TWI704152B - 作為ｊａｋ激酶抑制劑之萘啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供作為JAK激酶抑制劑之式(I)化合物，
Figure 105116751-A0202-11-0001-1
其中變數定義於本說明書中；或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療發炎性腸病之方法，及可用於製備該等化合物之方法及中間物。

Description

作為JAK激酶抑制劑之萘啶化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年5月28日申請之美國臨時申請案第62/167,694號及2016年3月23日申請之美國臨時申請案第62/312,273號之權益，該等申請案之揭露內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明係針對適用作JAK激酶抑制劑之萘啶化合物。本發明亦係針對包含該等化合物之醫藥組合物，使用該等化合物治療發炎疾病之方法，及適用於製備該等化合物之方法及中間物。
潰瘍性結腸炎為結腸之慢性發炎疾病。該疾病之特徵為直腸及大腸之黏膜層之發炎及潰瘍。常見症狀包括腹瀉、血便及腹痛。臨床過程為間斷的，藉由惡化及緩解之交替週期而標記。發病率似乎在已開發國家比在開發中國家更高。在主要工業化國家，估計有120萬人患有潰瘍性結腸炎且數量預期隨人口增長而增加。患有潰瘍性結腸炎之患者罹患結直腸癌之風險增加。(例如Danese等人N Engl J Med, 2011, 365,1713-1725)。
雖然存在多種治療選擇來促進且維持患者之潰瘍性結腸炎(UC)之緩解，但均不理想。柳氮磺胺吡啶相關治療在輕度UC中常常有效，但在中度至重度疾病中不太有效。在患有中度至重度UC之患者中，常常使用皮質類固醇快速誘導緩解。然而，不贊成長期使用類固 醇來維持緩解，因為其與長期不良作用(例如，骨質疏鬆及骨折、感染、白內障、較慢之傷口癒合及抑制腎上腺激素之產生)相關。在中度至重度UC患者中，諸如硫唑嘌呤、環孢靈(cyclosporine)及甲胺喋呤(methotrexate)之全身性免疫抑制劑具有減緩發作及適度功效，但歸因於長期全身性免疫抑制之後果(例如，感染及淋巴瘤之風險增加)，長期使用可能存在問題。抗TNFα抗體(例如，英利昔單抗(infliximab)及阿達木單抗(adalimumab))雖然昂貴且需要皮下或靜脈內投藥，但在大約60至70%的患有中度至重度疾病之UC患者中有效。然而，高達三分之一之患者無法適當反應，而另三分之一之初始反應者在數週內產生耐受性(Allez等人，J Crohn's Colitis,2010, 4,355-366；Rutgeerts等人，N Engl J Med,2005,353,2462-2476)。最近批准之UC療法維多珠單抗(vedolizumab；一種抗α4β7整合素抗體)在中度至重度UC患者中有效，但其非經腸途徑為次最佳的，且經由此機制進行長期免疫抑制之後果有待確定。儘管現有治療選擇，約10至20%UC患者在診斷之10年內仍需要結腸切除術(Targownik等人，Am J Gastroenterol,2012,107,1228-1235)。應瞭解，對於促進且維持中度至重度UC之緩解，而無由慢性、全身性免疫抑制引起之安全問題之有效療法的醫療需求仍有待滿足。
雖然尚未完全瞭解引起潰瘍性結腸炎之機制，但咸信環境因素在基因易感個體中引起免疫系統針對腸道微生物群之不當(過度)反應，導致結腸發炎、組織損害及該疾病特有之相關症狀。
雖然UC之確切發病機制尚不明確，但顯而易知促炎性細胞激素在免疫反應中起關鍵作用(Strober等人，Gastroenterol,2011,140,1756-1767)。在UC中最常升高之許多促炎性細胞激素(例如，IL-4、IL-6、IL-13、IL-15、IL-23、IL-24、IFNγ及瘦素)依賴於酪胺酸激酶之JAK家族(亦即，JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)進行信號轉導。配位體結合 至細胞激素受體引起其相關JAK之自體磷酸化，此又導致信號轉導子及轉導活化子(STAT)蛋白之磷酸化。不同STAT形成異二聚體或同二聚體，且促進其標靶基因在細胞核中之轉錄，以調節諸如細胞生長、分化及死亡之功能(Clark等人，J Med Chem,2014,57,5023-5038)。
對JAK酶家族之抑制可抑制許多關鍵促炎性細胞激素之信號傳導。因此，JAK抑制劑很可能適用於治療潰瘍性結腸炎及其他發炎疾病，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)、過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。然而，歸因於JAK/STAT路徑對免疫系統之調節作用，全身性暴露於JAK抑制劑可能具有不利的全身免疫抑制作用。因而需要提供新JAK抑制劑，其在作用部位處具有其作用，同時無顯著全身作用。詳言之，為治療胃腸發炎性疾病，諸如潰瘍性結腸炎，將需要提供新JAK抑制劑，其可經口投與且在最小全身暴露下在胃腸道中實現治療相關之暴露。
在一個態樣中，本發明提供具有作為JAK激酶抑制劑之活性之新穎化合物。
因此，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 105116751-A0202-12-0003-4
其中R1選自 (a)C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN；-OC1-3烷基；-C(O)OC1-4烷基；苯基，其中苯基視情況經-OH取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；四氫哌喃基；-C(O)NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為氫或C1-3烷基或Ra為 氫且Rb為
Figure 105116751-A0202-12-0004-5
；及選自
Figure 105116751-A0202-12-0004-6
及
Figure 105116751-A0202-12-0004-7
之基團； (b)選自以下之基團：
Figure 105116751-A0202-12-0004-9
、
Figure 105116751-A0202-12-0004-10
及
Figure 105116751-A0202-12-0004-8
，其中m為1或2； (c)-C(O)R6，其中R6選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-OH、-CN、-OC1-4烷基、苯基及-NReRf，其中Re及Rf獨立地為氫或C1-3烷基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0004-12
，其中R7為-CN、-CF3或-OCH3； (d)-C(O)OR8，其中R8選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、C3-6環烷基、四氫呋喃基或-ORm取代，其中Rm為氫或C1-3烷基；及C1-4烯基；及(e)-S(O)2R9，其中R9選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代，C1-4烯基，C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基、苯基取代， 吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代，含有包括一個氮原子在內之4至6個環原子的雜環，其中雜環視情況經-CN或C1-3烷基取代，其中C1-3烷基視情況經-CN或-OC1-3烷基取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0005-13
 R2選自氫、-OC1-3烷基及-CH2-R10，其中R10選自-OH；嗎啉基；哌啶基，其中哌啶基視情況經兩個氟取代；及哌嗪基，其中哌嗪基視情況經甲基取代；R3選自氫、C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基及-CH2S(O)2C1-3烷基；R4為氫或-OC1-3烷基；R5為氫或氟；且n為1或2；其限制條件為當R3為-OC1-3烷基且R2、R4及R5各自為氫時，R9不為苯基；當R5為氟，n為1且R2、R3及R4各自為氫時，R9不為苯基；且當R5為氟，R3為甲基且R2及R4各自為氫時，R1不為-C(O)OR8；或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
如下文中所使用，除非另外指示，否則片語「式(I)化合物」意謂式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽；亦即此片語意謂呈游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)化合物。
本發明亦提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種呈結晶游離鹼形式之特定式(I)化合物。已發現結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)- 1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之熔化溫度在約243℃至約253℃範圍內，典型地在約246℃與約250℃之間，在約237℃下分解開始，且當在室溫下暴露於約5%與約90%之間的相對濕度範圍時，呈現小於約0.15%之重量變化。在又一態樣中，本發明提供一種3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之結晶溶劑合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物之胃腸發炎疾病、詳言之潰瘍性結腸炎之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之化合物或本發明之醫藥組合物。在各別及不同態樣中，本發明亦提供本文中所描述之合成方法及中間物，其適用於製備本發明化合物。
本發明亦提供一種如本文中所描述之本發明化合物，其用於醫學療法；以及本發明化合物用於製造供治療哺乳動物之胃腸發炎疾病用之調配物或藥物的用途。
本發明之各種態樣藉由參考附圖說明。
圖1展示結晶形式I3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈[下文中形式I]之粉末x射線繞射(PXRD)圖案。
圖2展示結晶形式I之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖3展示結晶形式I之熱解重量分析(TGA)圖。
圖4展示在約25℃之溫度下觀測之結晶形式I的動態吸濕(DMS)等溫線。
圖5展示結晶形式II溶劑合物3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之粉末X射線繞射(PXRD)圖案。
在其他態樣中，本發明提供式(I)之JAK激酶抑制劑、其醫藥學上可接受之鹽，及用於製備其之中間物。以下取代基及值意欲提供本發明之各種態樣之代表性實例。此等代表值意欲進一步定義該等態樣且不意欲排除其他值或限制本發明之範疇。
在一特定態樣中，R1為C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN；-OC1-3烷基；-C(O)OC1-4烷基；苯基，其中苯基視情況經-OH取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；四氫哌喃基；-C(O)NRaRb，其中Ra及Rb獨 立地為氫，或C1-3烷某或Ra為氫且Rb為
Figure 105116751-A0202-12-0007-14
；及選自
Figure 105116751-A0202-12-0007-15
及
Figure 105116751-A0202-12-0007-149
之基團。
在另一特定態樣中，R1為C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN；-OC1-3烷基；苯基，其中苯基視情況經-OH取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經 -CN取代；四氫哌喃基；-C(O)NHCH3；及
Figure 105116751-A0202-12-0007-150
。
在另一特定態樣中，R1為C1-4烷基，其中C1-4烷基經一個、兩個或三個氟或經-CN或-C(O)NHCH3取代。
在特定態樣中，R1為選自以下之基團：
Figure 105116751-A0202-12-0007-17
、
Figure 105116751-A0202-12-0007-18
及
Figure 105116751-A0202-12-0007-19
，其中m為1或2，或其中m為1。
在一特定態樣中，R1為-C(O)R6，其中R6選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-OH、-CN、-OC1-4烷基、苯基及-NReRf，其中Re及Rf獨立地為氫或C1-3烷基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基， 其中吡啶基視情況經-CN取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0008-24
，其中R7為-CN、-CF3或 -OCH3。
在另一特定態樣中，R1為-C(O)R6，其中R6選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自-OH及苯基之取代基取代；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0008-23
，其中R7為-CN或-CF3。
在另一特定態樣中，R1為-C(O)R6，其中R6為C1-4烷基，其中C1-4烷基經一個、兩個或三個氟或經-CN或-C(O)NHCH3取代。
在一特定態樣中，R1為-C(O)OR8，其中R8選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、C3-6環烷基、四氫呋喃基或-ORm取代，其中Rm為氫或C1-3烷基；及C1-4烯基。
在一特定態樣中，R1為-S(O)2R9，其中R9選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代；C1-4烯基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；苯基；吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代；含有包括一個氮原子在內之4至6個環原子的雜環，其中雜環視情況經-CN或C1-3烷基取代，其中C1-3烷基視情況經-CN或-OC1-3烷基取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0008-22
在另一特定態樣中，R1為-S(O)2R9，其中R9選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代；C1-4烯基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代；含有包括一個氮原子在內之4或5個環原子的雜環，其中雜環經由氮原子鍵結至硫，且雜環視情況 經-CN或經-CH2OCH3取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0008-21
。
在另一特定態樣中，R1為-S(O)2R9，其中R9為吡啶基。
在又一態樣中，R1選自-(CH2)2CN、-CH2CH2F、-CH2C(O)NHCH3、-C(O)CHF2及-S(O)2-吡啶-3-基。
在一特定態樣中，R2選自氫、-OC1-3烷基及-CH2-R10，其中R10選自-OH；嗎啉基；哌啶基，其中哌啶基視情況經兩個氟取代；及哌嗪基，其中哌嗪基視情況經甲基取代。
在另一特定態樣中，R2選自氫、-OCH3及-CH2-R10，其中R10選自-OH；嗎啉基；哌啶基，其中哌啶基在4位經2個氟取代；及哌嗪基，其中哌嗪基在4位經甲基取代。
在又一特定態樣中，R2為氫。
在一特定態樣中，R3選自氫、C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基及-CH2S(O)2C1-3烷基。
在另一特定態樣中，R3選自氫、-CH3、-OCH3及-C(O)OCH3。
在又一特定態樣中，R3為氫。
在特定態樣中，R4為氫或-OC1-3烷基；或R4為氫或-OCH3，或R4為氫。
在特定態樣中，R5為氫或氟，或R5為氫。
在一特定態樣中，n為1。在另一特定態樣中n為2。
在一特定態樣中，本發明提供一種式(I)化合物，其中：R1選自：(a)C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN；-OC1-3烷基；苯基，其中苯基視情況經-OH取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；四氫哌喃基； -C(O)NHCH3；及
Figure 105116751-A0202-12-0009-25
； (b)選自以下之基團：
Figure 105116751-A0202-12-0010-26
、
Figure 105116751-A0202-12-0010-27
及
Figure 105116751-A0202-12-0010-28
，其中m為1； (c)-C(O)R6，其中R6選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自-OH及苯基之取代基取代；C3-6環烷基，其中 C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；及
Figure 105116751-A0202-12-0010-29
，其中R7為-CN或-CF3； (d)-C(O)OR8，其中R8選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、C3-6環烷基、四氫呋喃基或-ORm取代，其中Rm為氫或C1-3烷基；及C1-4烯基；及(e)-S(O)2R9，其中R9選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代；C1-4烯基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代；含有包括一個氮原子在內之4或5個環原子的雜環，其中雜環經由氮原子鍵結至硫，且雜環視情況經-CN或-CH2OCH3取代； 及
Figure 105116751-A0202-12-0010-30
； R2選自氫、-OCH3及-CH2-R10，其中R10選自-OH；嗎啉基；哌啶基，其中哌啶基在4位經兩個氟取代；及哌嗪基，其中哌嗪基在4位經甲基取代；R3選自氫、-CH3、-OCH3及-C(O)OCH3；R4為氫或-OCH3；R5為氫或氟；且n為1或2，其限制條件為當R5為氟時，R3為氫。
在另一特定態樣中，本發明提供一種式(I)化合物，其中R1選自：(a)C1-4烷基，其中C1-4烷基經一個、兩個或三個氟或經-CN或- C(O)NHCH3取代；(c)-C(O)R6，其中R6為C1-4烷基，其中C1-4烷基經一個、兩個或三個氟取代；及(e)-S(O)2R9，其中R9為吡啶基；R2、R3、R4及R5各自為氫；且n為1或2。
在某一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
Figure 105116751-A0202-12-0011-32
其中變數R1如本文中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
Figure 105116751-A0202-12-0011-31
其中變數R1如本文中所定義。
在一個態樣中，本發明提供以下實例1-23及表1-8之化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種選自以下化合物之化合物：3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈， N 5 -((1R,3s,5S)-8-(2-氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺， N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5-((1R,3s,5S)-8-(吡啶-3-基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺， 2-(二甲基胺基)-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙-1-酮， 2,2-二氟-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙-1-酮， N 5 -((1R,3s,5S)-8-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺， N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5-((1R,3s,5S)-9-(吡啶-3-基磺醯基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺， (1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸異丁酯， N-甲基-2-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
