CN102036952A - 用作药物的双芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

提供式I的化合物及其药用盐，其中环A，D1，D2a，D2b，D3，L1，Y1，L3和Y3具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症。

Description

用作药物的双芳基化合物
发明领域
本发明涉及新的制药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4合成的抑制剂。所述化合物在呼吸系统疾病和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于它们的生产的合成路线。
发明背景
花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它们可以转化成介体，所述介体的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介体包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-LO)的作用形成，其通过催化分子氧插入到碳位置5中而起作用)，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。
在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是强的促炎介体，而含半胱氨酰的白三烯C4、D4和E4(CysLTs)主要是非常有效力的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。还已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过命名为CysLT1和CysLT2的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗剂(LTRAs)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT1具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRAs，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-LO，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-LO或FLAP抑制剂还将减少LTB4的形成。关于对在哮喘中的白三烯的综述，参见H.-E Claesson和S.-E.Dahlén，内科杂志(J.Internal Med.)245，205(1999)。
存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(真实的或感知的)的流行。
哮喘是影响6％至8％的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10％。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。
哮喘的治疗方案基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗的或者仅用吸入的β-激动剂治疗的。一般在有规律的基础上用抗炎性化合物治疗患有更严重哮喘的患者。
存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的备选方案，已经开发了LTRAs。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。
这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50％是不充分治疗的。
关于变应性病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多通常的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变应性成分，但是还可以在没有潜在的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变应性病症在许多情况下是更难以治疗的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6％至8％的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD进程的已知药理学治疗。
可以提到的其它炎性病症包括：
(a)肺纤维化(这比COPD是较少见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；
(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有症状治疗是可用的)；和
(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的关节失能炎性病症。当前不存在可用于处理这种病症的有疗效的治疗，并且仅存在适度有效的症状治疗)。
炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的疾病复合症状中。
因而，用于呼吸系统和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对没有真实或感知的副作用、能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。
此说明书中，在之前出版的文件的罗列或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。
国际专利申请WO 2007/113337公开了基于荧光的测试系统，其用于测量HIV gp41六螺旋束的形成。各种双芳基化合物是该测试的主题。
多种化合物已经公开在特别是在D.E.Fjare的刊物文章Macromolecules(大分子)1993，26，5143-5148，俄国刊物文章Vysokomolekulyarnye Soedineniya，Seiya A 1987，29(11)，2333-9，俄国专利SU759548，SU749859和SU759548，和印度刊物文章E-journal of Chemistry(化学电子期刊)2004，1(5)，243-250中。然而，这些文献中没有一篇公开了这些化合物可以用作药物。
国际专利申请WO 2005/075410公开了用作药物的各种化合物。然而，该文献没有公开二芳环系统，其中每个芳环进一步被另一个芳族基团(直接或经由连接基团)取代。
美国专利申请US 2005/0014169和国际专利申请WO 2004/076640均公开了可能起核酸酶抑制剂作用的多种联芳化合物，后者文献还声明其中公开的化合物可以用于治疗癌症。然而，其中公开所述化合物的任一文献中均没有提到该化合物可以用于治疗炎症。
国际专利申请WO 2006/125593和欧洲专利申请EP 1 113 000均公开了可能在炎症的治疗中具有潜在应用的化合物。然而，前者文献主要涉及不再被芳族基取代的联芳环系统，且后者主要涉及含有环烷基酰氨基部分但不包含羧酸基团，或其等排物的联芳化合物。
国际专利申请WO 2007/113254，WO 2005/053609，WO 01/066098，WO2006/104957，WO 2006/055625，WO 2005/042520和WO 01/023347以及美国专利申请US 6,251,917，US 2004/0229891，US 2004/0082641，US 2005/0277640和US 2007/0066660均公开了多种联芳化合物。然而，这些文献中没有一篇提到其中公开的化合物可以用作LTC4合酶的抑制剂，且因此用于治疗炎症。
美国专利申请US 2004/0209882公开了三嗪化合物的各种方法和组合物，其可以用于治疗病理生理学病症。然而，在该文献中没有具体公开用氧原子连接的两个芳族基团，所述芳族基团每个进一步被芳族基团取代。
日本专利申请JP 3056431公开了含有两个苯基基团的化合物，所述两个苯基基团通过碳、氧或硫原子连接，所述化合物可以用于治疗炎性疾病(例如关节炎)。然而，在该文献中没有具体公开用氧或硫原子连接的两个芳族基团，每个芳族基团进一步用芳族基团取代。
发明内容
根据本发明，提供式I的化合物，
Figure BPA00001238027900041
其中
D2a和D2b中任一个表示D2，并且另一个表示-C(-L2-Y2)＝；
Y表示-O-或-S(O)m-；
D1、D2和D3各自分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝，或，D1，D2和D3各自可以备选地和独立地表示-N＝；
环A表示：
环I)
Figure BPA00001238027900042
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5各自分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝，或，Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5各自可以备选地和独立地表示-N＝；
R2b，R2c和R2d之一表示必需的-L3-Y3基团，并且其他独立地表示氢，-L1a-Y1a或选自X1的取代基；
环II)
Figure BPA00001238027900051
Eb1和Eb2分别表示-C(R3a)＝和-C(R3b)＝；
Yb表示-C(R3c)＝或-N＝；
Wb表示-N(R3d)-，-O-或-S-；
R3a，R3b和，如果存在，R3c和R3d之一表示必需的-L3-Y3基团，并且其余的R3a，R3b和(如果存在)R3c取代基表示氢，-L1a-Y1a或选自X2的取代基，并且其余的R3d取代基(如果存在)表示氢或选自Rz1的取代基；或
环III)
Ec1和Ec2各自分别表示-C(R4a)＝和-C(R4b)＝；
Yc表示-C(R4c)＝或-N＝；
Wc表示-N(R4d)-，-O-或-S-；
R4a，R4b和，如果存在，R4c和R4d之一表示必需的-L3-Y3基团，并且其余的R4a，R4b和(如果存在)R4c取代基表示氢，-L1a-Y1a或选自X3的取代基，并且其余的R4d取代基(如果存在)表示氢或选自Rz2的取代基；
Rz1和Rz2独立地表示选自Z1a的基团；
R1a，R1b和R1c独立地表示氢或选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i；
X1，X2和X3独立地表示选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i；
Z1a和Z2a独立地表示-R5a，-C(O)R5b，-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a，-S(O)mR5j或-S(O)2N(R6h)R7h；
R5b至R5h，R5j，R5k，R5n，R6a至R6i，R7a，R7b，R7d和R7f至R7i独立地表示，在本文中使用的每个场合中，H或R5a；或
以下任一对可以与它们所附着的原子一起连接在一起形成3-至6-元环：R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i，所述环除这些取代基必须附着的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O，-OR5h和R5a；
R5i，R5m和R5p独立地表示R5a；
在本文中使用的每个场合中，R5a表示任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f和/或-OS(O)2N(R8g)R8h；
n表示0，1或2；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g独立地表示H或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，＝O，-OR11a，-N(R12a)R12b和/或-S(O)2-M1；
R8c，R8f和R8h独立地表示H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：F，Cl，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b和/或-S(O)2-M2；或
R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h可以与它们所附着的原子一起连接在一起形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须附着的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(如氮或氧)，并且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O和/或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-3烷基：＝O和氟；
M1和M2独立地表示-CH3，-CH2CH3，-CF3或-N(R15a)R15b；
R11a和R13a独立地表示H，-CH3，-CH2CH3，-CF3或-CHF2；
R12a，R12b，R14a，R14b，R15a和R15b独立地表示H，-CH3或-CH2CH3，
在本文中使用的每个场合中，Y1和Y1a独立地表示-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或任一下列基团：
Figure BPA00001238027900071
在本文中使用的每个场合中，R9a表示C1-8烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，它们任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；
在本文中使用的每个场合中，R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地表示C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；或
在本文中使用的每个场合中，R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地表示氢；或
以下任一对可以与它们所附着的原子一起连接在一起形成3-至6-元环：R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i，所述环除这些取代基必须附着的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O，-OR5h和/或R5a；
Y2和Y3独立地表示芳基或杂芳基，这两个基团都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：A；
在本文中使用的每个场合中A表示：
I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；或
III)G1基团；
在本文中使用的每个场合中，G1表示卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A1-R16a；
其中A1表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A2-，-S-，-S(O)rA3，-N(R17a)A4-或-OA5-，其中：
A2表示单键，-O-，-N(R17b)-或-C(O)-；
A3表示单键，-O-或-N(R17c)-；
A4和A5独立地表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)r-或-S(O)rN(R17e)-；
在本文中使用的每个场合中，Z1表示＝O，＝S，＝NOR16b，＝NS(O)2N(R17f)R16c，＝NCN或＝C(H)NO2；
在本文中使用的每个场合中B表示：
I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G2；
II)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G2和/或Z2；或
III)G2基团；
在本文中使用的每个场合中，G2表示卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A6-R18a；
其中A6表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A7，-S-，-S(O)rA8-，-N(R19a)A9-或-OA10，其中：
A7表示单键，-O-，-N(R19b)-或-C(O)-；
A8表示单键，-O-或-N(R19c)-；
A9和A10独立地表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-，-S(O)r-或-S(O)rN(R19e)-；
在本文中使用的每个场合中，Z2表示＝O，＝S，＝NOR18b，＝NS(O)2N(R19f)R18c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f独立地选自：
i)氢；
ii)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3；
iii)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3和/或Z3；或
例如当存在于相同或相邻原子上时，以下任一对可以与那些或其他相关原子连接在一起形成另外的3-至8-元环：R16a至R16c和R17a至R17f，和/或R18a至R18c和R19a至R19f，所述3-至8-元环任选地含有1至3个杂原子和/或1至3个双键，该环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3和/或Z3；
在本文中使用的每个场合中，G3表示卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A11-R20a；
其中A11表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A12-，-S-，-S(O)rA13-，-N(R21a)A14-或-OA15-，其中：
A12表示单键，-O-，-N(R21b)-或-C(O)-；
A13表示单键，-O-或-N(R21c)-；
A14和A15独立地表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)r-或-S(O)rN(R21e)-；
在本文中使用的每个场合中，Z3表示＝O，＝S，＝NOR20b，＝NS(O)2N(R21f)R20c，＝NCN或＝C(H)NO2；
在本文中使用的每个场合中，每个r独立地表示1或2；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6烷基或杂环烷基，这两个基团都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，-N(R22a)R23a，-OR22b和＝O；和
iii)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，氟和氯)，-N(R22c)R23b和-OR22d；或
例如当存在于相同或相邻原子上时，以下任一对可以与那些或其他相关原子连接在一起形成另外的3-至8-元环：R20a至R20c和R21a至R21f，所述3-至8-元环任选地含有1至3个杂原子和/或1或2个双键，该环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，-N(R22e)R23c，-OR22f和＝O；
L1和L1a独立地表示单键或其中任一碳原子可以被Q替换的C1-6亚烷基；
Q表示-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-或-O-；
Ry1和Ry2独立地表示H，F或X4；或
Ry1和Ry2可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选地含有杂原子，并且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O和X5；
L2和L3独立地表示单键或选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S-，-(CH2)p-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)A21-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-或-(CH2)p-OA20-，其中：
A16表示单键，-O-，-N(Rw)-，-C(O)-，或-S(O)m-；
A17，A18和A21独立地表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-，-N(Rw)-或-N(Rw)SO2-；
A19和A20独立地表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-；
在本文中使用的每个场合中，p和q独立地表示0，1或2；
在本文中使用的每个场合中，m表示0，1或2；
在本文中使用的每个场合中，Ry3和Ry4独立地表示H，F或X6；或
Ry3和Ry4可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选地含有杂原子，并且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O和X7；
在本文中使用的每个场合中，Rw表示H或X8；
X4至X8独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和杂芳基(这后两个基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯和＝O)，-N(R24c)R25b和-OR24d))，芳基或杂芳基(这后两个基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯和＝O)，-N(R26a)R26b，-OR26c和-C(O)R26d)；
R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b，R26c和R26d独立地选自氢和C1-4烷基，该后一个基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯和/或＝O，
或其药用盐，
其用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病，
所述化合物和盐在下文中称为“本发明的化合物”。
药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以由常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与一个或多个等量的(equivalent)适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐是不可溶的介质中进行，接着利用标准技术(例如在真空中、通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述溶剂，或所述介质。还可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备盐，例如利用适合的离子交换树脂进行。
本发明化合物可以含有双键并且可以因而以相对每个单独的双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体而存在。全部这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以显示互变异构。全部互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以因此显示光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，所述常规技术例如色谱法或分级结晶。利用常规的例如分级结晶或HPLC技术，多种立体异构体可以通过所述化合物的外消旋的或其它混合物的分离而离析。备选地，所需的光学异构体可以通过下列反应而制造：通过适当的光学活性的原材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下的反应(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通过适当的原材料与随后在适合阶段可以除去的“手性助剂”的反应，例如用纯手性酸的衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着用常规方法诸如色谱法分离非对映的衍生物，或通过全部在技术人员已知的条件之下与适当的手性试剂或手性催化剂的反应。全部立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
除非另外说明，在这里限定的C1-q烷基，和C1-q亚烷基(其中q是所述范围的上限)可以是直链或者，当存在足够数目(即，最小值为2或3，根据需要)的碳原子时，可以是支链，和/或环状的(因此在烷基的情形中形成C3-q环烷基，或在亚烷基的情形中形成C3-q环亚烷基基团)。另外，当存在足够数目(即，最小值为4)的碳原子时，这样的基团还可以是部分环状的。另外，除非另外指出，这样的烷基还可以是饱和的或者，当存在足够数目(即，最小值为2)的碳原子和除非另外指出时，可以是不饱和的(例如，在烷基的情形中形成C2-q烯基或C2-q炔基，或在亚烷基的情形中形成C2-q亚烯基或C2-q亚炔基)。在亚烷基的情形中，优选它们是无环的和/或直链的，但是可以是饱和或不饱和的。
当在这里使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
可以提到的杂环烷基基团包括非芳族单环和二环杂环烷基基团(所述基团还可以是桥接的)，其中所述环体系中的原子的至少一个(例如，1至4)不同于碳(即，杂原子)，并且其中所述环体系中的总原子数为3个至12个(例如，5个至10个)。另外，这样的杂环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-q杂环烯基(其中q是所述范围的上限)或C7-q杂环炔基基团。可以提到的C2-q杂环烷基基团包括7-氮杂二环-[2.2.1]庚基，6-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[3.2.1]辛基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)，二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫戊环基(包括1，3-二硫戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，6-氧杂二环[3.2.1]辛基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基(sulfolenyl)，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如，1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，硫杂环丁烷基(thietanyl)，硫杂环丙环基(thiiranyl)，硫杂环戊环基(thiolanyl)，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，莨菪烷基等。在适当情况下，杂环烷基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一个环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团还可以是N-或S-氧化的形式。
为了避免疑问，术语“二环”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指这样的基团，其中两个环的系统的第二个环是在第一个环的两个邻近原子之间形成的。术语“桥接”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或杂亚烷基链(适当时)连接两个非邻近原子的单环或二环基团。
可以提及的芳基包括C6-14(例如，C6-13(例如C6-10))芳基。这样的基团可以是单环或二环的，并且具有6个至14个的环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-14芳基包括苯基、萘基等，诸如1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基是二环的或三环的时，优选它们经由芳族环连接到所述分子的其余部分。
可以提到的杂芳基包括具有5个至14个(例如10个)成员的那些。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的，条件是所述环的至少一个是芳族的并且其中环体系中的至少一个(例如1至4个)原子不同于碳(即杂原子)。可以提到的杂芳基包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepinyl)，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并吗啉基，苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基(包括咪唑并[4，5-b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基和咪唑并[1，2-a]吡啶基)，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异硫代苯并二氢吡喃基，异噁唑基，二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或，优选地，1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，噁二唑基(包括1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，噁唑并吡啶基(包括噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基和1，2，4-三唑基)等。在适当情况下，杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基基团连接点可以是经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。然而，当杂芳基是多环时，它们优选经由芳环连接至分子的其余部分。杂芳基还可以是N-或S-氧化的形式。
可以提到的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且优选氧、氮和硫。
为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或多个取代基的身份可以相同的情况下，相应的取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中X1和X2都表示R5a，即如之前定义的被任选取代的C1-6烷基的情况下，正被讨论的烷基可以相同或不同。同样，当基团被超过一个的如本文中定义的取代基取代时，那些单独取代基的身份不应当被认为是相互依赖的。例如，当存在表示-R3a和-C(O)R3b的两个取代基X1，其中R3b表示R3a时，则两个R3a基团的身份不应当被认为是相互依赖的。同样，当Y2或Y3表示例如除例如C1-8烷基以外由G1取代的芳基，所述C1-8烷基由G1取代时，两个G1基的身份不应当被认为是相互依赖的。
为了避免疑问，当在本文中使用术语如“R5a至R5h”时，技术人员将理解其是指包括R4a，R4b，R4c，R4d，R4e，R4f，R4g和R4h。
为了避免疑问，当在本文中提到术语“R5基团”时，我们意指中R5a至R5k，R5m，R5n或R5p的任一个。
为了避免疑问，当在本文中描述“R16a至R16c和R17a至R17f...中的任何一对可以...连接在一起”时，我们是指R16a、R16b或R16c中的任何一个可以与R17a、R17b、R17c、R17d、R17e或R17f中的任何一个连接，以形成如在以上定义的环。例如，R16a和R17b(即，当G1基存在，其中G1表示-A1-R16a，A1表示-C(O)A2并且A2表示-N(R17b)-时)或R16c和R17f，可以与它们必须附着于其上的氮原子一起连接，以形成如在以上定义的环。
为了避免疑问，本发明的化合物涉及任一下列式I的化合物，
Figure BPA00001238027900151
本领域技术人员应当理解，考虑到在式I的化合物中存在必需的‘-L3-Y3’基团，则当环A表示环I)时，那么-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝中至少一个必须存在，其中相关的R2b，R2c和R2d基团中任一表示必需的-L3-Y3基团。
当L1或L1a表示其中任一碳原子被Q替代的C1-6亚烷基时，优选C1-6亚烷基基团被Q中断。即，它可以例如表示-Cq1(亚烷基)-Q-Cq2(亚烷基)，其中q1和q2之和等于6，条件是q1和q2都不表示0。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
在本文中使用的每个场合中，每个r独立地表示2；
L2和L3独立地表示单键或选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-(CH2)p-C(O)A17，-(CH2)p-S-，-(CH2)p-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-或-(CH2)p-OA20-，其中整数如本文定义。
更多的可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
当D2a表示D2；D2b表示-C(-L2-Y2)＝；D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R1a，R1b，R1c和R2d全都表示氢，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L1表示单键，Y1表示-C(O)OR9b；R9b表示甲基或，优选地，氢；L2表示-N(H)-A19；L3表示-N(Rw)-A19-；A19表示(在每个情形中)-S(O)2-时，则当Y表示-O-，Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-OR5h，和R5h表示n-丁基时，Y2和Y3不都表示4-甲基苯基。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中例如，当：
D2a表示D2；
D2b表示-C(-L2-Y2)＝；
D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；
环A表示环(I)；
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；
R1a，R1b，R1c和R2d独立地表示氢；
R2b和R2c之一表示必需的-L3-Y3基团时；
当R2c表示必需的-L3-Y3基团时，则R2b表示-L1a-Y1a，或，优选地氢或选自X1的取代基；
当R2b表示必需的-L3-Y3基团时，则R2c表示-L1a-Y1a；
X1表示Z2a，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-OR5h，
Z2a表示-R5a或-C(O)N(R6a)R7a；
R5a表示C1-6烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氟)或，优选地，-OR8a；
