KR20130047685A - ２­（사이클로헥실메틸）­ｎ­｛２­［（２ｓ）­１­메틸피롤리딘­２­일］에틸｝­１，２，３，４­테트라하이드로이소퀴놀린­７­설폰아마이드의 제조 방법 - Google Patents

２­（사이클로헥실메틸）­ｎ­｛２­［（２ｓ）­１­메틸피롤리딘­２­일］에틸｝­１，２，３，４­테트라하이드로이소퀴놀린­７­설폰아마이드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 및 그것의 염을 제조하기 위한 산업적으로 적용 가능한 방법.

Description

２­（사이클로헥실메틸）­Ｎ­｛２­［（２Ｓ）­１­메틸피롤리딘­２­일］에틸｝­１，２，３，４­테트라하이드로이소퀴놀린­７­설폰아마이드의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(CYCLOHEXYLMETHYL)-N-｛2-[(2S)-1-METHYLPYRROLIDIN-2-YL]ETHYL｝-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE-7-SULFONAMIDE}
본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-
[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide), 그것에 대한 다양한 중간체들 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염들을 제조하기 위한 방법들에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체는 중추 및 말초 신경 계통에서 발견된다. 히스타민 H3 수용체 리간드를 투여하게 되면 뇌와 주변부에서 신경전달물질의 분비에 영향을 줄 수도 있는데, 이에 따라 알츠하이머 병 및 기타 치매, 비만, 중추신경 계통 장애들, 예컨대 불면증과 수면장애, 기면증, 파킨슨병, 주의력결핍 과다활동장애, 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열증, 중등도 인지장애, 우울증, 걱정, 심혈관 질환, 및 위장 장애를 포함한, 여러 가지 질환 치료에 유용할 수 있다.
이해를 돕기 위해서, 문헌상 수 많은 연구가 설치류 모델에서 히스타민 H3 수용체 길항제의 인지 강화 성능들을 언급하여 왔다(예를 들면, Giovanni et al., Behav. Brain Res., 1999, 104, 147-155 참조). 이 보고서들은 또한 길항제 및/또는 역 작용제가 신경계 질환들, 예컨대 알츠하이머 병과 관련 신경변성 장애에서 인지 손상을 치료하는 데에 유용할 수도 있다고 제안하고 있다. 알츠하이머 병은 중년층에서 치매의 가장 흔한 원인이며, 종종 하나 이상의 증상, 예컨대 기억 상실, 혼동(confusion), 과민성(irritability) 및 공격성(aggression), 감정기복(mood swings), 언어장애(language breakdown), 장기 기억상실(long-term memory loss), 환자의 금단현상(withdrawal of the sufferer), 및 운동 제어상실(loss of motor control)을 갖는 것이 특징이다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 하기 식 (I)의 구조를 가지는데:
Figure pct00001
(I),
역 작용제 성능을 지닌 강력한 히스타민 H3 수용체 길항제이다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 제조, 물성 및 이로운 약리학적 성능은 예컨대, WO2005/118547(US2007/0105834이기도 함)에 설명되어 있다.
WO2005/118547에서는 대량 생산을 위한 산업적 규모로 바꾸기는 어려운 일반적인 합성 방법에 대해서 설명하고 있다. 이 합성 방법은 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드를 (+/-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 반응시키며, 그 생성물이 메탄올 및 염산에서 보호 해제되는 것을 수반하고 있다. 다음으로 광학이성질체들이 키랄 크로마토그래피에 의해서 분리된다. 그 결과물인 N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 팔라듐 촉매 존재 하에서 사이클로헥산카르복스알데히드로 환원성 아미노화(reductive amination)를 겪게 된다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드가 자유 염기로서 분리되고 염으로 변환된다.
본 발명은 (+/-)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 광학이성질체를 키랄 크로마토그래피로 분리하는 것을 피하고 더욱 직접적인 합성방법을 제공함으로써, 산업용 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 최적 합성할 수 있다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 및 그것의 염을 고 순도 및 산업적 규모로 사용하기에 적합하게 상대적으로 고수율로 생산하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 및 그것의 염의 제조에 유용한, 합성 중간체들, 예컨대, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX, 아래에 주어진 식 (II)의 화합물에 관한 것이다. 식 (II)의 화합물은 설포닐 클로라이드 치환기와 동일한 분자에 3차 아민을 포함하기 때문에 의외로 안정적이다.