如ChemDraw軟體(PerkinElmer,Inc.,Cambridge,MA)中所實施，本文中根據IUPAC公約命名化學結構。舉例而言，實例1之化合物
Figure 105116751-A0202-12-0012-33
指定為3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈。(1R,3s,5S)標記描述相對 於8-氮雜雙環-[3.2.1]辛烷基團，萘啶基胺基之外定向。所有本發明化合物處於外定向。
此外，式(I)化合物之吡唑基部分以互變異構形式存在。舉例而言，實例1之化合物可等效地表示為：
Figure 105116751-A0202-12-0013-34
根據IUPAC公約，此等表述產生吡唑基部分原子之不同編號。以上表述指定為3-((1R,3s,5S)-3-((7-(( 3 -甲基-1H-吡唑- 5 -基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈，其中加下劃線標識名稱不同於第一表述之名稱。將理解，雖然結構以特定形式展示或命名，但本發明亦包括其互變異構體。
本發明化合物含有一或多個對掌性中心，且因此該等化合物(及其中間物)可以外消旋混合物、純立體異構體(亦即對映異構體或非對映異構體)、立體異構體-富集之混合物及其類似物之形式存在。除非另外指示，否則本文中展示或命名之在對掌性中心不具有確定立體化學之對掌性化合物意欲包括在未確定之立構中心的任何或所有可能的立體異構體變化形式。除非另外指示，否則特定立體異構體的描述或命名意謂所指示立構中心具有指定之立體化學，同時應理解為亦可存在少量其他立體異構體，其限制條件為所描繪或所命名的化合物的效用不因存在另一立體異構體而消除。
式(I)化合物亦含有若干鹼性基團(例如胺基)，且因此，該等化合物可以游離鹼形式或以各種鹽形式，諸如單質子化鹽形式、二質子化鹽形式、三質子化鹽形式或其混合物存在。除非另外指示，否則所有 該等形成包括在本發明範疇內。
本發明亦包括同位素標記之式(I)化合物，亦即原子被換成或富含原子數相同但原子質量不同於在自然界中占絕大多數之原子質量的原子之式(I)化合物。可併入式(I)化合物中之同位素之實例包括(但不限於)2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、36Cl及18F。尤其關注的為富含氚或碳14之式(I)化合物，該等化合物可用於例如組織分佈研究中。亦尤其關注的為尤其在代謝部位富含氘之式(I)化合物，該等化合物預期具有較高代謝穩定性。另外，尤其關注的為富含諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素之式(I)化合物，該等化合物可用於例如正電子發射斷層攝影法(PET)研究。
定義
除非另外指示，否則當描述本發明(包括其各種態樣及實施例)時，以下術語具有以下含義。
術語「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈或其組合之單價飽和烴基。除非另外定義，否則該等烷基典型地含有1至10個碳原子。代表性烷基包括例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)或(nPr)、異丙基(i-Pr)或(iPr)、正丁基(n-Bu)或(nBu)、第二丁基、異丁基、第三丁基(t-Bu)或(tBu)、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、2,2-二甲基戊基、2-丙基戊基及其類似基團。
當特定數目之碳原子意欲用於特定術語時，碳原子數目在術語前展示。舉例而言，術語「C1-3烷基」意謂具有1至3個碳原子之烷基，其中碳原子呈任何化學可接受之組態，包括直鏈或分支鏈組態。
術語「烷氧基」意謂單價基團-O-烷基，其中烷基如以上所定義。代表性烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似基團。
術語「環烷基」意謂可為單環或多環之單價飽和碳環基。除非 另外定義，否則該等環烷基典型地含有3至10個碳原子。代表性環烷基包括例如環丙基(cPr)、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基及其類似基團。
術語「雜環(heterocycle/heterocyclic/heterocyclic ring)」意謂具有總計3至10個環原子之單價飽和或部分不飽和環狀非芳族基團，其中環含有2至9個碳環原子及1至4個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜環基可為單環或多環(亦即稠合或橋接)的。代表性雜環基包括例如吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、吲哚啉-3-基、2-咪唑啉基、四氫哌喃基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、奎寧環基、7-氮雜降莰烷基、降托烷基及其類似基團，其中連接點在任何可用之碳或氮環原子處。在上下文顯現雜環基之連接點之情況下，該等基團或者可稱作非價物質，亦即吡咯啶、哌啶、哌嗪、咪唑、四氫哌喃等。
術語「治療有效量」意謂當投與至需要治療之患者時足以實現治療的量。
如本文中所使用之術語「治療」意謂對諸如哺乳動物(特定言之人類)之患者之疾病、病症或醫學病狀(諸如胃腸發炎疾病)的治療，其包括以下中之一或多者：(a)預防疾病、病症或醫學病狀發生，亦即預防疾病或醫學病狀復發，或預防性治療預先易患疾病或醫學病狀之患者；(b)改善疾病、病症或醫學病狀，亦即消除或引起患者之疾病、病症或醫學病狀之消退，包括抵消其他治療劑之效應；(c)抑止疾病、病症或醫學病狀，亦即減緩或阻止患者之疾病、病症或醫學病狀之發展；或(d)緩解患者之疾病、病症或醫學病狀之症狀。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂可接受以用於投與至患者或 哺乳動物(諸如人類)之鹽(例如，對於既定給藥方案具有可接受之哺乳動物安全性的鹽)。代表性醫藥學上可接受之鹽包括以下之鹽、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及羥萘甲酸及其類似酸。
術語「其鹽」意謂當酸之氫經陽離子(諸如金屬陽離子或有機陽離子及其類似陽離子)置換時所形成之化合物。舉例而言，陽離子可為式(I)化合物之質子化形式，亦即一或多個胺基由酸質子化之形式。典型地，鹽為醫藥學上可接受之鹽，但此對於不意欲投與至患者之中間化合物之鹽而言不需要。
術語「胺基保護基」意謂適合於防止在胺基氮處發生不當反應之保護基。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基；醯基，例如烷醯基，諸如乙醯基及三氟乙醯基；烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，諸如苯甲氧基羰基(Cbz)及9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，諸如苯甲基(Bn)、三苯甲基(Tr)及1,1-二(4'-甲氧基苯基)甲基；矽烷基，諸如三甲基矽烷基(TMS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)；及其類似基團。諸多保護基及其引入及移除描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley,New York中。
通用合成程序
本發明化合物及其中間物可根據以下通用方法及程序使用市售或常規製備之起始物質及試劑來製備。除非另外指示，否則以下流程中所使用之取代基及變數(例如，R1、R2、R3、R4等)具有與本文中其 他處所定義之彼等者相同之含義。另外，除非另外指示，否則具有酸性或鹼性原子或官能基之化合物可以鹽形式使用或可製備成鹽形式(在一些情況下，在特定反應中使用鹽將需要在進行反應前使用常規程序將鹽轉化成非鹽形式，例如游離鹼形式)。
雖然可在以下程序中展示或描述本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將認識到本發明之其他實施例或態樣亦可使用該等程序或藉由使用熟習此項技術者已知之其他方法、試劑及起始物質來製備。詳言之，應瞭解，本發明化合物可藉由多種製程途徑製備，其中反應物以不同次序組合以提供不同中間物烯途徑，以製備最終產物。
製備本發明之最終化合物之通用方法使用如流程1中所說明之關鍵中間物1。變數R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及R9如式(I)中所定義，RA表示視情況經取代之C1-4烷基，且L為離去基。為簡單起見，流程展示以下化合物：其中式(I)之變數n定義為1，亦即雙環基團為8-氮雜雙環[3.2.1]辛基。類似製程用以製備變數n為2之化合物。
Figure 105116751-A0202-12-0017-35
為製備如選項(a)中所定義R1為視情況經取代之烷基之化合物，烷化反應典型地使用鹵基離去基L，主要為溴或碘，但亦可採用諸如羥基或三氟甲烷磺酸酯(通常三氟甲磺酸酯)之替代離去基。反應典型地藉由在惰性稀釋劑中在過量鹼存在下使中間物1與過量試劑L-RA接 觸來進行。反應典型地在約20與約60℃之間的溫度下進行，持續約10與24小時之間或直至反應實質上完成。
可替代地，麥克爾(Michael)加成反應可用以製備R1為氰基乙基之化合物。舉例而言，如以下實例中所描述，為製備R1為-(CH2)2CN之化合物，在過量鹼例如二異丙基乙胺或重氮雙環十一烯存在下，使中間物1與過量(例如1.1至1.5當量)丙烯腈接觸。反應典型地在室溫下進行，持續約3與約24小時之間，或直至反應實質上完成。在某些情況中，適用於藉由與適合選擇之醛還原胺化來製備R1為視情況經取代之烷基之化合物。
R1定義為-C(O)R6之化合物可藉由在典型醯胺偶合條件下使中間物1與適度過量之羧酸試劑HO-C(O)-R6接觸來製備。反應典型地在過量鹼存在下使用諸如六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
Figure 105116751-A0202-12-0018-138
(HATU)之活化劑來進行。反應典型地在室溫下進行，持續約3與約24小時之間，或直至反應實質上完成。
氯甲酸酯試劑Cl-C(O)OR8可用以製備R1定義為-C(O)OR8之胺基甲酸酯化合物。典型地，在約0℃之溫度下在過量鹼存在下，中間物1與約1當量氯甲酸酯接觸。反應典型地進行約1與約3小時之間，或直至反應實質上完成。
R1定義為-S(O)2R9之磺醯胺化合物典型地藉由在約0℃之溫度下在過量鹼存在下，使中間物1與約1與約1.1當量之間的形式C1-S(O)2R9之磺醯氯接觸來製備。反應典型地進行約1與約24小時之間，或直至反應實質上完成。
在流程2中說明用於製備變數R2、R3、R4及R5各自為氫之中間物1-2之例示性反應。
流程2
Figure 105116751-A0202-12-0019-36
在步驟1之胺置換反應中，在鹼存在下使二氯-萘啶2與稍微過量之經第三丁氧基羰基(Boc)保護之胺基-8-氮雜雙環-[3.2.1]辛烷3反應，得到中間物4。隨後在標準之布赫瓦爾德胺化條件下使經Boc保護之中間物胺基-甲基-吡唑5與中間物4反應。舉例而言，在諸如碳酸銫之鹼及鈀催化劑存在下，中間物4與約1與約1.5當量之間的吡唑中間物5組合。反應典型地在約85℃與約110℃之間的高溫下進行，持續約24與約48小時之間或直至反應實質上完成。如流程2中所展示，在布赫瓦爾德反應過程期間，Boc保護基可自甲基吡唑移除，或Boc保護基可保留在甲基吡唑上，且在最終步驟中連同8-氮雜雙環辛基上之保護基移除。在最後步驟中，Boc基團可藉由用酸之標準處理移除，該酸典型地為二噁烷中之三氟乙酸或鹽酸。
如隨附實例中所描述，製備R2、R3、R4及R5中之一或多者不為氫之中間物1可遵循流程2中所展示之步驟順序，以類似於中間物2之經取代二氯-萘啶試劑為起始物質。經取代中間物2市售可得或易於藉由標準程序由商業試劑製備。
應瞭解，本發明化合物可藉由多種製程途徑製備，其中反應物以不同次序組合以提供不同中間物烯途徑，以製備最終產物。對於某 些取代基，R2、R3、R4或R5，較佳地，以經所需取代基之前體取代之萘啶中間物為起始物質，進行胺置換反應以添加受保護胺基-8-氮雜雙環辛基，且將前體轉變成所需取代基，或轉變所需取代基之一個步驟，之後添加吡唑基團。一個具體實例，形成中間物6-3之方法簡述於以下流程3中且明確描述於製備5及6中，該中間物為經取代中間物2之經Boc保護之前體，其中R2為-CH2OH且R3、R4及R5各自為氫。
Figure 105116751-A0202-12-0020-37
將受保護胺基-8-氮雜雙環辛基3添加至經羥基取代之二氯-萘啶2-3中以形成中間物7-3。針對所安置之8-氮雜雙環辛基，羥基取代基連續轉變成三氟甲磺酸酯8-3，且隨後轉變成甲酯9-3，之後添加受保護胺基吡唑5以形成中間物10-3，其經氫化以形成帶有R2取代基-CH2OH之受保護中間物6-3。
在以下實例中描述用於製備取代基R2、R3、R4或R5不為氫之本發明化合物之額外合成方法，及用於製備變數n為2之化合物之方法。
因此，在一方法態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其 醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含使式(IV)化合物：
Figure 105116751-A0202-12-0021-39
與(i)式L-RA化合物，其中L為離去基且RA為如針對R1選項(a)所定義之視情況經取代之烷基，或選項(b)之取代基；或(ii)HO-C(O)R6；或(iii)Cl-C(O)OR8；或(iv)Cl-S(O)2R9反應，以形成式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在各別及不同態樣中，本發明提供一種變數採取以上所描述之任何值之式(IV)化合物，及R2、R3、R4及R5各自為氫之式(IV)化合物。
結晶形式
在另一態樣中，本發明提供呈結晶游離鹼形成或其溶劑合物之3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈(實例1)。
本發明之結晶形式I為實例1之化合物之結晶游離鹼。在一個態樣中，形式I藉由粉末X射線繞射(PXRD)圖案表徵，該圖案除其他峰以外在以下2θ值處具有顯著繞射峰：7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20及20.41±0.20。形式I可進一步藉由PXRD圖案表徵，該圖案在選自以下之2θ值處具有兩個或兩個以上額外繞射峰，包括三個或三個以上及四個或四個以上額外繞射峰：10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20及23.65±0.20。在另一態樣中， 形式I藉由在以下之2θ值處具有繞射峰之PXRD圖案表徵：7.87±0.20、10.80±0.20、12.78±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、15.78±0.20、17.75±0.20、20.41±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20及23.65±0.20。
如粉末X射線繞射之領域中所熟知，與相對峰高度相比，PXRD光譜之峰位置對實驗細節(諸如樣品製備及儀器幾何結構之細節)相對更不敏感。因此在一個態樣中，結晶形式I藉由如下粉末x射線繞射圖案表徵，其中峰位置實質上符合圖1中所展示之彼等者。
結晶形式I之結構已進一步藉由單晶x射線繞射分析表徵。結晶屬於單斜晶體系統及P21/n空間群。單位晶胞尺寸為：a=8.8240(10)Å，b=22.4866(3)Å，c=10.2464(2)Å，α=90°，β=93.2360(10)°，γ=90°，體積=2029.87(5)Å3。計算密度為1.317g/cm3。結晶含有四個分子/單位晶胞。結構證實結晶不含有水或其他溶劑分子，且分子結構符合如本文中所描繪之實例1之化合物的結構。自經導出原子位置預測之粉末X射線繞射峰與觀測結果極佳地一致。
在另一態樣中，當暴露於高溫時，結晶形式I藉由其行為表徵。如圖2中所顯示，在10℃/min之加熱速率下記錄之差示掃描熱量測定(DSC)跡線呈現在約243℃至約253℃範圍內(包括約246℃與約250℃之間)，具有呈吸熱熱流形式之峰，鑑定為熔化轉變。圖3之熱解重量分析(TGA)跡線展示在小於約237℃之分解起始之溫度下，無顯著之重量損失。
已顯示結晶形式I具有吸濕性之傾向格外小之可逆吸附/解吸概況。如圖4中所展示，在室溫下，形式I顯示在5%至90%相對濕度之濕度範圍內小於約0.14%之重量增加，及在5%至90%相對濕度之濕度範圍內小於約0.07%之重量增加。在吸附及解吸之兩個循環中未觀測到滯後。形式I視為非吸濕的。
已展示當暴露於升高之溫度及濕度時結晶形式I為穩定的。在40℃及75%相對濕度之加速條件下3個月之後，在化學物質含量中或在雜質概況中未觀測到統計上顯著之變化。
結晶形式II為實例1之化合物之結晶溶劑合物，藉由除其他峰以外在以下2θ值處具有顯著繞射峰之圖5的粉末x射線繞射圖案表徵：9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20及21.99±0.20。如以下實例18中所描述，形式II溶劑合物含有約6%與約7%之間的甲醇、約2%與約2.5%之間的N,N-二甲基甲醯胺，及約1與約1.5%之間的水。
形式II之溶劑合物可藉由以下方式製備：將典型地甲醇與水之比在約1.5：1與約3：1之間的甲醇與水之混合物添加至N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺(流程2中之化合物1-2)與丙烯腈或與溴丙腈之反應之產物中，此典型地在二甲基甲醯胺中進行。在約20℃與約25℃之間的溫度下，將所得反應混合物攪拌約4小時與約24小時之間，過濾，且用甲醇或甲醇與水之混合物(諸如1：1、2：1或3：1甲醇與水之混合物)洗滌，得到形式II溶劑合物。乙醇溶劑合物可藉由將形式II溶劑合物漿化於乙醇中來製備。
非溶劑化之結晶形式I宜由實例1之化合物的溶劑合物形式、較佳形式II之溶劑合物製備。在典型製程中，形式II溶劑合物典型地與非質子化溶劑組合，得到漿液。適用之溶劑包括但不限於二噁烷、甲苯、乙酸丁酯及丙酮。漿液典型地以在約50mg溶劑合物/毫升溶劑與約85mg/mL之間的濃度形成。可將漿液加熱至約40℃與約110℃之間的溫度，之後維持約4小時與約3天之間，過濾，且洗滌，得到形式I結晶固體。如以下實例19及20中所描述，已發現丙酮為尤其適用之溶劑。
在另一態樣中，本發明提供一種製備結晶形式I之方法，該方法 包含(a)形成3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之結晶溶劑合物於選自以下的溶劑中之漿液：二噁烷、甲苯、乙酸丁酯及丙酮；(b)在約40℃與約110℃之間的溫度下加熱漿液，持續約4小時與約3天之間；及(c)自漿液分離結晶形式I。
醫藥組合物
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽典型地以醫藥組合物或調配物之形式使用。該等醫藥組合物可藉由投藥之任何可接受途徑投與至患者，該任何可接受途徑包括但不限於投藥之口服、經直腸、經鼻、吸入、局部(包括經皮)及非經腸模式。
因此，在其一個組合物態樣中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及式(I)化合物，其中如以上所定義，「式(I)化合物」意謂式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。視情況，必要時該等醫藥組合物可含有其他治療及/或調配劑。當論述組合物及其用途時，「本發明化合物」在本文中亦可稱作「活性劑」。如本文中所使用，術語「本發明化合物」意欲包括式(I)涵蓋之所有化合物以及以式(II)及(III)形式實施之物質及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥組合物典型地含有治療有效量之本發明化合物。然而熟習此項技術者將認識到，醫藥組合物可含有大於一種治療有效量，亦即散裝組合物，或低於一種治療有效量，亦即針對多種投藥而設計以獲得治療有效量之個別單位劑量。
典型地，該等醫藥組合物將含有約0.1至約95重量%之活性劑；較佳約5至約70重量%；且更佳約10至約60重量%之活性劑。
任何習知載劑或賦形劑可用於本發明之醫藥組合物中。選擇特定載劑或賦形劑，或載劑或賦形劑之組合將視用於治療特定患者或特 定類型之醫學病狀或疾病病況的投藥模式而定。就此而言，對於特定之投藥模式，適合醫藥組合物之製備很好地在熟習醫藥技術者之範疇內。另外，本發明之醫藥組合物中所使用之載劑或賦形劑市售可得。藉助於進一步說明，習知調配物技術描述於以下中：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000)；及H.C.Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)。
可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的代表性實例包括(但不限於)以下者：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素，及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可豆油及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及其他用於醫藥組合物之無毒相容物質。
