KR20220069008A

KR20220069008A - 5-(4-((2s,5s)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1h-1,2,4-트리아졸-3-아민의 생성 방법

Info

Publication number: KR20220069008A
Application number: KR1020227009777A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 위트코프스키; 마르타 매딕; 막달레나 타이즈키에비츠; 마르신 자크제프스키; 스타니슬라프 피쿨
Original assignee: 온코아렌디 테라퓨틱스 에스.에이.
Priority date: 2019-09-25
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-05-26
Also published as: ZA202204542B; EP4041726A1; TW202126644A; CN114466845A; BR112022005420A2; US20240025889A1; US11746107B2; IL291569A; TWI769532B; US20210147401A1; AU2020356534A1; WO2021059220A1; JP2022549863A; MX2022002881A; CA3155177A1; TW202237594A

Abstract

본 발명은 2개의 수화된 결정성 형태 및 하나의 무수 결정성 형태의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 방법에서 중간체인 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트에 관한 것이다.

Description

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 생성 방법

본 발명은 2개의 수화된 결정성 형태 및 하나의 무수의 결정성 형태의, 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 방법에서 중간체인 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민은 국제특허출원 WO2017/037670에 최초로 기재되었다.

[화학식 1]

화학식 1의 화합물은 산성 포유동물 키티나제(AMCase) 및 키토트리오시다제 1(CHIT-1)의 이중 억제제이다. 이와 같은 화합물은 상기 효소의 과발현과 연관된 장애의 치료에 사용될 수 있다. 이와 같은 장애는 천식 및 알러지 반응 또는 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이다.

특허출원 WO2017/037670은 화학식 2의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린으로부터의 화학식 1 화합물의 합성을 기재한다. 이 합성은 하기의 반응식으로 개략된다.

화학식 2의 화합물을 1,2-디클로로에탄 중에서 화학식 3의 N-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리돈, 환원제로서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 빙초산과 반응시킨다. 하룻밤 후에, 화학식 4의 조 3급-부틸 4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-피페리딘-1-카복실레이트를 추출에 의해 단리하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화학식 4의 순수한 화합물에, 에틸 아세테이트 중의 염화 수소 용액에 의한 3급-부톡시카보닐 부분의 탈보호 반응을 가하여 디하이드로클로라이드로서 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린을 생성시킨다. 다음 단계에서, 화학식 5의 화합물을 아세토니트릴 중의 염기로서 탄산 칼륨의 존재하에서 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트와 반응시킨다. 몇 시간 가열 후에, 히드라진 일수화물을 가하고 반응 혼합물을 몇 시간 동안 추가로 환류시킨다. 현탁액이 주변 온도에 도달하면, 고체 물질을 여과하고 여액의 농축에 의해 수득된 조 생성물을 실리카젤상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 침전시켜, 화학식 1의 화합물을 생성시킨다.

화학식 5 화합물의 화학식 1 화합물로의 전환은 2개 반응의 시퀀스이다. 첫 번째 단계에서, 화학식 5의 화합물을 중간체로 전환시키는데, 이 중간체는 하기 화학식 6의 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트일 가능성이 크다.

[화학식 6]

특허출원 WO2017/037670에 기재된 바와 같은 화학식 1 화합물의 합성은 비용-효과적이지 않고 시간 소모적인 2개의 크로마토그래피 정제를 필요로 한다. 크로마토그래피 정제를 수반하는 공정은 오히려 산업적인 규모확대에 적합하지 않은 것으로 간주될 수 있다. 이러한 공정에서 수득된 물질이, 안정한 것으로서 간주될 수 있는 결정성 형태로 수득되는 지에 대한 정보는 없다. 더욱이, 입자 크기 분포는 정제 형태의 약품 생산에 큰 영향을 미칠 수도 있는 약물 물질의 중요한 매개변수이다. 이 특허는 기재된 바와 같은 최종 생성물의 단순 침전이, 반복가능한 방식으로 엄격하게 한정된 입자 크기를 갖는 물질로 이어진다는 것을 교시하지 않는다. WO2017/037670에 제공된 합성의 최종 단계는 발암성으로 알려진 히드라진의 사용을 필요로 하므로, 약물 물질 합성의 모든 공정의 핵심 인자인 물질의 전체 순도 외에 약물 물질 중 잔류 히드라진의 수준을 엄격하게 통제해야 한다.

상기에 개략된 특징에 따라, 약품의 생산에 적합한 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 규모조절 가능하고 효율적인 합성 공정에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.

본 발명은 화학식 5의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린의 합성을 위한 효율적이고 규모조절 가능한 방법을 제공한다. "발명의 배경"에 개략된 원래의 접근법의 설명과 비교하여, 수율을 개선시키고 합성을 단순화하여 규모조절을 가능하게 하기 위해서 다양한 변화를 과정에 도입시켰다. 화학식 2의 화합물을 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 주변 온도에서, 용매, 바람직하게는 알콜, 보다 바람직하게는 메탄올 중에서, 환원제, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 첨가제, 바람직하게는 염화 아연의 존재하에 화학식 3의 N-(3급-부톡시카보닐)-4-피페리돈과 반응시킨다. 출발 물질의 완전한 전환이 획득되면, 화학식 4의 3급-부틸 4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-카복실레이트를 추출에 의해 단리하고 조 생성물을 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염산, 바람직하게는 농축된 염산 용액을 가한다. 출발 물질의 완전한 전환이 획득되면, 용매를 극성 용매, 바람직하게는 메탄올로 교환한다. 용액에, 용매, 바람직하게는 아세톤을 가하고 용액을 주변 온도로 냉각되게 한다. 생성물은 냉각시 결정화하며 결정을 여과한다. 필터 케이크를 용매, 바람직하게는 아세톤으로 세정하고, 공기 중에서 건조시켜 백색 결정으로서 화학식 5의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린을 제공한다. 수득된 물질을 세심하게 분석하여, 생성물이 디하이드로클로라이드 수화물로서 수득됨을 보였다.

화학식 2 화합물의 합성에서 중요한 단계는 화학식 7 및 8 화합물의 혼합물과 칼륨 3급-부톡사이드와의 반응이 화학식 9의 화합물로 이어지는 반응이다. 오직 화학식 8의 화합물만이 화학식 9의 화합물로 환화된다. 반응 조건하에서, 화학식 7의 화합물은 화학식 8의 화합물로 에피머화되고 이는 화학식 9의 화합물로 환화된다. 이러한 사실로 인해, 칼륨 3급-부톡사이드와 화학식 7 및 8 화합물의 혼합물과의 반응은 오직 화학식 9의 화합물만을 제공한다. 화학식 9의 화합물은 반응 조건하에서 화학식 10의 화합물로 에피머화되며 이는 반응 부산물이다. 이어서 화학식 9의 조 생성물이 결정화되지만 화학식 10의 불필요한 화합물의 완전한 제거는 장황하여 생성물의 상당한 손실로 이어진다. 화학식 9 화합물의 환원은 화학식 2의 화합물로 이어지지만, 화학식 9의 화합물이 화학식 10의 화합물로 오염되는 경우, 화학식 2의 화합물은 화학식 10 화합물의 환원 산물로서 수득되는 화학식 11의 화합물을 함유한다.