L1和L1a独立地表示单键；和/或
Y1和Y1a独立地表示-C(O)OR9b(其中R9b优选地是氢)或-S(O)3R9c(其中R9c优选地是氢)时，则优选地：
L2和L3独立地表示单键或选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S--(CH2)p-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)2A18-或-(CH2)p-OA20-；
A19表示(例如当Y表示-S-或，优选地，-O-时)单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-或-S(O)2N(Rw)-；
Y2和Y3不独立地(例如它们不都)表示在对位被例如C1-8烷基(例如甲基)取代的苯基；
A表示：I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自B的取代基取代；II)杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；或III)G1基团；
A1表示选自以下的间隔基：-C(O)A2，-S-，-S(O)2A3，-N(R17a)A4-或-OA5-；
R16a表示：i)氢；ii)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3；iii)杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3和/或Z3；
A17表示(例如当p表示0时和/或当Y表示-O-或-S(O)2-时)，单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-或-N(Rw)SO2-；
Y2和Y3不独立地(例如它们不都)表示被A取代的苯基；
A表示：I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自B的取代基取代；或II)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；
在本文中使用的每个场合中，G1表示氰基，-N3或-ONO2(备选地，和更优选地，在本文中使用的每个场合中，G1表示卤素或氰基)；
A1表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A2，-S-或-S(O)2A3-；
A4和A5独立地表示-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R17e)-；
Y2和Y3不独立地(例如它们不都)表示被G1取代的苯基，其中G1优选地是卤素(例如溴)，-NO2或-A1-R16a，A1表示或-N(R17a)A4-或-OA5，其中A4和A5优选地表示单键；R16a表示氢或C1-8烷基(例如甲基)；和/或R17a表示氢；
A19表示(例如当p表示0时)单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-；
当A19表示-C(O)-时(例如当p表示0时)，Y2和Y3不都表示例如在对位上被A取代的苯基，其中A表示G1和G1表示-NO2；
G1表示卤素，氰基，-N3，-ONO2或-A1-R16a；
当R5a或R8a至R8h表示任选取代的C1-6烷基时，则优选地它们在烷基末端位置不同时被＝O和-OR8a，或＝O和-OR13a(适当时)取代(由此形成例如-C(O)OR8a或-C(O)OR13a基团)。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中例如当：
D2a表示D2；
D2b表示-C(-L2-Y2)＝；
D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；
环A表示环(I)；
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；
R1a，R1b，R1c和R2d独立地表示氢；
R2b和R2c之一(例如R2c)表示必需的-L3-Y3基团并且另一个(例如R2b)表示-L1a-Y1a；
-L1-Y1和-L1a-Y1a两者都表示-S(O)3H时，则优选地：
A19表示(例如当p表示0时)单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-或-S(O)2N(Rw)-；
Y2和Y3不都表示在对位上被取代的苯基；
A表示：I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自B的取代基取代；II)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；
G1表示卤素，氰基，-N3或-ONO2(优选地，卤素或氰基)；
A1表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A2，-S-，-S(O)2A3-或-N(R17a)A4-；
A5表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-或-S(O)2N(R17e)-；
R16a表示：i)氢；或ii)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3和/或Z3；
在本文中使用的每个场合中，G3表示卤素，氰基，-N3或-ONO2(优选地，卤素或氰基)；
A11表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A12-，-S-，-S(O)2A13-或-OA15-；
A14表示-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R21e)-。
可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中，例如，当D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)和Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝时，则：
当Y2和Y3两者都表示杂芳基(例如4-至10-元杂芳基)基团时，则L1和，如果存在，L1a，独立地表示单键，其中任一碳原子被Q中断的C1-6亚烷基，或其中任一碳原子被-C(O)-或-C(Ry1)(Ry2)-替换的C1-6亚烷基；
当Y2和Y3两者都表示杂芳基时，则L2和L3不都表示单键。
更多的可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中，例如，当D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)和Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝时，则：
L1表示单键，其中任一碳原子被Q中断的C1-6亚烷基，或其中任一碳原子被-C(O)-或-C(Ry1)(Ry2)-替换的C1-6亚烷基；
在本文中使用的每个场合中，R5a表示任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，-CN，-N3，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h；
在本文中使用的每个场合中，R5a表示任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，-CN，-N3，＝O，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h；
L2和L3(例如之一)独立地表示选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16，-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S-，-(CH2)p-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-或-(CH2)p-OA20-；
Y2和Y3(例如之一)表示如本文定义的任选取代的芳基。
更多的可以提及的本发明的化合物包括那些化合物，其中，例如，当D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)；和Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝时，则：
当R1a，R1b，R1c或，如果存在，X1表示-N(R5d)C(O)R6c，和R6c表示R5a时，则R5a表示任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链C1-6烷基：卤素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h；
R1a，R1b，R1c，X1，X2和X3独立地表示选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i。
还有的可以提及的另外的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
当例如，环A表示环(I)；L2或L3表示-N(Rw)A19-；A19表示单键；和/或Rw表示H时，则：
Y2或Y3(适当时)不表示苯并咪唑基(诸如经由咪唑基部分与L2或L3基团连接的苯并咪唑基，例如苯并咪唑-2-基)基团；
当Y2或Y3表示杂芳基时，则它优选地是单环杂芳基或二环杂芳基，其含有1至4杂原子，所述杂原子由1，3或4个氮杂原子、1或2个氧杂原子和/或1个硫原子组成，例如，所述二环杂芳基可以含有1个氮、氧或硫杂原子(所有这些任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：A)；
当Y2或Y3表示多环(例如二环)杂芳基时，则它优选不经由含杂原子的环与所述L2或L3基团连接；
Y2和/或Y3(适当时)表示芳基或5-或6-元单环(所有这些任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：A)。
可以提及的另外的本发明的化合物包括那些化合物，其中，例如当Y表示-O-时，则环A和/或所述含D1至D3的环不表示三嗪环。即环A不表示其中Ea1，Ea3和Ea5全都表示-N＝和/或D1，D2b和D3不全都表示-N＝的环(I)。
可以提及的另外的本发明的化合物包括那些化合物，其中例如当Y表示-S(O)2-，和L2或L3表示-C(O)N(H)-时，则Y2或Y3(适当时)不表示三环杂芳基(例如二苯并噻吩)。
可以提及的另外的本发明的化合物包括那些化合物，其中例如当存在X1，X2，Rz1，X3或Rz2取代基时，则：
X1，X2，Rz1，X3或Rz2不表示-C(O)N(R6a)R7a，其中R6a和R7a表示R5a和R5a表示末端被＝O基团取代(由此形成醛)的C1-6烷基(例如乙基)；
例如当R6a和/或R7a表示R5a时，则R5a表示任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，-CN，-N3，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h。
优选的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
D1，D2和D3之一(例如D1，D2(例如D2a)或D3)或D1，D2和D3中没有一个表示-N＝；
D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；
R1a和R1c独立地表示氢；
R1b表示氢或如本文定义的取代基(例如卤素，如氟)；
当环A表示环(I)时，则Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5中的两个(例如Ea1和Ea2)，优选地，一个(例如Ea1或Ea2)或，例如更优选地，Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5中没有一个表示-N＝基团；
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；
R2b，R2c和R2d仅有一个(例如R2b)可以表示-L1a-Y1a；
当R2b，R2c和R2d之一表示-L1a-Y1a时，则Y1a优选地是5-四唑基或，更优选地，-COOR9b，其中R9b优选地是C1-4烷基或H；
R3c和R3d独立地表示F，Cl，-CH3，-CF3或，更优选地，氢；
例如当环A表示环(II)时，则R3a和R3b之一表示取代基X2或，更优选地，H或-L1a-Y1a，并且另一个表示必需的-L3-Y3基团；
R4b和R4c独立地表示F，Cl，-CH3，-CF3或，更优选地，氢；
例如当环A表示环(III)时，则R4a和，如果存在，R4d之一表示取代基X3或，更优选地，H或-L1a-Y1a，并且另一个表示必需的-L3-Y3基团；
当R3a，R3b，R3c，R3d，R4a，R4b，R4c或R4d(例如R3a，R3b，R4a或R4d)中任一个表示-L1a-Y1a时，则Y1a优选地是5-四唑基基团或-COOR9b，其中R9b优选地是C1-4烷基或H；
R1a，R1b，R1c(当该R1a，R1b和R1c基团表示取代基，即不同于氢的基团时)，X1，X2和X3独立地表示选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N3，-NO2，-OR5h或-N(R5k)S(O)2R5m(更优选地该R1a，R1b和R1c基团独立地表示氢，或选自Z2a的取代基，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-OR5h或-N(R5k)S(O)2R5m，和X1，X2和X3各自独立地表示选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-OR5h或-N(R5k)S(O)2R5m)；
Z1a和Z2a独立地表示-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a或，优选地，-R5a；
当以下任一对连接在一起时：R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i，它们形成被F，-OCH3或，优选地，＝O或R5a任选取代的5-或6-元环，并且该环任选地含有氧或氮杂原子(该氮杂原子可以任选地例如被甲基取代，以形成例如-N(H)-或-N(CH3)-)；
R5c和R5j独立地表示R5a；
当R5a，R8a，R8b，R8d，R8e和R8g表示被一个或多个卤素取代基任选取代的C1-6烷基时，则那些卤素取代基优选为F或Cl(特别是氟)；
R5a表示任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基：Cl，-N3，优选地，＝O，-N(R8b)R8c且，更优选地，F和-OR8a；
m和n独立地表示2；
当R8a，R8b，R8d，R8e和R8g中任一个表示被卤素取代的C1-6烷基时，则优选的卤素基团是氟和氯(特别是氟)；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g独立地表示H或被一个或多个氟原子任选取代的C1-3烷基；
R8c，R8f和R8h独立地表示H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或被一个或多个氟原子任选取代的C1-3烷基，或相关的对(即R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h)如本文定义连接在一起；
当R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h连接在一起时，它们形成5-或6-元环，所述5-或6-元环被一个或多个(例如一个或两个)取代基任选取代，所述取代基选自F，＝O或-CH3；
M1和M2独立地表示-N(R15a)R15b或，优选地，-CH3或-CF3；
R11a，R12a，R12b，R13a，R14a，R14b，R15a和R15b独立地表示-CH2CH3，-CF3(在R11a和R13a的情形中)或，优选地，H或-CH3；
Y1和Y1a独立地表示-N(H)S(O)2R9a，-C(O)OR9b，-S(O)2N(R10i)R9i或5-四唑基；
当Y1和/或Y1表示-P(O)(OR9d)2时，则，优选地，一个R9d基团表示氢并且另一个表示本文定义的烷基(由此形成-P(O)(O-烷基)(OH)基团)或，更优选地，两个R9d基团都表示氢(由此形成-P(O)(OH)2基团)；
当R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i中任一对连接在一起形成如本文定义的3-至6-元环时，该环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：Cl，和，优选地，F，＝O和/或R5a；
R9a表示被一个或多个卤素(例如氟)原子任选取代的C1-4(例如C1-3)烷基或，当D2a是D2和表示-N＝时，被一个或多个卤素(例如氟或氯)原子取代的芳基(例如苯基)；
R9b至R9z，R9aa，Rab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地表示氢或被一个或多个卤素(例如氟)原子任选取代的C1-6(例如C1-4)烷基；
R9b表示H；
R10i表示H；
R9i表示氢或C1-3烷基(诸如甲基，乙基和异丙基)；
A表示：被B任选取代的芳基(例如苯基)；被G1和/或Z1任选取代的C1-8烷基；或G1；
G1表示N3，-NO2，或，优选地，卤素，氰基或-A1-R16a；
A2表示单键或-O-；
A4表示-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-或，更优选地，单键或-C(O)-；
A5表示-C(O)-或，优选地，单键；
Z1表示＝S，＝NCN，优选地，＝NOR16b或，更优选地，＝O；
B表示：杂芳基(例如噁唑基，噻唑基，噻吩基或吡啶基)或，更优选地，被G2任选取代的芳基(例如苯基)；被G2和/或Z2任选取代的C1-6烷基；或，优选地，B表示G2；
G2表示氰基，优选地，-NO2或，更优选地，卤素或-A6-R18a(备选地，G2表示氰基，或，优选地，卤素或-A6-R18a)；
A6表示单键，-N(R19a)A9-或-OA10-；
A9表示-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-或，更优选地，单键或-C(O)-；
A10表示单键；
Z2表示＝S，＝NCN，优选地，＝NOR18b或，更优选地，＝O；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f独立地选自氢，芳基(例如苯基)或杂芳基(这后两个基团被G3任选取代)或C1-8(例如C1-6)烷基(被G3和/或Z3任选取代)，或如本文定义相关的对连接在一起；
当R16a至R16c和R17a至R17f，或R18a至R18c和R19a至R19f中任一对连接在一起时，它们形成被一个或多个(例如一个或两个)选自G3和/或Z3的取代基任选取代的5-或6-元环；
G3表示卤素或-A11-R20a；
A11表示单键或-O-；
A12表示单键或，优选地，-N(R21b)-；
A13表示单键或，优选地，-N(R21c)-；
A14和A15独立地表示单键，-C(O)-或-S(O)2-；
Z3表示＝S，＝NOR20b或，优选地，＝O；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f独立地选自H，被一个或多个卤素(例如氟)原子任选取代的C1-3(例如C1-2)烷基(例如甲基)，或任选取代的芳基(例如苯基)，或所述相关对如本文定义连接在一起；
当R20a至R20c和R21a至R21f中任一对连接在一起时，它们形成被一个或多个(例如一个或两个)取代基任选取代的5-或6-元环，所述取代基选自卤素(例如氟)和C1-2烷基(例如甲基)；
Ry1和Ry2独立地表示氢或甲基，或，它们连接在一起形成3-元环丙基基团；
Q表示-C(Ry1)(Ry2)-或-C(O)-；
L2和L3独立地表示-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-或-(CH2)p-O-；
A16表示单键或，优选地，-C(O)-；
A18表示-N(Rw)-或单键；
A19表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-C(O)N(Rw)-；
A20表示单键或-C(Ry3)(Ry4)-；
Ry3和Ry4独立地表示H或X6，或，连接在一起形成3-元环丙基基团；
X4至X8独立地表示C1-6(例如C1-4)烷基(任选被氟取代)或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基(例如苯基)：卤素，C1-3烷基和-C(O)R26d；
R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a和R25b独立地表示氢或被＝O或，更优选地，一个或多个氟原子任选取代的C1-2烷基；
R26a，R26b，R26c和R26d独立地表示氢或被一个或多个氟原子任选取代的C1-4烷基。
更优选的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
当环A表示环(I)，其中存在一个-N＝基团时，则Ea1，Ea3或Ea5表示该基团；
当环A表示环(II)时，则Wb可以表示-N(R3d)-(由此形成吡咯基或咪唑基环)或，更优选地，当Yb表示-C(R3c)＝时，则Wb优选地表示-O-或，特别地，-S-(由此形成呋喃基或，特别地，噻吩环)或当Yb表示-N＝时，则Wb优选地表示-O-或-S-(由此形成例如，噁唑基或噻唑基环)；
R3c和R3d独立地表示H；
当环A表示环(III)时，则Wc优选地表示-N(R4d)-；
R4d表示H；
X1，X2和X3独立地表示卤素(例如氯或，特别是氟)，-CN，-NO2，-OR5h或Z2a；
R5h表示R5a；
Z2a表示-R5a；
R5a表示被一个或多个卤素(例如氟)任选取代的C1-4烷基(诸如甲基，乙基和异丙基)，由此形成例如二氟甲基或三氟甲基基团；
R8a，R8b，R8c，R8d，R8e，R8f，R8g和R8h独立地表示H或被一个或多个氟原子任选取代的C1-3烷基。
环A可以表示的优选的环包括咪唑基(例如2-咪唑基)，优选地，呋喃基(例如2-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基)，噁唑基(例如2-噁唑基)，噻唑基(例如2-噻唑基)，吡啶基(例如2-或4-吡啶基)，吡咯基(例如3-吡咯基)，咪唑基(例如4-咪唑基)或，更优选地，苯基。备选地，A可以表示的其他优选环包括呋喃基(例如2-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基)，咪唑基(例如2-咪唑基)，噁唑基(例如2-噁唑基)，噻唑基(例如2-噻唑基)，或优选地吡啶基(例如3-吡啶基)或苯基。
含D1至D3-环可以表示的优选环包括2-，3-或4-吡啶基或，优选地，苯基。
Y2和Y3可以独立地表示的优选的芳基和杂芳基包括任选取代的(即A取代的)苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基或4-咪唑基)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。优选值包括吡啶基(例如3-吡啶基)，苯并呋喃基(例如5-苯并呋喃基)，异喹啉基(其可以是部分饱和的，例如形成1，2，3，4-四氢异喹啉基，例如1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)和更特别地，苯基。备选地，其它优选的Y2和Y3可以独立地表示的芳基和杂芳基包括任选取代的噻吩基(例如2-噻吩基)，噁唑基(例如2-噁唑基)，噻唑基(例如2-噻唑基)，或更优选地，苯基。
优选的在Y2和Y3基团上的任选取代基包括：
-NO2；或，更优选地，
卤素(例如氟，氯或溴)；
氰基；
C1-6烷基，所述烷基可以是环状，部分环状，未饱和或，优选，直链或支链(例如C1-4烷基(诸如丙基(例如正-丙基和异丙基)，乙基或，优选地，丁基(例如叔-丁基或正-丁基)或甲基)，其全部任选用一个或多个卤素(例如氟)基团取代(由此形成，例如，氟甲基，二氟甲基或，优选，三氟甲基)；
杂环烷基，如5-或6-元杂环烷基，优选含有氮原子以及任选的其它氮或氧原子，从而形成例如吗啉基(例如4-吗啉基)、哌嗪基(例如4-哌嗪基)或哌啶基(例如1-哌啶基和4-哌啶基)或吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)，所述杂环烷基任选被选自C1-3烷基(例如甲基)和＝O的一个或多个(例如一个或两个)取代基取代；
-OR26；
-SR26；
-C(O)R26；
-C(O)OR26；
-N(R26)R27；和
-S(O)2R28；
其中在本文中使用的每个场合中，R26和R27独立地表示H，任选被一个或多个卤素(例如，氟)基团取代的C1-6烷基，诸如C1-5(例如C1-4)烷基(例如乙基，正-丙基，环戊基，或，优选地，丁基(例如叔-丁基或，优选地，正-丁基)，环丙基，甲基或异丙基)(由此形成例如三氟甲基基团)，或任选被一个或多个卤素或C1-3(例如C1-2)烷基基团(所述烷基基团任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)取代的芳基(例如苯基)；和R28优选地表示芳基或，特别是C1-6烷基，例如关于R26和R27所定义。
特别优选的本发明的化合物包括那些化合物，其中：
D2b或，优选地，D2a表示D2，并且另一个(即优选地D2b)表示-C(-L2-Y2)；
D1和D3分别表示-C(R1a)＝和-C(R1c)＝；
D2表示-C(R1b)＝或-N＝；
当R1a，R1b或R1c表示不同于氢的取代基时，则该取代基优选地是-OR5h，-N(R6b)R7b，-CN或，更优选地，Z2a(例如R5a，诸如被一个或多个氟原子任选取代的C1-3烷基)或卤素(例如氟)；
R1a，R1b和R1c独立地表示氢或如本文定义的取代基(特别是卤素，例如氟)；
R1a，R1b和R1c中任一个(例如R1c或，优选地，R1b)表示氢或如本文定义的取代基(特别是卤素，例如氟)，并且其他表示氢(最优选地R1a，R1b和R1c独立地表示氢)；
环A表示如上文定义的环I)；
Ea1表示-C(H)＝或-N＝；
Ea2表示-C(R2c)＝或-N＝；
Ea3和Ea4分别表示-C(R2b)＝，和-C(R2d)＝；
Ea5表示-C(H)＝；
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5中仅一个可以表示-N＝(或这些中每个分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝)；
R2b或R2c之一(优选地R2c)表示必需的-L3-Y3基团并且另一个表示选自X1的取代基或，优选地，氢或-L1a-Y1a；
R2d表示氢；
X1，X2和X3独立地表示-OR5h，Z2a，或，最优选地卤素(例如氯或，特别是氟)(例如X1表示氟)；
L1和L1a独立地表示单键或C1-4(例如C1-3)亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)，该亚烷基基团任选地是不饱和的(由此形成，例如，-CH2＝CH2-)；
L1表示单键或C1-4亚烷基(例如亚甲基，亚乙基或亚乙烯基)，其中任一碳原子可以被-C(O)-替换；
L1a表示单键；
Y1和Y1a独立地表示5-四唑基(例如未取代的5-四唑基)或，优选地，-C(O)OR9b或-N(H)SO2R9a；
R9a表示被一个或多个(例如两个)卤素(例如氟或氯)原子任选取代的芳基；
R9b表示氢或C1-6(例如C1-4)烷基(诸如丁基，例如叔-丁基，或甲基)；
Y2和Y3独立地表示芳基(例如苯基)或杂芳基(例如单环5-或6-元或二环9-或10-元杂芳基，其优选地含有1-3个选自硫或特别是氮或氧的杂原子，由此形成例如吡啶基，苯并呋喃基或完全或部分芳族异喹啉基)，两者都被一个或多个(例如一至三个)选自A的取代基任选取代；
A表示I)C1-8(例如C1-6)烷基(例如正-丁基，叔-丁基或甲基)，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1；或II)G1；
G1表示-NO2，或，更优选地，卤素(例如氟或氯)，氰基或-A1-R16a；
A1表示单键，-C(O)A2，-S-，-S(O)2A3，-N(R17a)A4-或-OA5-；
A2，A3，A4和A5独立地表示单键；
R16a表示氢或C1-8烷基(诸如C1-6烷基或C3-5环烷基，例如环丙基，环戊基，丁基，异丙基，乙基或甲基)，其被一个或多个选自G3的基团任选取代；
R17a表示氢或，优选地，C1-6(例如C1-3)烷基(诸如甲基)；
G3表示卤素(例如氟)；
L2和L3独立地表示选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-和-(CH2)p-OA20(例如-(CH2)p-O-)；
p表示0或1；
当L2或L3表示-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-或-(CH2)p-O-时，则p优选地表示0；
当L2或L3表示-(CH2)p-C(O)A17-时，则p可以表示0或1；
A17表示-N(Rw)-或，优选地，-N(Rw)SO2-；
A18表示-N(Rw)-；
A19表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2-或-C(O)N(Rw)-；
A20表示单键；
Rw表示氢或X8；
当A17表示-N(Rw)SO2-时，则Rw表示氢；
当A19表示-C(O)N(Rw)-时，则Rw表示氢；
Ry3和Ry4独立地表示氢；
X8表示C1-4烷基(例如丁基或甲基)或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(例如氯或，优选地，氟)和-C(O)R26d(由此形成例如卤代苯基或环丙基羰基苯基基团)；
R26d表示C1-4烷基(例如环C3-4烷基诸如环丙基)。
优选的Y2和Y3基团包括：当它们表示芳基时，2，5-二氯苯基，4-氯-2-甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-三氟甲氧基苯基，4-异丙基苯基，2-甲氧基-4，5-二氟苯基，2-甲氧基-4，5-二氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟苯基，3-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-氯苯基和，更优选地，未取代的苯基，3，4-二氟苯基，4-氟苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，3-氯苯基，2-氟-5-氯苯基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，4-氯-2，5-二氟苯基，4-氯苯基，2，3-二氯苯基，2，6-二氟苯基，2-氟-3-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2，3-二氟苯基，4-硝基苯基，4-氰基苯基，4-正-丁氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，4-乙氧基苯基，4-异丙氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2，3-二甲氧基苯基，4-(环戊基氧基)苯基，4-正-丁基苯基，4-叔-丁基苯基，2-氯-5-硝基苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，4-(环丙烷羰基)苯基，4-(三氟甲硫基)-苯基，2-羟基-5-氯苯基，2-氟-4-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-二甲基氨基苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，4-甲基苯基，4-(甲磺酰基)苯基，2-甲基-3-氟苯基，2-甲基-3-氯苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，和；当它们表示单环杂芳基，2-氯吡啶-3-基，2，5-二氯吡啶-3-基并且，更优选地，6-三氟甲基吡啶-3-基和2-甲基-6-三氟甲基吡啶-3-基；当它们表示二环杂芳基时，5-苯并呋喃基和四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基)。
优选的在Y2和Y3基团上的取代基包括异丙基和，优选地，卤素(例如氟或氯)，-NO2，氰基，甲基，丁基(例如正-丁基或叔-丁基)，三氟甲基(-CF3)，羟基(-OH)，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，三氟甲氧基，环戊基氧基，-C(O)-环丙基，三氟甲硫基(-S-CF3)，二甲基氨基(-N(CH3)2)和甲磺酰基(-S(O)2CH3)。
可以提到的特定的L2和L3基团包括-N(H)-，-N(CH3)-，-N(正-丁基)-，-N(苯基)-(例如-N(4-环丙基羰基苯基)-)，-N(H)-CH2-，-N(H)C(O)-，-N(CH3)C(O)-，-N(苯基)-C(O)-(例如-N(4-氟苯基)-C(O)-)，-N(H)S(O)2-，-N(CH3)S(O)2-，-N(H)C(O)CH2-，-N(H)-C(O)-N(H)-，-S(O)2-N(H)-，-C(O)N(H)S(O)2-，-CH2-C(O)N(H)S(O)2-和-O-
特别优选的本发明的化合物包括以下所述实施例的那些。
本发明的化合物可以按照本领域技术人员公知的技术来制备，例如如下所述制备。
按照本发明的另一方面，提供一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于其中Y代表-S(O)-或-S(O)2-的式I的化合物，在适当氧化剂存在下氧化式II的化合物，
Figure BPA00001238027900301
其中环A，D1，D2a，D2b，D3，L1，Y1，L3和Y3如上文定义，所述氧化剂如间氯过苯甲酸，KMnO4，叔丁铵高碘酸盐和/或过氧一硫酸钾(例如Oxone
Figure BPA00001238027900311
)。为了提供选择性氧化以提供其中Y表示-S(O)-或-S(O)2-的式I的化合物，本领域技术人员将理解时间长度(和氧化剂当量数目)或使用某些氧化剂可以提供更好的选择性。例如，对于其中Y表示-S(O)-的式I的化合物的形成，所选的氧化剂优选是叔丁铵高碘酸盐(并且优选使用一当量或少许过量)。该反应可以在适当溶剂如二氯甲烷的存在下和任选地在催化剂如5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩氯化铁(III)的存在下在惰性气氛下进行。对于其中Y表示-S(O)2-的式I的化合物的形成，氧化剂优选是过氧一硫酸钾(例如Oxone
Figure BPA00001238027900312
)，该反应可以在适当溶剂如四氢呋喃的存在下进行；
(ii)对于其中L2和/或L3表示-(CH2)p-N(Rw)A19-、其中p表示0和Rw表示H的式I的化合物，使式III的化合物，
Figure BPA00001238027900313
或其受保护的衍生物(例如氨基保护的衍生物)，其中D2ax和D2bx之一表示D2并且另一个表示-C(-L2a)＝(即L2a取代基与D2ax和D2bx中任一连接)，L2a表示-NH2或-L2-Y2，L3a表示-NH2或-L3-Y3，条件是L2a和L3a中至少一个表示-NH2，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如上定义：
(A)当A19表示-C(O)N(Rw)-，其中Rw表示H时，与以下反应：
(a)式IV的化合物，
Ya-N＝C＝O        IV；或
(b)CO(或作为合适的CO源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))或诸如光气或三光气的试剂，在存在式V的化合物的条件下，
