁇ M to 30 nM) and DMSO, a solvent for the test compound as a negative control, were diluted 100 times with fresh medium and 4 ⁇ L was added to each well. After culturing at 37° C. in the presence of 5% CO 2 for 6 days, 20 ⁇ L of CellTiter-Glo 2.0 (Promega) was added to each well. After stirring at room temperature for 1 hour using a plate mixer (FINE PCR), luminescent signals were measured using ARVO X3 (PerkinElmer).
  • the signal value in the DMSO treatment was set as 100%, and the signal value in the medium alone in the absence of cells was set as 0%, and the 50% inhibition value (IC 50 ) was calculated by Sigmoid-Emax model nonlinear regression analysis.
  • the results for several test compounds of formula (I) are shown in the table below.
  • Test Example 3 Evaluation of inhibitory effect on KRAS G12D/SOS/c-Raf complex formation Using human recombinant KRAS G12D, SOS and c-Raf proteins, we evaluated the inhibitory effect of the test compound on the complex formation of these proteins using time-resolved fluorescence-fluorescence This was investigated using the resonance energy transfer (TR-FRET) method.
  • Transfer assay buffer 50 mM HEPES [Jena], 150 mM NaCl [Nacalai Tesque], 5 mM MgCl 2 [Thermo Fisher Scientific], 0.05% Tween 20 [Sigma-Aldrich] to a 384-well plate (Corning)).
  • Biotinylated AviTag-KRAS G12D (amino acid region 1-185, GDP) (2.5 ⁇ L; 400 nM) dissolved in 40,000 nM to 40 nM was added in a volume of 2.5 ⁇ L. This was supplemented with c-Raf (amino acid region 51-131) GST (2.5 ⁇ L; 130 nM) containing Son of Sevenless (SOS) (amino acid region 564-1049, 2.5 ⁇ L; 1.3 ⁇ M) and GTP (Sigma-Aldrich; 2 ⁇ M). ) was added and allowed to stand at room temperature for 1 hour.
  • the compound of formula (I) can be used for the treatment of cancer, particularly pancreatic cancer, such as G12D-mutated KRAS-positive pancreatic cancer.
  • compositions containing one or more compounds of formula (I) or salts thereof as active ingredients can be prepared using excipients commonly used in the art, such as pharmaceutical excipients and pharmaceutical carriers. It can be prepared by a commonly used method. Administration can be by oral administration using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or parenterally via intra-articular, intravenous, intramuscular injections, transmucosal agents, inhalants, etc. It may be a form.
  • Tablets, powders, granules, etc. are used as solid compositions for oral administration.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the compositions may also contain inert additives such as lubricants, disintegrants, stabilizers and solubilizing agents in accordance with conventional methods. Tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of gastric or enteric substances, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and commonly used inert diluents such as purified water. Or contains EtOH.
  • the liquid composition may also contain adjuvants such as solubilizing agents, wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, aromatic agents, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include alcohols such as EtOH.
  • Such compositions may further include tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized, for example, by filtration through bacteria-retaining filters, by incorporation of disinfectants or by irradiation. Moreover, these can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile injectable solvent before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form, and can be manufactured according to conventionally known methods. For example, known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners, and the like may be added as appropriate.
  • Administration can use a suitable inhalation or insufflation device.
  • the compounds are administered alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known devices such as metered dose inhalation devices or nebulizers. be able to.
  • Dry powder inhalers and the like may be for single or multiple doses and may utilize dry powder or powder-containing capsules. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example a chlorofluoroalkane or a suitable gas such as carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is approximately 0.001 to 100 mg/kg, preferably 0.1 to 30 mg/kg, and more preferably 0.1 to 10 mg/kg per body weight, and this is administered once. Administer in separate doses or in 2 to 4 doses. When administered intravenously, the appropriate daily dose is approximately 0.0001 to 10 mg/kg per body weight, administered once to multiple times a day. In addition, as a transmucosal agent, administer approximately 0.001 to 100 mg/kg per body weight in once to multiple divided doses per day. The dosage is appropriately determined on a case-by-case basis, taking into consideration symptoms, age, gender, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.01 to 100% by weight, and in some embodiments, 0.01 to 50% by weight of one type of active ingredient. or more compounds of formula (I) or salts thereof.
  • the compound of formula (I) can be used in combination with various therapeutic or preventive agents for diseases for which the aforementioned compound of formula (I) is thought to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously or separately, sequentially, or at desired time intervals.
  • Co-administration formulations may be combined or separately formulated.
  • the method for producing the compound of formula (I) will be explained in more detail based on Examples. Note that the present invention is not limited to the compounds described in the Examples below. In addition, the manufacturing method of each raw material compound is shown in the manufacturing examples. Furthermore, the method for producing the compound of formula (I) is not limited to the production method of the specific examples shown below, and the compound of formula (I) can be produced by a combination of these production methods or by a person skilled in the art. It can also be produced by a method that is obvious.
  • naming software such as ACD/Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development, Inc.) may be used to name compounds.
  • concentration mol/L is expressed as M.
  • a 1M aqueous sodium hydroxide solution means a 1 mol/L aqueous sodium hydroxide solution.
  • Amorphous solid forms as described herein include both forms that exhibit no peaks in the powder X-ray diffraction (XRD) pattern and forms that have low crystallinity.
  • reaction solution After adding ice, saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and saturated aqueous sodium bicarbonate solution and stirring at room temperature for about 20 minutes, the reaction solution was diluted with CH 2 Cl 2 and separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Celite® was added and filtered, washing with ethyl acetate and CHCl3 .
  • Toluene (approximately 20 mL) was added to the filtrate and concentrated under reduced pressure.
  • MeOH 80 mL
  • 10% Pd/C 52% water content, 1.4 g were added to the resulting solid, and the mixture was concentrated under a hydrogen atmosphere at normal pressure. and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Celite® was added and filtered, washing with ethyl acetate and CHCl3 .
  • Production example 16 7-bromo-4-tert-butoxy-2-(ethylsulfanyl)-8-fluoro-6-iodoquinazoline (32 g) and (1S)-1-phenylethan-1-ol (11 mL) in THF (400 tBuOK (10 g) was added to the solution (mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling under an argon atmosphere. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution under ice cooling.
  • Production example 17 7-bromo-4-tert-butoxy-2-(ethylsulfanyl)-6-iodo-8-[(1S)-1-phenylethoxy]quinazoline (36.6 g), cyclopropylboronic acid (7.5 g) at room temperature. , PdCl 2 (dppf) ⁇ CH 2 Cl 2 (7.6 g), tripotassium phosphate (53 g), MeCN (440 mL) and water (80 mL) were mixed and stirred at 90°C for 4 hours under an argon atmosphere. did. After the reaction solution was returned to room temperature, it was diluted with ethyl acetate and water.
  • Production example 18 7-Bromo-4-tert-butoxy-6-cyclopropyl-2-(ethylsulfanyl)-8-[(1S)-1-phenylethoxy]quinazoline (14.21 g) was added to 6-fluoro-5-methyl-4 -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(triphenylmethyl)-2H-indazole (19.3 g), palladium(II) acetate (0.67 g ), dicyclohexyl(2',6'-diisopropoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine (2.67 g), anhydrous barium hydroxide (14.6 g), and DOX (500 mL)/water (100 mL) was added, and after performing deaeration and argon gas replacement operations several times, the mixture was heated and stirred at 50° C.
  • Production example 23 4-[( ⁇ (7M)-4-tert-butoxy-6-cyclopropyl-7-[6-fluoro-5-methyl-2-(triphenylmethyl)-2H-indazol-4-yl]-2- 3,4-dihydro-2H-pyran (2.7 mL), 4-methylbenzene-1-sulfonic acid monohydrate (270 mg) was added, and the mixture was stirred at 60°C for 2 hours.
  • the obtained solid was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate) to obtain 7-bromo-4-chloro-2-(ethylsulfanyl)-8-fluoro-6-iodoquinoline (5.76 g) as a solid.
  • Ta silica gel column chromatography
  • Production example 34 A mixture prepared by adding tBuOK (1.39 g) to a solution of (1S)-1-phenylethan-1-ol (1.56 mL) in dehydrated THF (40 mL) under an argon atmosphere and stirring at room temperature for 30 minutes was -Bromo-4-chloro-2-(ethylsulfanyl)-8-fluoro-6-iodoquinoline (5.5 g) and dehydrated THF (40 mL) was added dropwise over 20 minutes under ice-cooling, and at the same temperature. Stir for 10 minutes.
  • a mixture prepared by adding tBuOK (415 mg) to a solution of (1S)-1-phenylethan-1-ol (0.45 mL) in dehydrated THF (10 mL) under an argon atmosphere and stirring for 10 minutes at room temperature was prepared separately. It was slowly added dropwise to the above reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution, ice and ethyl acetate were added to separate the layers. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Production example 35 A mixture prepared by adding tBuOK (1.59 g) to a solution of tert-butyl (3S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (2.7 g) in DMAc (20 mL) under an argon atmosphere and stirring at room temperature for 10 minutes. was added to a mixture of 7-bromo-4-chloro-2-(ethylsulfanyl)-6-iodo-8-[(1S)-1-phenylethoxy]quinoline (6.46 g) and DMAc (40 mL) under ice cooling. and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution, ice and ethyl acetate were added and stirred to separate the layers.
  • the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 6-Fluoro-5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(triphenylmethyl)-2H-indazole (1.6 g) was added and stirred for an additional 15 minutes at 50°C.
  • the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate and water were added, insoluble matter was removed by filtration through Celite (registered trademark), and the two layers of the filtrate were separated.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Production example 45 4-bromo-6-fluoro-5-methyl-2-(triphenylmethyl)-2H-indazole (100 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl- Acetic acid was added to a mixture of 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (61.42 g), triphenylphosphine (10.57 g), potassium acetate (59.34 g), and DOX (1000 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. Palladium (4.52 g) was added. The reaction mixture was degassed and filled with nitrogen gas three times, and then stirred at 100° C. for 12 hours under a nitrogen atmosphere.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (CHCl 3 /MeOH/aqueous ammonia) to obtain N-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxyazetidine-1-carboxamide. (9.67 g) was obtained as a liquid.
  • the reaction was stopped by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution under ice cooling. Water and ethyl acetate were added and the organic and aqueous layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 1 (1S,4S)-5- ⁇ (7M)-6-cyclopropyl-8- ⁇ [4-(4- ⁇ 2-[2,4-dihydroxy-5-(propan-2-yl)benzoyl]-2 ,3-dihydro-1H-isoindole-5-carbonyl ⁇ piperazine-1-carbonyl)phenyl]methoxy ⁇ -7-[6-fluoro-5-methyl-1-(oxan-2-yl)-1H-indazole- tert-butyl]-2-[(oxan-4-yl)oxy]quinazolin-4-yl ⁇ -2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (72 mg) and CH 2 Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a mixture of Cl 2 (1 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • CH 2 Trifluoroacetic acid 0.5 mL
  • n TFA n trifluoroacetate (compounds with production example numbers are monotrifluoroacetate to trifluoroacetate).
  • DAT physicochemical data
  • ESI+ m/z value in mass spectrometry (ionization method ESI, [M+H] + unless otherwise specified)
  • ESI- m/z value in mass spectrometry ( Ionization method ESI, unless otherwise specified [MH] - )
  • NMR DMSO-d Peak ⁇ value (ppm) in 1 H-NMR (500 MHz) at 27°C in 6
  • NMR (400 MHz) DMSO-d Peak ⁇ value (ppm) in 1 H-NMR (400 MHz) at 27°C in 6
  • NMR (90°C) Peak ⁇ value in 1 H-NMR (500 MHz) at 90°C in DMSO-d 6 ( ppm), s: singlet (spectrum), d: doublet (spectrum),
  • compounds of formula (I) included in the present invention compounds having any of the following structures are shown. These compounds were also produced by the representative production methods shown above, the production methods of Production Examples and Examples, or a combination of these production methods, or by methods obvious to those skilled in the art. Furthermore, these compounds were confirmed to have a proteolytic effect on G12D mutant KRAS and an inhibitory effect on cell proliferation against human G12D mutant KRAS-positive pancreatic cancer lines using the test method described in the above-mentioned test example. These compounds may therefore be used as active ingredients in pharmaceutical compositions, for example for the treatment of pancreatic cancer.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent effect of inducing KRAS protein degradation and/or is useful as a KRAS inhibitor, and is used as an active ingredient of a pharmaceutical composition, a pharmaceutical composition for treating cancer, especially pancreatic cancer. I can do it.