발명의 상세한 설명
정의 및 약어
위에서 그리고 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐서 사용된 하기 약어들은 달리 표시되지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
kg 킬로그램
L 리터
mL 밀리리터
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
위에서 그리고 본 발명의 상세한 설명 전반에 걸쳐서 사용된 하기 용어들은 달리 표시되지 않는 한, 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염"이라는 용어는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 과량의 클로로설폰산의 반응 후에 형성된 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드의 염을 나타낸다. 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염은 염들의 혼합물일 수 있다. 계산 목적을 위해 이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 HX 염을 HCl 염으로 간주할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 건전한 의료적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 기타 등등 없이 합리적인 이익/위험 비에 합치하면서 인간이나 기타 포유류와의 접촉에 적합한 그러한 화합물, 재료, 조성물, 담체 제제(carrier agents), 충전제, 용매, 희석제 및 기타 부형제를 의미한다.
본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을 제조하기 위한 방법은:
a) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 그것의 염을 사이클로헥산카르복스알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 얻는 단계;
b) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 과량의 클로로설폰산과 반응시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 얻고, 선택적으로 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 재결정하는 단계;
c) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 생성시키는 단계;
d) 선택적으로 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용매 내에서 화학양론적 양(stoichiometric amount) 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 그것의 염 또는 수화물 또는 용매화합물을 형성시키는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하여 구성된다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물뿐만 아니라 그러한 화합물들을 제조하기 위해 유용한 중간체들을 제조하기 위한 공정들이 반응식 1에 개략적으로 소개되어 있다:
반응식 1:
Figure pct00002
반응식 1에 개략적으로 소개된 바와 같이, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물의 제조 방법은:
a) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사이클로헥산카르복스알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 식 (III)의 화합물, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 얻는 단계;
b) 상기 식 (III)의 화합물을 클로로설폰산과 반응시켜서, 식 (II)의 화합물, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 얻고, 선택적으로 상기 식 (II)의 화합물을 재결정하는 단계;
c) 상기 식 (II)의 화합물을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시켜서, 식 (I)의 화합물, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 생성시키는 단계;
d) 선택적으로 상기 식 (I)의 화합물을 용매 내에서 화학양론적 양 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 식 (Ia)의, 그것의 염 또는 수화물 또는 용매화합물, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 산 부가 염을 형성시키는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하여 구성된다.
본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물의 특정 제조 방법은:
a) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 그것의 염을 환원제의 존재 하에서 유기 용매에서 사이클로헥산카르복스알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 얻는 단계;
b) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 선택적으로 조용매의 존재 하에서 과량의 클로로설폰산과 반응시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 얻고, 선택적으로 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 재결정하는 단계;
c) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 유기 용매에서 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 생성시키는 단계;
d) 선택적으로 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용매 내에서 화학양론적 양 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 그것의 염 또는 수화물 또는 용매화합물을 형성시키는 단계; 및
e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하여 구성된다.
반응식 1에서:
a) 단계는 메틸 t-부틸 에테르, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 유기 용매에서 팔라듐 탄소 촉매(palladium on carbon) 등과 같은 촉매와 함께 포름산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 수소와 같은 환원제의 존재 하에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 사이클로헥산카르복스알데히드의 반응에 의한 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염의 생성을 수반한다. 이 반응은 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드인 경우에는 약 8℃와 약 25℃ 사이의 온도에서 그리고 환원제가 메틸 t-부틸 에테르 중의 포름산인 경우에는 약 55℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일 측면에서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 산 부가 염, 예컨대, 하이드로클로라이드 염으로서 분리된다.
b) 단계에서는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을, 선택적으로 조용매, 예컨대, 비양성자성, 산 안정성 용매, 예를 들어, 할로겐화 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 존재 하에서; 바람직하게는 약 2℃와 약 35℃ 사이의 온도에서, 과량의 클로로설폰산과 반응시킴으로써, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염이 제조된다. 이 반응의 생성물은 선택적으로 재결정화하여 위치 이성질체들을 제거한다. 재결정 용매들은 예를 들어, 아세토니트릴과 황산을 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 구체예는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 과량의 클로로설폰산과 반응시킴으로써 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 제조하기 위한 방법이다. 본 발명의 다른 구체예는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 과량의 클로로설폰산과 반응시키는 단계를 포함하여 구성되는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 제조 방법이다. 본 발명의 다른 구체예는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 과량의 클로로설폰산 사이의 반응 생성물을 선택적으로 재결정하는 것을 포함하여 구성된다. 특정 구체예는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 과량의 클로로설폰산과 반응시켜 제조된 생성물이다.
c) 단계에서 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX와 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 커플링은 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸 에테르, 및 톨루엔에서 그리고 약 0℃와 약 35℃ 사이의 온도에서 수행된다.
