TWI769532B - 製造5-(4-((2s,5s)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於合成兩種水合晶型與一種無水晶型之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的方法。本發明另關於甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯，其為此方法的中間物。

Description

製造5-(4-((2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺的方法
本發明係關於合成兩種水合晶型與一種無水晶型之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的方法。本發明另關於甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯，其為此方法的中間物。
具結構式1 之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺最早描述於國際專利申請案WO2017/037670。
Figure 02_image001
式1 化合物係酸性哺乳動物幾丁質酶（AMCase）與幾丁三糖酶1（CHIT-1）的雙重抑制劑。此化合物可用於治療酶過度表現相關病症。此類病症為氣喘與過敏反應或特發性肺纖維化（IPF）和慢性阻塞性肺病（COPD）。
專利申請案WO2017/037670描述由具式2 之(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉合成式1 化合物。此合成概述於下圖。
Figure 02_image003
式2 化合物與具式3 之N -第三丁氧羰基-4-哌啶酮、做為還原劑的三乙醯氧基硼氫化鈉和冰醋酸在1,2-二氯乙烷中反應。經過一夜後，利用萃取分離出具式4 之粗第三丁基-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-羧酸酯，及利用管柱層析純化。使用備於乙酸乙酯的鹽酸溶液，令純式4 化合物經第三丁氧羰基基元的去保護反應而得呈二鹽酸鹽、具式5 之(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉。在下一步驟中，在乙腈中在存有做為鹼的碳酸鉀下，使式5 化合物與二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯反應。加熱數小時後，加入單水合肼，並將反應混合物進一步迴流數小時。當懸浮液達周遭溫度時，濾出固體材料，利用矽膠管柱層析純化濃縮濾液所得粗產物，然後沉澱產生式1 化合物。
將式5 化合物轉化成式1 化合物為兩個接續反應。在第一步驟中，將式5 化合物轉化成中間物，其最可能為具式6 之(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯。
Figure 02_image005
專利申請案WO2017/037670所述式1 化合物的合成需要兩次層析純化，此既不具成本效益又耗時。涉及層析純化的方法被認為不適合工業化量產。且無資訊顯示此法所得材料為穩定晶型。再者，粒徑分布係原料藥的重要參數，其對錠型藥品製造有很大影響。該專利未教示純粹使所述最終產物沉澱得以用可再現方式產生嚴格定義粒徑的材料。由於WO2017/037670所述合成的最後一步驟需使用已知會致癌的肼，因此除了材料的總體純度，還需嚴格控制原料藥的殘留肼量，其乃原料藥合成時每個製程的關鍵因素。鑑於上述，尚需可量產且有效合成具式1 之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的方法，其適合製造藥品。
本發明提供可量產且有效合成具式5 之(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉的方法。相較於[先前技術]所述原有方式，程序經各種改變，以提高產率並簡化合成，使之可量產。在0℃至迴流溫度下，較佳為周遭溫度，使式2 化合物與具式3 之N -第三丁氧羰基-4-哌啶酮在存有氰基硼氫化鈉還原劑和添加劑（較佳為氯化鋅）下在溶劑（較佳為醇，更佳為甲醇）中反應。當起始材料完全轉化時，利用萃取分離出具式4 之第三丁基-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-羧酸酯，將粗產物溶於溶劑，較佳為乙酸乙酯，並加入鹽酸溶液，較佳為濃鹽酸。當起始材料完全轉化時，將溶劑調換成極性溶劑，較佳為甲醇。在溶液中加入溶劑，較佳為丙酮，使溶液冷卻至周遭溫度。產物冷卻後即結晶，然後濾出晶體。用溶劑沖洗濾餅，較佳為丙酮，並在空氣中乾燥，以得呈白色晶體、具式5 之(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉。仔細分析所得材料顯示，所得產物為水合二鹽酸鹽。
Figure 02_image007
合成式2 化合物的關鍵步驟為式7 和式8 化合物混合物與第三丁氧化鉀反應生成式9 醯胺。僅式8 化合物會環化成式9 化合物。在反應條件下，式7 化合物經差向異構化成式8 化合物，其環化成式9 化合物。依此，第三丁氧化鉀與式7 和式8 化合物混合物反應只提供式9 化合物。式9 化合物在反應條件下差向異構化成式10 化合物，其係反應副產物。接著使式9 粗產物結晶，然完全移除不要的式10 化合物很繁瑣且會導致產物大量損失。式9 化合物還原可產生式2 化合物，但當式9 化合物遭式10 化合物污染時，式2 化合物將含有因式10 化合物還原產生的式11 化合物。
Figure 02_image009
在專利申請案WO2017/037670所述條件下（三乙醯氧基硼氫化鈉、乙酸和1,2-二氯乙烷），式11 化合物與N -Boc-4-哌啶酮反應生成式12 副產物，其可在式3 粗化合物中看到。式12 雜質可利用矽膠仔細純化來移除，但此方式不適合公斤量產級。採用此本專利申請案所述條件時（氰基硼氫化鈉、氯化鋅和甲醇），式11 化合物不與N -Boc-4-哌啶酮反應。由於移除第三丁氧羰基保護基後很容易利用結晶移除式11 化合物，本發明係關於合成無式13 雜質之式5 化合物的方法。再者，非顯而易見地，本申請案所述條件能使用式2 化合物的鹽酸鹽做為起始材料，此有利於製程。式2 化合物係穩定性有限的油，意即其需保持鹽形式以防止分解。反之，WO2017/037670所述反應在式2 化合物的鹽酸鹽用作起始材料時不會進行，該鹽需先轉化成游離鹼，此乃額外操作。
Figure 02_image011
本發明另提供合成具式6 之甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的方法。此化合物未曾分離出或敘述過。相關化合物可藉由在溶劑（較佳為乙醇、1-丙醇或2-丙醇）中在存有鹼（較佳為三烷基胺，更佳為三乙胺）下，使具式5 之(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉與二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯反應而合成。反應係在室溫至迴流溫度下施行，較佳為50℃。當起始材料完全轉化時，使反應混合物冷卻至周遭溫度。產物在冷卻後即結晶。過濾材料，用溶劑洗滌濾餅，較佳為乙醇、1-丙醇或2-丙醇，然後乾燥而得式6 化合物。
Figure 02_image013