Abstract

癌、特に膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。　本発明者らは、癌、特に膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について検討し、式（Ｉ）に示す複素環化合物が優れたKRASタンパクの分解を誘導する作用、及び/又はKRAS阻害活性を有し、癌、特に膵臓癌の治療剤として使用し得ることを知見して、本発明を完成した。本発明の複素環化合物又はその塩は、癌、特に膵臓癌の治療剤として使用しうる。

Description

ＫＲＡＳタンパクを阻害及び／又は分解誘導するための複素環化合物
　本発明は医薬組成物、KRASタンパクの分解を誘導する作用に優れ、及び/又はKRAS阻害剤として有用であり、癌、特に膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される複素環化合物に関する。
　膵管腺癌が主である膵臓癌は、5年生存率が10%以下（CA Cancer J. Clin., 2016, 66, p.7-30）と非常に予後が悪い癌であり、世界中で年間46万人ほどが新たに症例として報告されている（CA Cancer J. Clin., 2018, 68, p.394-424）。膵臓癌の治療で最も有効な療法は外科的手術だが、早期発見が難しいために転移していることが多く、外科的手術による治療効果が期待できないことが多い。手術治療をしない場合は、化学療法や放射線療法となるが生存率は芳しくない。現在、FOLFIRINOX療法（5-FU、イリノテカンおよびオキサリプラチンの3種類の化学療法剤にレボホリナートを加えた多剤併用治療）が膵臓癌の標準療法として用いられているが、毒性が強いため、処方される患者はECOG Performance Statusが1以下に限られるなど、患者選択は慎重に行う必要がある（J. Clin. Oncol., 2018, 36, p.2545-2556）。分子標的治療薬としてはepidermal growth factor receptor（EGFR）阻害剤のエルロチニブがゲムシタビンとの併用療法で承認されているものの、全生存期間延長はゲムシタビン単独と比較して2週間程度であり、満足のいく治療効果は得られておらず、依然として有効性の高い治療薬が求められている（J. Clin. Oncol., 2007, 25, p.1960-1966）。
　RASタンパク質は188-189個のアミノ酸から成る約21kDaの低分子グアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質であり、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子、HRAS遺伝子の3つの遺伝子より生じる4種類の主要なタンパク質（KRAS（KRAS4A及びKRAS4B）、NRAS、HRAS）が存在する。RASタンパク質には活性型であるGTP結合型と、不活性型であるGDP結合型が存在する。RASタンパク質は、EGFRなど細胞膜受容体へのリガンド刺激等により、グアノシン二リン酸（GDP）とGTPが交換されることにより、活性化する。活性型RASは、RAF、PI3K、RALGDSなど20種類に及ぶエフェクタータンパク質と結合し、下流のシグナルカスケードを活性化する。一方、活性型RASは内在性のGTP加水分解（GTPase）活性により、GTPをGDPへと変換することで不活性型となる。このGTPase活性はGTPase活性化タンパク質（GAP）によって増強される。このことから、RASは、EGFRなどの細胞内シグナル伝達経路における重要な「分子スイッチ」の機能を担っており、細胞の成長、増殖、血管生成などの過程において、重要な役割を果たしている（Nature Rev. Cancer, 2011, 11, p.761-774、Nature Rev. Drug Discov., 2014, 13, p.828-851、Nature Rev. Drug Discov., 2016, 15, p.771-785）。
　RAS遺伝子の突然変異によりアミノ酸置換が生じると、RASのGTPaseとしての機能低下やGAPに対する反応低下により恒常的な活性化状態となり、下流にシグナルを送り続ける。この過剰なシグナルが、発がんやがんの増殖亢進をもたらす。膵管腺癌は膵上皮内腫瘍性病変/pancreatic intraepithelial neoplasia（PanIN）において異形の弱い段階から強い段階を経て発生するとされており、KRAS遺伝子変異は初期段階のPanINですでに認められている。その後腫瘍抑制遺伝子のINK4A、p53やSMAD4の異常が生じ、悪性化する（Nature Rev. Cancer, 2010, 10, p.683-695）。さらに、膵管腺癌の90%以上においてKRAS遺伝子に変異が認められており、中でもKRASエクソン2に位置するコドン12の点突然変異が大多数である（Cancer Cell 2017, 32, p.185-203）。このことから、KRASは膵臓癌の発がんや発展過程において、重要な役割を担っている。
　KRAS遺伝子変異としては、G12C変異KRAS、G12D変異KRAS等が知られているが、G12C変異KRASは非小細胞肺癌では頻度が高い一方、膵臓癌では数%（Cancer Cell 2014, 25, p.272-281）であり、別のKRAS変異に対する治療薬が望まれている。G12D変異KRASは膵臓癌の約34%で認められており、KRAS変異の中でも割合が最も高いことが報告されている（Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777）。
　特許文献1及び2にRAS阻害剤が開示されており、下記の式（A）及び式（B）で示される化合物が、それぞれ特許文献1及び2に開示されている（式中の記号の意味は当該公報参照）。
　また、特許文献3にG12C変異KRAS阻害剤が開示され、特許文献4にG12D変異KRAS阻害剤が開示され、特許文献5にpan-KRAS阻害剤が開示されている。
　近年、標的とするタンパクの分解を誘導する技術としてPROTAC（PROteolysis-TArgeting Chimera）やSNIPER（Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser）などと総称されるような二官能性化合物が見出されており、新規創薬モダリティの一つとして期待されている（Drug. Discov. Today Technol., 2019, 31, p15-27）。二官能性化合物が細胞内で標的タンパク質とE3リガーゼの複合体形成を促し、ユビキチン-プロテアソーム系を利用することで標的タンパクの分解が誘導される。ユビキチン-プロテアソーム系は細胞内でのたんぱく質分解機構の一つである。E3リガーゼと呼ばれるタンパクが、分解されるべきタンパクを認識してユビキチン化を行うことで、プロテアソームでの分解が進行する。代表的なE3リガーゼとしては、Von Hippel-Lindau（VHL）、celebron（CRBN）、inhibitor of apoptosis protein（IAP）、mouse double minute 2 homolog（MDM2）などが挙げられる。
　E3リガーゼのリガンドからなる二官能性化合物は、標的タンパクのリガンドとE3リガーゼのリガンドをリンカーで連結させた化合物であり、これまでに、KRASタンパクを分解する二官能性化合物が報告されている（非特許文献1、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10）。また、近年、G12D変異KRASを分解誘導する二官能性化合物が報告されている（特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、特許文献18、特許文献19、特許文献20）。
　一方、近年、前記のE3リガーゼのリガンドからなる二官能性化合物を用いる手法とは異なるタンパク質分解誘導技術も複数報告されている。そのような新規技術の一つに、分子シャペロンであるHeat Shock Protein 90 (HSP90)のリガンドを利用するタンパク質分解誘導技術がある（特許文献11）。HSP90およびHSP90を含むシャペロン複合体は多くの異なるE3リガーゼと相互作用することが知られており（Cell, 2012, 150, p987-1001）、標的タンパクとHSP90のリガンドを用いる二官能性化合物によって両者を近づけることで、標的タンパク質がHSP90複合体中のE3リガーゼを介してユビキチン化を受ける。その結果、ポリユビキチン化された標的タンパクはプロテアソームで分解される。すなわち、二官能性化合物が標的タンパクとHSP90タンパクの複合体形成を促すことで、標的タンパクの分解が誘導される。
　分子シャペロンのリガンドからなる二官能性化合物は、標的タンパクのリガンドとHSP90のリガンドをリンカーで連結させた化合物であり、これまでに、KRASタンパクを分解する二官能性化合物が報告されている（特許文献12、特許文献13）。しかし、現在のところG12C変異KRAS以外の変異KRAS、例えば、G12D変異KRAS等を分解誘導する二官能性化合物の報告はない。
国際公開第2016/049568号 国際公開第2017/172979号 国際公開第2018/143315号 国際公開第2022/002102号 国際公開第2022/132200号 米国特許出願公開第2018/0015087号 国際公開第2019/195609号 国際公開第2020/018788号 国際公開第2021/051034号 国際公開第2021/207172号 国際公開第2020/206608号 国際公開第2022/078414号 国際公開第2022/078470号 国際公開第2022/148421号 国際公開第2022/148422号 国際公開第2022/173032号 国際公開第2022/228576号 中国特許出願公開第115785199号 国際公開第2023/077441号 国際公開第2023/280026号
Cell. Chem. Biol., 2020, 27, p19-31
　医薬組成物、例えばKRASタンパクの分解を誘導する作用に優れ、及び/又はKRAS阻害剤として有用であり、癌、特に膵臓癌、例えば、変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される複素環化合物を提供する。
　本発明者らは、癌、特に膵臓癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の複素環化合物、例えば、キナゾリン及びキノリンからなる群から選択される複素環化合物8位の置換基とE3リガーゼのリガンドとをLinkerを介して連結することを特徴とする式（Ｉ）の二官能性化合物が、優れたKRASタンパクの分解を誘導する作用、及び/又はKRAS阻害活性を有することを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
（式中、
Aは、CRA、又はNであり、
RAは、H、又はC1-3アルキルであり、
R1は、OHで置換されていてもよいナフチル、又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
R1a及びR1bは、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、又はClであり、
R1cは、F、Cl、メチル、又はエチルであり、
R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、又はビニルであり、
R3は、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bは、H、又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eは、-O-C2-3アルキレン-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
R3fは、H、F、又はC1-3アルキルであり、
R3gは、H、又はC1-3アルキルであり、
R3hは、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
RN1及びRN2は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
R3f及びRN1は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
R3kは、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3は、O、又はSであり、
X4は、-CH2-、又は-NH-であり、
X5は、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
X6は、-CH2-、又は-O-であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、１又は２であり、
ｋは、０～２の整数であり、
R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、又は窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、
X1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR4X-であり、
R4Xは、H、又はC1-３アルキルであり、
Yは、F及びClからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニレン、又はピリジンジイルであり、
Lは、-(L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7)-であり、
L1、L2、L3、L4、L5、L6、及びL7は、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-S-、-NRL1-、アセチレン-1,2-ジイル、置換されていてもよいアゼチジンジイル、置換されていてもよいピロリジンジイル、置換されていてもよいピペリジンジイル、置換されていてもよいピペラジンジイル、置換されていてもよいジアゼパンジイル、置換されていてもよいC1-3アルキレン、窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基、置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいピリジンジイル、C=O、Ｓ=O、及びＳ(=Ｏ)2からなる群から選択される基であり、
RL1は、H、又はC1-3アルキルであり、
Zは、下記式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、式（XXVIII）、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII）、式（XXXIV）、及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
Z1は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
Z2は、NH、NCH3、O又はSであり、
R5aは、同一又は互いに異なって、Ｈ、ハロゲン、C1-3アルキル、-(C=O)NH2であり、
R6aは、Fで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R6bは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキルであり、
R6cは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R6dは、-(C=O)NRN3RN4であり、
RN3及びRN4は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、
R7aは、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
RN5及びRN6は、同一又は互いに異なって、H、シクロプロピル、又はFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ｍは、０～２の整数である。）
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
（式中、
Aは、CRA、又はNであり、
RAは、H、又はC1-3アルキルであり、
R1は、OHで置換されていてもよいナフチル、又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
R1a及びR1bは、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、又はClであり、
R1cは、F、Cl、メチル、又はエチルであり、
R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、又はビニルであり、
R3は、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bは、H、又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eは、-O-C2-3アルキレン-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
R3fは、H、F、又はC1-3アルキルであり、
R3gは、H、又はC1-3アルキルであり、
R3hは、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
RN1及びRN2は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
R3f及びRN1は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
R3kは、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3は、O、又はSであり、
X4は、-CH2-、又は-NH-であり、
X5は、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
X6は、-CH2-、又は-O-であり、
但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV）のX2は、-O-、-NH-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、１又は２であり、
ｋは、０～２の整数であり、
R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、又は窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、
X1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR4X-であり、
R4Xは、H、又はC1-３アルキルであり、
Yは、F及びClからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニレン、又はピリジンジイルであり、
Lは、-(L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7)-であり、
L1、L2、L3、L4、L5、L6、及びL7は、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-S-、-NRL1-、アセチレン-1,2-ジイル、置換されていてもよいアゼチジンジイル、置換されていてもよいピロリジンジイル、置換されていてもよいピペリジンジイル、置換されていてもよいピペラジンジイル、置換されていてもよいジアゼパンジイル、置換されていてもよいC1-3アルキレン、窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基、置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいピリジンジイル、C=O、Ｓ=O、及びＳ(=Ｏ)2からなる群から選択される基であり、
RL1は、H、又はC1-3アルキルであり、
Zは、下記式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、式（XXVIII）、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII）、式（XXXIV）、及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
Z1は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
Z2は、NH、NCH3、O又はSであり、
R5aは、同一又は互いに異なって、ハロゲン、C1-3アルキル、-(C=O)NH2であり、
R6aは、Fで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R6bは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキルであり、
R6cは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R6dは、-(C=O)NRN3RN4であり、
RN3及びRN4は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、
R7aは、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
RN5及びRN6は、同一又は互いに異なって、H、シクロプロピル、又はFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ｍは、０～２の整数である。）
さらに、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、KRASタンパクのリガンドとHSP90のリガンドをLinkerで連結させた二官能性化合物であり、式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様としては、Zは、HSP90タンパクに結合能を有する基である。例えば、以下の文献を参照することができるが、これらに限定されるものではない。
［文献］
J. Med. Chem. 2020, 63, p.1798-1822
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、ある態様としては、癌、特に膵臓癌の治療用医薬組成物、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物、ある態様としては転移性癌、特に転移性膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては局所進行性癌、特に局所進行性膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては再発又は難治性の癌、特に再発又は難治性の膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の癌、特に未治療及び／又は治療歴のある患者の膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては転移性の変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては局所進行性の変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては再発又は難治性の変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物に関する。なお、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する癌、特に膵臓癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌、特に膵臓癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療剤を包含する。
　また、本発明は、癌、特に膵臓癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌、ある態様としては、転移性癌、特に転移性膵臓癌、ある態様としては、局所進行性癌、特に局所進行性膵臓癌、ある態様としては、再発又は難治性の癌、特に再発又は難治性の膵臓癌、ある態様としては、未治療及び／又は治療歴のある患者の癌、特に未治療及び／又は治療歴のある患者の膵臓癌、ある態様としては、転移性の変異KRAS陽性癌、特に転移性の変異KRAS陽性膵臓癌、ある態様としては、局所進行性の変異KRAS陽性癌、特に局所進行性の変異KRAS陽性膵臓癌、ある態様としては、再発又は難治性の変異KRAS陽性癌、特に再発又は難治性の変異KRAS陽性膵臓癌、ある態様としては、未治療及び／又は治療歴のある患者の変異KRAS陽性癌、特に未治療及び／又は治療歴のある患者の変異KRAS陽性膵臓癌の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌、特に膵臓癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌、特に膵臓癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる癌、特に膵臓癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特に変異KRAS陽性膵臓癌の治療方法に関する。
　また、本発明は、変異KRASタンパク分解誘導剤及び／又は変異KRAS阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、変異KRASタンパク分解誘導剤及び／又は変異KRAS阻害剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する変異KRASタンパク分解誘導剤及び／又は変異KRAS阻害剤にも関する。
　なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩は、KRASタンパクの分解を誘導する作用、及び/又はKRAS阻害活性を有し、癌、特に膵臓癌、例えば、変異KRAS陽性膵臓癌の治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。ある態様としては無置換、若しくは置換基を１-３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　「C1-12アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から１２のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ドデシル等である（以降、炭素数については同様に表記する）。ある態様としてはエチル又はドデシルである。
　同様に、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はsec-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はtert-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはn-プロピルである。
　同様に、「C1-3アルキル」とは直鎖又は分枝状の炭素数が１から３のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはn-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはエチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはイソプロピルであり、ある態様としてはn-プロピルである。
　同様に、「C2-3アルキル」とは直鎖又は分枝状の炭素数が２から３のアルキルであり、例えば、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはイソプロピルであり、ある態様としてはn-プロピルである。
「C3-6シクロアルキル」とは、炭素数が３から６のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。ある態様としてはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロブチル又はシクロペンチルであり、ある態様としてはシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロプロピル又はシクロブチルであり、ある態様としてはシクロプロピルであり、ある態様としてはシクロブチルであり、ある態様としてはシクロペンチルであり、ある態様としてはシクロヘキシルである。