典型地藉由將活性劑與醫藥學上可接受之載劑及一或多種視情況選用之成分充分且緊密地混合或摻合來製備醫藥組合物。隨後可使用習知程序及設備將所得均勻摻合之混合物成形為錠劑、膠囊、丸劑及其類似物或裝載至其中。
本發明之醫藥組合物較佳以單位劑型封裝。術語「單位劑型」係指適合於供給患者之物理離散單位，亦即各單元含有預定數量之所計算活性劑，以單獨或與一或多個額外單位組合來產生所需治療效應。舉例而言，該等單位劑型可為膠囊、錠劑、丸劑及其類似物，或 適合於非經腸投藥之單位封裝。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物適合於口服投藥。用於口服投藥之適合的醫藥組合物可呈膠囊、錠劑、丸劑、口含錠、扁囊劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒形式；或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油或油包水液體乳液形式；或呈酏劑或糖漿形式；及其類似形式；各自含有預定量之本發明化合物作為活性成份。
當意欲以固體劑型(亦即，呈膠囊、錠劑、丸劑及其類似物形式)用於口服投藥時，本發明之醫藥組合物將典型地包含活性劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。視情況或可替代地，該等固體劑型亦可包含：填充劑或增量劑，諸如澱粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及/或碳酸鈉；溶液延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如第四銨化合物；濕潤劑，諸如鯨蠟基醇及/或單硬脂酸甘油酯；吸附劑，諸如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及/或其混合物；著色劑；及緩衝劑。
釋放劑、濕潤劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α生育酚及其類似物；及金屬螯合劑， 諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。用於錠劑、膠囊、丸劑及其類似物之包衣劑包括用於腸溶包衣之彼等包衣劑，諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯共聚物、偏苯三甲酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素及其類似物。
本發明之醫藥組合物亦可經調配，以使用例如呈變化比例之羥丙基甲基纖維素或其他聚合物基質、脂質體及/或微球體，來提供活性劑之減緩或控制釋放。另外，本發明之醫藥組合物可視情況含有乳濁劑且可經調配，使得其視情況以經延遲方式在胃腸道之某一部分中僅僅或優先釋放活性成份。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性劑亦可呈若適宜與以上所描述之賦形劑中之一或多者之微囊封形式。
用於口服投藥之適合的液體劑型(以說明之方式)包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。液體劑型典型地包含活性劑及惰性稀釋劑(諸如水)或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、油酸、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。可替代地，某些液體調配物可例如藉由噴霧乾燥轉變成粉末，該粉末用以藉由習知程序製備固體劑型。
除活性成份以外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍及其混合物。
本發明化合物亦可非經腸(例如，藉由靜脈內、皮下、肌內或腹 膜內注射)投與。對於非經腸投藥，活性劑典型地與用於非經腸投藥之適合媒劑摻合，該適合媒劑包括例如無菌水溶液；鹽水；低分子量醇，諸如丙二醇、聚乙二醇；植物油；明膠；脂肪酸酯，諸如油酸乙酯及其類似物。調配物亦可含有一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩定劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑或分散劑。可藉由使用無菌可注射介質、滅菌劑、過濾、照射或加熱來使此等調配物無菌。
可替代地，本發明之醫藥組合物經調配以藉由吸入來投與。藉由吸入投與之適合之醫藥組合物將典型地呈氣溶膠或粉末形式。該等組合物一般使用熟知之遞送裝置投與，該等遞送裝置諸如定量給藥吸入器、乾粉吸入器、噴霧器或類似遞送裝置。
當使用加壓容器藉由吸入投與時，本發明之醫藥組合物將典型地包含活性成份及適合之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。另外，醫藥組合物可呈包含本發明化合物之膠囊或藥筒(由例如明膠製備)及適合用於粉末吸入器之粉末形式。適合之粉末基質包括例如乳糖或澱粉。
本發明化合物亦可使用已知經皮遞送系統及賦形劑來經皮投與。舉例而言，活性劑可與滲入增強劑(諸如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環烷-2-酮及其類似物摻合)，且併入至貼片或類似遞送系統中。必要時可在該等經皮組合物中使用其他賦形劑，包括膠凝劑、乳化劑及緩衝液。
可替代地，本發明化合物可以栓劑形式投與。典型的栓劑調配物一般由活性劑與黏合及/或潤滑劑構成，該黏合及/或潤滑劑諸如明膠或可可豆油或其他低熔點植物或合成蠟或脂肪。
以下非限制性實例說明本發明之代表性醫藥組合物。
錠劑口服固體劑型
將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與微晶纖維素、聚乙 烯吡咯啶酮及交聯羧甲纖維素鈉以4：5：1：1之比乾燥摻合，且壓縮成錠劑，得到例如5mg、20mg或40mg活性劑/錠劑之單位劑量。
膠囊口服固體劑型
藉由濕式造粒將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素鈉以4：5：1：1之比組合，且裝載至明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊中，得到例如5mg、20mg或40mg活性劑/膠囊之單位劑量。
錠劑口服固體劑型
將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與微晶纖維素、乳糖、羥丙基甲基纖維素、交聯聚維酮及硬脂酸鎂乾燥或濕性粒化。以%wt/wt為單位之調配物組成為本發明化合物(4%)、微晶纖維素(45%)、乳糖(36%)、羥丙基甲基纖維素(10%)、交聯聚維酮(3%)及硬脂酸鎂(2%)。經乾燥或濕性粒化之摻合物壓縮成錠劑，得到10mg活性劑/250mg錠劑之單位劑量。
錠劑口服固體劑型
將本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯聚維酮及硬脂酸鎂乾燥或濕性粒化。以%wt/wt為單位之調配物組成為本發明化合物(40%)、微晶纖維素(45%)、羥丙基甲基纖維素(10%)、交聯聚維酮(3%)及硬脂酸鎂(2%)。經乾燥或濕性粒化之摻合物壓縮成錠劑，得到100mg活性劑/250mg錠劑之單位劑量。
液體調配物
包含本發明化合物(0.1%)、水(98.9%)及抗壞血酸(1.0%)之液體調配物藉由將本發明化合物添加至水與抗壞血酸之混合物中來形成。
包覆腸溶包衣口服劑型
將本發明化合物溶解於含有聚乙烯吡咯啶酮之水溶液中，且以 1：5 w/w活性劑：珠粒之比噴霧塗佈於微晶纖維素或糖珠粒上，且隨後施用大約5%重量增加之腸溶包衣，其包含丙烯酸共聚物，例如以商標名Eudragit-L®及Eudragit-S®可用之丙烯酸共聚物之組合，或丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素。將包覆腸溶包衣之珠粒裝載至明膠或羥丙基甲基纖維素膠囊中，得到例如30mg活性劑/膠囊之單位劑量。
包覆腸溶包衣口服劑型
將包含Eudragit-L®及Eudragit-S®之組合或丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素之腸溶包衣施用至以上所描述之錠劑口服劑型或膠囊口服劑型。
效用
已經展示本發明化合物為酶之JAK家族：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2之強效抑制劑。對JAK酶之家族之抑制可抑制許多關鍵促炎性細胞激素之信號傳導。因此，本發明之JAK抑制劑預期適用於治療發炎疾病，諸如潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明化合物經設計為吸收不充分的，以使全身性暴露降至最低。如以下實驗部分中所描述，典型化合物之吸收率及分佈已在臨床前分析中廣泛描繪。經插管大鼠中所測試之經選擇化合物在門靜脈處展示至血漿中之低吸收率。另外，化合物經設計以在胃腸道中在作用位點處具有其效應。在大鼠中，經選擇化合物展現大於約450的結腸中之暴露與血漿中之暴露的比。詳言之，當在臨床前物種中口服給藥時，實例1之化合物在整個胃腸道中顯示比血漿中之暴露顯著更高之暴露。此外，已在健康人類個體中評估實例1之化合物，且發現其在大便樣品中呈現高藥物濃度，表明胃腸道中之顯著暴露。
噁唑酮誘導之結腸炎為具有與人類潰瘍性結腸炎類似之組織之實驗模型。如以下所描述，在其他本發明化合物中，實例1之化合物 在小鼠之噁唑酮誘導之結腸炎模型中顯示活性。此外，當在小鼠之免疫抑制模型中測試(探測全身性功能活性)時，在為顯示噁唑酮模型之功效所需的相同劑量下，化合物顯示免疫抑制之最小效應。因此，在臨床前模型中，化合物在不呈現全身性效應之情況下顯示抗結腸炎活性。
在無相關的全身性促進之不良效應之情況下，吾人預期用此等化合物獲得之高結腸與血漿之比率將提供穩固的內腔促進之抗炎性活性。預期化合物適用於多種胃腸發炎適應症，包括(但不限於)潰瘍性結腸炎(直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左半結腸炎)、克羅恩氏病、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病(Behcet's disease)、乳糜瀉、檢查點癌症治療誘導之結腸炎(例如，CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎)、迴腸炎、嗜伊紅血球食道炎、移植體對抗宿主疾病相關之結腸炎及感染性結腸炎。潰瘍性結腸炎(Reimund等人，J Clin Immunology, 1996,16,144-150)、克羅恩氏病(Woywodt等人，Eur J Gastroenterology Hepatology,1999,11,267-276)、膠原性結腸炎(Kumawat等人，Mol Immunology,2013,55,355-364)、淋巴球性結腸炎(Kumawat等人，2013)、嗜伊紅血球食道炎(Weinbrand-Goichberg等人，Immunol Res,2013,56,249-260)、移植體對抗宿主疾病相關之結腸炎(Coghill等人，Blood,2001,117,3268-3276)、感染性結腸炎(Stallmach等人，Int J Colorectal Dis,2004,19,308-315)、白塞氏病(Zhou等人，Autoimmun Rev,2012,11,699-704)、乳糜瀉(de Nitto等人，World J Gastroenterol,2009,15,4609-4614)、檢查點癌症治療誘導之結腸炎(例如，CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎)(Yano等人，J Translation Med,2014,12,191)及迴腸炎(Yamamoto等人，Dig Liver Dis,2008,40,253-259)之特徵為某些促炎性細胞激素水準之升高。作為經由JAK活化之許多促炎性細胞激素信號，本申請案中所描述之化合物能夠減輕發炎 且提供症狀緩解。
詳言之，預期本發明化合物適用於誘導且維持潰瘍性結腸炎之緩解，且用於治療克羅恩氏病、CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎及移植體對抗宿主疾病中之胃腸不良效應。
因而在一個態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物(例如，人類)之胃腸發炎疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物，或包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物之醫藥組合物。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物之潰瘍性結腸炎之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物，或包含醫藥學上可接受之載劑及本發明化合物之醫藥組合物。
當用以治療胃腸發炎疾病時，本發明化合物將典型地以單次日劑量或以多次劑量/天經口投與，但可使用其他投藥形式。每劑量投與之活性劑之量或每天投與之總量典型地由醫師根據相關情況，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似者來確定。
對於平均70kg人類，預期用於治療潰瘍性結腸炎及其他胃腸發炎病症之適合劑量在約1至約400毫克/天活性劑範圍內，包括約5至約300毫克/天及約20至約70毫克/天活性劑。
組合療法
本發明化合物亦可與一或多種藉由相同機制或藉由不同機制起作用來實現胃腸發炎病症之治療的藥劑組合使用。用於組合療法之藥劑之有用種類包括(但不限於)胺基水楊酸鹽、類固醇、全身性免疫抑制劑、抗TNFα抗體、抗VLA-4抗體、抗整合素α4β7抗體、抗細菌劑及抗腹瀉藥品。
可與本發明JAK抑制劑化合物組合使用之胺基水楊酸鹽包括(但不限於)美沙拉嗪(mesalamine)、奧沙拉嗪(osalazine)及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)。類固醇之實例包括(但不限於)潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)及氟替卡松(fluticasone)。適用於治療發炎病症之全身性免疫抑制劑包括(但不限於)環孢靈、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、6-巰基嘌呤及他克莫司(tacrolimus)。此外，在組合療法中可使用抗TNFα抗體，包括(但不限於)英利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗(golimumab)及賽妥珠單抗(certolizumab)。藉由其他機制起作用之有用化合物包括抗VLA-4抗體，諸如那他珠單抗(natalizumab)；抗整合素α4β7抗體，諸如維多珠單抗(vedolizumab)；抗細菌劑，諸如利福昔明(rifaximin)及抗腹瀉藥品，諸如洛哌丁胺(loperamide)。(Mozaffari等人Expert Opin.Biol.Ther. 2014,14,583-600；Danese,Gut,2012,61,918-932；Lam等人，Immunotherapy, 2014 ,6,963-971)。
因而在另一態樣中，本發明提供一種用於治療胃腸發炎病症之治療組合，該組合包含本發明化合物及一或多種適用於治療胃腸發炎病症之其他治療劑。舉例而言，本發明提供一種組合，其包含本發明化合物及一或多種選自以下之藥劑：胺基水楊酸鹽、類固醇、全身性免疫抑制劑、抗TNFα抗體、抗VLA-4抗體、抗整合素α4β7抗體、抗細菌劑及抗腹瀉藥品。當包括時二級藥劑以治療有效量，亦即以當與本發明化合物共同投與時產生治療上有益之效應的任何量存在。
因而亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及一或多種適用於治療胃腸發炎病症之其他治療劑。
此外，在一方法態樣中，本發明提供一種治療胃腸發炎病症之 方法，該方法包含向哺乳動物投與本發明化合物及一或多種適用於治療胃腸發炎病症之其他治療劑。
當用於組合療法時，藥劑可如以上所揭示調配成單一醫藥組合物，或藥劑可提供在分開的組合物中，該等分開的組合物同時或在不同時間藉由相同或藉由不同之投藥途徑投與。當分開投與時，藥劑之投與在時間上足夠接近以便提供所需治療效應。該等組合物可分開地封裝或可作為套組共同封裝。套組中兩種或兩種以上治療劑可藉由相同投藥途徑或藉由不同投藥途徑投與。
已顯示本發明化合物在酶結合分析中為JAK1、JAK2、JAK3及TYK2酶之強效抑制劑，且在細胞分析中在無細胞毒性之情況下具有強效之功能活性，如以下實例中所描述。
實例
提供以下合成及生物實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制本發明之範疇。除非另外指示，否則在以下實例中，以下縮寫具有以下含義。以下未定義之縮寫具有其一般可接受之含義。
CAN=乙腈
DCM=二氯甲烷
DIPEA=N,N-二異丙基乙胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EtOAc=乙酸乙酯
h=小時
HATU=六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
Figure 105116751-A0202-12-0034-144
min=分鐘
NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮
Pd(dppf)Cl2=二氯(1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵)二鈀(II)
Pd2(dba)3=參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
PdXPhos=氯(2-二環己基膦基-2'-,4'-,6'--三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)
RT=室溫
Selectfluor=1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
雙(頻哪醇根基)二硼=4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧雜硼戊環基
Xantphos=4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
Xphos=二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯二苯
試劑及溶劑購自商業供應商(Aldrich、Fluka、Sigma等)且不經進一步純化即使用。藉由薄層層析(TLC)、分析型高效液相層析(anal.HPLC)及質譜分析監測反應混合物之進展。如在各反應中具體描述來處理反應混合物；通常藉由萃取及其他純化方法(諸如溫度依賴性及溶劑依賴性結晶及沈澱)來純化反應混合物。另外，藉由管柱層析或藉由製備型HPLC，典型地使用C18或BDS管柱填充物及習知溶離劑來常規純化反應混合物。下文描述典型的製備型HPLC條件。
藉由質譜及1H-NMR光譜常規進行反應產物之表徵。對於NMR分析，樣品溶解於氘化溶劑(諸如CD3OD、CDCl3或d 6-DMSO)中，且在標準觀測條件下用瓦里安(Varian)Gemini 2000儀器(400MHz)獲得1H-NMR光譜。藉由電噴霧電離法(ESMS)用耦接至自動純化系統之Applied Biosystems(Foster City,CA)型號API 150 EX儀器或Waters(Milford,MA)3100儀器，來進行化合物之質譜鑑定。
製備型HPLC條件
方法1
管柱：C18，5μm 21.2×150mm或C18，5μm 21×250mm或C14 5μm 21×150mm
管柱溫度：室溫
流動速率：20.0mL/min
流動相：A=水+0.05%TFA
B=ACN+0.05%TFA，
注射體積：(100-1500μL)
偵測器波長：214nm
粗化合物以約50mg/mL溶解於1：1水：乙酸中。使用2.1×50mm C18管柱進行4分鐘分析規模之測試操作，接著使用100μL注射液，使用基於分析規模之測試操作的B滯留%，進行15或20分鐘製備型規模操作。準確之梯度依賴於樣品。用21×250mm C18管柱及/或21×150mm C14管柱檢查具有緊密操作雜質之樣品以進行最佳分離。藉由質譜分析鑑定含有所期望產物之溶離份。
製備型HPLC條件
方法2
管柱：Synergi 200×50mm 10μm
管柱溫度：室溫
流動速率：80mL/min
流動相：A=水+0.1%TFA
B=ACN
注射體積：8mL
偵測器波長：220nm及254nm
梯度：25%至45%B
分析型HPLC條件
方法3
管柱：LUNA C18(2)，150×4.60mm，3μm
管柱溫度：37℃
流動速率：1.0mL/min
注射體積：5μL
樣品製備：溶解於1：1 ACN：水中
流動相：A=水：ACN：TFA(98：2：0.05)
B=水：ACN：TFA(2：98：0.05)
偵測器波長：254nm
梯度：總計30min(時間(min)/%B)：0/2、10/20、24/90、26/90、27/2、30/2
