CN116368134A - 制备泛jak抑制剂的方法和相关中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了用于制备3‑((1R,3s,5S)‑3‑((7‑((5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基)‑1,6‑萘啶‑5‑基)氨基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑8‑基)丙腈的结晶形式的方法和相关中间体化合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求在2020年10月9日提交的美国临时专利申请第63/089,919号的权益，所述临时专利申请的全部公开内容特此通过引用并入本文。
技术领域
本文提供了用于制备(3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-萘啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙腈)的方法以及在所述化合物的制备中获得的中间体。
背景技术
炎症性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)，对患者的生活质量有不利影响。所述病症与直肠出血、腹泻、腹痛、体重减轻、恶心和呕吐相关联，并且还导致胃肠道癌症发病率增加。IBD的直接和间接社会成本是可观的；美国于2014年的估计值在146至316亿美元的范围内，反映出可用疗法的不足。
由于对Janus激酶(“JAK”)酶家族的抑制可抑制许多关键促炎细胞因子的信号传导，因此JAK抑制剂可用于治疗UC和其他炎症性疾病如CD、过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。然而，由于JAK/STAT通路对免疫系统的调节作用，使得全身暴露于JAK抑制剂可能具有不利的全身免疫抑制作用。因此，需要针对在作用位点局部起作用而没有显著的全身效应的JAK抑制剂提供有效且工业上可扩展的合成路线。特别是，对于胃肠道炎症性疾病如UC和CD的治疗，需要针对JAK抑制剂提供有效、工业上可扩展且可持续的合成路线，所述抑制剂可经口施用并在胃肠道中实现治疗相关的暴露，具有最小的全身暴露。
如美国专利第9,725,470号和第10,072,026号中所论述，(3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-萘啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙腈)是一种高效的肠道选择性泛JAK抑制剂，其可能在炎症性肠病如UC和CD中具有临床潜力。这种化合物具有下式(参见例如美国专利第9,725,470号)，并且在本文中被称为式(VIII)化合物或化合物VIII：
化合物VIII的结晶形式I先前描述于美国专利第9,725,470号和第10,072,026号中。在一些实施方案中，形式I的特征在于包含以7.87±0.20、12.78±0.20、15.78±0.20和20.41±0.20度2θ角表示的衍射峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
如上文所论述，与化合物VIII的高效且选择性的泛JAK抑制剂活性结合的治疗UC和其他炎症性疾病如CD的持续需求表明对所述化合物的结晶形式I和中间体化合物的有效、工业上可扩展且可持续的合成路线的需求。本文所公开的方法满足了这一需求和其他需求。
发明内容
本公开尤其提供了一种制备式(III-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(I-B)化合物：
与式(II-B)化合物：
和非亲核性碱在溶剂中组合，以提供式(III-B)化合物。
在一些实施方案中，溶剂包含质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇和水。在一些实施方案中，1-丙醇和水具有约2:5的体积比。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。
在一些实施方案中，反应混合物处于介于约75℃与约90℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约80℃的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约85℃的温度。
在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3，溶剂包含1-丙醇和水，并且反应混合物处于约80℃的温度。在一些实施方案中，式(II-B)化合物和K2CO3存在于摩尔过量的式(I-B)化合物中，并且1-丙醇与水的体积比为约2:5。
在一些实施方案中，非亲核性碱为三乙胺，溶剂包含1-丙醇，并且反应混合物处于约85℃的温度。在一些实施方案中，式(II-B)化合物和三乙胺存在于摩尔过量的式(I-B)化合物中。
在一些实施方案中，式(III-B)化合物在溶剂中结晶或从溶剂中沉淀。
本公开还提供了一种制备式(V-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(III-B)化合物：
与式(IV)化合物：
非亲核性碱和钯催化剂在溶剂中组合，以提供式(V-B)化合物。在一些实施方案中，式(V-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3。
在一些实施方案中，溶剂选自由乙醇、2-丙醇、叔丁醇、1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如
)、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。在一些实施方案中，溶剂为质子性溶剂。在一些实施方案中，质子性溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)和叔戊醇组成的组。在一些实施方案中，溶剂为1-丙醇。
在一些实施方案中，钯催化剂选自由下列组成的组：
在一些实施方案中，钯催化剂为tBuBrettPhos Pd G3。
在一些实施方案中，钯催化剂包含：(1)Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2；和(2)选自由CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE,DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含：(1)Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2；和(2)选自由DPEPhos、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、tBuXPhos和tBu-XantPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含：(1)Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2；和(2)选自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2和tBuXPhos组成的组的配体。在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
在一些实施方案中，反应混合物处于介于约70℃与约100℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约90℃的温度。
在一些实施方案中，所述方法还包括用结晶的式(V-B)化合物接种反应混合物。在一些实施方案中，钯催化剂是分两份添加。在一些实施方案中，式(V-B)化合物是通过过滤收集。在一些实施方案中，分离出存在少于100ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，分离出基本上不含具有以下结构的化合物的式(V-B)化合物：
在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3，钯催化剂为
并且反应混合物处于约90℃的温度。在一些实施方案中，式(III-B)化合物与式(IV)化合物与K2CO3与tBuBrettPhos Pd G3的比率为约1:1.10:1.20:0.005。在一些实施方案中，式(III-B)化合物与式(IV)化合物与K2CO3与tBuBrettPhos Pd G3的比率为约1:1.10:1.20:0.005；所述方法还包括用结晶的式(V-B)化合物接种反应混合物；并且钯催化剂是分两份添加。
在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3，钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos，并且反应混合物处于约90℃的温度。在一些实施方案中，式(III-B)化合物与式(IV)化合物与K2CO3与Pd(OAc)2与tBuXPhos的比率为约1:1.15:1.28:0.0025:0.0052。
本公开还提供了一种制备式(VI-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(V-B)化合物：
与盐酸在包含水的溶剂中组合，以提供式(VI-B)化合物；
其中n为0或0.5。在一些实施方案中，式(VI-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，所述方法还包括添加钯清除剂。在一些实施方案中，钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)、官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)、三聚硫氰酸三钠盐水合物和N-乙酰基-半胱氨酸组成的组。在一些实施方案中，钯清除剂选自由官能化纳米多孔硅胶(例如/>
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组。
在一些实施方案中，溶剂还包含质子性溶剂。质子性溶剂可选自由1-丙醇和甲醇组成的组。
在一些实施方案中，形成包含式(V-B)化合物、盐酸和溶剂的反应混合物并使其反应，直至式(V-B)化合物基本上脱保护，然后添加钯清除剂。
在一些实施方案中，所述方法还包括添加碱，使得反应混合物的pH大于8。在一些实施方案中，将pH调节到在8至10的范围内。在一些实施方案中，将pH调节到在12至13的范围内。在一些实施方案中，碱为NaOH。在一些实施方案中，式(VI-B)化合物在pH调节后从反应混合物中结晶或沉淀。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为0.5。
在一些实施方案中，钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组；溶剂包含水和1-丙醇；所述方法还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内；并且n为0。在一些实施方案中，钯清除剂选自由/>
硫醇清除剂和QuadraSilTM组成的组；溶剂包含水和1-丙醇；所述方法还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内；并且n为0。
在一些实施方案中，钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组；溶剂包含水和甲醇；所述方法还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内；并且n为0.5。在一些实施方案中，钯清除剂选自由/>
硫醇清除剂和QuadraSilTM组成的组；溶剂包含水和甲醇；所述方法还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内；并且n为0.5。
本公开还提供了一种制备式(VII-B)化合物的方法：
所述方法包括使式(VI-B)化合物：
与3-溴丙腈和非亲核性碱在1-丁醇中组合，以提供式(VII-B)化合物；
其中n为0或0.5。在一些实施方案中，式(VII-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙胺、三乙胺、胍和四甲基胍组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由三乙胺、胍和四甲基胍组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍。
在一些实施方案中，反应混合物的温度保持低于30℃。在一些实施方案中，所述方法还包括用结晶的式(VII-B)化合物接种反应混合物。在一些实施方案中，式(VII-B)化合物是通过过滤收集。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为0.5。
在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍，将反应混合物保持低于30℃，并且n为0。在一些实施方案中，式(VI)化合物与3-溴丙腈与四甲基胍的比率为约1:1.3:1.5。
在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍，将反应混合物保持低于30℃，并且n为0.5。在一些实施方案中，式(VI)化合物与3-溴丙腈与四甲基胍的比率为约1:1.3:2.5。
本公开还提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括使式(VII-B)化合物：
在溶剂和乙腈中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，将式(VII-B)化合物溶解在溶剂中，然后添加乙腈。
在一些实施方案中，溶剂选自由二甲亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NBP)、N,N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)组成的组。在一些实施方案中，溶剂的极性指数高于乙腈。在一些实施方案中，溶剂为DMSO。在一些实施方案中，添加抗溶剂如乙腈，直至乙腈与DMSO的体积比为约1:4至约2.4:1。在一些实施方案中，溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，添加乙腈，直至乙腈与DMA的体积比为约1:4至约1.5:1。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有基本上均匀的粒度。在一些实施方案中，粒度(Dv50)为约20μm至26μm，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，粒度(Dv50)为约13μm至15μm，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，所述方法还包括用式(VIII)化合物的结晶形式接种结晶混合物。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87和23.73度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93和23.65度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，溶剂为DMSO，并且式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度并且特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，溶剂为DMA，并且式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度并且特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
本公开还提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括：
(A)将式(I-B)化合物：
与式(II-B)化合物：
和第一非亲核性碱在第一溶剂中组合，以提供式(III-B)化合物：
(B)将式(III)化合物与式(IV)化合物：
第二非亲核性碱和钯催化剂在1-丙醇组合，以提供式(V-B)化合
(C)使式(V-B)化合物与盐酸和钯清除剂在包含水的第二溶剂中组合，以提供式(VI-B)化合物：
(D)将式(VI-B)化合物与3-溴丙腈和第三非亲核性碱在1-丁醇中组合，以提供式(VII-B)化合物：
以及(E)使式(VII-B)化合物在第三溶剂和乙腈中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式；
其中n为0或0.5。
在一些实施方案中，步骤(A)中的第一非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。在一些实施方案中，步骤(A)中的第一溶剂包含1-丙醇并且任选地还包含水。
在一些实施方案中，步骤(B)中的第二非亲核性碱为K2CO3。在一些实施方案中，步骤(B)中的钯催化剂为
或钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
在一些实施方案中，步骤(C)中的钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组。在一些实施方案中，步骤(C)中的第二溶剂包含水和选自由1-丙醇和甲醇组成的组的质子性溶剂。在一些实施方案中，步骤(C)还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH大于8。
在一些实施方案中，步骤(D)中的第三非亲核性碱为四甲基胍。
在一些实施方案中，步骤(E)中的第三溶剂选自由DMSO和DMA组成的组。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，步骤(A)的第一非亲核性碱为K2CO3；步骤(A)的第一溶剂由1-丙醇和水组成；并且步骤(A)的反应混合物处于约80℃的温度。在一些实施方案中，步骤(A)的第一非亲核性碱为三乙胺；步骤(A)的第一溶剂由1-丙醇组成；并且步骤(A)的反应混合物处于约85℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(B)的第二非亲核性碱为K2CO3；步骤(B)的钯催化剂为：
步骤(B)的反应混合物处于约90℃的温度。在一些实施方案中，步骤(B)的第二非亲核性碱为K2CO3；步骤(B)的钯催化剂为
步骤(B)的反应混合物处于约90℃的温度；步骤(B)还包括用结晶的式(V)化合物接种反应混合物；并且步骤(B)的钯催化剂是分两份添加。在一些实施方案中，步骤(B)的第二非亲核性碱为K2CO3；步骤(B)的钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos；并且步骤(B)的反应混合物处于约90℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(C)的钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组；步骤(C)的第二溶剂包含水和1-丙醇；步骤(C)还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内；并且n为0。在一些实施方案中，步骤(C)的钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如/>