「C1-3アルキレン」とは、C1-3アルキルから水素原子を除去して形成された二価基であって、直鎖又は分枝状のC1-3アルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、1,1-ジメチルメチレン、等である。ある態様としては直鎖又は分枝状のC1-3アルキレンであり、ある態様としては、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、ある態様としてはメチレン又はエチレンであり、ある態様としてはメチレンであり、ある態様としてはエチレンである。
　同様に、「C2-3アルキレン」とはC2-3アルキルから水素原子を除去して形成された二価基であって、直鎖又は分枝状のC2-3アルキレンであり、ある態様としては、エチレン又はトリメチレンであり、ある態様としては、トリメチレンであり、ある態様としてはエチレンである。
　「飽和複素環基」とは、環構成原子として、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する、飽和した炭化水素環基である。また、当該飽和複素環基の環構成原子としての硫黄原子は酸化されていても良い。
　したがって、「４員～６員飽和複素環基」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する４員～６員飽和複素環基である。「４員～６員飽和複素環基」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基である。環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１個含有する４員～６員飽和複素環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１個含有する４員飽和複素環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員飽和複素環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する６員飽和複素環基であり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキソチオモルホリニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキソチオモルホリニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、ある態様としてはピロリジニル又はピペリジニルであり、ある態様としてはオキセタニルであり、ある態様としてはテトラヒドロフラニルであり、ある態様としてはテトラヒドロピラニルであり、ある態様としてはピロリジニルであり、ある態様としてはピペリジニルであり、ある態様としてはモルホリニルであり、ある態様としては、オキサゾリジニルである。
「架橋複素環基」とは、環構成原子として窒素原子を１から２個含有する飽和又は不飽和の架橋した炭化水素環基である。
　したがって、「飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基」とは、環構成原子として窒素原子を１～２個含有する飽和の７員～８員架橋複素環基又は窒素原子を１～２個含有する不飽和結合を有する７員～８員架橋複素環基である。ある態様としては、窒素原子を２個含有する飽和の７員～８員架橋複素環基であり、ある態様としては、窒素原子を２個含有し、2つのうち１つの窒素原子が1つの水素原子と結合する飽和の７員～８員架橋複素環基である。ある態様としては、窒素原子を１個含有する飽和の７員～８員架橋複素環基である。例えばジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクテニル、ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプテニル、アザビシクロ［2.2.2］オクタニル、アザビシクロ［3.2.1］オクタニル、アザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、アザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルである。ある態様としてはジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ-6-エニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタ-2-エニル、ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタ-5-エニル、アザビシクロ［2.2.2］オクタニル、アザビシクロ［3.2.1］オクタニル、アザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、又はアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としてはジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、又はアザビシクロ［3.2.1］オクタニルであり、ある態様としてはジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、又はジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としては2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル又は2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としてはジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としては2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としては2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-イルであり、ある態様としてはアザビシクロ［3.2.1］オクタニルである。
　尚、「架橋複素環２価基」とは、「架橋複素環基」から任意の１個の水素を除去した二価基である。
　したがって、「飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環２価基」とは、環構成原子として窒素原子を１～２個含有する飽和の７員～８員架橋複素環２価基又は窒素原子を１～２個含有する不飽和結合を有する７員～８員架橋複素環２価基である。
「スピロ複素環２価基」とは、環構成原子として窒素原子を１から２個含有する飽和のスピロ炭化水素環基から水素原子を除去して形成された二価基である。
　したがって、「飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基」とは、環構成原子として窒素原子を１から２個含有する飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基である。ある態様としては、窒素原子を２個含有する飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基である。例えばジアザスピロ[3.3]ヘプタンジイル、ジアザスピロ[3.4]オクタンジイル、ジアザスピロ[3.5]ノナンジイル、ジアザスピロ[4.5]デカンジイル、又はジアザスピロ[5.5]ウンデカンジイルである。
「ビシクロ複素環２価基」とは、環構成原子として窒素原子を１から２個含有する飽和のビシクロ炭化水素環基から水素原子を除去して形成された二価基である。
　したがって、「飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基」とは、環構成原子として窒素原子を１から２個含有する飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基である。ある態様としては、窒素原子を２個含有する飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基である。例えばアザビシクロ［3.3.0］オクタンジイル、又はジアザビシクロ［3.3.0］オクタンジイルである。
　「ヘテロアリール」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロ環基である。
　したがって、「５員ヘテロアリール」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５員環の芳香族ヘテロ環基である。
　「５員ヘテロアリール」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～３個含有する５員環の芳香族ヘテロ環基であり、ある態様としては、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はイソキサゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル、トリアゾリル又はイソキサゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル又はチアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル又はトリアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリルであり、ある態様としてはイミダゾリルであり、ある態様としてはオキサゾリルであり、ある態様としてはチアゾリルであり、ある態様としてはトリアゾリルである。
　「６員ヘテロアリール」とは、環構成原子として窒素原子を１～３個含有する６員環の芳香族ヘテロ環基である。「６員ヘテロアリール」のある態様としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルであり、ある態様としてはピリジル又はピリダジニルであり、ある態様としてはピリジル又はピリミジニルであり、ある態様としてはピリジルであり、ある態様としてはピリミジニルである。
　「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを意味する。ある態様としてはF、Cl又はBrであり、ある態様としてはF又はClであり、ある態様としてはF又はBrであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはClであり、ある態様としてはBrである。
　「置換されていてもよいC1-6アルキル」及び「置換されていてもよいC1-3アルキル」において許容される置換基のある態様としては、F、OH、OCH3、N(CH3)2、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、アザビシクロ［3.3.0］オクタニル、又は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基である。ある態様としてはF、OH、OCH3、N(CH3)2、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロエチル、置換されていてもよいシクロプロピル、テトラヒドロフラニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、モルホリニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル又はアザビシクロ［3.3.0］オクタニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3、N(CH3)2、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、置換されていてもよいシクロプロピル、テトラヒドロフラニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピロリジニル、であり、ある態様としてはF、OH、OCH3、N(CH3)2、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、（メトキシメチル）シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラニル、（メトキシメチル）テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、又はメチルピロリジニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3、（メトキシメチル）シクロプロピル、テトラヒドロフラニル、又はメチルピロリジニルであり、ある態様としては、F、OH又はシクロプロピルであり、ある態様としてはF、OH又はOCH3であり、ある態様としてはOH又はOCH3であり、ある態様としては、F又はOCH3であり、ある態様としてはOHであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはOCH3である。
　「置換されていてもよい５員ヘテロアリール」、「置換されていてもよい６員ヘテロアリール」、「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換されていてもよいピラゾリル」、「置換されていてもよいピリジル」、「置換されていてもよいピリミジニル」、「置換されていてもよいフェニル」及び「置換されていてもよいシクロプロピル」において許容される置換基のある態様としては、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、-SO2CH3、ハロゲン、OH、OCH3、又はC3-6シクロアルキルである。ある態様としてはOH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOHで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはC1-3アルキル又はハロゲンであり、ある態様としては、メチル、エチル、メトキシメチル又はFであり、ある態様としては、メチル、エチル又はFである。
　「置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基」、「置換されていてもよいピロリジニル」、「置換されていてもよいピペリジニル」、「置換されていてもよいオキセタニル」「置換されていてもよいテトラヒドロフラニル」及び「置換されていてもよいテトラヒドロピラニル」において許容される置換基のある態様としては、F、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、F、OH、OCH3、オキソ又はオキセタニルである。ある態様としてはF、OH又はOCH3であり、ある態様としては、OH又はメチルであり、ある態様としては、F、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、F、オキソ又はオキセタニルであり、ある態様としてはF、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル又はオキソであり、ある態様としてはF、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOHで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、C1-3アルキルである。
　「置換されていてもよいアゼチジンジイル」、「置換されていてもよいピロリジンジイル」、「置換されていてもよいピペリジンジイル」、「置換されていてもよいピペラジンジイル」、「置換されていてもよいジアゼパンジイル」及び「置換されていてもよいC1-3アルキレン」において許容される置換基のある態様としては、F、OH、OCH3又は置換されていてもよいC1-3アルキルである。ある態様としてはF、OH、OCH3、メチル、エチル、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3又はメチルである。
　「置換されていてもよいフェニレン」及び「置換されていてもよいピリジンジイル」において許容される置換基のある態様としては、F、Cl又は置換されていてもよいC1-3アルキルである。ある態様としては、F又はClであり、ある態様としては、Fである。
　「Fで置換されていてもよいC1-3アルキル」のある態様としては、Fで置換されていてもよいメチル又はFで置換されていてもよいエチルである。例えばメチル、エチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルである。ある態様としてはメチル、エチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル又はジフルオロエチルであり、ある態様としてはモノフルオロメチル又はジフルオロメチルであり、ある態様としてはモノフルオロメチル又はジフルオロエチルであり、ある態様としてはジフルオロメチル又はジフルオロエチルであり、ある態様としてはモノフルオロメチルであり、ある態様としてはジフルオロメチルであり、ある態様としてはジフルオロエチルであり、ある態様としては2,2-ジフルオロエチルである。
　「OHで置換されていてもよいC1-3アルキル」のある態様としては、１個のOHで置換されていてもよいメチル又は１～2個のOHで置換されていてもよいエチルである。例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチルである。ある態様としてはメチル、エチル又はヒドロキシメチルであり、ある態様としてはメチル又はヒドロキシメチルであり、ある態様としてはヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルであり、ある態様としてはヒドロキシメチルであり、ある態様としてはヒドロキシエチルである。
　「OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキル」のある態様としては、１個のOCH3で置換されていてもよいメチル又は１～2個のOCH3で置換されていてもよいエチル、１～３個のOCH3で置換されていてもよいプロピルである。例えばメチル、エチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1,2-ジメトキシエチル、2-メトキシプロピルである。ある態様としてはメトキシメチル又はメトキシエチルであり、ある態様としてはメトキシメチルであり、ある態様としてはメトキシエチルであり、ある態様としては2-メトキシプロピルである。
　「Fで置換されていてもよいフェニレン」のある態様としては、１～２個のFで置換されていてもよいフェニレンである。ある態様としては１個のFで置換されていてもよいフェニレンであり、ある態様としてはフェニレン又はフルオロフェニレンであり、ある態様としてはフェニレンであり、ある態様としては2-フルオロ-1,4-フェニレンであり、ある態様としては3-フルオロ-1,4-フェニレンである。
「OHで置換されていてもよいナフチル」のある態様としては、１個のOHで置換されていてもよいナフチルである。ある態様としては3-ヒドロキシ-1-ナフチルである。
「OHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基」のある態様としては、１個のOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基又は１個のOHで置換されていてもよい窒素原子を１個含有する飽和の７員～８員架橋複素環基である。例えばジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、アザビシクロ［3.2.1］オクタニルであり、ヒドロキシアザビシクロ［3.2.1］オクタニルである。ある態様としては2,5-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタニル、3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタニル、3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニル、3-ヒドロキシ-6-アザビシクロ［3.2.1］オクタニル、又は6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタニルであり、ある態様としてはジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としては2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタニルであり、ある態様としてはヒドロキシアザビシクロ［3.2.1］オクタニルであり、ある態様としては3-ヒドロキシ-6-アザビシクロ［3.2.1］オクタニル、又は6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタニルである。
　「KRASタンパク」とは、KRAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、野生型KRAS遺伝子、及び、変異KRAS遺伝子にコードされるタンパク質を示す。
　「変異KRASタンパク」とは、変異KRAS遺伝子にコードされるタンパク質を示す。
　「変異KRAS」とは、変異を有するKRASであり、例えばG12D変異KRAS、G12V変異KRAS、及び、G12C変異KRASを示す。
　「G12D変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからアスパラギン酸に変換している変異を示す。
　「G12D変異KRAS」とは、上記「G12D変異」を有するKRASを示す。
　「G12V変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからバリンに変換している変異を示す。
　「G12V変異KRAS」とは、上記「G12V変異」を有するKRASを示す。
　「G12C変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからシステインに変換している変異を示す。
　「G12C変異KRAS」とは、上記「G12C変異」を有するKRASを示す。
　「膵臓癌」とは、膵臓にできる悪性の腫瘍である。例えば膵管癌及び膵管腺癌であり、ある態様としては膵管癌であり、ある態様としては膵管腺癌である。さらにある態様としては転移性膵臓癌であり、ある態様としては局所進行性膵臓癌であり、ある態様としては再発又は難治性の膵臓癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の膵臓癌である。
　「変異KRAS陽性膵臓癌」とは、変異KRAS陽性の膵臓癌、特にG12V変異、G12D変異、及び／又はG12C変異KRAS陽性の膵臓癌である。例えばKRAS G12V変異、G12D変異、及び／又はG12C変異が起こっている膵臓癌であり、G12V変異、G12D変異、及び／又はG12C変異KRASの陽性率が高い膵臓癌である。ある態様としては変異KRAS陽性膵管癌、特にG12V変異、G12D変異、及び／又はG12C変異KRAS陽性膵管癌であり、ある態様としては変異KRAS陽性膵管腺癌、特にG12V変異、G12D変異、及び／又はG12C変異KRAS陽性膵管腺癌である。
本発明における式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１－１）Aが、CRA又はNであり、
RAが、H、C1-３アルキルである化合物又はその塩。
（１－２）Aが、CRA又はNであり、RAが、Hである化合物又はその塩。
（１－３）Aが、Nである化合物又はその塩。
（１－４）Aが、CHである化合物又はその塩。
（２－１）R1が、OHで置換されていてもよいナフチル、又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
R1a及びR1bは、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、又はClであり、
R1cは、F、Cl、メチル、又はエチルである化合物又はその塩。
（２－２）R1が、下記式（IIa）であり、
R1aは、Fであり、
R1cは、メチルである化合物又はその塩。
（３－１）R2が、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、又はビニルである化合物又はその塩。
（３－２）R2が、シクロプロピルである化合物又はその塩。
（４－１）R3が、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bが、H、又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eが、-O-C2-3アルキレン-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
R3fが、H、F、又はC1-3アルキルであり、
R3gが、H、又はC1-3アルキルであり、
R3hが、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
RN1及びRN2が、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
R3f及びRN1が、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
R3kが、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、O、又はSであり、
X4が、-CH2-、又は-NH-であり、
X5が、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
X6が、-CH2-、又は-O-であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐが、１又は２であり、
ｋが、０～２の整数である化合物又はその塩。
（４－２）R3が、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（V-a）、式（XIII-a）、及び式（XXXVI）からなる群から選択される基であり、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
R3bが、Hであり、
R3cが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいC4-6シクロアルキルであり、
R3fが、Hであり、
RN1及びRN2が、共にC1-3アルキルであり、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、Oであり、
ｐが、１である化合物又はその塩。
（４－３）R3が、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（XXXVI）、及び式（XIII-a）からなる群から選択される基であり、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
R3bが、Hであり、
R3cが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
R3fが、Hであり、
RN1及びRN2は、共にC1-3アルキルであり、
X2が、-O-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、Oであり、
ｐが、１である化合物又はその塩。
（４－４）R3が、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bが、H、又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eが、-O-C2-3アルキレン-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
R3fが、H、F、又はC1-3アルキルであり、
R3gが、H、又はC1-3アルキルであり、
R3hが、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
RN1及びRN2が、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