Ya-NH2           V
其中，在这两种情形中，Ya表示如上定义的Y2或Y3(适当/需要时)。例如，在例如，在以上情形(a)中，在合适溶剂(例如THF，二噁烷或二乙醚)的存在下，在本领域中技术人员已知的反应条件下(例如在室温下)进行。在(b)的情形中，合适的条件应该是技术人员已知的，例如，反应可以在存在适当催化剂系统(例如钯催化剂)，优选在压力下和/或在微波照射条件下进行。技术人员应该理解由此形成的化合物可以通过沉淀或结晶(从例如正-己烷中)分离并通过再结晶技术(例如从合适的溶剂诸如THF，己烷(例如正-己烷)，甲醇，二噁烷，水，或其混合物中)纯化。技术人员应该理解为了制备式I的化合物，其中-L2-Y2代表-C(O)N(H)-Y2且-L3-Y3代表-C(O)N(H)-Y3且Y2和Y3不同，将需要以连续反应步骤使用式IV或V的两种不同化合物(适当时)。为了制备所述化合物，从式III的化合物起始，其中L2a和L3a均代表-NH2，则可能需要单-保护(在单氨基基团处)及随后去保护，或者反应可以使用小于2当量的式IV或V的化合物进行(适当时)；
(B)当A19表示-S(O)2N(Rw)-时，与式VA的化合物反应，
Ya-N＝S＝O    VA
其中Ya如上定义，例如在以上关于方法步骤(ii)(A)(a)所述的上述反应条件下，接着是标准氧化反应条件(例如，在存在氧化剂诸如间-氯过苯甲酸，存在合适溶剂诸如二氯甲烷例如如Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，(1988)53(13)，3012-16中所述，或，KMnO4，例如如Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，(1979)，44(13)，2055-61中所述的条件下反应。技术人员还应该理解可能需要，例如由如上定义的相应的式V化合物，和SO2(或其合适来源)或SOCl2来制备式VA的化合物；
(C)当A19表示单键时，与式VI的化合物反应，
Ya-La    VI
其中La代表合适的离去基团诸如氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸酯(nonaflate))或-B(OH)2(或其被保护的衍生物，例如被烷基保护的衍生物，由此形成，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)且Ya如上文定义，所述反应例如任选在存在适当金属催化剂(或其盐或复合物)诸如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI/二胺复合物)，三(三苯基-膦)溴化铜，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3或NiCl2和任选添加剂诸如Ph3P，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨，NaI或适当冠醚诸如18-冠-6-苯的条件下，在存在适当的碱诸如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，叔-BuONa或叔-BuOK(或其混合物，任选在存在4分子筛的条件下)的条件下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷，二噁烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物)中或当所述试剂本身可以起溶剂作用时(例如当Ya代表苯基且La代表溴，即溴苯时)，在缺少另外的溶剂的条件下进行。该反应可以在室温以上(例如在高温下，诸如所用溶剂系统的回流温度下)或利用微波照射进行；
(D)当A19表示-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-时，与式VII的化合物，
Ya-A19a-La    VII
其中A19a表示-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-，和Ya和La如上定义，和La优选地是溴或氯，在本领域中技术人员已知的反应条件下反应，该反应可以在室温附近或以上(例如高至40-180℃)，任选在存在合适的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下进行；
(iii)对于其中L2和L3之一表示-N(Rw)C(O)N(Rw)-并且另一个表示-NH2(或其受保护的衍生物)或-N(Rw)C(O)N(Rw)-，其中Rw表示H(在所有情形中)的式I的化合物，使式VIII的化合物，
Figure BPA00001238027900341
其中D2ay和D2by之一表示D2并且另一个表示-C(-J2)＝(即J2取代基连接至D2ax和D2bx中任一个)，J1或J2之一表示-N＝C＝O并且另一个表示-L2-Y2或-L3-Y3(适当时)，-NH2(或其受保护的衍生物)或-N＝C＝O(适当时)，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如上定义，
与如上定义的式V的化合物，在本领域中技术人员已知的反应条件下，诸如上文中关于以上方法步骤(ii)(A)(b)所述那些反应条件下反应；
(iv)使式IX的化合物，
Figure BPA00001238027900342
其中D2az和D2bz之一表示D2并且另一个表示-C(-Zy)＝(即Zy取代基连接至D2az和D2bz中任一个)，Zx和Zy独立地表示适当的离去基团诸如氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸酯(nonaflate))，-B(OH)2，-B(ORwx)2，-Sn(Rwx)3或重氮盐，其中每个Rwx独立地表示C1-6烷基，或，在-B(ORwx)2的情形中，各个Rwx基团可以连接在一起形成4-至6-元环状基团(诸如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如上定义，
与式X的一种(或两种单独的)化合物(适当时/需要时)反应，
Ya-Lx-H    X
其中Lx表示L2或L3(适当时/需要时)，和Ya如上定义，
所述反应在本领域中技术人员已知的合适反应条件下，例如诸如上文中关于以上方法(ii)(B)或(ii)(C)所述的那些或(例如当Lx代表-S(O)2A18-，其中A18代表-N(Rw)-时)在例如Ullman反应条件诸如Tetrahedron Letters(四面体通讯)，(2006)，47(28)，4973-4978中所述的那些的条件下进行。技术人员应该理解当需要式I的化合物，其中L2和L3不同时，则可能需要与不同的式X的化合物的反应(例如，与式X的化合物，其中Lx代表-N(Rw)A19-的第一反应，随后与另一种，单独的式X化合物，其中Lx代表-OA20-的反应)；
(v)式I的化合物，其中存在不代表氢的Rw基团(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基团，其连接杂原子诸如氮或氧，且其不代表氢)，可以通过其中存在表示氢的该基团的相应的式I的化合物与式XI的化合物反应来制备，
Rwy-Lb    XI
其中Rwy代表如上文中定义的Rw(适当时)，条件是其不代表氢(或Rw代表R5至R19基团，其中那些基团不代表氢)，且Lb代表合适的离去基团诸如上文中关于La定义的那个或-Sn(烷基)3(例如-SnMe3或-SnBu3)，或技术人员已知的类似基团，所述反应在本领域中技术人员已知的反应条件下，例如诸如关于以上方法步骤(ii)(C)所述的那些反应条件下进行。技术人员应该理解不同基团(例如伯氨基)可能需要被单-保护并接着随后在与式XI的化合物反应后被去保护；
(vi)其中存在不表示氢，芳基或杂芳基(或存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基团，其与杂原子如氮或氧连接并且其不表示氢、芳基或杂芳基)的Rw基团的式I的化合物，可以通过将其中存在表示氢的该基团的相应的式I的化合物与式XII的化合物反应来制备，
Rwy-Lc                 XII
其中Rwy表示如上定义的Rw(适当时)(例如Rw表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O))，条件是它不表示氢，芳基或杂芳基(或Rw表示R5至R19基团，其中那些基团不表示氢，芳基或杂芳基)，和Lc表示适当的离去基团，诸如氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或全氟丁基磺酸酯(nonaflate))，或技术人员已知的类似基团，所述反应是在本领域技术人员已知的反应条件下进行。该反应可以在室温附近或以上(例如高至40-180℃)，任选在存在合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-乙基二异丙胺或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下进行；
(vii)对于仅含有饱和烷基的式I的化合物，在存在适当还原条件下，例如通过催化(例如使用Pd)氢化，还原含有不饱和诸如双键或三键的相应的式I的化合物；
(viii)对于其中Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，或-B(OR9h)2，其中R9b，R9c，R9d和R9h表示氢(或，例如在其中Y1和/或Y1a表示-C(O)OR9b的化合物的情形中，其它羧酸或酯保护的衍生物(例如酰胺衍生物))的式I的化合物，将其中R9b，R9c，R9d或R9h(适当时)不表示H的相应的式I的化合物水解，或对于其中Y表示-P(O)(OR9d)2或S(O)3R9c，其中R9c和R9d表示H的式I的化合物，将其中Y表示-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2或-S(O)2N(R10i)R9i(适当时)的相应的式I的化合物水解，所述反应全部在标准条件下，例如在存在碱的水溶液(例如2M NaOH水溶液)的条件下，任选在存在(另外的)有机溶剂(诸如二噁烷)的条件下进行，所述反应混合物可以在室温下或，优选，升高的温度下搅拌一段时间直到水解完全(例如5小时)；
(ix)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f或-B(OR9h)2和R9b至R9e和R9h(即连接氧原子的那些R9基团)不代表H：
(A)将其中R9b至R9e和R9h表示H的相应的式I的化合物酯化(等)；或
(B)将其中R9b至R9e和R9h不表示H(并且不表示在待制备的式I化合物中相应的R9b至R9e和R9h基团的相同值)的相应的式I的化合物在适当的式XIII的醇的存在下在标准条件下进行酯交换(等)，
R9zaOH                    XIII
其中R9za表示R9b至R9e或R9h(适当时)，条件是它不表示H，例如进一步在酸(例如浓H2SO4)存在下、在升高的温度下诸如在式XIII的醇的回流温度下进行；
(x)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不同于H，和L1和/或，如果存在，L1a，如上文定义，条件是它们不表示其中与环A或含有D1至D3的环连接的碳原子被-O-替换的C1-6亚烷基，将式XIV的化合物，
其中L5和L5a中至少一个代表合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其，锂)，-Mg-卤化物，锌-基基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护衍生物(例如烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，且另一个可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(适当时)，且环A，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如上文中定义(技术人员应该理解式XIV的化合物，其中L5和/或L5a表示碱金属(例如锂)，-Mg-卤化物或锌-基基团，可以从相应的式XIV的化合物，其中L5和/或L5a代表卤素，例如在条件诸如，格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件下制备，后二者可以随后进行金属转移作用，所有反应条件为本领域中技术人员已知)，与式XV的化合物反应，
L6-Lxy-Yb         XV
其中Lxy表示L1或L1a(适当时)和Yb表示-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不同于H，且L6代表本领域中技术人员已知的合适离去基团，诸如卤素(尤其氯或溴)，例如当Yb代表-C(O)OR9b或-S(O)3R9c，或C1-3烷氧基时，例如当Yb代表-B(OR9h)2时。例如，对于式I的化合物，其中L1代表单键且Y1代表-C(O)OR9b，式XV的化合物可以是Cl-C(O)OR9b  该反应可以在标准反应条件下，例如在存在极性非质子溶剂(例如THF或二乙醚)的条件下进行。技术人员应该理解式XIV的化合物，其中L5代表-B(OH)2，也是式I的化合物；
(xi)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示：B(OR9h)2，其中R9h表示H；-S(O)3R9c；或任一下列基团：
Figure BPA00001238027900381
其中R9j，R9k，R9m，R9n，R9p，R9r，R9s，R9t，R9u，R9v，R10j和R9x表示氢，和R9w如上定义，
可以根据国际专利申请WO 2006/077366中所述的方法制备；
(xia)对于其中L1和/或，如果存在，L1a表示未取代的5-四唑基基团的式I的化合物，按照国际专利申请WO 2006/077366中所述的方法进行反应，例如，使对应于式I的化合物但是相关的L1和/或L1a基团表示-C≡N的化合物在实施转化的适当试剂例如NaN3等的存在下反应，所述反应任选地在存在碱(诸如胺碱，例如1-甲基吡咯烷-2-酮等)和添加剂(诸如本文所述的添加剂，例如三乙铵盐酸盐)下，例如在升高的温度下例如80℃以上、诸如100℃以上、例如约150℃进行；
(xii)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示任一下列基团：
Figure BPA00001238027900382
其中R9y，R9z和R9aa表示H，
可以通过与式I的化合物的相对应，但其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-CN的化合物，与羟胺反应(由此形成相应的羟基脒基化合物)，和然后分别与SOCl2，Rj-OC(O)Cl(例如在存在热的条件下；其中Rj代表C1-6烷基基团)或硫代羰基二咪唑(例如在存在路易斯酸诸如BF3*OEt2的条件下)，例如在反应条件诸如Naganawa等，Bioorg.Med.Chem.(生物有机医药化学)，(2006)，14，7121中所述的那些条件下反应来制备；
(xiii)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示任一下列基团：
Figure BPA00001238027900391
其中R9ab如上定义，可以通过下述制备：使式XIV的化合物，其中L5和L5a中的至少一个代表合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其地，锂)，-Mg-卤化物，锌-基基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护的衍生物(例如烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，并且另一个可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(适当时)，且环A，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如上文中定义(技术人员应该理解式XIV的化合物，其中L5和/或L5a代表碱金属(例如锂)，Mg-卤化物或锌-基基团可以由相应的式XIV的化合物，其中L5和/或L5a代表卤素，例如，在条件诸如，格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件下制备，后二者可以随后进行金属转移作用，全部反应条件为本领域中技术人员已知)，与式XVIa或XVIb的化合物反应，
Figure BPA00001238027900392
其中Rab如上文中定义且Ld代表(适当时)合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其地，锂)，-Mg-卤化物，锌-基基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护的衍生物(例如烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，技术人员应该理解式XVIa或XVIb的化合物，其中Ld代表碱金属(例如锂)，Mg-卤化物或锌-基基团可以由相应的式XVIa或XVIb的化合物，其中Ld代表卤素，例如在条件诸如格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件下制备，其后二者可以随后进行金属转移作用，全部反应条件为本领域中技术人员已知。该反应可以在标准反应条件下，例如在存在合适的溶剂(例如THF，二乙醚，二甲基甲酰胺)的条件下和，如果适当，在存在合适催化剂(例如Pd(OAc)2)和碱(例如K2CO3)的条件下进行。技术人员应该理解式XIV的化合物，其中L5代表-B(OH)2，也是式I的化合物；
(xiv)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b其中R9b是H，
将如上文定义但是其中L5和/或L5a(适当时)表示：
(I)碱金属(例如，诸如关于以上方法步骤(ix)定义的碱金属)；或
(II)-Mg-卤化物
的式XIV的化合物
与二氧化碳反应，接着在本领域技术人员已知的标准条件下、例如在盐水水溶液存在下酸化；
(xv)对于其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b的式I的化合物，将相应的如上定义的但是其中L5和/或L5a(适当时)是本领域技术人员已知的适当的离去基团(诸如磺酸酯基团(例如三氟甲磺酸酯(triflate))或，优选，卤素(例如溴或碘)基团)的式XIV的化合物与CO(或作为CO的适当来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))在存在式XVII的化合物，
R9bOH          XVII
其中R9b如上定义，和合适的催化剂系统(例如钯催化剂，诸如PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(Ph3P)4，Pd2(dba)3等)条件下，在本领域中技术人员已知的条件下反应；
(xvi)对于其中Y表示-O-或-S-的式I的化合物，将式XVIII或XIX的化合物，
Figure BPA00001238027900411
分别与式XX或XXI的化合物反应，
Figure BPA00001238027900412
其中(在所有情形中)Yz表示-O-或-S-，Zab表示适当的离去基团，诸如上文关于Zx定义的离去基团，或，更优选地氟，并且环A，D1，D2a，D2b，D3，L1，Y1，L3和Y3如上定义，所述反应在标准的亲核芳族取代反应条件下、例如在适当碱和溶剂(诸如上文在以上方法步骤(ii)(D)中定义的那些)的存在下进行；
(xvii)对于式I的化合物，其中L1或，如果存在，L1a表示C1-6亚烷基，和Y1和，如果存在，Y1a优选表示-C(O)OR9b，其中R9b不同于氢，
将式XXII的化合物，
Figure BPA00001238027900413
其中环A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如上定义，
与式XXIII的化合物反应，
Zaa-Laa-Yaa            XXIII
其中Laa表示C1-6亚烷基，Yaa表示如上定义的Y1(或Y1a)，但优选地-C(O)OR9b，其中R9b不是氢，Zaa表示适当的离去基团，诸如上文关于Zx定义的离去基团，和优选地表示溴，所述反应在标准的亲核芳族取代反应条件下、例如在适当碱和溶剂(诸如上文在以上方法步骤(ii)(C)中提到的那些)的存在下进行，或任选地在路易斯酸如AlCl3的存在下在Friedel-Crafts条件下进行；
(xviii)对于其中L1表示-CH＝CH-的式I的化合物，
将式XXIV的化合物，
其中环A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如上定义，
与式XXV的化合物等或式XXVI的化合物反应，
(EtO)2P(O)CH2-Y1         XXV
(Ph)3P＝CH-Y1            XXVI
其中(在两种情形中)，Y1如上定义(并且优选地表示-C(O)OR9b，其中R9b优选地不是氢)，
当适当时，所述反应在标准Horner-Wadsworth-Emmons，或Wittig反应条件下进行；
(xix)对于其中L2和/或L3表示-(CH2)p-C(O)A17-，其中A17表示-N(Rw)-或-N(Rw)SO2-的式I的化合物，
将相应的式XXVII的化合物，
Figure BPA00001238027900422
或其受保护的衍生物(例如氨基保护的衍生物)，其中D2aa和D2ba之一表示D2并且另一个表示-C(-L2b)＝(即L2b取代基与D2aa和D2ba中任一个连接)，L2b表示-(CH2)p-C(O)OH或-L2-Y2，L3b表示-(CH2)p-C(O)OH或-L3-Y3，条件是L2b和L3b中至少一个表示-(CH2)p-C(O)OH，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如上定义，
与式XXVIII的化合物反应，
H(Rw)N-Qa-Ya     XXVIII
其中Qa表示直接键或-S(O)2-，并且Rw和Ya如上定义，
所述反应在标准偶联反应条件下，例如在适当偶联剂(例如1，1’-羰二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)，N， N’-二琥珀酸亚胺碳酸盐，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐，溴-三-吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四-氟碳酸盐，1-环己基-碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和/或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)的存在下，任选地在适当碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体))，适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)和另外的添加剂(例如1-羟基苯并三唑水合物)的存在下进行。备选地，式XXVII的化合物的羧酸基团可以在标准条件下转化为相应的酰氯(例如在SOCl2或草酰氯的存在下)，该酰氯然后例如在与以上提到的那些类似的条件下与式XXVIII的化合物反应；
(xx)对于其中L1-Y1表示-C(O)N(H)SO2R9a的式I的化合物，将式XXIX的相应化合物，
Figure BPA00001238027900431
其中环A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如上定义，
与式XXX的化合物反应，
H2N-SO2R9a         XXX
其中R9a如上定义，
所述反应在标准偶联反应条件下，例如在适当偶联剂(例如1，1’-羰二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)，N，N’-二琥珀酸亚胺碳酸盐，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐，溴-三-吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四-氟碳酸盐，1-环己基-碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和/或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)的存在下，任选地在适当碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体))，适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)和另外的添加剂(例如1-羟基苯并三唑水合物)的存在下进行。备选地，式XXIX的化合物的羧酸基团可以在标准条件下转化为相应的酰氯(例如在SOCl2或草酰氯的存在下)，该酰氯然后例如在与以上提到的那些类似的条件下与式XXX的化合物反应；
(xxi)对于其中L1-Y1表示-C(O)N(H)SO2R9a的式I的化合物，将相应的式XXXI的化合物，
其中环A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如上定义，
与式XXXII的化合物，
Cl-SO2R9a        XXXII
其中R9a如上定义，
在本领域技术人员已知的反应条件下反应。
该反应可以在室温附近或以上(例如高至40-180℃)，任选在存在合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-乙基二异丙胺或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下进行；
(xxii)对于其中L2或L3表示-N(H)-CH2-的式I的化合物，用式XXXIII的化合物将如上所述的式III的化合物还原性胺化，
Ya-C(O)H            XXXIII
其中Ya如上定义，
所述还原性胺化在标准条件下，例如在化学选择性还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下进行，或者备选地，作为包括缩合和然后还原的两步方法，在该情形中所述还原步骤可以在存在强还原剂如硼氢化钠或LiAlH4的情况下进行。
其中Y表示-S(O)-或-S(O)2-的式III，VIII，IX和XIV的化合物可以如下制备：例如在上文关于式I化合物的制备所述的条件下(方法步骤(i))，分别氧化其中Y表示-S-(对于制备-S(O)-或-S(O)2-)或-S(O)-(对于制备-S(O)2-)的相应的式III，VIII，IX和XIV的化合物。
其中Y优选地表示-O-或-S-(或其受保护的，例如单保护的衍生物)的式III的化合物可以如下制备：还原式XXXIV的化合物，
Figure BPA00001238027900451
或其受保护的衍生物(例如氨基-受保护的衍生物)，其中D2ax和D2bx之一表示D2并且另一个表示-C(-Zz2)＝(即Zz2取代基附着至D2ax和D2bx中任一个)，Zz1表示-N3，-NO2，-L3-Y3或被保护的-NH2基团，Zz2表示-N3，-NO2，-L2-Y2或被保护的-NH2基团，条件是Zz1和Zz2中至少一个表示-N3或-NO2，所述还原是在本领域技术人员已知的标准反应条件下，在适当还原剂存在下进行，例如通过催化氢化(例如在氢源存在下在钯催化剂存在下)或利用适当的还原剂(诸如三烷基硅烷，例如三乙基硅烷)还原。
其中L2a和L3a两者都表示-NH2(或其受保护的衍生物)的式III的化合物也可以如下制备：将如上定义的式IX的化合物与氨，或优选地与其受保护的衍生物(例如苄基胺或Ph2C＝NH)在诸如上文关于式I化合物制备所述的那些(以上方法步骤(iv))的条件下反应。
其中L1表示单键，和Y1表示-C(O)OR9b的式III或IX的化合物可以如下制备：
(I)将式XXXV的化合物，
其中Zq1和Zq2分别表示Zx和Zy(在制备式IX的化合物的情形中)或L3a和L3b(在制备式III的化合物的情形中)，D2a1和D2b1分别表示D2ax和D2bx(在制备式III的化合物的情形中)或D2az和D2bz(在制备式IX的化合物的情形中)和环A，Y， D1，D2ax，D2bx，D2az，D2bz，D3，L3a，L3b，Zx和Zy如上定义，
与适当试剂，如光气或三光气，在路易斯酸存在下反应，接着在如上定义的式XVII的化合物的存在下反应，由此进行水解或醇解反应步骤；
(II)对于其中R9b表示氢的这些化合物，将如上定义的式XXXV的化合物例如在适当试剂如P(O)Cl3和DMF的存在下甲酰化，接着在标准条件下氧化；
(III)使式XXXVI的化合物，
Figure BPA00001238027900462
其中W1表示适当的离去基团，诸如以上Zx和Zy定义的离去基团，并且环A，Y，D1，D2a1，D2b1，D3，Zq1和Zq2如上定义，
与CO(或作为CO适当来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8)反应，接着在如上定义的式XVII的化合物的存在下、在本领域技术人员已知的反应条件(例如诸如以上关于式I化合物的制备(以上方法步骤(ii)(A)(b)或(ii)(C))描述的那些)下反应，例如羰基化步骤在适当的贵金属(例如钯)催化剂的存在下进行；
(IV)将式XXXVII的化合物，
Figure BPA00001238027900471
其中W2表示适当的基团诸如适当的碱金属基团(例如钠，钾或，特别是，锂)，-Mg-卤化物或锌-基基团，并且环A，Y，D1，D2a1，D2b1，D3，Zq1和Zq2如上定义，
与例如CO2(在其中待制备的化合物中R9b表示氢的情形中)或式XIV的化合物(其中Lxy表示单键，Yb表示-C(O)OR9b，其中R9b不是氢，和L6表示适当的离去基团，诸如氯或溴或C1-14(诸如C1-6(例如C1-3)烷氧基基团))在本领域技术人员已知的反应条件下反应。本领域技术人员应当理解，该反应步骤可以在制备式XXXVII化合物(其在下文中描述)后直接进行(即在相同反应罐中)。
其中D2ax表示D2a，D2bx表示-C(-L2a)＝，L2a表示-NH2，L1表示单键和Y1表示-C(O)OH的式III的化合物可以备选地如下制备：
将式XXXVIII的化合物，
Figure BPA00001238027900472
其中L3a，D1，D2，D3，Y和环A如上定义，
在氧化反应条件(例如诸如在Sheibley，F.E.和McNulty，J.S.J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1956；21，171-173中描述的那些)下、例如在H2O2存在下、优选在碱性溶液存在下反应。类似地，式III的化合物，其中L3表示-NH2，其为相对于表示-C(O)OH的存在的-L1a-Y1a基团的α位，
使式XXXIX的化合物反应，
Figure BPA00001238027900481
其中环A，D1，D2ax，D2bx，D3，L2a，Y，L1和Y1如上定义。
还备选地，其中D2ax表示D2a，D2bx表示-C(-L2a)＝，L2a表示-NH2，L1表示单键和Y1表示-C(O)OR9b的式III的化合物，可以如下制备：
将式XL的化合物，
Figure BPA00001238027900482
其中Xq表示-OH，-NH2或-N3，和L3a，D1，D2，D3，Y和环A如上定义，
在标准反应条件下反应，例如：
(i)当Xq表示-OH时，在Schmidt反应条件或其变体下，在HN3(其可以通过将NaN3与强酸诸如H2SO4接触来形成)存在下反应。变体包括与二苯基磷酰叠氮化物((PhO)2P(O)N3)在醇(诸如叔丁醇；由此形成t-Boc保护的式XL的衍生物)存在下反应，其可以导致氨基甲酸酯中间体的形成；
(ii)当Xq表示-NH2时，在Hoffmann重排反应条件下，例如在NaOBr(其可以通过将NaOH和Br2接触来形成)存在下反应，其可以导致氨基甲酸酯中间体的形成；
(iii)当Xq表示-N3时(该化合物本身可以从相应的酰基酰肼在标准重氮化反应条件下，例如在NaNO2和强酸如H2SO4或HCl的存在下制备)，在Curtius重排反应条件下进行，其可以导致中间体异氰酸酯(或氨基甲酸酯，如果用醇处理的话)的形成，所有这些可以接着(如果需要(例如如果期望形成游离胺))水解，例如当低级烷基氨基甲酸酯(例如氨基甲酸甲酯或乙酯)作为中间体形成时在水和碱(例如以上关于方法步骤(i)所述的碱)的存在下进行，或当例如氨基甲酸叔丁酯作为中间体形成时在酸性条件下进行，或当形成氨基甲酸苄酯时，在氢化反应条件(例如在贵金属催化剂诸如Pd的存在下催化氢化反应条件)下进行。类似的反应物和反应条件可以用于制备其中环A被-C(O)OR9b基团取代的式III的化合物。
式VIII的化合物可以如下制备：将其中L2a或L3a(适当时)表示-NH2的相应的式II的化合物与光气或三光气例如在适当碱(例如以上关于式I化合物的制备所定义的碱(例如三乙胺))的存在下反应。当相应合成式VIII的化合物时，当进一步用于合成式I的化合物时(参见以上方法步骤(ii))它不需要分离和/或纯化。
式IX的化合物，其中Zx和Zy代表磺酸酯基团，可以由其中Zx和Zy基团代表羟基基团的相应的化合物，使用用于将羟基基团转化为磺酸酯基团的合适试剂(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐(triflic酐)等)，在本领域中技术人员已知的条件下，例如在存在合适的碱和溶剂(诸如以上关于方法步骤(i)所述的那些，例如在甲苯中的K3PO4的水溶液)的条件下，优选在室温或在室温以下(例如在约10℃)来制备。
其中Zz1和Zz2之一表示-NO2并且另一个表示-L2-Y2或-L3-Y3(适当时)的式XXXIV的化合物可以如下制备：将如上定义的式XVIII或XIX的化合物分别与式XLI或XLII的化合物反应，
Figure BPA00001238027900491
其中D2aq和D2bq之一(优选地D2aq)表示D2并且另一个(优选地D2bq)表示-C(-NO2)＝，并且Zab，D1，D2，D3，D4，L1，Y1和环A如上定义，所述反应在标准芳族亲核芳族取代反应条件下，诸如以上关于制备式I化合物所述的那些(方法步骤(xiv))下进行。本领域技术人员将理解硝基基团例如当存在于相对于Zab基团的对位上时，将促进该反应步骤，因为它具有吸电子能力。
式XXXVII的化合物可以以数种方式制备。例如，其中W2表示碱金属如锂的式XXXVII的化合物可以由相应的式XXXV的化合物(特别是其中Zq1和/或Zq2表示氯或磺酸酯基团或特别是被保护的-NH2基团的那些，其中保护基优选地是锂化-定位基团，例如酰氨基基团，诸如新戊酰氨基或磺酰氨基基团，诸如芳基磺酰氨基基团，例如苯基磺酰胺)如下制备：与有机锂碱，诸如n-BuLi，s-BuLi，t-BuLi，二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(该有机锂碱任选地在添加剂(例如，锂配位剂如醚(例如二甲氧基乙烷)或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)，(-)金雀花碱或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等))的存在下)，例如在适当溶剂如极性非质子溶剂(例如四氢呋喃或二乙基醚)的存在下，在低于环境的温度(例如0℃至-78℃)下在惰性气氛下反应。备选地，该式XXXVII的化合物可以如下制备：使其中W1表示氯，溴或碘的式XXXVI的化合物通过卤素-锂反应在有机锂碱诸如t-或n-丁基锂存在下在诸如上述那些的反应条件下反应。其中W2表示-Mg-卤化物的式XXXVII的化合物可以从其中W1表示卤素(例如溴)的相应的式XXXVI的化合物，例如任选地在催化剂(例如FeCl3)存在下在本领域技术人员已知的标准Grignard条件下制备。本领域技术人员还将理解Grignard试剂的镁或锂化物质的锂可以交换为不同的金属(即可以进行金属转移反应)，例如从而形成式XXXVII的化合物，其中W2代表锌-基基团(例如使用ZnCl2)。
式XXXVIII和XXXIX的化合物可以如下制备：