本發明又提供直接由式2 化合物合成式6 化合物的方法，以避免三步驟合成。此方式係關於使式2 化合物與具式14 之4-氧哌啶甲基-N -氰基硫亞胺基胺甲酸酯反應。式14 化合物很容易取自市售4,4-二羥基哌啶鹽酸鹽，其係在0℃至迴流溫度下，較佳為周遭溫度，在溶劑（較佳為溶劑混合物，更佳為2-丙醇與水混合物）中在存有鹼（較佳為三烷基胺，更佳為三乙胺）下與二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯反應。用6M鹽酸溶液使反應混合物淬冷，及用有機溶劑萃取，較佳為二氯甲烷。用水洗滌溶液，將溶劑調換成極性溶劑，較佳為2-丙醇。在熱溶液中加入非極性溶劑，較佳為異丙醚，從而使產物結晶。濾出固體，用溶劑沖洗濾餅，較佳為溶劑混合物，更佳為2-丙醇與異丙醚混合物，然後乾燥而得呈灰白色固體的式14 化合物。
Figure 02_image015
為合成式4 化合物，式2 化合物與式14 化合物在WO2017/037670所述條件下的反應在簡單用式14 酮化合物取代式3 酮化合物後並不會進行。再者，如本申請案所述，由式2 化合物合成式4 化合物的條件在簡單用式14 化合物取代式3 化合物後會生成式6 化合物與式15 副產物的混合物。是以需開發直接由式2 化合物合成式6 化合物的新條件。
式2 化合物與式14 化合物的反應係在0℃至迴流溫度下，較佳為周遭溫度，在極性溶劑（較佳為乙醇）中在存有還原劑（較佳為氰基硼氫化鈉）和添加劑（較佳為氯化鋅）下施行。起始材料完全轉化後，用1M鹽酸溶液使反應混合物淬冷，及用有機溶劑萃取，較佳為二氯甲烷。將溶劑調換成極性溶劑，較佳為乙醇。使溶液冷卻至周遭溫度，從而使產物結晶。濾出固體，用溶劑沖洗濾餅，較佳為乙醇，然後乾燥而得呈白色固體的式6 化合物。
具式1 之目標分子可由式5 化合物或式6 化合物獲得。再者，本專利申請案描述製備具式1 之無水型、兩種水合型（水合型I與II）和非晶型目標分子的方法。此段落概述方法總結於圖1。
本發明再提供由式5 化合物合成水合型I之式1 化合物的方法（圖1的反應A ）。在周遭溫度至沸點溫度下，較佳為40℃，使式5 化合物懸浮於溶劑，較佳為乙醇，加入二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯，然後加入鹼，較佳為三烷基胺，更佳為三乙胺。當起始材料完全轉化時，加入單水合肼，在周遭溫度至沸點溫度下繼續進行反應，較佳為60℃。中間物完全轉化後，加入水，使溶液冷卻至-20℃至周遭溫度，較佳至5℃。濾出沉澱固體，用水與有機溶劑（較佳為乙醇）混合物沖洗濾餅，然後乾燥而得呈白色固體的水合型I之式1 化合物。
本發明更提供由式6 化合物合成水合型I之式1 化合物的方法（圖1的反應B ）。在周遭溫度至沸點溫度下，較佳為60℃，使式6 化合物懸浮於溶劑，較佳為乙醇，加入單水合肼。當起始材料完全轉化時，加入水，使溶液冷卻至-20℃至周遭溫度，較佳至5℃。濾出沉澱固體，用水與有機溶劑（較佳為乙醇）混合物沖洗濾餅，然後乾燥而得呈白色固體的水合型I之式1 化合物。
本發明另提供由式6 化合物合成無水型式1 化合物的方法（圖1的反應C ）。式6 化合物與單水合肼的反應係在周遭溫度至沸點溫度（較佳為60℃）下在有機溶劑（較佳為乙腈）中施行。起始材料完全轉化後，使溶液冷卻至周遭溫度，產物在冷卻後即沉澱。濾出固體，用溶劑沖洗濾餅，較佳為乙腈，然後乾燥而得呈白色固體的無水型式1 化合物。
相較於WO2017/037670，以一鍋方式獲得式1 化合物時，非顯而易見地，採行分離式6 化合物的方法可得到產率更高的無水型式1 化合物（本申請案為86%，WO2017/037670為72%）。涉及式6 化合物反應的第二步驟的關鍵因素為用作溶劑的乙腈。在極性更大的溶劑（即甲醇、乙醇或2-丙醇）中，反應產率低很多。另一方面，應用極性較小的溶劑（即二氯甲烷、甲基第三丁基醚或甲苯）時，殘留肼量讓人無法接受。
本發明又提供由其水合型I製備無水型式1 化合物的方法（圖1的方法D ）。使水合型I之式1 化合物懸浮於有機溶劑，較佳為乙酸乙酯，並加熱懸浮液至迴流。加熱後，懸浮液變成澄清液。蒸餾溶液直到揮發溫度達76℃。蒸餾期間，產物沉澱。在周遭溫度下濾出固體。用有機溶劑沖洗濾餅，較佳為乙酸乙酯，然後乾燥而得呈白色晶體的無水型式1 化合物。
合成水合型I之式1 化合物、再合成無水型式1 化合物明顯優於WO2017/037670描述的式1 化合物合成。在新條件下，非顯而易見地，水合型I之式1 化合物沉澱能控制殘留肼量，其被認為是基因毒性雜質，必須控制在ppm（百萬分之一）等級。前段概述方法用於合成三批無水型式1 化合物。仔細分析材料的純度、殘留肼量和粒徑分布。
HPLC 純度 殘留肼量 粒徑分布
99.92% 0.3 ppm D10 152 µm、D50 255 µm、D90 403 µm
≥99.95% 0.1 ppm D10 202 µm、D50 357 µm、D90 577 µm
≥99.95% 0.2 ppm D10 154 µm、D50 284 µm、D90 485 µm
本發明再提供由其無水型製備水合型II之式1 化合物的方法（圖1的方法E ）。使無水型式1 化合物在迴流下溶於甲醇。在溶液中加入水，讓產物沉澱。使懸浮液冷卻至-20℃至周遭溫度，較佳至5℃。讓固體老化及濾出。用水與甲醇混合物沖洗濾餅，然後乾燥而得呈白色固體的水合型II之式1 化合物。
由於式6 化合物在甲醇中不穩定，因此不能和水合型I之式1 化合物一樣，直接由化合物6 獲得水合型II。水合型I與II之式1 化合物都不穩定，乾燥後會變成非晶型。乾燥材料的XPRD資料和從X光結構計算的資料不同。再者，從結構測定分析水合型I之式1 化合物的乾燥單晶顯示缺少結晶結構，故可推論晶體結構在乾燥後會塌陷。非晶型式1 化合物可以更便利的方式製備，其係使無水型或水合型I或II之式1 化合物熔化，然後使材料冷卻至周遭溫度。研磨玻璃狀固體後，無水型式1 化合物呈灰白色固體。
本發明提供合成具式5 之固體晶態(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽的方法。
本發明係關於具式6 之固體晶態甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯，其特徵在於下列至少一者： (i) XRPD波峰在10.13、10.98、12.03、13.54、13.98、14.40、14.88、16.84、18.67、20.21、20.85、21.71、22.56、22.98、24.10、24.56、25.27、27.48、29.80、30.43和33.36° 2θ； (ii) IR波段在2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665和638 cm‑1 （公分‑1 ）； (iii) DSC於156.26℃開始，尖峰在157.51℃。
上述特徵實質上與圖2至圖4一致。
本發明提供合成具式6 之固體晶態甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的方法。
本發明另關於具式1 之水合型I固體晶態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺，其特徵在於下列至少一者： (i) XRPD波峰在6.70、9.96、10.68、12.74、13.42、14.20、14.82、15.40、15.58、16.44、17.00、17.46、18.02、18.30、18.64、19.52、20.16、20.66、21.40、21.64、21.86、22.16、22.58、23.22、23.68、24.64、27.00、27.26、27.88和28.84° 2θ； (ii) IR波段在3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、1117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725和673 cm‑1 ； (iii) DSC於80.60℃開始，尖峰在91.32℃。