특허출원 WO2017/037670에 기재된 조건하에서(나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 아세트산 및 1,2-디클로로에탄), 화학식 11의 화합물은 N-Boc-4-피페리디논과 반응하여 화학식 12의 부산물로 이어지며, 이는 화학식 3의 조 화합물에서 관찰된다. 화학식 12의 불순물을 실리카젤상에서의 세심한 정제에 의해 제거할 수 있지만, 이와 같은 접근법은 킬로-규모에는 허용될 수 없다. 화학식 11의 화합물은 이 특허출원에 기재된 조건(나트륨 시아노보로하이드라이드, 염화 아연 및 메탄올)이 사용되는 경우 N-Boc-4-피페리디논과 반응하지 않는다. 화학식 11의 화합물은 3급-부톡시카보닐 보호기의 제거 후에 결정화에 의해 쉽게 제거될 수 있기 때문에, 본 발명은 화학식 13의 불순물이 없는 화학식 5 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 더욱이, 이 출원에 기재된 조건이, 공정을 촉진시킬 수 있는 출발 물질로서 화학식 2의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 사용할 수 있게 하는 지는 불명확하다. 화학식 2의 화합물은 제한된 안정성을 갖는 오일인데, 이는 분해를 방지하기 위해서 상기 화합물을 염 형태로 유지시켜야 함을 의미한다. 상반되게, WO2017/037670에 기재된 반응은 화학식 2의 화합물의 하이드로클로라이드가 출발 물질로서 사용되는 경우 진행되지 않으며, 염을 먼저 유리 염기로 전환시켜야 하고 이는 추가적인 작업이다.

본 발명은 화학식 6의 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 합성 방법을 추가로 제공한다. 이 화합물은 아직까지 결코 단리되거나 기재되지 않았다. 관련 화합물을 용매, 바람직하게는 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 중에서 염기, 바람직하게는 트리알킬아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 화학식 5의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린과 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트와의 반응에 의해 합성할 수 있다. 반응을 실온 내지 환류의 온도, 바람직하게는 50℃에서 수행한다. 출발 물질의 완전한 전환이 획득되면 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각되게 한다. 냉각시 생성물이 결정화된다. 물질을 여과하고 필터 케이크를 용매, 바람직하게는 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올로 세척하고 건조시켜 화학식 6의 화합물을 제공한다.

본 발명은 화학식 2의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 직접 합성하여 3-단계 합성을 피하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 접근법은 화학식 2의 화합물과 화학식 14의 4-옥소피페리딘 메틸 N-시아노티오이미도카바메이트와의 반응에 관한 것이다. 화학식 14의 화합물을 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 주변 온도에서 용매, 바람직하게는 용매의 혼합물 및 보다 바람직하게는 2-프로판올 및 수의 혼합물 중에서 염기, 바람직하게는 트리알킬아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트와의 반응에 의해 상업적으로 입수할 수 있는 4,4-디하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드로부터 쉽게 수득할 수 있다. 반응 혼합물을 6 M 염산 용액으로 급냉시키고 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄으로 추출한다. 용액을 수로 세척하고 용매를 극성 용매, 바람직하게는 2-프로판올로 교환한다. 고온 용액에, 비-극성 용매, 바람직하게는 이소프로필 에테르를 가하여 생성물의 결정화를 유도한다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 용매, 바람직하게는 용매의 혼합물, 및 보다 바람직하게는 2-프로판올 및 이소프로필 에테르의 혼합물로 세정하고, 이어서 건조시켜 회색 고체로서 화학식 14의 화합물을 제공한다.

화학식 4의 화합물을 합성하기 위해 WO217/037670에 기재된 조건하에서 반응된 화학식 2의 화합물과 화학식 14의 화합물간의 반응은 화학식 3의 케톤 화합물을 화학식 14의 케톤 화합물로 단순히 교체한 후에 진행되지 않았다. 더욱이, 이 출원에 기재된 바와 같이, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 합성하기 위한 조건은, 화학식 3의 화합물을 화학식 14의 화합물로 단순히 교체한 후에, 화학식 6의 화합물과 화학식 15의 부산물의 혼합물을 초래하였다. 이는 화학식 2의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 직접 합성하기 위한 새로운 조건의 개발에 대한 충족되지 않은 필요성을 발생시켰다.

화학식 2의 화합물과 화학식 14의 화합물간의 반응을 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 주변 온도에서 극성 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 환원제, 바람직하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 및 첨가제, 바람직하게는 염화 아연의 존재하에서 수행한다. 출발 물질의 완전한 전환이 획득된 후에, 반응 혼합물을 1 M 수산화 나트륨 용액으로 급냉시키고 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 유기 용매, 바람직하게는 에탄올로 교환한다. 용액을 주변 온도로 냉각되게 하여, 생성물의 결정화를 유도한다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 용매, 바람직하게는 에탄올로 세정하고, 건조시켜 화학식 6의 화합물을 백색 고체로서 제공한다.

화학식 1의 표적 분자를 화학식 5의 화합물 또는 화학식 6의 화합물로부터 수득할 수 있다. 더욱이, 이 특허 출원은 화학식 1의 표적 분자의 무수 형태, 2개의 수화된 형태(수화된 형태 I 및 II) 및 비결정성 형태의 제조 방법을 기재한다. 이 단락에 개략된 방법을 도 1에 요약한다.

본 발명은 화학식 5의 화합물로부터 수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물의 합성 방법을 추가로 제공한다(도 1에서 반응 A). 화학식 5의 화합물을 용매, 바람직하게는 에탄올에 현탁시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트를 가한 다음, 염기, 바람직하게는 트리알킬아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민을, 주변 온도 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 40℃에서 가한다. 출발 물질의 완전한 전환이 성취되면, 히드라진 일수화물을 가하고, 반응을 주변 온도 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 60℃에서 계속한다. 중간체의 완전한 전환이 성취되면, 수를 가하고, 용액을 -20℃ 내지 주변 온도의 온도, 바람직하게는 5℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과하고 필터 케이크를 수 및 유기 용매, 바람직하게는 에탄올의 혼합물로 세정하고 건조시켜 수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물을 백색 고체로서 제공한다.

