KR101783679B1 - ２－（사이클로헥실메틸）－ｎ－｛２－［（２ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법 - Google Patents

２－（사이클로헥실메틸）－ｎ－｛２－［（２ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 및 그것의 염을 제조하기 위한 산업적으로 적용 가능한 방법.

Description

２－（사이클로헥실메틸）－Ｎ－｛２－［（２Ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(CYCLOHEXYLMETHYL)-N-｛2-[(2S)-1-METHYLPYRROLIDIN-2-YL]ETHYL｝-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE-7-SULFONAMIDE}
본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-
[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide), 그것에 대한 다양한 중간체들 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들을 제조하기 위한 방법들에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체는 중추 및 말초 신경 계통에서 발견된다. 히스타민 H3 수용체 리간드를 투여하게 되면 뇌와 주변부에서 신경전달물질의 분비에 영향을 줄 수도 있는데, 이에 따라 알츠하이머 병 및 기타 치매, 비만, 중추신경 계통 장애들, 예컨대 불면증과 수면장애, 기면증, 파킨슨병, 주의력결핍 과다활동장애, 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열증, 중등도 인지장애, 우울증, 걱정, 심혈관 질환, 및 위장 장애를 포함한, 여러 가지 질환 치료에 유용할 수 있다.
이해를 돕기 위해서, 문헌상 수 많은 연구가 설치류 모델에서 히스타민 H3 수용체 길항제의 인지 강화 성능들을 언급하여 왔다 (예를 들면, Giovanni et al., Behav. Brain Res., 1999, 104, 147-155 참조). 이 보고서들은 또한 길항제 및/또는 역 작용제가 신경계 질환들, 예컨대 알츠하이머 병과 관련 신경변성 장애에서 인지 손상을 치료하는 데에 유용할 수도 있다고 제안하고 있다. 알츠하이머 병은 중년층에서 치매의 가장 흔한 원인이며, 종종 하나 이상의 증상, 예컨대 기억 상실, 혼동(confusion), 과민성(irritability) 및 공격성(aggression), 감정기복(mood swings), 언어장애(language breakdown), 장기 기억상실(long-term memory loss), 환자의 금단현상(withdrawal of the sufferer), 및 운동 제어상실(loss of motor control)을 갖는 것이 특징이다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 하기 식 (I) 구조를 가지는데:
Figure 112012062217500-pct00001
역 작용제 성능을 지닌 강력한 히스타민 H3 수용체 길항제이다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 제조와 물성 및 이로운 약리학적 성능은 예컨대, WO2005/118547 (US2007/0105834이기도 함)에 설명되어 있다.
WO2005/118547에서는 대량 생산을 위한 산업적 규모로 바꾸기는 어려운 일반적인 합성 방법에 대해서 설명하고 있다. 이 합성 방법은 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드를 (+/-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 반응시키며, 그 생성물이 메탄올 및 염산에서 보호 해제되는 것에 대해 수반하고 있다. 다음으로 광학이성질체들이 키랄 크로마토그래피에 의해서 분리된다. 그 결과물인 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 팔라듐 촉매 존재 하에서 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화를 겪게 된다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드가 자유 염기로서 분리되고 염으로 변환된다.
본 발명은 (+/-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 광학이성질체를 키랄 크로마토그래피로 분리하는 것을 피해서, 산업용 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 최적 합성할 수 있다. 본 발명은 키랄성 문제를 먼저 다루어서, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 광학이성질적으로 순수한 (>99% ee) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링을 가능하게 한다. 그렇게 함으로써, 출발물질인 설포닐 클로라이드에서 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 부분 중 더 많은 부분이 생성물로 편입될 수 있다. 상술한 합성을 이용하게 되면, 이 물질의 절반이 N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 원치 않는 광학이성질체로 폐기되었을 것이다.