R3f及びRN1が、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
R3kが、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、O、又はSであり、
X4が、-CH2-、又は-NH-であり、
X5が、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
X6が、-CH2-、又は-O-であり、
但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV）のX2が、-O-、-NH-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐが、１又は２であり、
ｋが、０～２の整数である化合物又はその塩。
（４－４－１）R3が、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキル-OR3g、C1-3アルキル-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキル-OR3g、C1-3アルキル-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bが、H、又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキル-OR3g、C1-3アルキル-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキル-OR3g、C1-3アルキル-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eが、-O-C2-3アルキル-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
R3fが、H、F、又はC1-3アルキルであり、
R3gが、H、又はC1-3アルキルであり、
R3hが、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
RN1及びRN2が、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
R3f及びRN1が、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
R3kが、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、O、又はSであり、
X4が、-CH2-、又は-NH-であり、
X5が、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
X6が、-CH2-、又は-O-であり、
但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV）のX2が、-O-、-NH-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐが、１又は２であり、
ｋが、０～２の整数である化合物又はその塩。
（４－５）R3が、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（V-a）、式（XIII-a）、及び式（XXXVI）からなる群から選択される基であり、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
R3bが、Hであり、
R3cが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいC4-6シクロアルキルであり、
R3fが、Hであり、
RN1及びRN2が、共にC1-3アルキルであり、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、Oであり、
但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV-a）のX2が、-O-、-NH-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
ｐが、１である化合物又はその塩。
（４－６）R3が、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（XIII-a）、及び式（XXXVI）からなる群から選択される基であり、
R3aが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
R3bが、Hであり、
R3cが、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
R3fが、Hであり、
RN1及びRN2が、共にC1-3アルキルであり、
X2が、-O-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、Oであり、
但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV）のX2が、-O-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
ｐが、１である化合物又はその塩。
（５－１）R4が、置換されていてもよいC1-6アルキル、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、又は窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリールである化合物又はその塩。
（５－２）R4が、OCH3で置換されていてもよいC1-6アルキル、又はテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。
（５－３）R4が、OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキル、又はテトラヒドロピラニルである化合物又はその塩。
（６－１）X1が、結合、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR4X-であり、
R4Xが、H、又はC1-３アルキルである化合物又はその塩。
（６－２）X1が、-O-である化合物又はその塩。
（７－１）Yが、F及びClからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニレン、又はピリジンジイルである化合物又はその塩。
（７－２）Yが、Fで置換されていてもよいフェニレンである化合物又はその塩。
（７－３）Yが、フェニレンである化合物又はその塩。
（８－１）Lが、-(L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7)-であり、
L1、L2、L3、L4、L5、L6、及びL7が、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-S-、-NRL1-、アセチレン-1,2-ジイル、置換されていてもよいアゼチジンジイル、置換されていてもよいピロリジンジイル、置換されていてもよいピペリジンジイル、置換されていてもよいピペラジンジイル、置換されていてもよいジアゼパンジイル、置換されていてもよいC1-3アルキレン、窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基、置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいピリジンジイル、C=O、Ｓ=O、及びＳ(=Ｏ)2からなる群から選択される基であり、
RL1が、H、又はC1-3アルキルである化合物又はその塩。
（８－２）Lが、下記式（XXXX-a）、式（XXXX-b）、式（XXXXI）、式（XXXXII）、式（XXXXIII）、式（XXXXIV）、式（XXXXV）、式（XXXXVI）、式（XXXXVII）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
L1が、-(CH2)-、C=O、又はＳ(=Ｏ)2であり、
L3、L4及びL5が、同一又は互いに異なって、結合、-O-、C1-3アルキレン又はC=Oであり、
RL1が、H、又はC1-3アルキルであり、
RL2が、C1-3アルキル又はオキソであり、
環Bが、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ジアザスピロ[3.4]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、ジアザスピロ[4.5]デカン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
環Cが、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンである化合物又はその塩。
（８－３）Lが、下記式（XXXX-a）、式（XXXX-b）、式（XXXXII）、式（XXXXIV）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
L1が、-(CH2)-、又はC=Oであり、
L3、L4及びL5が、同一又は互いに異なって、結合、-O-、C1-3アルキレン又はC=Oであり、
RL1及びRL2が、C1-3アルキルであり、
環Bが、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
環Cが、アゼチジン、又はピペリジンである化合物又はその塩。
（８－４）Lが、下記式（XXXX）、式（XXXX-a）、式（XXXXI）、式（XXXXII）、式（XXXXIII）、式（XXXXIV）、式（XXXXV）、式（XXXXVI）、式（XXXXVII）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
L1が、-(CH2)-、C=O、又はＳ(=Ｏ)2であり、
L3、L4及びL5が、同一又は互いに異なって、-(CH2)-又はC=Oであり、
RL1が、H、又はC1-3アルキルであり、
RL2が、C1-3アルキル又はオキソであり、
環Bが、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ジアザスピロ[3.4]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、ジアザスピロ[4.5]デカン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
環Cが、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンである化合物又はその塩。
（８－５）Lが、下記式（XXXX）、式（XXXX-a）、式（XXXXI）、式（XXXXII）、式（XXXXIV）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
L1、L3、L4及びL5が、同一又は互いに異なって、-(CH2)-又はC=Oであり、
RL1及びRL2が、C1-3アルキルであり、
環Bが、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
環Cが、アゼチジン、又はピペリジンである化合物又はその塩。
（９－１）Zが、下記式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、式（XXVIII）、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII）、式（XXXIV）、及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
Z1が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
Z2が、NH、NCH3、O又はSであり、
R5aが、同一又は互いに異なって、Ｈ、ハロゲン、C1-3アルキル、-(C=O)NH2であり、
R6aが、Fで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R6bが、同一又は互いに異なって、C1-3アルキルであり、
R6cが、Fで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R6dが、-(C=O)NRN3RN4であり、
RN3及びRN4は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、
R7aが、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
RN5及びRN6が、同一又は互いに異なって、H、シクロプロピル、又はFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ｍが、０～２の整数である化合物又はその塩。
（９－２）Zが、下記式（XVI-a）、式（XXIII-a）、式（XIX）及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
Z1が、いずれもCHであり、
R5aが、Hであり、
R6aが、C1-3アルキルであり、
R7aが、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
RN5が、Hであり、
RN6が、C1-3アルキルである化合物又はその塩。
（９－３）Zが、下記式（XVI-a）、式（XXIII-a）、式（XIX）及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
Z1が、いずれもCHであり、
R5aが、Hであり、
R6aが、イソプロピルであり、
R7aが、OHである化合物又はその塩。
（９－４）Zが、下記式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、式（XXVIII）、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII）、式（XXXIV）、及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
Z1が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
Z2が、NH、NCH3、O又はSであり、
R5aが、同一又は互いに異なって、ハロゲン、C1-3アルキル、-(C=O)NH2であり、
R6aが、Fで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
R6bが、同一又は互いに異なって、C1-3アルキルであり、
R6cが、Fで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R6dが、-(C=O)NRN3RN4であり、
RN3及びRN4は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、
R7aが、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
RN5及びRN6が、同一又は互いに異なって、H、シクロプロピル、又はFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ｍが、０～２の整数である化合物又はその塩。
（９－５）Zが、下記式（XVI-a）、及び式（XXIII-a）からなる群から選択される基であり、
Z1が、いずれもCHであり、
R6aが、C1-3アルキルであり、
R7aが、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
RN5が、Hであり、
RN6が、C1-3アルキルである化合物又はその塩。
（９－６）Zが、式（XVI-a）、及び式（XXIII-a）からなる群から選択される基であり、
Z1が、いずれもCHであり、
R6aが、イソプロピルであり、
R7aが、OHである化合物又はその塩。
（１０）上記（１－１）～（９－６）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
　前記（１０）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１１－１）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－１）、（５－１）、（６－１）、（７－１）、（８－１）及び（９－１）の態様の組み合わせである式(Ｉ)の化合物又はその塩。
（１１－２）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－２）、（５－２）、（６－２）、（７－２）、（８－２）及び（９－２）の態様の組み合わせである式(Ｉ)の化合物又はその塩。
（１１－３）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－３）、（５－３）、（６－２）、（７－３）、（８－３）及び（９－３）の態様の組み合わせである式(Ｉ)の化合物又はその塩。
（１１－４）前記（１－１）、（２－１）、（３－１）、（４－４）、（５－１）、（６－１）、（７－１）、（８－１）及び（９－４）の態様の組み合わせである式(Ｉ)の化合物又はその塩。
（１１－５）前記（１－２）、（２－２）、（３－２）、（４－５）、（５－２）、（６－２）、（７－２）、（８－４）及び（９－５）の態様の組み合わせである式(Ｉ)の化合物又はその塩。
（１１－６）前記（１－３）、（２－２）、（３－２）、（４－６）、（５－３）、（６－２）、（７－３）、（８－５）及び（９－６）の態様の組み合わせである式(Ｉ)の化合物又はその塩。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、若しくはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づくジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの分離されたもの、若しくはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161や、「医薬品の開発」、第7巻　分子設計、廣川書店、1990年、p.163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。例えば、P. Heinrich Stahl著、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、Wiley-VCH、2008年に記載の塩が挙げられる。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。
　また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（Ｉ）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O, 17O 及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、硫黄（35S等）の同位体が包まれる。
　同位体でラベルされた本願発明の化合物、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。
　より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。
　陽電子放出同位体（11C, 18F, 15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。
本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造若しくは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、若しくは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
　DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMAc：N,N-ジメチルアセトアミド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、iPrOH：イソプロピルアルコール、tBuOH：tert-ブチルアルコール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、TEA：トリエチルアミン、DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tBuOK：カリウムtert-ブトキシド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd/C：パラジウム炭素、PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸、iPr2O：ジイソプロピルエーテル、HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート、DABCO：1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、TfOH：トリフルオロメタンスルホン酸、COMU：N-［（｛［（1Z）-1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデン］アミノ｝オキシ）(モルホリン-4-イル)メチレン］-N-メチルメタナミニウム ヘキサフルオロホスフェート、NMM：N-メチルモルホリン、CDI：1,1’カルボジイミダゾール、NMO：N-メチルモルホリンNオキシド、LHMDS：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、NHMDS：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、DMEDA：N,N’-ジメチルエチレンジアミン、Triton B：水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、Xantphos：4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン、Ruphos：2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシドフェニル、Xphos：2-ジシクロへキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、BINAP：2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル。
（製造方法１）
(式中PG1はR3に含まれるNH又はOHの保護基、PG2はR1に含まれるNH又はOHの保護基、若しくは水素原子を示す。尚、PG1-R3-に示される-R3-とは、R3からNH又はOHの水素を除去した二価基を示し、PG2-R1-に示される-R1-とは、R1からNH又はOHの水素を除去した二価基を示す。以下同様)
　式（Ｉ）の化合物は、化合物（１）を酸性条件下で脱保護反応条件に付すことにより得ることができる。ここで、酸性条件下で脱保護可能な保護基の例には、tert-ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基、メトキシメチル基、ジメチルメタンジイル基、tert-ブチルスルフィニル基等が挙げられる。
　この反応では、化合物（１）と同当量若しく過剰当量の脱保護試薬を用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間攪拌することによって行われる。ここで用いられる脱保護試薬の例としては、特に限定されないが、塩化水素（DOX溶液）、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸,トリフルオロメタンスルホン酸等の酸、及びこれらの混合物が挙げられる。特に、脱保護試薬がトリフルオロ酢酸の場合、トリイソプロピルシラン等のカチオンスカベンジャーの存在下で脱保護反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2―ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN、TfOH又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。
　また、保護基を選択することで、接触水素化反応又は塩基性条件下により脱保護を行うこともできる。接触水素化反応で脱保護可能な保護基の例には、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等のフッ化物イオン源により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、tert-ブチル（ジメチル）シリル基、（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。塩基性条件で脱保護可能な保護基の例には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。また、PG1、PG2として、異なる脱保護条件で脱保護できる保護基をそれぞれ選択し、段階的に脱保護を行うこともできる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」。
　なお、原料である化合物（１）が軸不斉を有する場合、化合物（１）を一旦分離して得られた立体異性体を用いて本反応を行っても良い。
（原料合成１）
　本製法は製造方法１の原料である化合物（１）に含まれる化合物（１）―１及び化合物（１）―２の合成法を示す。
(式中環AはC1-3アルキルで置換されていてもよいピペラジン、環Ｂ、又は環Ｃを示し、ＲはC1-3アルキル基を示す。以下同様)
（第一工程）
　本工程は原料化合物（２）に含まれる化合物（２）－１を加水分解することにより、化合物（３）を製造する工程である。
　本反応では、化合物（２）－１と同当量若しくは過剰当量の加水分解試薬を用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、通常1時間から５日間攪拌することによって行われる。ここで用いられる加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化トリメチルスズ等が挙げられる。溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、n-プロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素、水及びこれらの混合物等が挙げられる。
（第二工程）
　本工程は化合物（３）と化合物（４）とのアミド化反応により、化合物（１）－１を製造する工程である。
　本反応では、化合物（３）と化合物（４）とを同当量若しく一方を過剰当量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、HATU、PyBOP、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、CDI、ジフェニルリン酸アジド (DPPA) 等が挙げられる。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、化合物（３）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（４）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～120℃で行うことができる。
　[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（第三工程）
　本工程は原料化合物（２）に含まれる化合物（２）－２と化合物（４）との還元的アミノ化反応により、化合物（１）－２を製造する工程である。
　本反応では、化合物（２）－２と化合物（４）とを同当量もしくは一方を過剰当量用い、還元剤及び酢酸存在下、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温にて、通常0.1時間から5日環攪拌することにより行われる。ここで用いられる還元剤の例としては、特に限定はされないが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（NaBH(OAc)3）、2-ピコリンボラン、水素化シアノホウ素ナトリウム（NaBH3CN）等が挙げられる。ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒又はアセトニトリル等が用いられる。
