KR101640503B1 - 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보다 온화한 조건에서 그리고 특별한 설비 없이도 고순도 제품으로 수득이 가능하므로, 대량 생산에 유용한 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법{Improved process for the preparation of entecavir Monohydrate}
본 발명은 보다 온화한 조건에서 그리고 특별한 설비 없이도 고순도 제품으로 수득이 가능한, 엔테카비르 일수화물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
엔테카비르(Entecavir)는 B형 간염치료제이고, 화학명은 2-아미노-9-((1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1H-퓨린-6(9H)-온이다.
[화학식 1]
Figure 112015036619960-pat00001
엔테카비르의 제조방법은 다양하게 알려져 있다. 그 대표적인 제조방법으로 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하여 엔테카비르를 합성하는 방법이 있다.
[화학식 2]
Figure 112015036619960-pat00002
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 시클로펜틸 그룹의 C3 및 C4 위치에 하이드록시 보호기로서 벤질기가 치환된 화합물로서, 화학적으로 안정된 구조로 불순물 제거가 쉬우며 부반응이 적게 생성되는 유용한 중간체이다.
미국등록특허 제5206244호(이하, 특허문헌 1이라 함)에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 엔테카비르를 직접 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112015036619960-pat00003
상기 반응식 1에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 질소 존재 하에서 -70℃ 이하의 온도에서 삼염화붕소(BCl3)를 사용하여 시클로펜틸 그룹의 C3 및 C4 위치의 하이드록시 보호기를 동시에 탈보호 반응하여 엔테카비르 일수화물을 제조한다. 그러나, 반응조건을 유지시키기 위해서는 설비 조건이 까다로워 공업적으로 적용하기엔 어려움이 있다. 그리고 반응물로 사용된 삼염화붕소(BCl3)는 저장 온도가 4℃ 이하로 보관조건이 까다롭고 공기와 접촉시 쉽게 인습되어 분해되는 문제점을 갖고 있어 산업적으로 취급하기 매우 어려울 뿐만 아니라 고가의 시약으로서 가격경쟁력이 떨어지는 문제점이 있다. 또한, 반응 후에는 제조된 엔테카비르 일수화물을 정제하기 위하여 MCI GELCHP-20P 수지(Sigma-Aldrich사 제품)로 컬럼 분리해야 하므로, 정제방법 역시 공업적으로 적용하기엔 한계가 있다.
또한, 국제특허공개 WO 2004/052310호(이하, 특허문헌 2라 함)에는 엔테카비르의 정제 방법으로서 SP207 수지가 충진된 컬럼을 이용하여 흡착시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법 역시 컬럼 분리방법으로서 공업적으로 적용하기엔 비효율적이다.
이상에서 살핀 바대로 엔테카비르(Entecavir)는 B형 간염치료제로서 상용화되어 있긴 하지만, 엔테카비르를 산업적으로 대량 생산하기에 적합한 제조방법 및 정제방법의 개발이 절실히 요구된다.
미국등록특허 제5,206,244호, "하이드록시메틸(메틸렌싸이클로펜틸)퓨린 및 피리미딘 화합물" 국제특허공개 WO 2004/052310호 "항바이러스제 [1Ｓ-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6Ｈ-퓨린-6-온의 제조방법"
본 발명에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 온화한 조건에서 그리고 특별한 설비 없이 엔테카비르 일수화물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 합성 경유하게 되는, 엔테카비르 일수화물의 정제방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 ⅰ) 및 ⅱ) 제조단계를 포함하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 루이스산 및 아세틸화 시약을 사용하여 아세틸화 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅱ) 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 염기 및 극성용매를 사용하여 탈 아세틸화하여, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 산(acid) 조건에서 탈 벤질화하여, 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 제조하는 단계.
[반응식 2]
Figure 112015036619960-pat00004

또한, 상기한 과제 해결을 위하여 본 발명은 ⅰ) 및 ⅱ)제조단계 이후에 하기 ⅲ-1)정제단계를 추가로 더 포함하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅲ-1) 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 이의 수용액에 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 수득한 후에,
상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 물, 알콜 및 알콜 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해시킨 다음 재결정하여, 엔테카비르 일수화물을 수득하는 정제 단계.