따라서, 본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 및 그것의 염을 고 순도 및 산업적 규모로 사용하기에 적합하게 상대적으로 고수율로 생산하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 합성 중간체들, 예컨대 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 식 (III)의 화합물, 여기서 Pg는 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 및 그것의 염의 제조에 유용한 COCF3인 것에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의 및 약어
상기에서 사용된 것과 같고, 본 발명의 상세한 설명의 전반에 걸쳐서, 하기 약어들은 달리 표시되지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
kg 킬로그램
L 리터
mL 밀리리터
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 건전한 의료적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 기타 등등 없이 합리적인 이익/위험 비에 합치하면서 인간이나 기타 포유류와의 접촉에 적합한 그러한 화합물, 재료, 조성물, 담체 제제, 충전제, 용매, 희석제 및 기타 부형제를 의미한다.
본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을 제조하기 위한 방법은:
a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 아민이 보호된(amine-protected) 테트라하이드로퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
b) 상기 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 보호 해제해서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 얻는 단계;
c) N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 단계;
d) 선택적으로 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 염 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을 형성하는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물 및 그러한 화합물들을 제조하기 위해 유용한 중간체들을 제조하기 위한 공정들이 반응식 1에 개략적으로 소개되어 있다:
반응식 1:
Figure 112012062217500-pct00002
반응식 1에 개략적으로 소개된 바와 같이, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을 제조하기 위한 방법은:
a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 아민이 보호된 테트라하이드로퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 식 (III)의 화합물, 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻으며, 여기서 Pg는 아민 보호기를 나타내는 것인 단계;
b) 상기 식 (III)의 화합물을 보호 해제해서, 식 (II)의 화합물, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 얻는 단계;
c) 상기 식 (II)의 화합물을 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 식 (I)의 화합물, 2-(사이클로헥실메틸)- N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
d) 선택적으로 상기 식 (I)의 화합물을 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 식 (Ia)의 염, 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 부가 염을 형성하는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물 제조 방법은:
a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 염기 존재 하에서 아민이 보호된 테트라하이드로퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
b) 상기 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 염기성 조건 하에서 알코올 및 물과 에테르 용매의 조합으로부터 선택된 용매에서 보호 해제해서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 얻는 단계;
c) N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을, 환원제 존재 하에서 알코올 및 물과 에테르 용매의 조합으로부터 선택된 용매에서 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 단계;
d) 선택적으로 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 염 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을 형성하는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물 제조 방법은:
a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
b) 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 보호 해제해서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일}에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 염을 얻는 단계;
c) N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 염을 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 단계;
d) 선택적으로 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일}에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 염, 그것의 수화물 또는 용매화합물을 형성하는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함한다.
반응식 1에서:
아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, a)단계에서 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 아민이 보호된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드, 예컨대 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드, 또는 기타 적절한 아민-보호기(즉, 산에서 안정하고 설폰아마이드 결합을 자르지 않는 조건에서 제거 가능한 아민-보호기)로 보호된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 사이의 커플링을 통해서 제조한다. 일 측면에서, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 기타 등등, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 기타 등등의 존재 하에서; 비활성 용매, 예컨대 할로겐화된 용매 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 기타 등등, 또는 에테르 용매 예컨대 t-부틸 메틸 에테르 또는 2-메틸테트라하이드로퓨란 기타 등등에서; 바람직하게는 약 0℃와 주위 온도, 예컨대 약 25℃ 사이의 온도에서, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 사이의 커플링을 통해서 제조한다.
따라서, 본 발명의 일 실시예는 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법으로, 2-(2,2,2,-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 염기 존재 하에서 비활성 용매에서 커플링시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법으로, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 염기 존재 하에서 비활성 용매에서 커플링시키는 단계를 포함한다.