본 발명은 화학식 6의 화합물로부터 수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물의 합성 방법을 추가로 제공한다(도 1에서 반응 B). 화학식 6의 화합물을 주변 온도 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 60℃에서 용매, 바람직하게는 에탄올에 현탁시키고, 히드라진 일수화물을 가한다. 출발 물질의 완전한 전환이 성취되면, 수를 가하고, 용액을 -20℃ 내지 주변 온도의 온도, 바람직하게는 5℃로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과하고 필터 케이크를 수 및 유기 용매, 바람직하게는 에탄올의 혼합물로 세정하고 건조시켜 수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물을 백색 고체로서 제공한다.

본 발명은 화학식 6의 화합물로부터 무수 형태의 화학식 1의 화합물의 합성 방법을 추가로 제공한다(도 1에서 반응 C). 화학식 6의 화합물과 히드라진 일수화물과의 반응을 주변 온도 내지 비등점의 온도, 바람직하게는 60℃에서 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 수행한다. 출발 물질의 완전한 전환이 성취되면, 용액을 주변 온도로 냉각되게 하고, 냉각시 생성물이 침전된다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 용매, 바람직하게는 아세토니트릴로 세정하고 건조시켜 무수 형태의 화학식 1의 화합물을 백색 고체로서 제공한다.

WO2017/037670과 비교하여, 화학식 1의 화합물을 단일-용기 접근법으로 수득한 경우, 화학식 6의 화합물의 분리를 사용하는 공정이 무수 형태의 화학식 1의 화합물을 보다 높은 수율로 수득하게 하는 지는 불명확하다(이 출원에서 86% 대 WO2017/037670에서 72%). 화학식 6 화합물의 반응을 수반하는 두 번째 단계의 중요한 인자는 용매로서 사용되는 아세토니트릴이다. 보다 극성인 용매(즉 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올) 중에서, 반응 수율이 훨씬 더 낮다. 다른 한편으로, 덜 극성인 용매(즉 디클로로메탄, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 톨루엔)를 적용하는 경우, 잔류 히드라진의 수준이 허용가능하지 않게 된다.

본 발명은 화학식 1의 화합물의 무수 형태를 그의 수화된 형태 I로부터 제조하는 방법을 추가로 제공한다(도 1에서 방법 D). 수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트에 현탁시키고 현탁액을 가열 환류시킨다. 가열시 현탁액이 등명한 용액으로 바뀐다. 휘발성 물질의 온도가 76℃에 도달할 때까지 용액을 증류시킨다. 증류 중에 생성물이 침전된다. 고체를 주변 온도에서 여과한다. 필터 케이크를 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜 무수 형태의 화학식 1의 화합물을 백색 결정으로서 제공한다.

수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물의 합성에 이은 무수 형태의 화학식 1의 화합물의 합성은 WO2017/037670에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성과 비교하여 상당한 장점을 갖는다. 새로운 조건하에서, 수화된 형태 I의 화학식 1의 화합물의 침전은, 유전자독성 불순물로서 간주되고 ppm 수준으로 조절되어야 하는 잔류 히드라진의 양을 조절할 수 있을 지가 불명확하다. 선행 단락에 개략된 방법은 무수 형태의 화학식 1 화합물의 3개 배치의 합성에 사용되었다. 이 물질을 순도, 잔류 히드라진 수준 및 입자 크기 분포에 대해 세밀히 분석하였다.

HPLC에 의한 순도	잔류 히드라진 수준	입자 크기 분포
99.92%	0.3　ppm	D10 152　㎛, D50 255　㎛, D90 403　㎛
≥9.95%	0.1　ppm	D10 202　㎛, D50 357　㎛, D90 577　㎛
≥9.95%	0.2　ppm	D10 154　㎛, D50 284　㎛, D90 485　㎛

본 발명은 수화된 형태 II의 화학식 1의 화합물을 그의 무수 형태로부터 제조하는 방법을 추가로 제공한다(도 1에서 방법 E). 무수 형태의 화학식 1의 화합물을 환류하에서 메탄올에 용해시킨다. 용액에 수를 가하고 생성물을 침전시킨다. 현탁액을 -20℃ 내지 주변 온도의 온도, 바람직하게는 5℃로 냉각되게 한다. 고체를 숙성시키고 여과한다. 필터 케이크를 수 및 메탄올의 혼합물로 세정하고, 건조시켜 수화된 형태 II의 화학식 1의 화합물을 백색 고체로서 제공한다.

화학식 6의 화합물이 메탄올에서 안정성이 아니라는 사실로 인해, 수화된 형태 II를 화학식 1 화합물의 수화된 형태 I의 경우에서와 같이 화합물 6으로부터 직접 수득하는 것이 가능하지 않다. 화학식 1 화합물의 수화된 형태 I 및 II는 모두 불안정하여, 건조시 비결정성 형태로 이어진다. 건조된 물질에 대한 XPRD 데이터 및 X-선 구조로부터 산정된 데이터는 상이하다. 더욱이, 구조 측정에 사용된 수화된 형태 I의 화학식 1 화합물의 건조된 단결정의 분석은 결정 구조의 결여를 보였으며, 이는 건조시 결정 구조가 붕괴된다는 결론을 도출한다. 화학식 1 화합물의 비결정성 형태를, 무수 형태 또는 수화된 형태 I 또는 II의 화학식 1 화합물을 용융시킨 다음 물질을 주변 온도로 냉각시킴으로써 보다 편리한 방식으로 제조할 수 있다. 유리질 고체의 분쇄 후에, 무수 형태의 화학식 1의 화합물은 회색 고체이다.

도 1. 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 다양한 형태의 합성 반응식.
도 2. 실시예 3에서 수득된 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 XPRD 디프랙토그램(diffractogram).
도 3. 실시예 3에서 수득된 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 FT-IR(ATR) 스펙트럼.
도 4. 실시예 3에서 수득된 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 DSC 써모그램.
도 5. 실시예 3에서 수득된 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 ¹H NMR 스펙트럼(400 MHz에서 CDCl₃).
도 6. 실시예 3에서 수득된 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 ¹³C NMR 스펙트럼(100 MHz에서 CDCl₃).
도 7. 수 및 에탄올의 혼합물로부터 수득된 단결정의 X-선 분석으로부터 산정된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I의 XPRD 디프랙토그램.
도 8. 실시예 6에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I의 FT-IR(ATR) 스펙트럼.
도 9. 실시예 6에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I의 DSC 써모그램.
도 10. 실시예 8에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 XPRD 디프랙토그램.
도 11. 실시예 8에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 FT-IR(ATR) 스펙트럼.
도 12. 실시예 8에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 DSC 써모그램.
도 13. 실시예 8에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 ¹H NMR(700 MHz에서 C₆D₆) 스펙트럼.
도 14. 실시예 8에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 ¹³C NMR(176 MHz에서 C₆D₆) 스펙트럼.
도 15. 수 및 메탄올의 혼합물로부터 수득된 단결정의 X-선 분석으로부터 산정된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II의 XPRD 디프랙토그램.
도 16. 실시예 10에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II의 FT-IR(ATR) 스펙트럼.
도 17. 실시예 10에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II의 DSC 써모그램.
도 18. 실시예 11에서 수득된 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 FT-IR(ATR) 스펙트럼.