将式XLIII的化合物，
其中L3a，D1，D2，D3，Y和环A如上定义，或式XLIV的化合物
Figure BPA00001238027900512
其中环A，D1，D2ax，D2bx，D3，L2a，Y，L1和Y1如上定义，
分别与水合氯醛，羟胺盐酸盐，硫酸钠和盐酸反应，接着在浓硫酸存在下反应，例如如本文引用的刊物文章Sheibley等中所述。
其中-L1-Y1表示-C(O)OH的式XXIX，或XLI的化合物，和其中存在表示-C(O)OH的-L1a-Y1a基团的式XLIII的化合物，可以如下制备：
将式XLV，XLVI或XLVII的化合物分别在标准反应条件下水解，
Figure BPA00001238027900513
其中Zab如上定义，但优选地表示氟或溴，和环A，D1，D2a，D2b，D2aq，D2bq和D3如上定义。
式XLV，XLVI和XLVII的化合物可以如下制备：
将相应的式XLVIII，XLIX或L的化合物，
其中Xz表示氟或溴和环A，D1，D2a，D2b，D2aq，D2bq和D3如上定义，
分别在标准条件下反应，例如当Xz表示氟时，在适当氰根离子源(例如KCN)的存在下，在标准亲核芳族取代反应条件下反应，或当Xz表示溴时，在钯催化的氰化作用反应条件下反应。
式II，IV，V，VI，VII，X，XI，XII，XIII，XIV，XV，XVIa，XVIb，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXVIII，XXIX，XXX，XXXI，XXXII，XXXIII，XXXV，XXXVI，XL，XLII，XLIV，XLVIII，XLIX和L的化合物可以商购，在文献中已知，或可以通过根据与本文中所述类似的方法或通过常规合成程序，按照标准技术，由可获得的原材料，利用适当的试剂和反应条件来获得。在这个方面，技术人员可以参考，特别是B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive Organic Synthesis(有机合成大全)”，Pergamon出版社，1991。此外，本文中所述的化合物还可以按照国际专利申请WO 2006/077366中所述的合成路线和技术来制备。
本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基D1，D2a，D2b，D3，L1，Y1，L3和Y3(以及L2和Y2)可以在上述过程之后或过程中，通过本领域中技术人员公知的方法修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这种反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，前体基团可以改变成不同的这种基团，或者改变成式I中限定的基团。例如，在Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b不最初代表氢(因此提供至少一个酯官能团)的情况下，技术人员将理解，在合成的任何阶段(例如，最后步骤)，相关的含R9b的基团可以被水解，以形成羧酸官能团(即，其中R9b表示氢的基团)。在该方面中，技术人员还可以参考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive Organic Functional Group Transformations(有机官能团转化大全)”，Pergamon出版社)，1995。其他具体的转化步骤包括硝基还原为氨基，腈基水解为羧酸基团，和标准亲核芳族取代反应，例如其中氟-或溴-苯基基团通过使用氰根离子源(例如KCN)作为试剂转化为氰基苯基(备选地，在该情形中，也可以使用钯催化的氰化反应条件)。
此外，技术人员应该理解含D1至D3的环，以及A环可以是杂环，所述结构部分可以参考标准杂环化学教科书(例如J.A.Joule，K.Mills和G.F.Smith的“Heterocyclic Chemistry(杂环化学)”，第3版，由Chapman & Hall出版，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven的“Comprehensive Heterocyclic ChemistryII(综合杂环化学II)”，Pergamon出版社，1996或“Science of Synthesis(合成科学)”，卷9-17(Hetarenes及相关环系统)，Georg Thieme Verlag，2006)来制备。因此，本文中公开的涉及包含杂环的化合物的反应也可以利用作为前体的化合物来进行以形成杂环，且所述前体可以在合成的较晚阶段转化为那些杂环。
本发明的化合物可以使用常规技术(例如重结晶)从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员将理解，在上述和以下方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。
官能团的保护和去保护可以发生在上述方案中的反应以前或以后。
可以根据本领域技术人员众所周知的和如下文中描述的技术除去保护基。例如，本文所述的被保护的化合物/中间体可以利用标准去保护技术，化学转变成未保护的化合物。‘保护基’还包括作为需要被保护的实际基团的前体的适合的备选基团。例如，代替‘标准’氨基保护基，硝基或叠氮基可以用于有效起氨基保护基作用，所述基团可以例如在本文中所述的标准还原条件下随后被转化(已经服务于起保护基作用的目的)成氨基。可以提及的保护基包括内酯保护基(或其衍生物)，其可以起保护羟基和α-羧基(即由此在这两个官能团之间形成环状结构部分)的作用，例如如下文在中间体(I)的形成中所述。
涉及的化学类型将规定保护基的要求和类型以及实现所述合成的顺序。
在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的使用。
医疗和药物用途
本发明化合物有用，因为它们具有药理学活性。这些化合物因此被指示为药物。
本发明的某些化合物之前还未作为药物公开，并且某些其他化合物本身是新的。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了如上文定义的本发明的化合物，条件是：
当D2a表示D2；D2b表示-C(-L2-Y2)＝；D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R1a，R1b，R1c和R2d全都表示氢：
(I)R2c表示必需的-L3-Y3基团，-L1-Y1表示-C(O)OR9b；L2表示-N(H)S(O)2-；L3表示-(CH2)pN(Rw)-A19-：
(1)A19表示-S(O)2-，p表示0时，则Y2和Y3不都表示4-甲基苯基，此时：
(A)Y表示-O-和R9b表示H；
(B)Y表示-O-和R9b表示甲基，和(在两种情形中)：
(i)Rw表示H或正-己基，和R2b表示H；
(ii)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-OR5h，和R5h表示正-戊基，异丁基，正-丙基，乙基或甲基；
(iii)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-N(R6b)R7b，R6b或R7b之一表示H，并且另一个表示甲基，乙基，正-丙基和正-丁基；
(iv)Rw表示H，R2b表示X1，X1表示Z2a，其中Z2a表示R5a，和R5a表示甲基，-CF3，-CH2OH，-CH＝CH2，乙基或正-丙基；
(v)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示氟，氯或氰基；
(C)Rw表示H，R2b表示-L1a-Y1a，-L1a-Y1a表示-C(O)OR9b，并且：
(i)两个R9b取代基都表示氢；
(ii)两个R9b取代基都表示甲基；
(D)Y表示-S-和R9b，Rw和R2b全都表示H；
(E)Y表示-S-，R9b表示甲基，和Rw和R2b表示H；
(F)Y表示-O-，R9b表示甲基，Rw表示H，R2b表示X1，X1表示Z2a和Z2a表示-C(O)NH2；
(2)p表示1，Y表示-O-，R2b和Rw两者都表示H时，则Y2不表示4-甲基苯基，此时：
(A)R9b表示H；或
(B)R9b表示甲基，和(在两种情形中)：
(i)A19表示-S(O)2-和Y3表示4-甲基苯基，4-乙酰基苯基(即4-(C(O)CH3)苯基)或4-硝基苯基；
(ii)A19表示-C(O)-，和Y3表示4-吡啶基；
(II)L1表示单键，Y1表示-C(O)OR9b，R9b表示H：
(A)L2和L3两者都表示-C(O)N(H)-，R2c表示必需的-L3-Y3基团，R2b表示-L1-Y1a，-L1a-Y1a表示-COOH时，则：
(i)当Y表示-S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羟基苯基；
(ii)当Y表示-O-时，则Y2和Y3不都表示4-甲氧基苯基，4-溴苯基，3-硝基-4-氨基苯基，3-硝基-4-羟基苯基或2-羧基苯基；
(B)L2和L3两者都表示-C(O)N(H)-，R2b表示必需的-L3-Y3基团，R2c表示-L1-Y1a，-L1a-Y1a表示-COOH，当Y表示-O-或-S(O)2时，则Y2和Y3不都表示4-甲氧基苯基；
(C)L2和L3两者都表示-N(H)C(O)-，R2c表示必需的-L3-Y3基团，R2b表示-L1-Y1a，-L1a-Y1a表示-COOH，当Y表示-O-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(III)R2c表示必需的-L3-Y3基团，R2b表示-L1-Y1a，-L1-Y1和-L1a-Y1a两者都表示-S(O)3H，L2和L3两者都表示-OS(O)2-，Y表示-S(O)2-：
(A)Y2和Y3不都表示苯基，它们各自在4位上被A取代，其中A表示G1，G1表示-A1-R16a，A1表示-N(H)S(O)2-，和R16a表示3-硝基苯基或3-氨基苯基；
(B)Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(IV)R2c表示必需的-L3-Y3基团，-L1-Y1表示-C(O)OH，L2表示-O-CH2-，L3表示-(CH2)2N(Rw)-CH2-，Rw表示被＝O和-O-叔-丁基取代的甲基，Y表示-S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示未取代的苯基基团；
(V)Y表示-O-，R2b表示-L1a-Y1a，-L1-Y1和-L1a-Y1a表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2和L3两者都表示-N(H)S(O)2-时，则：
(i)Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-(甲磺酰基)苯基(即4-(-S(O)2CH3)苯基)，4-氰基苯基，4-(乙酰氨基)苯基，4-乙酰基苯基(即4-C(O)CH3)苯基)或4-甲氧基苯基；
(VI)Y表示-O-，R2b表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2表示-N(H)S(O)2-：
(i)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基苯基，4-(甲磺酰基)苯基，4-(乙酰氨基)苯基(即4-(-N(H)C(O)CH3)或2，5-二甲氧基苯基；
(ii)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2不表示4-硝基苯基，此时Y3表示4-(乙酰氨基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，2，4-二硝基苯基，2-(乙氧羰基)苯基(即2-COOCH3)苯基)，4-甲氧基苯基，5-溴-6-氯-吡啶-3-基或4-(甲磺酰基)苯基；
(iii)L3表示-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(VII)Y表示-O-，R2c表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2b表示必需的-L3-Y3基团：
(i)L2表示-N(H)S(O)2-，Y2表示4-羧基苯基时：
(a)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-时，Y3不表示未取代的苯基；
(b)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-时，Y3不表示未取代的2-呋喃基；
(ii)则当L2表示-N(H)C(O)CH2-，L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-时，Y2和Y3不都表示未取代的苯基.
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的本发明的化合物，条件是：
当D2a表示D2；D2b表示-C(-L2-Y2)＝；D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R1a，R1b，R1c和R2d全都表示氢：(I)R2c表示必需的-L3-Y3基团，-L1-Y1表示-C(O)OR9b；L2表示-N(H)S(O)2-；L3表示-(CH2)pN(Rw)-A19-：
(1)A19表示-S(O)2-，p表示0时，则Y2和Y3不都表示4-甲基苯基，此时：
(A)Y表示-O-和R9b表示H：
(i)Rw表示H或正-己基，和R2b表示H；
(ii)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-OR5h，和R5h表示正-戊基，异丁基，正-丙基，乙基或甲基；
(iii)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-N(R6b)R7b，R6b或R7b之一表示H，并且另一个表示甲基，乙基，正-丙基和/或正-丁基；
(iv)Rw表示H，R2b表示X1，X1表示Z2a，其中Z2a表示R5a，和R5a表示甲基，-CF3，-CH2OH，-CH＝CH2，乙基或正-丙基；
(v)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示氟，氯或氰基；
(B)Y表示-O-，R9b表示甲基，和Rw和R2b表示H；
(C)Rw表示H，R2b表示-L1a-Y1a，-L1a-Y1a表示-C(O)OR9b，和两个R9b取代基都表示氢；
(D)Y表示-S-和R9b，Rw和R2b全都表示H；
(2)p表示1，Y表示-O-，R2b和Rw两者都表示H时，则Y2不表示4-甲基苯基，此时：
(A)R9b表示H：
(i)A19表示-S(O)2-和Y3表示4-甲基苯基，4-乙酰基苯基(即4-(C(O)CH3)苯基)或4-硝基苯基；
(ii)A19表示-C(O)-，和Y3表示4-吡啶基；
(V)Y表示-O-，R2b表示-L1a-Y1a，-L1-Y1和-L1a-Y1a表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2和L3两者都表示-N(H)S(O)2-时，则：
(i)Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-(甲磺酰基)苯基(即
4-(-S(O)2CH3)苯基)，4-氰基苯基，4-(乙酰氨基)苯基，4-乙酰基苯基(即4-C(O)CH3)苯基)或4-甲氧基苯基；
(VI)Y表示-O-，R2b表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2表示-N(H)S(O)2-：
(i)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基苯基，4-(甲磺酰基)苯基，4-(乙酰氨基)苯基(即4-(-N(H)C(O)CH3)或2，5-二甲氧基苯基；
(ii)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2不表示4-硝基苯基，此时Y3表示4-(乙酰氨基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，2，4-二硝基苯基，2-(乙氧羰基)苯基(即2-COOCH3)苯基)，4-甲氧基苯基，5-溴-6-氯-吡啶-3-基或4-(甲磺酰基)苯基；
(iii)L3表示-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(VII)Y表示-O-，R2c表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2b表示必需的-L3-Y3基团：
(i)L2表示-N(H)S(O)2-，Y2表示4-羧基苯基：
(a)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-时，Y3不表示未取代的苯基；
(b)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-时，Y3不表示未取代的2-呋喃基；
(ii)则当L2表示-N(H)C(O)CH2-时，L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-，Y2和Y3不都表示未取代的苯基，其用作药物。
虽然本发明化合物本身可以拥有药理学活性，但是可以存在或制备本发明化合物的某些药用(例如“被保护的”)衍生物，其可能不拥有这种活性、但是可以胃肠外或经口施用并且其后在体内代谢而形成本发明化合物。这种化合物(其可以拥有一些药理学活性，条件是这种活性明显低于它们要代谢成的“活性的”化合物的活性)因此可以描述为本发明化合物的“前药”。
对于“本发明化合物的前药”，我们包括在口服或肠胃外给药后，在预定时间(例如约1小时)之内，以实验可检测出的量形成本发明化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物(包括但不限于式I的化合物，其中Y1(或如果存在，Y1a)表示-C(O)OR9b，其中R9b不同于氢，由此形成酯基团)可以本身不具有药理学活性或具有最小的药理学活性，但是可以被肠胃外或口服施用，和之后在体内代谢形成本身具有药理学活性的本发明的化合物(包括，但不限于其中Y1(或，如果存在，Y1a)表示-C(O)OR9b，其中R9b表示氢的相应的式I的化合物)。这些化合物(其也包括化合物，该化合物可以拥有一些药理学活性，但是这种活性明显低于它们要代谢成的本发明“活性的”化合物的活性)也可以描述为“前药”。
因而，本发明的化合物是有用的，因为它们拥有药理学活性，和/或在经口或肠胃外施用以后在体内代谢形成拥有药理学活性的化合物。
本发明的化合物可以抑制白三烯(LT)C4合酶，例如如可以在以下所述的测试中所示，并且因而在那些病症的治疗中可以是有用的，在所述病症中，需要抑制或减少例如LTC4、LTD4或LTE4的形成，或需要抑制或削弱Cys-LT受体(例如Cys-LT1或Cys-LT2)的活化。本发明的化合物还可以抑制微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST)如MGST-I、MGST-II和/或MGST-III，从而抑制或减少LTD4、LTE4或，尤其是LTC4的形成。
本发明的化合物还可以抑制5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)的活性，例如，如在分子药理学(Mol.Pharmacol.)，41，873-879(1992)中所述的试验中显示的。因此，本发明的化合物在抑制或减少LTB4的形成方面也可以是有用的。
本发明的化合物因而可以期望用于病症例如呼吸系统病症和/或炎症的治疗，所述病症可以得益于对白三烯(如LTC4)产生(即合成和/或生物合成)的抑制。
本领域技术人员将理解术语“炎症”包括其特征在于局部或全身保护响应的任何病症，所述响应可以由物理创伤、感染、慢性疾病，诸如上文中提到的那些，和/或对于外部刺激的化学的和/或生理学的反应(例如作为变应性反应的部分)所引起。可以用来破坏、稀释或隔离损伤因子和损伤组织的任何这种响应可以由下列所表明，例如，发热，肿胀，疼痛，发红，血管扩张和/或增加的血流量，受感染区被白细胞侵入，功能损失和/或已知与炎性病症有关的任何其它症状。
还应当将术语“炎症”理解成包括任何炎性疾病，障碍或病症本身，具有与它有关的炎性成分的任何病症，和/或其特征在于作为症状的炎症的任何病症，包括特别是急性的，慢性的，溃疡性的，特异性的，变应性的和坏死的炎症，以及本领域技术人员已知的其它炎症形式。因而，对于本发明的目的而言，所述术语还包括炎性的疼痛、一般的疼痛和/或发烧。
当一种病症具有与它有关的炎性成分，或一种病症其特征在于作为症状的炎症时，本领域技术人员将理解本发明的化合物可以用于治疗炎性症状和/或与病症相关的炎症。
因此，本发明的化合物可以用于治疗：变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病(例如结节病，肺纤维化，硬皮病肺病，和普通间质性肺炎)，耳鼻喉疾病(例如鼻炎，鼻息肉，和中耳炎)，眼病(例如结膜炎和巨乳突结膜炎(giant papillary conjunctivitis))，皮肤病(例如银屑病，皮炎，和湿疹)，风湿性疾病(例如类风湿性关节炎，关节病，银屑病性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，系统性硬化病)，脉管炎(例如亨诺赫-舍恩莱因紫癜，勒夫勒综合征和川崎病)，心血管病(例如动脉粥样硬化)，胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病，炎性肠病，肠易激综合征，结肠炎，腹腔和胃出血)，泌尿系统疾病(例如肾小球肾炎，间质性膀胱炎，肾炎，肾病，肾病综合征，肝肾综合征和中毒性肾损伤)，中枢神经系统疾病(例如脑缺血，脊髓损伤，偏头痛，多发性硬化，和睡眠呼吸紊乱)，内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎，糖尿病相关的炎症)，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染(例如来自幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)，绿脓杆菌(Pseudomonas aerugiosa)或痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae))，真菌感染(例如外阴阴道念珠菌)，病毒感染(例如肝炎，脑膜炎，副流感和呼吸道合胞病毒)，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤，白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性骨髓性白血病)，肥大细胞增多症，真性红细胞增多症，和卵巢癌)。特别地，本发明的化合物可以用于治疗变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠病，炎性肠疾病，类风湿性关节炎，骨关节炎和疼痛。
本发明化合物显示在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。
根据本发明的另一方面，提供治疗与LTC4合酶有关和/或可以通过抑制LTC4合酶而调节的疾病的方法，和/或治疗期望和/或需要抑制LTC4的合成的疾病(例如呼吸系统疾病和/或炎症)的方法，所述方法包括将治疗有效量的如之前定义的本发明的化合物给药到患有或易感这种病症的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。
术语“有效量”指的是对于治疗的患者给予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(即通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者给出效果的征兆或感受)。
本发明化合物通常将是以下列方式以药用剂型施用的：经口，静脉内，皮下，颊含，直肠，经皮，经鼻，经气管，经支气管，舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。
本发明的化合物可以单独施用，但是优选通过已知的药物制剂施用，包括用于口服的片剂，胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂，等。
可以根据标准的和/或接受的药物实践制备这些制剂。
根据本发明的另一方面，由此提供包括本发明化合物的药物制剂，其如之前定义(但具有某些前提条件)，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合。
取决于例如本发明化合物(即活性成分)的功效和物理特性，可以提及的药物制剂(例如优选的药物制剂)包括其中活性成分以按重量计至少1％(或至少10％，至少30％或至少50％)存在的那些。即，活性成分与药物组合物的其他组分(即加入的辅剂、稀释剂和载体)的比率是按重量计至少1∶99(或至少10∶90，至少30∶70或至少50∶50)。
本发明还提供用于制备如之前所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如之前所定义(但具有某些前提条件)的本发明的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
本发明的化合物还可以与下列组合：用于治疗呼吸系统疾病的其它治疗剂(例如血栓烷受体(TP)拮抗剂，白三烯受体拮抗剂(LTRAs)，糖皮质类固醇，抗组胺药，β-肾上腺素能药，抗胆碱能药和PDE4抑制剂，和/或其它用于治疗呼吸系统病症的治疗剂)和/或其它用于治疗炎症和具有炎性成分的病症的治疗剂(例如NSAID，环氧合酶2抑制剂(coxibs)，皮质类固醇，镇痛药，5-脂加氧酶的抑制剂，FLAP(5-脂加氧酶活化蛋白)的抑制剂，免疫抑制剂和柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和有关化合物，和/或其它用于治疗炎症的治疗剂)。
根据本发明的另一方面，提供组合产品，所述组合产品包括：
(A)如之前定义的本发明的化合物；和
(B)另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，
其中成分(A)和(B)的每一个都以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
这种组合产品用于将本发明化合物与另一种治疗剂联合给药，并且因而可以提供为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含本发明化合物并且至少一种包含另一种治疗剂，或者可以提供(即配制)为组合的制剂(即提供为包括本发明化合物和另一种治疗剂的单个制剂)。
因而，还提供：
(1)药物制剂，所述药物制剂包括如之前定义的本发明的化合物，在治疗呼吸系统病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体；和
(2)包含下列成分的多部分的试剂盒：
(a)药物制剂，所述药物制剂包括之前定义的本发明的化合物，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合；和
(b)药物制剂，所述药物制剂包括另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合，
所述成分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
本发明还提供用于制备如之前所限定的组合产品的方法，所述方法包括将如之前所限定的本发明的化合物或其药用盐与在治疗呼吸系统病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
所谓“进行联合”，我们指的是使两个组分适于连同彼此一起施用。
因而，关于使两种组分相互“进行联合”制备如之前所限定的多部分的试剂盒的方法，我们包括以下情形：所述多部分的试剂盒的两种成分可以是：
(i)提供为单独的制剂(即相互独立的)，随后将其放在一起，用于在联合治疗中相互联合使用；或
(ii)包装并且提供在一起作为“组合包装”的单独成分用于在联合治疗中相互联合使用。
本发明化合物可以以多种剂量施用。口服的、肺部的和局部的剂量可以在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选在约0.01至约10mg/kg/天，并且更优选约0.1至约5.0mg/kg/天的范围内。用于例如口服，所述组合物典型含有约0.01mg至约500mg，并且优选约1mg至约100mg的活性成分。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量将在约0.001至约10mg/kg/小时的范围内。有利地，可以以单一的日剂量施用化合物，或者可以以每天两、三或四次的分剂量施用总的日剂量。
在任何情况中，医师或技术人员将能够确定对于个体患者最适合的实际剂量，所述实际剂量可能随着给药途径、要治疗的病症的类型和严重性、以及要治疗的特定患者的物种、年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。上述剂量是平均情况的例举；当然可以有其中更高或更低的剂量范围是有益的个别情况，并且这样的情况在本发明范围之内。
本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是LTC4合酶的有效抑制剂。
本发明的化合物还可以具有的优点在于，与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，较小毒性，较长期作用，更有效力，产生较小副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线(例如较高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其它的有用的药理、物理或化学性质，无论以以上所述指示使用或以其它方式使用。
生物试验
体外测定
在该测定中，LTC4合酶催化其中将底物LTA4甲酯转化成相应LTC4甲酯的反应。将重组人LTC4合酶在毕赤酵母(Piccia pastoralis)中表达，并且将纯化的酶溶解在pH 7.8的25mM Tris-缓冲液中并且在-80℃储存。在补充有5mM谷胱甘肽(GSH)的pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行测定。通过加入乙腈/MeOH/乙酸(50/50/1)终止反应。在室温，在96-孔板中进行测定。用反相HPLC(利用Onyx Monolithic C18柱的Waters 2795)对形成的LTC4甲酯进行分析。流动相由用NH3将pH调节至pH 5.6的具有1％乙酸的乙腈/MeOH/H2O(32.5/30/37.5)组成，并且用Waters 2487UV-检测器在280nm测量吸光度。
按时间先后顺序向每一个孔中加入下列各项：
1.50μl测定缓冲液，即具有5mM GSH的PBS。
2. 0.5μl在DMSO中的抑制剂(终浓度1nM-10μM)。
3. 2μl在PBS中的LTC4合酶。此溶液中的总蛋白浓度为0.025mg/ml。板的温育在室温进行10分钟。
4. 1-1.5μl LTA4甲酯(终浓度10μM)。板的温育在室温进行1分钟。
5. 50μl终止液。
用HPLC分析80μl温育混合物。
备选地，可以使用LTC4的HTRF检测：
在该测定中，LTC4合酶催化其中底物LTA4被转化为LTC4的反应。将重组人LTC4合酶在毕赤酵母(Piccia pastoralis)中表达，并且将纯化的酶溶解在补充有0.1mM谷胱甘肽(GSH)的pH 7.8的25mM Tris-缓冲液中并且在-80℃储存。该测定在磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH 7.4和5mM GSH中在384-孔平板中进行。
按时间先后顺序向每一个孔中加入下列各项：
1. 48μl在PBS中的LTC4合酶，具有5mM GSH。该溶液中总蛋白浓度为0.5μg/ml。
2. 1μl在DMSO中的抑制剂(终浓度10μM)。
3.室温温育平板10分钟。
4. 1μl LTA4(终浓度2.5μM)。
5.室温温育平板5分钟。
6.使用均相时间分辨荧光(HTRF)检测，分析10μl温育混合物。
实施例
通过下列实施例说明本发明，其中可以使用下列缩写：
aq         水性
BINAP      2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘基
Boc        叔丁氧基羰基
盐水       饱和NaCl水溶液
conc       浓
DCM        二氯甲烷
DMAP       4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
EDCI       (3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
eq         当量
MeOH       甲醇
NMR        核磁共振
Pd-C       披钯碳(palladium on charcoal)(10％)
Pd2dba3    三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
rt         室温
rx         回流
sat        饱和的
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
TLC        薄层色谱法
xantphos   9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨
实施例中的化合物合成中规定的化学品可商购自，例如西格玛-奥德里奇精细化学品公司(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)或Acros Int。
化合物I-VII
6-羟基-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-4-酮(I)
将三氟乙酸酐(41.6g，198mmol)和丙酮(19.2g，330mmol)在0℃下加至2，5-二羟基苯甲酸(10.17g，66mmol)和三氟乙酸(82mL)的搅拌的混合物中。使得混合物缓慢达到室温，并且在14小时后浓缩至1/3体积。加入EtOAc(15mL)和NaHCO3(sat，150mL)，搅拌混合物2小时。分离各层，水相用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩和通过色谱法以及结晶纯化，获得标题化合物。收率：4.33g(33％)。
5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(II)
将5-氟-2-硝基苯甲酸(2.0g，10.8mmol)，K2CO3(2.87g，16.21mmol)，(CH3)2SO4(1.771g，14.04mmol)和丙酮(20mL)的混合物在rx加热2小时，并在室温搅拌2天。用NH4OH猝灭，萃取后处理(EtOAc)，干燥(Na2SO4)，浓缩和通过色谱法纯化，获得标题化合物。收率：1.06g(50％)。
5-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-硝基苯甲 酸甲酯(III)
将K2CO3(1.335g，7.53mmol)，I(487mg，2.51mmol)，II(500mg，2.51mmol)，18-crown-6(132.7mg，0.502mmol)和DMF的混合物在室温搅拌4小时。浓缩混合物至1/3体积，用EtOAc(60mL)稀释和萃取后处理(NaHCO3(饱和)，HCl(0.1M))，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得标题化合物III。收率：840mg(90％)。
2-羟基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(IV)
将III(200mg，0.54mmol)，NaOMe(87.5mg，1.62mmol)和MeOH(15mL)的混合物在室温搅拌1小时。萃取后处理(水，HCl(1M)，EtOAc)，干燥(Na2SO4)和浓缩获得标题化合物IV。收率：180mg(96％.