또한, 상기한 과제 해결을 위하여 본 발명은 ⅰ) 및 ⅱ)제조단계 이후에 하기 ⅲ-2)정제단계를 추가로 더 포함하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법을 그 특징으로 한다 :
ⅲ-2) 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 이의 수용액에 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 수득한 후에,
상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 산(acid) 수용액에 용해시킨 다음, 알칼리 수용액으로 pH를 6.90 내지 7.1 범위로 조절하여 재결정하여 엔테카비르 일수화물을 수득하는 정제 단계.
또한, 상기한 과제 해결을 위하여 본 발명은 상기 정제단계 ⅲ-1) 또는 ⅲ-2)에서 생성되는 중간체 화합물로서 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 그 특징으로 한다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 엔테카비르 일수화물을 제조하는 방법으로, 고가의 팔라듐 촉매 또는 특정 설비가 요구되는 삼염화 티타늄(TiCl3) 또는 삼염화 붕소(BCl3)를 사용하지 않으므로 가격경쟁력이 높다.
또한, 본 발명의 제조방법은 가격경쟁력이 있는 반응시약을 사용하고 있고, 반응조건도 온화하므로 대량 생산 공정으로 유용하다.
도 1은 조 엔테카비르 일수화물의 순도를 나타내는 액체크로마토그람(HPLC) 차트이다.
도 2는 고순도 엔테카비르 일수화물의 순도를 나타내는 액체크로마토그람(HPLC) 차트이다.
도 3은 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물의 핵자기공명(NMR) 차트이다.
도 4는 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물의 X-선 회절(XRD) 차트이다.
본 발명에 따른 엔테카비르 일수화물의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 시클로펜틸 그룹의 C3 위치 및 C4 위치에 하이드록시 보호기로서 벤질그룹이 치환된 화합물이다.
그리고, 본 발명이 목적하는 엔테카비르 일수화물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 시클로펜틸 그룹의 C3 위치 및 C4 위치 벤질기가 탈보호된 화합물이다.
전술한 바와 같이 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 화학적으로 안정된 구조를 이루고 있어, 시클로펜틸 그룹의 C3 및 C4 위치에 대해서만 선택적으로 하이드록시 보호기를 탈보호시키는 것이 쉽지 않다. 종래방법에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 두 개의 벤질기를 동시에 탈 보호시키기 위하여 Pd/C 촉매 및 수소 가압 조건으로 반응시키거나 또는 -70℃ 저온에서 삼염화 티타늄(TiCl3) 또는 삼염화 붕소(BCl3)를 사용하는 조건으로 반응시킨 적이 있다. 하지만 반응조건이 너무 가혹하고 생성물의 수율도 낮아서 대량 생산방법으로 적용하기에는 한계가 있다. 특히 부산물로서 생성되는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물은 엔테카비르와 화학구조적으로 유사하여 정제가 용이하지 않아, 고순도의 엔터카비르를 제조할 수 없는 문제가 있다.
[화학식 A]
Figure 112015036619960-pat00005

이에, 본 발명에서는 상기한 종래방법의 문제점을 해소시키기 위하여 온화한 반응조건에서 아세틸화 및 탈 아세틸화를 순차적으로 수행하여 상기 화학식 2로 표시되는 출발물질의 시클로펜틸 그룹의 C3 및 C4 위치 벤질기를 탈보호하는 방법을 고안한 것이다. 즉, 본 발명에서는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 중간체로 합성 경유함에 그 특징이 있다.
본 발명에 따른 엔테카비르 일수화물의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 ⅰ)단계는 출발물질로 사용된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 아세틸화 반응하여, 시클로펜틸 그룹의 C3 및 C4 위치와 퓨린-9-온의 C2 위치에 각각 아세틸 그룹이 도입된 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조단계이다.