아민이 보호된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드, 예컨대 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드는, 상업적으로 입수 가능한 것이거나, 그렇지 않으면 해당 기술분야에서 기술을 가진 자들에게 알려진 방법들에 따라서 제조할 수도 있다 (예를 들면, Blank, B.; Krog, A.J.; Weiner, G.; Pendleton, R.G. J. Med. Chem. 1980, 23, 837-840를 참조한다). 예를 들면, 아민이 보호된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드들은 상기 아민이 보호된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1.2-디클로로에탄에서 과량의 클로로설폰산과 반응시켜서 제조할 수 있다. 특히, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드는 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 클로로포름 또는 디클로로메탄에서 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수 시간 후 실온에서 수 일 동안 과량의 클로로설폰산과 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기 반응물을 클로로포름 또는 디클로로메탄 및 분쇄한 얼음의 혼합액으로 켄칭시켜서 원하는 설포닐 클로라이드 용액을 얻고, 용매 제거 후, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해서 정제할 수 있다.
b) 단계에서, 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 예컨대 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 보호 해제하는 것은, 해당 분야에 공지된 보호 해제 기술들을 이용해서 실시할 수도 있다. 바람직하게는, 상기 보호기를 염기성 조건, 예를 들어 무기 염기 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 탄산칼륨 존재 하에서 제거할 수도 있다. 반응은 알코올, 예컨대 이소프로판올, 메탄올, 기타 등등, 또는 물과 에테르 용매의 조합, 예컨대 테트라하이드로퓨란 및 디옥산에서, 약 0℃ 및 대략 혼합물의 환류 온도 사이, 및 더욱 바람직하게는 약 100℃ 미만에서 수행하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 일 실시예는 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법으로, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 염기 존재 하에서 보호 해제하는 단계를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법으로, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 염기 존재 하에서 보호 해제하는 단계를 포함한다.
c) 단계는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 것에 관한 것으로, 환원제, 예컨대 포름산 (예를 들면 포름산 나트륨 또는 칼륨, 기타 등등의 부가에 의해 생산됨) 존재 하에서, 유기 용매, 알코올, 예컨대 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 기타 등등, 또는 물과 에테르 용매의 조합, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 기타 등등, 또는 아세토니트릴과 물 또는 알코올과 물의 조합형태에서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드와 사이클로헥산카르복사알데히드를 반응시키는 것에 의해서이다. 이 반응은 약 0℃ 및 대략 혼합물의 환류 온도 사이, 및 더욱 바람직하게는 약 100℃ 미만에서 수행되는 것이 바람직하다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 약학적으로 허용 가능한 염들, 및 그것의 수화물 및 용매화합물에는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 기존의, 무독성 염이 포함되는데, 무기 산, 예컨대 염화수소산이나, 유기 산, 예컨대 벤조산, 푸마르산, 옥살산 및 L-타르타르산으로 형성 가능하다. 약학적으로 허용 가능한 염은 해당 분야에서 주지된 표준 절차들을 이용해서 얻을 수 있는데, 예컨대 적정 용매 또는 다양한 용매 조합형태에서 식 (I)의 화합물을 화학양적량 또는 과량의 소망하는 염-형성 산과 반응시키는 것에 의해서이다. 예를 들면, 옥살산 염은 식 (I)의 화합물을 에탄올에 용해시키고, 약 1.1 당량의 옥살산을 부가하고, 염이 형성될 수 있도록 해서 만들 수 있다. 본 발명의 일 측면에서는, 푸마르산 염을 얻는다. 바람직한 일 측면에서는, 상기 푸마르산 염은 디푸마르산 일수화물 염(difumarate monohydrate salt)이다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 수화물 및 용매화합물은, 선택적으로 재결정화한다. 적절한 재결정 용매들에는 예를 들면 반용매(antisolvent), 예컨대 톨루엔이나 아세톤 존재 하에서, 이소프로판올 및 에탄올이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 상술한 방법들로서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 측면에서, 상기 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 포함한다.
식 (V)의 화합물, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을, 하기 반응식 2에서 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조할 수도 있다.