5-(3-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯 (V)
将吡啶(86μL，1.06mmol)缓慢加入IV(180mg，0.52mmol)，三氟甲磺酸酐(179.4mg，0.636mmol)和CH2Cl2的混合物中。在冷却至0℃后，滴加水，之后使得混合物在搅拌下达到室温达20分钟。加入EtOAc(20mL)并用HCl(0.1M)猝灭混合物。萃取后处理(盐水，NaHCO3(饱和))，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得标题化合物V。收率：226mg(80％)。
5-(3-(甲氧基羰基)-4-(芳基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(VI)
将V(192mg，0.4mmol)，适当的芳基胺(1.2eq，0.48mmol)，Cs2CO3，(183mg，0.56mmol)，BINAP(18.7mg，0.03mmol)，Pd(OAc)2(4.5mg，0.02mmol)和甲苯(3mL)的混合物在100℃搅拌7小时和在室温搅拌12小时。将混合物过滤通过硅藻土(celite)，浓缩并通过色谱法纯化，获得标题化合物VI。
5-(3-(甲氧基羰基)-4-(芳基氨基)苯氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯(VII)
将VI(0.32mmol)，Pd-C(20mg)，EtOAc(10mL)和EtOH(10mL)的混合物在环境温度和压力下氢化40分钟。将混合物过滤通过硅藻土，将固体用EtOAc洗涤。浓缩合并的滤液，以99％的收率获得标题化合物VII。
实施例1:1-1:8(方法A)。
将VII(0.32mmol)，适当的芳基溴(0.38mmol)，Cs2CO3，(146mg，0.448mmol)，BINAP(15mg，0.024mmol)，Pd(OAc)2(3.6mg，0.016mmol)和甲苯(3mL)的混合物在100℃搅拌7小时和在室温搅拌14小时。将混合物过滤通过硅藻土，将固体用EtOAc洗涤。浓缩合并的滤液，以表1中给出的收率获得酯VIII。
将酯VIII(0.18mmol)，在适当溶剂(MeOH，EtOH或二噁烷(10mL))中的NaOH(72mg，1.8mmol)，和水(2.5mL)的混合物在rx下加热达1.5小时。在冷却和浓缩后，加入盐水。用1M HCl酸化至pH～2-5，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，以表1中给出的收率获得标题化合物IXa和IXb。
实施例1:9
按照方法Y，接着如上所述水解，从VII(0.21mmol)和4-丁氧基苯磺酰氯制备标题化合物，参见表1.
实施例2:1-2:9(方法B)
步骤1：2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-羟基苯甲酸(9.5g，0.06mol)和乙酐(57.1g，0.56mol)的混合物在140℃搅拌40分钟。将混合物过滤和浓缩。加入甲醇钠(3.5g，0.065mol)和MeOH(150mL)，室温搅拌混合物过夜。浓缩混合物，加入水(200mL)，搅拌混合物2小时。收集固体，获得子标题化合物。收率：7.9g(69％)。
步骤2：2-乙酰氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将化合物II(2.0g，10.0mmol)，甲基2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸酯(2.1g，10.0mmol)，K2CO3(5.34g，30.12mmol)，18-crown-6(0.54g，2.01mmol)和DMF(30mL)的混合物室温搅拌3小时。浓缩，萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(5％)，HCl(0.1M)，水，盐水)和色谱分离，获得子标题化合物。收率：2.87g(73％)。
2-氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将2-乙酰氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸乙酯(1.45g，3.74mmol)，HCl(6M，60mL)和MeOH(60mL)的混合物在rx下加热50分钟。浓缩，萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(5％)。水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩获得子标题化合物。收率：1.17g(90％)。
步骤3：2-芳基酰氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.15g，3.33mmol)，适当的芳酰氯(4.99mmol)和甲苯的混合物在rx下加热1小时。在冷却后，加入MeOH(5mL)，在5分钟后，浓缩混合物和加入EtOAc。萃取后处理(NaHCO3(5％)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和从EtOH中再结晶，获得子标题化合物。
步骤4：2-氨基-5-(4-芳基酰氨基-3-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸甲酯(X)
将2-芳基酰氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(3.33mmol)，Pd-C，EtOH(20mL)和EtOAc(20mL)的混合物在环境温度和压力下氢化，直至通过TLC判断获得完全转化。将混合物过滤通过硅藻土和用EtOAc洗涤固体。浓缩合并的滤液，获得子标题化合物。
备选地，将氯化铵(40mL，sat)和铁粉(346mg)加至2-芳基酰氨基-5-(3-(甲氧基羰基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.49mmol)，异丙醇(40mL)和THF(1mL)的混合物。将混合物在rx下加热2小时。萃取后处理(水，EtOAc)，干燥和浓缩滤液，获得化合物X。
步骤5：实施例2:1-2:9
将适当的酰氯(0.353mmol)，X(0.320mmol)和甲苯的混合物在rx下加热达0.5小时。在冷却后，加入MeOH(5mL)，搅拌混合物以分解过量的酰氯。浓缩和色谱分离，获得二酯XI，收率在表2中提供。将XI(0.22mmol)，NaOH(40mg，1.0mmol)，水(4mL)，EtOH(15mL)和二噁烷(15mL)的混合物在65℃下加热0.5小时。在酸化、浓缩和再结晶后获得标题化合物XII。收率在表2中给出。
实施例3:1和3:2
2-芳基酰氨基-5-(3-羧基-4-硝基苯氧基)苯甲酸
按照方法B，步骤5，标题化合物获自5-(4-氨基-3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸(参见方法B，步骤2)和适当的酰氯。收率在表3中给出。
方法C
二乙基5，5′-氧双(2-氨基苯甲酸酯)(XIII)
步骤1：4-(4-{[(2E)-2-(羟基亚氨基)乙酰基]氧基}苯氧基)苯基(2E)-(羟 基亚氨基)乙酸酯
将4，4’-氧双苯胺(20g，0.1mol)，水(120mL)和HCl(浓，17mL)的混合物加入水合氯醛(36g，0.22mol)，Na2SO4(520g)和水(480mL)的混合物。加入羟胺盐酸盐(44g)在水(200mL)中的溶液。在～1h内将混合物加热至rx，保持在该温度30分钟。冷却混合物至40℃。通过过滤收集固体，用冷水洗涤和干燥，获得子标题化合物(30g)，其在不进一步纯化下使用。
步骤2：5-[(2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-5-基)氧基]吲哚-2，3-二酮
将4-(4-{[(2E)-2-(羟基亚氨基)乙酰基]氧基}-苯氧基)苯基(2E)-(羟基亚氨基)乙酸酯(30g)分份加至冷硫酸(120mL，100％)中，保持温度低于50℃。将温度提高至80℃，将混合物保持在该温度达30分钟。冷却混合物，加入冰。收集固体，用冷水洗涤并干燥，获得子标题化合物(24g)，其在不进一步纯化下使用。
步骤3：2-氨基-5-(4-氨基-3-羧基苯氧基)苯甲酸
将过氧化氢(6％，350mL)加入5-[(2，3-二氧代-2，3-二氢吲哚-5-基)氧基]吲哚-2，3-二酮(24g)和NaOH(10％，500mL)的混合物。使得混合物在室温静置30分钟，偶尔搅拌。用HCl(浓)将pH调节至～3。收集固体，用冷水洗涤并干燥，获得子标题化合物(10g)，其在不进一步纯化下使用。
步骤4：二乙基5，5′-氧双(2-氨基苯甲酸酯)(XIII)
将硫酸(浓，6.81g，0.069mol)加入2-氨基-5-(4-氨基-3-羧基苯氧基)苯甲酸(8g，0.0278mol)在EtOH(100mL)中的溶液，将混合物在80℃加热48小时。冷却混合物至室温，用固体NaHCO3中和。减压下去除溶剂。加入水(250mL)，将pH调节至～8。收集固体，用冷水洗涤，并干燥，获得标题化合物。收率：8g(84％)。
实施例4:1-4:4
步骤1：将吡啶(0.46g，5.8mmol)加入在THF(10mL)中的XIII(0.5g，1.45mmol)。将混合物冷却至0℃和加入适当的酰氯(3.625mmol)。将混合物室温搅拌8小时，用EtOAc稀释和用HCl(1.5M)，NaHCO3(10％)，水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，以获得酯XIV，其在不进一步纯化下使用。收率在表4中给出。
步骤2：将LiOHxH2O(104mg，2.48mmol)加入在H2O(10mL)和THF(10mL)中的XIV(0.827mmol)。室温搅拌混合物24小时，用EtOAc稀释和分离水层。用HCl(1.5M)酸化水层(pH～4)，混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液用H2O，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。在用氯仿研制和过滤后获得标题化合物XV，收率在表4中给出。
实施例5:1-5:3(方法D)
步骤1：2-氨基-5-(4-苯甲酰氨基-3-羧基苯氧基)苯甲酸(XVI)
将吡啶(2.29g，29mmol)加入在THF(50mL)中的XIII(5g，14.5mmol)。将混合物冷却至0℃和加入苯甲酰氯(2.23g，15.97mmol)。将混合物室温搅拌8小时，用EtOAc稀释和用HCl(1.5M)，NaHCO3(10％)，H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将氯仿(30mL)加入残余物和将无水HCl(g)通过所述混合物。收集固体，用二乙醚洗涤和干燥，获得子标题化合物XVI。收率：2.2g。
步骤2：化合物XVIII
将吡啶(0.25g，3.12mmol)加入在THF(10mL)中的XVI(0.70g，1.56mmol)。将混合物冷却至0℃和加入适当的酰氯(1.87mmol)。将混合物室温搅拌8小时，用EtOAc稀释和用HCl(1.5M)，NaHCO3(10％)，H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，以获得酯XVII。按照方法C水解，获得标题化合物XVIII，参见表5。
实施例6:1-6:7(方法E)
步骤1：2-(5-氟-2-硝基苯基)乙酸甲酯
将1-氟-4-硝基苯(10.0g，70mmol)，氯乙酸甲酯(6.8mL，80mmol)和DMF(350mL)的混合物在-5℃缓慢加入在DMF(175mL)中的叔丁醇钾(20g)。在5分钟后，使得温度达到室温和将混合物酸化(KHSO4，1M，)。萃取后处理(EtOAc，甲苯，盐水)，干燥和浓缩，获得含有子标题化合物的材料，其在不进一步纯化下使用。
步骤2：2-乙酰氨基-5-(4-硝基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸 甲酯
将甲基2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸(0.30g，1.41mmol)，K2CO3(0.58g，4.2mmol)，18-crown-6(1mg，4μmol)和DMSO(2mL)的混合物加入1/3的来自步骤1的材料。在室温72小时后，将混合物用EtOAc稀释和酸化(KHSO4，1M)。有机相用水和盐水洗涤，干燥，浓缩和通过色谱分离纯化，获得子标题化合物。收率：0.42g.
步骤3：2-氨基-5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将2-乙酰氨基-5-(4-氨基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯(0.41g)，MeOH(12mL)，HCl(1mL，浓)和水(1mL)的混合物在rx下加热2小时。萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(aq)，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩获得子标题化合物。收率：(0.36g，100％)。
步骤4：2-芳基酰氨基-5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯氧基)苯甲 酸甲酯
将2-氨基-5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.36g，1.0mmol)，适当的酰氯(1.1mmol)，TEA(0.15mL，1.1mmol)和DCM的混合物室温搅拌，直至通过TLC判断获得完全转化。浓缩，萃取后处理(EtOAc，NaOH(2M)，HCl(2M)，NaHCO3(饱和)，盐水)，干燥，浓缩和通过色谱法纯化，获得子标题化合物。
步骤5：5-(4-氨基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-2-芳基酰氨基苯甲酸甲 酯(XIX)
将2-芳基酰氨基-5-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.24g，0.46mmol)，Pd-C(0.10g)和EtOAc(5mL)的混合物在环境温度和压力下氢化3.5小时。加入Na2SO4，并且在搅拌后，将混合物过滤通过硅藻土。浓缩，获得子标题化合物。
步骤6：2-芳基酰氨基-5-(4-芳基酰氨基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)苯 甲酸(XXI)
将适当的酰氯(0.31mmol)，化合物XIX(0.14g，0.29mmol)，TEA和DCM(4mL)的混合物室温搅拌过夜。加入MeOH(0.5mL)。萃取后处理(CH2Cl2，HCl(浓)，H2O，盐水，NaHCO3(饱和))，干燥(Na2SO4)和通过色谱法纯化，获得2-芳基酰氨基-5-(4-芳基酰氨基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-苯氧基)苯甲酸甲酯XX，收率在表6中给出。按照方法A，通过水解获得标题化合物(XXI)，参见表6。
实施例7:1-7:2(方法F)
步骤1：2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯
将H2SO4(100mL，100％)加入在MeOH(2L)中的2-氨基-5-羟基苯甲酸(100g，0.653mol)，将混合物在回流下加热48小时。将混合物冷却，用固体NaHCO3中和并浓缩。加入水(1.5L)并用固体NaHCO3将pH调节至～8。收集固体，用冷水洗涤并干燥，获得子标题化合物。收率：94g(86％)。
步骤2：5-羟基-2-[(苯磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将苯磺酰氯(104.3g，0.591mol)在0℃加入在吡啶(400mL)中的2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(94g，0.563mol)，室温搅拌混合物5小时。将水加入分解未反应的苯磺酰氯，用EtOAc萃取混合物。合并的萃取液用HCl(1.5M)，水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。从DCM/己烷中结晶残余物，获得子标题化合物。收率：136g(78％)。
步骤3：5-{3-(甲氧基羰基)-4-[(苯磺酰基)氨基]苯氧基}-2-硝基苯甲酸
将5-氟-2-硝基苯甲酸(81.9g，0.442mol)和K2CO3(183.2g，1.32mol)加至在DMF(700mL)中的5-羟基-2-[(苯磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(136g，0.442mol)，将混合物在120℃加热24小时。将混合物冷却至rt和用水猝灭。用HCl(1.5M)将pH调节至～5，将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。通过色谱分离纯化残余物，获得子标题化合物。收率：132g(63％)。
步骤4：2-氨基-5-{3-(甲氧基羰基)-4-[(苯磺酰基)氨基]苯氧基}苯甲酸 (XXII)
将5-{3-(甲氧基羰基)-4-[(苯磺酰基)氨基]苯氧基}-2-硝基苯甲酸(122g，0.259mol)，10％Pd-C(12g)和MeOH的混合物在3atm下氢化16小时。将混合物过滤通过硅藻土，用MeOH洗涤固体。将滤液浓缩以获得子标题化合物。收率：105g(92％)。
实施例7:1
2-(4-丁基苯甲酰氨基)-5-(3-(甲氧基羰基)-4-(苯基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲 酸
将TEA(2.26mmol，314μL)接着4-丁基苯甲酰氯(1.13mmol，212μL)加入在THF(40mL)中的XXII(500mg，1.13mmol)。将混合物在室温搅拌过夜和蒸发大部分溶剂。将残余物在HCl(2M)和EtOAc之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。从EtOAc中结晶残余物，获得标题化合物。收率：380mg(56％)。参见表7。
实施例7:2
2-(4-丁基苯甲酰氨基)-5-(3-羧基)-4-(苯基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸
将2-(4-丁基苯甲酰氨基)-5-(3-(甲氧基羰基)-4-(苯基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸(128mg，0.212mmol)EtOH(15mL)和NaOH(85mg，2.12mmol，在6mL水)的混合物在85℃搅拌30分钟。蒸发大部分EtOH，用HCl(2M，)将混合物酸化至pH～3。收集固体，用水洗涤和干燥获得标题化合物。收率：108mg(86％收率)。参见表7.
实施例8:1，8:3-8:6，8:9，8:13-8:14(方法G)
步骤1：5-(4-硝基苯氧基)-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯
将2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(2.372g，11.34mmol)，1-氟-4-硝基苯(1.560g，11.34mmol)，K2CO3(4.694g，34.01mmmol)，18-crown-6(599mg，2.27mmol)和DMF(60mL)的混合物在室温搅拌3小时。浓缩混合物，加入EtOAc(70mL)，将混合物过滤。萃取后处理(NaHCO3(饱和)，HCl(0.1M，)，水，盐水)干燥(Na2SO4)和浓缩获得子标题化合物。收率：2.68g(72％)。
步骤2：5-(4-硝基苯氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯
将5-(4-硝基苯氧基)-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯(2.68g，8.11mmol)，MeOH(200mL)和HCl(100mL，8M)的混合物在rx下加热1小时。用NaHCO3将pH调节至～6，浓缩混合物。萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。收率：2.24g(96％)。
步骤3：5-(4-硝基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯
将5-(4-硝基苯氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯(2.19g，7.60mmol)，适当的芳酰氯(8.36mmol)和甲苯(45mL)的混合物在rx下加热30分钟。加入MeOH(0.5mL)，在数分钟后收集固体。从EtOAc再结晶，获得子标题化合物。
步骤4：5-(4-氨基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5)，通过氢化5-(4-硝基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯获得子标题化合物。
步骤5：实施例8:1，8:3-8:6，8:9，8:13-8:14
按照以上步骤3，接着按照方法A水解，从5-(4-氨基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯和适当的酰氯制备标题化合物，参见表8。
实施例8:15
按照方法AE，通过还原性胺化和水解，从5-(4-氨基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例8:7-8:8，8:10-8:12(方法H)
步骤1：5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将II(2.0g，10.04mmol)，对-氨基苯酚硫酸酯(2.08g，10.04mmol)，K2CO3(6.93g，50.20mmol)，18-crown-6(0.053g，0.20mmol)和DMF(40mL)的混合物在55℃搅拌24小时。浓缩混合物，加入EtOAc。将混合物过滤，洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩。通过色谱法纯化获得子标题化合物。收率：3.0g(99％)。
步骤2：5-(4-芳基酰氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(2.00g，6.94mmol)，适当的酰氯(7.63mmol)和甲苯(30mL)的混合物在rx下加热90分钟。加入MeOH(20mL)，在数分钟后浓缩混合物，从适当溶剂中再结晶，获得子标题化合物。
步骤3：2-氨基-5-(4-芳基酰氨基苯氧基)苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5)，通过氢化5-(4-芳基酰氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，获得子标题化合物。
步骤4：实施例8:7-8:8，8:10-8:12.
将2-氨基-5-(4-芳基酰氨基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.41mmol)，适当的酰氯(0.46mmol)，甲苯(3mL)和CH3CN(3mL)的混合物在rx下加热90分钟。加入MeOH(20mL)，在数分钟后，浓缩混合物，从适当溶剂中结晶残余物，获得2-芳基酰氨基-5-(4-芳酰氨基苯氧基)苯甲酸甲酯。按照方法A水解，获得标题化合物，参见表8。
实施例9:1-9:5
按照方法H，从4-(甲基氨基)苯酚制备标题化合物，参见表9。
实施例10:1-10:6(方法J)
步骤1：5-(3-氨基苯氧基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
将II(3.14g，15.0mmol)，3-氨基苯酚(1.54g，15.0mmol)，K2CO3(7.90g，45.0mmol)，18-crown-6(0.39g，1.47mmol)和DMF(40mL)的混合物在55℃搅拌2小时。浓缩和萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和色谱分离，获得子标题化合物。
收率：3.70g(80％)。
步骤2：5-[3-(芳酰基氨基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-(3-氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，3.47mmol)，适当的酰氯(4.79mmol)和甲苯(45mL)的混合物在回流下加热30分钟。加入MeOH(0.5mL)，在数分钟后，浓缩混合物。通过色谱法纯化，获得子标题化合物。
步骤3：5-[3-(芳酰基氨基)苯氧基-2-氨基苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5，通过氢化制备子标题化合物。
步骤4：5-[3-(芳酰基氨基)苯氧基]-2-芳酰基氨基苯甲酸酯
将5-[3-(芳酰基氨基)苯氧基]-2-氨基苯甲酸甲酯(0.348mmol)，适当的酰氯(0.530mmol)和甲苯(45mL)的混合物在回流下加热1小时。加入MeOH(0.5mL)，在数分钟后浓缩混合物。通过色谱法纯化，获得5-[3-(芳酰基氨基)苯氧基]-2-芳酰基氨基苯甲酸甲酯。按照方法A水解，获得标题化合物，参见表10。
实施例11:3-11:7，11:13-11:22(方法K)。
步骤1：5-(4-(甲基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将II(3.0g，15mmol)，4-(甲基氨基)苯酚(3.32g，15mmol)，K2CO3(10.35g，75mmol)，18-crown-6(3.96g，15mmol)和DMF(20mL)的混合物室温搅拌2小时。浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。
收率：2.5g(55％.
步骤2：5-(4-(N-甲基芳基亚磺酰氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-(4-(甲基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.35g，1.13mmol)，适当的磺酰氯(1.27mmol)，DMAP(32mg，0.26mmol)，TEA(176mL，1.27mmol)和DCM(5mL)的混合物室温搅拌45分钟。加入EtOH(0.5mL)，在10分钟后，浓缩混合物。萃取后处理(DCM，柠檬酸(10％)，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩，和色谱分离，获得子标题化合物。
步骤3：2-氨基-5-(4-(N-甲基芳基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5，通过氢化制备子标题化合物。
步骤4：实施例11:3-11:7，11:13-11:22
按照方法H，步骤2，接着按照方法A水解，从2-氨基-5-(4-(N-甲基芳基-亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯制备标题化合物，参见表11。
实施例11:12
2-(2，3-二氯苯甲基氨基)-5-{4-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基氨基]苯氧基}苯甲 酸
通过使用氰基硼氢化钠的还原性胺化、接着按照方法AE水解，从2-氨基-5-(4-(N-甲基芳基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯和2，3-二氯苯甲醛制备标题化合物，参见表11。
实施例11:1-11:2，11:8(方法L)
按照方法K，步骤2接着按照方法A水解，从5-(4-氨基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯(参见方法G，步骤4)和适当的磺酰氯制备标题化合物，参见表11。
实施例11:9-11:11(方法M)
步骤1：2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(6.0g，35.9mmol)，Boc酐(9.4g，43mmol)和EtOH(300mL)的混合物在35℃搅拌3天。浓缩和从EtOH中再结晶，获得子标题化合物。收率：4.74g(49％)。
步骤2：2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-羟基苯甲酸甲酯(4.30g，16mmol)，1-氟-4-硝基苯(2.40g，17mmol)，K2CO3(11g，80mmol)，18-crown-6(300mg，1.13mmol)和DMF(100mL)的混合物室温搅拌20小时。萃取后处理(EtOAc，水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和从EtOAc中结晶，获得子标题化合物。收率：4.8g(78％)。
步骤3：2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将2-(叔-丁氧基羰基氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(3.6g，9.3mmol)，NaH(80％)(834mg，27.8mmol)，CH3I(2.9mL，46.3mmol)和DMF的混合物室温搅拌，直至通过TLC判断获得完全转化。萃取后处理(EtOAc，水，NaHCO3(饱和)，柠檬酸(10％)，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：1g(42％)。
步骤4：5-(4-氨基苯氧基)-2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5)，通过氢化从2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(660mg，1.64mmol)获得子标题化合物。收率：420mg(69％)。
步骤5：2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)-5-(4-(芳基亚磺酰氨基)苯氧基)苯 甲酸甲酯
按照方法K，步骤2，从5-(4-氨基苯氧基)-2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)苯甲酸甲酯和适当的磺酰氯获得子标题化合物。
步骤6：2-(甲基氨基)-5-(4-(芳基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
将2-(叔-丁氧基羰基(甲基)氨基)-5-(4-(芳基亚磺酰氨基)-苯氧基)苯甲酸甲酯(250mg，0.427mmol)，TFA(2mL)和DCM(4mL)的混合物室温搅拌30分钟。萃取后处理(DCM，水，NaHCO3(饱和))，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。
步骤7：实施例11:9-11:11
按照方法H，步骤2，接着按照方法A水解，参见表11，从2-(甲基氨基)-5-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯和适当的酰氯制备标题化合物。见表11。
实施例12:1(方法N)
2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)苯甲酸
步骤1：4-(苄氧基)-N-(4-氟苯基)苯胺
将4-苄氧基苯胺盐酸盐(400mg，1.7mmol)，4-氟溴苯(350mg，2.0mmol)，Pd(OAc)2(7.06mg，0.03mmol)，BINAP(42.3mg，0.068mmol)，Cs2CO3(1.66g，5.10mmol)和甲苯(10mL)的混合物在110℃在密封管中搅拌2小时。将混合物稀释(EtOAc)，过滤和浓缩。通过色谱法纯化获得子标题化合物。收率：400mg(80％)。
步骤2：4-(4-氟苯基氨基)苯酚
将4-(苄氧基)-N-(4-氟苯基)苯胺(400mg，1.36mmol)，Pd-C(30mg)，EtOAc(20mL)和EtOH(20mL)的混合物在环境温度和压力下在1小时期间氢化。加入另外的Pd-C(100mg)并且继续氢化2小时。将混合物过滤通过硅藻土。浓缩滤液，通过色谱法纯化，以获得子标题化合物。收率：220mg(80％)。
步骤3：5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲
将II(186mg，0.93mmol)，4-(4-氟苯基氨基)苯酚(191mg，0.93mmol)，K2CO3(385mg，2.8mmol)，18-crown-6(50mg，0.19mmol)和DMF(10mL)的混合物室温搅拌4小时。萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(饱和)，水，HCl(0.1M)，盐水)和色谱分离，获得子标题化合物。收率：334mg(94％)。
步骤4：2-氨基-5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5)，通过氢化从5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(300mg，0.90mmol)获得子标题化合物。收率：260mg(73％)。
步骤5：2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)苯甲酸
将2-氨基-5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯(110mg，0.32mmol)，4-溴-1，2-二氟苯(0.38mmol)，Pd(OAc)2(3.6mg，0.016mmol)，BINAP(15mg，0.024mmol)，Cs2CO3(145mg，0.44mmol)和甲苯(3mL)的混合物在100℃加热24小时。用EtOAc稀释，过滤通过硅藻土，浓缩和色谱分离，获得2-(芳基氨基)-5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯，其按照按照方法A水解，参见表12。
实施例12:4-12:5(方法O)
步骤1：5-(4-氨基苯氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯
按照XIX的制备，步骤5)，通过氢化从5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.00g，10.41mmol，参见方法H，步骤1)获得子标题化合物。收率：2.633g(98％)。
步骤2：按照方法A，接着按照方法A水解，从5-(4-氨基苯氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯(0.20g，0.77mmol)和适当的芳基溴(1.85mmol)制备标题化合物，参见表12。
实施例12:2-12:3(方法P)
按照方法H，步骤2，从5-(4-氨基苯氧基)-2-(芳基酰氨基)苯甲酸甲酯(参见方法G，步骤4)和4-丁基苯甲酰氯获得作为混合物的5-(4-(4-氟苯基氨基)苯氧基)-2-(4-丁基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯和5-(4-((N-4-氟苯基)-4-丁基苯甲酰氨基)苯氧基)-2-(4-丁基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯的混合物。通过色谱法分离，接着按照方法A水解，获得标题化合物，参见表12。
实施例13:1-13:3(方法Q)
步骤1：二乙基5，5′-硫代双(2-硝基苯甲酸酯)
将5-氯-2-硝基苯甲酸乙酯(5.75g，25mmol)，乙基黄原酸钾(4.0g，25mmol)和EtOH的混合物在rx下加热40小时。浓缩，加入EtOAc，过滤和色谱分离，获得子标题化合物。收率：2.80g.