발명의 요약

본 발명은 고체 결정성 상태의 화학식 5의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물의 합성 방법을 제공한다.

본 발명은 고체 결정성 상태의 화학식 6의 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트에 관한 것이며, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:

(i) 10.13, 10.98, 12.03, 13.54, 13.98, 14.40, 14.88, 16.84, 18.67, 20.21, 20.85, 21.71, 22.56, 22.98, 24.10, 24.56, 25.27, 27.48, 29.80, 30.43, 및 33.36° 2-쎄타에서 XRPD 피크.

(ii) 2959, 2926, 2866, 2820, 2795, 2167, 1541, 1491, 1450, 1431, 1383, 1358, 1273, 1215, 1151, 1117, 1096, 1070, 1043, 1013, 988, 930, 862, 833, 806, 714, 665, 및 638 ㎝^-1에서 IR 밴드.

(iii) 156.26℃에서 개시 및 157.51℃에서 피크의 DSC.

상기 언급한 특징은 실질적으로 도 2 내지 4에 따른다.

본 발명은 고체 결정성 상태의 화학식 6의 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 합성 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 고체 결정성 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I에 관한 것이며, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:

(i) 6.70, 9.96, 10.68, 12.74, 13.42, 14.20, 14.82, 15.40, 15.58, 16.44, 17.00, 17.46, 18.02, 18.30, 18.64, 19.52, 20.16, 20.66, 21.40, 21.64, 21.86, 22.16, 22.58, 23.22, 23.68, 24.64, 27.00, 27.26, 27.88, 및 28.84° 2-쎄타에서 XRPD 피크.

(ii) 3318, 3206, 2963, 2934, 2859, 2833, 1636, 1589, 1553, 1489, 1462, 1404, 1346,1314, 1277, 1250, 1151, 117, 1092, 1069, 1013, 917, 868, 829, 800, 764, 725, 및 673 ㎝^-1에서 IR 밴드.

(iii) 80.60℃에서 개시 및 91.32℃에서 피크의 DSC.

상기 언급한 특징은 실질적으로 도 7 내지 9에 따른다.

본 발명은 고체 결정성 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I의 합성 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 고체 결정성 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태에 관한 것이며, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:

(i) 5.81, 7.39, 9.95, 11.53, 11.97, 12.39, 13.13, 14.07, 14.60, 14.81, 15.11, 16.09, 16.45, 17.15, 17.67, 17.85, 18.21, 18.68, 19.21, 19.84, 20.75, 21.22, 22.24, 23.00, 24.22, 24.98, 및 27.48° 2-쎄타에서 XRPD 피크.

(ii) 3252, 3198, 3119, 2955, 2924, 2857, 2793, 1666, 1599, 1543, 1483, 1456, 1404, 1337, 1283, 1248, 1136, 1117, 1094, 1072, 1053, 1013, 908, 858, 795, 및 718 ㎝^-1에서 IR 밴드.

(iii) 175.83℃에서 개시 및 177.59℃에서 피크의 DSC.

상기 언급한 특징은 실질적으로 도 10 내지 12에 따른다.

본 발명은 추가로 고체 결정성 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 제조를 제공한다.

본 발명은 추가로 고체 결정성 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II에 관한 것이며, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다:

(i) 10.14, 12.88, 13.50, 13.94, 15.30, 15.48, 16.12, 16.34, 17.60, 17.98, 18.14, 18.64, 18.72, 19.34, 19.76, 20.16, 20.36, 21.64, 22.16, 22.54, 22.86, 23.02, 23.70, 24.28, 25.92, 26.14, 26.32, 27.08, 27.34, 27.70, 30.50, 및 39.24° 2-쎄타에서 XRPD 피크.

(ii) 3325, 2963, 2814, 1634, 1580, 1553, 1489, 1460, 1418, 1389, 1343, 1279, 1248, 1206, 1151, 1119, 1090, 1069, 1047, 1013, 991, 914, 866, 831, 797, 760, 665, 및 600 ㎝^-1에서 IR 밴드.

(iii) 2개의 DSC 피크: 첫 번째는 60.12℃에서 개시 및 70.29℃에서 피크를 갖는다. 두 번째는 82.83℃에서 개시 및 90.87℃에서 피크를 갖는다.

상기 언급한 특징은 실질적으로 도 15 내지 17에 따른다.

본 발명은 고체 결정성 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II의 합성 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 고체 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태에 관한 것이며, 하기를 특징으로 한다:

(i) 3312, 3173, 2968, 2859, 2822, 1634, 1551, 1489, 1458, 1346, 1277, 1246, 1150, 1115, 1094, 1069, 1013, 920, 858, 804, 758, 719, 및 665 ㎝^-1에서 IR 밴드.

상기 언급한 특징은 실질적으로 도 18에 따른다.

본 발명은 고체 상태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비결정성 형태의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 화학식 1의 화합물의 산업적으로 규모조절 가능한 합성 방법을 제공한다. 방법은 공정의 가장 장황한 부분인 크로마토그래피 정제를 피한다. 최종 생성물이 입자 크기 분포, 순도 및 잔류 히드라진 수준의 면에서 반복가능한 방식으로 수득되며, 약물 물질에 대한 높은 기준을 충족시킨다.

발명을 하기의 실시예에 의해 예시할 것이다.

실시예

하기의 실시예를 단지 예시를 목적으로 제공하며 이는 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하지 않는다.

상업적으로 입수할 수 있는 모든 용매, 기질 및 시약은 추가의 정제 없이 사용되었다.

NMR 스펙트럼은 Agilent Mercury 400 MHz 분광계 및 Bruker Avance 500, 및 700 MHz 분광계(각각 DXR500 및 DXR700)상에서 기록되었다.

NMR 스펙트럼은 상업적으로 입수할 수 있는 표시된 중수소화된 용매 중에서 기록되었다.

공명은 ¹H NMR의 경우 테트라메틸실란(CD₃Cl의 경우 δ 0.00 ppm) 또는 잔류 용매(CD₃OD의 경우 δ 4.87 ppm 또는 C₆D₆의 경우 δ 7.61 ppm), 또는 ¹³C NMR의 경우 용매(CD₃OD의 경우 δ 49.00 ppm, CDCl₃의 경우 δ 77.26 ppm 또는 C₆D₆의 경우 δ 128.06 ppm)에 대해서 백만당 부로 제공된다. 데이터는 하기와 같이 보고된다: 화학 이동(δ), 다중선(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, bs = 넓은 단일선), 결합 상수(J(Hz)) 및 통합.

FT-IR 스펙트럼은 Shimadzu IRTracer-100으로 ATR 모드(아연 셀레나이드 결정)로 기록되었다.