Figure 112015036619960-pat00006
상기 아세틸화 반응은 루이스산 및 아세틸화 시약을 사용하여 수행한다. 상기 루이스 산으로는 염화 아연(Ⅱ), 염화 철(Ⅱ) 및 염화 주석(Ⅱ)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 루이스 산은 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰을 기준으로 5 내지 15 몰비 범위로 사용될 수 있다. 상기 아세틸화 시약으로는 초산, 무수 초산 및 아세틸 할라이드으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 좋기로는 무수 초산을 사용할 수 있다. 상기 아세틸화 시약은 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰을 기준으로 20 내지 50 몰비 범위로 사용될 수 있다. 상기 아세틸화 반응온도는 20℃ 내지 60℃, 바람직하기로는 40℃ 내지 50℃의 조건이 유지될 수 있다. 상기한 조건으로 반응을 수행하게 되면, 시클로펜틸의 C3 및 C4 위치와 퓨린-9-온의 C2 위치에 동시에 보호기로서 아세틸 그룹을 도입할 수 있다.
상기 ⅱ)단계는 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 탈 아세틸화 반응하여, 아세틸 그룹이 모두 제거된 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물의 제조단계이다.
Figure 112015036619960-pat00007
상기 탈 아세틸화 반응은 염기 및 극성용매를 사용하는 조건에서 수행한다. 상기 염기로는 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염의 화합물이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 C1∼C6 알콕사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다. 상기 염기를 보다 구체적으로 예시하면 LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 좋기로는 수산화나트륨(NaOH)을 사용할 수 있다. 상기 염기는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰을 기준으로 5 내지 30 몰비 범위로 사용될 수 있다. 상기 극성용매로는 물 및 C1∼C6 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 극성용매로는 구체적으로 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 좋기로는 메탄올을 사용할 수 있다. 상기 극성용매는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기준으로 5 내지 30 부피비 범위로 사용될 수 있다. 상기 탈 아세틸화 반응온도는 30℃ 내지 50℃ 온도 범위를 유지하도록 한다. 상기한 조건에서 반응을 수행하게 되면, 시클로펜틸의 C3 및 C4 위치와 퓨린-9-온의 C2 위치에 결합된 보호기로서 아세틸 그룹을 모두 제거할 수 있다.
상기한 ⅰ) 및 ⅱ)단계를 통하여 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물은 강력한 환원제를 사용하는 종래방법에서 통상적으로 생성되는 상기 화학식 A로 표시되는 부산물이 거의 포함되어 있지 않으며, 순도 역시 99.7%로 높게 유지되므로 별도의 정제과정을 수행하지 않아도 되는 장점이 있다.
한편, 본 발명에서는 엔테카비르 일수화물을 용매화합물(solvate)로 결정화하여 정제하는 방법을 제안한다.
엔테카비르는 난용성 화합물로서 일반적인 유기 용제를 사용한 세척 정제방법으로는 쉽게 정제될 수 없다. 또한, 엔테카비르의 합성 과정에서는 화학구조적으로 유사한 유연물질이 부산물(예를 들면, 상기 화학식 A의 화합물)로 생성되기 때문에 고순도의 엔테카비르를 합성하기 위한 개선된 정제방법의 개발이 요구된다.
본 발명은 하기 ⅲ-1) 또는 ⅲ-2)에 따른 엔테카비르 일수화물의 정제방법을 그 특징으로 한다.
첫 번째 정제방법으로서 ⅲ-1)는, 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 이의 수용액에 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 수득한 후에,
상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 물, 알콜 및 알콜 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해시킨 다음 재결정하여, 엔테카비르 수화물을 수득하는 정제 단계; 로 이루어진다.
두 번째 정제방법으로서 ⅲ-2)는, 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 이의 수용액에 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물정을 수득한 후에,
상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 산(acid) 수용액에 용해시킨 다음, 알칼리 수용액으로 pH를 6.90 내지 7.1 범위로 조절하여 재결정하여 엔테카비르 수화물을 수득하는 정제 단계; 로 이루어진다.