上述特徵實質上與圖7至圖9一致。
本發明提供合成具式1 之水合型I固體晶態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的方法。
本發明更關於具式1 之無水型固體晶態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺，其特徵在於下列至少一者： (i) XRPD波峰在5.81、7.39、9.95、11.53、11.97、12.39、13.13、14.07、14.60、14.81、15.11、16.09、16.45、17.15、17.67、17.85、18.21、18.68、19.21、19.84、20.75、21.22、22.24、23.00、24.22、24.98和27.48° 2θ； (ii) IR波段在3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795和718 cm‑1 ； (iii) DSC於175.83℃開始，尖峰在177.59℃。
上述特徵實質上與圖10至圖12一致。
本發明另提供具式1 之無水型固體晶態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的製備。
本發明進一步關於具式1 之水合型II固體晶態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺，其特徵在於下列至少一者： (i) XRPD波峰在10.14、12.88、13.50、13.94、15.30、15.48、16.12、16.34、17.60、17.98、18.14、18.64、18.72、19.34、19.76、20.16、20.36、21.64、22.16、22.54、22.86、23.02、23.70、24.28、25.92、26.14、26.32、27.08、27.34、27.70、30.50和39.24° 2θ； (ii) IR波段在3325、2963、2814、1634、1580、1553、1489、1460、1418、1389、1343、1279、1248、1206、1151、1119、1090、1069、1047、1013、991、914、866、831、797、760、665和600 cm-1 ； (iii) 兩個DSC波峰：第一個於60.12℃開始，尖峰在70.29℃。第二個於82.83℃開始，尖峰在90.87℃。
上述特徵實質上與圖15至圖17一致。
本發明提供合成具式1 之水合型II固體晶態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的方法。
本發明另關於具式1 之非晶型固態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺，其特徵在於： (i) IR波段在3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719和665 cm-1 。
上述特徵實質上與圖18一致。
本發明提供製備具式1 之非晶型固態5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的方法。
本發明提供用於合成式1 化合物的工業化量產方法。該方法可避免層析純化，此乃製程中最繁瑣的部分。在粒徑分布、純度和殘留肼量方面，能以可再現方式獲得最終產物，並且符合原料藥的高標準。
以下實施例僅用於說明，而無意以任何方式限定本發明範圍。
所有市售溶劑、基材和試劑皆未進一步純化便使用。
NMR光譜係用Agilent Mercury 400 MHz光譜儀和Bruker Avance 500與700 MHz光譜儀（分別為DXR500和DXR700）記錄。
NMR光譜係在市售指定氘化溶劑中做記錄。
共振態係以百萬分之一為單位，對於1 H NMR，係相對四甲基矽烷（CD3 Cl的δ=0.00 ppm）或殘餘溶劑（CD3 OD的δ=4.87 ppm或C6 D6 的δ=7.61 ppm），對於13 C NMR，係相對溶劑（CD3 OD的δ=49.00 ppm，CDCl3 的δ=77.26 ppm，或C6 D6 的δ=128.06 ppm）。資料記述如下：化學位移（δ）、多重性（s=單重態，d=雙重態，t=三重態，m=多重態，bs=寬單重態）、耦合常數（J ，單位：Hz（赫茲））和積分。
FT-IR光譜係用Shimadzu IRTracer-100的ATR模式記錄（硒化鋅晶體）。
T=100(2)K下的X光繞射實驗係對優質單晶進行。用Paratone-N油將晶體裝設在MiTeGen微型底座上。以具CuKα輻射（λ=1.54184 Å（埃））的Agilent Technologies SuperNova Dual Source收集繞射資料。晶格參數係利用最小平方法擬合CrysAlis CCD軟體收集的最佳設定反射角度而取得。使用CrysAlis RED程式減少資料。利用SCALE3 ABSPACK縮放演算法執行的球諧函數，進行多次掃描經驗吸收校正。結構測定程序係使用SHELX套裝軟體施行。
實施例3與8所得化合物的XPRD繞射圖係用裝配Cu CuKα輻射（1.54 Å）和Vantec偵測器的Bruker D8 Discover粉末X光繞射儀記錄。以連續模式分析樣品，其中角度範圍為2θ=3-50°，步距為0.01222276°，步進時間為0.9秒。實施例6與10所得化合物的XPRD繞射圖係使用Mercury軟體從單晶X光資料計算出。
DSC熱譜係用Mettler Toledo DSC 3以5℃/分鐘的梯度記錄。
PSD資料係用Isopar G的Malvern Mastersizer 2000記錄。
純度係以HPLC-UV法測量。分析係用苯基-己基分析管柱（Kinetex Phenyl-Hexyl，2.1毫米（mm）×100毫米；2.6微米（µm））在20℃下進行，流動相流率為0.3毫升/分鐘（mL/min）。流動相為溶劑A（900毫升水、100毫升甲醇、1克甲酸銨）與溶劑B（100毫升水、900毫升甲醇、1克甲酸銨）的混合物。溶析係在梯度沖提下進行（60%的溶劑B：0.0-2.0分鐘，接著60%-85%的溶劑B：2.0-2.5分鐘，繼之85%的溶劑B：2.5-5.5分鐘，再為85%-100%的溶劑B：5.5-6.0分鐘，而後100%的溶劑B：6.0-8.0分鐘，接著100%-60%的溶劑B：8.0-8.2分鐘，然後60%的溶劑B：8.2-13.0分鐘）。利用225奈米（nm）UV偵測記錄波峰。
殘留肼量係以HPLC-UV法測定。樣品製備係將75毫克溶於1毫升甲醇。加入1毫升的1M HCl溶液，然後加入1毫升的苯甲醛溶液（0.6克/毫升備於1/1(v/v)的甲醇/水），渦旋混合溶液。加入1毫升的正庚烷，渦旋混合二相系統並高速離心。注入上層相（5微升（µL））進行分析。層析（HPLC-UV）分析係用C18分析管柱（LumiSep C18，2.1毫米×50毫米；3微米）進行且維持在40℃，流動相流率為0.5毫升/分鐘。流動相由溶劑A（900毫升水、100毫升乙腈、1克甲酸銨）與溶劑B（100毫升水、900毫升乙腈、1克甲酸銨）的混合物組成。溶析係在等度條件下進行（55%的溶劑B，直到完成6分鐘游程）。利用305 nm UV偵測記錄波峰。苯甲醛的滯留時間為約2.43分鐘。