반응식 2:
Figure 112012062217500-pct00003
반응식 2:
1) 단계는 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 알코올, 예컨대 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 기타 등등에서 키랄 분별 시약(chiral resolving agent), 예컨대 디-p-톨루오일-D-타르타르산과 혼합하는 것에 관한 것으로, 그것의 혼합형태들에는 물과의 혼합형태들이 포함된다. 바람직하게는, 용매는 에탄올과 물과의 혼합형태이다. 이 반응은 약 0℃ 및 대략 혼합물의 환류 온도 사이, 및 더욱 바람직하게는 약 100℃ 미만에서 수행되는 것이 바람직하다.
라세미체인 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 출발물질은 상업적으로 입수 가능한 것이거나 (예를 들면, Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc., Acros, Aldrich로부터 입수) 그렇지 않으면 해당 기술분야에서 기술을 가진 자들에게 알려진 방법들에 따라서 제조할 수도 있다 (Turner, S.C.; Esbenshade, T.A.; Bennani, Y.L.; Hancock, A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2131-2135 참조).
2) 단계는 1) 단계의 생성물, 예컨대 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, O,O'디-p-톨루오일-D-타르타르산 염을, 강산, 예컨대 진한 HCI, HBr, H2SO4, 또는 H3PO4,과 비극성 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 아세테이트 기타 등등의 2-상 혼합물에서 대략 실온과 약 100℃ 사이 온도에서 용해시켜서 상기 분별 시약을 제거하는 것과 연관된다. 일 측면에서, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 수성 용액에서 염으로서 분리한다. 다른 측면에서, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 염의 산성 용액을 염기, 예컨대 수산화나트륨의 첨가로 염기성화시켜서, 증류 가능한 자유 염기로서 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘이 분리될 수 있게 한다.
하기 실시예들은 반응식 1 및 2에서 설명된 바와 같이 전형적인 합성들을 제시한다. 이 실시예들은 이해를 돕기 위한 것으로만 이해되어야 하며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도여선 안 된다.
실시예 1
식 (VI) 화합물: (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산 염의 제조
에탄올(10370mL)과 물(2080mL)을 혼합해서 수성 에탄올 원액(stock solution)을 제조했다. O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(1624g, 4.203mol) 및 상기 수성 에탄올 원액의 일부(9050mL)의 혼합액을 질소 대기 하에서 약 65℃에서 교반하였다. 별도로 라세미체 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(700g, 5.35mol)를 상기 수성 에탄올 원액의 일부(3400mL) 중에 용해시켰다. 그런 다음 아민 용액을 방울씩 상기 타르타르산 용액에 부가해서, 온도가 약 65℃에서 유지되고 부가 중에 고체가 형성되지 않도록 했다. 약 0℃로 냉각시키기 전에, 반응을 적어도 30 분 동안 약 65℃에 유지되게 하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 더 이상 습기가 없어질 때까지 상기 수거된 고체를 통해 질소 스트림을 회수하였다. 상기 고체를 에탄올(15950mL)/물(2457mL)로부터 재결정화시켜서, 소망하는 생성물을 무색 고체로 얻었다: 1322.4g (44%), >99.5% ee.
실시예 2
식 (V)의 화합물: (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조
HCI (296mL, 3.55mol)과 물(517mL)의 용액을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산 염(900g, 1.75mol)과 MTBE (3.2L)의 혼합액에 부가하였다. 45분 간 교반한 후, 층들을 분리하였다. 추가로 MTBE (1.6L)를 상기 수성 층에 부가하였다. 약 10분 간 교반한 후, 층들을 분리하였다. 교반하면서, 50% 수성 NaOH (476mL, 9.19mol)를 약 35 분에 걸쳐서 상기 수성 층에 부가하였다. 혼합액을 약 35분 간 교반하고 나서, 10℃로 냉각시켰다. 유기 층을 분리시키고 감압 증류시켜서, 소망하는 생성물 206g (92%)을 공급하였다.