상기 ⅲ-1) 및 ⅲ-2)정제 단계에는 엔테카비르 디메틸아세트아미드(DMAc) 용매화물 합성하기 위하여, 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 수용액에 용해시킨 후 결정화한다.
그런 다음, 상기 ⅲ-1) 정제 단계에서는 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 물, 알콜 및 알콜 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해시킨 다음 냉각하면서 석출시키는 재결정화 방법에 의해 고순도의 엔테카비르 일수화물을 수득한다.
그리고, 상기 ⅲ-2) 정제 단계에서는 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 산(acid) 수용액에 용해시킨 다음, 알칼리 수용액으로 pH를 6.90 내지 7.1 범위로 조절하여 결정을 석출시키는 재결정화 방법에 의해 고순도의 엔테카비르 일수화물을 수득한다.
이상의 정제방법을 통해 제조된 엔테카비르 일수화물은 순도 99.9% 이상으로 의약품으로 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 엔테카비르 일수화물의 정제방법은 공통적으로 하기 화학식 4로 표시되는 엔테카비르 디메틸아세트아미드(DMAc) 용매화물을 중간체로 합성한다.
[화학식 4]
Figure 112015036619960-pat00008
상기 화학식 4로 표시되는 엔테카비르 디메틸아세트아미드(DMAc) 용매화물은 결정성 화합물로서 신규 화합물이다. 따라서 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 엔테카비르 디메틸아세트아미드(DMAc) 용매화물을 권리범위에 포함한다.
상기 화학식 4로 표시되는 엔테카비르 디메틸아세트아미드(DMAc) 용매화물은 가스크로마토그래피로 분석한 결과, 결정 내에 디메틸아세트아미드(DMAc)가 10 내지 40 중량% 범위로 포함되어 있다. 또한, 분말 X-선 회절분석한 결과 엔테카비르와 비교되는 회절각 2θ 특성 피크값이 9.9, 14.3, 16.4, 18.8°에서 관측되었다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물)의 제조.
반응부에 2-아미노-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질록시)-3-(벤질록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-4,9-디하이드로-1H-퓨린-6(5H)-온 (화학식 2의 화합물) 10 g과 무수 초산 67 g을 가하고 10℃로 온도를 조절하였다. 염화아연(Ⅱ) 30 g을 넣고 가온하여 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응온도를 서서히 상온으로 냉각시킨 후, 정제수 300 g에 반응액을 서서히 적가하면 결정이 석출된다. 혼합물을 상온에서 2시간 교반한 후 여과 및 건조하여, 고체상의 표제화합물 8.25 g (수율 93.6%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.16-5.15 (d, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.64-2.63 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
하기 표 1에는, 실시예 1의 방법으로 아세틸화 반응을 진행하되 반응 조건을 다르게 설정함으로써 생성된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 수율 변화를 정리하여 나타내었다.
실시예 ZnCl2
(몰비)		 Ac2O
(몰비)		 반응조건 수율(%)
온도(℃) 시간(h)
1-1 10 30 40∼45 4 93.6
1-2 15 30 40∼45 3 92.1
1-3 5 35 40∼45 10 86.8
1-4 5 45 40∼45 10 86.6
1-5 10 15 40∼45 5 59.8
1-6 5 15 40∼45 10 30.4
하기 표 2에는, 실시예 1의 방법으로 아세틸화 반응을 진행하되 루이스 산의 종류를 다르게 설정함으로써 생성된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 수율 및 순도 변화를 정리하여 나타내었다.
구분 루이스 산 화학식 3의 화합물
수율(%) 순도(%)
1-7 염화 아연 93.6 99.34
1-8 염화 철 84.9 98.57
1-9 염화 주석 88.1 95.88
[아세틸화 반응 조건]
- 화학식 2의 출발물질을 기준으로, 루이스산 10 몰비, 무수초산 30 몰비,
- 반응온도 40∼45℃
- 반응시간 4시간
실시예 2. ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물)의 제조.