Boc代表第三丁氧羰基保護基。
反應產率以莫耳%表示。
HPLC純度以曲線下方面積%表示。
Karl-Fischer法測得水含量和乾燥減重以重量%表示。
實施例 1
由(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉（2 ）製備(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽）。
將(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉（2 ，13.06克）、N -Boc-4-哌啶酮（3 ，17.30克）和氯化鋅（7.89克）溶於甲醇（130毫升）。分批加入氰基硼氫化鈉（5.45克），並攪拌反應一整夜。將反應混合物分配到乙酸乙酯（240毫升）和1M氫氧化鈉溶液（240毫升）。用乙酸乙酯（240毫升）萃取水層，用半飽和氯化鈉溶液（240毫升）洗滌合併萃取物，然後乾燥。將溶液濃縮成約200毫升，加入濃鹽酸（40毫升）。半小時後，使用Dean-Stark祛水器蒸餾掉水。將乙酸乙酯調換成甲醇，並濃縮成體積約100毫升。在溶液中慢慢加入丙酮（300毫升），讓產物沉澱。使懸浮液冷卻至周遭溫度及老化1小時。濾出固體，用丙酮（2×100毫升）沖洗濾餅，然後在空氣中乾燥而得(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽，20.92克，二步驟結束後產率為90%，HPLC純度為99.5%），其呈白色固體。
1 H NMR（500 MHz，CD3 OD）：δ 7.40-7.30 (m, 4H)、4.08-3.98 (m, 1H)、3.96-3.83 (m, 2H)、3.82-3.74 (m, 1H)、3.69 (d,J =13.3 Hz, 1H)、3.67-3.54 (m, 3H)、3.29-3.06 (m, 5H)、2.60-2.50 (m, 2H)、2.26-2.11 (m, 2H)及1.32 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（125 MHz，CD3 OD）：δ 135.2、134.4、132.5、130.1、71.7、65.7、58.0、57.6、50.4、43.7、43.5、28.4、25.2、25.0和18.7 ppm。
實施例 2
由(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽（2 ，鹽酸鹽）製備(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽）。
將(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉（2 ，鹽酸鹽，9.99克）、N -Boc-4-哌啶酮（3 ，11.39克）和氯化鋅（5.23克）溶於甲醇（80毫升）。分批加入氰基硼氫化鈉（3.71克），並攪拌反應一整夜。將反應混合物分配到乙酸乙酯（240毫升）和1M氫氧化鈉溶液（240毫升）。用乙酸乙酯（240毫升）萃取水層，用半飽和氯化鈉溶液（240毫升）洗滌合併萃取物，然後乾燥。將溶液濃縮變乾，使殘餘物溶於備於乙酸乙酯的3M鹽酸溶液。一小時後，將溶液濃縮變乾，並在迴流下溶於MeOH（30毫升）。在澄清液中加入丙酮（30毫升），使混合物冷卻至周遭溫度以沉澱出產物。在懸浮液中加入第二份丙酮（20毫升），讓懸浮液老化1小時。濾出固體，用丙酮（2×30毫升）沖洗濾餅，然後在空氣中乾燥而得(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽，12.51克，二步驟結束後產率為86%，HPLC純度為98.9%），其呈白色固體。
1 H NMR（500 MHz，CD3 OD）：δ 7.40-7.30 (m, 4H)、4.08-3.98 (m, 1H)、3.96-3.83 (m, 2H)、3.82-3.74 (m, 1H)、3.69 (d,J =13.3 Hz, 1H)、3.67-3.54 (m, 3H)、3.29-3.06 (m, 5H)、2.60-2.50 (m, 2H)、2.26-2.11 (m, 2H)及1.32 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（125 MHz，CD3 OD）：δ 135.2、134.4、132.5、130.1、71.7、65.7、58.0、57.6、50.4、43.7、43.5、28.4、25.2、25.0和18.7 ppm。
實施例 3
由(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽）製備甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ）。
使(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽，5.82克）和二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯（2.34克）懸浮於乙醇（60毫升）。在懸浮液中加入三乙胺（6.1毫升），及加熱反應混合物達40℃。加熱後，懸浮液變成澄清液。3小時後，使溶液冷卻至周遭溫度以沉澱出產物。讓懸浮液老化，及濾出固體。用乙醇（5毫升）沖洗濾餅，然後乾燥而得甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ，5.48克，產率為92%，HPLC純度為99.2%），其呈白色蓬鬆固體。
1 H NMR（400 MHz，CDCl3 ）：δ 7.28-7.22 (m, 2H)、7.13-7.08 (m, 2H)、4.45-4.34 (m, 2H)、3.68-3.54 (m, 2H)、3.46 (dd,J =11.5, 2.7 Hz, 1H)、3.32 (dd,J =12.1, 2.8 Hz, 2H)、3.01 (dd, J=12.9, 10.8 Hz, 1H)、2.88-2.77 (m, 2H)、2.76 (s, 3H)、2.71-2.62 (m, 2H)、2.36 (dd,J =11.8, 10.3 Hz, 1H)、2.07-1.94 (m, 2H)、1.68-1.47 (m, 2H)及1.21 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（100 MHz，CDCl3 ）：δ 168.7、138.3、132.0、130.8、128.8、115.4、72.5、67.8、55.8、55.4、50.0、46.9、30.3、29.8、27.5、19.3和16.4 ppm。
FT-IR（ATR）：2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665和638 cm-1 。
實施例 4
製備4-氧哌啶甲基-N -氰基硫亞胺基胺甲酸酯（14 ）。