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组；步骤(C)的第二溶剂包含水和甲醇；步骤(C)还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内；并且n为0.5。
在一些实施方案中，步骤(D)的第三非亲核性碱为四甲基胍；并且步骤(D)的反应混合物保持低于30℃。
在一些实施方案中，步骤(E)中的第三溶剂为DMSO；式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度；并且式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，步骤(E)中的第三溶剂为DMA；式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度；并且式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
本公开还提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括：
(A)将式(I-A)化合物：
与式(II-A)化合物：
或其乙酸盐和第一非亲核性碱在第一溶剂中组合，以提供式(III-A)化合物：
(B)将式(III-A)化合物与式(IV)化合物：
第二非亲核性碱和钯催化剂组合，以提供式(V-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
(C)将式(V-A)化合物与酸组合，以提供式(VI-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
(D)将式(VI-A)化合物与3-溴丙腈和第三非亲核性碱在第二溶剂中组合，以提供式(VII-A)化合物：
以及(E)使式(VII-A)化合物在第三溶剂和乙腈中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式；
其中PG为保护基，其中PG与其所连接的氮原子一起形成氨基甲酸酯部分(例如Boc基团)；X1为Cl；X2为Cl；并且q为1或2。
本公开还提供了一种式(V-B)化合物，其具有下列结构：
本公开还提供了式(V-B)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以6.30、10.63、12.76和15.96度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以6.30、10.63、12.76、14.61、15.96、18.11和22.91度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
本公开还提供了一种组合物，所述组合物包含式(V-B)化合物或其结晶形式。在一些实施方案中，包含式(V-B)化合物的组合物基本上不含具有以下结构的化合物：
本公开还提供了一种式(VI-B1)化合物：
本公开还提供了式(VI-B1)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以8.81、14.15、16.56和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以8.81、9.81、14.15、16.56和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以8.81、9.81、14.15、16.56、17.53和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
本公开还提供了一种组合物，所述组合物包含式(VI-B1)化合物或其结晶形式。在一些实施方案中，包含式(VI-B1)化合物的组合物基本上不含具有以下结构的化合物：
本公开还提供了一种式(VI-B2)化合物：
本公开还提供了式(VI-B2)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以8.75、10.94、14.42和20.80度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94和20.80度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94、17.42、19.68、20.80、21.85和27.10度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
本公开还提供了一种组合物，所述组合物包含式(VI-B2)化合物或其结晶形式。在一些实施方案中，包含式(VI-B2)化合物的组合物基本上不含具有以下结构的化合物：
本公开还提供了一种式(VII-B)化合物：
本公开还提供了式(VII-B)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以7.96、8.43、16.76和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以7.96、8.43、9.55、16.76和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，结晶形式的特征在于具有以7.96、8.43、9.55、16.76、17.68、21.11和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
本公开还提供了一种组合物，所述组合物包含式(VII-B)化合物或其结晶形式。在一些实施方案中，包含式(VII-B)化合物的组合物基本上不含具有以下结构的化合物：
本文所公开的合成路线和中间体降低了与制备式(VIII)化合物的形式I相关的成本、不需要的副产物和化学废弃物。另外，本文所述的合成方法使用比先前的合成方法更具环境可持续性的反应条件以更高产率和更少步骤提供了式(VIII)化合物的形式I。另外，本文所述的结晶方法始终如一地产生式(VIII)化合物的形式I，其具有棱柱至棒状形态和窄的粒度分布的明确界定的晶面，这有利于式(VIII)化合物的一致的药物产品制造过程。
附图说明
图1是式(III-B)化合物的TGA温谱图。
图2是式(V-B)化合物的TGA温谱图。
图3是式(V-B)化合物的XRPD衍射图。
图4是式(VI-B1)化合物的TGA温谱图。
图5是式(VI-B1)化合物的XRPD衍射图。
图6是式(VI-B2)化合物的TGA温谱图。
图7是式(VI-B2)化合物的XRPD衍射图。
图8是式(VII-B)化合物的TGA温谱图。
图9是式(VII-B)化合物的XRPD衍射图。
图10是式(VIII)化合物的TGA温谱图。
图11是式(VIII)化合物的XRPD衍射图。
图12是式(VIII)化合物的DSC温谱图。
图13是式(VIII)化合物的TGA温谱图。
图14是式(VIII)化合物的XRPD衍射图。
图15是式(VIII)化合物的DSC温谱图。
具体实施方式
1)概述
本文公开了根据以下方案来制备式(VIII)化合物的结晶形式I的方法：
本文所公开的方法适合以工业规模执行并且以高产率和高纯度的每个中间体继续进行。
本文还公开了可用于制备式(VIII)化合物的结晶形式的中间体化合物。
2)定义
应当理解，本文所使用的术语仅以说明特定实施方案为目的，而不旨在进行限制。如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数个指示物，除非在上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种溶剂”包括两种或更多种此类溶剂的组合，提及“一种碱”包括一种或多种碱或碱混合物，等等。除非具体地陈述或从上下文显而易见，否则如本文所用的术语“或”应理解为包涵性的并涵盖“或”与“和”两者。
如本文所用，术语“D10”或“Dv10”意指对应于筛下物累计分布(cumulativeundersize distribution)(以体积计)的10％的粒子直径。
如本文所用，术语“D50”或“Dv50”意指对应于筛下物累计分布(以体积计)的50％的粒子直径。
如本文所用，术语“D90”或“Dv90”意指对应于筛下物累计分布(以体积计)的90％的粒子直径。
除非具体地陈述或从上下文显而易见，否则如本文所用的术语“约”应理解为在本领域的正常公差范围内，例如在平均值的2个标准偏差内。约可理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％内。除非从上下文另外显而易见，否则本文所提供的所有数值都以术语“约”修饰。
除非具体地陈述或从上下文显而易见，否则如本文所用的术语“基本上”应理解为在窄的变化范围内或另外在本领域的正常公差内。基本上可理解为在所述值的5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％、0.01％或0.001％内。
如本文所用，“基本上不含”是指本公开化合物或包含本公开化合物的组合物，其不含显著量的本文鉴定的此类其他结晶或无定形固体形式。例如，当经分离的化合物构成化合物的至少约95重量％，或化合物的至少约96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或至少约99.5重量％时，则经分离的本公开化合物可基本上不含特定杂质。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述那些相似或等同的其他方法和材料可用于实施本发明，但本文描述了优选的材料和方法。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指通过组合本公开化合物与溶剂所形成的复合物。所述术语包括化学计量以及非化学计量的溶剂化物，并且包括水合物。
如本文所用，术语“水合物”是指通过组合本公开化合物与水所形成的复合物。所述术语包括化学计量以及非化学计量的水合物。
本公开还包括本文所述的化合物的盐形式。盐(或盐形式)的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐、酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐，等等。合适的盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页，其公开内容特此通过引用整体并入。
本公开化合物因此可使用或合成为游离碱、溶剂化物、水合物、盐或作为盐-溶剂化物或盐-水合物的组合。
当参考识别图中的图形数据使用时，如本文所用的术语“如所示”或“如所描绘”是指任选地具有小的变化中的一者或多者，例如下述或本领域技术人员已知的一个或多个变化的所述识别图。此类数据尤其可包括而不限于粉末X射线衍射图、差示扫描量热法曲线和热重分析曲线。如本领域中已知，此类图形数据可提供额外的技术信息以进一步限定晶体多晶型物、无定形固体形式或其他组成。如本领域技术人员所理解，由于例如仪器反应的变化以及样品浓度和纯度的变化的因素，使得数据的此类图形表现可能经受小的变化，例如峰相对强度和峰位置的变化。尽管如此，本领域技术人员能够轻易地比较本文附图中的图形数据与由晶体多晶型物、无定形固体形式或其他组成所产生的图形数据，并且确认两组图形数据是否表征相同的材料或两种不同的材料。
本文所述的方法的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员轻易地选择。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度的范围内的温度)下基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应。所给出的反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。适合于特定反应步骤的溶剂可根据特定反应步骤进行选择。在一些实施方案中，反应可在溶剂不存在下进行，例如当试剂中至少一者为液体或气体时。
如本文所用，“极性溶剂”是指具有通常高介电常数和/或通常高极性并且由本领域技术人员轻易地辨识的溶剂。一般来说，极性溶剂可能展现一些或全部的下列特征：提供氢键、接受氢键、酸性氢的存在、溶解盐的能力、高极性和高介电常数。极性溶剂可为如本文所定义的质子性或非质子性。
如本文所用，“质子性溶剂”是指含有不稳定的氢原子的任何溶剂。通常，不稳定的氢原子与氧(如在羟基中)、氮(如在氨基中)或硫(如在硫醇基中)结合。合适的质子性溶剂可包括以实例说明而非限制的水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。
如本文所用，“非质子性溶剂”是指不含有不稳定的氢原子的任何溶剂。合适的非质子性溶剂可包括以实例说明而非限制的四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、N,N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
本文所述的方法的反应可在适当的温度下进行，所述温度可由本领域技术人员轻易地决定。反应温度将取决于例如可能存在的试剂和溶剂的熔点和沸点；反应热力学(例如剧烈的放热反应可能需要在降低的温度下进行)；和反应动力学(例如高活化能垒可能需要升高的温度)。
本文所述的方法的反应可在空气中或在惰性气氛下进行。通常，含有基本上与空气反应的试剂或产物的反应可使用本领域技术人员众所周知的空气敏感性合成技术来进行。
在一些实施方案中，化合物的制备可涉及酸或碱的添加，以实现例如所需反应的催化或盐形式(例如酸加成盐)的形成。
酸的实例可为无机或有机酸。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、丙炔酸、丁酸、2-丁炔酸、乙烯基乙酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。强碱的一些实例包括但不限于氢氧化物、烷醇盐、金属胺化物、金属氢化物、金属二烷基胺化物和芳基胺，其中，烷醇盐包括甲基氧化物、乙基氧化物和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属胺化物包括胺化钠、胺化钾和胺化锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和氢化锂；并且金属二烷基胺化物包括被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的胺化物的钠盐和钾盐。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的要求和适当的保护基的选择可由本领域技术人员轻易地决定。保护基的化学性质可见于例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4d版,Wiley&Sons,2007，其通过引用整体并入本文。对本文所述的保护基以及形成和裂解方法的调整可按照各种取代基的需要来调整。
在进行根据本文所述的方法的化合物制备时，可使用分离和纯化操作如浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等，来分离所需产物。
本公开的具体化合物可由以下的标识符提及：
5,7-二氯-1,6-萘啶被另外称为式(I-B)化合物或化合物I-B：
乙酸—(1R,3s,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1/1)被另外称为式(II-B)化合物或化合物II-B：
(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯被另外称为式(III-B)化合物或化合物III-B：
3-氨基-5-甲基吡唑被另外称为式(IV)化合物或化合物IV：
丙-1-醇—(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1/1)被另外称为式(V-B)化合物或化合物V-B：
(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺—水(1/2)为式(VI-B1)化合物并且在本文中被称为化合物VI-B1：
(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺—氯化氢-水(2/1/4)为式(VI-B2)化合物并且在本文中被称为化合物VI-B2：
丁-1-醇—3-[(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙腈(1/1)被另外称为式(VII-B)化合物或化合物VII-B：
3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-萘啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙腈被另外称为式(VIII)化合物或化合物VIII：
3)方法和中间体
本公开尤其提供了用于制备式(VIII)化合物的方法，所述化合物可用作泛JAK抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括重结晶步骤，其产生泛JAK抑制剂。
在其他方面，本公开提供了用于制备可用于生产泛JAK抑制剂的中间体化合物的方法。在一个方面，所述方法包括胺化反应，其生产泛JAK抑制剂的中间体。在另一方面，所述方法包括Buchwald偶联反应，其生产泛JAK抑制剂的另一种中间体。在另一方面，所述方法包括氨基脱保护反应，其生产泛JAK抑制剂的额外中间体。在另一方面，所述方法包括烷基化反应，其生产泛JAK抑制剂的另一种中间体。在另一方面，本公开提供了本文所述的任何中间体化合物。
3.1)亲核性胺化
式(VIII)化合物可通过以下方式形成：将式(I-A)化合物用式(II-A)化合物胺化以提供式(III-A)化合物，然后可将其通过额外步骤(例如官能团转化、脱保护)而转化成式(VIII)化合物。因此，在一个方面，本公开提供了一种制备式(III-A)化合物的方法：
所述方法包括将式(I-A)化合物：
与式(II-A)化合物：
或其乙酸盐和碱在溶剂中组合，以提供式(III-A)化合物；
其中：
PG为保护基，其中PG与其所连接的氮原子一起形成氨基甲酸酯部分；
X1为Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；并且
X2为Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf。
在一些实施方案中，PG为Boc或Cbz。在一些实施方案中，PG为Boc。
在一些实施方案中，X1为Br并且X2为Br。在一些实施方案中，X1为Br并且X2为Cl。在一些实施方案中，X1为Cl并且X2为Cl。
在一些实施方案中，式(II-A)化合物是具有下式的乙酸盐：
在一些实施方案中，溶剂包含极性溶剂。
在一些实施方案中，溶剂包含极性非质子性溶剂。适合于本文所公开的方法的极性非质子性溶剂的非限制性实例包括二甲亚砜、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，溶剂包含极性质子性溶剂。适合于本文所公开的方法的极性质子性溶剂的非限制性实例包括1-丙醇、叔丁醇、异丙醇和1-丁醇。
在一些实施方案中，溶剂包含极性溶剂和水。在一些实施方案中，溶剂包含极性质子性溶剂和水。