반응부에 2-아미노-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질록시)-3-(벤질록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-4,9-디하이드로-1H-퓨린-6(5H)-온 (화학식 2의 화합물) 10 g, 초산 33 g과 무수 초산 67 g을 가하고 10℃로 온도를 조절하였다. 염화아연(Ⅱ) 30 g을 넣고 가온하여 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응온도를 서서히 상온으로 냉각시키고 정제수 300 g에 반응액을 서서히 적가하면 결정이 석출된다. 혼합물을 상온에서 2시간 교반한 후 여과 및 건조하여, 고체상의 표제화합물 7.87 g (수율 89.3%)을 수득하였다.
실시예 3. ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물)의 제조.
반응부에 2-아미노-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질록시)-3-(벤질록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-4,9-디하이드로-1H-퓨린-6(5H)-온 (화학식 2의 화합물) 10 g, 디클로로메탄 100 mL와 염화아연(Ⅱ) 15 g을 가하고 0℃로 온도를 조절하였다. 아세틸 클로라이드 23 mL를 서서히 적가하고 가온하여 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 온도를 0℃로 냉각시키고 정제수 300 g을 반응액에 서서히 적가하고 같은 온도에서 1시간 교반한 후 여과 및 건조하여, 고체상의 표제화합물 7.61 g (수율 86.28%)을 수득하였다.
실시예 4. 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조.
반응부에 ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물) 5 g, 메탄올 50 mL를 가하고 온도를 10℃로 조절하였다. 30% 메톡사이드 나트륨 33 g을 적가하고 40℃에서 5시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액을 0℃로 냉각하여 정제수 75 mL를 적가하고 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 디클로로메탄 50 mL로 3번 세척하였다. 수층을 분리한 다음, 5N 염산을 사용하여 pH 6.90 내지 7.1로 조절하였다. 실온에서 3시간 교반하고 메탄올 15 mL를 넣고 90℃까지 가열하여 용해시키고 활성탄 0.25 g을 넣고 5분 교반 후 같은 온도에서 여과하였다. 반응액의 온도를 0℃로 낮추고 1시간 교반하고 여과한 후에 60℃에서 12시간 건조하여 표제 화합물 2.96 g (수율 80.87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.75 (s, 1H), 5.51-5.47 (t, 1H), 5.23-5.22 (t, 1H), 4.78-4.83 (t, 1H), 4.38-4.37 (m, 1H), 3.78-3.77 (d, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H); HPLC 스펙트럼 도 1 참조.
하기 표 3에는, 실시예 4의 방법으로 탈 아세틸화 반응을 진행하되 반응 조건을 다르게 설정함으로써 생성된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수율 변화를 정리하여 나타내었다.
실시예 NaOH
(몰비)		 MeOH
(부피비)		 반응조건 화학식 1 화합물
온도(℃) 시간(h) 수율(%) 순도(%)
4-1 5 10 40∼45 5 83.1 99.75
4-2 10 10 40∼45 3.5 82.8 99.71
4-3 2N sol. (10) - 40∼45 5 84.7 99.75
4-4 5N sol. (10) - 40∼45 2 82.6 97.51
4-5 1N sol. (10) - 40∼45 5 81.2 99.84
4-6 2N sol. (5) - 40∼45 7 80.9 98.13
4-7 2N sol. (20) - 40∼45 3 80.1 97.94
4-8 2N sol. (10) - 20∼25 16 65.7 97.88
4-9 2N sol. (10) - 60∼65 4.5 62.2 99.33
4-3) 내지 4-10)에서는 NaOH 수용액을 제조하여 사용함.
하기 표 4에는, 실시예 3의 방법으로 탈 아세틸화 반응을 진행하되 염기의 종류를 다르게 설정함으로써 생성된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 수율 및 순도 변화를 정리하여 나타내었다.