그러므로, 본 발명의 하나의 구체예는 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시킴으로써 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법이다. 본 발명의 일 측면에서, 커플링은 유기 용매에서 수행된다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 약학적으로 허용 가능한 염들, 및 그것의 수화물 및 용매화합물에는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 기존의, 무독성 염이 포함되는데, 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염화수소산이나, 유기 산, 예컨대 벤조산, 푸마르산, 옥살산 및 L-타르타르산으로 형성 가능하다. 약학적으로 허용 가능한 염은 해당 분야에서 주지된 표준 절차들을 이용해서 얻을 수 있는데, 예컨대 적정 용매 또는 다양한 용매 조합형태에서 식 (I)의 화합물을 화학양론적 양 또는 과량의 소망하는 염-형성 산과 반응시키는 것에 의해서이다. 예를 들면, 옥살산 염은 식 (I)의 화합물을 에탄올에 용해시키고, 약 1.1 당량의 옥살산을 부가하고, 염이 형성될 수 있도록 해서 만들 수 있다. 본 발명의 일 측면에서는, 푸마레이트 염을 얻는다. 바람직한 일 측면에서는, 상기 푸마레이트 염은 디푸마레이트 일수화물 염(difumarate monohydrate salt)이다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그것의 수화물 또는 용매화합물은, 선택적으로 재결정화한다. 적절한 재결정 용매들에는 예를 들면 반용매(anti-solvent), 예컨대 톨루엔이나 아세톤 존재 하에서, 이소프로판올 또는 에탄올이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 상술한 방법들로서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함한다. 일 측면에서, 상기 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 포함한다.
식 (IV)의 화합물, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을, 하기 반응식 2에서 개략적으로 나타낸 바와 같이 제조할 수도 있다.
반응식 2
Figure pct00003
반응식 2의 1) 단계에 의하면, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 알코올, 예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 등 그리고 물과의 조합들을 포함하는 그 조합들에서, 키랄 분별 시약(chiral resolving agent), 예컨대, 디-p-톨루오일-D-타르타르산과 혼합함으로써 라세미 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘이 분할된다. 바람직하게는, 용매는 에탄올과 물과의 혼합형태이다. 이 반응은 약 0℃ 및 대략 혼합물의 환류 온도 사이의 온도, 및 더욱 바람직하게는 약 100℃ 미만에서 수행되는 것이 바람직하다.
라세미 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 출발물질은 상업적으로 입수 가능한 것이거나 (예를 들면, Anichem LLC, American Custom Chemicals Inc., Acros, 또는 Aldrich로부터 입수) 그렇지 않으면 해당 기술분야에서 기술을 가진 자들에게 알려진 방법들에 따라서 제조할 수도 있다(예를 들어, Turner, S.C.; Esbenshade, T.A.; Bennani, Y.L.; Hancock, A.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2131-2135 참조).
2) 단계는 1) 단계의 생성물, 예컨대 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, O,O'디-p-톨루오일-D-타르타르산 염을, 강산, 예컨대 진한 HCI, HBr, H2SO4, 또는 H3PO4와 비극성 용매, 예컨대 t-부틸 메틸 에테르, 이소프로필 아세테이트 기타 등등의 2-상 혼합물에서 대략 실온과 약 100℃ 사이 온도에서 용해시켜서 상기 분별 시약을 제거하는 것과 연관된다. 산, 예컨대, 타르타르산을 비극성 용매, 예컨대, t-부틸 메틸 에테르 또는 이소프로필 아세테이트와 함께 제거함으로써 원하는 생성물을 분리할 수 있다. 일 측면에서, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 수성 용액에서 염으로서 분리한다. 다른 측면에서, (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 염의 산성 용액을 진한, 강 염기, 예컨대 수산화나트륨의 첨가로 염기성화시켜서, 증류 가능한 자유 염기로서 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘이 분리될 수 있게 한다.
하기 실시예들은 반응식 1 및 2에서 설명된 바와 같이 전형적인 합성들을 제시한다. 이 실시예들은 이해를 돕기 위한 것으로만 이해되어야 하며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도여선 안 된다.