步骤2：二乙基5，5′-硫代双(2-氨基苯甲酸酯)
将二乙基5，5′-硫代双(2-硝基苯甲酸酯)(1.39g，3.30mmol)，EtOH(40mL)，Fe粉(1.84g，33mmol)，FeCl3(0.535g，3.3mmol)和水(20mL)的混合物在105℃搅拌4小时。过滤通过硅藻土，浓缩，萃取后处理(EtOAc，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和结晶，获得子标题化合物。收率：780mg(66％)。
步骤3：5，5′-硫代双(2-(芳基酰氨基))苯甲酸
经由注射器将适当的酰氯加入到在甲苯(10mL)中的二乙基5，5′-硫代双(2-氨基苯甲酸酯)(780mg，2.16mmol)。将混合物室温搅拌24小时，用NaHCO3(10％)猝灭。浓缩和色谱分离，获得二乙基5，5′-硫代双(2-(芳基酰氨基))苯甲酸酯。按照方法A水解，获得标题化合物，参见表13。
实施例14:1(方法R)
2-(4-氯-苯基氨基)-5-[4-(4-氯苯基氨基)苯硫基]苯甲酸
步骤1：5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯
将硫酸二甲酯(15mL，150mmol)滴加到5-氯-2-硝基苯甲酸(20g，100mmol)，Na2CO3(15.9g，150mmol)在丙酮中的混合物。将混合物在rx下加热3小时，冷却，过滤和浓缩。萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，获得溶液，在加入少量石油醚和冷却静置后，从所述溶液中获得作为固体的子标题化合物。收率：16.9g(78％)。
步骤2：2-硝基-5-(4-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯
将5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，23.2mmol)，4-硝基苯硫酚(3.96g，25.5mmol)，K2CO3(9.60g，69.6mmol)18-crown-6(55mg，0.21mmol)和DMF(40mL)的混合物室温搅拌24小时。用水(400mL)稀释和萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：5.17g(67％)。
步骤3：2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯
按照方法Q，步骤2，从2-硝基-5-(4-硝基苯硫基)苯甲酸甲酯制备子标题化合物。收率：(98％)。
步骤4：2-(4-氯-苯基氨基)-5-[4-(4-氯苯基氨基)苯硫基]苯甲酸
将2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(500mg，1.82mmol)，1-溴-4-氯苯(4.37mmol)，Pd2dba3(60mg，0.065mmol)，BINAP(61mg，0.098mmol)，Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)和甲苯的混合物在110℃搅拌24小时。将混合物冷却，用DCM稀释和过滤通过硅藻土。过滤，浓缩和色谱分离，获得2-(4-氯-苯基氨基)-5-[4-(4-氯苯基氨基)苯硫基]苯甲酸甲酯(参见表14)。按照方法A水解获得标题化合物，参见表14。
实施例14:2(方法S)
2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-[4-(3，4-二氟苯基氨基)苯硫基]-苯甲酸
将2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(500mg，1.82mmol，参见方法R，步骤3)3，4-二氟苯基硼酸(5.46mmol)，Cu(OAc)2(670mg，3.64mmol)，吡啶(297μL，3.64mmol)，TEA(507μL，3.64mmol)和DCM(25mL)的混合物室温搅拌5天。将混合物过滤，浓缩和通过色谱法纯化，获得2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-[4-(3，4-二氟苯基氨基)苯硫基]苯甲酸甲酯。按照方法A水解，获得标题化合物，参见表14。
实施例14:3-14:4(方法T)
将2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(700mg，2.55mmol，参见方法R，步骤3)，适当的磺酰氯(7.65mmol)和甲苯(15mL)的混合物加热至90℃5小时。将混合物用MeOH稀释，浓缩和通过色谱法纯化，获得2-(芳基亚磺酰氨基)-5-(4-(4-芳基亚磺酰氨基)苯硫基)苯甲酸甲酯。按照方法A水解获得标题化合物，参见表14。
实施例14:5-14:6(方法U)
将从2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)苯甲酸甲酯(参见方法R，步骤3)制备的2-氨基-5-(4-氨基苯硫基)苯甲酸(150mg，0.57mmol)，适当的异氰酸芳酯(1.27mmol)和二噁烷(10mL)的混合物室温搅拌3小时。加入水，收集固体，通过色谱法纯化，获得标题化合物，参见表14。
实施例15:1-15:3(方法V)
将二乙基5，5′-硫代双(2-(芳基酰氨基)苯甲酸酯)(0.4mmol，参见方法Q)，叔-丁铵高碘酸盐(192mg，0.44mmol，5，10，15，20-四苯基-21H，23H-卟吩氯化铁(III)(5.6mg，8μmol)和DCM(8mL)的混合物在0℃搅拌0.5小时和在室温搅拌6天。将混合物浓缩和通过色谱法纯化，获得二乙基5，5′-亚磺酰基双(2-(芳基酰氨基)苯甲酸酯)。按照方法A水解获得标题化合物，参见表15。
实施例16:1-16:2(方法W)
将在水(10mL)中的过硫酸氢钾制剂(Oxone)(820mg，1.34mmol)在0℃加入在THF(20mL)中的二乙基5，5′-硫代双(2-(芳基酰氨基)苯甲酸酯)(0.267mmol，参见方法Q)。0℃搅拌混合物0.5小时，室温搅拌5天。萃取后处理(水，DCM，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得二乙基5，5′-磺酰基双(2-(芳基酰氨基)苯甲酸酯)。按照方法A水解获得标题化合物，参见表16。
实施例17:1-17:5(方法X)
步骤1：2-(5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯
将2-(5-氟-2-硝基苯基)乙酸甲酯(0.5g，2.35mmol，参见XIX的合成，步骤1)，对-氨基苯酚H2SO4(0.4g，2.5mmol)，K2CO3(1.0g，7.2mmol)，18-crown-6(1mg，4μmol)和DMF(15mL)室温搅拌4小时和45℃搅拌24小时。萃取后处理(CH2Cl2，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：50mg(22％)。
步骤2：2-(5-(4-芳基酰氨基苯氧基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯
按照方法E，步骤4，从2-(5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯和适当的酰氯制备子标题化合物。
步骤3：2-(2-氨基-5-(4-芳基酰氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯
按照方法Q，步骤2)，从2-(5-(4-芳基酰氨基苯氧基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯制备子标题化合物。
步骤4：
按照方法E，步骤4，接着按照方法A水解，从2-(2-氨基-5-(4-芳基酰氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和适当的酰氯制备标题化合物，参见表17。
实施例17:6-17:7(方法Y)
将2-(2-氨基-5-(4-芳基酰氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯(0.36mmol，方法X，步骤3)，适当的磺酰氯(0.40mmol)，DMAP(82mg，0.67mmol)和吡啶(2.5mL)的混合物室温搅拌数天。浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，接着按照方法A水解，获得标题化合物，参见表17。
实施例18:1-18:6(方法Z)
步骤1：3-羟基-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
将3，5-二羟基苯甲酸甲酯(3.0g，17.84mmol)，1-氟-4-硝基苯(2.517g，17.84mmol)，K2CO3(2.171g，19.62mmol)，18-crown-6(94mg，0.357mmol)和10mL DMF的混合物室温搅拌过夜。浓缩，萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(饱和)，HCl(0.1M)，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。
收率：1.34g(26％)。
步骤2：3-(4-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸
将三氟甲磺酸酐(916μL，5.52mmol)在0℃滴加到3-羟基-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.33g，4.60mmol)，吡啶(749μL，9.2mmol)，DCM(50mL)和二噁烷(12mL)的混合物中，将混合物室温搅拌45分钟。加入HCl(0.1M，150mL)。萃取后处理(NaHCO3，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：1.51g(78％)。
步骤3：3-(芳基氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯和3-((芳基)(甲基)氨 基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
按照中间体VI的合成，从3-(4-硝基苯氧基)-5-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酸和3，4-二氟苯胺或3，4-二氟-N-甲基-苯胺分别合成子标题化合物。
步骤4：3-(4-氨基苯氧基)-5-(芳基氨基)苯甲酸甲酯和3-(4-氨基苯氧 基)-5-((芳基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯
按照XIX的合成，步骤5，从3-(芳基氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯和3-((芳基)(甲基)氨基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯分别制备子标题化合物。
步骤5实施例18:1-18:6
标题化合物如下制备：从3-(4-氨基苯氧基)-5-(芳基氨基)苯甲酸甲酯或3-(4-氨基苯氧基)-5-((芳基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯和i)适当的磺酰氯，按照方法Y(实施例18:1和18:4)；ii)适当的芳基溴，按照方法A(实施例18:2和18:3)；或iii)适当的酰氯，按照方法B(实施例18:5和18:6)，接着按照方法A水解，参见表18。
实施例19:1-19:3(方法AA)
步骤1：N-(芳基)-3-甲氧基苯磺酰胺
将3-甲氧基苯磺酰氯(2.06g，10mmol)，适当的苯胺(10mmol)和吡啶(20mL)的混合物室温搅拌18小时。加入水(200mL)。萃取后处理(EtOAc，HCl(0.1M)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。
步骤2：N-(芳基)-3-羟基苯磺酰胺
将BBr3(1.0M在DCM，12.7mL)在0℃滴加至在DCM中的N-(芳基)-3-甲氧基苯磺酰胺(6.33mmol)。将混合物室温搅拌6小时。萃取后处理(DCM，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩获得子标题化合物。
步骤3：5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将II(891mg，4.47mmol)，N-(芳基)-3-羟基苯磺酰胺(4.54mmol)，K2CO3(1.85g，13.41mmol)，18-crown-6(35mg，0.132mmol)和DMF(20mL)的混合物室温搅拌4小时，并倒入水中。萃取后处理(EtOAc，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。
步骤4：2-氨基-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸甲酯
按照X的合成，步骤4)，通过氢化5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，获得子标题化合物。
步骤5：2-(芳基亚磺酰氨基)-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸甲酯 和2-(芳基酰氨基)-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸甲酯
(i)按照方法Y，2-(芳基亚磺酰氨基)-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸甲酯制备自2-氨基-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸乙酯和适当的磺酰氯。
(ii)将2-氨基-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸甲酯(1eq)，适当的酰氯(1.8eq)，DMAP(0.2eq)和吡啶(10mL)的混合物室温搅拌24小时。萃取后处理(EtOAc，HCl(0.1M，150mL)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和通过色谱法纯化，获得2-(芳基酰氨基)-5-(3-(N-(芳基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸甲酯。
步骤6：通过按照方法A水解，从步骤5中的酯制备标题化合物，参见表19。
实施例20:1-20:9(方法AB)
步骤1：5-氟-2-硝基苯甲酸叔-丁酯
将5-氟-2-硝基苯甲酸(10g，54mmol)，Boc酐(17.6g，82mmol)，DMAP(2g，16mmol)和叔丁醇的混合物在50℃搅拌2天，并且用EtOAc稀释。萃取后处理(柠檬酸(10％)，NaHCO3(2M))，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：6.5g(50％)。
步骤2：5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯
将5-氟-2-硝基苯甲酸叔丁酯(5.5g，22.8mmol)，3-羟基苯甲酸甲酯(3.65g，24mmol)，K2CO3(15.7g，114mmol)，18-crown-6(300mg，1.14mmol)和DMF(100mL)的混合物室温搅拌20小时，并且用EtOAc稀释。萃取后处理(水，NaHCO3(饱和)，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：8.5g(98％)。
步骤3：2-氨基-5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯
按照VII的制备，通过氢化5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯，获得子标题化合物。收率：58％.
步骤4：
(i)按照方法Y，2-(芳基磺酰基氨基)-5-(3-甲氧基羰基-苯氧基)-苯甲酸叔丁酯制备自2-氨基-5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯和适当的磺酰氯。
(ii)将2-氨基-5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯(1g，2.9mmol)，1-溴-4-氯苯(630mg，3.3mmol)，Cs2CO3(1.32g，4.1mmol)，Pd2dba3(53mg，0.06mmol)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(xantphos)(50mg，0.087mmol)和甲苯的混合物在110℃搅拌2天。将混合物过滤通过硅藻土和浓缩。通过色谱法纯化，获得2-(芳基氨基)-5-(3-(甲氧基羰基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯。
步骤5：3-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(芳基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸和 3-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(芳基氨基)苯氧基)苯甲酸
按照方法A，通过水解来自步骤4的酯，制备子标题化合物。
步骤6：2-(芳基亚磺酰氨基)-5-(3-(芳基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲 酸叔丁酯和2-(芳基氨基)-5-(3-(芳基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸叔丁 酯
将3-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(芳基亚磺酰氨基)苯氧基)苯甲酸或3-(3-(叔丁氧基羰基)-4-(芳基氨基)苯氧基)苯甲酸(1eq)，芳基磺酰胺(1.1eq)，EDCI(1.5eq)，DMAP(1.5eq)和DCM(10mL)的混合物室温搅拌20小时。萃取后处理(柠檬酸(10％)，NaHCO3(饱和))，干燥(Na2SO4)，浓缩，和色谱分离，获得子标题化合物。
步骤7：2-(芳基亚磺酰氨基)-5-(3-(芳基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲 酸和2-(芳基氨基)-5-(3-(芳基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸
将2-(芳基亚磺酰氨基)-5-(3-(芳基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯或2-(芳基氨基)-5-(3-(芳基磺酰基氨基甲酰基)苯氧基)苯甲酸叔丁酯(1eq)，Et3SiH(2.5eq)，TFA(2mL)和DCM(4mL)的混合物室温搅拌20小时。将混合物浓缩和用DCM处理。收集固体，获得标题化合物，参见表20。
实施例21:1-21:4(方法AC)
步骤1：2-(芳基磺酰基氨基)-5-{4-芳基酰氨基苯氧基}苯甲酸甲酯
将适当的磺酰氯(68.7mg，0.30mmol)在0℃加入2-氨基-5-(4-芳基酰氨基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.247mmol，参见方法H，步骤3)，DMAP(10mg，0.08mmol)和吡啶(3mL)的混合物，将混合物在室温搅拌2小时。萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(饱和)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。
步骤2：2-(芳基磺酰基氨基)-5-{4-芳基酰氨基苯氧基}苯甲酸
将2-(芳基磺酰基氨基)-5-{4-芳基酰氨基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.157mmol)，NaOH(44mg，1.1mmol)，EtOH(5mL)和水(2mL)的混合物在回流下加热1小时。在冷却和浓缩后，加入盐水。用HCl(1M)酸化至pH～2-5，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩和从EtOH/水中再结晶，获得标题化合物，参见表21。
实施例22:1-22:4(方法AD)
步骤1：(E)-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯
将5-氟-2-硝基苯甲醛(5.00g，29.6mmol)，(三苯基-λ-5-亚膦基(phosphanylidene))乙酸乙酯(22.3g，64.9mmol)和苯(150mL)的混合物在rx下搅拌6小时。浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：4.0g(55％)。
步骤2：(E)-3-[5-(4-乙酰基氨基苯氧基)-2-硝基苯基]丙烯酸乙酯
将(E)-3-(5-氟-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2.40g，10.0mmol)，N-(4-羟基苯基)乙酰胺(1.60g，11.0mmol)，K2CO3(1.65g，12.0mmol)，18-crown-6(78.9mg，0.3mmol)和DMF(60mL)的混合物在50℃搅拌6小时。浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：2.5g(66％)。
步骤3：(E)-3-[5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐
将(E)-3-[5-(4-乙酰基氨基苯氧基)-2-硝基苯基]-丙烯酸乙酯(2.22g，6.0mmol)，MeOH(70mL)，HCl(3mL，浓)和水(9mL)的混合物在rx下加热4小时。在冷却至室温后，加入EtOAc。收集固体，以获得子标题化合物。收率：1.5g(71％)。
步骤4：(E)-3-[5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基))-2-硝基苯基]丙烯酸甲酯
将(E)-3-[5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(0.70g，2.0mmol)，苯甲酰氯(0.28g，2.0mmol)，TEA(0.59mL，4.2mmol)和CH2Cl2的混合物室温搅拌24小时。浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：0.60g(72％)。
步骤5：(E)-3-[2-氨基-5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)苯基]丙烯酸甲酯
将NH4Cl(1mL，饱和)和铁粉(280mg，5.0mmol)加至在异丙醇(20mL)中的(E)-3-[5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-2-硝基苯基]丙烯酸甲酯(0.42g 1.0mmol)，并将混合物在rx下加热6小时。过滤，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：0.26g(66％)。
步骤6：实施例22:1
(E)-3-[5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)苯基]丙烯酸
按照方法AC，从(E)-3-[2-氨基-5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)苯基]丙烯酸甲酯和4-丁氧基苯磺酰氯制备标题化合物，参见表22。
实施例22:3
(E)-3-[5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-2-(4-异丙氧基苯甲酰基氨基)苯基]丙烯 酸
按照XXI的合成，从(E)-3-[2-氨基-5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)苯基]丙烯酸甲酯和4-异丙氧基苯甲酰氯制备标题化合物，参见表22。
实施例22:2
3-[5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)苯基]丙酸
将(E)-3-[5-(4-苯甲酰基氨基-苯氧基)-2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)苯基]丙烯酸甲酯(120mg 0.2mmol)，Pd-C(50mg)和EtOAc(20mL)的混合物在环境温度和压力下在6小时期间氢化。将混合物过滤通过硅藻土，浓缩和通过色谱法纯化，获得3-[5-(4-苯甲酰基氨基苯氧基)-2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)苯基]丙酸甲酯。收率：100mg(83％)。按照方法AC，步骤2水解，获得标题化合物，参见表22。
实施例22:4
5-[4-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)-3-((E)-2-羧基乙烯基)苯氧基]-2-(4-异丙氧基 苯甲酰基氨基)苯甲酸
按照实施例22:1，使用2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯替代步骤2中的N-(4-羟基苯基)乙酰胺，和使用4-异丙氧基苯磺酰氯替代步骤4中的苯磺酰氯，制备标题化合物，参见表22。
实施例23:1-23:5(方法AE)
步骤1：(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-氨基苯酚(5.02g，56mmol)，Boc酐(12.0g，55mmol)和EtOH(100mL)的混合物室温搅拌3天。浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和结晶，获得子标题化合物。收率：7.9g(82％)。
步骤2：5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将II(1.99g，10.0mol)，(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.09g，10.0mmol)，K2CO3(1.70g，1.2mmol)，18-crown-6(0.53g，0.02mmol)和DMF(70mL)的混合物室温搅拌3天。浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)浓缩和结晶，获得子标题化合物。收率：3.00g(77％)。
步骤3：2-氨基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)苯甲酸甲酯
按照方法AD，步骤5，还原5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯，获得子标题化合物。收率：93％。
步骤4：2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)苯 甲酸甲酯
按照方法AC，步骤1，从2-氨基-5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)苯甲酸甲酯和4-丁氧基苯磺酰氯制备子标题化合物。收率：96％。
步骤5：5-(3-氨基苯氧基)-2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)苯甲酸甲酯
将2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)-5-(3-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.80g，1.7mmol)，TFA(1.5mL)和DCM的混合物室温搅拌2小时。萃取后处理(DCM，NaHCO3(饱和)，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。收率：0.65g(98％)。
步骤6：2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)-5-[3-(芳基甲基氨基)苯氧基]苯甲酸 甲基(实施例23:1-23:5)
将5-(3-氨基-苯氧基)-2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)苯甲酸甲酯(150mg.0.32mmol)，适当的醛(0.62mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(271mg，1.28mol)和DCM(10mL)的混合物室温搅拌3天。萃取后处理(DCM，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)和色谱分离，获得2-(4-丁氧基苯磺酰基氨基)-5-[3-(芳基甲基氨基)苯氧基]苯甲酸甲酯。按照方法AC，步骤2)水解，获得标题化合物，参见表23。
实施例24:1-24:3(方法AF)
步骤1：4-苄氧基-N-(3，4-二氟苯基)苯胺
将4-苄氧基苯胺盐酸盐(3.40g，14.4mmol)，3，4-二氟溴苯(1.35mL，12.0mmol)，Pd(OAc)2(54mg，0.24mmol)，BINAP(299mg，0.48mmol)，Cs2CO3(11.7g，3.60mmol)和甲苯(50mL)的混合物在110℃在密封管中搅拌12小时。将混合物稀释(EtOAc)，过滤和浓缩。通过色谱法纯化获得子标题化合物。收率：2.73g(73％)。
步骤2：(4-苄氧基苯基)丁基-(3，4-二氟苯基)胺
将在DMF(50mL)中的4-苄氧基-N-(3，4-二氟苯基)苯胺(1.24g，3.97mmol)加入NaH(166mg，4.16mmol，60％，在矿物油中)在DMF(50mL)中的悬浮液。加入丁基碘(4.76ml，4.16mmol)，将混合物室温搅拌20分钟。萃取后处理(EtOAc，H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。收率：1.45g(99％)。
步骤3：4-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]苯酚
将(4-苄氧基苯基)丁基-(3，4-二氟苯基)胺(1.45g 3.95mmol)Pd-C(600mg)，EtOAc(50mL)和EtOH(50mL)的混合物在环境温度和压力下氢化30分钟。过滤，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：1.03g(94％)。
步骤4：5-{4-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]苯氧基}-2-硝基苯甲酸甲酯
以定量收率，按照方法N，步骤3，从4-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]苯酚和5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯制备子标题化合物。
步骤5：2-氨基-5-{4-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]苯氧基}苯甲酸甲酯
按照X的合成，步骤4)，从5-{4-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]苯氧基}-2-硝基苯甲酸甲酯制备子标题化合物。
步骤6：5-{4-[丁基-(3，4-二氟苯基)氨基]苯氧基}-2-(芳基氨基)苯甲酸 (实施例24:1-24:2)
按照方法AF，步骤1，接着按照方法A水解，从2-氨基-5-{4-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]苯氧基}苯甲酸甲酯和适当的芳基溴制备标题化合物。
实施例24:3
2-[丁基(3，4-二氟苯基)氨基]-5-[3-羧基-4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基]苯甲酸
按照方法AF，步骤2，将化合物VI N-丁基化，获得5-(4-硝基-3-(甲氧基羰基)苯氧基)-2-(N-丁基-N-(3，4-二氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯。按照以上步骤5氢化，接着使用4-溴-1，2-二氟苯、按照方法AG(实施例25:7)芳基化，接着按照方法A水解，获得标题化合物，参见表24。
实施例25:1-25:7(方法AG)
步骤1：N-(芳基)-4-甲氧基苯磺酰胺
将适当的苯胺(10.0mmol)，4-甲氧基苯磺酰氯(2.06g，10.0mmol)和吡啶(10mL)的混合物室温搅拌12小时。萃取后处理(EtOAc，0.5M HCl(aq)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。
步骤2：N-(芳基)-4-羟基苯磺酰胺
将在DCM(18.8mL，1M)中的BBr3在-10℃缓慢加入在DCM(20mL)中的N-(芳基)-4-甲氧基苯磺酰胺(9.37mmol)。将混合物室温搅拌24小时，用DCM稀释。萃取后处理(DCM，NaHCO3(10％)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。
步骤3：5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯
按照方法G，步骤1，从N-(芳基)-4-羟基苯磺酰胺和II制备子标题化合物。
步骤4：2-氨基-5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]苯甲酸甲酯
将在H2O(5mL)中的FeCl3·6H2O(0.82g，3.0mmol)、接着铁粉(1.7g，30mmol)加至在EtOH(50mL)中的5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]-2-硝基苯甲酸甲酯(3.0mmol)。将混合物在rx下加热1.5小时。过滤，浓缩，萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。
步骤5：2-氨基-5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]苯甲酸
按照方法AC，步骤2，通过水解2-氨基-5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]苯甲酸甲酯，制备子标题化合物。
步骤6：5-[4-(4-氯苯基氨磺酰)苯氧基]-2-[3-(4-三氟甲基苯基脲基]苯甲酸 (实施例25:1)
将2-氨基-5-(4-(N-(4-氯苯基)氨磺酰)苯氧基)苯甲酸(1.0mmol)，1-异氰酸根(isocyanato)-4-三氟甲基苯(0.17mL，1.2mmol)和二噁烷(10mL)的混合物室温搅拌18小时。浓缩和从乙腈中再结晶，获得标题化合物，参见表25。
实施例25:2-25:3
标题化合物制备自2-(芳基磺酰基氨基)-5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]苯甲酸，其制备自2-氨基-5-[4-(芳基氨磺酰)-苯氧基]-苯甲酸甲酯和4-丁氧基苯磺酰氯，其中按照方法AC，步骤1，接着按照方法AC，步骤2水解，参见表25。
实施例25:4-25:6
将2-氨基-5-[4-(芳基氨磺酰)苯氧基]苯甲酸甲酯(1.0mmol)，适当的酰氯(1.2mmol)，DMAP(24mg，0.2mmol)和吡啶(5mL)的混合物室温搅拌3天。浓缩，萃取后处理(EtOAc，HCl(0.5M)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得2-(芳酰基氨基)-5-[4-(芳基氨磺酰)-苯氧基]-苯甲酸甲酯，其按照方法AC，步骤2水解，获得标题化合物，参见表25。
5-[4-(4-氯苯基氨磺酰)苯氧基]-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸(实施例25:7)
将2-氨基-5-[(4-氯苯基氨磺酰)苯氧基]苯甲酸甲酯(0.56mmol)，4-溴-1，2-二氟苯(1.1mmol)，Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(10mg，0.017mmol)，Cs2CO3(0.365g，1.12mmol)和甲苯(5mL)在110℃在密封管中搅拌26小时。将混合物稀释(CH2Cl2)，过滤和浓缩。通过色谱法纯化，获得5-[4-(4-氯苯基氨磺酰)苯氧基]-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯。收率：0.23g(76％)。按照方法AC，步骤2水解，获得标题化合物，参见表25.