製備1：(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0037-40
向20mL小瓶中添加5,7二氯-1,6-萘啶(289.1mg，1.45mmol)、(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(362mg，1.60mmol)、DIPEA(0.76mL，4.36mmol)及DMSO(7.26mL)。將小瓶加蓋且將反應混合物加熱至110℃且攪拌16小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。將經合併之有機溶離份經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物，其藉由管柱層析(24g管柱；0- 80%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之標題產物(455.2mg，69%產率；85%純度)。(m/z)：[M+H]+ C20H25ClN4O2之計算值389.17、391.16，實驗值391.5。
製備2：N 5 -((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0038-145
(a)(1R,3s,5S)-3-((7-((1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向20mL小瓶中添加(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(474.6mg，1.22mmol)、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(289mg，1.46mmol)、氯[2-(二環已基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-二苯基][2-(2-胺乙基)苯基]鈀(II)(58mg，0.073mmol)及碳酸銫(517mg，1.59mmol)。用橡膠隔膜密封小瓶且用氮氣吹掃氛圍。隨後經由針筒添加二噁烷(6.10mL)，且用白色帽快速替換隔膜。將反應混合物加熱至110℃且攪拌26小時且冷卻至室溫。將懸浮液用水及鹽水稀釋且用EtOAc(4×20mL)萃取。將經合併之有機溶離份經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色泡沫狀固體，其直接用於下一步驟。(m/z)：[M+H]+ C29H39N7O4之計算值550.31，實驗值550.8。
(b)N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
向先前步驟之產物(671mg，1.22mmol)中添加DCM(3.05mL)，隨後添加TFA(3.05mL)，且在室溫下將反應混合物攪拌4小時且濃縮，得到黏稠紅色油狀物。將粗油狀物溶解於包括0.1mL ACN(10 mL)的15%乙酸於水中之溶液中，且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到呈紅色/橙色固體狀之標題產物之雙三氟乙酸鹽(705mg，73%產率；97%純度)。(m/z)：[M+H]+ C19H23N7之計算值350.20，實驗值350.5。
製備3：(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0039-146
向40mL小瓶中添加5,7-二氯-1,6-萘啶(510mg，2.56mmol)、(1R,3s,5S)-3-胺基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯(677mg，2.82mmol)、DIPEA(1.34mL，7.69mmol)及DMSO(8.54mL)。將小瓶加蓋且將反應混合物加熱至110℃且攪拌16小時。將反應混合物用水及鹽水稀釋且用EtOAc(4×30mL)萃取。將經合併之有機溶離份經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之所需產物，將其溶解於最少量之DCM中且吸附於Celite®上，藉由管柱層析(40g管柱；0-100%於己烷中之EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之標題產物(901.6mg，86%產率；99%純度)。(m/z)：[M+H]+ C21H27ClN4O2之計算值403.18，實驗值403.3。
製備4：N 5 -((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0040-43
(a)(1R,3s,5S)-3-((7-((1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯
向100mL圓底燒瓶中添加製備3之產物(876.4mg，2.18mmol)、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(515mg，2.61mmol)、氯[2-(二環已基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三異丙基-1,1'-聯二苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(104mg，0.131mmol)及碳酸銫(921mg，2.83mmol)。用橡膠隔膜密封燒瓶且用氮氣吹掃氛圍。經由針筒添加二噁烷(21.75mL)。將具有附著氮氣球囊之冷凝器添加至燒瓶中，且將反應混合物加熱至110℃且攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋且用EtOAc(4×30mL)萃取。將經合併之有機溶離份經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗棕色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟。
(b)N 5 -((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
向先前步驟之產物(1.226g，2.175mmol)中添加DCM(5.44mL)及TFA(5.44mL)。用經針穿透之橡膠隔膜覆蓋燒瓶。在室溫下攪拌溶液4小時且濃縮，得到暗紅色油狀物。將粗物質溶解於3：1：0.25水：乙酸：乙腈溶液(18mL)中，過濾且藉由製備型HPLC分兩批純化，得到呈紅色固體狀之標題產物之雙三氟乙酸鹽(991.1mg，75%產率；97%純度)。(m/z)：[M+H]+ C20H25N7之計算值364.22，實驗值364.1。
製備5：5,7-二氯-1,6-萘啶-2-醇
Figure 105116751-A0202-12-0041-44
(a)N-(2,6-二氯吡啶-4-基)特戊醯胺
在0℃下向2,6-二氯吡啶-4-胺(80.0g，491mmol)及TEA(99.8g，982mmol)於DCM(800mL)中之混合物中添加特戊醯氯(118.0g，982mmol)，且將混合物在20℃下攪拌13小時，過濾，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮，且隨後藉由自DCM再結晶來純化，得到呈白色固體狀之標題中間物(90g，70%產率)。
(b)N-(2,6-二氯-3-甲醯基吡啶-4-基)特戊醯胺
在-78℃下向先前步驟之產物(24.0g，97.1mmol)於THF(250mL)中之混合物中添加第三丁基鋰(224mL，291.3mmol)，且在-78℃下攪拌反應混合物1.5小時。添加DMF(22.7g，291.3mmol)，在-78℃下攪拌反應混合物3小時且添加6M HCl。將反應混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化。合併三個相同反應之產物，得到標題中間物(36g，45%產率)。
(c)3-(2,6-二氯-4-特戊醯胺基吡啶-3-基)-3-羥基丙酸第三丁酯
將二異丙基胺(17.2g，170.8mmol)溶解於THF(100mL)中且冷卻至-78℃，且隨後在-78℃下逐滴添加正丁基鋰(68.3mL，170.8mmol)。在-78℃下攪拌混合物0.5小時，且隨後在-78℃下逐滴添加溶解於THF(100mL)中之乙酸第三丁酯(19.8g，170.8mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5小時，且隨後在-78℃下逐滴添加溶解於THF(150mL)中之先前步驟之產物(18g，65.7mmol)，且在-78℃下攪拌混合物1.0小時。添加氯化銨水溶液且用EtOAc(2×800mL)萃取反應混合物。將有機層乾燥且蒸發，且藉由管柱層析純化殘餘物。合併兩個相同反應之產物，得到呈白色固體狀之標題中間物(58g)。
(d)5,7-二氯-1,6-萘啶-2-醇
將HCl水溶液(400mL)添加至溶解於二噁烷(400mL)中之3-(2,6-二氯-4-特戊醯胺基吡啶-3-基)-3-羥基丙酸第三丁酯(64g，164mmol)中，且在100℃下攪拌反應混合物12小時。添加水且過濾反應混合物，得到呈白色固體狀之標題中間物(33g，94%產率)。
製備6：(1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0042-45
(a)(1R,3s,5S)-3-((7-氯-2-羥基-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向5,7-二氯-1,6-萘啶-2-醇(7.0g，32.5mmol)及(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(8.1g，35.8mmol)於DMSO(70mL)中之混合物中添加DIPEA(8.4g，65.0mmol)。將反應混合物加熱至110℃後維持8小時，倒入水中，過濾，且用EtOAc(200mL)洗滌，得到呈黃色固體狀之標題中間物(10g，75%產率)。
(b)(1R,3s,5S)-3-((7-氯-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在0℃下向先前步驟之產物(10g，24mmol)及碳酸銫(15.6g，48mmol)於DMF(100mL)中之溶液中逐滴添加N-苯基-雙(三氟甲基磺醯亞胺)(17.0g，48mmol)於DMF(100mL)中之溶液，且在20℃下攪拌反應混合物2小時。添加水(200mL)，且將反應混合物用EtOAc(400 mL)萃取，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到粗標題中間物(14g)，其直接用於下一步驟。
(c)5-(((1R,3s,5S)-8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-氯-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯
向先前步驟之產物(14g，26mmol)於MeOH(280mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(2.0g，2.6mmol)及TEA(5.3g，52mmol)，且在CO氛圍(50psi)下將反應混合物加熱至50℃後維持12小時。將反應混合物過濾，用水(100mL)稀釋，用EtOAc(300mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化，得到標題中間物(8.0g，70%產率)。(m/z)：[M+H]+ C22H27ClN4O4之計算值447.17，實驗值447.1。
(d)7-((1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(((1R,3s,5S)-8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-1,6-萘啶-2-甲酸甲酯
在氮氣下向先前步驟之產物(8.0g，17.8mmol)、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(4.5g，21.5mmol)及碳酸銫(7.1g，21.5mmol)於二噁烷(80mL)中之混合物中添加PdXPhos(2.8g，3.56mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌12小時，用EtOAc(150mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由管柱層析純化，得到標題中間物(3.0g，72%產率)。(m/z)：[M+H]+ C31H41N7O6之計算值608.31，實驗值608.3。
(e)(1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在0℃下向硼氫化鈉(225mg，5.91mmol)於MeOH(565mg，17.6mmol)及THF(10mL)中之溶液中添加先前步驟之產物(500mg，0.98mmol)於THF(40mL)中之溶液，且在50℃下攪拌反應混合物2小時。 添加水(15mL)，隨後添加EtOAc(150mL)。將反應混合物用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC(方法2)純化，得到標題產物(840mg，46%產率)。(m/z)：[M+H]+ C25H33N7O3之計算值480.26，實驗值480.2。
製備7：2-(溴甲基)-5,7-二氯-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0044-46
(a)2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-6-甲基菸鹼酸
向第三丁醇鉀(90.2g，804mmol)於異丙醇(600mL)中之混合物中添加乙醯乙酸乙酯(69.8g，536mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加乙酸銅(4.8g，26.8mmol)，隨後添加2-氯-6-甲基菸鹼酸(46.0g，268mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物5小時，添加稀HCl以將pH調整至2，且用EtOAc(3×500mL)萃取溶液。將經合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到粗產物，其用5：1石油醚：甲苯再結晶，得到呈棕色固體狀之標題中間物(47g，79%產率)。
(b)2-甲基-1,6-萘啶-5,7(6H,8H)-二酮
向先前步驟之產物(25g，105.5mmol)於THF(250mL)中之溶液中添加TEA(15.9g，158.2mmol)。將混合物冷卻至-10℃且添加氯甲酸乙酯(17.2g，158.2mmol)，且在-10-5℃下攪拌反應混合物1小時。在0-5℃下逐滴添加氫氧化銨(200mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。合併兩個相同反應之產物，且用3M HCl將反應混合物調整至pH 6.5-7.5，在真空下濃縮，在-10-5℃下攪拌1小時，過濾，且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題中間物(30g粗)。(m/z)：[M+H]+ C9H8N2O2之計算值177.07，實驗值177.1。
(c)5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶
將先前步驟之產物(10.0g，56.7mmol)溶解於磷醯氯(40mL)中，且在160℃下於100mL密封管中攪拌6小時。藉由減壓蒸餾移除磷醯氯，且將反應混合物倒入冰/水(400mL)中且用DCM(3×400mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，且藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題中間產物(3.4g，28%產率)。
(d)2-(溴甲基)-5,7-二氯-1,6-萘啶
向5,7-二氯-2-甲基-1,6-萘啶(5.0g，23.4mmol)於四氯化碳(100mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(4.17g，23.4mmol)及過氧化苯甲醯(0.28g，1.2mmol)，且在回流下加熱反應混合物12小時且濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠層析純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(3.8g，55%產率)。(m/z)：[M+H]+ C9H5BrCl2N2之計算值290.90，實驗值290.9。
製備8：(1R,3s,5S)-3-((7-氯-2-(嗎啉基甲基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0045-47
(a)4-((5,7-二氯-1,6-萘啶-2-基)甲基)嗎啉
在0℃下向2-(溴甲基)-5,7-二氯-1,6-萘啶(1.0g，3.43mmol)於ACN(34.3mL)中之溶液中添加DIPEA(1.79mL，10.28mmol)，隨後添加嗎啉(0.31mL，3.60mmol)。在0℃至室溫下將混合物攪拌隔夜， 經由用EtOAc洗滌之Celite®之墊過濾。藉由旋轉蒸發濃縮經合併之有機溶離份，得到粗標題產物，其不經純化即用於下一步驟。(m/z)：[M+H]+ C13H13Cl2N3O2之計算值298.04，實驗值298.0。
(b)(1R,3s,5S)-3-((7-氯-2-(嗎啉基甲基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在室溫下向先前步驟之產物(1020mg，3.42mmol)及(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(774mg，3.42mmol)於DMSO(34.3mL)中之混合物中添加DIPEA(1.787mL，10.26mmol)。在120℃下攪拌所得混合物19小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到粗產物，其藉由管柱層析純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(513mg，30.7%產率)。(m/z)：[M+H]+ C25H34ClN5O3之計算值488.24，實驗值488.2。
製備9：5,7-二氯-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0046-49
根據製備8(a)之通用程序，用4,4-二氟哌啶取代嗎啉，獲得標題中間物。(m/z)：[M+H]+ C14H13Cl2F2N3之計算值332.05，實驗值332.0。
製備10：5,7-二氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0046-48
根據製備8(a)之通用程序，用1-甲基哌嗪取代嗎啉，獲得標題中 間物。(m/z)：[M+H]+ C14H16Cl2N4之計算值311.08，實驗值311.0。
製備11：5,7-二氯-3-甲氧基-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0047-50
(a)5,7-二氯-3-碘-1,6-萘啶
在回流下加熱5,7-二氯-1,6-萘啶(4.0g，20mmol)及N-碘丁二醯亞胺(9.0g，37mmol)於乙酸(100mL)中之混合物12小時。在真空下濃縮反應混合物，且藉由管柱層析20：1石油醚：EtOAc純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題中間物(2.4g，37%產率)。
(b)(5,7-二氯-1,6-萘啶-3-基)
Figure 105116751-A0202-12-0047-139
酸
在氮氣下向5,7-二氯-3-碘-1,6-萘啶(6.0g，18.5mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼烷(5.2g，20.4mmol)及乙酸鉀(3.6g，37.0mmol)於二噁烷(50mL)中之溶液中添加Pd(dppf)2Cl2(0.6g)。在90℃下加熱反應混合物隔夜且過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題中間物(6g，粗)。
(c)5,7-二氯-1,6-萘啶-3-醇
將先前步驟之產物(6g，粗)溶解於DCM(20mL)中，且在0℃下添加過氧化氫(6mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後在0℃下將硫代硫酸鈉之水溶液(20mL)添加至混合物中。用DCM萃取混合物，將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題中間物(6.0g，粗)。
(d)5,7-二氯-3-甲氧基-1,6-萘啶
在室溫下向先前步驟之產物(6.0g，27.9mmol)及碳酸鉀(30.6g，83.7mmol)於DMF(50mL)中之混合物中添加碘代甲烷(14.4g，101mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，用水(50mL)稀釋， 用EtOAc(3×100mL)萃取，用鹽水(2×30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.0g，46%產率)。