在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇并且任选地包含水。在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇和水。在一些实施方案中，1-丙醇与水的体积比为约1:10、约1:5、约3:10、约2:5、约1:1、约5:2、约10:3、约5:1或约10:1。在一些实施方案中，1-丙醇与水的体积比为约3:10至约10:3。在一些实施方案中，1-丙醇与水的比率为约2:5。
适合于本文所公开的方法的碱包括有机碱和无机碱两者。合适的有机碱的非限制性实例包括三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍(TMG)、奎宁环、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱(Hünig's base)。合适的有机碱的其他实例包括烷醇盐碱，包括叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。合适的无机碱的非限制性实例包括Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiOH、NaOH、KOH和CsOH。
在一些实施方案中，碱为非亲核性碱。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍(TMG)和奎宁环、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3。在一些实施方案中，非亲核性碱为三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂为极性非质子性溶剂，并且碱为有机非亲核性碱。例如，溶剂可为二甲亚砜、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中的一者，并且碱可为三乙胺、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或许尼希氏碱中的一者。
在一些实施方案中，溶剂为极性质子性溶剂，并且碱为无机非亲核性碱。例如，溶剂可为1-丙醇、叔丁醇、异丙醇或1-丁醇中的一者，并且碱可为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3或CsHCO3中的一者。
在一些实施方案中，反应混合物处于介于约75℃与约90℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约80℃的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约85℃的温度。
在一些实施方案中，式(III-A)化合物从溶剂中结晶或沉淀。
在一些实施方案中，PG为Boc；X1为Cl；X2为Cl；式(II-A)化合物为乙酸盐；并且碱为非亲核性碱。因此，本公开的一些实施方案提供了一种制备式(III-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(I-B)化合物：
与式(II-B)化合物：
和非亲核性碱在溶剂中组合，以提供式(III-B)化合物。
在一些实施方案中，溶剂包含极性溶剂。在一些实施方案中，溶剂包含质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂包含极性质子性溶剂。适用于本文所公开的方法的极性质子性溶剂的非限制性实例包括1-丙醇、叔丁醇、异丙醇和1-丁醇。
在一些实施方案中，溶剂包含水。在一些实施方案中，溶剂包含质子性溶剂和水。
在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇并且任选地包含水。在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含1-丙醇和水。在一些实施方案中，1-丙醇与水的体积比为约1:10、约1:5、约3:10、约2:5、约1:1、约5:2、约10:3、约5:1或约10:1。在一些实施方案中，1-丙醇与水的体积比为约1:5至约10:3。在一些实施方案中，1-丙醇与水的体积比为约3:10至约1:1。在一些实施方案中，1-丙醇与水的体积比为约2:5。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍(TMG)、奎宁环、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3。在一些实施方案中，非亲核性碱为三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂为极性非质子性溶剂，并且碱为有机非亲核性碱。例如，溶剂可为二甲亚砜、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中的一者，并且碱可为三乙胺、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或许尼希氏碱中的一者。
在一些实施方案中，溶剂为极性质子性溶剂，并且碱为无机非亲核性碱。例如，溶剂可为1-丙醇、叔丁醇、异丙醇或1-丁醇中的一者，并且碱可为Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3或CsHCO3中的一者。
在一些实施方案中，反应混合物处于介于约75℃与约90℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约80℃的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约85℃的温度。
在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3，溶剂由1-丙醇和水组成，并且反应混合物处于约80℃的温度。在一些实施方案中，式(II-B)化合物和K2CO3存在于摩尔过量的式(I-B)化合物中，并且1-丙醇与水的体积比为约2:5。
在一些实施方案中，非亲核性碱为三乙胺，溶剂由1-丙醇组成，并且反应混合物处于约85℃的温度。在一些实施方案中，式(II-B)化合物和三乙胺存在于摩尔过量的式(I-B)化合物中。
在一些实施方案中，式(III-B)化合物从溶剂中结晶或沉淀。
3.2)Buchwald–Hartwig胺化
式(VIII)化合物还可通过以下方式形成：将式(III-A)化合物与式(IV)化合物偶联以提供式(V-A)化合物，然后可将其通过额外步骤(例如官能团转化、脱保护)而转化成式(VIII)化合物。因此，在一个方面，本公开提供了一种制备式(V-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物的方法，所述方法包括将式(III-A)化合物：
与式(IV)化合物：
或其盐、非亲核性碱和钯催化剂组合，以提供式(V-A)化合物；
其中：
PG为保护基，其中PG与其所连接的氮原子一起形成氨基甲酸酯部分；并且
X1为Cl或Br。
在一些实施方案中，PG为Boc或Cbz。在一些实施方案中，PG为Boc。
在一些实施方案中，X1为Br。在一些实施方案中，X1为Cl。
在一些实施方案中，将式(IV)化合物的盐与式(III-A)化合物、非亲核性碱和钯催化剂组合。式(IV)化合物的盐形式的非限制性实例可为盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，式(IV)化合物为游离碱。
在一些实施方案中，式(V-A)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，式(V-A)化合物以溶剂化物形式分离。式(V-A)化合物的溶剂化物形式的非限制性实例可为1-丙醇溶剂化物、叔丁醇溶剂化物、叔戊醇溶剂化物或1-丁醇溶剂化物。在一些实施方案中，式(V-A)化合物为具有下式的1-丙醇溶剂化物：
在一些实施方案中，将式(III-A)化合物、式(IV)化合物、非亲核性碱和钯催化剂在溶剂中组合。在一些实施方案中，溶剂为质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂为极性质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如
)、叔戊醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、甲醇和γ-戊内酯组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇和甲醇组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)和叔戊醇组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由乙醇、2-丙醇、叔丁醇、1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。在一些实施方案中，溶剂为1-丙醇。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3。
适用于本文所公开的方法的钯催化剂的非限制性实例包括：
在一些实施方案中，钯催化剂具有下列结构：
在一些实施方案中，钯催化剂包含钯源和配体。适用于本文所公开的方法的钯源的非限制性实例包括Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf和Pd(烯丙基)Cl2。适用于本文所公开的方法的配体包括但不限于CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE,DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2，并且还包含选自由DPEPhos、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、tBuBrettPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos002-2、XPhos、tBuXPhos、tBu-XantPhos和RuPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf和Pd(烯丙基)Cl2，并且还包含选自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、tBuBrettPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos和RuPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2并且还包含选自由tBuBrettPhos、XPhos、tBuXPhos和RuPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
在一些实施方案中，钯催化剂被制备成溶液，然后将其与本文所公开的方法的其他反应物和试剂组合。例如，钯催化剂或钯源和配体可在溶剂中组合，然后与式(III-A)化合物、式(IV)化合物和碱组合。适用于Buchwald-Hartwig胺化的溶剂已在本文中描述，并且包括但不限于1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如
)、叔戊醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇和甲醇。在一些实施方案中，钯催化剂溶液是通过将钯催化剂溶解在溶剂中来制备。因此，可将钯催化剂tBuBrettPhos Pd G3溶解在1-丙醇中，然后与其他反应物和试剂组合。在一些实施方案中，钯催化剂溶液是通过将本文所述的钯源(例如Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2)和配体溶解在溶剂中并将混合物加热至少五分钟来制备。因此，可将Pd(OAc)2和tBuXPhos溶解在1-丙醇中并在60℃下加热约15分钟，然后将溶液与其他反应物和试剂反应。可制备钯催化剂溶液并且将其在反应过程期间以一份或多份添加至反应混合物中。例如，可将钯催化剂以一份一次全部添加，或者可将钯催化剂在反应过程期间分两份在不同的时间添加。
在一些实施方案中，反应混合物处于介于约70℃与约100℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于介于约85℃与95℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约90℃的温度。
在一些实施方案中，制备式(V-A)化合物的方法任选地包括用结晶的式(V-A)化合物或其溶剂化物接种反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，式(V-A)化合物是通过过滤收集。
在一些实施方案中，分离出存在少于500ppm钯的式(V-A)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于400ppm钯的式(V-A)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于300ppm钯的式(V-A)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于200ppm钯的式(V-A)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于100ppm钯的式(V-A)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于50ppm钯的式(V-A)化合物。在一些实施方案中，钯的存在量是通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法(ICP-OES)测定的。
在一些实施方案中，分离出基本上不含具有下列结构的化合物的式(V-A)化合物：
其中PG是存在于式(III-A)化合物上的保护基。
在一些实施方案中，PG为Boc；X1为Cl；式(V-A)化合物以1-丙醇溶剂化物形式分离；并且将式(III-A)化合物、式(IV)化合物、非亲核性碱和钯催化剂在溶剂中组合。因此，本公开的一些实施方案提供了一种制备式(V-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(III-B)化合物：
与式(IV)化合物：
非亲核性碱和钯催化剂在溶剂中组合，以提供式(V-B)化合物。
在一些实施方案中，式(V-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，溶剂为质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂为极性质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如
)、叔戊醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、甲醇和γ-戊内酯组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇和甲醇组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)和叔戊醇组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由乙醇、2-丙醇、叔丁醇、1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。在一些实施方案中，溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如/>
)、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。在一些实施方案中，溶剂为1-丙醇。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3。
适用于本文所公开的方法的钯催化剂的非限制性实例包括：
在一些实施方案中，钯催化剂具有下列结构：
在一些实施方案中，钯催化剂包含钯源和配体。适用于本文所公开的方法的钯源的非限制性实例包括Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf和Pd(烯丙基)Cl2。适用于本文所公开的方法的配体包括但不限于CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE,DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2，并且还包含选自由DPEPhos、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、tBuBrettPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos002-2、XPhos、tBuXPhos、tBu-XantPhos和RuPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf和Pd(烯丙基)Cl2，并且还包含选自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、bred、tBuBrettPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos和RuPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2并且还包含选自由tBuBrettPhos、XPhos、tBuXPhos和RuPhos组成的组的配体。
在一些实施方案中，钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
在一些实施方案中，钯催化剂被制备成溶液，然后将其与本文所公开的方法的其他反应物和试剂组合。例如，钯催化剂或钯源和配体可在溶剂中组合，然后与式(III-B)化合物、式(IV)化合物和碱组合。适用于Buchwald-Hartwig胺化的溶剂已在本文中描述，并且包括但不限于1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚(例如
)、叔戊醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇和甲醇。在一些实施方案中，钯催化剂溶液是通过将钯催化剂溶解在溶剂中来制备。因此，在一些实施方案中，可将钯催化剂tBuBrettPhos Pd G3溶解在1-丙醇中，然后与其他反应物和试剂组合。在一些实施方案中，钯催化剂溶液是通过将本文所述的钯源(例如Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2)和配体溶解在溶剂中并将混合物加热至少五分钟来制备。因此，在一些实施方案中，可将Pd(OAc)2和tBuXPhos溶解在1-丙醇中并在60℃下加热约15分钟，然后将溶液与其他反应物和试剂反应。可制备钯催化剂溶液并且将其在反应过程期间以一份或多份添加至反应混合物中。例如，可将钯催化剂以一份一次全部添加，或者可将钯催化剂在反应过程期间分两份在不同的时间添加。
在一些实施方案中，反应混合物处于介于约70℃与约100℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于介于约85℃与95℃之间的温度。在一些实施方案中，反应混合物处于约90℃的温度。
在一些实施方案中，制备式(V-B)化合物的方法任选地包括用结晶的式(V-B)化合物接种反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，式(V-B)化合物是通过过滤收集。