실시예 1
(-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, O,O’-디-p-톨루오일-D-타르타르산 염의 제조
에탄올(10370mL)과 물(2080mL)을 혼합해서 수성 에탄올 원액(stock solution)을 제조했다. O, O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(1624g, 4.203mol) 및 상기 수성 에탄올 원액의 일부(9050mL)의 혼합액을 질소 대기 하에서 약 65℃에서 교반하였다. 별도로 라세미 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(700g, 5.35mol)을 상기 수성 에탄올 원액의 일부(3400mL) 중에 용해시켰다. 그런 다음 아민 용액을 방울씩 상기 타르타르산 용액에 부가해서, 온도가 약 65℃에서 유지되고 부가 중에 고체가 형성되지 않도록 했다. 약 0℃로 냉각시키기 전에, 반응을 적어도 30 분 동안 약 65℃에 유지되게 하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 더 이상 습기가 남아있지 않을 때까지 수거된 고체에 질소 스트림을 통과시켰다. 상기 고체를 에탄올(15950mL)/물(2457mL)로부터 재결정화시켜서, 소망하는 생성물을 무색 고체로 얻었다: 1322.4g (44%), >99.5% ee.
실시예 2
(-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조
HCI(296mL, 3.55mol)과 물(517mL)의 용액을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산 염(900g, 1.75mol)과 MTBE(3.2L)의 혼합액에 부가하였다. 45분 간 교반한 후, 층들을 분리하였다. 추가로 MTBE(1.6L)를 상기 수성 층에 부가하였다. 약 10분 간 교반한 후, 층들을 분리하였다. 교반하면서, 50% 수성 NaOH(476mL, 9.19mol)를 약 35 분에 걸쳐서 상기 수성 산 층에 부가하였다. 혼합액을 약 35분 간 교반하고 나서, 10℃로 냉각시켰다. 유기 층을 분리시키고 감압 증류시켜서, 206g(92%)의 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 공급하였다.
실시예 3
식 (III)의 화합물: 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 HCI의 제조
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(359.6g, Fluka사), NaBH(OAc)3(686.7g) 및 MTBE(5.4L)의 혼합물을 냉각시키고, 사이클로헥산카르복스알데히드(328.8g, Aldrich사)를 약 30분 동안에 걸쳐 부가하면서 교반하여, 부가하는 동안 약 8.8℃와 21.1℃ 사이의 반응 온도를 유지하였다. 반응물을 약 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 50% 수성 NaOH(259g)를 H2O 에 의해 1.1L로 희석시켜 제조된 용액을 냉각하면서 부가하여 온도를 약 20℃로 유지하였다. 추가적인 수소 방출이 관찰되지 않을 때까지 반응물을 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O(2 x 2L)로 세척하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다.
교반을 수행하고 온도를 약 20℃로 유지하면서, 용액에 HCI 가스(103g) 거품이 일게 하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다. 염을 여과에 의해 수거하고, MTBE(4L)로 세척하고, 건조시켜서 1637g의 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 4
식 (II)의 화합물: 2-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX의 제조
냉각에 의해 -1.8℃와 2.8℃ 사이의 온도를 유지하면서, 약 1시간 동안에 걸쳐 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 HCl(1.10kg) 및 CH2Cl2(5.5L)가 담긴 반응기에 클로로설폰산(2.48L)을 부가하였다. 클로로설폰산의 부가 후에, 반응물을 10℃로 가온시키고, 이를 약 2.5시간 동안 유지하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 35℃로 가온한 후에, 1시간 동안 35℃를 유지하였다. 그 다음에 반응물을 밤새 20℃로 유지하였다. 포트 온도가 65℃에 도달할 때까지 CH2Cl2를 증류에 의해 제거하였다. 반응 용기를 밤새 실온으로 유지하였다. 혼합물을 2-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX(10g)의 종결정들(seed crystals)과 MTBE(16.5L)의 현탁액에 천천히 부가하고, 온도를 20 내지 25℃ 사이로 유지하였다. 약 30분 후에, 생성물을 여과에 의해 수거하여 회색이 도는 흰색(off-white) 고체를 얻었다. 원하는 생성물을 분리하기 위해, 고체를 아세토니트릴(6.5L) 및 진한 H2SO4(32 mL)와 혼합하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 결과로서 얻은 용액을 천천히 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(2L)로 헹구고, 건조시켜서 863.7g의 원하는 생성물을 수득하였다.
2-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX의 종결정들은 상술한 과정에 비추어서 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 공지된 일반 과정들에 따라 수득할 수 있다. 이와 달리, 2-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX를 종결정들을 사용하지 않고 상술한 바와 같이 쉽게 제조할 수 있다.