製備12：5-(((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure 105116751-A0202-12-0048-51
(a)(1R,3s,5S)-3-((7-氯-3-碘-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在110℃下加熱5,7-二氯-3-碘-1,6-萘啶(7.0g,21.6mol)、DIPEA(5.6g，43.2mmol)及(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(5.8g，25.9mmol)溶解於NMP(70mL)中之溶液3小時。藉由管柱層析(用EtOAc：石油醚0-20%溶離)純化反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題中間物(10.2g，91.8%產率)。
(b)5-(((1R,3s,5S)-8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-氯-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
將先前步驟之產物(10.1g，19.7mmol)、PdCl2(dppf)(2.87g，3.94mmol)及TEA(5.97g，59.2mmol)溶解於甲醇(200mL)中，且在60℃下在CO氛圍下攪拌反應混合物4小時，過濾且蒸發。藉由管柱層析(用EtOAc：石油醚0-25%溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題中間物(7.5g，85.6%產率)。
(c)5-(((1R,3s,5S)-8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
將先前步驟之產物(6.6g，14.8mmol)、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(3.5g，17.7mmol)、碳酸銫(9.61g，29.6mmol)及Pd Xphos(2.32g，2.95mmol)溶解於二噁烷(130mL)中且用氮氣淨化。在110℃下攪拌反應混合物12小時。將產物與類似反應之產物合併，用EtOAc(600mL)萃取且用鹽水(3×300mL)洗滌。蒸發有機層。使殘餘物結晶，得到標題中間物(5g，58%產率)及2g粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC(方法2)純化。
(d)5-(((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
將先前步驟之產物(5.5g，10.85mmol)溶解於HCl-甲醇(50mL)中，且在室溫下將反應混合物攪拌4小時且減壓蒸發，得到呈橙色固體狀之標題化合物之二鹽酸鹽(5.2g，100%產率)。(m/z)：[M+H]+ C21H25N7O2之計算值408.21，實驗值408.1。
製備13：5,7-二氯-4-甲氧基-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0049-55
在100℃下攪拌5,7-二氯-1,6-萘啶-4-醇(7g，32.6mmol)、碘代甲烷(41.22g，290.4mmol)及碳酸銀(17.9g，65.2mmol)於甲苯(140mL)中之混合物2小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮且藉由管柱層析純化，從而獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2.1g，28.1%產率)。(m/z)：[M+H]+ C9H6Cl2N2O之計算值228.99、230.98，實驗值229.1、230.0。
製備14：5,7-二氯-8-氟-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0049-54
(a)2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
向2,6-二氯吡啶-4-胺(3.0g，18.4mmol)於DMF(30mL)及ACN(30mL)中之混合物中添加SelectFluor(7.8g，22.1mmol)。在80℃下攪拌反應混合物0.5小時，濃縮且藉由製備型HPLC(方法2)純化，得到呈白色固體狀之標題中間物(1.5g，45%產率)。(m/z)：[M+H]+ C5H3Cl2FN2之計算值180.97，實驗值180.9。
(b)N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)特戊醯胺
在0℃下向先前步驟之產物(1.5g，8.29mmol)於THF(50mL)中之混合物中添加氫化鈉(662mg，16.57mmol)及特戊醯氯(1.12mL，9.12mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時，用水稀釋，用EtOAc(3×100mL)萃取，乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題中間物(2.0g，90%產率)。
(c)5,7-二氯-8-氟-1,6-萘啶
在-70℃下向先前步驟之產物(2.0g，7.55mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加正丁基鋰溶液(2.5M，7.5mL，18.9mmol)，且在-10℃下攪拌反應混合物60分鐘。在-70℃下歷經15分鐘添加(E)-3-(二甲基胺基)丙烯醛(1.12g，11.3mmol)於THF(5mL)中之溶液，在-65℃下攪拌反應混合物20分鐘，添加HCl(5M，12mL)且在約65℃下攪拌反應混合物12小時。用Na2CO3水溶液將反應混合物調整至pH 9，用EtOAc(3×200mL)萃取，乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之殘餘物，其藉由管柱層析(用0-30%EtOAc/石油醚溶離)純化，得到呈微黃色固體狀之標題化合物(1.0g，99%產率)。(m/z)：[M+H]+ C8H3Cl2FN2之計算值216.97、218.96，實驗值217.0、219.0。
製備15：5,7-二氯-8-氟-3-甲基-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0051-57
根據製備14(c)之通用程序，用(E)-3-(二甲基胺基)-2-甲基丙烯醛取代(E)-3-(二甲基胺基)丙烯醛，獲得標題中間物。(m/z)：[M+H]+ C9H5Cl2FN2之計算值230.98、232.98，實驗值231.0、233.0。
製備16：(1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(甲基磺醯基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0051-56
(a)(1R,3s,5S)-3-((7-氯-3-(甲硫基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在90℃下將(1R,3s,5S)-3-((7-氯-3-碘-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(6.5g，12.6mmol)、硫代甲醇鈉(3.0g，42.8mmol)、Pd2(dba)3(1.1g，1.26mmol)及Xantphos(728mg，1.26mmol)於3：70水：甲苯(73mL)中之混合物攪拌12小時，且在真空下濃縮。藉由管柱層析(1：3 EtOAc：石油醚)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題中間物(5g，90%產率)。
(b)(1R,3s,5S)-3-((7-氯-3-(甲基磺醯基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在0℃下向先前步驟之產物(4.5g，10mmol)於DCM(1000mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(5.2g，30mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌3小時，用10%NaOH(3×200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過 濾。在真空下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題中間物(4.2g，90%產率)。
(c)(1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(甲基磺醯基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在氮氣下在110℃下將先前步驟之產物(4.2g，9.0mmol)、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.7g，13.5mmol)、PdXphos(1.4g，1.8mmol)及碳酸銫(5.9g，18.0mmol)於二噁烷(120mL)中之混合物攪拌12小時，且在真空下濃縮。藉由管柱層析(1：50甲醇：DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題產物(4.0g，85%產率)。(m/z)：[M+H]+ C25H33N7O4S之計算值528.23，實驗值528.1。
製備17：(1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-(甲基磺醯基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0052-58
根據製備16之通用程序，用(1R,3s,5S)-3-((7-氯-3-碘-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸第三丁酯取代步驟(a)中之(1R,3s,5S)-3-((7-氯-3-碘-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯，製備呈黃色固體狀之標題中間物。(m/z)：[M+H]+ C26H35N7O4S之計算值542.25，實驗值542.1。
製備18：5,7-二氯-2-((甲基磺醯基)甲基)-1,6-萘啶
Figure 105116751-A0202-12-0053-60
向20mL小瓶中添加2-(溴甲基)-5,7-二氯-1,6-萘啶(307mg，1.052mmol)、甲烷亞磺酸鈉85%(107mg，1.052mmol)及DMF(5.26mL)。將小瓶加蓋，且將反應混合物加熱至45℃且攪拌1.5小時，冷卻至室溫且藉由旋轉蒸發濃縮。用水稀釋溶液；形成白色沈澱物，其藉由過濾移除，且用水及己烷洗滌，得到呈茶色固體狀之標題中間物(259mg，85%產率)。(m/z)：[M+H]+ C10H8Cl2N2O2S之計算值290.97，實驗值290.9。
實例1：3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈
Figure 105116751-A0202-12-0053-59
向20mL小瓶中添加N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺雙三氟乙酸鹽(462.4mg，0.80mmol)、甲醇(4mL)及DIPEA(0.70mL，4.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，且隨後緩慢添加丙烯腈(0.058mL，0.88mmol，100mL)。將小瓶加蓋，且在室溫下將反應混合物攪拌20小時，濃縮，溶解於15%乙酸於水中之溶液中，且藉由製備型HPLC(方法1)純化。將溶離份合併，凍乾，溶解於15%於水中之乙酸中，且藉由反相HPLC來純化。將溶離份合併且凍乾，得到呈亮紅色固體狀之標題化合物(505mg，52%產率；98%純度)。(m/z)：[M+H]+ C22H26N8 之計算值403.23，實驗值403.7。
實例2：N 5 -((1R,3s,5S)-8-(2-氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0054-61
向250mL燒瓶中添加N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺二鹽酸鹽(5.027g，11.90mmol)、碳酸鉀(9.87g，71.4mmol)及DMF(59.5mL)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且隨後一次性添加1-溴-2-氟乙烷(1.064mL，14.28mmol)。燒瓶安裝有空氣冷凝器，且將反應混合物為加熱至40℃且攪拌隔夜。添加另一部分1-溴-2-氟乙烷，且將反應混合物加熱至60℃且攪拌24小時。添加另一部分1-溴-2-氟乙烷，且在室溫下再攪拌反應混合物24小時。將懸浮液分於四個小瓶中且藉由旋轉蒸發濃縮，得到呈紅色固體狀之粗產物。將各小瓶中之物質溶解於約1：1水：乙酸中，過濾且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到所需產物(總計2.31g，48%產率，97%純度)。(m/z)：[M+H]+ C21H26FN7之計算值396.22，實驗值396.2。
實例3：N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5 -((1R,3s,5S)-8-(吡啶-3-基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0055-63
將DIPEA(0.815mL，4.66mmol)及N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺單三氟乙酸鹽(300mg，0.78mmol)於DMF(6mL)中之混合物冷卻至0℃，且隨後添加吡啶-3-磺醯氯(0.093mL，0.39mmol)，且攪拌溶液20分鐘。在真空下移除溶劑且將粗殘餘物溶解於1：1乙酸：水(1mL)中，且藉由反相HPLC純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物之單三氟乙酸鹽(156.5mg，33%產率)。(m/z)：[M+H]+ C24H26N8O2S之計算值491.19，實驗值491。
實例4：2-(二甲基胺基)-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙-1-酮
Figure 105116751-A0202-12-0055-62
向20mL小瓶中添加二甲基甘胺酸鹽酸鹽(31mg，0.22mmol)、HATU(85mg，0.22mmol)及DMF(1mL)。在室溫下攪拌澄清溶液15分鐘，隨後添加N 5-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺雙三氟乙酸鹽(120mg，0.20mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，且隨後添加DIPEA(0.18 mL，1.01mmol)。在室溫下將所得反應混合物攪拌2天，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到黏稠之深棕色油狀物。將粗油狀物溶解於2：1水：乙酸中，過濾且藉由反相HPLC純化。將溶離份合併且凍乾，得到呈紅色固體狀之標題化合物之雙三氟乙酸鹽(23mg，25%產率，100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C24H32N8O之計算值449.27，實驗值449.2。
實例5：2,2-二氟-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙-1-酮
Figure 105116751-A0202-12-0056-64
向20mL小瓶中添加二氟乙酸(0.026mL，0.42mmol)、HATU(159mg，0.42mmol)及DMF(1.9lmL)。在室溫下攪拌澄清溶液10分鐘，隨後一次性添加N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺雙三氟乙酸鹽(220mg，0.38mmol)。在室溫下攪拌所得紅色溶液20分鐘，且添加DIPEA(0.33mL，1.91mmol)。將小瓶加蓋，且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到黏稠之紅色油狀物。將粗油狀物溶解於約3：1水：乙酸中，過濾，且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到呈紅色固體狀之所需產物。將溶離份合併，溶解於2：1水：乙酸中，且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到呈紅色固體狀之標題產物之單三氟乙酸鹽(77mg，36%產率；96%純度)。(m/z)：[M+H]+ C21H23F2N7O之計算值428.19，實驗值428.1。
實例6：N 5 -((1R,3s,5S)-8-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0057-66
向4mL小瓶中添加N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺雙三氟乙酸鹽(30mg，0.052mmol)、DIPEA(0.045mL，0.26mmol)及DMF(1.15mL)。將溶液冷卻至0℃且將2-甲氧基-1-乙磺醯氯(12mg，0.078mmol)於DMF(1.15mL)中之溶液緩慢添加至冷反應混合物中。用DMF(1.15mL)沖洗含有磺醯氯之小瓶，且將沖洗液添加至含有反應溶液之小瓶中，將小瓶加蓋且在0℃下攪拌30分鐘，升溫至室溫，且攪拌6小時。藉由旋轉蒸發濃縮溶液，得到紅色油狀物，將其溶解於3：1水：乙酸中，過濾且藉由反相HPLC純化，得到標題化合物之單三氟乙酸鹽(12.3mg，100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C22H29N7O3S之計算值472.21，實驗值472.2。
實例7：N 5 -((1R,3s,5S)-8-(乙基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0057-65
根據實例6之程序，使用乙基磺醯氯(0.007mL，0.078mmol)替代2-甲氧基-1-乙磺醯氯，來製備標題化合物之單三氟乙酸鹽(10.1mg，100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C21H27N7O2S之計算值442.20，實驗值442.2。
實例8：N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5 -((1R,3s,5S)-9-(吡啶-3-基磺醯基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0058-67
將N 5-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺二鹽酸鹽(43.6mg，0.10mmol)及DIPEA(0.105mL，0.60mmol)於DMF(1mL)中之混合物冷卻至0℃且添加吡啶-3-磺醯氯(17.8mg，0.10mmol)。將溶液攪拌隔夜，使其逐漸升溫至室溫，在真空中濃縮至乾燥，溶解於2：1水：乙酸(1.5mL)中，針筒過濾(0.2微米)，且藉由反相HPLC純化，得到標題化合物之單三氟乙酸鹽(24mg，94.4%純度)。(m/z)：[M+H]+ C25H28N8O2S之計算值505.21，實驗值505.2。
實例9：N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5 -((1R,3s,5S)-9-(苯基磺醯基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0058-68
根據實例8之準確程序，用苯磺醯氯(17.7mg，0.10mmol)取代吡啶-3-磺醯氯(17.8mg，0.10mmol)，獲得標題化合物之單三氟乙酸鹽(7mg，94.4%純度)。(m/z)：[M+H]+ C25H28N8O2S之計算值504.21，實 驗值504.1。
實例10：N 5 -((1R,3s,5S)-9-(乙基磺醯基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0059-70