在一些实施方案中，分离出存在少于500ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于400ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于300ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于200ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于100ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，分离出存在少于50ppm钯的式(V-B)化合物。在一些实施方案中，钯的存在量是通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法(ICP-OES)测定的。
在一些实施方案中，分离出基本上不含具有下列结构的化合物的式(V-B)化合物：
在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3，钯催化剂为
并且反应混合物处于约90℃的温度。在一些实施方案中，式(III-B)化合物与式(IV)化合物与K2CO3与tBuBrettPhos Pd G3的比率为约1:1.10:1.20:0.005或约1:1.10:1.20:0.0025。在一些实施方案中，所述方法包括用结晶的式(V-B)化合物接种反应混合物并在反应过程期间以两份添加钯催化剂。在一些实施方案中，分离出存在少于100ppm钯的式(V-B)化合物，如通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法(ICP-OES)所测定。在一些实施方案中，分离出存在少于50ppm钯的式(V-B)化合物，如通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法(ICP-OES)所测定。在一些实施方案中，分离出基本上不含具有下列结构的化合物的式(V-B)化合物：
在一些实施方案中，非亲核性碱为K2CO3，钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos，并且反应混合物处于约90℃的温度。在一些实施方案中，式(III-B)化合物与式(IV)化合物与K2CO3与Pd(OAc)2与tBuXPhos的比率为约1:1.15:1.28:0.0025:0.0052。在一些实施方案中，分离出存在少于100ppm钯的式(V-B)化合物，如通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法(ICP-OES)所测定。在一些实施方案中，分离出存在少于50ppm钯的式(V-B)化合物，如通过电感耦合等离子体-光学发射光谱法(ICP-OES)所测定。在一些实施方案中，分离出基本上不含具有下列结构的化合物的式(V-B)化合物：
3.3)氨基脱保护和钯处理
式(VIII)化合物也可通过以下形成：将式(V-A)化合物脱保护以提供式(VI-A)化合物，然后可将其通过额外步骤转化为式(VIII)化合物。因此，在一个方面，本公开提供了一种制备式(VI-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物的方法，所述方法包括将式(V-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物与酸组合，以提供式(VI-A)化合物；
其中PG为保护基，其中PG与其所连接的氮原子一起形成氨基甲酸酯部分。
在一些实施方案中，PG为Boc或Cbz。在一些实施方案中，PG为Boc。
在一些实施方案中，式(V-A)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，将式(V-A)化合物的溶剂化物与酸组合以形成式(VI-A)化合物。式(V-A)化合物的溶剂化物形式的非限制性实例可为1-丙醇溶剂化物、叔丁醇溶剂化物、叔戊醇溶剂化物或1-丁醇溶剂化物。在一些实施方案中，式(V-A)化合物是具有下式的1-丙醇溶剂化物：
在一些实施方案中，式(VI-A)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，式(VI-A)化合物以盐形式分离。式(VI-A)化合物的盐形式的非限制性实例可为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物为盐酸盐。
在一些实施方案中，式(VI-A)化合物以溶剂化物形式分离。式(VI-A)化合物的溶剂化物形式的非限制性实例可为甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1-丙醇溶剂化物、叔丁醇溶剂化物、叔戊醇溶剂化物或1-丁醇溶剂化物。式(VI-A)化合物的溶剂化物形式可为水合物。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物以单水合物形式分离。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物以二水合物形式分离。
在一些实施方案中，式(VI-A)化合物是组合的盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，式(VI-A)化合物具有下列结构：
其中m为0至3并且n为0至3。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为0.5。在一些实施方案中，m为2并且n为0。在一些实施方案中，m为2并且n为0.5。
在一些实施方案中，将式(V-A)化合物和酸在溶剂中组合。在一些实施方案中，将式(V-A)化合物和酸在包含水的溶剂中组合。在一些实施方案中，溶剂包含水和质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂包含水和醇。适用于本文所公开的方法的醇的非限制性实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、叔丁醇、叔戊醇和1-丁醇。在一些实施方案中，溶剂包含水并且还包含甲醇或1-丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含水并且还包含甲醇。在一些实施方案中，溶剂包含水并且还包含1-丙醇。
适用于本公开的方法的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、甲磺酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸为盐酸。
在一些实施方案中，制备式(VI-A)化合物的方法还包括添加钯清除剂。适用于本文所述的方法的钯清除剂的非限制性实例包括硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)、官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)、三聚硫氰酸三钠盐水合物和N-乙酰基-半胱氨酸。在一些实施方案中，钯清除剂选自硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如/>
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)。在一些实施方案中，钯清除剂选自/>
硫醇清除剂和QuadraSilTM。在一些实施方案中，形成包含式(V-A)化合物和酸的反应混合物并使其反应，直至式(V-A)化合物基本上脱保护，然后添加钯清除剂。
在一些实施方案中，制备式(VI-A)化合物的方法还包括添加碱以提高反应混合物的pH。在一些实施方案中，在式(V-A)化合物基本上脱保护之后添加碱。在一些实施方案中，在添加钯清除剂之后添加碱。适用于本文所述的方法的碱的非限制性实例包括Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiOH、NaOH、KOH和CsOH。在一些实施方案中，碱为NaOH。在一些实施方案中，将pH调节到大于8的值。在一些实施方案中，将pH调节到在8至13的范围内。在一些实施方案中，将pH调节到在8至10的范围内。在一些实施方案中，将pH调节到在12至13的范围内。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物在pH调节后从反应混合物中结晶或沉淀。
在一些实施方案中，PG为Boc；式(V-A)化合物为1-丙醇溶剂化物；酸为盐酸；将式(V-A)化合物和酸在包含水的溶剂中组合；并且式(VI-A)化合物以水合物或组合的盐酸盐/水合物形式分离。因此，本公开的一些实施方案提供了一种制备式(VI-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(V-B)化合物：
与盐酸在包含水的溶剂中组合，以提供式(VI-B)化合物；
其中n为0至3。
在一些实施方案中，n为0或0.5。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为0.5。
在一些实施方案中，式(V-A)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，式(VI-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，溶剂还包含质子性溶剂。在一些实施方案中，溶剂还包含醇。适用于本文所公开的方法的醇的非限制性实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、叔丁醇、叔戊醇和1-丁醇。在一些实施方案中，溶剂还包含甲醇或1-丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含水并且还包含甲醇。在一些实施方案中，溶剂包含水并且还包含1-丙醇。
在一些实施方案中，制备式(VI-B)化合物的方法还包括添加钯清除剂。适用于本文所述的方法的钯清除剂的非限制性实例包括硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)、官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)、三聚硫氰酸三钠盐水合物和N-乙酰基-半胱氨酸。在一些实施方案中，钯清除剂选自硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如/>
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)。在一些实施方案中，钯清除剂选自/>
硫醇清除剂和QuadraSilTM。在一些实施方案中，形成包含式(V-B)化合物和酸的反应混合物并使其反应，直至式(V-B)化合物基本上脱保护，然后添加钯清除剂。
在一些实施方案中，制备式(VI-B)化合物的方法还包括添加碱以提高反应混合物的pH。在一些实施方案中，在式(V-B)化合物基本上脱保护之后添加碱。在一些实施方案中，在添加钯清除剂之后添加碱。适用于本文所述的方法的碱的非限制性实例包括Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、LiOH、NaOH、KOH和CsOH。在一些实施方案中，碱为NaOH。在一些实施方案中，将pH调节到大于8的值。在一些实施方案中，将pH调节到在8至13的范围内。在一些实施方案中，将pH调节到在8至10的范围内。在一些实施方案中，将pH调节到在12至13的范围内。在一些实施方案中，式(VI-B)化合物在pH调节后从反应混合物中结晶或沉淀。
在一些实施方案中，n为0；溶剂包含水和1-丙醇；所述方法还包括添加选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组的钯清除剂；并且所述方法还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内。
在一些实施方案中，n为0.5；溶剂包含水和甲醇；所述方法还包括添加选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组的钯清除剂；并且所述方法还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内。
3.4)烷基化
式(VIII)化合物也可通过以下形成：将式(VI-A)化合物烷基化，以提供式(VII-A)化合物，然后可将其通过重结晶转化为式(VIII)化合物。因此，在一个方面，本公开提供了一种制备式(VII-A)化合物的方法：
所述方法包括将式(VI-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物与烷基化剂和非亲核性碱在溶剂中组合，以提供式(VII-A)化合物；
其中q为1或2。
在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。
在一些实施方案中，烷基化剂选自3-氯丙腈和3-溴丙腈。在一些实施方案中，烷基化剂为3-氯丙腈。在一些实施方案中，烷基化剂为3-溴丙腈。
在一些实施方案中，将式(VI-A)化合物的盐与烷基化剂和非亲核性碱组合。式(VI-A)化合物的盐形式的非限制性实例可为盐酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物为盐酸盐。
在一些实施方案中，将式(VI-A)化合物的溶剂化物形式与烷基化剂和非亲核性碱组合。式(VI-A)化合物的溶剂化物形式的非限制性实例可为甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、1-丙醇溶剂化物、叔丁醇溶剂化物、叔戊醇溶剂化物或1-丁醇溶剂化物。式(VI-A)化合物的溶剂化物形式可为水合物。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物为单水合物。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物为二水合物。
在一些实施方案中，将式(VI-A)化合物的组合的盐和溶剂化物形式与烷基化剂和非亲核性碱组合。
在一些实施方案中，式(VI-A)化合物具有下列结构：
其中m为0至3并且n为0至3。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为0.5。在一些实施方案中，m为2并且n为0。在一些实施方案中，m为2并且n为0.5。在一些实施方案中，式(VI-A)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，式(VII-A)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，溶剂选自1-丙醇和1-丁醇。在一些实施方案中，溶剂为1-丙醇。在一些实施方案中，溶剂为1-丁醇。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙胺、三乙胺、胍和四甲基胍组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由三乙胺、胍、四甲基胍(TMG)、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由三乙胺、胍和四甲基胍(TMG)组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍(TMG)。
在一些实施方案中，反应混合物保持低于40℃。在一些实施方案中，反应混合物保持低于35℃。在一些实施方案中，反应混合物保持低于30℃。
在一些实施方案中，制备式(VII-A)化合物的方法任选地包括用结晶的式(VII-A)化合物接种反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，式(VII-A)化合物是通过过滤收集。
在一些实施方案中，q为2；烷基化剂为3-溴丙腈；式(VI-A)化合物为水合物或组合的盐酸盐/水合物；并且溶剂为1-丁醇。因此，本公开的一些实施方案提供了一种制备式(VII-B)化合物的方法：
所述方法包括将式(VI-B)化合物：
与3-溴丙腈和非亲核性碱在1-丁醇中组合，以提供式(VII-B)化合物；
其中n为0或0.5。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为0.5(即，萘啶与水与HCl的比率为2:4:1)。
在一些实施方案中，式(VI-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，式(VII-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、CsHCO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍(TMG)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙胺、三乙胺、胍和四甲基胍组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由三乙胺、胍、四甲基胍(TMG)、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和许尼希氏碱组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱选自由三乙胺、胍和四甲基胍(TMG)组成的组。在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍(TMG)。
在一些实施方案中，反应混合物保持低于40℃。在一些实施方案中，反应混合物保持低于35℃。在一些实施方案中，反应混合物保持低于30℃。
在一些实施方案中，制备式(VII-A)化合物的方法任选地包括用结晶的式(VII-A)化合物接种反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，式(VII-A)化合物是通过过滤收集。
在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍，反应混合物保持低于30℃，并且n为0。在一些实施方案中，式(VI-B)化合物与3-溴丙腈与四甲基胍的比率为约1:1.3:1.5。
在一些实施方案中，非亲核性碱为四甲基胍，反应混合物保持低于30℃，并且n为0.5。在一些实施方案中，式(VI-B)化合物与3-溴丙腈与四甲基胍的比率为约1:1.3:2.5。
3.5)式(VIII)化合物的重结晶
式(VIII)化合物的结晶形式也可通过使式(VII-A)化合物重结晶来制备。因此，在一个方面，本公开提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括使式(VII-A)化合物：
在溶剂和抗溶剂中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式；
其中q为1或2。
在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。
在一些实施方案中，式(VII-A)化合物为结晶的。
用于本文所公开的方法中的抗溶剂被定义为式(VIII)化合物在其中具有有限的溶解度的溶剂。在一些实施方案中，抗溶剂为乙腈。
在一些实施方案中，溶剂的极性指数高于抗溶剂。溶剂的极性指数是溶剂的相对极性的量度并且由本领域技术人员轻易地理解。溶剂的极性指数随着极性而增加。常见溶剂的极性指数可例如见于Snyder,L.R.等人,“Practical HPLC Method Development,第二版,”Appendix II,John Wiley&Sons,Inc.(1997)中。所选溶剂的极性指数提供于表1中：