（原料合成２）
（式中PG3はOHの保護基、LG1は脱離基、BLGはボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル基などのボロン酸の保護基により保護されたボロン酸基、又はトリフルオロホウ酸塩基（以下、ボロン酸基等と記載する場合がある）を示す。ここで示す脱離基の例には、Cl、Br、メタンスルホニルオキシ基、 p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。RLはORまたはHを示す。）
　本製法は原料化合物（２）を製造する第一の方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（５）－１と化合物（６）とのイプソ置換反応により化合物（７）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（５）－１と化合物（６）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMAc、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、N-メチルモルホリン（NMM）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、化合物（５）－１と化合物（６）との溝呂木―ヘック反応により得られた化合物を、接触水素化反応することで化合物（７）を製造しうる。
（第二工程）
　本工程は化合物（７）と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（９）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
　また、化合物（８）の水素原子をハロゲンに変換した化合物と化合物（７）との根岸カップリングにより化合物（９）を製造しうる。
（第三工程）
　本工程は化合物（９）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（１０）－１を製造する方法である。
　ここで用いられるPG3-OHの例としては、ベンジルアルコール、ｐ－メトキシベンジルアルコール及び1-フェニルエタノールが挙げられる。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
（第四工程）
　本工程は、本合成法第三工程で得られた化合物（１０）－１、及び、後述する（原料合成９）で得られる化合物（１０）－２のいずれも含む化合物（１０）と、R2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１１）を製造する方法である。ここで用いられるボロン酸基等の例としては、特に限定はされないが、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、トリオールボレート塩基、及びトリフルオロホウ酸塩基が挙げられる。
　本反応は、化合物（１０）とR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール、アミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン／パラジウム（3：2）、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホン酸塩、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
Org. Lett. 2011, 13, p.3948-3951
Org. Lett. 2012, 14, p.1278-1281
　Pd触媒と還元剤を用いる化合物（１０）の脱ハロゲン化反応により、化合物（１１）（ここでR2は水素）を製造しうる。
〔文献〕
J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494
Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
（第五工程）
　本工程は化合物（１１）と化合物（１２）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１３）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第四工程と同様である。
　なお、化合物（１３）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第六工程）
　本工程は化合物（１３）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（１４）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（１３）を水素雰囲気下、常圧から加圧下で、MeOH、EtOH、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間～5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。
（第七工程）
　本工程は化合物（１４）と化合物（１５）との反応により化合物（２）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（１４）と化合物（１５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、tBuOK等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
　なお、化合物（２）は軸不斉を有する場合があり、立体異性体の混合物として得られるが、PG2が保護基である化合物（２）又は化合物（２）を脱保護反応に付すことにより得られる化合物を、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
ここで用いられる脱保護反応の反応条件は、製造方法１に記載の工程と同様である。
　また、化合物（１５）は、LG1に相当する部分がヒドロキシ基である化合物をハロゲン化することによりLG1がハロゲンである化合物を製造することができる。ここで用いられるハロゲン化剤の例としては、特に限定されないが、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化水素酸、三臭化リン等が挙げられる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第13巻、丸善、2004年
　さらに化合物（１５）は、LG1に相当する部分がヒドロキシ基である化合物を塩基の存在下、スルホニル化することによりLG1がスルホニルオキシ基である化合物を製造することができる。ここで用いられるスルホニル化試薬の例としては、特に限定されないが、例えばメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　Synthesis 1999, 9, p.1633-1636
　また、本工程は化合物（１５）のLG1に相当する部分がヒドロキシ基である化合物と化合物（１４）との光延反応により化合物（２）を製造することもできる。
　ここで光延反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　Chem. Asian J. 2007, 2, p.1340 - 1355
（原料合成３）
（式中RLGはC1-12アルキル基、ｑは１又は２を示す。）
　本製法は原料化合物（１３）を製造する第二の方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（７）とRLG-SHとのイプソ置換反応により化合物（１６）を製造する方法である。ここで用いられるRLG-SHの例としては、C1-12アルキルチオール、例えばエタンチオール、ドデカンチオールが挙げられる。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（１６）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（１７）－１を製造する方法である。ここで用いられるPG3-OHの例としては、ベンジルアルコールｐ－メトキシベンジルアルコール及び1-フェニルエタノールが挙げられる。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は、本合成法第二工程で得られた化合物（１７）－１、及び、後述する（原料合成８）で得られる化合物（１７）－２を示すのいずれも含む化合物（１７）とR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１８）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第四工程と同様である。
　Pd触媒と還元剤を用いる化合物（１７）の脱ハロゲン化反応により、化合物（１８）（ここでR2は水素）を製造しうる。
〔文献〕
J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494
Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
（第四工程）
　本工程は化合物（１８）と化合物（１２）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１９）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第四工程と同様である。
　なお、化合物（１９）は軸不斉を有する場合があり、立体異性体の混合物として得られるが、PG2が保護基である化合物（１９）又は化合物（１９）を脱保護反応に付すことにより得られる化合物を、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
　ここで用いられる脱保護反応の反応条件は、製造方法１に記載の工程と同様である。
　続いて変換されるPG2の保護基の例には、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基等が挙げられる。
（第五工程）
　本工程は化合物（１９）の酸化反応により化合物（２０）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（１９）を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、ｍ-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、又は過酸化水素を用いた酸化が好適に用いられる。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、クメンヒドロペルオキシド、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
　[文献]
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第17巻、丸善、2004年
（第六工程）
　本工程は化合物（２０）と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（１３）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
　なお、化合物（１３）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（原料合成４）
　本製法は原料化合物（２）を製造する第二の方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（２０）－１の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（２１）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第六工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（２１）と化合物（１５）との反応により化合物（２２）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第七工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（２２）と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（２）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
　なお、化合物（２）は軸不斉を有する場合があり、立体異性体の混合物として得られるが、PG2が保護基である化合物（２）又は化合物（２）を脱保護反応に付すことにより得られる化合物を、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
ここで用いられる脱保護反応の反応条件は、製造方法１に記載の工程と同様である。
（原料合成５）
（式中PG4はtert-ブチル基を示し、R3Aは式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（XII）、又は式（XIII）に示されるX2に結合した置換基を示す。式中PG1はR3Aに含まれるNH又はOHの保護基を示す。）
　本製法は原料化合物（２）に含まれる化合物（２）－３を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（５）－１を加水分解することにより化合物（２３）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（５）－１を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アルコール類、アセトン、DMFやTHF等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
　Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
（第二工程）
　本工程は化合物（２３）の水酸基をtert-ブチル基により保護することにより化合物（２４）を製造する方法である。
　本反応は、化合物（２３）を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、tBuOHやDMF等が挙げられる。tert-ブチル保護試薬の例としては、特に限定はされないが、イソブテン、2-tert-ブチル-1,3-ジイソプロピルイソ尿素等が挙げられる。
　また、化合物（２４）は化合物（２３）とtBuOHとの脱水縮合反応により製造しうる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　　P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
　　Org. Lett., 2012, 14, 17, p.4678-4681
（第三工程）
　本工程は化合物（２４）とRLG-SHとのイプソ置換反応により化合物（２５）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第一工程と同様である。
（第四工程）
　本工程は化合物（２５）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（２６）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第三工程と同様である。
（第五工程）
　本工程は化合物（２６）とR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２７）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第四工程と同様である。
　Pd触媒と還元剤を用いる化合物（２６）の脱ハロゲン化反応により、化合物（２７）（ここでR2は水素）を製造しうる。
〔文献〕
J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494
Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
（第六工程）
　本工程は化合物（２７）と化合物（１２）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（２８）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第五工程と同様である。
（第七工程）
　本工程は化合物（２８）の酸化反応により化合物（２９）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第五工程と同様である。
　なお、化合物（２９）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られることがあるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割、又は分別結晶化を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
　また、後に導入される保護基PG1と異なる条件で脱保護できるように、化合物（２９）は脱保護反応に付した後に、PG2を別の保護基に変換することがある。
　ここで用いられる脱保護反応の反応条件は、製造方法１に記載の工程と同様である。
　続いて変換されるPG2の保護基の例には、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基等が挙げられる。
　本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
　P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
（第八工程）
　本工程は化合物（２９）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（３０）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第六工程と同様である。
（第九工程）
　本工程は化合物（３０）と化合物（１５）反応により化合物（３１）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第七工程と同様である。
（第十工程）
　本工程は化合物（３１）と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（３２）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第六工程と同様である。
（第十一工程）
　本工程は化合物（３２）を脱保護反応に付すことにより化合物（３３）を製造する方法である。
　反応条件は製造方法１に記載の工程と同様である。
（第十二工程）
　本工程は化合物（３３）と化合物（６）－１との反応により化合物（２）－３を製造する方法である。
　本反応は、化合物（３３）と化合物（６）－１とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、PyBOP、HATU、CDI 等が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（原料合成６）
　本製法は原料化合物（１３）に含まれる化合物（１３）－１を製造する方法である。
　本工程は化合物（２９）－１と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（３４）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第六工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（３４）を脱保護反応に付すことにより化合物（３５）を製造する方法である。
　反応条件は製造方法１に記載の工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（３５）と化合物（６）との反応により化合物（１３）－１を製造する方法である。
　反応条件は原料合成５の第十二工程と同様である。
（原料合成７）
　本製法は原料化合物（３４）を製造する第二の方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（２４）と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（３６）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第二工程と同様である。
（第二工程）
　本工程は化合物（３６）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（３７）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第三工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（３７）とR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（３８）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第四工程と同様である。
　Pd触媒と還元剤を用いる化合物（３７）の脱ハロゲン化反応により、化合物（３８）（ここでR2は水素）を製造しうる。
〔文献〕
J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494
Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
（第四工程）
　本工程は化合物（３８）と化合物（１２）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（３４）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第五工程と同様である。
（原料合成８）
　本製法は原料化合物（１７）に含まれる化合物（１７）－２を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（３９）の塩素化反応により化合物（５）－２を製造する方法である。
　本反応は、化合物（３９）と塩素化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは60℃から加熱還流下において、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。塩素化剤の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
　本工程は化合物（５）－２とRLG-SHとのイプソ置換反応により化合物（４０）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成３の第一工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（４０）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（４１）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第三工程と同様である。
（第四工程）
　本工程は化合物（４１）と化合物（６）－１とのイプソ置換反応により化合物（１７）－２を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
（原料合成９）
　本製法は原料化合物（１０）に含まれる化合物（１０）－２を製造する方法である。
（第一工程）
　本工程は化合物（５）－２と化合物（８）とのイプソ置換反応により化合物（４２）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第二工程と同様である。
　また、化合物（８）の水素原子をハロゲンに変換した化合物と化合物（５）－２との根岸カップリングにより化合物（４２）を製造しうる。
（第二工程）
　本工程は化合物（４２）とPG3-OHとのイプソ置換反応により化合物（４３）を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第三工程と同様である。
（第三工程）
　本工程は化合物（４３）と化合物（６）－１とのイプソ置換反応により化合物（１０）－２を製造する方法である。
　反応条件は原料合成２の第一工程と同様である。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、若しくは結晶多形、又は非晶質の固体形態の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、若しくは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　また、式（Ｉ）の化合物又はその中間体は軸不斉を有する場合があり、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばオクタデシルシリル（ODS）カラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割、又は分別結晶化を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１　ヒトG12D変異KRAS陽性膵臓癌株AsPC-1（CRL-1682；ATCC）に対するKRAS分解作用の評価
　KRAS G12D発現量をCell ELISA により測定することで、被験化合物によるKRAS分解作用を評価した。
　AsPC-1細胞を1ウェルあたり2.0x104細胞となるように20μLずつ384ウェルプレート（Greiner bio-one社）に播種した。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清（Cytiva社）を含むRPMI1640（Sigma-Aldrich社）培地を用いて、5% CO2存在下37℃で行った。
　翌日、被験化合物（終濃度10μMから0.3 nMの範囲で10点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSO（富士フイルム和光純薬社）を新鮮な培地で500倍希釈し、20μLずつ各ウェルに添加後、一晩培養した。
　翌日、培養上清を除き、各ウェルに4%パラホルムアルデヒドりん酸緩衝液（富士フイルム和光純薬社）を20μL添加し、30分間室温で静置することで細胞を固定した。その後、上清を除き、0.1% Triton X-100（Amersham Biosciences社）含有Phosphate buffered saline（PBS；富士フイルム和光純薬社）を20μLずつ各ウェルに添加した。10分間室温静置後、上清を除き、PBSを25μLずつ各ウェルに添加し、上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計2回行った。次に、上清を除き、0.5% sodium dodecyl sulfate (SDS；Invitrogen社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加した。室温で10分間静置後、遠心操作で上清を除き（遠心型脱水装置を用いる。以下同様の方法で上清を除去した）、PBSを25μLずつ各ウェルに添加し、上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計2回行った。上清を除き、ブロッキング溶液（Intercept Blocking Buffer；Li-COR Biosciences社）を20μLずつ各ウェルに添加した。30分間室温で静置後、上清を除き、陽性対照となるウェルには、1次抗体としてブロッキング溶液で抗β-Actin抗体（Anti-beta Actin antibody [mAbcam 8226] - Loading Control；abcam社）を1,000倍希釈した溶液を、その他のウェルには、抗Ras（G12D Mutant Specific）抗体（Ras (G12D Mutant Specific) (D8H7) Rabbit mAb #14429；Cell Signaling Technology社）と抗β-Actin抗体（abcam社）を1,000倍希釈した溶液を15μLずつ各ウェルに添加して、一晩4℃で静置した。