T = 100(2) K에서 X-선 회절 실험은 양질의 단결정상에서 수행되었다. 결정을 파라톤(Paratone)-N 오일로 MiTeGen 미세마운트에 올려놓았다. Agilent Technologies SuperNova Dual Source 상에서 CuKα 방사선(λ = 1.54184 Å)을 사용하여 회절 데이터를 수집하였다. 격자 매개변수는 CrysAlis CCD 소프트웨어를 사용하여 수집된 반사의 최적화된 설정 각도에 대한 최소 제곱 적합에 의해 획득되었다. CrysAlis RED 프로그램을 사용하여 데이터를 줄였다. SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 실행된 구면 조화함수를 사용하는 다중 스캔 경험적 흡수 보정을 적용하였다. 구조 결정 과정을 SHELX 패키지를 사용하여 수행하였다.

실시예 3 및 8에서 수득된 화합물의 XPRD 디프랙토그램은 Cu CuKα 방사선(1.54 Å) 및 Vantec 검출기가 장착된 Bruker D8 Discover 분말 X선 회절계로 기록되었다. 샘플을 3-50° 2θ의 각도 범위에 걸쳐 0.01222276°의 단계 크기와 0.9s의 단계 시간으로 연속 모드에서 분석하였다. Mercury 소프트웨어를 사용하여 단결정 X-선 데이터로부터 실시예 6 및 10에서 수득된 화합물의 XPRD 디프랙토그램을 산정하였다.

DSC 써모그램은 Mettler Toledo DSC로 5℃/분의 구배로 기록되었다.

PSD 데이터는 Malvern Mastersizer 2000으로 Isopar G에서 기록되었다.

순도를 HPLC-UV 방법에 의해 측정하였다. 분석은 20℃에서 페닐-헥실 분석 컬럼(Kinetex Phenyl-Hexyl, 2.1　㎜ x 100 ㎜; 2.6 ㎛)상에서, 0.3 ㎖/분의 이동상 유량으로 수행된다. 이동상은 용매 A(900 ㎖ 수, 100 ㎖ 메탄올, 1 g 암모늄 포르메이트) 및 용매 B(100 ㎖ 수, 900 ㎖ 메탄올, 1 g 암모늄 포르메이트)의 혼합물이다. 용출은 구배 용출하에서 수행된다(60%의 용매 B 0.0 내지 2.0분, 이어서 60% 내지 85%의 용매 B 2.0 내지 2.5분, 이어서 85%의 용매 B 2.5 내지 5.5분, 이어서 85% 내지 100%의 용매 B 5.5 내지 60분, 이어서 100%의 용매 B 6.0 내지 8.0분, 이어서 100% 내지 60%의 용매 B 8.0 내지 8.2분, 이어서 60%의 용매 B 8.2 내지 13.0분). 피크는 225 ㎚에서 UV 검출을 사용하여 기록된다.

히드라진의 잔류 수준을 HPLC-UV 방법에 의해 측정하였다. 샘플은 메탄올 1 ㎖ 중의 75 ㎎의 용해에 의해 제조된다. 1 ㎖의 1 M HCl 용액을 가한 다음 1 ㎖의 벤즈알데히드 용액(메탄올/수 1/1(v/v) 중의 0.6 g/㎖)을 가하고 용액을 와동시킨다. 1 ㎖의 n-헵탄을 가하고 2상 시스템을 와동시키고 고속 원심분리한다. 상부 상(5 ㎕)을 분석을 위해 주입한다. 크로마토그래피(HPLC-UV) 분석을 40℃에서 유지된 C18 분석 컬럼(LumiSep C18, 2.1 ㎜ x 50 ㎜; 3 ㎛) 상에서, 0.5 ㎖/분의 이동상 유량으로 수행한다. 이동상은 용매 A(900 ㎖ 수, 100 ㎖ 아세토니트릴, 1 g 암모늄 포르메이트) 및 용매 B(100 ㎖ 수, 900 ㎖ 아세토니트릴, 1 g 암모늄 포르메이트)의 혼합물로 구성된다. 용출은 등용매 조건(6분째 실행 완료시까지 55%의 용매 B)하에서 수행된다. 피크는 305 ㎚에서 UV 검출을 사용하여 기록된다. 벤즈알데히드 히드라존 체류 시간은 약 2.43분이다.

Boc는 3급-부톡시카보닐 보호기를 나타낸다.

반응 수율은 몰%에 의해 나타낸다.

HPLC 순도는 곡선 아래 면적%에 의해 나타낸다.

Karl Fischer 법에 의한 수 함량 및 건조시 손실은 중량%에 의해 나타낸다.

실시예 1

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린(2)으로부터 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물)의 제조

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린(2)(2, 13.06 g), N-Boc-4-피페리디논(3, 17.30 g) 및 염화 아연(7.89 g)을 메탄올(130 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.45 g)를 나누어 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(240 ㎖)와 1 M 수산화 나트륨 용액(240 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(240 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 절반-포화된 염화 나트륨 용액(240 ㎖)으로 세척하고, 건조시켰다. 용액을 약 200 ㎖로 농축시키고, 농축된 염산(40 ㎖)을 가하였다. 30분 후에 수를 Dean-Stark 트랩을 사용하여 증류시켰다. 에틸 아세테이트를 메탄올로 교환하고 약 100 ㎖의 부피로 농축시켰다. 용액에, 아세톤(300 ㎖)을 서서히 가하여 생성물의 침전을 유도하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각되게 하고 1시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 아세톤(2 x 100 ㎖)으로 세정하고 공기 중에서 건조시켜 백색 고체로서 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물, 20.92 g, 2 단계에 걸쳐 90% 수율, HPLC에 의해 99.5% 순도)을 제공하였다.

¹H NMR (500　MHz, CD₃OD) δ 7.40-7.30 (m, 4H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.69 (d, J = 13.3　Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 5H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 2H), and 1.32 (d, J = 6.2　Hz, 3H) ppm.

¹³C NMR (125　MHz, CD₃OD) δ 135.2, 134.4, 132.5, 130.1, 71.7, 65.7, 58.0, 57.6, 50.4, 43.7, 43.5, 28.4, 25.2, 25.0, and 18.7 ppm.