表1：所选溶剂的极性指数
在一些实施方案中，溶剂为极性溶剂。适用于本文所公开的方法的极性溶剂的非限制性实例包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、N,N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)和二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，溶剂为二甲亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，溶剂为二甲亚砜(DMSO)。在一些实施方案中，溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。
在一些实施方案中，将式(VII-A)化合物溶解在溶剂中，然后添加抗溶剂。在一些实施方案中，添加抗溶剂，直至抗溶剂与溶剂的体积比为约1:4。在一些实施方案中，添加抗溶剂，直至抗溶剂与溶剂的体积比为约1:4至约1.5:1。在一些实施方案中，添加抗溶剂，直至抗溶剂与溶剂的体积比为约1:4至约2.4:1。在一些实施方案中，添加抗溶剂，直至抗溶剂与溶剂的体积比为约1.5:1或更小。在一些实施方案中，添加抗溶剂，直至抗溶剂与溶剂的体积比为约2.4:1或更小。
在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法任选地包括用式(VIII)化合物的结晶形式接种反应混合物的步骤。在一些实施方案中，将式(VII-A)化合物溶解在溶剂中，并且添加抗溶剂，直至抗溶剂与溶剂的体积比为约1:4，然后用式(VIII)化合物接种混合物。不同的晶种材料粒度与本文所公开的方法相容。本领域技术人员能够轻易地选择适合于晶种材料的粒度以生产在所需粒度范围内的式(VIII)化合物的结晶形式。以非限制性实例说明，在一些实施方案中，晶种材料包含微粉化晶种。在一些实施方案中，微粉化晶种具有在约1μm至约12μm范围内的粒度(Dv50)。在一些实施方案中，微粉化晶种具有约4μm至约6μm的粒度(Dv50)。在一些实施方案中，晶种材料包含细晶种。在一些实施方案中，细晶种具有在约20μm至约26μm范围内的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，细晶种具有在约13μm至约15μm范围内的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有基本上均匀的粒度。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约18μm至约28μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约20μm至约26μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约11μm至约17μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约13μm至约15μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式具有约59μm至约69μm的Dv50粒度，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式具有约61μm至约67μm的Dv50粒度，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式具有约63μm至约65μm的Dv50粒度，如通过静态图像分析所测定。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约110μm至约120μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约112μm至约117μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约115μm至约117μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约70μm至约80μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约72μm至约78μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约75μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87和23.73度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93和23.65度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，q为2，并且抗溶剂为乙腈。因此，本公开的一些实施方案提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括使式(VII-B)化合物：
在溶剂和乙腈中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，式(VII-B)化合物为结晶的。
在一些实施方案中，溶剂的极性指数高于乙腈。
在一些实施方案中，溶剂为极性溶剂。适用于本文所公开的方法的极性溶剂的非限制性实例包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、N,N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)和二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，溶剂为二甲亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，溶剂为二甲亚砜(DMSO)。在一些实施方案中，溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。
在一些实施方案中，将式(VII-B)化合物溶解在溶剂中，然后添加乙腈。在一些实施方案中，添加乙腈，直至乙腈与溶剂的体积比为约1:4。在一些实施方案中，添加乙腈，直至乙腈与溶剂的体积比为约1:4至约1.5:1。在一些实施方案中，添加乙腈，直至乙腈与溶剂的体积比为约1:4至约2.4:1。在一些实施方案中，添加乙腈，直至乙腈与溶剂的体积比为约1.5:1或更小。在一些实施方案中，添加乙腈，直至乙腈与溶剂的体积比为约2.4:1或更小。
在一些实施方案中，溶剂为DMSO，并且添加乙腈直至乙腈与DMSO的体积比为约1:4。在一些实施方案中，溶剂为DMSO，并且添加乙腈直至乙腈与DMSO的体积比为约1:4至约2.4:1。在一些实施方案中，溶剂为DMSO，并且添加乙腈直至乙腈与DMSO的体积比为约2.4:1或更小。
在一些实施方案中，溶剂为DMA，并且添加乙腈直至乙腈与DMA的体积比为约1:4。在一些实施方案中，溶剂为DMA，并且添加乙腈直至乙腈与DMA的体积比为约1:4至约1.5:1。在一些实施方案中，溶剂为DMA，并且添加乙腈直至乙腈与DMA的体积比为约1.5:1或更小。
在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法任选地包括用式(VIII)化合物的结晶形式接种重结晶混合物的步骤。在一些实施方案中，将式(VII-B)化合物溶解在溶剂中，并且添加乙腈直至乙腈与溶剂的体积比为约1:4，然后用式(VIII)化合物接种混合物。不同的晶种材料粒度与本文所公开的方法相容。本领域技术人员能够轻易地选择适合于晶种材料的粒度以生产在所需粒度范围内的式(VIII)化合物的结晶形式。以非限制性实例说明，在一些实施方案中，晶种材料包含微粉化晶种。在一些实施方案中，微粉化晶种具有在约1μm至约12μm范围内的粒度(Dv50)。在一些实施方案中，微粉化晶种具有约4μm至约6μm的粒度(Dv50)。在一些实施方案中，晶种材料包含细晶种。在一些实施方案中，细晶种具有在约20μm至约26μm范围内的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，细晶种具有在约13μm至约15μm范围内的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有基本上均匀的粒度。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约18μm至约28μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约20μm至约26μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约11μm至约17μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约13μm至约15μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，化合物I的结晶形式具有约59μm至约69μm的Dv50粒度，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式具有约61μm至约67μm的Dv50粒度，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，化合物I的结晶形式具有约63μm至约65μm的Dv50粒度，如通过静态图像分析所测定。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约110μm至约120μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约112μm至约117μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约115μm至约117μm的粒度(Dv50)，如通过静态图像分析所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约70μm至约80μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约72μm至约78μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式具有约75μm的粒度(Dv50)，如通过干式分散激光衍射所测定。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87和23.73度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93和23.65度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，溶剂为DMSO，并且式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度并且特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，溶剂为DMA，并且式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度并且特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
3.6)式(VIII)化合物的逐步合成
式(VIII)化合物还可通过依序执行本文所公开的方法来提供。例如，式(VIII)化合物的结晶形式可通过依序执行下列五个步骤来提供：
A.式(I-A)化合物用式(II-A)化合物胺化以提供式(III-A)化合物；
B.将式(III-A)化合物与式(IV)化合物偶联以提供式(V-A)化合物；
C.将式(V-A)化合物脱保护以提供式(VI-A)化合物；
D.将式(VI-A)化合物烷基化以提供式(VII-A)化合物；以及
E.使式(VII-A)化合物重结晶以提供式(VIII)化合物的结晶形式。
制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法可替代地包括一些但非全部的前述步骤。在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法包括前述步骤中的至少一者。在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法包括前述步骤中的至少两者。在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法包括前述步骤中的至少三者。在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法包括前述步骤中的至少四者。在一些实施方案中，制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法包括全部五个前述步骤。
因此，在一个方面，本公开提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括：
(A)将式(I-A)化合物：
与式(II-A)化合物：
或其乙酸盐和第一碱在第一溶剂中组合，以提供式(III-A)化合物：
(B)将式(III-A)化合物与式(IV)化合物：
或其盐、第二非亲核性碱和钯催化剂组合，以提供式(V-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
(C)将式(V-A)化合物或其盐和/或溶剂化物与酸组合，以提供式(VI-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
(D)将式(VI-A)化合物或其盐和/或溶剂化物与烷基化剂和第三非亲核性碱在第二溶剂中组合，以提供式(VII-A)化合物：
(E)使式(VII-A)化合物在第三溶剂和抗溶剂中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式；
其中：
PG为保护基，其中PG与其所连接的氮原子一起形成氨基甲酸酯部分；
X1为Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；
X2为Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；并且
q为1或2。
用于制备式(III-A)、(V-A)、(VI-A)、(VII-A)和(VIII-A)的化合物中的每一者的实施方案如本文所描述和公开。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法：
所述方法包括：
(A)将式(I-B)化合物：
与式(II-B)化合物：
和第一非亲核性碱在第一溶剂中组合，以提供式(III-B)化合物：
(B)将式(III-B)化合物与式(IV)化合物：
第二非亲核性碱和钯催化剂在第二溶剂中组合，以提供式(V-B)化合物：
(C)将式(V-B)化合物与盐酸在包含水的第三溶剂中组合，以提供式(VI-B)化合物：
(D)将式(VI-B)化合物与3-溴丙腈和第三非亲核性碱在1-丁醇中组合，以提供式(VII-B)化合物：
(E)使式(VII-B)化合物在第四溶剂和乙腈中重结晶，以提供式(VIII)化合物的结晶形式；
其中n为0或0.5。
当n为0.5时，应理解，在式VI-B化合物中萘啶与水与HCl的比率为2:4:1。
用于制备式(III-B)、(V-B)、(VI-B)、(VII-B)和(VIII-B)的化合物中的每一者的实施方案如本文所描述和公开。某些实施方案描述于下文：
在一些实施方案中，步骤(A)中的第一非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。
在一些实施方案中，步骤(A)中的第一溶剂包含1-丙醇并且任选地包含水。
在步骤(A)的一些实施方案中，第一非亲核性碱为K2CO3；第一溶剂由1-丙醇和水组成；并且反应混合物处于约80℃的温度。
在步骤(A)的一些实施方案中，第一非亲核性碱为三乙胺；第一溶剂由1-丙醇组成；并且反应混合物处于约85℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(B)中的第二溶剂为1-丙醇。
在一些实施方案中，步骤(B)中的第二非亲核性碱为K2CO3。
在一些实施方案中，步骤(B)中的钯催化剂为
或钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
在步骤(B)的一些实施方案中，第二溶剂为1-丙醇；第二非亲核性碱为K2CO3；钯催化剂为
反应混合物处于约90℃的温度。
在步骤(B)的一些实施方案中，第二溶剂为1-丙醇；第二非亲核性碱为K2CO3；钯催化剂为
反应混合物处于约90℃的温度；所述方法还包括用结晶的式(V)化合物接种反应混合物；并且钯催化剂是分两份添加。
在步骤(B)的一些实施方案中，第二溶剂为1-丙醇；第二非亲核性碱为K2CO3；钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos；并且反应混合物处于约90℃的温度。
在一些实施方案中，步骤(C)还包括将式(V-B)化合物与钯清除剂组合。在一些实施方案中，钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组。
在一些实施方案中，步骤(C)中的第三溶剂包含水和选自由1-丙醇和甲醇组成的组的质子性溶剂。
在一些实施方案中，步骤(C)还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH大于8。
在步骤(C)的一些实施方案中，步骤还包括将式(V-B)化合物与钯清除剂组合，其中所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组；第三溶剂包含水和1-丙醇；步骤还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内；并且n为0。
在步骤(C)的一些实施方案中，步骤还包括将式(V-B)化合物与钯清除剂组合，其中所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶(例如
硫醇清除剂)和官能化聚合物珠粒(例如QuadraSilTM)组成的组；第三溶剂包含水和甲醇；步骤还包括添加NaOH，使得反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内；并且n为0.5。
在一些实施方案中，步骤(D)中的第三非亲核性碱为四甲基胍。
在步骤(D)的一些实施方案中，第三非亲核性碱为四甲基胍，并且反应混合物保持低于30℃。
在一些实施方案中，步骤(E)中的第四溶剂选自由DMSO和DMA组成的组。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在步骤(E)的一些实施方案中，第四溶剂为DMSO；式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度；并且式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在步骤(E)的一些实施方案中，第四溶剂为DMA；式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度；并且式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
3.7)本文所述的方法的示例性优点