將二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯（15.02克）和4,4-二羥基哌啶鹽酸鹽（19.72克）溶於2-丙醇（60毫升）與水（90毫升）的混合物。在溶液中加入三乙胺（17.3毫升）。2小時後，用6M鹽酸溶液（30毫升）來淬滅反應，及用CH2 Cl2 萃取（4×75毫升）。用水（75毫升）洗滌合併有機層，加入2-丙醇（90毫升）。在大氣壓下將溶液濃縮成體積為90毫升，再在沸騰溶液中分批加入異丙醚（90毫升），以維持迴流。讓產物沉澱，使懸浮液冷卻至周遭溫度。讓懸浮液老化，及濾出固體。用2-丙醇（20毫升）與異丙醚（20毫升）的混合物沖洗濾餅，然後乾燥而得4-氧哌啶甲基-N -氰基硫亞胺基胺甲酸酯（14，17.94克，產率為88%），其呈灰白色固體。
1 H NMR（400 MHz，CDCl3 ）：δ 4.11 (t,J =6.4 Hz, 4H)、2.85 (s, 3H)、2.60 (t,J =6.3 Hz, 4H) ppm。
13 C NMR（100 MHz，CDCl3 ）：δ 204.8、169.7、114.5、46.4、40.2、16.4 ppm。
實施例 5
直接由(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉（2 ）製備甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ）。
使(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉（2 ，5.23克）、4-氧哌啶甲基-N -氰基硫亞胺基胺甲酸酯（14 ，6.86克）和氯化鋅（3.16克）懸浮於乙醇（52毫升）。使略微混濁的溶液冷卻至0℃，分批加入氰基硼氫化鈉（2.19克）。在周遭溫度下攪拌懸浮液，計24小時。加入1M氫氧化鈉溶液（60毫升）以淬滅反應，及用二氯甲烷（60毫升，再2×30毫升）萃取。用水（30毫升）洗滌合併有機層，將溶劑調換成乙醇。調換期間，產物沉澱。使懸浮液冷卻至周遭溫度，及濾出固體。用乙醇（18毫升）沖洗濾餅，然後乾燥而得甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ，7.80克，產率為83%，HPLC純度為99.5%），其呈灰白色固體。
1 H NMR（400 MHz，CDCl3 ）：δ 7.28-7.22 (m, 2H)、7.13-7.08 (m, 2H)、4.45-4.34 (m, 2H)、3.68-3.54 (m, 2H)、3.46 (dd,J =11.5, 2.7 Hz, 1H)、3.32 (dd,J =12.1, 2.8 Hz, 2H)、3.01 (dd, J=12.9, 10.8 Hz, 1H)、2.88-2.77 (m, 2H)、2.76 (s, 3H)、2.71-2.62 (m, 2H)、2.36 (dd,J =11.8, 10.3 Hz, 1H)、2.07-1.94 (m, 2H)、1.68-1.47 (m, 2H)及1.21 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（100 MHz，CDCl3 ）：δ 168.7、138.3、132.0、130.8、128.8、115.4、72.5、67.8、55.8、55.4、50.0、46.9、30.3、29.8、27.5、19.3和16.4 ppm。
FT-IR（ATR）：2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665和638 cm-1 。
實施例 6
由(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽）製備水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I）。
使(2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉水合二鹽酸鹽（4 ，水合二鹽酸鹽，9.03克）和二甲基-N -氰基二硫亞胺基碳酸酯（3.80克）懸浮於1-丙醇（72毫升）。加入三乙胺（9.9毫升），讓澄清液迴流3小時。加入單水合肼（3.5毫升），使反應在60℃下再額外進行2小時。將水（144毫升）加至熱溶液中，使之冷卻至周遭溫度，播種結晶材料，並放入冰箱，計24小時。濾出沉澱物，用水（2×40毫升）沖洗濾餅，然後在空氣中乾燥而得粗產物（14.3克），其為呈白色固體的水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I，7.06克，乾燥減重25%，乾基產率為80%，HPLC純度為99.4%）。
所用晶種結晶材料係從粗反應混合物獲得。將反應混合物濃縮變乾，利用矽膠層析純化殘餘物（EtOAc：MeOH=1：0→200：1→100：1→50：1→20：1→10：1）。合併含有產物的分餾物，在減壓下濃縮變乾。在迴流下使殘餘物溶於乙腈（10毫升/1克產物）。使溶液冷卻至周遭溫度以沉澱出產物。濾出固體及用乙腈沖洗而得晶種。
1 H NMR（500 MHz，CD3 OD）：δ 7.29-7.25 (m, 2H)、7.21-7.16 (m, 2H)、3.67-3.54 (m, 2H)、3.47 (d,J =11.5 Hz, 1H)、3.01-2.72 (m, 6H)、2.72-2.63 (m, 1H)、2.35 (dd,J =12.0, 10.5 Hz, 1H)、2.10-1.95 (m, 2H)、1.58-1.39 (m, 2H)及1.19 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（125 MHz，CD3 OD）：δ 140.1、132.9、132.0、129.6、73.7、68.5、57.6、56.7、50.9、46.7、30.4、29.9、28.1和19.4 ppm。
FT-IR（ATR）：3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、1117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725和673 cm-1 。
實施例 7
由甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ）製備水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I）。
使甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ，7.51克）懸浮於乙醇（37毫升），加入水合肼（2.67毫升）。加熱懸浮液達60℃，以得澄清液。2小時後，加入水（113毫升），冷卻至周遭溫度後，產物即沉澱。濾出固體，用水（37毫升）沖洗濾餅，然後乾燥而得水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I，15.82克，乾燥減重36%，產率為133%，HPLC純度為99.7%），其呈白色固體。
1 H NMR（500 MHz，CD3 OD）：δ 7.29-7.25 (m, 2H)、7.21-7.16 (m, 2H)、3.67-3.54 (m, 2H)、3.47 (d,J =11.5 Hz, 1H)、3.01-2.72 (m, 6H)、2.72-2.63 (m, 1H)、2.35 (dd,J =12.0, 10.5 Hz, 1H)、2.10-1.95 (m, 2H)、1.58-1.39 (m, 2H)及1.19 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（125 MHz，CD3 OD）：δ 140.1、132.9、132.0、129.6、73.7、68.5、57.6、56.7、50.9、46.7、30.4、29.9、28.1和19.4 ppm。