실시예 2

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린 하이드로클로라이드(2, 하이드로클로라이드)로부터 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물)의 제조

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린(2, 하이드로클로라이드, 9.99 g), N-Boc-4-피페리디논(3, 11.39 g) 및 염화 아연(5.23 g)을 메탄올(80 ㎖)에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(3.71 g)를 나누어 가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(240 ㎖)와 1 M 수산화 나트륨 용액(240 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(240 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 절반-포화된 염화 나트륨 용액(240 ㎖)으로 세척하고, 건조시켰다. 용액을 농축 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트 중의 3 M 염산 용액에 용해시켰다. 1시간 후에, 용액을 농축 건조시키고 환류하에서 MeOH(30 ㎖)에 용해시켰다. 등명한 용액에 아세톤(30 ㎖)을 가하고 혼합물을 주변 온도로 냉각되게 하여 생성물을 침전시켰다. 현탁액에 두 번째 분취량의 아세톤(20 ㎖)을 가하고 현탁액을 1시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 아세톤(2 x 30 ㎖)으로 세정하고 공기 중에서 건조시켜 백색 고체로서 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물, 12.51 g, 2 단계에 걸쳐 86% 수율, HPLC에 의해 98.9% 순도)을 제공하였다.

실시예 3

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물)로부터 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노-피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6)의 제조

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물, 5.82 g) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트(2.34 g)를 에탄올(60 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액에, 트리에틸아민(6.1 ㎖)을 가하고 반응 혼합물을 최대 40℃로 가열하였다. 현탁액은 가열시 등명한 용액으로 변하였다. 3h 후에, 용액을 주변 온도로 냉각되게 하고 생성물을 침전시켰다. 현탁액을 숙성시키고 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(5 ㎖)로 세정하고 건조시켜 백색의 푹신한 고체로서 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6, 5.48 g, 92% 수율, HPLC에 의해 99.2% 순도)를 제공하였다.

¹H NMR (400　MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.22 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.5, 2.7　Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.1, 2.8　Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 12.9, 10.8　Hz, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 11.8, 10.3　Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 2H), and 1.21 (d, J = 6.2　Hz, 3H) ppm.

¹³C NMR (100　MHz, CDCl₃) δ 168.7, 138.3, 132.0, 130.8, 128.8, 115.4, 72.5, 67.8, 55.8, 55.4, 50.0, 46.9, 30.3, 29.8, 27.5, 19.3, and 16.4 ppm.

FT-IR (ATR): 2959, 2926, 2866, 2820, 2795, 2167, 1541, 1491, 1450, 1431, 1383, 1358, 1273, 1215, 1151, 1117, 1096, 1070, 1043, 1013, 988, 930, 862, 833, 806, 714, 665, and 638 cm^-1.

실시예 4

4-옥소피페리딘 메틸 N-시아노티오이미도카바메이트(14)의 제조

디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트(15.02 g) 및 4,4-디하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드(19.72 g)를 2-프로판올(60 ㎖) 및 수(90 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용액에, 트리에틸아민(17.3 ㎖)을 가하였다. 2h 후에 반응물을 6 M 염산 용액(30 ㎖)으로 급냉시키고 CH₂Cl₂(4 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 수(75 ㎖)로 세척하고, 2-프로판올(90 ㎖)을 가하였다. 용액을 대기압하에서 90 ㎖의 부피로 농축시키고, 이어서 비등 용액에, 환류를 유지시키면서, 이소프로필 에테르(90 ㎖)를 나누어 가하였다. 생성물이 침전되고 현탁액을 주변 온도로 냉각되게 하였다. 현탁액을 숙성시키고 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 2-프로판올(20 ㎖) 및 이소프로필 에테르(20 ㎖)의 혼합물로 세정하고, 건조시켜 백색 고체로서 4옥소피페리딘 메틸 N-시아노티오이미도카바메이트(14, 17.94 g, 88% 수율)를 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.11 (t, J = 6.4　Hz, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.3　Hz, 4H) ppm.

¹³C NMR (100　MHz, CDCl₃) δ 204.8, 169.7, 114.5, 46.4, 40.2, 16.4 ppm.

실시예 5

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린(2)으로부터 직접 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6)의 제조

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린(2, 5.23 g), 4-옥소피페리딘 메틸 N-시아노티오이미도카바메이트(14, 6.86 g) 및 염화 아연(3.16 g)을 에탄올(52 ㎖)에 현탁시켰다. 약간 탁한 용액을 0℃로 냉각시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.19 g)를 나누어 가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 24h 동안 교반하였다. 반응물을 1 M 수산화 나트륨 용액(60 ㎖)을 가하여 급냉시키고 디클로로메탄(60 ㎖, 이어서 2 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수(30 ㎖)로 세척하고 용매를 에탄올로 교환하였다. 교환 중에 생성물이 침전하였다. 현탁액을 주변 온도로 냉각되게 하고 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올(18 ㎖)로 세정하고 건조시켜 회색 고체로서 메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6, 7.80 g, 83% 수율, HPLC에 의해 99.5% 순도)를 제공하였다.

실시예 6

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르몰린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I(1, 수화된 형태 I)의 제조

(2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르몰린 디하이드로클로라이드 수화물(4, 디하이드로클로라이드 수화물, 9.03 g) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트(3.80 g)를 1-프로판올(72 ㎖)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(9.9 ㎖)을 가하고 등명한 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 히드라진 일수화물(3.5 ㎖)을 가하고 반응을 60에서 추가로 2시간 동안 추가로 수행하였다. 수(144 ㎖)를 고온 용액에 가하고, 이를 주변 온도로 냉각되게 하고, 결정성 물질을 시딩하고 냉장고에 24시간 동안 두었다. 침전물을 여과하고 필터 케이크를 수(2 x 40 ㎖)로 세정하고 공기 중에서 건조시켜 백색 고체로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I(1, 수화된 형태 I, 7.06 g, 건조시 25% 손실, 건조 기준으로 80% 수율, HPLC에 의해 99.4% 순도)로서 조 생성물(14.3 g)을 제공하였다.

사용된 시드 결정성 물질은 조 반응 혼합물로부터 수득되었다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고 잔사를 실리카젤상에서 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 1:0→200:1→100:1→50:1→20:1→10:1)에 의해 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 환류하에서 아세토니트릴(10 ㎖/1 g의 생성물)에 용해시켰다. 용액을 주변 온도로 냉각되게 하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세정하여 시드를 제공하였다.

¹H NMR (500　MHz, CD₃OD) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.47 (d, J = 11.5　Hz, 1H), 3.01-2.72 (m, 6H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 12.0, 10.5　Hz, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.58-1.39 (m, 2H), and 1.19 (d, J = 6.2　Hz, 3H) ppm.

¹³C NMR (125　MHz, CD₃OD) δ 140.1, 132.9, 132.0, 129.6, 73.7, 68.5, 57.6, 56.7, 50.9, 46.7, 30.4, 29.9, 28.1, and 19.4 ppm.

FT-IR (ATR): 3318, 3206, 2963, 2934, 2859, 2833, 1636, 1589, 1553, 1489, 1462, 1404, 1346,1314, 1277, 1250, 1151, 117, 1092, 1069, 1013, 917, 868, 829, 800, 764, 725, and 673 cm^-1.