向20mL小瓶中添加N 5 -((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺雙三氟乙酸鹽(100mg，0.17mmol)、DIPEA(0.148mL，0.85mmol)及DMF(0.85mL)。將溶液冷卻至0℃且將乙基磺醯氯(26mg，0.20mmol)於DMF(0.85mL)中之溶液逐滴添加至冷反應混合物中。用DMF(0.85mL)沖洗含有磺醯氯之小瓶，且將沖洗液添加至含有反應溶液之小瓶中，在0℃下將其攪拌15分鐘，升溫至室溫，且攪拌20小時。藉由旋轉蒸發濃縮溶液，得到暗紅色油狀物，將其溶解於3：1水：乙酸混合物(3mL)中，過濾且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到標題化合物之單三氟乙酸鹽(13mg，93%純度)。(m/z)：[M+H]+ C22H29N7O2S之計算值456.21，實驗值456.1。
實例11：1-(((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 105116751-A0202-12-0059-69
將N 5-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺二鹽酸鹽(58mg，0.067mmol)及DIPEA(0.584mL，0.335mmol)於DMF(1mL)中之混合物冷卻至0℃且添加3-氰基-1-氮雜環丁烷磺醯氯(24mg,0.067mmol)。將溶液攪拌隔夜，使其逐漸升溫至室溫，在真空中濃縮至乾燥，溶解於1：1水：乙酸(1.5mL)中，針筒過濾(0.2微米)，且藉由反相HPLC純化，得到標題化合物之單三氟乙酸鹽(7.8mg，100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C24H29N9O2S之計算值508.22，實驗值508.6。
實例12：(1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸異丁酯
Figure 105116751-A0202-12-0060-71
(a)(5-(((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-2-基)甲醇
向40mL小瓶中添加(1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(146.6mg，0.31mmol)、4M於二噁烷中之HCl(1.53mL，6.11mmol)及二噁烷(1.53mL)。將小瓶加蓋，且在室溫下將反應混合物攪拌6小時，在-78℃下冷凍且凍乾，得到呈茶色固體狀之標題中間物之二鹽酸鹽，其不經純化即用於下一反應。(m/z)：[M+H]+ C20H25N7O之計算值380.21，實驗值380.1。
(b)(1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸異丁酯
向先前步驟之產物(138mg，0.31mmol)中添加DMF(1.53mL)及DIPEA(0.32mL，1.83mmol)。將溶液冷卻至0℃，且隨後逐滴添加氯甲酸異丁酯(0.04mL，0.31mmol)。將小瓶加蓋，且在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫，攪拌1小時，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到紅色固體。將固體將溶解於2：1乙酸：水中，過濾，且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到呈橙色/紅色固體狀之標題化合物之單三氟乙酸鹽(104.2mg，57%產率；99%純度)。(m/z)：[M+H]+ C25H33N7O3之計算值480.26，實驗值480.2。
實例13：1-(((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 105116751-A0202-12-0061-72
將N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺雙三氟乙酸鹽(77mg，0.067mmol)及DIPEA(0.584mL，0.335mmol)於DMF(1mL)中之混合物冷卻至0℃且添加3-氰基-1-氮雜環丁烷磺醯氯(24mg,0.067mmol)。將溶液攪拌隔夜，使其逐漸升溫至室溫，在真空中濃縮至乾燥，溶解於1：1水：乙酸(1.5mL)中，針筒過濾(0.2微米)，且藉由反相HPLC純化，得到標題化合物之單三氟乙酸鹽(5.3mg，100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C23H27N9O2S之計算值494.20，實驗值494.6。
實例14：N 5 -((1R,3s,5S)-9-((5-氟吡啶-3-基)磺醯基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0062-73
將N 5-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺二鹽酸鹽(30.2mg，0.069mmol)及DIPEA(0.072mL，0.41mmol)於DMF(1mL)中之混合物冷卻至0℃且添加5-氟吡啶-3-磺醯氯(13.5mg，0.069mmol)。將溶液攪拌隔夜，使其逐漸升溫至室溫，在真空中濃縮至乾燥，溶解於2：1水：乙酸(1.5mL)中，針筒過濾(0.2微米)，且藉由反相HPLC純化，得到標題化合物之單三氟乙酸鹽(20mg，100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C25H27FN8O2S之計算值523.20，實驗值523.2。
實例15：N 7- (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(嗎啉基甲基)-N 5 -((1R,3s,5S)-8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
Figure 105116751-A0202-12-0062-74
在20℃下向N 5 -((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基- 1H-吡唑-3-基)-2-(嗎啉基甲基)-1,6-萘啶-5,7-二胺(81mg，0.181mmol)及DIPEA(0.126mL，0.722mmol)於DMF(3.62mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷-磺酸酯(0.030mL，0.217mmol)。在20℃下將混合物攪拌3天，藉由旋轉蒸發濃縮，且藉由製備型HPLC(方法1)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(22.1mg，19%產率)。(m/z)：[M+H]+ C26H33F3N8O之計算值531.27，實驗值531.2。
實例16：7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(((1R,3s,5S)-8-(2-側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure 105116751-A0202-12-0063-147
向5-(((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯二鹽酸鹽於甲醇(4mL)中之溶液中添加聚合物結合之碳酸四烷基銨(0.231mmol)，且在室溫下將懸浮液攪拌30分鐘，過濾且濃縮，得到游離鹼性羧酸鹽化合物。
向20mL小瓶中添加3-羥基四氫-2H-哌喃-2-酮(0.042mL，0.46mmol)及DCM(0.46mL)。將溶液冷卻至-40℃，且添加DIPEA(0.161mL，0.92mmol)，隨後添加三氟甲磺酸酐(0.080mL，0.47mmol)。將小瓶加蓋且在-40℃下攪拌1小時。1小時後，將游離鹼性羧酸鹽化合物(0.094g，0.23mmol)溶解於DMF(200μL)中之溶液添加至冷反應混合物中。將小瓶加蓋，且在-40℃下將溶液攪拌，且歷經2小時緩慢升溫至室溫，在室溫下歷經週末攪拌，且藉由旋轉蒸發濃縮，得到黏 稠之棕色油狀物。將粗油狀物溶解於1：1水：乙酸中，過濾且藉由反相HPLC純化，得到呈亮紅色固體狀之標題化合物(45mg，27%產率；100%純度)。(m/z)：[M+H]+ C26H31N7O4之計算值506.24，實驗值506.1。
實例17：N-甲基-2-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙醯胺
Figure 105116751-A0202-12-0064-76
將N 5-((1R,3s,5S)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺三氟乙酸鹽(100mg，0.209mmol)、2-溴-N-甲基乙醯胺(33.4mg，0.220mmol)及DIPEA(146uL)於DMF(2mL)中之溶液攪拌隔夜，濃縮且藉由反相HPLC純化，得到標題化合物(50mg，55%產率)。(m/z)：[M+H]+ C23H30N8O之計算值435.25，實驗值435.6。
使用類似合成方法，製備表1-8之化合物。
Figure 105116751-A0202-12-0064-78
Figure 105116751-A0202-12-0065-79
Figure 105116751-A0202-12-0066-80
Figure 105116751-A0202-12-0067-81
(a)經分離但未鑑定之立體異構體
Figure 105116751-A0202-12-0067-82
Figure 105116751-A0202-12-0068-83
Figure 105116751-A0202-12-0068-84
Figure 105116751-A0202-12-0069-85
Figure 105116751-A0202-12-0069-86
Figure 105116751-A0202-12-0070-87
Figure 105116751-A0202-12-0070-88
Figure 105116751-A0202-12-0071-89
Figure 105116751-A0202-12-0072-90
Figure 105116751-A0202-12-0072-91
Figure 105116751-A0202-12-0073-92
Figure 105116751-A0202-12-0074-93
(a)經分離但未鑑定之立體異構體
Figure 105116751-A0202-12-0074-94
Figure 105116751-A0202-12-0075-97
Figure 105116751-A0202-12-0075-96
Figure 105116751-A0202-12-0076-98
實例18：結晶溶劑合物3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式II
(a)((1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
向2L燒瓶中添加5,7-二氯-1,6-萘啶(45.8g，230mmol)、(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(54.7g，242mmol)及DMSO(458mL)，隨後添加DIPEA(64.3mL，368mmol)。在110℃下加熱反應混合物12小時，冷卻至環境溫度且歷經45分鐘緩慢添加水(458mL)。2小時後，將反應混合物過濾且用1：1DMSO：水(60mL)洗滌，得到濕固體產物(65g)。用MTBE(500mL)分四次洗滌固體，得到標題中間物(74g，190mmol，83%產率)(HPLC方法3，滯留時間20.20分鐘)，且濃縮濾液，得到為主要產物之固體(19.5g)將庚烷(195mL)添加至固體(19.5g)中，且將反應混合物攪拌2小時，過濾且用庚烷洗滌，得到另一部分標題中間物(12.3g，31.6mmol，13.75%產率)。HPLC方法3，滯留時間20.20分鐘。
(b)((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
將((1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(30g，77mmol)、3-胺基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(19.78g，100mmol)、Cs2CO3(50.3g，154mmol)、PdXPhos(1.517g，1.93mmol)及XPhos(0.919g，1.93mmol)之混合物用氮氣脫氣3次，且隨後添加1,4-二噁烷(300mL)。將反應混合物經 氮氣脫氣5次，加熱至回流，攪拌16小時，且冷卻至75℃。添加水(90mL)且將反應混合物加熱至回流，且在回流下攪拌48小時。緩慢添加水(210mL)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時且過濾。將濾餅用1：1二噁烷：水(50mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥隔夜，得到粗標題中間物(35.34g)。
將粗產物溶解於DMF(173mL)中。添加SiliaMetS®硫醇官能化之二氧化矽(8.65g)，且在80℃下將反應混合物攪拌45分鐘，冷卻至室溫，過濾且用DMF(35mL)沖洗。向濾液中逐滴添加水(346mL)及藉由相同程序之來自先前製備之晶種。在室溫下將反應混合物攪拌6小時，過濾，用水(35mL)洗滌且在50℃下在真空下乾燥，得到標題中間物(33.6g，97%產率)。HPLC方法3，滯留時間16.89分鐘
(c)N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
向((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(15.6g，34.7mmol)於甲醇(78mL)中之懸浮液中在室溫下添加含4M HCl之二噁烷(4M)(87mL，347mmol)。攪拌反應混合物2小時，且逐滴添加二異丙基醚(156mL)。將反應混合物攪拌18小時，過濾，用二異丙基醚(20mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥2小時，得到標題中間物之3wHCl鹽(11.33g，71.2%產率)。HPLC方法3，滯留時間9.87分鐘。
(d)3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈(粗)
在室溫下向先前步驟之產物(11.24g，24.50mmol)、DMF(56.2mL)及甲醇(5.75mL)之混合物中逐滴添加DBU(15mL，103mmol)，隨後逐滴添加丙烯腈(2.4mL，36.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且隨後歷經1小時逐滴添加2：1甲醇：水(225mL)。3小時後，將 反應混合物過濾，用1：1甲醇：水(20mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥隔夜，得到標題化合物(9.42g，96%產率)。
(e)3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈
向粗3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈(38.6g，96mmol)之混合物中添加DMF(232mL)，隨後添加SiliaMetS®硫醇官能化之二氧化矽(1.41mmol/g，6.8g)。使混合物升溫至75℃且在75℃下攪拌45分鐘。將混合物冷卻至25℃，過濾，用DMF(1mL)沖洗，且隨後將2：1MeOH：水(926mL)逐滴添加至濾液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，過濾，用1：1 MeOH：水(40mL)洗滌，且在50℃下在真空下乾燥，得到呈結晶溶劑合物形式之標題化合物(38g，94mmol，98%產率)。HPLC方法3，滯留時間10.23分鐘。藉由氣相層析之殘餘溶劑：甲醇6.6%，N,N-二甲基甲醯胺2.3%，藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)之水1.2%。
實例19：結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
(a)N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺
向反應器中添加N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺(3.4kg，1當量)之三鹽酸鹽，隨後添加水(34kg，10當量)及1N HCl(7kg，2.05當量)以形成反應混合物。添加活性炭(0.22kg，0.064當量)，隨後添加SiliaMetS®硫醇官能化之二氧化矽(1.7kg，0.5當量)，且在80℃下將反應混合物攪拌16小時，冷卻至25℃，且經由矽藻土墊過濾至Nalgene容器。用水(13.6kg，4當量)洗滌反應器，該水經轉移以洗滌過濾器上之濾餅，且收集 於Nalgene容器中。
向經收集洗液中添加甲醇(13.6kg，4當量)。將溫度調整至20℃且緩慢添加30%w/v NaOH(4.4kg，1.29當量)，使溫度保持在低於30℃。在25℃下將所得漿液攪拌3小時，過濾，用水(17kg，5當量)洗滌，且在50℃下在真空中乾燥12小時，得到標題中間物(2.3kg，HPLC純度98.4%)。HPLC方法3，其中32分鐘梯度(時間(min)/%B)：0/2、10/20、24/90、27/90、27.1/2、32/2，滯留時間9.4分鐘。
(b)3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈(粗)
向反應器中添加先前步驟之產物(2.1kg，1當量)、DMF(19.7kg，9.4當量)、甲醇(3.4kg，1.6當量)、THF(9.5kg，4.5當量)及DBU(0.92kg，0.44當量)，且在30℃下攪拌反應混合物直至完全溶解。將溫度調整至20℃，添加丙烯腈(0.48kg，0.23當量)，攪拌反應混合物16小時，添加水(52.5kg，25當量)，且將溫度調整至20℃。將所得漿液攪拌3小時，過濾，用已首先洗滌反應器之甲醇(3.4kg，1.5當量)洗滌，且在50℃下在真空中乾燥12小時。將乙醇(21kg，10當量)添加至乾燥濾餅中，且在回流下將所得漿液攪拌4小時，冷卻至25℃，在25℃下攪拌1小時且過濾。將濕濾餅用乙醇(3.2kg，1.5當量)洗滌且在50℃下在真空中乾燥12小時，得到標題中間物(1.8kg，HPLC純度99.8%)。
(c)結晶溶劑合物3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式II
向反應器中添加先前步驟之產物(1.5kg，1當量)及DMF(8.4kg，5.6當量)，且將反應混合物加熱至25℃且攪拌5分鐘直至完全溶解。歷經1小時添加甲醇(14.3kg，9.5當量)及水(9.0kg，6當量)。在25℃下將所得漿液攪拌16小時，過濾，且用已首先洗滌反應器之甲醇 (3.0kg，2當量)洗滌，且在50℃下在真空中乾燥12小時，得到標題中間物(1.4kg，HPLC純度99.8%)。
(d)結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
[相對於步驟(c)量測之當量]向反應器中添加先前步驟之產物(1.4kg)，隨後添加丙酮(13.8kg，9.2當量)，且在45℃下將所得漿液攪拌18小時，冷卻至25℃，在25℃下攪拌30分鐘，過濾，用已首先洗滌反應器之丙酮(3.0kg，2當量)洗滌，且在50℃下在真空中乾燥12小時，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物(1.2kg，HPLC純度99.8%)。HPLC管柱Agilent Poroshell EC C-18 150×4.6mm，2.7μm，45℃，2.2mL/min，7μL，250nm偵測，移動相A：水：ACN：TFA(99：1：0.1)，移動相B：水：ACN：TFA(10：90：0.1)，梯度37分鐘(時間(min)/%B)0/4、25/27、30/100、33/100、33.1/4、37/4，滯留時間11.2分鐘。
1H NMR(d 6 -DMSO,600mHz)δ(ppm)11.75(s,1H),8.76(s,1H),8.57(d,J=3Hz,1H),8.41(d,J=3Hz,1H),7.15(d,J=5Hz,1H),6.96(dd,J=3Hz,5Hz,1H),6.67(s,1H),6.20(s,1H),4.55(m,1H),3.33(m,2H),2.63(m,4H),2.22(s,3H),1.70-1.93(m,8H)。
實例20：結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
(a)結晶溶劑合物3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式II
向N 5-((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺(5g，14.31mmol)與DMF(50mL)之混合物中添加DBU(5.39mL，35.8mmol)，隨後逐滴添加3-溴丙腈(1.78mL，21.5mmol)。在20-25℃下攪拌反應混合物4小時，且隨後歷經60分鐘 逐滴添加3：1甲醇：水(150mL)。在20℃下將反應混合物攪拌20小時，過濾，用3：1甲醇：水(10mL)洗滌，且在真空中在50℃下乾燥2小時，得到標題化合物(5.07g，12.60mmol，88%產率)。HPLC方法3，滯留時間10.13分鐘。