구분 염기 화학식 4의 화합물
수율(%) 순도(%)
4-9 수산화 나트륨 83.1 99.72
4-10 수산화 칼륨 82.2 99.69
4-11 수산화 리튬 82.0 98.51
4-12 메톡사이드 나트륨 78.7 99.72
[탈 아세틸화 반응 조건]
- 화학식 3의 출발물질을 기준으로, 메탄올 10 부피비, 염기 5 몰비,
- 반응온도 40∼45℃
- 반응시간 3시간
실시예 5. 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조.
반응부에 ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물) 5 g, 메탄올 50 mL를 가하고 온도를 10℃로 조절하였다. 수산화나트륨 2.5 g을 넣고 40℃에서 5시간 반응시키고, 반응이 종결되면 반응액을 0℃로 냉각하여 정제수 75 mL를 적가하고 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 디클로로메탄 50 mL로 3번 세척하였다. 수층을 분리한 다음, 5N 염산을 사용하여 pH 6.90 내지 7.1로 조절하였다. 실온에서 3시간 교반하고 메탄올 15 mL를 넣고 90℃까지 가열하여 용해시키고 활성탄 0.25 g을 넣고 5분 교반 후 같은 온도에서 여과하였다. 반응액의 온도를 0℃로 낮추어 1시간 교반하고 여과한 후에, 60℃에서 12시간 건조하여 표제 화합물 3.04 g (수율 83.06%)을 수득하였다.
실시예 6. 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조.
반응부에 ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물) 5 g, 메탄올 50 mL를 가하고 온도를 10℃로 조절하였다. 수산화칼륨 3.5 g을 넣고 40℃에서 5시간 반응시키고, 반응이 종결되면 반응액을 0℃로 냉각하여 정제수 75 g을 적가하고 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 디클로로메탄 50 mL로 3번 세척하였다. 수층을 분리한 다음, 5N 염산을 사용하여 pH 6.90 ~ 7.1로 조절하였다. 실온에서 3시간 교반하고 메탄올 15 mL를 넣고 90℃까지 가열하여 용해시키고 활성탄 0.25g 을 넣고 5분 교반 후 같은 온도에서 여과하였다. 반응액의 온도를 0℃로 낮추어 1시간 교반하고 여과한 후에 60℃에서 12시간 건조하여 표제 화합물 3.01 g (수율 82.24%)을 수득하였다.
실시예 7. 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조.
반응부에 ((1R,3S,5S)-3-(2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로퓨린-9-일)-5-(아세틸록시)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 아세테이트 (화학식 3의 화합물) 5 g, 2N 수산화나트륨 수용액 62 g을 넣고 40℃에서 5시간 반응시키고, 반응이 종결되면 반응액을 25℃로 냉각하여 디클로로메탄 50 mL로 3번 세척하였다. 수층을 분리한 다음, 5N 염산을 사용하여 pH 6.90 내지 7.1로 조절하였다. 실온에서 3시간 교반하고 메탄올 15 mL를 넣고 90℃까지 가열하여 용해시키고 활성탄 0.25 g을 넣고 5분 교반 후 같은 온도에서 여과하였다. 반응액의 온도를 0℃로 낮추고 1시간 교반하고 여과한 후에 60℃에서 12시간 건조하여 표제 화합물 3.1 g (수율 84.70%, HPLC 순도 99.75%, 화학식 A 불순물 0.04 %))을 수득하였다.
실시예 8. 고순도 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조
1) 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물 (화학식 4의 화합물)의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 엔테카비르 일수화물 5 g에 N,N-디메틸아세트아미드 25 mL와 정제수 25 mL를 넣어 용해시킨 후 0℃에서 2시간 교반한 다음 여과 및 건조하여 고체상의 표제 화합물 4.9 g 을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.34-5.29 (t, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.86-4.85 (d, 1H), 4.84-4.81 (t, 1H), 4.52-4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.50-3.47 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.92 (s, 2H)
2) 고순도 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조
상기에서 제조된 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물 4.9 g에 메탄올 13.5 mL와 증류수 67.5 mL를 넣고 90℃로 가열하여 용해시키고 상온으로 냉각하였다. 냉각 되면서 생성된 결정을 실온에서 1시간 교반한 다음 여과 및 건조하여 흰색 고체상의 표제 화합물 4.57 g (수율 91.4%, 순도 99.93%, 화학식 A 불순물 0.01 %)을 수득하였다.