실시예 7

메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I(1, 수화된 형태 I)의 제조

메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6, 7.51 g)를 에탄올(37 ㎖)에 현탁시키고 히드라진 수화물(2.67 ㎖)을 가하였다. 현탁액을 최대 60℃로 가열하고 등명한 용액을 수득하였다. 2h 후에 수(113 ㎖)를 가하고 주변 온도로 냉각시 생성물이 침전되었다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 수(37 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 백색 고체로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I(1, 수화된 형태 I, 15.82 g, 건조시 36% 손실, 133% 수율, HPLC에 의해 99.7% 순도)를 제공하였다.

실시예 8

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I(1, 수화된 형태 I)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태)의 제조

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I(1, 수화된 형태 I, 건조 기준으로 계산된 6.62 g)를 에틸 아세테이트(66 ㎖) 중에 현탁시키고 현탁액을 가열 환류시켰다. 가열시, 현탁액이 등명한 용액으로 변하였다. 76℃의 비등점에 도달할 때까지 수를 Dean-Stark 트랩을 사용하여 증류시켰다. 증류 중에 생성물이 침전되었다. 현탁액을 주변 온도로 냉각되게 하고 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(13 ㎖)로 세정하고 건조시켜 백색 결정으로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태, 6.38 g, 83% 수율, HPLC에 의해 >99.9% 순도)를 제공하였다.

¹H NMR (700　MHz, C₆D₆/CD₃OD) δ 7.13 (d, J = 8.2　Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.2　Hz, 2H), 3.99 (br s, 2H), 3.66 (br s, 3H), 3.56 (d, J = 11.4　Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.37 (d, J = 11.4　Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.68 (d, J = 10.4　Hz, 1H), 2.40 (d, J = 11.9　Hz, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.05 (t, J = 11.2　Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12.5　Hz, 1H), 1.65 (d, J = 12.5　Hz, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), and 1.11 (d, J = 6.2　Hz, 3H) ppm.

¹³C NMR (175 MHz, C₆D₆) δ 139.0, 132.1, 131.2, 129.0, 128.1, 72.6, 67.8, 56.5, 55.7, 50.1, 48.9, 45.8, 45.7, 29.7, 29.2, 27.7, and 19.3 ppm.

FT-IR (ATR): 3252, 3198, 3119, 2955, 2924, 2857, 2793, 1666, 1599, 1543, 1483, 1456, 1404, 1337, 1283, 1248, 1136, 1117, 1094, 1072, 1053, 1013, 908, 858, 795, and 718 cm^-1.

실시예 9

메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태)의 제조

메틸 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트(6, 5.05 g)를 아세토니트릴(50 ㎖)에 현탁시키고 히드라진 수화물(1.78 ㎖)을 가하였다. 현탁액을 최대 60℃로 가열하고 등명한 용액을 수득하였다. 2h 후에, 용액을 주변 온도로 냉각되게 하고 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴(12.5 ㎖)로 세정하여 백색 결정으로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태, 4.39 g, 90% 수율, HPLC에 의해 98.7% 순도)를 제공하였다.

실시예 10

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II(1, 수화된 형태 II)의 제조

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태, 5.03 g)를 환류하에서 메탄올(20 ㎖)에 용해시켰다. 환류를 유지시키면서 수(30 ㎖)를 서서히 가하였다. 첨가시 생성물이 침전되었다. 현탁액을 주변 온도로 냉각되게 하고 1시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 메탄올 및 수의 혼합물(25 ㎖, 2:3 vol./vol.)로 세정하고 공기 중에서 밤새 건조시켜 백색 고체로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 II(1, 수화된 형태 II, 5.44 g, Karl-Fishcer에 의해 8.2% 수, 건조 기준으로 99% 수율, HPLC에 의해 >99.9% 순도)를 제공하였다.

실시예 11

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비결정성 형태(1, 무수 형태)의 제조

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태(1, 무수 형태, 5.02 g)로 덮인 페트리 디쉬를 최대 200℃로 가열된 열판상에 놓았다. 물질이 용융되면, 디쉬를 주변 온도로 냉각되게 하였다. 유리질 물질을 막자사발에서 분쇄하여 백색 고체로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비결정성 형태(1, 비결정성 형태, 4.82 g, 96% 수율, HPLC에 의해 >99.9% 순도)를 제공하였다.

FT-IR (ATR): 3312, 3173, 2968, 2859, 2822, 1634, 1551, 1489, 1458, 1346, 1277, 1246, 1150, 1115, 1094, 1069, 1013, 920, 858, 804, 758, 719, and 665 cm^-1.

실시예 12

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I 또는 II(1, 수화된 형태 I 또는 II)로부터 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비결정성 형태(1, 비결정성 형태)의 제조

5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I 또는 II(1, 수화된 형태 I 또는 II, 5.01 g)로 덮인 페트리 디쉬를 최대 125℃로 가열된 열판상에 놓았다. 물질이 용융되면, 디쉬를 주변 온도로 냉각되게 하였다. 유리질 물질을 막자사발에서 분쇄하여 백색 고체로서 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 비결정성 형태(1, 비결정성 형태, 4.49 g, 90% 수율, 수화된 형태 I로부터 출발하여 HPLC에 의해 >99.99% 순도, 및 1, 비결정성 형태, 4.41 g, 88% 수율, 수화된 형태 II로부터 출발하여 HPLC에 의해 >99.9% 순도)를 제공하였다.

Claims

하기 화학식 5의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린의 제조 방법으로서,
[화학식 5]

a) 하기 화학식 2의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴린을 용매로서 알콜 중에서 하기 화학식 3의 N-Boc-4-피페리디논 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시켜, 하기 화학식 4의 3급-부틸 4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-카복실레이트를 제공하고
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

b) 염산을 사용하여 3급-부톡시카보닐 보호기를 제거하여 화학식 5의 (2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸-4-(피페리딘-4-일)모르폴린을 제공함
을 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 (a)에서 화학식 2의 화합물을 그의 하이드로클로라이드 염으로서 사용하는 방법.
제1항에 있어서,
단계 (a)에서 염화 아연이 첨가제인 방법.
제1항에 있어서,
단계 (a)에서 메탄올이 용매인 방법.
제1항에 있어서,
단계 (b)에서 에틸 아세테이트가 용매인 방법.
하기 화학식 6의 (Z)-4((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트의 고체 결정성 형태로서,
화학식 6

a) 적어도 하기의 피크를 포함하는 XRPD 패턴: 12.03±0.1, 20.18±0.1, 22.56±0.1, 및 24.08±0.1° 2-쎄타;
b) 2959, 2926, 2866, 2820, 2795, 2167, 1541, 1491, 1450, 1431, 1383, 1358, 1273, 1215, 1151, 1117, 1096, 1070, 1043, 1013, 988, 930, 862, 833, 806, 714, 665, 및 638 ㎝^-1에서의 IR 밴드를 포함하는 특징적인 적외선(IR) 스펙트럼;
c) 156.26℃ ± 2.0℃에서 개시 및 157.51℃ ± 2.0℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램
을 특징으로 하는 고체 결정성 형태.
하기 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 수화된 형태 I의 고체 결정성 형태로서,
화학식 1