　翌日、上清を除き、PBSを25μLずつ各ウェルに添加し、上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計2回行った。上清を除き、2次抗体としてブロッキング溶液でDonkey anti-Mouse IgG H&L (IRDye 680RD)（Li-COR Biosciences社）とGoat anti-Rabbit IgG H&L (IRDye 800CW)（Li-COR Biosciences社) を1,000倍希釈した溶液を15μLずつ各ウェルに添加した。1時間室温静置後、上清を除き、PBSを25μLずつ各ウェルに添加し、上清を除去することで各ウェルを洗浄した。洗浄は計2回行った。上清を除いた後に、プレートを室温で2時間以上風乾させ、Aerius（Li-COR Biosciences社）にて700nmと800nmの蛍光シグナルを測定した。
　蛍光波長800nmで測定したRASのシグナル値を蛍光波長700nmで測定したβ-actinのシグナル値で補正した後、DMSO添加時のシグナル値を0%、抗β-actin抗体でのみ染色した時のシグナル値を100%とし、評価最高濃度である10μMでの分解率を計算した。
　いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を下表に示す。
後記表中において、Exは実施例番号を表す。
試験例２　ヒトG12D変異KRAS陽性膵臓癌株AsPC-1に対する足場非依存的細胞増殖阻害作用の評価
　スフェロイド3次元培養により、被験化合物による足場非依存的な細胞増殖阻害作用を評価した。
　AsPC-1細胞を1ウェルあたり5x102細胞となるように、36μL/ウェルずつ細胞低吸着U底384ウェルプレート（PrimeSurface：住友ベークライト社）に播種した。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清を含むRPMI1640培地を用いて、5%CO2存在下37℃で行った。
　翌日、被験化合物（終濃度10μMから30 nMの範囲で6点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加した。6日間、5%CO2存在下37℃で培養した後、CellTiter-Glo 2.0（Promega社）を20μLずつ各ウェルに添加した。常温にて1時間プレートミキサー（FINEPCR社）を用いて撹拌した後、ARVO X3（PerkinElmer社）にて発光シグナルを測定した。
　DMSO処理におけるシグナル値を100%、細胞非存在下培地のみにおけるシグナル値を0%とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）の被験化合物の結果を下表に示す。
後記表中において、Exは実施例番号を表す。
試験例３　KRAS G12D/SOS/c-Raf複合体形成阻害作用の評価
　ヒトリコンビナントKRAS G12D、SOSおよびc-Rafタンパク質を用いてこれらタンパク質の複合体形成に対する被験化合物の阻害作用を時間分解蛍光-蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）法にて検討した。
　384ウェルプレート（Corning社）へ、assay buffer（50 mM HEPES [Jena社], 150 mM NaCl [ナカライテスク社], 5 mM MgCl2 [Thermo Fisher Scientific社], 0.05% Tween 20 [Sigma-Aldrich社], pH 7.0）に溶解したビオチン化AviTag -KRAS G12D（アミノ酸領域1-185, GDP）（2.5μL; 400 nM）と被験化合物を40,000 nMから40 nMまで2.5μLの液量で添加した。これにSon of Sevenless（SOS）（アミノ酸領域564-1049, 2.5μL; 1.3μM）、GTP（Sigma-Aldrich社; 2μM）を含むc-Raf（アミノ酸領域51-131）GST（2.5μL; 130 nM）を加え1時間室温にて静置した。その後LANCE Ulight-anti-GST（PerkinElmer社; 120 nM）およびLANCE Eu-W1024 labeled Streptoavidin（PerkinElmer社; 100ng/mL）の混合液（10μL）を加え、EnVision 2104（PerkinElmer社）を用いて励起波長337 nmの条件で、620 nm及び665 nmにおける蛍光強度を測定した。参照波長620 nmによる蛍光強度で値を標準化した後、溶媒処理でのシグナル値を0%阻害、GTP無添加でのシグナル値を100%阻害とし、50%阻害濃度（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。
　上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）の化合物においてG12D変異KRAS分解作用が確認された（試験例１）。また、複合体形成阻害作用(G12D変異KRAS阻害作用)が確認された（試験例３）。さらに、いくつかの式（Ｉ）の化合物においてヒトG12D変異KRAS陽性膵臓癌株に対する細胞増殖阻害作用が確認された（試験例２）。したがって、式（Ｉ）の化合物は、癌、特に膵臓癌、例えば、G12D変異KRAS陽性膵臓癌の治療等に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、経粘膜剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばEtOHのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。若しくは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回で若しくは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、若しくは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
　本明細書に記載される「非晶質の固体形態」とは、粉末X線回折（XRD）パターンでピークを示さない形態、及び低い結晶化度を有する形態の双方を包含する。
製造例１
　7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（100 g）、DOX（1000 mL）、THF（500 mL）の混合物を氷冷した後、DIPEA（240 mL）、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（48 g）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧下で溶液の総量が約400 mLになるまで濃縮した。得られた溶液に混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1、1000 mL）を加え、室温で撹拌した。析出した固体を濾取し、(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（123 g）を固体として得た。
製造例２
　(1S,4S)-5-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（38.4 g）及びCH2Cl2（500 mL）の混合物に、室温で攪拌しながらエタンチオール（5.3 mL）及びDABCO（10.6 g）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で17時間攪拌した。エタンチオール（1 mL）を加え、さらに６時間室温で攪拌した後、DABCO（1.5 g）を加えて３日間室温で攪拌し、炭酸セシウム（2.1 g）を加えて室温で22時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎCHCl3で2回抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(エチルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（43.2 g）を泡状固体として得た。
製造例３
　氷／MeOH浴中で十分に冷却撹拌した(1S,4S)-5-[7-ブロモ-2-(エチルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（40.2 g）、脱水THF（400 mL）及び(1S)-1-フェニルエタン-1-オール（10 mL）の混合物に、tBuOK（15.3 g）を加えて、アルゴン雰囲気下、冷却下で30分間、室温で30分間攪拌した。反応混合物に氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、(1S,4S)-5-{7-ブロモ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（45.94 g）を泡状固体として得た。
製造例４
　(1S,4S)-5-{7-ブロモ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（45.93 g）、シクロプロピルボロン酸（9.8 g）、リン酸三カリウム（55 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（5.4 g）、MeCN（360 mL）、DOX（240 mL）及び水（120 mL）の混合物を、脱気した後アルゴンガスで置換し、アルゴン雰囲気下90℃で５時間撹拌した。放冷した反応混合物を約半分の量まで減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL）と水（300 mL）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、チオール修飾シリカゲル（約10 g）と塩基性シリカゲル（約10 g）を加えて、室温で30分間攪拌した。酢酸エチルで洗浄しながら不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(1S,4S)-5-{7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（27.74 g）を泡状固体として得た。
製造例５
　(1S,4S)-5-{7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（17.7 g）、6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（19.6 g）、酢酸パラジウム（II）（0.7 g）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン（2.7 g）、水酸化バリウム（14.6 g）、DOX（500 mL）、水（50 mL）の混合物を、脱気した後アルゴンガスで置換し、アルゴン雰囲気下50℃で６時間撹拌した。放冷した反応懸濁液を酢酸エチルで洗浄しながらセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下で１／４程度まで濃縮した後、水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で2回精製し、(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約4.5:1のジアステレオマー混合物、20.64 g）を泡状固体として得た。
製造例６
　(1S,4S)-5-{6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約4.5:1のジアステレオマー混合物、20.63 g）およびEtOH（250 mL）の混合物に、室温で攪拌しながら4-メチルベンゼン-1-スルホン酸一水和物（4.8 g）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、生じた白色不溶物を酢酸エチルに溶解させて、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、低極性流分として(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する単一のジアステレオマー、11.17 g）を泡状固体として、高極性流分として(1S,4S)-5-{(7P)-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する単一のジアステレオマー、1.92 g）を泡状固体として得た。
製造例７
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（11.1 g）及びTHF（150 mL）の混合物に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（10 mL）及び4-メチルベンゼン-1-スルホン酸一水和物（0.7 g）を室温で攪拌しながら加えて、アルゴン雰囲気下、室温で14時間攪拌した。3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（5 mL）及び4-メチルベンゼン-1-スルホン酸一水和物（0.3 g）を追加して、室温でさらに5時間攪拌した。TEA（2 mL）を加えて反応を停止した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（11.15 g）を泡状固体として得た。
製造例８
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（11.14 g）及びCH2Cl2（170 mL）の混合物に、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（約30%含水、7.9 g）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。氷、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で約20分間撹拌した後、反応液をCH2Cl2で希釈し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（9.02 g）を泡状固体として得た。
製造例９
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（4.5 g）、MeOH（100 mL）の混合物に、10% Pd/C（52%含水、1 g）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライト（登録商標）を加えて、酢酸エチルおよびCHCl3で洗浄しながら濾過した。濾液にトルエン（約20 mL）を加えて減圧下で濃縮し、得られた固体にMeOH（80 mL）及び10% Pd/C（52%含水、1.4 g）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。セライト（登録商標）を加えて、酢酸エチルおよびCHCl3で洗浄しながら濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシキナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（3.42 g）を泡状固体として得た。
製造例１０
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシキナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（3.01 g）、DMF（30 mL）及び4-(クロロメチル)安息香酸メチル（1 g）の混合物に、室温で攪拌しながら炭酸セシウム（4 g）を加えて、アルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物に氷水および飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(1S,4S)-5-[(7M)-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（3.32 g）を泡状固体として得た。
製造例１１
　(1S,4S)-5-[(7M)-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}キナゾリン-4-イル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（200 mg）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（32 mg）及びTHF（4 mL）の混合物に、氷／MeOH浴で冷却下、tBuOK（56 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、同温度で３０分間攪拌した。反応混合物に氷水および飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（144 mg）を泡状固体として得た。
製造例１２
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（142 mg）、MeOH（1 mL）及びTHF（1 mL）の混合物に、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液（1 M、1 mL）を加えて、室温で６時間攪拌した。氷冷下で塩酸（1 M、1 mL）を加えて、CHCl3／MeOH（９／１）で２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して、4-[({(7M)-4-[(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸（132 mg）を固体として得た。
製造例１３
　7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（40 g）をTHF（400 mL）に懸濁させ、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液（1 M, 190 mL）を内温10度以下になるように滴下し、そのまま２時間撹拌した。塩酸（1 M, 190 mL）および氷水（約 900 g）を含む三角フラスコ中に反応液を一気に注ぎ、約３０分間（氷が溶けるまで）室温撹拌した。不溶物を水で洗浄しながら濾取し、減圧乾燥することにより7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-オール（33.56 g）を固体として得た。
製造例１４
　窒素気流下、60℃に加熱した7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-オール（24.6 g）及びTHF（260 mL）の混合物に、2-tert-ブチル-1,3-ジイソプロピルイソ尿素（73.4 g）を15分かけて滴下した。そのままの温度で2.5時間撹拌した。室温まで放冷し、無色固体をTHF（約500 mL）で洗浄しながら濾別した。ろ液を濃縮して得られた固体にMeOH（210 ｍL）を加えて、室温で1時間攪拌して懸濁洗浄した。MeOH（100 ｍL）を用いて固体を濾取し、7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（23.2 g）を固体として得た。
製造例１５
　エタンチオール（3.6 mL）及びDABCO（7.7 g）を、7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（21 g）のCH2Cl2（200 mL）懸濁液に室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。氷冷下、水を加えて反応を停止した。CHCl3を加え、有機層と水層を分離し、水層をCHCl3で3回抽出した。
集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、減圧で濃縮し、7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-(エチルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（23.4 g）を固体として得た。
製造例１６
　7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-(エチルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン（32 g）及び(1S)-1-フェニルエタン-1-オール（11 mL）のTHF（400 mL）溶液に、氷冷下でtBuOK（10 g）を加え、アルゴン雰囲気下、氷冷下で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下で加えて反応を停止した。水及び酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（36.6 g）を油状物として得た。
製造例１７
　室温で、7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（36.6 g）、シクロプロピルボロン酸（7.5 g）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（7.6 g）、リン酸三カリウム（53 g）、MeCN（440 mL）及び水（80 mL）を混合し、アルゴン雰囲気下、90℃で4時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層と水層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（22.9 g）を油状物として得た。
製造例１８
　7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（14.21 g）に、6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（19.3 g）、酢酸パラジウム（II）（0.67 g）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン（2.67 g）、無水水酸化バリウム（14.6 g）、及びDOX（500 mL）／水 （100 mL）を加え、脱気とアルゴンガス置換操作を数回実施した後、アルゴン雰囲気下、50℃で終夜加熱撹拌した。放冷した反応懸濁液を酢酸エチルで洗浄しながらセライト（登録商標）濾過し、灰色不溶物を濾去した。濾液を減圧下で1/4程度まで濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（軸不斉に由来する約３．３：１のジアステレオマー混合物、16.44 g）を固体として得た。
製造例１９
　窒素気流下、4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（軸不斉に由来する約３．３：１のジアステレオマー混合物、33.71 g）、をCH2Cl2（500 mL）に溶解させ、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（約30%含水、22.4 g）を加え（内温：5-10 ℃）、2時間室温で撹拌した。反応液に、氷冷下でチオ硫酸ナトリウム五水和物（11 g）の水溶液（300 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）を注ぎ、30分間室温で撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮し、4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（軸不斉に由来するジアステレオマー混合物）を得た。得られた残渣にiPrOH（1000 mL）を加え、室温で終夜攪拌した。生じた固体を濾取し、iPrOHで洗浄、減圧下で乾燥し、4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（軸不斉に由来する約１：１のジアステレオマー混合物、11.52 g）を固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し、目的とする(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（単一のジアステレオマー、23.29 g）を固体として得た。
製造例２３
　4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸メチル（2.51 g）、THF（30 mL）の混合物に、室温で3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（2.7 mL）、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸一水和物（270 mg）を加えて、60℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、CHCl3／MeOH）で精製し、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸メチル（1.79 g）を泡状固体として得た。
製造例２４
　窒素雰囲気下、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシ-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸メチル（100 mg）のTHF（2 mL）溶液に、室温で炭酸セシウム（85 mg）及びPyBOP（120 mg）を順に加え、室温で1時間攪拌した。室温で(3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（76 mg）及び炭酸セシウム（100 mg）を加えて、60℃で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルを加えて、セライト（登録商標）濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(3S)-3-[{(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キナゾリン-4-イル}(メチル)アミノ]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（123 mg）を油状物として得た。
製造例２９
　4-[({(7M)-6-シクロプロピル-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸メチル（45 mg）とジクロロエタン（2 mL）の混合物に、室温で水酸化トリメチルすず（50 mg）を加えて、80℃で16時間撹拌した。室温まで放冷した後、水酸化トリメチルすず（50 mg）を加えて、80℃で48時間撹拌した。室温まで放冷した後、塩酸（1 M）を加え、CHCl3／MeOH（9／1）で2回抽出した。併せた有機層を、塩酸（1 M）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮して、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-4-[(1-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}アゼチジン-3-イル)オキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸（74 mg, 純度：約60%）を固体として得た。
製造例３０
　2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード安息香酸（10 g）及びN-メチル-2-ピロリドン（20 mL）の混合物に、オルト酢酸トリメチル（10.5 mL）を加え、110℃で12時間撹拌した。室温まで冷却した後、MeOH（20 ml）を加えて、生じた固体を冷却したメタノール（約60ml）で洗浄しながら濾取し、減圧下で乾燥させて2-アセトアミド-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード安息香酸メチル（6.67 g）を固体として得た。
製造例３１