本文所述的方法针对高效且选择性的泛JAK抑制剂化合物VIII的结晶形式I提供了有效、工业上可扩展且可持续的合成路线。
例如，所公开的方法以比先前的合成方法更高的产率和更少的步骤提供了化合物VIII的结晶形式I。值得注意的是，先前的方法需要两步骤重结晶程序，以将粗制化合物VIII经由甲醇或乙醇溶剂化物中间体转化成化合物的结晶形式I。相反地，本文所述的方法提供了单步骤结晶程序，其直接递送化合物VIII的所需无水结晶形式。这种方法的特别的好处是避免在甲醇或乙醇溶剂化物溶解在特定溶剂(例如DMF)中时产生亚稳态溶液。
本文所述的方法的另一个优点是避免分离合成中间体的色谱纯化步骤。本文所公开的中间体化合物轻易地沉淀或结晶并且通常经由过滤分离。因此，所公开的方法可扩展并且可用于在工业环境中(例如在工厂中)制造大量的化合物VIII的形式I。所述方法也使用比先前合成方法更环保的反应条件和溶剂来执行，并且因此是先前方法的可持续替代方法。
本文所公开的方法的另一个优点是所述程序的重结晶步骤始终如一地产出具有均匀粒度的化合物VIII的结晶形式I。如本领域技术人员所理解，API的粒度影响其溶解速率。可靠地生产具有窄的粒度分布的API的合成路线因此对建立一致的溶解速率或概况是重要的。此外，因为粒度分布影响化合物流过制造设备，所以重要的是拥有生产具有均匀粒度的化合物VIII的形式I的合成路线，使得呈口服剂型(例如片剂)的API的制造方法和制剂是可重现的。例行地且可靠地生产窄且均匀的粒度分布的化合物VIII的结晶形式I的本文所述的方法因此可用于生产用于医药应用的化合物。
3.8)中间体
在另一方面，本公开提供了式(VIII)化合物的合成中的中间体。
因此，在一个方面，本公开提供了一种式(V-B)化合物：
在另一方面，本公开提供了式(V-B)化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，所述化合物的结晶形式的特征在于具有以6.30、10.63、12.76和15.96度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，所述化合物的结晶形式的特征在于具有以6.30、10.63、12.76、14.61、15.96、18.11和22.91度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在另一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含式(V-B)化合物或其结晶形式。
在一些实施方案中，组合物基本上不含具有下列结构的化合物：
在一些实施方案中，组合物是药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了一种式(VI-B1)化合物：
在另一方面，本公开提供了式(VI-B1)化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以8.81、14.15、16.56和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以8.81、9.81、14.15、16.56和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以8.81、9.81、14.15、16.56、17.53和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在另一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含式(VI-B1)化合物或所述化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，组合物基本上不含具有下列结构的化合物：
在一些实施方案中，组合物是药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了一种式(VI-B2)化合物：
在另一方面，本公开提供了式(VI-B2)化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以8.75、10.94、14.42和20.80度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94和20.80度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94、17.42、19.68、20.80、21.85和27.10度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在另一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含式(VI-B2)化合物或所述化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，组合物基本上不含具有下列结构的化合物：
在一些实施方案中，组合物是药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开提供了一种式(VII-B)化合物：
在另一方面，本公开提供了式(VII-B)化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以7.96、8.43、16.76和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以7.96、8.43、9.55、16.76和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。在一些实施方案中，化合物的结晶形式的特征在于具有以7.96、8.43、9.55、16.76、17.68、21.11和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
在另一方面，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含式(VII-B)化合物或所述化合物的结晶形式。
在一些实施方案中，组合物基本上不含具有下列结构的化合物：
在一些实施方案中，组合物是药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
实施例
如本文使用的缩写具有如下相应含义：
实施例1：合成(1R,3s,5S)-3-((7-氯-1,6-萘啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]
辛烷-8-甲酸酯
方法1：
方案1
化合物III-B是根据方案1所描绘的程序合成。将I-B(50.0g，251.2mmol，1.00eq)、II-B(79.1g，276.3mmol，1.10eq)和K2CO3(52.1g，376.81mmol，1.50eq)装入烧瓶中，接着添加水(250g)和1-丙醇(80g)。将反应混合物加热至80℃并在此温度下搅拌24小时，然后冷却至20℃。将产物滤出，用1-丙醇与水的1:2混合物洗涤并在50℃和真空下干燥，得到91.8g(236mmol)的呈浅黄棕色固体的化合物III-B，产率为94％。纯度(UHPLC)：99.9％。MS:389[M+H]+。熔点：226℃。
方法2：
方案2
化合物III-B是根据方案2所描绘的程序合成。将I-B(268g，1346.4mmol，1.00eq)、II-B(501.3g，1750.4mmol，1.30eq)和三乙胺(343g，3366mmol，2.50eq)装入烧瓶中，接着添加1-丙醇(1675g)。将反应混合物加热至85℃并在此温度下搅拌48小时。然后添加水(1340g)并且将反应混合物冷却至5℃。将产物通过过滤分离。将所得湿滤饼用1-丙醇与水的1:1混合物洗涤并在50℃和真空下干燥。分离出455g(1169.9mmol)的呈浅黄棕色固体的III-B，产率为87％。纯度(UHPLC)：99.9％。MS:389[M+H]+。
进一步表征：
式(III-B)化合物通过质子NMR光谱法表征：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)1.62(br s,1H)1.73(br s,1H)1.75(br d,J＝7.45Hz,2H)1.95(br s,4H)4.15(brs,2H)4.64(tq,J＝11.83,5.86Hz,1H)6.96(s,1H)7.47(dd,J＝8.45,4.27Hz,1H)7.74(d,J＝7.63Hz,1H)8.72(d,J＝8.36Hz,1H)8.89(dd,J＝4.27,1.36Hz,1H)。
式(III-B)化合物也通过如图1所描绘的热重分析温谱图表征。
实施例2：合成丙-1-醇—(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,
6-萘啶-5-基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1/1)
方法1：
方案3
化合物V-B是根据方案3所描绘的程序合成。将化合物III-B(40.0g，102.85mmol，1.00eq)、化合物IV(11.0g，113.14mmol，1.10eq)、碳酸钾(17.1g，123.4mmol，1.20eq)和1-丙醇(433g)装入烧瓶中。然后添加[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3；0.44g，0.5143mmol，0.005eq)于1-丙醇(48g)中的溶液，并且将反应混合物加热至90℃并在此温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃并在此温度下搅拌1小时。然后添加水(300g)并且将反应混合物搅拌2小时。将产物滤出并且首先用1-丙醇与水的1:1混合物洗涤，然后用水洗涤。将湿滤饼在50℃和真空下干燥，得到46.35g的呈浅黄棕色固体的V-B，产率为88％。纯度(UHPLC)：99.8％。MS:450[M+H]+(游离碱)。熔点：257℃。
方法2：
化合物V-B是根据方案3所描绘的程序合成。将化合物III-B(25.0g，64.28mmol，1.00eq)、化合物IV(6.87g，70.71mmol，1.10eq)、碳酸钾(10.7g，77.14mmol，1.20eq)和1-丙醇(271g)装入烧瓶中并加热至90℃。然后在30分钟内添加[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3；0.1375g，0.1607mmol，0.005eq)于1-丙醇(15.0g)中的溶液，并且用化合物V-B(0.58g，1.3mol)于1-丙醇(1g)中的混合物接种反应混合物。产物开始沉淀。然后在30分钟内添加第二份的[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3；0.1375g，0.1607mmol，0.0025eq)于1-丙醇(15.05g)中的溶液，并且将反应在90℃下再搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃并在此温度搅拌1小时。经2小时添加水(187.5g)并且将悬浮液搅拌2小时。将产物滤出，并且将所得湿滤饼首先用1-丙醇与水的2:1混合物洗涤，然后用水洗涤。将湿滤饼在50℃和真空下干燥，得到28.92g的呈浅黄棕色固体的V-B，产率为88％。纯度(UHPLC)：99.8％。MS:450[M+H]+(游离碱)。熔点：257℃。
方法3：
方案4
化合物V-B是根据方案4所描绘的程序合成。将化合物III-B(3.00g，7.71mmol，1.00eq)、化合物IV(0.863g，8.89mmol，1.15eq)、碳酸钾(1.28g，9.26mmol，1.20eq)和1-丙醇(32.50g)装入烧瓶(1)中。将烧瓶(1)中的混合物加热至90℃。将2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(tBuXPhos；0.018g，0.040mmol，0.0052eq)、Pd(OAc)2(0.013g，0.019mmol，0.0025eq)和1-丙醇(3.61g)装入第二烧瓶(2)中。将混合物加热至60℃并在此温度下保持15分钟。然后将混合物冷却至20℃并在30分钟内配给至90℃的第一烧瓶(1)中。将反应混合物在此温度下搅拌3小时并且然后冷却至20℃。然后添加水(22.5g)并且将悬浮液搅拌2小时。将产物滤出并首先用1-丙醇与水的2:1混合物洗涤，然后用水洗涤。将湿滤饼在50℃和真空下干燥，得到3.48g的呈浅黄棕色固体的V-B，产率为88％。纯度(UHPLC)：99.6％。MS:450[M+H]+(游离碱)。熔点：257℃。
进一步表征：
式(V-B)化合物通过质子NMR光谱法表征：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(t,J＝7.45Hz,2H)1.37-1.43(m,2H)1.44(s,9H)1.61(br s,1H)1.69(br s,1H)1.88(br s,2H)1.95(br s,3H)2.20(s,3H)3.33-3.36(m,1H)4.15(br s,2H)4.34(t,J＝5.09Hz,1H)4.65-4.85(m,1H)6.12(br s,1H)6.70(br s,1H)6.97(dd,J＝8.17,4.18Hz,1H)7.14(br d,J＝5.45Hz,1H)8.42(br d,J＝8.17Hz,1H)8.51-8.63(m,1H)8.73(br s,1H)11.74(s,1H)。
化合物V-B也通过如图2所描绘的热重分析温谱图表征。化合物V-B通过如图3所示的XRPD图进一步表征。图3的XRPD衍射图的峰位置和强度说明于表2中。
表2：化合物(V-B)的XRPD峰位置
实施例3：合成(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-
基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺
方法1：合成(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺—水(1/2)
方案5
化合物VI-B1是根据方案5所描绘的程序合成。将化合物V-B(55.5g，108.91mmol，1.00eq)、水(134g)和1-丙醇(11133g)装入烧瓶中。然后在15min内滴加盐酸37％(43.5g，436mmol，4.0eq)。将所得红色反应混合物在20℃下搅拌15min，加热至55℃，然后在此温度下搅拌3小时。添加水(250g)，将反应温度调节到45℃，并且添加钯清除剂QuadraSilTM(2.5g)。将混合物在45℃下搅拌1小时并且然后冷却至20℃。然后将钯清除剂滤出并用水(25g)洗涤。将所得红色溶液加热至45℃，并且添加NaOH 50％(26.1g，327mmol，3eq)，直至达到pH 7-8。反应混合物变混浊。在45℃下搅拌1小时后，经2小时添加NaOH 50％(8.71g，109mmol，1eq)，直至达到pH12-13。将悬浮液在45℃下搅拌1小时，然后冷却至20℃并在此温度下搅拌1-2小时。将产物滤出，并且将湿滤饼用1-丙醇与水的1:3混合物洗涤，然后用水洗涤。将产物在50℃和真空下干燥，得到38.28g的呈黄橙色固体的化合物VI-B1，产率为91％。纯度(UHPLC)：99.9％。MS:350[M+H]+(游离碱)。熔点：281℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.57(br t,J＝11.08Hz,2H)1.67-1.75(m,2H)1.79-1.84(m,2H)1.85-1.93(m,2H)2.21(s,3H)3.15-3.31(m,2H)3.47(br s,3H)4.36-4.69(m,1H)6.18(br s,1H)6.62(br s,1H)6.95(dd,J＝8.17,4.18Hz,1H)7.07(br d,J＝6.72Hz,1H)8.42(br d,J＝8.17Hz,1H)8.49-8.61(m,1H)8.76(br s,1H)11.74(br s,1H)。产物也通过如图4所描绘的热重分析温谱图并通过如图5所示的XRPD图表征。图5的XRPD衍射图的峰位置和强度说明于表3中。
表3：化合物(VI-B1)的XRPD峰位置
方法2：合成(1R,3s,5S)-3-{7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,6-萘啶-5-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺—氯化氢-水(2/1/4)
方案6
化合物VI-B2是根据方案6所描绘的程序合成。将水(10.5kg)、盐酸37％(1.65kg，16.744mol，5.70eq)和甲醇(1.185kg)装入反应器中并加热至45℃。然后分四份添加化合物V-B(1.5kg，2.942mol，1.00eq)。在每次添加后，将反应混合物搅拌45min。添加完成后，将反应混合物加热至50℃并搅拌1-2小时。将反应温度调节到45℃，添加钯清除剂QuadraSilTM(75g)并且将混合物在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至20℃，并且将Pd清除剂滤出并用水(1.5kg)和甲醇(1.185kg)洗涤。经2小时向溶液中添加NaOH 30％(1.931kg，14.483mol，4.92eq)，直至达到pH 8-10(pH＝9.3)。从溶液中沉淀出产物VI-B2。将悬浮液在20℃下搅拌并搅拌2小时。将产物滤出，并且将湿滤饼用水洗涤，然后用水(3.75kg)与异丙醇(2.95kg)的混合物洗涤。将产物在50℃和真空下干燥，得到1.152kg的呈黄橙色固体的化合物VI-B2，产率为97％。纯度(UHPLC)：99.8％。MS:350[M+H]+(游离碱)。熔点：217℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm1.76(br t,J＝11.72Hz,2H)1.85-1.92(m,2H)1.92-1.97(m,2H)2.01(br d,J＝12.72Hz,2H)2.21(s,3H)3.75(br s,2H)4.52(ddt,J＝16.98,11.26,5.77,5.77Hz,1H)6.10(br s,1H)6.70(br s,1H)6.97(dd,J＝8.17,4.18Hz,1H)7.24(br d,J＝6.90Hz,1H)8.49(br d,J＝8.17Hz,1H)8.58(d,J＝3.09Hz,1H)8.78(br s,1H)11.79(br s,1H)。产物也通过如图6所描绘的热重分析温谱图并通过如图7所示的XRPD图表征。图7的XRPD衍射图的峰位置和强度说明于表4中。
表4：化合物(VI-B2)的XRPD峰位置
实施例4：合成丁-1-醇—3-[(1R,3s,5S)-3-({7-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-
1,6-萘啶-5-基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]丙腈(1/1)
方法1：
方案7
化合物VII-B是根据方案7所描绘的程序合成。向反应烧瓶中添加1-丁醇(51.6g)、化合物VI-B1(7.02g，18.21mmol，1.00eq)和1,1,3,3-四甲基胍(3.15g，27.07mmol，1.52eq)。然后在3小时内配给3-溴丙腈(3.24g，23.94mmol，1.32eq)，同时将反应温度保持低于30℃。将微量的3-溴丙腈用1-丁醇(5.72g)冲洗。将所得悬浮液在25℃下搅拌18小时。然后将反应混合物用化合物VII-B(0.180g)接种并在25℃下搅拌1小时。然后在30分钟内添加水(14.0g)并且将悬浮液搅拌18-24小时。将产物滤出，并且将所得湿滤饼用1-丁醇与水的6:1混合物洗涤，然后用水洗涤。将湿滤饼在50℃和真空下干燥，得到8.79g的呈黄橙色粉末的化合物VII-B，产率为99％。纯度(UHPLC)：99.8％。MS:403[M+H]+(游离碱)。熔点：246℃。