向先前步驟之產物(1g，2.49mmol)於DMF(6mL)中之混合物中逐滴添加3：1甲醇：水(18mL)。3小時後，將混合物過濾，用甲醇(2mL)洗滌，且在真空中在50℃下乾燥18小時，得到標題化合物(0.94g，2.33mmol，94%產率)。HPLC方法3，滯留時間10.17分鐘。
(b)結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
在室溫下將先前步驟之產物(0.6g，1.49mmol)與丙酮(7.2mL)之混合物攪拌18小時，過濾且用丙酮洗滌，得到標題化合物(0.5g，1.24mmol，83%產率)。HPLC方法3，滯留時間10.03分鐘。
實例21：結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
將3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈溶劑合物形式II(100g，248mmol)與1,4-二噁烷(1200mL)之混合物加熱至95℃，攪拌10小時，冷卻至室溫，攪拌3小時，過濾，用二噁烷洗滌，且在50℃下乾燥6小時，且隨後在室溫下乾燥5天，得到標題化合物(87g，86%產率)。HPLC方法3，滯留時間10.21分鐘。
實例22：結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
將3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈溶劑合物形式II(5g，12.42mmol)與甲苯(75mL)之混合物加熱至回流4小時，歷經30分鐘冷卻至 室溫，在室溫下攪拌30分鐘，過濾，且用甲苯洗滌，得到標題化合物(4.6g，92%產率)。
實例23：結晶3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈形式I
將3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈乙醇溶劑合物(1g，2.49mmol)與乙酸丁酯(20mL)之混合物加熱至110℃後維持8小時，冷卻至室溫，在室溫下攪拌65小時，過濾，且用水洗滌，得到標題化合物(0.92g，92%產率)。HPLC方法3，滯留時間10.08分鐘。
實例24-27：本發明之固體形式之特性
藉由粉末X射線繞射(PXRD)分別分析實例19及18之3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之形式I結晶游離鹼及形式II結晶溶劑合物的樣品。亦藉由差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動態吸濕(DMS)且藉由單晶x射線繞射來分析實例19之結晶形式I。
實例24：粉末X射線繞射
用Bruker D8-Advance X射線繞射儀使用CU-Kα輻射(λ=1.54051Å)，在45kV之輸出電壓及40mA之電流下，獲得圖1及5之粉末X射線繞射圖案。於Bragg-Brentano幾何中操作儀器，其中設定入射、發散度及散射狹縫以使樣品處之強度最大化。對於量測，將少量粉末(5-25mg)輕緩地按壓於樣品固持器上以形成光滑表面，且經歷X射線曝露。以2θ-2θ模式以2°至40°之2θ掃描樣品，其中步長為0.02°且掃描速度為每步0.30秒。藉由Bruker DiffracSuite量測軟體控制資料獲取且藉由Jade軟體(7.5.1版)分析。用剛玉標準物在±0.02°2θ角內校準儀器。針對結晶形式I及結晶形式II溶劑合物，經觀測PXRD 2θ峰位置及d-間隔分別展示在表9及10中。
Figure 105116751-A0202-12-0083-99
Figure 105116751-A0202-12-0083-100
實例25：熱分析
使用具有Thermal Analyst控制器之TA Instruments型號Q-100模組進行差示掃描熱量測定(DSC)。收集資料且使用TA Instruments熱分析(Thermal Analysis)軟體分析。將各結晶形式之樣品精確稱量至帶蓋鋁盤中。在5℃下進行5分鐘等溫平衡階段後，使用10℃/min之線性加熱勻變自0℃加熱樣品至250℃。圖2中展示本發明之形式I結晶游離鹼之代表性DSC熱分析圖。
使用具備高解析度能力之TA Instruments型號Q-50模組進行熱解重量分析(TGA)量測。使用TA Instruments熱分析(Thermal Analyst)控制器收集資料且使用TA Instruments通用分析(Universal Analysis)軟體分析。將稱量之樣品置於鉑盤上且以10℃之加熱速率自環境溫度至300℃掃描。在使用期間用氮氣流淨化其餘部分及熔爐室。圖3中展示本發明之形式I結晶游離鹼之代表性TGA跡線。
實例26：動態吸濕評定
使用VTI常壓微量天平SGA-100系統(VTI Corp.,Hialeah,FL 33016)進行動態吸濕(DMS)量測。使用經稱量之樣品且濕度在開始分析時為最低可能值(接近0%RH)。DMS分析由以下組成：進行初始乾燥步驟(0%RH)，持續120分鐘，隨後在5%RH至90%RH之濕度範圍內，以5%RH/步之掃描速率進行兩個循環的吸附及解吸。在25℃下以等溫方式進行DMS操作。圖4中展示本發明之形式I結晶游離鹼之代表性DMS跡線。
實例27：單晶X射線繞射
在藉由CrysAlis軟體操作之Oxford Diffraction Gemini-R Ultra繞射儀上，在293°K下使用Cu輻射(1=1.54184Å)收集強度資料。[Agilent Technologies(2012),Yarnton,England](CrysAlis CCD and CrysAlis RED,2003)藉助於比較等效物反射，校正吸收作用之資料。 用在SHELXT中實施之直接方法程序解析結構且使用SHELXL-2014，基於F 2藉由全矩陣最小二乘法進行精化。[Sheldrick,Acta Cryst. C71(2015),3-8]。非氫原子位於差異圖中且各向異性地精化。將鍵結至C原子之氫原子固定於理想位置中。除一個甲基以外，自由地精化其熱位移參數。使用距離限制，N-H=0.86(1)Å，精化鍵結至N之H原子，且自由地精化其熱位移參數。
實例28：固態穩定性評定
在25℃及60%相對濕度(RH)下及在40℃及75%RH下，將本發明之形式I結晶游離鹼之樣品儲存於具有螺旋蓋之HDPE瓶內部以拉鏈帶封閉之雙重聚乙烯袋中。在特定時間間隔，移出代表性樣品之內含物，且藉由HPLC分析化學純度且藉由卡爾費歇爾分析含水量。
Figure 105116751-A0202-12-0085-101
a NT=未測出
生物分析
已在以下生物分析中之一或多者中表徵本發明化合物。
分析1：生物化學JAK及脫靶激酶分析
將四種LanthaScreen JAK生物化學分析之組(JAK1、2、3及Tyk2)載於常見激酶反應緩衝液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01%Brij-35，10mM MgCl2，及1mM EGTA)中。重組GST標記之JAK酶及GFP標記之STAT1肽受質獲自Life Technologies。
在白色384孔微量培養盤(Corning)中在環境溫度下，使連續稀釋 之化合物與四種JAK酶中之每一者及受質一起預培育1小時。隨後添加ATP以起始總體積為10μl、具有1%DMSO之激酶反應物。JAK1、2、3及Tyk2之最終酶濃度分別為4.2nM、0.1nM、1nM及0.25nM；所使用之相對應Km ATP濃度為25μM、3μM、1.6μM及10μM；而對於所有四種分析，受質濃度為200nM。在環境溫度下使激酶反應物進行1小時，之後添加於TR-FRET稀釋緩衝液(Life Technologies)中之EDTA(10mM最終濃度)及Tb抗pSTAT1(pTyr701)抗體(Life Technologies，2nM最終濃度)的10μl製備物。在環境溫度下將培養盤培育1小時，之後在EnVision讀取器(Perkin Elmer)上讀取。記錄且使用發射比信號(520nm/495nm)，以基於DMSO及背景對照計算抑制百分比值。
對於劑量反應分析，相較於化合物濃度繪製抑制百分比資料，且用Prism軟體(GraphPad Software)自4參數穩健擬合模型測定IC50值。結果表示為pIC50(IC50之負對數)，且隨後使用Cheng-Prusoff等式變換為pKi(解離常數Ki之負對數)。
在四種JAK分析中之每一者中具有更高pKi值之測試化合物展示對JAK活性之更大抑制。此分析中所測試之本發明化合物典型地展現約7與約10.3之間的pKi值。
使用類似方法，用獲自Life Technologies之重組酶及在AnaSpec合成之生物素標記肽受質，來產生脫靶酪胺酸激酶分析之組(Flt3、RET、FGFR2、TrkA及pDGFRβ)。在環境溫度下在100μM之最終ATP濃度下進行所有分析。偵測試劑，包括Eu抗磷酸酪胺酸(pY20)抗體及SureLight APC-SA，購自Perkin Elmer。記錄且使用發射比信號(665nm/615nm)以用於資料分析，且最終結果表示為pIC50。
分析2：細胞JAK效能分析
藉由量測誘導BEAS-2B人類肺上皮細胞(ATCC)中之STAT6磷酸化 之介白素-13(IL-13，R&D Systems)，來進行AlphaScreen JAKI細胞效能分析。將抗STAT6抗體(Cell Signaling Technologies)結合至AlphaScreen受體珠粒(Perkin Elmer)，而使用EZ-Link Sulfo-NHS-生物素(Thermo Scientific)對抗pSTAT6(pTyr641)抗體(Cell Signaling Technologies)進行生物素標記。
在5%CO2含濕氣培育箱中在37℃下，在補充有10%FBS(Hyclone)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(Life Technologies)及2mM GlutaMAX(Life Technologies)之50%DMEM/50%F-12培養基(Life Technologies)中，使BEAS-2B細胞生長。在分析第1天，在具有25μL培養基之白色聚D離胺酸塗佈之384孔培養盤(Corning)中，以7,500個細胞/孔密度接種細胞，且在培育箱中使其黏附隔夜。在分析第2天，將培養基移除，且用含有測試化合物之劑量反應之12μL分析緩衝液(漢克氏(Hank's)平衡鹽溶液/HBSS，25mM HEPES及1mg/ml牛血清白蛋白/BSA)替換。將化合物連續稀釋於DMSO中，且隨後在培養基中再稀釋1000倍，以使最終DMSO濃度達至0.1%。在37℃下使細胞與測試化合物一起培育1小時，且隨後添加12μL預溫熱之IL-13(80ng/ml於分析緩衝液中)以用於刺激。在37℃下培育30分鐘後，移除分析緩衝液(含有化合物及IL-13)，及添加10μL細胞裂解緩衝液(25mM HEPES，0.1%SDS，1%NP-40，5mM MgCl2，1.3mM EDTA，1mM EGTA，且補充有Complete Ultra mini蛋白酶抑制劑及來自Roche Diagnostics之PhosSTOP)。在環境溫度下震盪培養盤30分鐘，之後添加偵測試劑。首先添加生物素抗pSTAT6及抗STAT6結合之受體珠粒之混合物且在環境溫度下培育2小時，隨後添加抗生蛋白鏈菌素結合之供體珠粒(Perkin Elmer)。培育最少2小時後，在EnVision盤式讀取器上讀取分析培養盤。記錄且使用AlphaScreen發光信號，以基於DMSO及背景對照計算抑制百分比值。
對於劑量反應分析，相較於化合物濃度繪製抑制百分比資料，且用Prism軟體自4參數穩健擬合模型測定IC50值。結果表示為IC50值之負對數，pIC50。
在此分析中具有更高pIC50值之測試化合物展示對IL-13誘導之STAT6磷酸化之更大的抑制。在此分析中所測試之本發明化合物典型地展現約6.8與約8.5之間的pIC50值。
亦使用相同分析格式及偵測試劑，在THP-1人類單核細胞性細胞(ATCC)中進行介白素-4(IL-4，R&D Systems)誘導之STAT6磷酸化分析。以30ng/ml最終濃度進行IL-4刺激，持續30分鐘。亦以類似方式進行資料收集及分析。在此分析中所測試之本發明化合物典型地展現約6.8與約8.5之間的pIC50值。
分析3：細胞毒性分析
在BEAS-2B人類肺上皮細胞(ATCC)中在普通生長條件下，進行CellTiter-Glo發光細胞活力/細胞毒性分析。
在5%CO2含濕氣培育箱中在37℃下，在補充有10%FBS(Hyclone)、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素(Life Technologies)及2mM GlutaMAX(Life Technologies)之50%DMEM/50%F-12培養基(Life Technologies)中，使細胞生長。在分析第1天，在具有25μL培養基之白色384孔組織培養培養盤(Corning)中，以500個細胞/孔密度接種細胞，且在培育箱中使其黏附隔夜。在分析第2天，添加5μL含有測試化合物之劑量反應之培養基，且在37℃下培育48小時。隨後添加30μl CellTiter-Glo偵測溶液(Promega)，在定軌震盪器上混合5分鐘，且再培育10分鐘，之後在EnVision讀取器上讀取。記錄發光信號且計算DMSO對照百分比值。
對於劑量反應分析，相較於化合物濃度繪製DMSO對照百分比資料，以藉由連接各資料點之線導出劑量反應曲線。將各曲線超過15% 抑制臨限值之濃度定義為CC15。結果表示為CC15值之負對數，pCC15。
吾人預期，在此分析中呈現更低pCC15值之測試化合物具有產生細胞毒性之更小的可能性。在此分析中所測試之本發明化合物典型地展現小於5與約6之間的pCC15值。
活體外分析結果
在以上所描述之一或多種分析中測試實例1至17及表1至8之所有化合物。在以下表中，對於JAK1、JAK2、JAK3及TYK2酶分析，A表示pKi值
Figure 105116751-A0202-12-0089-140
10(Ki
Figure 105116751-A0202-12-0089-141
0.1nM)，B表示9與10之間的pKi值(Ki在1nM與0.1nM之間)，C表示7與9之間的pKi值(Ki在100nM與1nM之間)，且D表示6.5與7之間的pKi值(Ki在316nM與100nM之間)。對於THP-1及BEAS-2B細胞效能分析，A表示pEC50值
Figure 105116751-A0202-12-0089-142
7.5(EC50
Figure 105116751-A0202-12-0089-143
32nM)，B表示6.7與7.5之間的pEC50值(EC50在200nM與32nM之間)，且C表示pEC50值<6.7(EC50>200nM)。
Figure 105116751-A0202-12-0089-148
Figure 105116751-A0202-12-0090-103
Figure 105116751-A0202-12-0091-104
Figure 105116751-A0202-12-0092-105
Figure 105116751-A0202-12-0093-106
Figure 105116751-A0202-12-0094-107
Figure 105116751-A0202-12-0095-108
分析4：確定經插管大鼠中之吸收率
在Sprague Dawley大鼠中自以下兩個研究確定口服生物可用性(F%)、所吸收百分率(Fa%)及逃出肝消除之百分率(Fh%)。
(1)在測試化合物之IV劑量後的大鼠中之藥物動力學：IV給藥後，典型地經0-6小時收集血漿樣品。使用LC-MS-MS方法確定藥物水準。所得藥物水準用以計算IV藥物動力學參數：AUC IV及劑量IV。
(2)對在門靜脈(PV)且亦在頸靜脈(JV)插管之大鼠經口投加測試 化合物。口服給藥後，典型地經0-6小時自門靜脈及頸靜脈兩者收集血漿樣品。使用LC-MS-MS方法確定藥物水準。所得藥物水準用以計算以下藥物動力學參數：AUC PO PV，AUC PO JV及劑量PO。
使用衍生自以上研究之資料，自下式計算口服生物可用性F%及量Fa%及Fh%：
F%=(AUC PO JV/AUC IV)*(劑量IV/劑量PO)*100
Fa%=(AUC PO PV/AUC IV)*(劑量IV/劑量PO)*100 Fh%=AUC PO JV/AUC PO PV
其中：
AUC PO JV=根據口服劑量及自頸靜脈收集之血漿之曲線下面積
AUC PO PV=根據口服劑量及自門靜脈收集之血漿之曲線下面積
AUC IV=根據靜脈內劑量之曲線下面積
劑量IV=以mg/kg為單位之靜脈內劑量
劑量PO=以mg/kg為單位之口服劑量
本發明化合物典型地展現小於約10%之口服生物可用性(F%)及小於約20%、包括小於約10%之門靜脈處之吸收率(Fa%)。舉例而言，實例1-6、8及12之化合物均展現小於約5%之F%值及小於約10%之Fa%值。
分析5：大鼠中之結腸藥物動力學
將測試化合物個別地調配於0.5%於水中之甲基纖維素中，且經由口服管飼以5mg/kg投加至Sprague Dawley大鼠中。給藥後之多個時間點(典型地1、2、4、6、24小時)下，經由心臟穿刺移出血液樣品，且自大鼠切除完整結腸。在1500×g下使血液樣品離心15分鐘以收集血漿。將結腸用冰冷之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌，稱量且在PBS中以1：10之稀釋均質化。藉由LC-MS分析，對照在測試矩陣中構建成標 準曲線之分析型標準品，來確定測試化合物之血漿及結腸水準。結腸與血漿比測定為以μg hr/g為單位之結腸AUC與血漿AUC之比。舉例而言，實例1、2及5之化合物展現超過約450之結腸與血漿比。
分析6：大鼠及狗中血漿及胃腸道中之藥物動力學
如分析5中所描述，將測試化合物投加至雄性Sprague Dawley大鼠(n=3)中。在各時間點(0.5、1、3、6及24小時)下，藉由心臟穿刺獲取血漿樣品，且之後將胃腸道立即移出且切除以下片段：十二指腸、近側結腸及末端結腸。如分析5中所描述，確定測試化合物之血漿及片段水準。在所有時間點下，血漿濃度低於0.001μg/mL之定量限。對於各片段之實例1之化合物，組織與血漿比超過約14000。
在狗中進行類似實驗。經由口服管飼對雄性米格魯犬(beagle dog)(n=2)投加如以上調配之5mg/kg測試化合物。在狗號1中，在給藥後之0.25、1、2、4、6及24小時獲取血漿樣品。在狗號2中，在6小時下獲取血漿樣品。在狗號1(在24小時下)及狗號2(在6小時下)兩者中，移出胃腸道且按以下分段：十二指腸、迴腸、盲腸及分成相等三份(近側結腸、中間結腸及末端結腸)之結腸。對於每個GI片段，在片段中間切除大約2cm段。將各者在冰冷PBS緩衝液中充分地洗滌，且隨後在5體積PBS緩衝液中均質化且如以上分析。對於實例1之化合物，針對口服劑量後6小時進行之收集，GI組織中之化合物濃度與血漿中之化合物的比約9至約165在範圍內，其中結腸濃度視為三個結腸片段之總和。針對口服劑量後24小時下進行之收集，GI組織與血漿比在約7至約30範圍內。
分析7：噁唑酮誘導之結腸炎之小鼠模型
噁唑酮誘導之結腸炎為具有與人類潰瘍性結腸炎類似之組織之實驗模型(Heller等人Immunology,2002,17,629-638)。在分析中使用來自Harlan之成年BALB/C小鼠。在第1天，用異氟醚輕度麻醉動物， 且謹慎地移除肩部之間的毛髮，之後針對皮膚敏感化緩慢施用噁唑酮(4%，150μL，4：1丙酮：橄欖油調配物)或媒劑溶液。皮膚敏感化後七天，將小鼠禁食隔夜，用異氟醚吸入劑麻醉，且將充滿噁唑酮溶液之配備有3.5-F導管之1mL針筒謹慎地插入約4cm至小鼠之結腸中。插入後，將50μL噁唑酮溶液(1%，1：1乙醇：水調配物)極緩慢地注入結腸中(歷經30秒，使用注射泵)。移除導管且使小鼠垂直地保持(頭部向下)2分鐘以確保全部噁唑酮溶液留在結腸內部。在噁唑酮直腸內(IR)激發之前，使藥物處理(PO，BID或TID)或媒劑開始一天。噁唑酮直腸內激發後第二天，藉由針對各小鼠之治療不知情之實驗根據準則得分來評定疾病活性指數(DAI)：大便稠度得分(0，正常；2，鬆軟；4，腹瀉)、嚴重出血得分(0，不存在；2；帶血絲；4，存在)及重量減輕得分(0，無；1，1%-5%；2，5%-10%；3，10%-20%；4，大於20%)；DAI=(大便稠度得分+嚴重出血得分+重量減輕得分)之平均值。
在分析中測試本發明之經選擇化合物。在與經媒劑處理之動物之得分比較時，藉由DAI得分之降低證明模型之功效。在噁唑酮模型中，在1、3及/或10mg/kgBID之劑量下，在與經媒劑處理之動物相比較時，實例1、2、3、4、5、6、8、12及1-38之化合物展現DAI得分之統計上顯著的降低，而在分析中所測試之達10mg/kg BID之劑量下，實例7、9、11、13、2-1、2-6、2-16、2-17、2-22、2-24、4-3、4-4、4-13、4-18、4-19、4-23及5-11之化合物不展現統計上顯著的降低。
分析8：小鼠脾天然殺傷(NK)細胞中之免疫抑制效應
小鼠脾細胞之缺失為免疫抑制之實驗模型(Kudlacz等人，Am.J.of Transplantation,2004,4,51-57)。在小鼠脾細胞模型中在與噁唑酮誘導之結腸炎模型(分析7)中所使用相同之處理範式後，評定實例1之化合物。
來自Harlan之成年雄性Balb/C小鼠(12-14週齡)用於該研究。將化合物(1、10及100mg/kg，BID)及作為陽性對照之托法替尼(tofacitinib)(30mg/kg，BID)經口投加至首次接受試驗之小鼠，持續三天。最後劑量後1或2小時收集脾且立即壓碎以用於細胞亞型染色。固定之前，將用於CD19(FITC；B細胞)、CD3e(PE；pan T細胞)及DX5(APC；NK細胞)之螢光團標記之抗體與來自各動物之脾細胞樣品一起培育，以使得可在流式細胞儀上進行同步的多種亞型%分析。各動物之總脾細胞數量由ScepterTM 2.0手持型自動細胞計數器量測。