　アルゴン雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（1.3 M THF溶液、100 mL）とTHF（150 mL）の混合物に、水浴で冷却しながら 2-アセトアミド-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード安息香酸メチル（18 g）を少しずつ加えた。40℃で1時間攪拌した後室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで２回洗浄した。水層に氷冷下で塩酸（1 M、140 ml）と氷水を加えて酸性にし、暫く撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥させた。得られた固体をメタノールで洗浄しながら濾取し、減圧下で乾燥させて、7-ブロモ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-2(1H)-オン（13.6 g）を固体として得た。
製造例３２
　アルゴン雰囲気下、7-ブロモ-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-6-ヨードキノリン-2(1H)-オン（5 g）に塩化ホスホリル（24 mL）を加え、氷冷下でDIPEA（7 mL）をゆっくり加え、110℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に氷水を加えて30分撹拌した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させて7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン（5.03 g）を得た。
製造例３３
　アルゴン雰囲気下、7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-6-ヨードキノリン（6.4 g）及びDMAc（70 mL）の混合物にDABCO（1.8 g）を加え、40℃で2時間攪拌した。エタンチオール（1.4 mL）を加えて60℃で1時間攪拌した。室温まで冷却し、水を加えて5分攪拌し、生じた固体を濾取して減圧下で乾燥させた。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、7-ブロモ-4-クロロ-2-(エチルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン（5.76 g）を固体として得た。
製造例３４
　アルゴン雰囲気下、(1S)-1-フェニルエタン-1-オール（1.56 mL）の脱水THF（40 mL）溶液にtBuOK（1.39 g）を加えて室温で30分間攪拌して調製した混合物を、7-ブロモ-4-クロロ-2-(エチルスルファニル)-8-フルオロ-6-ヨードキノリン（5.5 g）と脱水THF（40 mL）の混合物に氷冷下で20分間かけて滴下し、同温で10分間攪拌した。別途アルゴン雰囲気下で(1S)-1-フェニルエタン-1-オール（0.45 mL）の脱水THF（10 mL）溶液にtBuOK（415 mg）を加えて室温で10分間攪拌して調製した混合物を、先の反応混合物に氷冷下でゆっくり滴下し、同温で10分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、氷及び酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾別し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、7-ブロモ-4-クロロ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン（4.9 g）を油状物として得た。少し不純物の混じったフラクションを濃縮し、7-ブロモ-4-クロロ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン（1.56 g）を油状物として得た。
製造例３５
　アルゴン雰囲気下、(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（2.7 g）のDMAc（20 mL）溶液にtBuOK（1.59 g）を加えて室温で10分間攪拌して調製した混合物を、7-ブロモ-4-クロロ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン（6.46 g）とDMAc（40 mL）の混合物に氷冷下で滴下し、同温で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、氷及び酢酸エチルを加えて攪拌し、分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(3S)-3-({7-ブロモ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.6 g）を固体として得た。
製造例３６
　アルゴン雰囲気下、(3S)-3-({7-ブロモ-2-(エチルスルファニル)-6-ヨード-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.38 g）、シクロプロピルボロン酸（255 mg）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（162 mg）、MeCN（15 mL）及び水（3 mL）の混合物にリン酸三カリウム（1.52 g）を加えて、90℃で６時間撹拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル及び水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾別し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(3S)-3-({7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（589 mg）を泡状固体として得た。
製造例３７
　アルゴン雰囲気下、(3S)-3-({7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（2.71 g）、6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（3.44 g）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン（531 mg）、酢酸パラジウム（II）（106 mg）、無水水酸化バリウム（2.29 g）をDOX（110 mL）及び水（22 mL）に懸濁させ、50℃で15分間撹拌した。6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（1.6 g）を加え、50℃でさらに15分間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチル及び水を加え、不溶物をセライト（登録商標）濾過で除去し、濾液の二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、 (3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約５：１のジアステレオマー混合物、3.88 g）を油状物として得た。
　(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約５：１のジアステレオマー混合物、100 mg）にMeOH（2 mL）を加え、70℃に加温して溶解させた。室温で終夜攪拌、さらに3日間攪拌。固体析出（淡黄色懸濁）を確認した。固体を濾取し、少量のMeOHで洗浄して(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約１：１のジアステレオマー混合物、21 mg）を粉末として得た。濾液を濃縮し、目的の(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する単一のジアステレオマー、70 mg）を固体として得た。
　同様に、 (3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約５：１のジアステレオマー混合物、2.95 g）にEtOH（6 mL）を加え、70℃に加温して溶解させた。室温で（上記で得られた）軸不斉に由来するジアステレオマー混合物の粉末を微量加え、室温で終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、少量のEtOHで洗浄して、(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する約１：１のジアステレオマー混合物、699 mg）を無色粉末として得た。濾液を濃縮し、目的の(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（軸不斉に由来する単一のジアステレオマー、2.33 g）を泡状固体として得た。
製造例３８
　アルゴン雰囲気下、(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.70 g）のCH2Cl2（30 mL）溶液に、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（約30%含水、1.6 g）を加えて、同温度で１時間攪拌した。氷冷下で、チオ硫酸ナトリウム・五水和物（1.7 g）を含む水溶液（10 mL）、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mL）を加え、室温で30分間撹拌した後、反応混合物にCHCl3を加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.68 g）を泡状固体として得た。
製造例３９
　窒素雰囲気下、(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.3 g）のMeOH（15 mL）、THF（15 mL）溶液に、10% Pd/C（50%含水、300 mg）および炭酸水素ナトリウム（600 mg）を加えた後、常圧の水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気にした後、MeOHを用いてセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシキノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.16 g）を泡状固体として得た。
製造例４０
　(3S)-3-({6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシキノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.16 g）、4-(クロロメチル)安息香酸メチル（375 mg）及びDMF（12 mL）の混合物に、室温で炭酸セシウム（2 g）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾去し、減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(3S)-3-{[6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}キノリン-4-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.22 g）を泡状固体として得た。
製造例４１
　(3S)-3-{[6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}キノリン-4-イル]オキシ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（835 mg）、(2S)-2-メトキシプロパン-1-オール（97μL）のTHF（10 mL）溶液に、氷冷下でtBuOK（114 mg）を加えて、同温で２時間攪拌した。反応溶液に氷水、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで2回抽出し、併せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(3S)-3-({6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（374 mg）を泡状固体として得た。
製造例４２
　(3S)-3-({6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ}-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キノリン-4-イル}オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（250 mg）のMeOH（2 mL）、THF（2 mL）溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液（1 M、1.2 mL）を加えて、室温で６時間攪拌した。氷冷下で酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、有機層を抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、得られた残渣にiPr2Oを加えて析出した固体を濾取、iPr2Oで洗浄し、4-{[(4-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-[(2S)-2-メトキシプロポキシ]キノリン-8-イル)オキシ]メチル}安息香酸（216 mg）を固体として得た。
製造例４３
　4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール（235 g）、TEA（183 mL）、CH2Cl2（1880 mL）の混合物に、室温で1,1',1''-(クロロメタントリイル)トリベンゼン（335 g）を加えて、25°Cで16時間撹拌した。反応混合物を氷水（1.5 L）に注ぎ込み、有機層と水層を分離し、水層をCH2Cl2（400 mL）で３回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に石油エーテル（550 mL）を加えて粉末化（0℃、2時間）した後、濾取、減圧下で乾燥して4-ブロモ-6-フルオロ-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（508.98 g）を固体として得た。
製造例４４
　4-ブロモ-6-フルオロ-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（100 g）の2-メチルテトラヒドロフラン（1000 mL）の混合物に、-78°C、窒素雰囲気下でリチウムジイソプロピルアミド（2 M THF溶液, 214.28 mL）を加え、混合物を-78°Cで2.5時間攪拌した。-78°Cでヨウ化メチル（26.68 mL）を加えて、25°Cで2.5時間攪拌した。水（2000 mL）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（800 mL）で２回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（50 mL）/石油エーテル（50 mL）を加えて粉末化した後、濾取、減圧下で乾燥して4-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（81 g）を固体として得た。
製造例４５
　4-ブロモ-6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（100 g）、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン（61.42 g）、トリフェニルホスフィン（10.57 g）、酢酸カリウム（59.34 g）、DOX（1000 mL）の混合物に、窒素雰囲気下、室温で酢酸パラジウム（4.52 g）を加えた。反応混合物の脱気と窒素ガス充填を３回ずつ行った後、窒素雰囲気下100℃で12時間攪拌した。冷却後に水（1500 mL）を加えて、酢酸エチル（900 mL）で3回抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、不溶物を濾去した。得られた溶液に活性炭（50 g）を加えて20℃で1時間攪拌し、酢酸エチル（50mL）で３回洗いこみながら濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣にMeOH（200 mL）を加えて粉末化し、濾取、減圧下で乾燥して6-フルオロ-5-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール（110 g）を固体として得た。
製造例４８
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-ヒドロキシ-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（200 mg）、4-(クロロメチル)ベンズアルデヒド（60 mg）及びDMF（4 mL）の混合物に、炭酸セシウム（160 mg）を加えて、室温で2時間攪拌した。酢酸エチル及び水を加え、二層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-[(4-ホルミルフェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（165 mg）を油状物として得た。
製造例４９
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-8-[(4-ホルミルフェニル)メトキシ]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（60 mg）、{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}(ピペラジン-1-イル)メタノン一塩酸塩（55 mg）、MeOH（1 mL）及び酢酸（0.1 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した後、2-メチルピリジンボラン（15 mg）を加えて、室温で2時間撹拌した。室温で塩酸（1 M）を加えて室温で15分間撹拌した後、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3／MeOH（９／１）で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[(4-{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル}ピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}メトキシ)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（20 mg）を固体として得た。
製造例５０
　4-[({(7M)-4-[(1S,4S)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸（60 mg）、{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}(ピペラジン-1-イル)メタノン一塩酸塩（38 mg）、DIPEA（50 μL）及びDMF（1 mL）の混合物に、氷冷下でHATU（35 mg）を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）で精製し、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-8-{[4-(4-{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル}ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]メトキシ}-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（74 mg）を油状物として得た。
製造例６７
　2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸（100 mg）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（65 mg）、DIPEA（100 μL）及びDMF（1 mL）の混合物に、氷冷下でHATU（135 mg）を加えて、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）で精製し、4-{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（147 mg）を油状物として得た。
製造例７０
　4-{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル}ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（145 mg）及びCH2Cl2（2 mL）の混合物に、氷冷下で塩化水素（4 M DOX溶液、1 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}(ピペラジン-1-イル)メタノン一塩酸塩（136 mg）を固体として得た。
製造例７３
　(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（90 mg）、2-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボアルデヒド（120 mg）のCH2Cl2（2 mL）溶液に、室温で酢酸（10 μL）を加えて30分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（100 mg）を加えて室温で2時間攪拌した。室温で水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した。CHCl3で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(2S)-4-({2-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（159 mg）を油状物として得た。
製造例８１
　(2S)-4-({2-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（70 mg）に、室温でトリフルオロ酢酸（2 mL）、トリフルオロメタンスルホン酸（0.2 mL）を加えて、60℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、CHCl3／MeOH）で精製し、[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル](5-{[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メタノン（58 mg）を固体として得た。
製造例８６
　4-({2-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.80 g）のトリフルオロ酢酸（10 mL）、トリフルオロメタンスルホン酸（1 mL）溶液を、60℃で12時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を逆相HPLC（40%MeCN水溶液／0.1%塩酸）で精製し、[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]{5-[(ピペラジン-1-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル}メタノン ｎ(トリフルオロメタンスルホン酸)塩（376 mg）を固体として得た。
製造例９０
　4-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（649 mg）及びCH2Cl2（7 mL）の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（1 mL）を加えて、室温で終夜攪拌した。減圧下で濃縮し、4-[(アゼチジン-3-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルｎ(トリフルオロ酢酸)塩（1.12 g）を油状物として得た。
製造例９２
　4-{[1-({2-[2,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}メチル)アゼチジン-3-イル]メチル}ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（98 mg）、10% Pd／C（50%含水、45 mg）の混合物に、室温でMeOH（2 mL）を加えて、水素雰囲気下で2時間攪拌した。10% Pd／C（50%含水、30 mg）を加えて、混合物を水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合物をセライト（登録商標）濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル][5-({3-[(ピペラジン-1-イル)メチル]アゼチジン-1-イル}メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル]メタノン（51 mg）を固体として得た。
製造例９３
　2-(ジメチルアミノ)エチルアミン（6 mL）のTHF（50 mL）溶液に、氷冷下で1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（8.9 g）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に室温でiPrOH（50 mL）及びアゼチジン-3-オール一塩酸塩（5 g）を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH／アンモニア水）で精製し、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシアミド（9.67 g）を液体として得た。
製造例９４
　2-(ジメチルアミノ)エタン-1-オール（120 mg）、DMF（5 mL）及びDIPEA（1.7 mL）の混合物に、氷冷下で炭酸ビス(4-ニトロフェニル)（450 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に室温でアゼチジン-3-イル(メチル)カルバミン酸ベンジル一塩酸塩（260 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液を氷、塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、CHCl3）で精製し、3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}アゼチジン-1-カルボン酸 2-(ジメチルアミノ)エチル（320 mg）を油状物として得た。
製造例９５
　3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}アゼチジン-1-カルボン酸 2-(ジメチルアミノ)エチル（313 mg）、MeOH（6 mL）、10% Pd／C（52%含水、110 mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライト（登録商標）を加えて、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩基性シリカゲル、CHCl3）で精製し、3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-カルボン酸 2-(ジメチルアミノ)エチル（134 mg）を油状物として得た。
製造例９６