실시예 9. 고순도 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조
1) 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물 (화학식 4의 화합물)의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 엔테카비르 일수화물 5 g에 N,N-디메틸아세트아미드 25 mL와 정제수 25 mL를 넣어 용해시킨 후 0℃에서 2시간 교반한 다음 여과 및 건조하여 고체상의 표제 화합물 4.9 g (수율 79.4%)을 수득하였다.
2) 고순도 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조
상기에서 제조된 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물 4.9 g에 1N 염산 수용액 25 mL를 넣고 용해시키고 디클로로메탄 50 mL로 두 번 세척 후 활성탄 0.25 g을 넣고 5분 교반한 다음 여과하였다. 여액은 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.90 내지 7.1로 조절하고, 실온에서 1시간 교반한 다음 여과 및 건조하여 흰색 고체상의 표제 화합물 4.63 g (수율 92.6%, HPLC 순도 99.97%, 화학식 A 불순물 0.01%)을 수득하였다.
제조된 고순도 엔테카비르 일수화물의 HPLC 스펙트럼은 도 2로서 첨부하였다. 또한, 상기 정제과정에서 제조된 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물에 대한 핵자기공명(NMR) 및 X-선 회절(XRD) 분석한 결과는 각각 도 3과 도 4로서 첨부하였다.
비교예 1. 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 제조.
반응부에 2-아미노-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질록시)-3-(벤질록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-4,9-디하이드로-1H-퓨린-6(5H)-온 (화학식 2의 화합물) 5 g을 디클로로메탄 100 mL를 질소하에서 가하고 온도를 -78℃로 냉각하여 디클로로메탄 중의 1M 삼염화붕소 65 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 교반 후 -20℃ 로 가온하여 1시간 교반하였다. 반응이 종결되면 반응물을 -78℃로 냉각하여 메탄올 150 mL를 천천히 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하여 30분 교반한 후 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 디클로로메탄 50 mL로 3번 세척하였다. 수층을 분리한 다음, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 6.90 내지 7.1로 조절하였다. 실온에서 3시간 교반하고 90℃까지 가열하여 용해시키고 활성탄 0.25 g을 넣고 5분 교반 후 같은 온도에서 여과하였다. 반응액의 온도를 0℃로 낮추어 1시간 교반하고 여과한 후에 60℃에서 12시간 건조하여 표제 화합물 2.33 g(수율 72.3%, HPLC 순도 97.25%, 화학식 A 불순물 0.24 %)을 수득하였다.
비교예 2. 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 정제.
1) 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물 (화학식 5의 화합물)의 제조.
상기 비교예 1을 이용하여 제조된 엔테카비르 일수화물 5 g에 N,N-디메틸아세트아미드 25 mL와 정제수 25 mL를 넣어 용해시킨 후 0℃에서 2시간 교반한 다음 여과 및 건조하여 고체상의 표제 화합물 4.71 g을 수득하였다.
2) 엔테카비르 일수화물 (화학식 1의 화합물)의 정제.
상기에서 제조된 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화합물 4.71 g에 1N 염산 수용액 23 mL를 넣고 용해시키고 디클로로메탄 45 mL로 두 번 세척 후 활성탄 0.23 g을 넣고 5분 교반한 다음 여과하였다. 여액은 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 6.90 내지 7.1로 조절하고, 실온에서 1시간 교반한 다음 여과 및 건조하여 흰색 고체상의 표제 화합물 4.53 g (90.6%, HPLC 순도 98.38%, 화학식 A 불순물 0.11%)을 수득하였다.