FT-IR（ATR）：3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、1117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725和673 cm-1 。
實施例 8
由水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I）製備無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型）。
使水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I，按乾基計為6.62克）懸浮於乙酸乙酯（66毫升），加熱懸浮液至迴流。加熱後，懸浮液變成澄清液。使用Dean-Stark祛水器蒸餾掉水，直到達沸點76℃。蒸餾期間，產物沉澱。使懸浮液冷卻至周遭溫度，濾出固體。用乙酸乙酯（13毫升）沖洗濾餅，然後乾燥而得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型，6.38克，產率為83%，HPLC純度＞99.9%），其呈白色晶體。
1 H NMR（700 MHz，C6 D6 /CD3 OD）：δ 7.13 (d,J =8.2 Hz, 2H)、6.89 (d,J =8.2 Hz, 2H)、3.99 (br s, 2H)、3.66 (br s, 3H)、3.56 (d,J =11.4 Hz, 1H)、3.54-3.46 (m, 1H)、3.37 (d,J =11.4 Hz, 1H)、2.90-2.80 (m, 3H)、2.68 (d,J =10.4 Hz, 1H)、2.40 (d,J =11.9 Hz, 2H)、2.32-2.25 (m, 1H)、2.05 (t,J =11.2 Hz, 1H)、1.81 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.65 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.54-1.46 (m, 1H)、1.46-1.37 (m, 1H)及1.11 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（175 MHz，C6 D6 ）：δ 139.0、132.1、131.2、129.0、128.1、72.6、67.8、56.5、55.7、50.1、48.9、45.8、45.7、29.7、29.2、27.7和19.3 ppm。
FT-IR（ATR）：3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795和718 cm-1 。
實施例 9
由甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ）製備無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型）。
使甲基-(Z )-4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯（6 ，5.05克）懸浮於乙腈（50毫升），加入水合肼（1.78毫升）。加熱懸浮液達60℃，以得澄清液。2小時後，使溶液冷卻至周遭溫度，產物即沉澱。濾出固體，用乙腈（12.5毫升）沖洗濾餅，以得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型，4.39克，產率為90%，HPLC純度為98.7%），其呈白色晶體。
1 H NMR（700 MHz，C6 D6 /CD3 OD）：δ 7.13 (d,J =8.2 Hz, 2H)、6.89 (d,J =8.2 Hz, 2H)、3.99 (br s, 2H)、3.66 (br s, 3H)、3.56 (d,J =11.4 Hz, 1H)、3.54-3.46 (m, 1H)、3.37 (d,J =11.4 Hz, 1H)、2.90-2.80 (m, 3H)、2.68 (d,J =10.4 Hz, 1H)、2.40 (d,J =11.9 Hz, 2H)、2.32-2.25 (m, 1H)、2.05 (t,J =11.2 Hz, 1H)、1.81 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.65 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.54-1.46 (m, 1H)、1.46-1.37 (m, 1H)及1.11 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（175 MHz，C6 D6 ）：δ 139.0、132.1、131.2、129.0、128.1、72.6、67.8、56.5、55.7、50.1、48.9、45.8、45.7、29.7、29.2、27.7和19.3 ppm。
FT-IR（ATR）：3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795和718 cm-1 。
實施例 10
由無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型）製備水合型II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型II）。
在迴流下使無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型，5.03克）溶於甲醇（20毫升）。慢慢加入水（30毫升），以維持迴流。加入後，產物即沉澱。使懸浮液冷卻至周遭溫度，並老化1小時。濾出固體，用甲醇與水混合物（25毫升，2：3體積/體積）沖洗濾餅，然後在空氣中乾燥一整夜，以得水合型II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型II，5.44克，Karl-Fischer測得水含量為8.2%，乾基產率為99%，HPLC純度＞99.9%），其呈白色固體。
實施例 11
由無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型）製備非晶型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，非晶型）。
把覆蓋上無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，無水型，5.02克）的培養皿放到加熱板上並加熱達200℃。當材料熔化時，使培養皿冷卻至周遭溫度。在研缽中研磨玻璃狀材料，以得非晶型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，非晶型，4.82克，產率為96%，HPLC純度＞99.9%），其呈白色固體。