实施例26:1-26:5(方法AH)
按照方法AB，使用(3-羟基苯基)乙酸甲酯替代步骤2中的3-羟基苯甲酸甲酯，制备标题化合物。(实施例27:3是实施例27:4的叔丁酯。)参见表26。
实施例27:1-27:5(方法AI)
实施例27:1-27:2，27:5
按照方法AC，从2-氨基-5-{4-[丁基(芳基)氨基]苯氧基}苯甲酸(参见方法A，步骤1-5)和适当的磺酰氯制备标题化合物。参见表27。
实施例27:3-27:4
标题化合物制备自2-氨基-5-[4-(芳基氨基)苯氧基]-苯甲酸甲酯(按照方法M，步骤1-4制备，在步骤1中使用适当的芳基溴)和适当的磺酰氯，接着按照方法AC水解。参见表27。
实施例28:1-28:5(方法AJ)
实施例28:1，28:4-28:5
步骤1：5-(3-羟基苯氧基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯
将5-氟-2-硝基苯甲酸叔丁酯(3.95g，16.1mmol)，间苯二酚(8.87g，80.5mmol)，K2CO3(11.1g，80.5mmol)和DMF(200mL)的混合物室温搅拌24小时。浓缩和萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：4.40g(82％)。
步骤2：5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯
将5-(3-羟基苯氧基)-2-硝基苯甲酸叔丁酯(1.38g，4.17mmol)，3，4-二氟苯基硼酸(1.64g，10.4mmol)，Cu(OAc)2(0.84g，4.60mmol)，TEA(2.9mL，20.8mmol)，吡啶(1.7mL，20.8mmol)，分子筛(3
Figure BPA00001238027900971
2g)在DCM中的混合物室温搅拌24小时。过滤，浓缩和色谱分离，获得子标题化合物。收率：1.12g(61％)。
步骤3：2-氨基-5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸叔丁酯
按照方法E，步骤5，将5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯氢化，获得子标题化合物。收率：92％。
步骤4：标题化合物制备自2-氨基-5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸叔丁酯和适当的磺酰氯，接着按照方法AC水解。参见表28。
实施例28:2
2-(4-环戊基氧基苯甲酰基氨基)-5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸
将草酰氯(0.30mL，3.4mmol)加入在甲苯(3mL)中的4-环戊基氧基苯甲酸(1.39g，0.67mmol)。将反应混合物室温搅拌24小时，并浓缩，以提供4-环戊基氧基苯甲酰氯。加入在吡啶(3mL)中的2-氨基-5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸叔丁酯(139mg，0.34mmol)，接着DMAP(9mg，0.07mmol)，将混合物室温搅拌24小时。浓缩，萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(饱和)，柠檬酸(10％)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和色谱分离，获得2-(4-环戊基氧基苯甲酰基氨基)-5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]-苯甲酸叔丁酯。收率：155mg(77％)。按照方法AC水解，获得标题化合物。参见表28.
实施例28:3
5-[3-(3，4-二氟-苯氧基)-苯氧基]-2-(3，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酸
按照方法AF，步骤1，接着按照方法水解，以78％的收率从2-氨基-5-[3-(3，4-二氟苯氧基)苯氧基]苯甲酸叔丁酯和3，4-二氟苯基溴制备标题化合物。参见表28.
实施例29:1-29:3(方法AK)
按照方法E，步骤6，从2-(芳基磺酰基氨基)-5-(3-氨基苯氧基)苯甲酸甲酯(参见方法AE，步骤1-5)和适当的酰氯制备标题化合物。参见表29.
实施例30:1-30:3(方法AL)
步骤1：5-(4-氨基苯氧基)-2-氨基苯甲酸
按照方法A，从5-(4-氨基苯氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯(参见方法O，步骤1)制备子标题化合物。
实施例30:1-30:2
步骤2：将适当的异氰酸酯(0.9mmol)滴加至在二噁烷中的5-(4-氨基苯氧基)-2-氨基苯甲酸(100mg，0.41mmol)。搅拌混合物，直至通过TLC判断没有获得进一步的转化。加入水和将混合物冷却。收集固体，从适当溶剂再结晶，获得标题化合物。参见表30.
实施例30:3
2-(4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)苯氧基] 苯甲酸)
分份将4-三氟甲氧基苯磺酰氯(1.46mmol)加入5-(4-氨基苯氧基)-2-氨基苯甲酸(150mg，0.61mmol)，Na2CO3(194mg，1.83mmol)和水(3mL)的热混合物。将混合物在90℃搅拌1.5小时，冷却和用HCl(1M，)酸化至pH～2。萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离，获得标题化合物。参见表30.
实施例31:1-31:2(方法AM)
用于制备在表31中显示的抑制剂方法AM。
按照方法AE，从化合物XIII，适当的醛(4eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(8eq)制备标题化合物。参见表31.
实施例32:3
4-丁氧基-N-[4-[4-(3，4-二氟苯氨基)苯氧基]-2-(四唑-5-基)苯基]苯磺酰胺
步骤1：4-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯
将Boc-酐(26.1g，0.12mol)加入在EtOH(300mL)中的4-氨基苯酚(10.9g，0.10mol)。将混合物室温搅拌2小时和浓缩。通过加入t-BuOMe将子标题化合物沉淀，从t-BuOMe/石油醚再结晶。收率：12g(57％)。
步骤2：4-(3-氰基-4-硝基苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苯基氨基甲酸叔丁酯(2.36g，11.30mmol)，5-氯-2-硝基苄腈(2.06g，11.30mmol)，K2CO3(4.68g，33.90mmol)，18-crown-6(0.06g，0.23mmol)和DMF(40mL)的混合物室温搅拌1小时。浓缩和萃取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和色谱分离，获得子标题化合物。收率：3.33g(83％)。
步骤3：5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苄腈
将4-(3-氰基-4-硝基苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.659g，4.67mmol)和HCl(1M，在MeOH中，80mL)的混合物室温搅拌1.5小时。浓缩，萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(饱和)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。收率：1.137g(95％)。
步骤4：5-(4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基)-2-硝基苄腈
按照方法A，步骤1，从5-(4-氨基苯氧基)-2-硝基苄腈(1.13g，4.43mmol)和4-溴-1，2-二氟苯(0.60mL，5.31mmol)制备子标题化合物。收率：6.84g(51％)。
步骤5：2-氨基-5-(4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基)苄腈
按照化合物VII的制备，通过氢化从5-(4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基)-2-硝基苄腈(814mg，2.22mmol)制备子标题化合物，并且通过色谱法纯化。收率：302mg(40％)。
步骤6：4-丁氧基-N-(2-氰基-4-(4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基)苯基)苯磺 酰胺
按照方法Y，从2-氨基-5-(4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基)苄腈(134mg，0.40mmol)和4-丁氧基苯磺酰氯(67.84μL，0.42mmol)制备子标题化合物，并通过再结晶纯化。收率：191mg(87％)。
步骤7：4-丁氧基-N-[4-[4-(3，4-二氟苯氨基)苯氧基]-2-(四唑-5-基)苯基] 苯磺酰胺
将4-丁氧基-N-(2-氰基-4-(4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基)苯基)苯磺酰胺(100mg，0.18mmol)，NaN3(35.5mg，0.55mmol)，三乙铵盐酸盐(75.71mg，0.55mmol)和1-甲基吡咯烷-2-酮(4mL)的混合物在150℃搅拌2小时。加入冷HCl(0.1M)，并浓缩混合物。萃取后处理(EtOAc，NaHCO3(饱和)水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得标题化合物。参见表32.
实施例32:1-2
步骤1：4-(4-氨基-3-氰基苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯
按照实施例32:3的制备，步骤5，从4-(3-氰基-4-硝基苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.168g，6.10mmol)制备子标题化合物。收率.1.02g(51％)。
步骤2：4-(3-氰基-4-(4-异丙基苯基亚磺酰氨基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔 丁酯
按照方法Y，从4-(4-氨基-3-氰基苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.07mmol)和4-异丙基苯磺酰氯(0.74g，3.4mmol)制备子标题化合物。收率：1.172g(78％)。
步骤3：N-(4-(4-氨基苯氧基)-2-氰基苯基)-4-异丙基苯磺酰胺
在0℃将TFA(5mL)滴加至在DCM(5mL)中的4-(3-氰基-4-(4-异丙基苯基亚磺酰氨基)苯氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.99g，1.95mmol)。在0.5小时后，将混合物浓缩。萃取后处理(EtOAc，KHCO3(饱和)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物。收率：0.814g(100％)。
步骤4：按照方法E，步骤4，从N-(4-(4-氨基苯氧基)-2-氰基苯基)-4-异丙基苯磺酰胺和适当的酰氯按照方法E，步骤4和7制备标题化合物，参见表32.
实施例33:1
2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-[5-(3，4-二氟苯基氨基)吡啶-2-基氧基]苯甲酸
步骤1：2-氨基-5-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
按照方法G，步骤1，从2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(3.14g，15mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(2.38g，15mmol)制备子标题化合物，获得2-乙酰氨基-5-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯，收率：4.14g(88％)，接着方法G，步骤2，收率：46％.
步骤2：2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯。
将2-氨基-5-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.46mmol)，4-溴-1，2-二氟苯(469μL，4.15mmol)，Pd(OAc)2(38mg，0.73mmol)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(150mg，0.26mmol)，Cs2CO3(1.58g，4.84mmol)和甲苯(20mL)的混合物在105℃加热18小时。将混合物过滤通过硅藻土和用EtOAc洗涤固体。浓缩合并的滤液，获得子标题化合物，其在不进行任何进一步纯化下使用。收率：1.38g.
步骤3：5-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯
按照方法B，步骤4，从2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯制备子标题化合物。收率：98％.
步骤4：2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-[5-(3，4-二氟苯基氨基)吡啶-2-基氧基]苯 甲酸
按照方法A，从5-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯和4-溴-1，2-二氟苯制备标题化合物。参见表33.
实施例33:2
步骤1：5-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯
按照实施例33:1，步骤1至4，从5-氯-2-硝基吡啶制备子标题化合物。
步骤2：5-(6-(3-氯-2-甲基苯基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氧基)-2-(3，4-二氟苯 基氨基)苯甲酸
将5-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(120mg，0.32mmol)，3-氯-2-甲基苯磺酰氯(79mg，0.35mmol)和吡啶(3mL)的混合物室温搅拌过夜。将混合物酸化和用EtOAc萃取。浓缩萃取液和通过色谱法纯化，获得5-(6-(3-氯-2-甲基苯基亚磺酰氨基)吡啶-3-基氧基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯(137mg，76％)。按照方法A水解，获得子标题化合物。
5-(4-溴-3-氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(11.0g，55mmol)，4-溴-3-氟苯酚(9.55g，50mmol)，K2CO3(20.7g，150mmol)，18-冠-6(300mg)和DMF(100mL)的混合物室温搅拌20小时。将混合物用水(1L)稀释和用EtOAc萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤并浓缩。残余物用水处理，收集固体。从EtOH中再结晶，获得子标题化合物。收率：(84％)。
实施例34:7-34:10(方法AN)
步骤1：5-(3-氟-4-(芳基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
按照用于合成实施例14:1的方法R，从5-(4-溴-3-氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯和适当的芳基胺制备子标题化合物。
步骤2：5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
按照方法M，步骤3，从5-(3-氟-4-(芳基氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯制备子标题化合物。
步骤3：2-氨基-5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
按照方法Q，步骤2，从5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯制备子标题化合物。
步骤4：2-(芳基氨基)-5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
按照方法A(实施例1:1-1:8)，从2-氨基-5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯和适当的芳基溴制备子标题化合物(参见表34)。
备选地，按照方法B，步骤3，从2-氨基-5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯和适当的酰氯制备子标题化合物(参见表34)。
步骤5：2-(芳基氨基)-5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸酯
按照方法A水解，从2-(芳基氨基)-5-(3-氟-4-((芳基)(甲基)氨基)苯氧基)-苯甲酸甲酯制备标题化合物，参见表34。
实施例34:1-34.6(方法AO)
按照方法AN，省略步骤2，制备标题化合物，参见表34。
实施例35:1
2-(2，4-二氯苯甲酰基氨基)-5-[4-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯硫基]苯甲酸
按照方法H，从步骤1中的5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯和4-氨基苯硫醇和步骤2中的2，4-二氯苯甲酰氯，接着按照方法A水解，制备标题化合物，参见表35。
实施例35:2
2-(4-氯-2-氟-苯磺酰基氨基)-5-[4-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)苯硫基]苯甲 酸
如下制备标题化合物：按照方法H，步骤1，2和3，从5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯，4-氨基苯硫醇和4-三氟甲基苯甲酰氯，接着与4-氯-2-氟苯磺酰氯按照方法AC，步骤1反应，通过从EtOH/EtOAc中再结晶纯化，和按照方法A水解，参见表35。
实施例36:1-36:5
将2-氨基-5-{3-(甲氧基羰基)-4-[(苯磺酰基)氨基]苯氧基}苯甲酸(250mg，0.565mmol，参见方法F，步骤4)在50℃分份加入在H2O(5mL)中的Na2CO3(147mg，1.38mmol)。分份加入适当的磺酰氯(0.68mmol)，将混合物在70℃搅拌30分钟和在85℃搅拌30分钟。在冷却至室温后，用HCl酸化混合物。收集固体，用HCl和水洗涤。按照方法A水解获得的酯，参见表36。
实施例37:1-37:6
步骤1：5-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
按照方法AE，步骤1，和方法H，步骤1，从4-(甲基氨基)苯酚制备子标题化合物。
步骤2：2-氨基-5-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
按照方法B，步骤4，从5-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯制备子标题化合物。收率：～100％.
步骤3：5-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)苯氧基)-2-(4-氯苯基氨基)苯甲 酸甲酯
按照方法A，从2-氨基-5-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯和1-溴-4-氯苯制备子标题化合物。收率：77％.
步骤4：2-(4-氯苯基氨基)-5-(4-(甲基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在室温下将TFA(20mL)滴加到在DCM中的5-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)苯氧基)-2-(4-氯苯基氨基)苯甲酸甲酯(4.73g，9.794mmol)。在40分钟后，浓缩混合物。萃取后处理(DCM，NaHCO3(饱和)，水，盐水)，干燥(Na2SO4)和浓缩，获得子标题化合物，其在不进一步纯化下使用。收率：3.49g(93％)
步骤5：从2-(4-氯苯基氨基)-5-(4-(甲基氨基)苯氧基)苯甲酸甲酯和适当的磺酰氯，按照实施例33:2的制备，步骤2，接着按照方法A水解，制备标题化合物，参见表37。
表1.
Figure BPA00001238027901061
表2.
Figure BPA00001238027901071
Figure BPA00001238027901081
表3.
Figure BPA00001238027901082
表4.
Figure BPA00001238027901083
Figure BPA00001238027901091
表5.
Figure BPA00001238027901092
表6.
Figure BPA00001238027901101
表7.
表8.
Figure BPA00001238027901122
Figure BPA00001238027901131
Figure BPA00001238027901141
表9.
Figure BPA00001238027901151
表10.
Figure BPA00001238027901161
表11.
Figure BPA00001238027901171
Figure BPA00001238027901181
Figure BPA00001238027901191
Figure BPA00001238027901201
表12.
Figure BPA00001238027901202
Figure BPA00001238027901211
*从12:2的合成分离的副产物
表13.
Figure BPA00001238027901212
表14.
Figure BPA00001238027901221
表15.
表16.
表17.
Figure BPA00001238027901242
Figure BPA00001238027901251
表18.
Figure BPA00001238027901252
Figure BPA00001238027901261
表19.
Figure BPA00001238027901262
表20.
Figure BPA00001238027901263
Figure BPA00001238027901271
Figure BPA00001238027901281
表21.
Figure BPA00001238027901282
*4-(甲基氨基)苯酚在步骤1中使用。
表22.
Figure BPA00001238027901291
表23.
Figure BPA00001238027901292
Figure BPA00001238027901301
表24.
Figure BPA00001238027901302
表25.
Figure BPA00001238027901311
表26.
表27.
Figure BPA00001238027901331
表28.
Figure BPA00001238027901341
表29.
Figure BPA00001238027901342
表30.
Figure BPA00001238027901351
表31.
Figure BPA00001238027901352
表32.
Figure BPA00001238027901361
表33.
Figure BPA00001238027901362
表34
Figure BPA00001238027901371
表35
Figure BPA00001238027901381
表36
Figure BPA00001238027901382
表37
表38光谱数据
Figure BPA00001238027901411
Figure BPA00001238027901421
Figure BPA00001238027901441
Figure BPA00001238027901451
Figure BPA00001238027901481
Figure BPA00001238027901491
Figure BPA00001238027901501
Figure BPA00001238027901511
Figure BPA00001238027901521
Figure BPA00001238027901531
Figure BPA00001238027901541
Figure BPA00001238027901561
Figure BPA00001238027901571
实施例38
类似于上述方法制备下列化合物：
38:1
N-{5-[4-(3，4-二氟苯基氨基)苯氧基]吡啶-3-羰基}-3，4-二氟-苯磺酰胺；
38:2
N-(5-{4-[(3，4-二氟苯基)甲基氨基]苯氧基}吡啶-3-羰基)-3，4-二氟苯磺酰胺；和
38:3
2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-[6-(3，4-二氟苯基氨基)吡啶-3-基氧基]-苯甲酸。
实施例39
实施例的标题化合物在如上所述的生物学测试中进行测试(HPLC方法)并发现在浓度10μM或以下时表现出LTC4合酶的50％抑制。例如，实施例的以下代表性化合物表现出下列IC50值。
表39：选择的化合物数据
  化合物(表:编号)   IC50[nM]
  1:2   845
  19:1   1160
  14:6   449
  22:3   5110
  28:1   629
  29:1   802
实施例40
实施例的标题化合物在如上所述的生物学体外测定中进行测试(HTRF方法)并发现抑制LTC4合酶。因此，当测定中标题化合物的总浓度为10μM时(除非另外指出)，获得下列％-抑制值。
  Ex.   ％inh.   Ex.   ％inh.   Ex.   ％inh.   Ex.   ％inh.
  1:1   98   8:17   98   15:1   99   25:7   100
  1:2   97   8:18   99   15:2   100   26:1   94(3μM)
  1:3   100   8:19   99   15:3   99   26:2   93
  1:4   100   8:20   96   16:1   98   26:3   95
  1:5   99   8:21   98   16:2   97   26:4   95
  1:6   100   9:1   100   17:1   96   26:5   99
  1:7   97(3μM)   9:2   96   17:2   99   27:1   100
  1:8   99(3μM)   9:3   99   17:3   87   27:2   100
  1:9   100   9:4   99   17:4   79   27:3   100
  2:1   98   9:5   98   17:5   94   27:4   100
  2:2   100   10:1   98   17:6   23   27:5   98
  2:3   100   10:2   88   17:7   95   28:1   98
  2:4   99   10:3   95   18:1   97   28:2   94
  2:5   100   10:4   95   18:2   97   28:3   96
  Ex.   ％inh.   Ex.   ％inh.   Ex.   ％inh.   Ex.   ％inh.