a) 적어도 하기의 피크를 포함하는 XRPD 패턴: 14.20±0.1, 15.58±0.1, 18.30±0.1, 23.22±0.1, 및 23.68±0.1° 2-쎄타;
b) 3318, 3206, 2963, 2934, 2859, 2833, 1636, 1589, 1553, 1489, 1462, 1404, 1346,1314, 1277, 1250, 1151, 117, 1092, 1069, 1013, 917, 868, 829, 800, 764, 725, 및 673 ㎝^-1에서의 IR 밴드를 포함하는 특징적인 적외선(IR) 스펙트럼
을 특징으로 하는 고체 결정성 형태.
5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 무수 형태의 고체 결정성 형태로서,
a) 적어도 하기의 피크를 포함하는 XRPD 패턴: 14.61±0.1, 19.86±0.1, 및 21.22±0.1° 2-쎄타;
b) 3252, 3198, 3119, 2955, 2924, 2857, 2793, 1666, 1599, 1543, 1483, 1456, 1404, 1337, 1283, 1248, 1136, 1117, 1094, 1072, 1053, 1013, 908, 858, 795, 및 718 ㎝^-1에서의 IR 밴드를 포함하는 특징적인 적외선(IR) 스펙트럼;
c) 175.83℃ ± 2.0℃에서 개시 및 177.59℃ ± 2.0℃에서 피크를 갖는 DSC 써모그램
을 특징으로 하는 고체 결정성 형태.
하기 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 제조 방법으로서,
a) 화학식 5의 화합물을 용매 중에서 염기의 존재하에 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트와 반응시켜, 화학식 6의 (Z)-4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)-N-시아노피페리딘-1-카브이미도티오에이트를 유도하고,
b) 화학식 6의 화합물을 용매 중에서 히드라진 일수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제공함
을 포함하는 방법.
제9항에 있어서,
단계 (a)에서 화학식 5의 화합물이 염 형태인 방법.
제10항에 있어서,
단계 (a)에서 디하이드로클로라이드 수화물이 염인 방법.
제11항에 있어서,
단계 (a)에서 트리알킬아민이 염기인 방법.
제12항에 있어서,
단계 (a)에서 트리에틸아민이 염기인 방법.
제11항에 있어서,
단계 (a)에서 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올이 용매인 방법.
제11항에 있어서,
단계 (a)에서 아세토니트릴이 용매인 방법.
제14항에 있어서,
화학식 6의 화합물을, 단계 (a) 후에 반응 혼합물 냉각시 침전에 의해 단리하는 방법.
제14항에 있어서,
단계 (b)를 화학식 6 화합물의 단리 없이 수행하는 방법.
제14항에 있어서,
화학식 1의 화합물을, 단계 (b) 후에 반응 혼합물에 수 첨가시 침전에 의해 단리하는 방법.
제17항에 있어서,
화학식 1의 화합물을, 단계 (b) 후에 반응 혼합물에 수 첨가시 침전에 의해 단리하는 방법.
제15항에 있어서,
화학식 1의 화합물을, 단계 (b) 후에 반응 혼합물 냉각시 침전에 의해 단리하는 방법.
하기 화학식 14의 4-옥소피페리딘 메틸 N-시아노티오이미도카바메이트의 제조 방법으로서,
[화학식 14]

용매 중에서 디메틸 N-시아노디티오이미노카보네이트, 4,4-디하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드 및 염기를 반응시킴을 포함하는 방법.
제21항에 있어서,
트리알킬아민이 염기인 방법.
제22항에 있어서,
트리에틸아민이 염기인 방법.
제21항에 있어서,
수 및 2-프로판올의 혼합물이 용매인 방법.
제21항에 있어서,
화학식 14의 생성물을 결정화에 의해 정제하는 방법.
제25항에 있어서,
화학식 14의 생성물을 디이소프로필 에테르 및 2-프로판올의 혼합물로부터 결정화에 의해 정제하는 방법.
화학식 6의 화합물의 제조 방법으로서, 용매 중에서 화학식 2의 화합물 및 화학식 14의 화합물 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 무기염을 반응시킴을 포함하는 방법.
제27항에 있어서,
용매가 에탄올인 방법.
제27항에 있어서,
염화 아연을 첨가제로서 사용하는 방법.
제27항에 있어서,
화학식 6의 생성물을 결정화에 의해 정제하는 방법.
제30항에 있어서,
화학식 6의 생성물을, 디클로로메탄에서 에탄올로의 용매 교환시 결정화에 의해 정제하는 방법.
제27항에 있어서,
화학식 2의 화합물을 염 형태로 사용하는 방법.
수화된 형태 I 또는 II의 화학식 1의 출발 화합물의 용액의 공비 증류를 포함하는, 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 무수 형태의 제조 방법.
제33항에 있어서,
화학식 1의 출발 화합물이 수화된 형태 I인 방법.
수화된 형태 II의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 고체 결정성 형태로서,
a) 적어도 하기의 피크를 포함하는 XRPD 패턴: 15.48±0.1, 19.76±0.1, 22.54±0.1, 및 22.86±0.1° 2-쎄타;
b) 3325, 2963, 2814, 1634, 1580, 1553, 1489, 1460, 1418, 1389, 1343, 1279, 1248, 1206, 1151, 1119, 1090, 1069, 1047, 1013, 991, 914, 866, 831, 797, 760, 665, 및 600 ㎝^-1에서의 IR 밴드를 포함하는 특징적인 적외선(IR) 스펙트럼
을 특징으로 하는 고체 결정성 형태.
메탄올 및 수의 혼합물로부터 화학식 1의 화합물의 무수 형태의 결정화를 포함하는, 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 수화된 형태 II의 제조 방법.
3312, 3173, 2968, 2859, 2822, 1634, 1551, 1489, 1458, 1346, 1277, 1246, 1150, 1115, 1094, 1069, 1013, 920, 858, 804, 758, 719, 및 665 ㎝^-1에서의 IR 밴드를 포함하는 특징적인 적외선(IR) 스펙트럼을 특징으로 하는, 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 고체 비결정성 형태.
무수 형태 또는 수화된 형태 I 또는 II의 화학식 1의 출발 화합물을 용융시킴에 의한, 비결정성 형태의 화학식 1의 5-(4-((2S,5S)-5-(4-클로로벤질)-2-메틸모르폴리노)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 제조 방법.
제38항에 있어서,
화학식 1의 출발 화합물이 무수 형태이고, 용융 온도가 200℃인 방법.
제38항에 있어서,
화학식 1의 출발 화합물이 수화된 형태이고, 용융 온도가 125℃인 방법.