실시예 5
식 (I)의 화합물: 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 제조
2-(사이클로헥실메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX(477.7g) 및 CH2Cl2(4.78L)의 슬러리를 약 5℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(370 mL) 중의 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘(185.1g)의 용액을 온도를 9℃ 아래로 유지하는 속도로 부가하였다. 부가 완료 시에, 반응물을 25℃로 가온하였다. 약 4시간 후에, 용매를 감압 하에 제거하여, 점성 오일(viscous oil)을 수득하였다. 4℃의 차가운 방에서 N2 분위기 하에 주말 내내 정치시킨 후에, 오일을 물(2.8L) 중의 K2CO3(452g)의 용액 그리고 뒤이어 EtOAc(6.5L)로 처리하였다. 수성 층을 제거하기 전에, 2-상 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 물(3 x 3L)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜서 488.5g의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 점성 오일로서 수득하였다.
실시예 6
식 (Ia)의 화합물: 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물의 제조
SDA 3C 에탄올(1056ml) 중의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(532g, 1.27mol) 의 용액을 물(624ml) 중의 푸마르산(302g, 2.60mol) 현탁액에 가하였다. 생성되는 용액을 아세톤(4L)으로 희석시키고 나서 냉각시키고, 밀링된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물(4.2g)로 씨딩하였다. 씨딩 후에, 혼합물을 교반해서, 결정이 성장되게 하고 나서 아세톤(1990ml)으로 추가 희석시켰다. 냉각시킨 후에, 생성물을 여과에 의해서 수거하고 아세톤(1.500L)으로 세척하였다. 아세톤을 일정비율씩 필터-건조기(filter-dryer)에 첨가하는 식으로 여과를 수행하였다. 아세톤(1.5L) 중의 각 부분을 첨가한 후에, 교반을 2.6rpm에서 시작해서, 생성물과 아세톤 간의 접촉이 양호하게 이루어질 수 있게 했다. 생성물을 40℃ 진공 오븐에서 질소 퍼지 및 진공으로 건조시키고 나서(잔류 압력 400mBar), 공기 중에서 실온에서 재-수화될 수 있게 해서, 684.7g(85.8%)의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을 수득하였다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물의 종결정들을 해당 분야에서 기술을 가진 자들에게 공지된 일반 절차들에 따라서 수득할 수 있다. 대안으로, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을, 종결정들을 사용하지 않고 상술한 바와 같이 쉽게 제조할 수 있다.

Claims (21)

  1. a) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 사이클로헥산카르복스알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 얻는 단계;
    b) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 과량의 클로로설폰산과 반응시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 얻고, 선택적으로 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 재결정하는 단계;
    c) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 생성시키는 단계;
    d) 선택적으로 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용매 내에서 화학양론적 양 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 그것의 염 또는 수화물 또는 용매화합물을 형성시키는 단계; 및
    e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하여 구성되는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 a) 단계의 환원성 아미노화가 환원제의 존재 하에 유기 용매에서 수행되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 환원제가 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 포름산 및 수소 그리고 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 b) 단계의 반응이 조용매의 존재 하에 수행되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조용매가 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 c) 단계가 유기 용매의 존재 하에 수행되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메틸 t-부틸 에테르 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 d) 단계에서 형성된 염이 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, d) 단계에서 상기 염-형성 산이 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을 제공하기 위한, 푸마르산인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    a) 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 환원제의 존재 하에 유기 용매에서 사이클로헥산카르복스알데히드로 환원성 아미노화시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 얻는 단계;
    b) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 그것의 염을 선택적으로 조용매의 존재 하에 과량의 클로로설폰산과 반응시켜서, 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 얻고, 선택적으로 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 재결정하는 단계;
    c) 상기 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 유기 용매에서 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시켜서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 생성시키는 단계;
    d) 선택적으로 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용매 내에서 화학양론적 양 또는 과량의 염-형성 산과 반응시켜서, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 또는 용매화합물을 형성시키는 단계; 및
    e) 선택적으로 d) 단계의 생성물을 재결정하는 단계를 포함하여 구성되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화합물 또는 수화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, d) 단계에서 상기 염-형성 산이 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을 제공하기 위한, 푸마르산인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 디푸마레이트 일수화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 제제들, 충전제들, 용매들, 희석제들 및 기타 부형제들로 제형화하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  16. 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 과량의 클로로설폰산과 반응시킴으로써 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 제조하기 위한 방법.
  17. 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 과량의 클로로설폰산과 반응시키는 단계를 포함하여 구성되는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 반응이 조용매의 존재 하에 수행되는, 방법.
  19. 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염을 (-)-2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘과 커플링시킴으로써 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 제조하기 위한 방법.
  20. 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 과량의 클로로설폰산과 반응시켜 제조된 생성물.
  21. 2-사이클로헥실메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드 HX 염 화합물.
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