  2:6   100   10:5   98   18:3   95   28:4   98
  2:7   100   10:6   98   18:4   98   28:5   99
  2:8   100   11:1   99   18:5   100   29:1   97
  2:9   99   11:2   97   18:6   96   29:2   99
  3:1   65   11:3   98   19:1   100   29:3   99
  3:2   86   11:4   98   19:2   100   30:1   98
  4:1   99   11:5   99   19:3   100   30:2   93
  4:2   93   11:6   96   20:1   99   30:3   100
  4:3   97   11:7   100   20:2   96   31:1   66
  4:4   99   11:8   98   20:3   97   31:2   98
  5:1   100   11:9   89   20:4   99   32:1   98
  5:2   99   11:10   95   20:5   97   32:2   94
  5:3   100   11:11   72   20:6   100   32:3   98
  6:1   99   11:12   92   20:7   94   33:1   97
  6:2   98   11:13   99   20:8   96   33:2   99
  6:3   100   11:14   100   20:9   100   34:1   97
  6:4   96   11:15   99   21:1   100   34:2   98
  6:5   96   11:16   94   21:2   98   34:3   97
  6:6   98   11:17   97   21:3   99   34:4   97
  6:7   100   11:18   96   21:4   100   34:5   98
  7:1   95   11:19   97   22:1   96   34:6   96
  7:2   100   11:20   76   22:2   99   34:7   94
  8:1   100   11:21   96   22:3   72   34:8   97
  8:2   93   11:22   95   22:4   100   34:9   96
  8:3   96   12:1   96   23:1   100   34:10   98
  8:4   89   12:2   94   23:2   99   35:1   99
  8:5   83(3μM)   12:3   83   23:3   98   35:2   100
  8:6   97   12:4   87   23:4   99   36:1   97
  8:7   64(1μM)   12:5   96   23:5   98   36:2   100
  8:8   89(3μM)   13:1   98   24:1   93   36:3   100
  8:9   88   13:2   100   24:2   95   36:4   95
  8:10   67   13:3   99   24:3   97   36:5   100
  8:11   70(3μM)   14:1   98   25:1   98   37:1   95
  8:12   99   14:2   99   25:2   100   37:2   92
  8:13   98   14:3   98   25:3   100   37:3   91
  8:14   100   14:4   100   25:4   100   37:4   92
  8:15   98   14:5   97   25:5   100   37:5   94
  8:16   99   14:6   80(3μM)   25:6   100   37:6   94

Claims (35)

1.式I的化合物，
其中
D2a和D2b中任一个表示D2并且另一个表示-C(-L2-Y2)＝；
Y表示-O-或-S(O)m-；
D1，D2和D3各自分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝，或，D1，D2和D3各自可以备选地和独立地表示-N＝；
环A表示：
环I)
Figure FPA00001238027800012
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5各自分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝，或，Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5各自可以备选地和独立地表示-N＝；
R2b，R2c和R2d之一表示必需的-L3-Y3基团，并且其他独立地表示氢，-L1a-Y1a或选自X1的取代基；
环II)
Figure FPA00001238027800013
Eb1和Eb2分别表示-C(R3a)＝和-C(R3b)＝；
Yb表示-C(R3c)＝或-N＝；
Wb表示-N(R3d)-，-O-或-S-；
R3a，R3b和，如果存在，R3c和R3d，之一表示必需的-L3-Y3基团，并且其余的R3a，R3b和(如果存在)R3c取代基独立地表示氢，-L1a-Y1a或选自X2的取代基，并且其余的R3d取代基(如果存在)表示氢或选自Rz1的取代基；或
环III)
Ec1和Ec2各自分别表示-C(R4a)＝和-C(R4b)＝；
Yc表示-C(R4c)＝或-N＝；
Wc表示-N(R4d)-，-O-或-S-；
R4a，R4b和，如果存在，R4c和R4d之一表示必需的-L3-Y3基团，并且其余的R4a，R4b和(如果存在)R4c取代基独立地表示氢，-L1a-Y1a或选自X3的取代基，并且其余的R4d取代基(如果存在)表示氢或选自Rz2的取代基；
Rz1和Rz2独立地表示选自Z1a的基团；
R1a，R1b和R1c独立地表示氢或选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i；
X1，X2和X3独立地表示选自Z2a的基团，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i；
Z1a和Z2a独立地表示-R5a，-C(O)R5b，-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a，-S(O)mR5j或-S(O)2N(R6h)R7h；
R5b至R5h，R5j，R5k，R5n，R6a至R6i，R7a，R7b，R7d和R7f至R7i独立地表示H或R5a；或
以下任一对连同它们所附着的原子可以连接在一起形成3-至6-元环：R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i，所述环除这些取代基必须附着的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代；
R5i，R5m和R5p独立地表示R5a；
R5a表示任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f和-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基；
n表示0，1或2；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g独立地表示H或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，＝O，-OR11a，-N(R12a)R12b和-S(O)2-M1；
R8c，R8f和R8h独立地表示H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：F，Cl，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b和-S(O)2-M2；或
R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h连同它们所附着的原子可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须附着的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O和任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-3烷基：＝O和氟；
M1和M2独立地表示-CH3，-CH2CH3，-CF3或-N(R15a)R15b；
R11a和R13a独立地表示H，-CH3，-CH2CH3，-CF3或-CHF2；
R12a，R12b，R14a，R14b，R15a和R15b独立地表示H，-CH3或-CH2CH3，
Y1和Y1a独立地表示，-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或任一下列基团：
Figure FPA00001238027800041
R9a表示C1-8烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，它们任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；
R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地表示C1-8烷基或杂环烷基，这两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；或
R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地表示氢；或
以下任一对连同它们所附着的原子可以连接在一起形成3-至6-元环：R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i，所述环除这些取代基必须附着的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O，-OR5h和R5a；
Y2和Y3独立地表示芳基或杂芳基，这两个基团都任选地被一个或多个选自A的取代基取代；
A表示：
I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1和/或Z1；或
III)G1基团；
G1表示卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A1-R16a；
其中A1表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A2-，-S-，-S(O)rA3-，-N(R17a)A4-或-OA5-，其中：
A2表示单键，-O-，-N(R17b)-或-C(O)-；
A3表示单键，-O-或-N(R17c)-；
A4和A5独立地表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)r-或-S(O)rN(R17e)-；
Z1表示＝O，＝S，＝NOR16b，＝NS(O)2-N(R17f)R16c，＝NCN或＝C(H)NO2；
B表示：
I)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G2；
II)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G2和/或Z2；或
III)G2基团；
G2表示卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A6-R18a；
其中A6表示单键或选自以下的间隔基：
-C(O)A7-，-S-，-S(O)rA8，-N(R19a)A9-或-OA10-，其中：
A7表示单键，-O-，-N(R19b)-或-C(O)-；
A8表示单键，-O-或-N(R19c)-；
A9和A10独立地表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-，-S(O)r-或-S(O)rN(R19e)-；
Z2表示＝O，＝S，＝NOR18b，＝NS(O)2N(R19f)R18c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f独立地选自：
i)氢；
ii)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3；
iii)C1-8烷基或杂环烷基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3和/或Z3；或
以下任一对连同那些或其他相关原子可以连接在一起形成另外的3-至8-元环：R16a至R16c和R17a至R17f，和/或R18a至R18c和R19a至R19f，所述环任选地含有1至3个杂原子和/或1至3个双键，所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G3和/或Z3；
G3表示卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A11-R20a；
其中A11表示单键或选自以下的间隔基：-C(O)A12-，-S-，-S(O)rA13-，-N(R21a)A14-或-OA15-，其中：
A12表示单键，-O-，-N(R21b)-或-C(O)-；
A13表示单键，-O-或-N(R21c)-；
A14和A15独立地表示单键，-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)r-或-S(O)rN(R21e)-；
Z3表示＝O，＝S，＝NOR20b，＝NS(O)2N(R21f)R20c，＝NCN或＝C(H)NO2；
在本文中使用的每个场合中，每个r独立地表示1或2；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6烷基或杂环烷基，这两个基团都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，-N(R22a)R23a，-OR22b和＝O；和
iii)芳基或杂芳基，两者都任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：＝O，氟和氯)，-N(R22c)R23b和-OR22d；或
以下任一对连同那些或其他相关原子可以连接在一起形成另外的3-至8-元环：R20a至R20c和R21a至R21f，所述环任选地含有1至3个杂原子和/或1或2个双键，所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基，-N(R22e)R23c，-OR22f和＝O；
L1和L1a独立地表示单键或C1-6亚烷基，其中任一碳原子可以被Q替代；
Q表示-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-或-O-；
Ry1和Ry2独立地表示H，F或X4；或
Ry1和Ry2可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选地含有杂原子，并且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O和X5；
L2和L3独立地表示单键或选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S-，-(CH2)p-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)A21-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-或-(CH2)p-OA20-，其中：
A16表示单键，-O-，-N(Rw)-，-C(O)-，或-S(O)m-；
A17，A18和A21独立地表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-，-N(Rw)-或-N(Rw)SO2-；
A19和A20独立地表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-；
p和q独立地表示0，1或2；
m表示0，1或2；
Ry3和Ry4独立地表示H，F或X6；或
Ry3和Ry4可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选地含有杂原子，并且所述环任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：F，Cl，＝O和X7；
Rw表示H或X8；
X4至X8独立地表示C1-6烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和杂芳基(这后两个基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯和＝O)，-N(R24c)R25b和-OR24d))，芳基或杂芳基(这后两个基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素，C1-4烷基(任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯和＝O)，-N(R26a)R26b，-OR26c和-C(O)R26d)；
R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b，R26c和R26d独立地选自氢和C1-4烷基，该后一个基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟，氯和＝O，
或其药用盐，
其用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中环A表示环(I)。
4.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中Ea1和Ea5独立地表示-C(H)＝和Ea2，Ea3和Ea4分别表示-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝。
5.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中R2b或R2c之一表示必需的-L3-Y3基团并且另一个表示卤素，氢或-L1a-Y1a。
6.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中R2d表示氢。
7.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中L1和L1a独立地表示单键或C1-4亚烷基。
8.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中Y1和Y1a独立地表示-C(O)OR9b。
9.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中R9b表示C1-6烷基或H。
10.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中A表示I)C1-8烷基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：G1；或II)G1。
11.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中G1表示卤素(例如氟或氯)，氰基，-NO2或-A1-R16a。
12.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中A1表示单键，-C(O)A2，-S-，-S(O)2A3，-N(R17a)A4-或-OA5-。
13.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中L2和L3独立地表示选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S(O)2A18-，-(CH2)p-N(Rw)A19-和-(CH2)p-O-。
14.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中A17表示-N(Rw)SO2-；A18表示-N(Rw)-；和/或A19表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2-或-C(O)N(Rw)-。
15.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中Rw表示氢或X8。
16.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中X8表示C1-4烷基或芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素和-C(O)R26d，其中R26d表示C1-4烷基。
17.根据任一在前权利要求所述的化合物，其中Y2和Y3独立地表示任选取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Y2和Y3独立地表示任选取代的吡啶基，苯并呋喃基，异喹啉基和/或苯基。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中任选的取代基选自：卤素；氰基；-NO2；任选被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；任选地被一个或多个选自C1-3烷基和＝O的取代基取代的杂环烷基；-OR26；-SR26；-C(O)R26；-C(O)OR26；-N(R26)R27；和-S(O)2R28；其中R26和R27独立地表示H，任选被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，或任选地被一个或多个卤素或C1-3烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代)取代的芳基；和R28表示芳基或，特别是C1-6烷基。
20.权利要求1-19中任一项定义的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
21.权利要求1-19中任一项定义的式I的化合物或其药用盐，条件是：当D2a表示D2；D2b表示-C(-L2-Y2)＝；D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R1a，R1b，R1c和R2d全都表示氢：
(I)R2c表示必需的-L3-Y3基团，-L1-Y1表示-C(O)OR9b；L2表示-N(H)S(O)2-；L3表示-(CH2)pN(Rw)-A19-：
(1)A19表示-S(O)2-，p表示0时，则Y2和Y3不都表示4-甲基苯基，此时：
(A)Y表示-O-和R9b表示H；
(B)Y表示-O-和R9b表示甲基，和(在两种情形中)：
(i)Rw表示H或正-己基，和R2b表示H；
(ii)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-OR5h，和R5h表示正-戊基，异丁基，正-丙基，乙基或甲基；
(iii)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示-N(R6b)R7b，R6b或R7b之一表示H，并且另一个表示甲基，乙基，正-丙基和正-丁基；
(iv)Rw表示H，R2b表示X1，X1表示Z2a，其中Z2a表示R5a，和R5a表示甲基，-CF3，-CH2OH，-CH＝CH2，乙基或正-丙基；
(v)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示氟，氯或氰基；
(C)Rw表示H，R2b表示-L1a-Y1a，-L1a-Y1a表示-C(O)OR9b，并且：
(i)两个R9b取代基都表示氢；
(ii)两个R9b取代基都表示甲基；
(D)Y表示-S-和R9b，Rw和R2b全都表示H；
(E)Y表示-S-，R9b表示甲基，和Rw和R2b表示H；
(F)Y表示-O-，R9b表示甲基，Rw表示H，R2b表示X1，X1表示Z2a和Z2a表示-C(O)NH2；
(2)p表示1，Y表示-O-，R2b和Rw两者都表示H，则Y2不表示4-甲基苯基，此时：
(A)R9b表示H；或
(B)R9b表示甲基，和(在两种情形中)：
(i)A19表示-S(O)2-和Y3表示4-甲基苯基，4-乙酰基苯基(即4-(C(O)CH3)苯基)或4-硝基苯基；
(ii)A19表示-C(O)-，和Y3表示4-吡啶基；
(II)L1表示单键，Y1表示-C(O)OR9b，R9b表示H：
(A)L2和L3两者都表示-C(O)N(H)-，R2c表示必需的-L3-Y3基团，R2b表示-L1-Y1a，-L1a-Y1a表示-COOH时，则：
(i)当Y表示-S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羟基苯基；
(ii)当Y表示-O-时，则Y2和Y3不都表示4-甲氧基苯基，4-溴苯基，3-硝基-4-氨基苯基，3-硝基-4-羟基苯基或2-羧基苯基；
(B)L2和L3都表示-C(O)N(H)-，R2b表示必需的-L3-Y3基团，R2c表示-L1-Y1a，-L1a-Y1a表示-COOH，当Y表示-O-或-S(O)2时，则Y2和Y3不都表示4-甲氧基苯基；
(C)L2和L3两者都表示-N(H)C(O)-，R2c表示必需的-L3-Y3基团，R2b表示-L1-Y1a，-L1a-Y1a表示-COOH，当Y表示-O-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(III)R2c表示必需的-L3-Y3基团，R2b表示-L1-Y1a，-L1-Y1和-L1a-Y1a两者都表示-S(O)3H，L2和L3两者都表示-OS(O)2-，Y表示-S(O)2-：
(A)Y2和Y3不都表示苯基，其每个都在4-位上被A取代，其中A表示G1，G1表示-A1-R16a，A1表示-N(H)S(O)2-，和R16a表示3-硝基苯基或3-氨基苯基；
(B)Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(IV)R2c表示必需的-L3-Y3基团，-L1-Y1表示-C(O)OH，L2表示-O-CH2-，L3表示-(CH2)2N(Rw)-CH2-，Rw表示被＝O和-O-叔-丁基取代的甲基，Y表示-S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示未取代的苯基基团；
(V)Y表示-O-，R2b表示-L1a-Y1a，-L1-Y1和-L1a-Y1a表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2和L3两者都表示-N(H)S(O)2-时，则：
(i)Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-(甲磺酰基)苯基(即4-(-S(O)2CH3)苯基)，4-氰基苯基，4-(乙酰氨基)苯基，4-乙酰基苯基(即4-C(O)CH3)苯基)或4-甲氧基苯基；
(VI)Y表示-O-，R2b表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2表示-N(H)S(O)2-：
(i)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基苯基，4-(甲磺酰基)苯基，4-(乙酰氨基)苯基(即4-(-N(H)C(O)CH3)或2，5-二甲氧基苯基；
(ii)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2不表示4-硝基苯基，此时Y3表示4-(乙酰氨基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，2，4-二硝基苯基，2-(乙氧羰基)苯基(即2-COOCH3)苯基)，4-甲氧基苯基，5-溴-6-氯-吡啶-3-基或4-(甲磺酰基)苯基；
(iii)L3表示-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(VII)Y表示-O-，R2c表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2b表示必需的-L3-Y3基团：
(i)L2表示-N(H)S(O)2-，Y2表示4-羧基苯基时：
(a)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-时，Y3不表示未取代的苯基；
(b)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-时，Y3不表示未取代的2-呋喃基；
(ii)则当L2表示-N(H)C(O)CH2-，L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-时，Y2和Y3不都表示未取代的苯基。
22.权利要求1-19中任一项定义的式I的化合物或其药用盐，条件是：当D2a表示D2；D2b表示-C(-L2-Y2)＝；D1，D2和D3分别表示-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A表示环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别表示-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R1a，R1b，R1c和R2d全都表示氢：
(I)R2c表示必需的-L3-Y3基团，-L1-Y1表示-C(O)OR9b；L2表示-N(H)S(O)2-；L3表示-(CH2)pN(Rw)-A19-：
(1)A19表示-S(O)2-，p表示0时，则Y2和Y3不都表示4-甲基苯基，此时：
(A)Y表示-O-和R9b表示H：
(i)Rw表示H或正-己基，和R2b表示H；
(ii)Rw表示H，R2b表示X1其中X1表示-OR5h，和R5h表示正-戊基，异丁基，正-丙基，乙基或甲基；
(iii)Rw表示H，R2b表示X1其中X1表示-N(R6b)R7b，R6b或R7b之一表示H，并且另一个表示甲基，乙基，正-丙基和正-丁基；
(iv)Rw表示H，R2b表示X1，X1表示Z2a，其中Z2a表示R5a，和R5a表示甲基，-CF3，-CH2OH，-CH＝CH2，乙基或正-丙基；
(v)Rw表示H，R2b表示X1，其中X1表示氟，氯或氰基；
(B)Y表示-O-，R9b表示甲基，和Rw和R2b表示H；
(C)Rw表示H，R2b表示-L1a-Y1a，-L1a-Y1a表示-C(O)OR9b，并且两个R9b取代基都表示氢；
(D)Y表示-S-和R9b，Rw和R2b全都表示H；
(2)p表示1，Y表示-O-，R2b和Rw两者都表示H时，则Y2不表示4-甲基苯基，此时：
(A)R9b表示H：
(i)A19表示-S(O)2-和Y3表示4-甲基苯基，4-乙酰基苯基(即4-(C(O)CH3)苯基)或4-硝基苯基；
(ii)A19表示-C(O)-，和Y3表示4-吡啶基；
(V)Y表示-O-，R2b表示-L1a-Y1a，-L1-Y1和-L1a-Y1a表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2和L3两者都表示-N(H)S(O)2-时，则：
(i)Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-(甲磺酰基)苯基(即4-(-S(O)2CH3)苯基)，4-氰基苯基，4-(乙酰氨基)苯基，4-乙酰基苯基(即4-C(O)CH3)苯基)或4-甲氧基苯基；
(VI)Y表示-O-，R2b表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2c表示必需的-L3-Y3基团，L2表示-N(H)S(O)2-：
(i)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，4-甲氧基苯基，4-(甲磺酰基)苯基，4-(乙酰氨基)苯基(即4-(-N(H)C(O)CH3)或2，5-二甲氧基苯基；
(ii)L3表示-CH2-N(H)S(O)2-时，则Y2不表示4-硝基苯基，此时Y3表示4-(乙酰氨基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，4-羧基苯基，4-氰基苯基，2，4-二硝基苯基，2-(乙氧羰基)苯基(即2-COOCH3)苯基)，4-甲氧基苯基，5-溴-6-氯-吡啶-3-基或4-(甲磺酰基)苯基；
(iii)L3表示-N(H)S(O)2-时，则Y2和Y3不都表示4-硝基苯基；
(VII)Y表示-O-，R2c表示氢，-L1-Y1表示-COOH，R2b表示必需的-L3-Y3基团：
(i)L2表示-N(H)S(O)2-，Y2表示4-羧基苯基时：
(a)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-时，Y3不表示未取代的苯基；
(b)则当L3表示-CH2-N(H)-C(O)-时，Y3不表示未取代的2-呋喃基；
(ii)则当L2表示-N(H)C(O)CH2-时，L3表示-CH2-N(H)-C(O)-CH2-，Y2和Y3不都表示未取代的苯基，其用作药物。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中L2和L3独立地表示单键或选自以下的间隔基：-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-(CH2)p-C(O)A17-，-(CH2)p-S-，-(CH2)p-SC(Ry3)(Ry4)-，-(CH2)p-S(O)2A18-或-(CH2)p-OA20-。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中A19表示单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-或-S(O)2N(Rw)-。
25.药物制剂，其包括与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的权利要求22定义的式I的化合物或其药用盐。
26.权利要求1-19中任一项定义的化合物或权利要求20所述的应用，其中所述疾病是呼吸系统疾病、炎症和/或具有炎性成分。
27.根据权利要求26所述的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病，耳鼻喉疾病，眼病，皮肤病，风湿性疾病，脉管炎，心血管病，胃肠病，泌尿系统疾病，中枢神经系统疾病，内分泌疾病，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染，真菌感染，病毒感染，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，或恶性肿瘤。
28.根据权利要求27所述的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠病，炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎或疼痛。
29.一种治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括对患有或易患所述病症的患者施用治疗有效量的权利要求1-19中任一项定义的式I的化合物或其药用盐。
30.一种组合产品，所述组合产品包括：
(A)权利要求1至19或权利要求21至24中任一项定义的式I的化合物，或其药用盐；和
(B)另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，
其中成分(A)和(B)的每一个都以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
31.权利要求30所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包括权利要求1至19或权利要求21至24中任一项定义的式I的化合物或其药用盐，另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。
32.权利要求30所述的组合产品，其包括含有下列成分的多部分的试剂盒：
(a)药物制剂，所述药物制剂包括与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的权利要求1至19或权利要求21至24中任一项定义的式I的化合物或其药用盐；和
(b)药物制剂，所述药物制剂包括与药用辅剂、稀释剂或载体相混合的另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，
所述成分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
33.一种用于制备权利要求1中定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于其中Y代表-S(O)-或-S(O)2-的式I的化合物，氧化式II的化合物，
Figure FPA00001238027800151
其中环A，D1，D2a，D2b，D3，L1，Y1，L3和Y3如权利要求1中定义；
(ii)对于其中L2和/或L3表示-(CH2)p-N(Rw)A19-，其中p表示0和Rw表示H的式I的化合物，使式III的化合物，
Figure FPA00001238027800152
或其被保护的衍生物，其中D2ax和D2bx之一表示D2并且另一个表示-C(-L2a)＝，L2a表示-NH2或-L2-Y2，L3a表示-NH2或-L3-Y3，条件是L2a和L3a中至少一个表示-NH2，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中定义，(A)当A19表示-C(O)N(Rw)-，其中Rw表示H时，与以下反应：
(a)式IV的化合物，
Ya-N＝C＝O    IV；或
(b)CO(或作为合适的CO源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))或诸如光气或三光气的试剂，在存在式V的化合物的条件下，
Ya-NH2                  V
其中，在这两种情形中，Ya表示如权利要求1中定义的Y2或Y3(适当/需要时)；
(B)当A19表示-S(O)2N(Rw)-时，与式VA的化合物反应，
Ya-N＝S＝O    VA
其中Ya如权利要求1中定义；
(C)当A19表示单键时，与式VI的化合物反应，
Ya-La    VI
其中La表示适当的离去基团和Ya如上定义；
(D)当A19表示-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-时，与式VII的化合物反应，
Ya-A19a-La    VII
其中A19a表示-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-，和Ya和La如上定义；
(iii)对于其中L2和L3之一表示-N(Rw)C(O)N(Rw)-并且另一个表示-NH2(或其受保护的衍生物)或-N(Rw)C(O)N(Rw)-其中Rw表示H(在所有情形中)的式I的化合物，使式VIII的化合物反应，
Figure FPA00001238027800161
其中D2ay和D2by之一表示D2并且另一个表示-C(-J2)＝，J1或J2之一表示-N＝C＝O并且另一个表示-L2-Y2或-L3-Y3(适当时)，-NH2(或其受保护的衍生物)或-N＝C＝O(适当时)，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中定义；
(iv)使式IX的化合物，
Figure FPA00001238027800162
其中D2az和D2bz之一表示D2并且另一个表示-C(-Zy)＝，Zx和Zy独立地表示适当的离去基团，和环A，Y， D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中定义，
与式X的一种(或两种单独的)化合物(适当时/需要时)反应，
Ya-Lx-H    X
其中Lx表示L2或L3(适当时/需要时)，和Ya如权利要求1中定义；
(v)对于其中存在不表示氢的Rw基团(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基团，其与杂原子如氮或氧连接并且不表示氢)的式I的化合物，将其中存在表示氢的该基团的相应的式I的化合物与式XI的化合物反应，
Rwy-Lb    XI
其中Rwy表示如权利要求1中定义的Rw(适当时)，条件是它不表示氢(或Rw表示R5至R19基团，其中那些基团不表示氢)，和Lb表示适当的离去基团；
(vi)对于其中存在不表示氢，芳基或杂芳基(或存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基团，其与杂原子如氮或氧连接并且其不表示氢、芳基或杂芳基)的Rw基团的式I的化合物，将其中存在表示氢的该基团的相应的式I的化合物与式XII的化合物反应，
Rwy-Lc         XII
其中Rwy表示如权利要求1中定义的Rw(适当时)，条件是它不表示氢，芳基或杂芳基(或Rw表示R5至R19基团，其中那些基团不表示氢，芳基或杂芳基)，和Lc表示适当的离去基团；
(vii)对于仅含有饱和烷基的式I的化合物，还原含有不饱和的相应的式I的化合物；
(viii)对于其中Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，或-B(OR9h)2，其中R9b，R9c，R9d和R9h表示氢的式I的化合物，将其中R9b，R9c，R9d或R9h(适当时)不表示H的相应的式I的化合物水解，或对于其中Y表示-P(O)(OR9d)2或S(O)3R9c，其中R9c和R9d表示H的式I的化合物，将其中Y表示-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2或-S(O)2N(R10i)R9i(适当时)的相应的式I的化合物水解；
(ix)对于其中Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f或-B(OR9h)2和R9b至R9e和R9h不表示H的式I的化合物，在适当的式XIII的醇的存在下
R9zaOH         XIII：
其中R9za表示R9b至R9e或R9h(适当时)，条件是它不表示H，
(A)将其中R9b至R9e和R9h表示H的相应的式I的化合物酯化(等)；
或
(B)将其中R9b至R9e和R9h不表示H(并且不表示在待制备的式I化合物中相应的R9b至R9e和R9h基团的相同值)的相应的式I的化合物进行酯交换(等)；
(x)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不同于H，和L1和/或，如果存在，L1a，如上文定义，条件是它们不表示其中与环A或含有D1至D3的环连接的碳原子被-O-替换的C1-6亚烷基，将式XIV的化合物，
Figure FPA00001238027800181
其中L5和L5a中至少一个表示适当的碱金属基团，-Mg-卤化物，锌-基基团或适当的离去基团，且环A，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如权利要求1中定义，
与式XV的化合物反应，
L6-Lxy-Yb      XV
其中Lxy表示L1或L1a(适当时)和Yb表示-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不同于H，和L6表示适当的离去基团；
(xi)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示：B(OR9h)2，其中R9h表示H；-S(O)3R9c；或任一下列基团：
Figure FPA00001238027800191
其中R9j，R9k，R9m，R9n，R9p，R9r，R9s，R9t，R9u，R9v，R10j和R9x表示氢，和R9w如权利要求1中定义，
可以根据国际专利申请WO 2006/077366中所述的方法制备；
(xia)对于其中L1和/或，如果存在，L1a表示未取代的5-四唑基基团的式I的化合物，使对应于式I的化合物但是相关的L1和/或L1a基团表示-C＝N的化合物在NaN3等的存在下反应；
(xii)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示任一下列基团：
Figure FPA00001238027800192
其中R9y，R9z和R9aa表示H，
将对应于式I的化合物但是其中Y1和/或，如果存在，Y1a表示-CN的化合物与羟胺然后与SOCl2，Rj-OC(O)Cl(其中Rj表示C1-6烷基)或硫代羰基二咪唑反应；
(xiii)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示任一下列基团：
Figure FPA00001238027800201
其中R9ab如权利要求1中定义，
将式XIV的化合物，其中L5和L5a中至少一个表示碱金属基团，-Mg-卤化物，锌-基基团或离去基团，或其受保护的衍生物，并且另一个可以表示-L1-Y1或-L1a-Y1a(适当时)，和环A，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如权利要求1中定义，与式XVIa或XVIb的化合物反应
Figure FPA00001238027800202
其中Rab如权利要求1中定义和Ld表示(适当时)碱金属基团，-Mg-卤化物，锌-基基团或离去基团，或其受保护的衍生物；
(xiv)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b其中R9b是H，
将如上文定义但是其中L5和/或L5a(适当时)表示：
(I)碱金属；或
(II)-Mg-卤化物
的式XIII的化合物
与二氧化碳反应，接着在本领域技术人员已知的标准条件下酸化；
(xv)对于其中L1和/或，如果存在，L1a表示单键，和Y1和/或，如果存在，Y1a表示-C(O)OR9b的式I的化合物，将相应的如上定义的但是其中L5和/或L5a(适当时)是适当的离去基团的式XIII的化合物与CO(或作为CO的适当来源的试剂)在式XVII的化合物的存在下反应，
R9bOH     XVII
其中R9b如上定义；
(xvi)对于其中Y表示-O-或-S-的式I的化合物，将式XVIII或XIX的化合物
分别与式XX或XXI的化合物反应，
Figure FPA00001238027800212
其中(在所有情形中)Yz表示-O-或-S-，Zab表示适当的离去基团，和环A，D1，D2a，D2b，D3，L1，Y1，L3和Y3如权利要求1中定义；
(xvii)对于式I的化合物，其中L1或，如果存在，L1a表示C1-6亚烷基，和Y1和，如果存在，Y1a优选表示-C(O)OR9b，其中R9b不同于氢，
将式XXII的化合物，
Figure FPA00001238027800213
其中环A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如权利要求1中定义，
与式XXIII的化合物反应，
Zaa-Laa-Yaa       XXIII
其中Laa表示C1-6亚烷基，Yaa表示如权利要求1中定义的Y1(或Y1a)并且Zaa表示离去基团；
(xviii)对于其中L1表示-CH＝CH-的式I的化合物，
将式XXIV的化合物，
Figure FPA00001238027800221
其中环A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如权利要求1中定义，
与式XXV的化合物等或式XXVI的化合物反应，
(EtO)2P(O)CH2-Y1        XXV
(Ph)3P＝CH-Y1           XXVI
其中(在两种情形中)，Y1如权利要求1中定义；
(xix)对于其中L2和/或L3表示-(CH2)p-C(O)A17-，其中A17表示-N(Rw)-或-N(Rw)SO2-的式I的化合物，
将相应的式XXVII的化合物，
Figure FPA00001238027800222
或其受保护的衍生物，其中D2aa和D2ba之一表示D2并且另一个表示-C(-L2b)＝，L2b表示-(CH2)p-C(O)OH或-L2-Y2，L3b表示-(CH2)p-C(O)OH或-L3-Y3，条件是L2b和L3b中至少一个表示-(CH2)p-C(O)OH，和环A，Y，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中定义，
与式XXVIII的化合物反应，
H(Rw)N-Qa-Ya       XXVIII
其中Qa表示直接键或-S(O)2-，和Rw和Ya如权利要求1中定义；
(xx)对于其中L1-Y1表示-C(O)N(H)SO2R9a的式I的化合物，将式XXIX的相应化合物，
Figure FPA00001238027800231
其中A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如权利要求1中定义，
与式XXX的化合物反应，
H2N-SO2R9a        XXX
其中R9a如权利要求1中定义，
或将式XXIX的化合物的羧酸基团转化为相应的酰氯，接着将该酰氯与式XXX的化合物反应；
(xxi)对于其中L1-Y1表示-C(O)N(H)SO2R9a的式I的化合物，将相应的式XXXI的化合物，
其中A，Y，D1，D2a，D2b，D3，L3和Y3如权利要求1中定义，
与式XXXII的化合物反应，
Cl-SO2R9a        XXXII
其中R9a如权利要求1中定义；
(xxii)对于其中L2或L3表示-N(H)-CH2-的式I的化合物，用式XXXIII的化合物将如上所述的式III的化合物还原性胺化，
Ya-C(O)H        XXXIII
其中Ya如以上方法(ii)中定义。
34.用于制备权利要求25中定义的药物制剂的方法，所述方法包括将权利要求22至24中任一项定义的式I的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
35.制备权利要求30至32中任一项所定义的组合产品的方法，所述方法包括将权利要求1至19或权利要求21至24中任一项定义的式I的化合物或其药用盐与另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
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