　4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（311 mg）のTHF（4 mL）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（45 mg, 約60重量％鉱油分散体）を加え、アルゴン雰囲気下、室温に昇温して30分間攪拌した。反応混合物を氷冷し、2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル (200 mg)を加えて、氷冷下で30分間、室温で48時間攪拌した。氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。水及び酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）で精製し、2-(3-{4-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル}プロポキシ)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸tert-ブチル（265 mg)を油状物として得た。
　上記に示した製造例の製造方法と同様にして、後記の表に示す化合物を製造した。また、各製造例化合物の製造法、構造及び物理化学的データを後記の表に示す。
実施例１
　(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-8-{[4-(4-{2-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)ベンゾイル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル}ピペラジン-1-カルボニル)フェニル]メトキシ}-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（72 mg）及びCH2Cl2（1 mL）の混合物に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸MeCN溶液／0.1%ギ酸水溶液）で精製した。目的物を含む分画に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、CHCl3／MeOH （９／１）で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させ、[5-(4-{4-[({(7M)-6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]ベンゾイル}ピペラジン-1-カルボニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル][2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]メタノン（15 mg）を固体として得た。
実施例５
　アルゴン雰囲気下、(1S,4S)-5-{(7M)-6-シクロプロピル-8-[(4-{4-[(4-{3-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}フェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボニル}フェニル)メトキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-イル}-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル（53 mg）、トリイソプロピルシラン（20 μL）のCH2Cl2（2 mL）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸MeCN溶液／0.1%ギ酸水溶液）で精製した。目的物を含む分画に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水とCHCl3／iPrOH （４／１）で希釈した。二層を分離し、水層をCHCl3／iPrOH （４／１）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEt2Oで洗浄し、{4-[({(7M)-6-シクロプロピル-4-[(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(オキサン-4-イル)オキシ]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]フェニル}{4-[(4-{3-[2,4-ジヒドロキシ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル}フェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}メタノン（17.6 mg）を固体として得た。
　上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記の表に示す実施例化合物を製造した。また、各実施例化合物の製造法及び物理化学的データを後記の表に示す。
　また、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、Syn:9は実施例９と同様の方法で製造したことを示す。）、Str：化学構造式（化学構造式中に「＊」が付された化合物は、その化合物の軸不斉または中心不斉が単一であることを示す。n HCl：n 塩酸塩（製造例番号が付された化合物は一塩酸塩から四塩酸塩であることを示す。）、n TfOH：n トリフルオロメタンスルホン酸塩（製造例番号が付された化合物は一トリフルオロメタンスルホン酸塩から三トリフルオロメタンスルホン酸塩であることを示す。）、n TFA：n トリフルオロ酢酸塩（製造例番号が付された化合物は一トリフルオロ酢酸塩から三トリフルオロ酢酸塩であることを示す。）、DAT：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、NMR：DMSO-d6中27℃の1H-NMR（500 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、NMR (400 MHz)：DMSO-d6中27℃の1H-NMR（400 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、NMR(90℃)：DMSO-d6中90℃の1H-NMR（500 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、s：一重線(スペクトル)、d：二重線(スペクトル)、dd：二重の二重線（スペクトル）、t：三重線(スペクトル)、tt：三重の三重線(スペクトル)、dq：二重の四重線（スペクトル）、ｑ：四重線(スペクトル)、m：多重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）（例：br s）。
　また、本発明に包含される式（Ｉ）の具体的化合物の例として、下記構造のいずれかを有する化合物を示す。これらの化合物は、上記に示した代表的な製造方法、製造例及び実施例の製造法、又はこれらの製造法の組み合わせ、若しくは当業者に自明である方法によっても製造された。
　さらに、これらの化合物は、前記に示した試験例の試験方法によって、G12D変異KRASタンパク分解作用、及びヒトG12D変異KRAS陽性膵臓癌株に対する細胞増殖阻害作用が確認された。したがって、これらの化合物は、医薬組成物、例えば膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。
　本発明化合物又はその塩は、KRASタンパクの分解を誘導する作用に優れ、及び／又はKRAS阻害剤として有用であり、医薬組成物、癌、特に膵臓癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。

Claims (11)

  1. 　式(I)の化合物又はその塩。
    （式中、
    Aは、CRA、又はNであり、
    RAは、H、又はC1-3アルキルであり、
    R1は、OHで置換されていてもよいナフチル、又は下記式（IIa）及び式（IIb）からなる群から選択される基であり、
    R1a及びR1bは、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、又はClであり、
    R1cは、F、Cl、メチル、又はエチルであり、
    R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、又はビニルであり、
    R3は、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
    R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
    R3bは、H、又はC1-3アルキルであり、
    R3c及びR3dは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
    R3eは、-O-C2-3アルキレン-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
    R3fは、H、F、又はC1-3アルキルであり、
    R3gは、H、又はC1-3アルキルであり、
    R3hは、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
    RN1及びRN2は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
    RN1及びRN2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
    R3f及びRN1は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
    R3kは、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
    X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
    X3は、O、又はSであり、
    X4は、-CH2-、又は-NH-であり、
    X5は、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
    X6は、-CH2-、又は-O-であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｐは、１又は２であり、
    ｋは、０～２の整数であり、
    R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、又は窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリールであり、
    X1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、又は-NR4X-であり、
    R4Xは、H、又はC1-３アルキルであり、
    Yは、F及びClからなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニレン、又はピリジンジイルであり、
    Lは、-(L1-L2-L3-L4-L5-L6-L7)-であり、
    L1、L2、L3、L4、L5、L6、及びL7は、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-S-、-NRL1-、アセチレン-1,2-ジイル、置換されていてもよいアゼチジンジイル、置換されていてもよいピロリジンジイル、置換されていてもよいピペリジンジイル、置換されていてもよいピペラジンジイル、置換されていてもよいジアゼパンジイル、置換されていてもよいC1-3アルキレン、窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の７員～１１員スピロ複素環２価基、窒素原子を２個含有する飽和の８員～１０員ビシクロ複素環２価基、置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいピリジンジイル、C=O、Ｓ=O、及びＳ(=Ｏ)2からなる群から選択される基であり、
    RL1は、H、又はC1-3アルキルであり、
    Zは、下記式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、式（XXVIII）、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII）、式（XXXIV）、及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
    Z1は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
    Z2は、NH、NCH3、O又はSであり、
    R5aは、同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、C1-3アルキル、-(C=O)NH2であり、
    R6aは、Fで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
    R6bは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキルであり、
    R6cは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
    R6dは、-(C=O)NRN3RN4であり、
    RN3及びRN4は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、
    R7aは、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
    RN5及びRN6は、同一又は互いに異なって、H、シクロプロピル、又はFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
    ｍは、０～２の整数である。）
  2. Aは、CRA又はNであり、
    RAは、Hであり、
    R1は、下記式（IIa）であり、
    R1aは、Fであり、
    R1cは、メチルであり、
    R2は、シクロプロピルであり、
    R3は、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（V-a）、式（XIII-a）、及び式（XXXVI）からなる群から選択される基であり、
    R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
    R3bは、Hであり、
    R3cは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
    R3fは、Hであり、
    RN1及びRN2は、共にC1-3アルキルであり、
    X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
    X3は、Oであり、
    ｐは、１であり、
    R4は、OCH3で置換されていてもよいC1-6アルキル、又はテトラヒドロピラニルであり、
    X1は、-O-であり、
    Yは、Fで置換されていてもよいフェニレンであり、
    Lは、下記式（XXXX-a）、式（XXXX-b）、式（XXXXI）、式（XXXXII）、式（XXXXIII）、式（XXXXIV）、式（XXXXV）、式（XXXXVI）、式（XXXXVII）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
    L1は、-(CH2)-、C=O、又はＳ(=Ｏ)2であり、
    L3、L4及びL5は、同一又は互いに異なって、結合、-O-、C1-3アルキレン又はC=Oであり、
    RL1は、H、又はC1-3アルキルであり、
    RL2は、C1-3アルキル又はオキソであり、
    環Bは、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ジアザスピロ[3.4]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、ジアザスピロ[4.5]デカン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
    環Cは、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
    Zは、下記式（XVI-a）、式（XXIII-a）、式（XIX）及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
    Z1は、いずれもCHであり、
    R5aは、Hであり、
    R6aは、C1-3アルキルであり、
    R7aは、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
    RN5は、Hであり、
    RN6は、C1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R3は、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（XXXVI）、及び式（XIII-a）からなる群から選択される基であり、
    R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
    R3bは、Hであり、
    R3cは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
    R3fは、Hであり、
    RN1及びRN2は、共にC1-3アルキルであり、
    X2は、-O-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
    X3は、Oであり、
    ｐは、１であり、
    R4は、OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキル、又はテトラヒドロピラニルであり、
    Yは、フェニレンであり、
    Lは、下記式（XXXX-a）、式（XXXX-b）、式（XXXXII）、式（XXXXIV）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
    L1は、-(CH2)-、又はC=Oであり、
    L3、L4及びL5は、同一又は互いに異なって、結合、-O-、C1-3アルキレン又はC=Oであり、
    RL1及びRL2は、C1-3アルキルであり、
    環Bは、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
    環Cは、アゼチジン、又はピペリジンであり、
    Zは、下記式（XVI-a）、式（XXIII-a）、式（XIX）及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
    Z1は、いずれもCHであり、
    R5aは、Hであり、
    R6aは、イソプロピルであり、
    R7aは、OHである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R3は、下記式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、及び式（XV）からなる群から選択される基、又はOHで置換されていてもよい窒素原子を１～２個含有する飽和又は不飽和の７員～８員架橋複素環基であり、当該架橋複素環基がOHで置換される場合、OHは架橋複素環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
    R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
    R3bは、H、又はC1-3アルキルであり、
    R3c及びR3dは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3f-OR3g；C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和複素環基；又は、C1-3アルキル、C1-3アルキレン-OR3g、C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3g、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
    R3eは、-O-C2-3アルキレン-NRN1RN2、又は-NRN1RN2であり、
    R3fは、H、F、又はC1-3アルキルであり、
    R3gは、H、又はC1-3アルキルであり、
    R3hは、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール、窒素原子を１～３個含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいシクロブチルであり、
    RN1及びRN2は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、若しくは、
    RN1及びRN2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、若しくは、
    R3f及びRN1は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する置換されていてもよい４員～６員飽和複素環基を形成してもよく、
    R3kは、同一又は互いに異なって、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-NH-（置換されていてもよいC1-3アルキル）、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であって、当該R3kは、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、又は式(XIV)に示される環の構成原子である炭素原子のみに結合し、
    X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
    X3は、O、又はSであり、
    X4は、-CH2-、又は-NH-であり、
    X5は、結合、-CH2-、又はC=Oであり、
    X6は、-CH2-、又は-O-であり、
    但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV）のX2は、-O-、-NH-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｐは、１又は２であり、
    ｋは、０～２の整数であり、
    Zは、下記式（XVI）、式（XVII）、式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）、式（XXVI）、式（XXVII）、式（XXVIII）、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII）、式（XXXIV）、及び式（XXXV）からなる群から選択される基であり、
    Z1は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
    Z2は、NH、NCH3、O又はSであり、
    R5aは、同一又は互いに異なって、ハロゲン、C1-3アルキル、-(C=O)NH2であり、
    R6aは、Fで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
    R6bは、同一又は互いに異なって、C1-3アルキルであり、
    R6cは、Fで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
    R6dは、-(C=O)NRN3RN4であり、
    RN3及びRN4は、同一又は互いに異なって、H、又はC1-3アルキルであり、
    R7aは、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
    RN5及びRN6は、同一又は互いに異なって、H、シクロプロピル、又はFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
    ｍは、０～２の整数である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  5.  Aは、CRA又はNであり、
    RAは、Hであり、
    R1は、下記式（IIa）であり、
    R1aは、Fであり、
    R1cは、メチルであり、
    R2は、シクロプロピルであり、
    R3は、下記式（III-a）、式（IV-a）、式（V-a）、式（XIII-a）、及び式（XXXVI）からなる群から選択される基であり、
    R3aは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2であり、
    R3bは、Hであり、
    R3cは、-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2、又は-NRN1RN2で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
    R3fは、Hであり、
    RN1及びRN2は、共にC1-3アルキルであり、
    X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
    X3は、Oであり、
    但し、R3cが-(CH2)pCHR3f-NRN1RN2の場合、式（IV-a）のX2が、-O-、-NH-、又は-N(C2-3アルキル)-であり、
    ｐは、１であり、
    R4は、OCH3で置換されていてもよいC1-6アルキル、又はテトラヒドロピラニルであり、
    X1は、-O-であり、
    Yは、Fで置換されていてもよいフェニレンであり、
    Lは、下記式（XXXX）、式（XXXX-a）、式（XXXXI）、式（XXXXII）、式（XXXXIII）、式（XXXXIV）、式（XXXXV）、式（XXXXVI）、式（XXXXVII）、及び式（XXXXVIII）からなる群から選択される基であり、
    L1は、-(CH2)-、C=O、又はＳ(=Ｏ)2であり、
    L3、L4及びL5は、同一又は互いに異なって、-(CH2)-又はC=Oであり、
    RL1は、H、又はC1-3アルキルであり、
    RL2は、C1-3アルキル又はオキソであり、
    環Bは、ピペラジン、ジアゼパン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、ジアザスピロ[3.4]オクタン、ジアザスピロ[3.5]ノナン、ジアザスピロ[4.5]デカン、ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、又はジアザビシクロ[3.3.0]オクタンであり、
    環Cは、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
    Zは、下記式（XVI-a）、及び式（XXIII-a）からなる群から選択される基であり、
    Z1は、いずれもCHであり、
    R6aは、C1-3アルキルであり、
    R7aは、OH又は-(C=O)NRN5RN6であり、
    RN5は、Hであり、
    RN6は、C1-3アルキルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 　請求項１に記載の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  7. 　膵臓癌治療用医薬組成物である請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　膵臓癌治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  9. 　膵臓癌治療に使用するための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  10. 　膵臓癌治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  11. 　請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる膵臓癌治療方法。
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