1 H NMR（700 MHz，C6 D6 /CD3 OD）：δ 7.13 (d,J =8.2 Hz, 2H)、6.89 (d,J =8.2 Hz, 2H)、3.99 (br s, 2H)、3.66 (br s, 3H)、3.56 (d,J =11.4 Hz, 1H)、3.54-3.46 (m, 1H)、3.37 (d,J =11.4 Hz, 1H)、2.90-2.80 (m, 3H)、2.68 (d,J =10.4 Hz, 1H)、2.40 (d,J =11.9 Hz, 2H)、2.32-2.25 (m, 1H)、2.05 (t,J =11.2 Hz, 1H)、1.81 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.65 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.54-1.46 (m, 1H)、1.46-1.37 (m, 1H)及1.11 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（175 MHz，C6 D6 ）：δ 139.0、132.1、131.2、129.0、128.1、72.6、67.8、56.5、55.7、50.1、48.9、45.8、45.7、29.7、29.2、27.7和19.3 ppm。
FT-IR（ATR）：3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719和665 cm-1 。
實施例 12
由水合型I或II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I或II）製備非晶型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，非晶型）。
把覆蓋上水合型I或II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（1 ，水合型I或II，5.01克）的培養皿放到加熱板上並加熱達125℃。當材料熔化時，使培養皿冷卻至周遭溫度。在研缽中研磨玻璃狀材料，以得非晶型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺（起始為水合型I：1 ，非晶型，4.49克，產率為90%，HPLC純度＞99.99%；起始為水合型II：1 ，非晶型，4.41克，產率為88%，HPLC純度＞99.9%），其呈白色固體。
1 H NMR（700 MHz，C6 D6 /CD3 OD）：δ 7.13 (d,J =8.2 Hz, 2H)、6.89 (d,J =8.2 Hz, 2H)、3.99 (br s, 2H)、3.66 (br s, 3H)、3.56 (d,J =11.4 Hz, 1H)、3.54-3.46 (m, 1H)、3.37 (d,J =11.4 Hz, 1H)、2.90-2.80 (m, 3H)、2.68 (d,J =10.4 Hz, 1H)、2.40 (d,J =11.9 Hz, 2H)、2.32-2.25 (m, 1H)、2.05 (t,J =11.2 Hz, 1H)、1.81 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.65 (d,J =12.5 Hz, 1H)、1.54-1.46 (m, 1H)、1.46-1.37 (m, 1H)及1.11 (d,J =6.2 Hz, 3H) ppm。
13 C NMR（175 MHz，C6 D6 ）：δ 139.0、132.1、131.2、129.0、128.1、72.6、67.8、56.5、55.7、50.1、48.9、45.8、45.7、29.7、29.2、27.7和19.3 ppm。
FT-IR（ATR）：3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719和665 cm-1 。
無
圖1係各種形式之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的合成圖。
圖2係實施例3所得甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的XPRD繞射圖。
圖3係實施例3所得甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的FT-IR（ATR）光譜。
圖4係實施例3所得甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的DSC熱譜。
圖5係實施例3所得甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的1 H NMR光譜（CDCl3 ，400 MHz（兆赫））。
圖6係實施例3所得甲基-(Z )-4-((2S,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N -氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯的13 C NMR光譜（CDCl3 ，100 MHz）。
圖7係水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的XPRD繞射圖，其係從由水與乙醇混合物獲得單晶的X光分析計算而得。
圖8係實施例6所得水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的FT-IR（ATR）光譜。
圖9係實施例6所得水合型I之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的DSC熱譜。
圖10係實施例8所得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的XPRD繞射圖。
圖11係實施例8所得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的FT-IR（ATR）光譜。
圖12係實施例8所得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的DSC熱譜。
圖13係實施例8所得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的1 H NMR光譜（C6 D6 ，700 MHz）。
圖14係實施例8所得無水型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的13 C NMR光譜（C6 D6 ，176 MHz）。
圖15係水合型II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的XPRD繞射圖，其係從由水與甲醇混合物獲得單晶的X光分析計算而得。
圖16係實施例10所得水合型II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的FT-IR（ATR）光譜。
圖17係實施例10所得水合型II之5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的DSC熱譜。
圖18係實施例11所得非晶型5-(4-((2S ,5S )-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H -1,2,4-三唑-3-胺的FT-IR（ATR）光譜。

Claims (17)

  1. 一種製備具式5之(2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉的方法，
    Figure 109133211-A0305-02-0028-2
     該方法包含：a)使具式2之(2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉
    Figure 109133211-A0305-02-0028-4
     與具式3之N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮
    Figure 109133211-A0305-02-0028-5
     和氰基硼氫化鈉在一醇溶劑中反應，以提供具式4之第三丁基-4-((2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-羧酸酯，
    Figure 109133211-A0305-02-0028-7
     b)使用鹽酸移除第三丁氧羰基保護基，以提供具式5之(2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉。
  2. 根據請求項1之方法，其中在該步驟(a)中，該式2化合物依其鹽酸鹽形式使用。
  3. 根據請求項1之方法，其中在該步驟(a)中，氯化鋅為一添加劑。
  4. 根據請求項1之方法，其中在該步驟(a)中，甲醇為一溶劑。
  5. 根據請求項1之方法，其中在該步驟(b)中，乙酸乙酯為一溶劑。
  6. 一種製備具式1之5-(4-((2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺的方法，包含：a)使具式2之(2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉
    Figure 109133211-A0305-02-0029-8
     與具式3之N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮
    Figure 109133211-A0305-02-0029-9
     和氰基硼氫化鈉在一醇溶劑中反應，以提供具式4之第三丁基-4-((2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-羧酸酯，
    Figure 109133211-A0305-02-0029-10
     b)使用鹽酸移除第三丁氧羰基保護基，以提供具式5之(2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嗎啉，
    Figure 109133211-A0305-02-0029-11
     c)在一溶劑中且存有一鹼下，使式5化合物與二甲基-N-氰基二硫亞胺基碳酸酯反應，以產生具式6之(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)-N-氰基哌啶-1-碳亞胺硫酸酯；
    Figure 109133211-A0305-02-0030-12
     d)在一溶劑中使式6化合物與單水合肼反應，以提供式1化合物。
  7. 根據請求項6之方法，其中在該步驟(c)中，該式5化合物為一鹽形式。
  8. 根據請求項7之方法，其中在該步驟(c)中，水合二鹽酸鹽為該鹽。
  9. 根據請求項8之方法，其中在該步驟(c)中，三烷基胺為一鹼。
  10. 根據請求項9之方法，其中在該步驟(c)中，三乙胺為一鹼。
  11. 根據請求項8之方法，其中在該步驟(c)中，乙醇、1-丙醇或2-丙醇為一溶劑。
  12. 根據請求項8之方法，其中在該步驟(c)中，乙腈為一溶劑。
  13. 根據請求項11之方法，其中在該步驟(c)後，使反應混合物冷卻後，該式6化合物即沉澱而可分離出。
  14. 根據請求項11之方法，其中該步驟(d)係在未分離出式6化合物下進行。
  15. 根據請求項11之方法，其中在該步驟(d)後，加水至反應混合物後，該式1化合物即沉澱而可分離出。
  16. 根據請求項14之方法，其中在該步驟(d)後，加水至反應混合物後，該式1化合物即沉澱而可分離出。
  17. 根據請求項12之方法，其中在該步驟(d)後，使反應混合物冷卻後，該式1化合物即沉澱而可分離出。
TW109133211A 2019-09-25 2020-09-25 製造5-(4-((2s,5s)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺的方法 TWI769532B (zh)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI289554B (en) * 1999-12-17 2007-11-11 Sanofi Aventis Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-H[1,2,4]triazole, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW201402564A (zh) * 2012-05-30 2014-01-16 Hoffmann La Roche 三唑化合物
WO2017037670A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 OncoArendi Therapeutics Sp. z o.o. Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8112101A (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
CN106659715A (zh) * 2013-12-20 2017-05-10 药物发现研究所 取代的氨基三唑及其使用方法
US9440953B2 (en) 2014-12-19 2016-09-13 OncoArendi Therapeutics Sp. z o.o. Substituted amino triazoles useful as acidic mammalian chitinase inhibitors
GB201513740D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonist
TWI764201B (zh) 2019-07-15 2022-05-11 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基三唑

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI289554B (en) * 1999-12-17 2007-11-11 Sanofi Aventis Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-H[1,2,4]triazole, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW201402564A (zh) * 2012-05-30 2014-01-16 Hoffmann La Roche 三唑化合物
WO2017037670A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 OncoArendi Therapeutics Sp. z o.o. Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors

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