方法2：
方案8
化合物VII-B是根据方案8所描绘的程序合成。向反应烧瓶中添加1-丁醇(147.5g)、化合物VI-B2(20.00g，49.54mmol，1.00eq)和1,1,3,3-四甲基胍(14.65g，125.86mmol，2.53eq)。然后在1小时内配给3-溴丙腈(8.87g，65.05mmol，1.31eq)，同时将反应温度保持低于30℃。将微量的3-溴丙腈用1-丁醇(16.4g)冲洗。将所得悬浮液在25℃下搅拌16小时。然后添加水(40.0g)并且将悬浮液搅拌18-24小时。将产物滤出，并且将所得湿滤饼用1-丁醇与水的6:1混合物洗涤，然后用水洗涤。将湿滤饼在50℃和真空下干燥，得到24.09g黄橙色粉末，产率为99％。纯度(UHPLC)：99.8％。MS:403[M+H]+(游离碱)。熔点：246℃。
进一步表征：
式(VII-B)化合物通过质子NMR光谱法表征：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.86(t,J＝7.36Hz,3H)1.29(sxt,J＝7.38Hz,2H)1.35-1.44(m,2H)1.68-1.75(m,2H)1.77(brd,J＝7.45Hz,2H)1.78-1.84(m,2H)1.87-1.97(m,2H)2.21(s,3H)2.62(s,4H)3.34(s,3H)3.36-3.43(m,2H)4.31(t,J＝5.18Hz,1H)4.55(br d,J＝4.72Hz,1H)6.19(br s,1H)6.66(br s,1H)6.95(br dd,J＝7.54,3.91Hz,1H)7.13(br d,J＝4.54Hz,1H)8.40(br d,J＝8.17Hz,1H)8.57(br d,J＝3.27Hz,1H)8.73(br s,1H)11.73(s,1H)。
式(VII-B)化合物通过如图8中所描绘的热重分析温谱图表征。式(VII-B)化合物通过如图9中所示的XRPD图表征。图9的XRPD衍射图的峰位置和强度说明于表5中。
表5：化合物(VII-B)的XRPD峰位置
实施例5：3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1,6-萘啶-5-
基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙腈的结晶形式I的重结晶
方法1：
方案9
化合物VIII的结晶形式I是根据方案9所描绘的程序制备。在烧瓶中添加化合物VII-B(280.6g)和二甲亚砜(1253.8g)，并且将混合物加热至60℃持续25min(此时可能执行精制过滤)。将混合物冷却至40℃并且在最少1小时内添加乙腈(284mL)。将溶液用化合物VIII的结晶形式I(1.18g；0.5摩尔％的微粉化晶种)接种并且然后搅拌至少12小时。然后在12小时内添加乙腈(2400mL)并且将悬浮液再搅拌6小时，在5小时内冷却至10℃并在此温度下保持至少4小时。将产物滤出，并且将湿滤饼用丙酮(3x880mL)洗涤。将湿滤饼在45℃和真空下干燥，得到211g的黄色粉末，产率为89.1％。纯度(UHPLC)：99.9％。MS:403[M+H]+。熔点：249℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.65-1.75(m,2H)1.75-1.78(m,2H)1.79-1.86(m,2H)1.88-1.97(m,2H)2.21(s,3H)2.63(s,4H),3.33(m,2H),4.54(br d,J＝5.09Hz,1H)6.19(br s,1H)6.65(br s,1H)6.95(br dd,J＝7.72,3.91Hz,1H)7.13(br d,J＝4.00Hz,1H)8.40(br d,J＝8.17Hz,1H)8.57(br d,J＝3.45Hz,1H)8.73(br s,1H)11.73(s,1H)。产物也通过如图10所描绘的热重分析温谱图、通过如图11所示的XRPD图并通过如图12所描绘的差示扫描量热法温谱图表征。图11的XRPD衍射图的峰位置和强度说明于表6中。
表6：化合物(VIII)的XRPD峰位置
方法2：
方案10
化合物VIII的结晶形式I是根据方案10所描绘的程序制备。在烧瓶中添加化合物VII-B(6.87g)和二甲基乙酰胺(40.14g)，并且将混合物加热至60℃持续30min(此时可能执行精制过滤)。将混合物冷却至50℃并且在最少30min内添加乙腈(10.8mL)。将溶液用化合物VIII的结晶形式I(0.010g；0.5摩尔％的微粉化晶种)接种并且然后搅拌至少12小时。然后以三份添加乙腈(18.0mL、22.0mL和49.2mL)，每份持续2h并且在每个配给步骤之间中间停顿1小时。然后将悬浮液再搅拌6小时，在8小时内冷却至5℃并在此温度下保持至少4小时。将产物滤出，并且将湿滤饼用丙酮(3x30mL)洗涤。将湿滤饼在45℃和真空下干燥，得到5.35g的黄色粉末，产率为92％。纯度(UHPLC)：99.9％。MS:403[M+H]+。熔点：249℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.68-1.75(m,2H)1.77(br d,J＝7.63Hz,2H)1.79-1.85(m,2H)1.87-1.99(m,2H)2.21(br s,3H)2.63(s,4H)3.33(br s,5H)4.54(br s,1H)6.19(br s,1H)6.65(br s,1H)6.95(br d,J＝3.09Hz,1H)7.12(br d,J＝5.27Hz,1H)8.40(br d,J＝7.99Hz,1H)8.57(br d,J＝2.73Hz,1H)8.72(br s,1H)11.73(s,1H)。产物也通过如图13所描绘的热重分析温谱图、通过如图14所示的XRPD图并通过如图15所描绘的差示扫描量热法温谱图表征。图14的XRPD衍射图的峰位置和强度说明于表7中。
表7：化合物(VIII)的XRPD峰位置
X射线粉末衍射(XRPD)：
图3、图5、图7和图9的X射线粉末衍射(XRPD)图是利用PANalytical X'PertPROMPD衍射仪使用具有45kV的输出电压和40mA的电流的Cu-Kα辐射
获得。仪器配备有Cu LFF X射线管并且以设定在样品上达到最大强度的入射、发散和散射狭缝的透射几何结构操作。对于测量，将少量粉末(约5mg)散布在两个卡普顿箔片(capton foil)之间以形成平滑的表面并进行X射线暴露。将样品以连续模式从2°至40°2θ以0.0065652°的步长和0.001675°/sec的扫描速度扫描。数据撷取是通过Data Collector 5.5软件控制并通过HighScore软件(4.6a版)分析。将仪器以硅标准物校准，在±0.05°2θ角内。
图11和图14的X射线粉末衍射(XRPD)图是利用PANalytical X'PertPRO MPD衍射仪使用具有45kV的输出电压和40mA的电流的Cu-Kα辐射
获得。仪器配备有Cu LFF X射线管并且以设定在样品上达到最大强度的入射、发散和散射狭缝的Bragg-Brentano几何结构操作。对于测量，将少量粉末(约20mg)散布在零背景样品架上以形成平滑的表面并进行X射线暴露。将样品以连续模式从3°至50°2θ以0.02°的步长和每步30秒的扫描速度(微调分辨时间1秒)扫描。数据撷取是通过PANanalytical数据收集软件(4.4a版)软件控制并通过PANanalytical Data Viewer 1.9a软件(1.9a版)分析。将仪器以硅粉参考盘校准，在±0.02°2θ角内。
热重分析(TGA)：
图1、图2、图4、图6、图8、图10和图13中的TGA数据是在Mettler Toledo TGA/SDTA851热重分析仪上收集。使用表8中所述的仪器参数。
表8：热重分析参数
通常，将3至14mg的每个样品装载至预先秤重的铝样品盘上。
仪器控制软件为STARe软件(V16.10)(Mettler Toledo)。
差示扫描量热法(DSC).
图12和图15中的DSC数据是在配备有RCS90冷却单元的TA Instruments Q2000或Discovery 2500上收集的。所述仪器使用铟参考物(±2％)校准热流并使用金刚烷、十八烷、铟和铅参考物(±0.5℃)校准温度。通常，在标准的铝样品盘中测量约3mg的化合物并将其以10℃/min从25℃加热至300℃。使用以下参数：
| 初始温度 | 25℃ |
| 加热速率 | 10℃/min |
| 最终温度 | 300℃ |
| 氮气流量： | 50ml/min |
粒度分布的测定
结晶产物的粒度分布是经由两种单独的方法测定：静态图像分析(SIA)和干式分散激光衍射(LD)。每个方法应用的仪器参数说明于表9和表10中：
表9：静态图像分析参数
表10：干式分散激光衍射参数
化合物VIII的结晶形式I的三个批次是利用根据制备1(下文)所制备的微粉化晶种经由如上文实施例5中所述的方法1或经由方法2来获得。三个批次的粒度分布提供于表11的第1至3项中。或者，以化合物VIII的结晶形式I的细晶种(根据下文制备2所制备)执行重结晶反应，产生具有如表11的第4项所提供的粒度分布的化合物VIII的结晶形式I。
表11：结晶VIII形式I的粒度
在技术之间所观测到的绝对值差异是测量原理和所选择的仪器参数的内在差异的结果。SI分析是使用5x透镜执行，其导致对细粒较低的灵敏度。或者，LD实验是在中度分散压力下执行以完全分散材料，但不可排除粒子的破碎。
制备1(微粉化晶种)：制备用于合成化合物VIII的结晶形式I的细粒的经喷射研磨(微粉化)的晶种：
将从上文实施例5中所述的重结晶程序(方法1或2)所获得的化合物VIII的结晶形式I以在2巴的研磨/文氏管压力下操作的喷射磨机(Hosokawa 50AS螺旋喷射磨机)加工。以手动或经由振动进料机(Retsch振动进料机DR100)添加产物。获得具有约4至6微米粒度(Dv50)的黄色细粉末，与进料操作无关。将经喷射研磨(微粉化)的晶种用于方法1(方案9)或方法2(方案10)中所述的重结晶程序产生化合物VIII的结晶形式I的细粒。一般来说，这些细粒具有如通过静态图像分析所测定的约20至约26μm的粒度(Dv50)和/或如通过干式分散激光衍射所测定的约13至约15μm的粒度(Dv50)。
制备2(细晶种)：制备用于合成化合物VIII的结晶形式I的粗粒的细晶种：化合物VIII(结晶形式I)的细晶种是通过以化合物VIII的微粉化晶种执行实施例5(方法1或2)中所述的重结晶来获得。这些细晶种具有如表11所指出的大小范围(参见第1至3项)。将细晶种用于方法1(方案9)或方法2(方案10)中所述的重结晶程序产生化合物VIII的结晶形式I的粗粒。一般来说，这些粗粒具有如通过静态图像分析所测定的约115μm的粒度(Dv50)和/或如通过干式分散激光衍射所测定的约75μm的粒度(Dv50)。
有可能通过改变结晶条件来进一步操控晶种大小。更具体来说，在接种时的抗溶剂(乙腈)量和晶种温度可影响最终粒度。
许多实施方案已在本文中描述。尽管如此，应理解可进行各种修改而不偏离本公开的精神和范围。因此，其他实施方案在所附权利要求的范围内。
Claims (133)
1.一种制备式(III-B)化合物的方法，
所述方法包括将式(I-B)化合物：
与式(II-B)化合物：
和非亲核性碱在溶剂中组合，以提供式(III-B)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含质子性溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂包含1-丙醇。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂包含1-丙醇和水。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述1-丙醇和水具有约2:5的体积比。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述非亲核性碱选自由K2CO3、三乙胺、三甲胺、胍、四甲基胍和奎宁环组成的组。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述反应混合物处于介于约75℃与约90℃之间的温度。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述反应混合物处于约80℃的温度。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述反应混合物处于约85℃的温度。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述非亲核性碱为K2CO3，所述溶剂包含1-丙醇和水，并且所述反应混合物处于约80℃的温度。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述式(II-B)化合物和K2CO3存在于摩尔过量的所述式(I-B)化合物中，并且1-丙醇与水的体积比为约2:5。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺，所述溶剂包含1-丙醇，并且所述反应混合物处于约85℃的温度。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述式(II-B)化合物和三乙胺存在于摩尔过量的所述式(I-B)化合物中。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述式(III-B)化合物在所述溶剂中结晶或从所述溶剂中沉淀。
16.一种制备式(V-B)化合物的方法，
所述方法包括将式(III-B)化合物：
与式(IV)化合物：
非亲核性碱和钯催化剂在溶剂中组合，以提供所述式(V-B)化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。
18.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述非亲核性碱选自由Na2CO3、K2CO3、Na3PO4、K3PO4、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、MeONa或t-BuONa组成的组。
19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述非亲核性碱为K2CO3。
20.如权利要求16-19中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚、叔戊醇、甲苯、苯甲醚和二噁烷组成的组。
21.如权利要求16-19中任一项所述的方法，其中所述溶剂为质子性溶剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述质子性溶剂选自由1-丙醇、叔丁醇、二丙二醇甲醚和叔戊醇组成的组。
23.如权利要求16-22中任一项所述的方法，其中所述溶剂为1-丙醇。
24.如权利要求16-23中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂选自由以下组成的组：
25.如权利要求24所述的方法，其中所述钯催化剂为
26.如权利要求16-23中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂包含：
Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2；和
选自由CataCXiumA、CataCXiumPlnCy、CataCXiumPOMetB、CataCXiumPtB、DavePhos、tBuDavePhos、DCYPE,DDPF、DPEPhos、DPPE、DPPF、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、tBuPhPF、BINAP、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、cBRIDP、Cy-cBRIDP、vBRIDP、Cy-vBRIDP、BrettPhos、tBuBrettPhos、AdBrettPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MePhos、MorDalPhos、(S)-SegPhos、TaniaPhos 002-2、XPhos、tBuXPhos、XantPhos、tBu-XantPhos、RuPhos、BippyPhos、iPrIM和tBuIM组成的组的配体。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述钯催化剂包含：
Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2；和
选自由DPEPhos、双(DCyPP)醚、DiPrF、DtBuPF、DBFphos、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2、tBuXPhos和tBu-XantPhos组成的组的配体。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述钯催化剂包含：
Pd(OAc)2、[Pd(肉桂基)Cl]2、PdCl2/MeSO3H、Pd(巴豆基)OTf、Pd(巴豆基)Cl、Pd(烯丙基)OTf或Pd(烯丙基)Cl2；和
选自由DPEPhos、DiPrF、Cl-MeO-BIPHEP、iPr-BIPHEP-OMe、vBRIDP、JosiPhos009-1、JosiPhos002-1、MorDalPhos、TaniaPhos 002-2和tBuXPhos组成的组的配体。
29.如权利要求16-23或26-28中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
30.如权利要求16-29中任一项所述的方法，其中所述反应混合物处于介于约70℃与约100℃之间的温度。
31.如权利要求16-30中任一项所述的方法，其中所述反应混合物处于约90℃的温度。
32.如权利要求16-31中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用结晶的式(V-B)化合物接种所述反应混合物。
33.如权利要求16-32中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂是分两份添加。
34.如权利要求16-33中任一项所述的方法，其中所述式(V-B)化合物是通过过滤收集。
35.如权利要求25或权利要求29所述的方法，其中分离出存在少于100ppm钯的所述式(V-B)化合物。
36.如权利要求25或权利要求29所述的方法，其中分离出基本上不含具有以下结构的化合物的所述式(V-B)化合物：
37.如权利要求16所述的方法，其中所述非亲核性碱为K2CO3，所述钯催化剂为
并且所述反应混合物处于约90℃的温度。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述式(III-B)化合物与所述式(IV)化合物与K2CO3与tBuBrettPhos Pd G3的比率为约1:1.10:1.20:0.005。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述式(III-B)化合物与所述式(IV)化合物与K2CO3与tBuBrettPhos Pd G3的比率为约1:1.10:1.20:0.005；所述方法还包括用结晶的式(V-B)化合物接种所述反应混合物；并且所述钯催化剂是分两份添加。