[참고예]
본 참고예는 상기 실시예 7에서 제조한 엔테카비르 일수화물(순도 99.75%)을 상기 실시예 9에 따른 용매화합물의 제조 및 재결정을 수행하여 고순도 엔테카비르 일수화물을 제조함에 있어, 극성용매를 이용한 용매화물 생성여부 및 정제후의 순도 변화를 확인하기 위한 것이다.
구분 용매 용매화물생성여부 정제된 화학식 1 화합물
수율(%) 순도(%)
실시예 9 N,N-디메틸아세트아미드 생성됨 91.4 99.97
참고 1-1 아세토니트릴 생성안됨 71.4 99.78
참고 1-2 30% 아세토니트릴 수용액 생성안됨 73.5 99.83
참고 1-3 50% 아세토니트릴 수용액 생성안됨 79.4 99.84
참고 1-4 메탄올 생성안됨 58.2 99.80
참고 1-5 30% 메탄올 수용액 생성안됨 79.8 99.89
참고 1-6 정제수 생성안됨 63.7 99.87
본 발명이 제안한 바대로, 실시예 9의 방법으로 고체 상태의 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 제조한 후에 N,N-메틸아세트아미드로 재결정하는 방법으로 정제했을 때, 엔테카비르 일수화물의 순도는 99.97%의 초고순도 제품으로 얻을 수 있었다.
하지만 극성용매로서 아세토니트릴, 메탄올, 물을 사용한 경우 엔테카비르 용매화물이 생성되지 않았으며, 사용된 극성용매로 재결정을 하더라도 순도상의 큰 차이가 없었음을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염화 아연(Ⅱ), 염화 철(Ⅱ) 및 염화 주석(Ⅱ)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 루이스산과, 초산, 무수 초산 및 아세틸 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 아세틸화 시약을 사용하여 아세틸화 반응시켜, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112016053384756-pat00009

    ⅱ) 하기 화학식 3로 표시되는 화합물을 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 및 C1∼C6 알콕사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 염기와, 물 및 C1∼C6 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 극성용매를 사용하여 탈 아세틸화하여, 하기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 제조하는 단계;
    Figure 112016053384756-pat00010

    를 포함하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    ⅲ-1) 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 이의 수용액에 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 수득한 후에,
    상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 물, C1∼C6 알콜 및 C1∼C6 알콜 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에 용해시킨 다음 재결정하여, 엔테카비르 일수화물을 수득하는 정제 단계;
    를 더 포함하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    ⅲ-2) 상기 화학식 1로 표시되는 엔테카비르 일수화물을 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc) 또는 이의 수용액에 용해시킨 후 결정화하여 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 수득한 후에,
    상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물을 염산 수용액에 용해시킨 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.90 내지 7.1 범위로 조절하여 재결정하여 엔테카비르 수화물을 수득하는 정제 단계;
    를 더 포함하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 루이스 산의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰을 기준으로 5 ∼ 15 몰비 범위인 것을 특징으로 하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 아세틸화 시약은 무수 초산인 것을 특징으로 하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    상기 아세틸화 시약의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 1 몰을 기준으로 20 내지 50 몰비 범위인 것을 특징으로 하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서
    상기 ⅱ)단계에서의 극성용매는 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  11. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물은 분말 X-선 회절분석에서 회절각 2θ 특성 피크값이 9.9, 14.3, 16.4, 18.8°에서 관측되는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
  12. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 엔테카비르 디메틸아세트아미드 용매화물은 결정내에 디메틸아세트아미드가 10 내지 40 중량% 범위로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 일수화물의 제조방법.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
WO2004052310A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
KR20110040671A (ko) * 2009-10-12 2011-04-20 한미홀딩스 주식회사 엔테카비르의 신규한 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR20130135411A (ko) * 2012-05-31 2013-12-11 일동제약주식회사 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
WO2004052310A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process and intermediates for synthesis entecavir
KR20110040671A (ko) * 2009-10-12 2011-04-20 한미홀딩스 주식회사 엔테카비르의 신규한 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
KR20130135411A (ko) * 2012-05-31 2013-12-11 일동제약주식회사 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법

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