自各亞型之百分比乘以各動物之總脾細胞來計算淋巴細胞亞型群體(例如，脾B、T及NK細胞)之絕對數。鄧尼特事後測試(Dunnett's post hoc test)下之單向ANOVA用以比較媒劑及測試化合物組之脾淋巴細胞數目。α水準設定在p<0.05下。對於各組，資料呈現為平均值±SEM。
陽性對照托法替尼(30mg/kg；PO；BID)劑量依賴性地且顯著地降低脾NK細胞計數。在相同研究中，脾NK細胞計數不受在達100mg/kg(所測試之最大劑量)之PO(BID)劑量下的實例1之化合物的影響。對於使用任一化合物之B及T細胞群體，未觀測到治療效應。
此資料以及在噁唑酮誘導之結腸炎之小鼠模型(分析7)中引起顯著抗結腸炎效應之1mg/kg最少劑量，使得能夠計算出實例1之化合物的>100之功能治療指數。
分析9：首先在人類研究中評估健康個體中之安全性、耐受性及藥物動力學
在雙盲、隨機、安慰劑對照之單次遞增劑量(SAD)及多次遞增劑量(MAD)研究中評估實例1之化合物在健康個體中之安全性、耐受性及藥物動力學。在SAD研究(第一次劑量後)及MAD研究(14天之每天一次給藥後)兩者中，在最後劑量後達72小時，收集藥物動力學樣 品。SAD研究征選5同屬性群且MAD研究征選4同屬性群，總計72名個體，其中71名完成給藥期。
藉由非室體分析使用WinNonLin 6.4.0版(Pharsight,St Louis,MO)確定血漿藥物動力學(PK)參數。此處呈現之血漿PK參數為：
Cmax：血漿中之最大濃度
達1000mg之單次劑量後，化合物之平均Cmax血漿濃度小於50ng/mL，其中無個別個體達至大於100ng/mL之Cmax。14天之達300mg之化合物投藥後，平均Cmax血漿化合物濃度小於15ng/mL，其中無個別個體達至大於30ng/mL之Cmax。此等資料與其他經口投與之化合物之比較表明實例1之化合物具有極低的口服生物可用性。同樣，大便樣品中所觀測之高藥物濃度表明胃腸道中之顯著暴露。
雖然本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應理解，在不脫離本發明之真實精神及範疇之情況下，可進行各種改變且可替代等效物。另外，可進行許多修改以使特定情形、物質、物質之組合物、方法、一或多個方法步驟適合於本發明的目標、精神及範疇。所有此類修改意欲在此處所附之申請專利範圍之範疇內。另外，所有上文所引用之公開案、專利及專利文獻都以引用之方式完全併入本文中，如同以引用之方式個別地併入一般。
Figure 105116751-A0202-11-0003-3

Claims (54)

  1. 一種化合物，其係具有式(I)或式(I)之醫藥學上可接受之鹽或立體異構體：
    Figure 105116751-A0305-02-0104-31
     其中R1選自：(a)C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN，-OC1-3烷基，-C(O)OC1-4烷基，苯基，其中苯基視情況經-OH取代，吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代，四氫哌喃基，-C(O)NRaRb，其中Ra及Rb獨立地為氫或C1-3烷基，或Ra為氫且Rb為
    Figure 105116751-A0305-02-0104-2
    ，及選自
    Figure 105116751-A0305-02-0104-4
    及
    Figure 105116751-A0305-02-0104-5
    之基團； (b)選自以下之基團：
    Figure 105116751-A0305-02-0105-6
    及
    Figure 105116751-A0305-02-0105-7
    ，其中m為1或2；(c)-C(O)R6，其中R6係選自：C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-OH、-CN、-OC1-4烷基、苯基及-NReRf，其中Re及Rf獨立地為氫或C1-3烷基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；及
    Figure 105116751-A0305-02-0105-8
    ，其中R7為-CN、-CF3或-OCH3；(d)-C(O)OR8，其中R8係選自：C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、C3-6環烷基、四氫呋喃基或-ORm取代，其中Rm為氫或C1-3烷基；及C1-4烯基；及(e)-S(O)2R9，其中R9係選自：C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代，C1-4烯基，C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代，苯基，吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代，含有包括一個氮原子在內之4至6個環原子的雜環，其中該雜環視情況經-CN或C1-3烷基取代，其中C1-3烷基視情況經-CN或-OC1-3烷基取代；及
    Figure 105116751-A0305-02-0105-9
     R2選自氫、-OC1-3烷基及-CH2-R10，其中R10選自-OH；嗎啉基；哌啶基，其中哌啶基視情況經2個氟取代；及哌嗪基，其中哌嗪基視情況經甲基取代；R3選自氫、C1-3烷基、-OC1-3烷基、-C(O)OC1-3烷基、-S(O)2C1-3烷基及-CH2S(O)2C1-3烷基；R4為氫或-OC1-3烷基；R5為氫或氟；且n為1或2；其限制條件為當R3為-OC1-3烷基且R2、R4及R5各自為氫時，R9不為苯基；當R5為氟，n為1且R2、R3及R4各自為氫時，R9不為苯基；且當R5為氟，R3為甲基且R2及R4各自為氫時，R1不為-C(O)OR8。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1選自：(a)C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN；-OC1-3烷基；苯基，其中苯基視情況經-OH取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；四氫哌喃基；-C(O)NHCH3；及
    Figure 105116751-A0305-02-0106-10
    (b)選自以下之基團：
    Figure 105116751-A0305-02-0106-11
    及
    Figure 105116751-A0305-02-0106-12
    ，其中m為1；(c)-C(O)R6，其中R6選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一 個、兩個或三個氟或經選自-OH及苯基之取代基取代；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；及
    Figure 105116751-A0305-02-0107-15
    ，其中R7為-CN或-CF3；(d)-C(O)OR8，其中R8選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、C3-6環烷基、四氫呋喃基或-ORm取代，其中Rm為氫或C1-3烷基；及C1-4烯基；及(e)-S(O)2R9，其中R9選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代；C1-4烯基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代；含有包括一個氮原子在內之4或5個環原子的雜環，其中該雜環經由該氮原子鍵結至硫，且該雜環視情況經-CN或-CH2OCH3取代；及
    Figure 105116751-A0305-02-0107-20
    R2選自氫、-OCH3及-CH2-R10，其中R10選自-OH；嗎啉基；哌啶基，其中哌啶基在4位經兩個氟取代；及哌嗪基，其中哌嗪基在4位經甲基取代；R3選自氫、-CH3、-OCH3及-C(O)OCH3；R4為氫或-OCH3；R5為氫或氟；且n為1或2，其限制條件為當R5為氟時，R3為氫。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1為C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自以下之取代基取代：-CN；-OC1-3烷基；苯基，其中苯基視情況經-OH取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經-CN取代；四氫哌喃基；-C(O)NHCH3；及
    Figure 105116751-A0305-02-0107-23
  4. 如請求項2之化合物，其中R1為-C(O)R6，其中R6選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經一個、兩個或三個氟或經選自-OH及苯基之取代基取代；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；及
    Figure 105116751-A0305-02-0108-24
    ，其中R7為-CN或-CF3。
  5. 如請求項2之化合物，其中R1為-S(O)2R9，其中R9選自C1-4烷基，其中C1-4烷基視情況經-CN、-OC1-3烷基、苯基、吡啶基或C3-6環烷基取代；C1-4烯基；C3-6環烷基，其中C3-6環烷基視情況經C1-3烷基取代；吡啶基，其中吡啶基視情況經氟取代；含有包括一個氮原子在內之4或5個環原子的雜環，其中該雜環經由該氮原子鍵結至硫，且該雜環視情況經-CN或-CH2OCH3取代；及
    Figure 105116751-A0305-02-0108-25
  6. 如請求項2之化合物，其中R1選自：(a)C1-4烷基，其中C1-4烷基經一個、兩個或三個氟或經-CN或-C(O)NHCH3取代；(c)-C(O)R6，其中R6為C1-4烷基，其中C1-4烷基經一個、兩個或三個氟取代；及(e)-S(O)2R9，其中R9為吡啶基；且R2、R3、R4及R5各自為氫。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1選自-(CH2)2CN、-CH2CH2F、-CH2C(O)NHCH3、-C(O)CHF2及-S(O)2-吡啶-3-基。
  8. 如請求項2之化合物，其中該化合物選自：3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈，N 5 -((1R,3s,5S)-8-(2-氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺， N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5-((1R,3s,5S)-8-(吡啶-3-基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺，2-(二甲基胺基)-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙-1-酮，2,2-二氟-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)乙-1-酮，N 5 -((1R,3s,5S)-8-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-N 7 -(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺，N 7-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N 5-((1R,3s,5S)-9-(吡啶-3-基磺醯基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1,6-萘啶-5,7-二胺，(1R,3s,5S)-3-((2-(羥基甲基)-7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸異丁酯，N-甲基-2-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)乙醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其係具有下式或該式之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 105116751-A0305-02-0109-26
  10. 一種具有下式之化合物：
    Figure 105116751-A0305-02-0109-27
  11. 一種化合物，其係具有下式或該式之醫藥學上可接受之鹽
    Figure 105116751-A0305-02-0110-28
  12. 一種3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之結晶形式，其中該結晶形式係藉由粉末X射線繞射圖案表徵，該粉末X射線繞射圖案在7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20及20.41±0.20之2θ值處包含繞射峰。
  13. 如請求項12之結晶形式，其中該粉末X射線繞射圖案進一步以在選自以下之2θ值處具有兩個或兩個以上額外繞射峰為特徵：10.80±0.20、13.47±0.20、13.64±0.20、14.66±0.20、15.11±0.20、15.54±0.20、17.75±0.20、21.00±0.20、22.22±0.20、22.93±0.20及23.65±0.20。
  14. 如請求項12之結晶形式，其中該結晶形式係藉由粉末X射線繞射圖案表徵，其中峰位置實質上符合圖1中所展示之圖案的峰位置。
  15. 如請求項12之結晶形式，其中該結晶形式係藉由在10℃/min之加熱速率下記錄的差示掃描熱量測定跡線表徵，該差示掃描熱量測定跡線在243℃與253℃之間的溫度下展示吸熱熱流之最大值。
  16. 如請求項15之結晶形式，其中該結晶形式係藉由實質上符合圖2中所展示之跡線的差示掃描熱量測定跡線表徵。
  17. 一種結晶溶劑合物，其包含3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺及水，其中該結晶溶劑合物係藉由粉末X射線繞射圖案表徵，該粉末X射線繞射圖案在9.76±0.20、15.06±0.20、16.61±0.20、20.40±0.20及21.99±0.20之2θ值處包含繞射峰。
  18. 如請求項17之結晶溶劑合物，其中該溶劑合物包含在6%與7%之間的甲醇、在2%與2.5%之間的N,N-二甲基甲醯胺，及在1%與1.5%之間的水。
  19. 如請求項17之結晶溶劑合物，其中該結晶溶劑合物係藉由粉末X射線粉末繞射圖案表徵，其中峰位置實質上符合圖5中所展示之圖案的峰位置。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物、如請求項12至16中任一項之結晶形式或如請求項17至19中任一項之結晶溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其進一步包含一或多種適用於治療胃腸發炎性疾病之其他治療劑。
  22. 一種製備如請求項1之化合物的方法，該方法包含使式(IV)化合物：
    Figure 105116751-A0305-02-0111-32
     其中R2、R3、R4、R5及n如請求項1所定義，與以下反應： (i)式L-RA之化合物，其中L為離去基且RA為如請求項1中針對R1選項(a)所定義的視情況經取代之C1-4烷基，或RA為選項(b)之取代基；或(ii)HO-C(O)R6；或(iii)Cl-C(O)OR8；或(iv)Cl-S(O)2R9，其中R6、R8及R9如請求項1所定義；以形成如請求項1所示之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其立體異構體。
  23. 一種化合物，其具有式(IV)：
    Figure 105116751-A0305-02-0112-30
     其中R2、R3、R4、R5及n如請求項1所定義。
  24. 如請求項23之化合物，其中R2、R3、R4及R5各自為氫。
  25. 一種製備如請求項12之結晶形式之方法，該方法包含：(a)形成3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,6-萘啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙腈之結晶溶劑合物於選自以下之溶劑中的漿液：二噁烷、甲苯、乙酸丁酯及丙酮；(b)在40℃與110℃之間的溫度下加熱該漿液，保持4小時與3天之間的時間；及(c)自該漿液分離該結晶形式。
  26. 一種如請求項1至11中任一項之化合物、如請求項12至16中任一項之結晶形式或如請求項17至19中任一項之結晶溶劑合物之用 途，其係用於製造供治療哺乳動物之胃腸發炎性疾病用之藥物。
  27. 如請求項26之用途，其中該胃腸發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。
  28. 如請求項27之用途，其中該潰瘍性結腸炎係選自直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左半結腸炎。
  29. 如請求項26之用途，其中該胃腸發炎性疾病為克羅恩氏病。
  30. 如請求項26之用途，其中該胃腸發炎性疾病為乳糜瀉。
  31. 如請求項1至11中任一項之化合物，其係用於治療哺乳動物之胃腸發炎性疾病。
  32. 如請求項12至16中任一項之結晶形式，其係用於治療哺乳動物之胃腸發炎性疾病。
  33. 如請求項17至19中任一項之結晶溶劑合物，其係用於治療哺乳動物之胃腸發炎性疾病。
  34. 如請求項31之化合物，其中該胃腸發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。
  35. 如請求項34之化合物，其中該潰瘍性結腸炎選自直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左半結腸炎。
  36. 如請求項31之化合物，其中該化合物與一或多種其他對於治療胃腸發炎性疾病有效之藥劑組合使用。
  37. 如請求項31之化合物，其中該胃腸發炎性疾病為克羅恩氏病。
  38. 如請求項31之化合物，其中該胃腸發炎性疾病係選自膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病(Behcet's disease)、檢查點癌症治療誘導之結腸炎、迴腸炎、嗜伊紅血球食道炎、移植體對抗宿主疾病相關之結腸炎及感染性結腸炎。
  39. 如請求項31之化合物，其中該胃腸發炎性疾病為CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎。
  40. 如請求項31之化合物，其中該胃腸發炎性疾病為乳糜瀉。
  41. 如請求項32之結晶形式，其中該胃腸發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。
  42. 如請求項41之結晶形式，其中該潰瘍性結腸炎選自直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左半結腸炎。
  43. 如請求項32之結晶形式，其中該結晶形式與一或多種其他對於治療胃腸發炎性疾病有效之藥劑組合使用。
  44. 如請求項32之結晶形式，其中該胃腸發炎性疾病為克羅恩氏病。
  45. 如請求項32之結晶形式，其中該胃腸發炎性疾病係選自膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病(Behcet's disease)、檢查點癌症治療誘導之結腸炎、迴腸炎、嗜伊紅血球食道炎、移植體對抗宿主疾病相關之結腸炎及感染性結腸炎。
  46. 如請求項32之結晶形式，其中該胃腸發炎性疾病為CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎。
  47. 如請求項32之結晶形式，其中該胃腸發炎性疾病為乳糜瀉。
  48. 如請求項33之結晶溶劑合物，其中該胃腸發炎性疾病為潰瘍性結腸炎。
  49. 如請求項48之結晶溶劑合物，其中該潰瘍性結腸炎選自直腸乙狀結腸炎、全結腸炎、潰瘍性直腸炎及左半結腸炎。
  50. 如請求項33之結晶溶劑合物，其中該結晶溶劑合物與一或多種其他對於治療胃腸發炎性疾病有效之藥劑組合使用。
  51. 如請求項33之結晶溶劑合物，其中該胃腸發炎性疾病為克羅恩氏病。
  52. 如請求項33之結晶溶劑合物，其中該胃腸發炎性疾病係選自膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、白塞氏病(Behcet's disease)、檢 查點癌症治療誘導之結腸炎、迴腸炎、嗜伊紅血球食道炎、移植體對抗宿主疾病相關之結腸炎及感染性結腸炎。
  53. 如請求項33之結晶溶劑合物，其中該胃腸發炎性疾病為CTLA-4抑制劑誘導之結腸炎。
  54. 如請求項33之結晶溶劑合物，其中該胃腸發炎性疾病為乳糜瀉。
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