40.如权利要求16所述的方法，其中所述非亲核性碱为K2CO3，所述钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos，并且所述反应混合物处于约90℃的温度。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述式(III-B)化合物与所述式(IV)化合物与K2CO3与Pd(OAc)2与tBuXPhos的比率为约1:1.15:1.28:0.0025:0.0052。
42.一种制备式(VI-B)化合物的方法，
所述方法包括将式(V-B)化合物：
与盐酸在包含水的溶剂中组合，以提供所述式(VI-B)化合物；
其中n为0或0.5。
43.如权利要求42所述的方法，所述方法还包括添加钯清除剂。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶、官能化聚合物珠粒、三聚硫氰酸三钠盐水合物和N-乙酰基-半胱氨酸组成的组。
45.如权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶和官能化聚合物珠粒组成的组。
46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述溶剂还包含质子性溶剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述质子性溶剂选自由1-丙醇和甲醇组成的组。
48.如权利要求43-47中任一项所述的方法，其中形成包含所述式(V-B)化合物、盐酸和所述溶剂的反应混合物并使其反应，直至所述式(V-B)化合物基本上脱保护，然后添加所述钯清除剂。
49.如权利要求42-48中任一项所述的方法，所述方法还包括添加碱，使得所述反应混合物的pH大于8。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述pH被调节到在8至10的范围内。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述pH被调节到在12至13的范围内。
52.如权利要求49-51中任一项所述的方法，其中所述碱为NaOH。
53.如权利要求49-52中任一项所述的方法，其中所述式(VI-B)化合物在pH调节后从所述反应混合物中结晶或沉淀。
54.如权利要求42-49和51-53中任一项所述的方法，其中n为0。
55.如权利要求42-50、52和53中任一项所述的方法，其中n为0.5。
56.如权利要求43所述的方法，其中
所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶和官能化聚合物珠粒组成的组；
所述溶剂包含水和1-丙醇；
所述方法还包括添加NaOH，使得所述反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内；并且
n为0。
57.如权利要求43所述的方法，其中
所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶和官能化聚合物珠粒组成的组；
所述溶剂包含水和甲醇；
所述方法还包括添加NaOH，使得所述反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内；并且
n为0.5。
58.一种制备式(VII-B)化合物的方法，
(VII-B)
所述方法包括将式(VI-B)化合物：
与3-溴丙腈和非亲核性碱在1-丁醇中组合，以提供所述式(VII-B)化合物；
其中n为0或0.5。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述非亲核性碱选自由三乙胺、胍和四甲基胍组成的组。
60.如权利要求58或权利要求59所述的方法，其中所述非亲核性碱为四甲基胍。
61.如权利要求58-60中任一项所述的方法，其中所述反应混合物的温度保持低于30℃。
62.如权利要求58-61中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用结晶的式(VII-B)化合物接种所述反应混合物。
63.如权利要求58-62中任一项所述的方法，其中所述式(VII-B)化合物是通过过滤收集。
64.如权利要求58-63中任一项所述的方法，其中n为0。
65.如权利要求58-63中任一项所述的方法，其中n为0.5。
66.如权利要求58所述的方法，其中所述非亲核性碱为四甲基胍，所述反应混合物保持低于30℃，并且n为0。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述式(VI)化合物与3-溴丙腈与四甲基胍的比率为约1:1.3:1.5。
68.如权利要求58所述的方法，其中所述非亲核性碱为四甲基胍，所述反应混合物保持低于30℃，并且n为0.5。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述式(VI)化合物与3-溴丙腈与四甲基胍的比率为约1:1.3:2.5。
70.一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法，
所述方法包括使式(VII-B)化合物：
在溶剂和乙腈中重结晶，以提供所述式(VIII)化合物的结晶形式。
71.如权利要求70所述的方法，其中将所述式(VII-B)化合物溶解在所述溶剂中，然后添加乙腈。
72.如权利要求70或权利要求71所述的方法，其中所述溶剂的极性指数高于乙腈。
73.如权利要求70-72中任一项所述的方法，其中所述溶剂为DMSO。
74.如权利要求73所述的方法，其中添加乙腈直至乙腈与DMSO的体积比为约1:4至约2.4:1。
75.如权利要求70-72中任一项所述的方法，其中所述溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。
76.如权利要求75所述的方法，其中添加乙腈直至乙腈与DMA的体积比为约1:4至约1.5:1。
77.如权利要求70-76中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式具有基本上均匀的粒度。
78.如权利要求77所述的方法，其中粒度(Dv50)为约20-26μm，如通过静态图像分析所测定。
79.如权利要求77所述的方法，其中粒度(Dv50)为约13-15μm，如通过干式分散激光衍射所测定。
80.如权利要求70-79中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用所述式(VIII)化合物的结晶形式接种所述结晶混合物。
81.如权利要求70-80中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
82.如权利要求70-81中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、10.75、12.82、13.41、13.59、14.62、15.08、15.50、15.76、17.68、20.51、20.99、22.18、22.87和23.73度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
83.如权利要求70-80中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
84.如权利要求70-80或83中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、10.80、12.85、13.46、13.65、14.65、15.10、15.55、15.80、17.72、20.41、21.00、22.26、22.93和23.65度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
85.如权利要求70所述的方法，其中所述溶剂为DMSO并且其中所述式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度并且特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
86.如权利要求70所述的方法，其中所述溶剂为DMA并且其中所述式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度并且特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
87.一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法，
所述方法包括：
(A)将式(I-B)化合物：
与式(II-B)化合物：
和第一非亲核性碱在第一溶剂中组合，以提供式(III-B)化合物：
(B)将所述式(III)化合物与式(IV)化合物：
第二非亲核性碱和钯催化剂在1-丙醇中组合，以提供式(V-B)化合物：
(C)将所述式(V-B)化合物与盐酸和钯清除剂在包含水的第二溶剂中组合，以提供式(VI-B)化合物：
(D)将所述式(VI-B)化合物与3-溴丙腈和第三非亲核性碱在1-丁醇中组合，以提供式(VII-B)化合物：
以及(E)使所述式(VII-B)化合物在第三溶剂和乙腈中重结晶，以提供所述式(VIII)化合物的结晶形式；
其中n为0或0.5。
88.如权利要求87所述的方法，其中步骤(A)中的所述第一非亲核性碱选自由K2CO3和三乙胺组成的组。
89.如权利要求87或权利要求88所述的方法，其中步骤(A)中的所述第一溶剂包含1-丙醇并且任选地包含水。
90.如权利要求87-89中任一项所述的方法，其中步骤(B)中的所述第二非亲核性碱为K2CO3。
91.如权利要求87-90中任一项所述的方法，其中步骤(B)中的所述钯催化剂为
或所述钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos。
92.如权利要求87-91中任一项所述的方法，其中步骤(C)中的所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶和官能化聚合物珠粒组成的组。
93.如权利要求87-92中任一项所述的方法，其中步骤(C)中的所述第二溶剂包含水和选自由1-丙醇和甲醇组成的组的质子性溶剂。
94.如权利要求87-93中任一项所述的方法，其中步骤(C)还包括添加NaOH，使得所述反应混合物的pH大于8。
95.如权利要求87-94中任一项所述的方法，其中步骤(D)中的所述第三非亲核性碱为四甲基胍。
96.如权利要求87-95中任一项所述的方法，其中步骤(E)中的所述第三溶剂选自由DMSO和DMA组成的组。
97.如权利要求87-96中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
98.如权利要求87-96中任一项所述的方法，其中所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
99.如权利要求87所述的方法，其中：
步骤(A)的所述第一非亲核性碱为K2CO3；
步骤(A)的所述第一溶剂由1-丙醇和水组成；并且
步骤(A)的所述反应混合物处于约80℃的温度。
100.如权利要求87所述的方法，其中：
步骤(A)的所述第一非亲核性碱为三乙胺；
步骤(A)的所述第一溶剂由1-丙醇组成；并且
步骤(A)的所述反应混合物处于约85℃的温度。
101.如权利要求87、99和100中任一项所述的方法，其中：
步骤(B)的所述第二非亲核性碱为K2CO3；
步骤(B)的所述钯催化剂为
102.如权利要求87、99和100中任一项所述的方法，其中：
步骤(B)的所述第二非亲核性碱为K2CO3；
步骤(B)的所述钯催化剂为
步骤(B)的所述反应混合物处于约90℃的温度；
步骤(B)还包括用结晶的式(V)化合物接种所述反应混合物；并且
步骤(B)的所述钯催化剂是分两份添加。
103.如权利要求87、99和100中任一项所述的方法，其中：
步骤(B)的所述第二非亲核性碱为K2CO3；
步骤(B)的所述钯催化剂包含Pd(OAc)2和tBuXPhos；并且
步骤(B)的所述反应混合物处于约90℃的温度。
104.如权利要求87和99-103中任一项所述的方法，其中：
步骤(C)的所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶和官能化聚合物珠粒组成的组；
步骤(C)的所述第二溶剂包含水和1-丙醇；
步骤(C)还包括添加NaOH，使得所述反应混合物的pH被调节到在12-13的范围内；并且
n为0。
105.如权利要求87和99-103中任一项所述的方法，其中：
步骤(C)的所述钯清除剂选自由硫醇官能化纳米多孔硅胶和官能化聚合物珠粒组成的组；
步骤(C)的所述第二溶剂包含水和甲醇；
步骤(C)还包括添加NaOH，使得所述反应混合物的pH被调节到在8-10的范围内；并且
n为0.5。
106.如权利要求87和99-105中任一项所述的方法，其中：
步骤(D)的所述第三非亲核性碱为四甲基胍；并且
步骤(D)的所述反应混合物保持低于30℃。
107.如权利要求87和99-106中任一项所述的方法，其中
步骤(E)中的所述第三溶剂为DMSO；
所述式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度；并且
所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.82、12.82、15.76和20.51度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
108.如权利要求87和99-106中任一项所述的方法，其中
步骤(E)中的所述第三溶剂为DMA；
所述式(VIII)化合物的结晶形式包含基本上均匀的粒度；并且
所述式(VIII)化合物的结晶形式的特征在于具有以7.88、12.85、15.80和20.41度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
109.一种制备式(VIII)化合物的结晶形式的方法，
所述方法包括：
(A)将式(I-A)化合物：
与式(II-A)化合物：
或其乙酸盐和第一非亲核性碱在第一溶剂中组合，以提供式(III-A)化合物：
(B)将所述式(III-A)化合物与式(IV)化合物：
第二非亲核性碱和钯催化剂组合，以提供式(V-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
(C)将所述式(V-A)化合物与酸组合，以提供式(VI-A)化合物：
或其盐和/或溶剂化物；
(D)将所述式(VI-B)化合物与3-溴丙腈和第三非亲核性碱在第二溶剂中组合，以提供式(VII-A)化合物：
以及(E)使所述式(VII-A)化合物在第三溶剂和乙腈中重结晶，以提供所述式(VIII)化合物的结晶形式；
其中PG为Boc；X1为Cl；X2为Cl；并且q为1或2。
110.一种化合物，所述化合物具有下列结构：
111.一种如权利要求110所述的化合物的结晶形式。
112.如权利要求111所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以6.30、10.63、12.76和15.96度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
113.如权利要求111或权利要求112所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以6.30、10.63、12.76、14.61、15.96、18.11和22.91度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
114.一种组合物，所述组合物包含权利要求110所述的化合物或权利要求111-113中任一项所述的结晶形式。
115.如权利要求114所述的组合物，所述组合物基本上不含具有以下结构的化合物：
116.一种化合物，所述化合物具有下列结构：
117.一种如权利要求116所述的化合物的结晶形式。
118.如权利要求117所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以8.81、14.15、16.56和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
119.如权利要求117或权利要求118所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以8.81、9.81、14.15、16.56和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
120.如权利要求117-119中任一项所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以8.81、9.81、14.15、16.56、17.53和21.17度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
121.一种组合物，所述组合物包含权利要求116所述的化合物或权利要求117-120中任一项所述的结晶形式。
122.一种化合物，所述化合物具有下列结构
123.如权利要求122所述的化合物的结晶形式。
124.如权利要求123所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以8.75、10.94、14.42和20.80度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
125.如权利要求123或权利要求124所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94和20.80度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
126.如权利要求123-125中任一项所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以8.75、9.20、9.28、10.94、14.42、14.94、17.42、19.68、20.80、21.85和27.10度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
127.一种组合物，所述组合物包含权利要求122所述的化合物或权利要求123-126中任一项所述的结晶形式。
128.一种化合物，所述化合物具有下列结构：
129.一种如权利要求128所述的化合物的结晶形式。
130.如权利要求129所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以7.96、8.43、16.76和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
131.如权利要求129或权利要求130所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以7.96、8.43、9.55、16.76和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
132.如权利要求129-131中任一项所述的化合物的结晶形式，其特征在于具有以7.96、8.43、9.55、16.76、17.68、21.11和22.69度2θ角(±0.20)表示的峰的XRPD衍射图。
133.一种组合物，所述组合物包含权利要求128所述的化合物或权利要求129-132中任一项所述的结晶形式。
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