실시예 3
식 (III)의 화합물: 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 제조
물(400mL) 속의 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(172g, 1.345mol) 용액을 제조하고, 반응온도가 -5℃ and 5℃ 사이로 유지되도록 속도를 조절하면서 2-메틸테트라하이드로퓨란(1600mL) 속의 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드(400g, 1.22mol) 용액에 부가하였다. 커플링 완료 시점에, 탄산칼륨(220g, 1.59mol)과 물(1L)로 제조한 수성 탄산칼륨 용액으로 반응 혼합액을 한번 세척해서, 생성물 속의 자유 염기를 유리시켰다. 상기 2-메틸테트라하이드로퓨란의 대부분을 진공 증류에 의해서 최소 교반량(stirred volume)까지 제거하고, 에탄올(2L)로 교체하였다. 증류를 재개하고 상기 최소 교반량까지 지속하였다. 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 에탄올 용액을 에탄올 (1132 mL)로 희석시켜서, 97% 수율로 추정되는, 30 중량% 생성물 용액을 수득하였으며, 다음 단계로 넘겨주었다.
실시예 4
식 (II)의 화합물: N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물(Dihydrochloride Sesquihydrate)의 제조
45℃ 이하로 온도를 제한하는 속도로 수산화칼륨(105g, 0.855mol) 45.7% 용액을 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(1023.6, 0.748mol)의 30.66% (w/w) 에탄올 용액에 가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HPLC로 반응을 모니터하였다. 보호 해제의 완료 시점에, 진한 염산(194mL, 2.35mol)을 방울씩 가해서 반응을 산성화시켰다. 침전된 KCl을 39-51℃ 사이에서 여과에 의해서 제거하였다. 에탄올(300mL)로 반응기를 헹구었는데, 나중에 에탄올은 수거된 KCl을 헹구는 데에 사용하였다. 상기 에탄올 여과물을 혼합하고 반응기로 돌려보냈다. 반응기를 약 55℃로 가열하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란(375mL)을 가하였다. N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물(1g)의 종결정(seed crystal)들을 가하였다. 대략 -5℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 생성물을 2-메틸테트라하이드로퓨란(200mL), 에탄올(200mL)과 물(5mL)로 제조한 용액으로 헹구었다. 40℃에서 진공 오븐에서 건조시킨 후, 277g (87%)의 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물을 무색 고체로서 분리하였다.
N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물의 종결정들을 해당 분야에서 기술을 가진 자들에게 공지된 일반 절차들에 따라서 수득할 수 있다. 대안으로, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물을, 종결정들을 사용하지 않고 상술한 바와 같이 쉽게 제조할 수 있다.
실시예 5
식 (I)의 화합물: 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 제조
N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-12,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디하이드로클로라이드 세스퀴수화물(92g, 0.217mol)을 뜨거운 SDA 3C 에탄올(460mL) 내 포름산 칼륨(33.6g, 0.399mol)과 사이클로헥산카르복사알데히드(39mL, 0.322mol)와 반응시켰다. CO2를 방출하면서 반응 용기를 약 72℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 대해 HPLC로 완료여부를 모니터하였다. 완료 시점에, 반응을 약 25℃로 냉각시키고, 에탄올을 가해진 물(280mL)을 사용한 진공 증류와 공비 제거에 의해서 제거하였다. 진한 염산(37.3mL, 0.451mol)을 가해서 상기 생성물의 염산 염을 형성하고, 수성 용액을 이소프로필 아세테이트(280mL)로 세척했다. 수성 층을 물(100mL) 속의 탄산칼륨 용액(92g, 0.666mol)으로 염기성화시켰다. 수성 알칼리성 용액을 이소프로필 아세테이트(460mL)로 추출하였다. 상기 이소프로필 아세테이트 층을 물(3 x 460mL)로 세척하고, 상기 이소프로필 아세테이트를 진공 증류로 제거하고 SDA 3C 에탄올(460mL)로 교체하였다. 생성되는 투명한 황색 빛 용액에는 120.4g의 용액 속에 857g (91%)의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드가 함유되어 있었다.
실시예 6
식 (Ia)의 화합물: 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물 제조
SDA 3C 에탄올(1056mL) 중의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(532g, 1.27mol) 용액을 물(624mL) 중의 푸마르산(302g, 2.60mol) 현탁액에 가하였다. 생성되는 용액을 아세톤(4L)으로 희석시키고 나서 냉각시키고 밀링된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물(4.2g)로 씨딩하였다. 씨딩 후에, 혼합물을 교반해서, 결정이 성장되게 하고 나서 아세톤(1990mL)으로 추가 희석시켰다. 냉각시킨 후에, 생성물을 여과에 의해서 수거하고 아세톤(1.500L)으로 세척하였다. 아세톤을 일정비율씩 필터-건조기(filter-dryer)로 첨가하는 식으로 여과를 수행하였다. 아세톤(1.5L) 중의 각 부분을 첨가한 후에, 교반을 2.6rpm에서 시작해서, 생성물과 아세톤 간의 접촉이 양호하게 이루어질 수 있게 했다. 생성물을 40℃에서 질소 퍼지 및 진공으로 진공 오븐에서 건조시키고 나서(잔류 압력 400mBar), 공기 중에서 실온에서 재-수화될 수 있게 해서, 684.7g (85.8 %)의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을 수득하였다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물의 종결정들을 상술한 공정에 비추어서 해당 분야에서 기술을 가진 자들에게 공지된 일반 절차들에 따라서 수득할 수 있다. 대안으로, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을, 종결정들을 사용하지 않고 상술한 바와 같이 쉽게 제조할 수 있다.

Claims (21)

  1. a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 아민이 보호된 테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
    b) 상기 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 보호 해제해서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 얻는 단계;
    c) N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 단계;
    d) 선택적으로 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을, 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 염 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을 형성하는 단계; 및
    e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하는,
    2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을 제조하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아민이 보호된 테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드는 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드이고, 상기 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 a) 단계에서 커플링은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 비활성 용매에서 수행하는 것인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 트리에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 b) 단계에서 보호 해제는 염기성 조건 하에서 알코올에서 수행하는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계에서 환원성 아미노화는 환원제 존재 하에서 유기 용매에서 수행하는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 환원제는 포름산인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방법은 적어도 단계 a) 내지 d)를 포함하고, d) 단계에서 형성된 염은 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 방법은 적어도 단계 a) 내지 d)를 포함하고, d) 단계에서 상기 염-형성 산은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을 제공하기 위한, 푸마르산인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
    b) 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 보호 해제해서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 염을 얻는 단계;
    c) N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 염을 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화해서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 단계;
    d) 선택적으로 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 염, 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을 형성하는 단계; 및
    e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 방법은 적어도 단계 a) 내지 d)를 포함하고, d) 단계에서 상기 염-형성 산은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을 제공하기 위한, 푸마르산인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마르산 일수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    a) (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 염기 존재 하에서 아민이 보호된 테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드와 커플링시켜서, 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 얻는 단계;
    b) 상기 아민이 보호된 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 염기성 조건 하에서 알코올 및 물과 에테르 용매의 조합으로부터 선택된 용매에서 보호 해제해서, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을 얻는 단계;
    c) N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 염을, 환원제 존재 하에서 알코올 및 물과 에테르 용매의 조합으로부터 선택된 용매에서 사이클로헥산카르복사알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 형성하는 단계;
    d) 선택적으로 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용매 내에서 화학양적량 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 염 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물을 형성하는 단계; 및
    e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 화합물.
  18. 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 및 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 염기 존재 하에서 비활성 용매에서 커플링시키는 단계를 포함하는, 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법.
  19. 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 및 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 염기 존재 하에서 비활성 용매에서 커플링시키는 단계를 포함하는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법.
  20. 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 염기 존재 하에서 보호 해제하는 단계를 포함하는, N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법.
  21. 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 염기 존재 하에서 보호 해제하는 단계를 포함하는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법.
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