CN101835741A - 用于炎症治疗的双芳香族化合物 - Google Patents

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彼得·尼尔森
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Abstract

提供式I的化合物及其药用盐，
Figure 200880112774.6_AB_0
其中Y，环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3具有本说明书中给出的含义，所述化合物有效用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合酶的疾病，且特别有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症。

Description

用于炎症治疗的双芳香族化合物
发明领域
本发明涉及新的制药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C4产生的抑制剂。所述化合物在呼吸系统疾病和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于它们的生产的合成路线。
发明背景
花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它们可以转化成介体，所述介体的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介体包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-LO)的作用形成)，其通过催化分子氧插入到碳位置5)中而起作用，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。
在白三烯中，白三烯(LT)B4已知是强的促炎介体，而含半胱氨酰的白三烯C4、D4和E4(CysLTs)主要是非常有效力的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过命名为CysLT1和CysLT2的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗剂(LTRas)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT1具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRas，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-LO，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C4合酶。然而，5-LO或FLAP抑制剂还将减少LTB4的形成。关于对在哮喘中的白三烯的评述，参见H.-E Claesson和S.-E.Dahlén，内科杂志(J.Internal Med.)245，205(1999)。
存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(真实的或感知的)的流行。
哮喘是影响6％至8％的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10％。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。
哮喘的治疗方案基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗的或者仅用吸入的β-激动剂治疗的。一般在有规律的基础上用抗炎性化合物治疗患有更严重哮喘的患者。
存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的备选方案，已经开发了LTRas。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。
这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50％是不充分治疗的。
关于变应性病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多通常的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变应性成分，但是还可以在没有潜在的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变应性病症在许多情况下是更难以治疗的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6％至8％的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD进程的已知药理学治疗。
可以提到的其它炎性病症包括：
(a)肺纤维化(这比COPD是较少见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；
(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有症状治疗是可用的)；和
(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的关节失能炎性病症。当前不存在可用于处理这种病症的有疗效的治疗，并且仅存在适度有效的症状治疗)。
炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的疾病复合症状中。
因而，用于呼吸系统和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对没有真实或感知的副作用、能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。
此说明书中，在之前出版的文件的罗列或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。
多种与羰基连接在一起的联芳化合物已经公开在Antonov等，Vysokomolekulyarnye Soedineniya(俄国刊物文章)，Seriya A(1990)，32(2)，310-315；Bogachev等，ibid(1987)，29(11)，2333-9；Varma等，AngewandteMakromolekulare Chemie(1988)，157，59-78；Inou Hiroshi等，Kagaku toKogyo(2002)，76(3)，135-140；Sen等，Journal of Polymer Chemistry(聚合物化学杂志)，卷34，25-31(1996)25；和Douglas E.Fjare，Macromolecules(大分子)(1993)，26，5143-5148的刊物文章中。所述化合物也已经公开在美国专利US 4,892,578和俄国专利SU 749859和SU 78-2620201中。然而，这些文件中没有一篇公开了这些化合物具有归因于其本身的医疗用途。
美国专利申请US 2005/0014169和国际专利申请WO 2004/076640均公开了可能起核酸酶抑制剂作用的多种联芳化合物，后者文件还声明其中公开的化合物可以用于治疗癌症。然而，其中公开所述化合物的任一文件中均没有提到该化合物可以用于治疗炎症。
国际专利申请WO 2006/125593和欧洲专利申请EP 1 113 000均公开了可能在炎症的治疗中具有潜在应用的化合物。然而，前者文件主要涉及不再被芳族基取代的联芳环系统，且后者主要涉及不包含羧酸基团，或其等排物的联芳化合物。
国际专利申请WO 2006/104957，WO 2006/055625，WO 2005/042520和WO 01/023347以及美国专利申请US 2005/0277640和US 2007/0066660均公开了多种联芳化合物，其中联芳基与羰基相连(由此形成，例如，二苯酮结构)。然而，这些文件中没有一篇提到其中公开的化合物可以用作LTC4合酶的抑制剂，且因此用于治疗炎症。
未公开的PCT申请PCT/GB2008/00072公开了多种可以用于治疗炎症的联苯化合物。然而，这两个苯环通过亚甲基连接在一起。
现有技术文件中的任一篇均不存在关于与羰基连接在一起的联芳化合物的公开内容，其中在联芳系统的芳香环中一个上存在羧酸(或其等排物)和芳基取代基(通过接头基团或直接连接)，且在另一个芳香环上存在芳基取代基(也通过接头基团或直接连接)，其用作LTC4合酶抑制剂，且因此用于治疗炎症或呼吸系统病症。
发明内容
根据本发明，提供式I的化合物，
其中
Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-；
R28代表氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
D1，D2和D3之一分别代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝，或，
D1，D2和D3之一可以备选地和独立地代表-N＝；
环A代表：
环I)
Figure GPA00001111596300042
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5之一分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝，或Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5之一可以备选地和独立地代表-N＝；
R2b，R2c和R2d之一代表所需的-L3-Y3基团，且其他独立地代表氢，-L1a-Y1a或选自X1的取代基；
环II)
Figure GPA00001111596300043
Eb1和Eb2分别代表-C(R3a)＝和-C(R3b)＝；
Yb代表-C(R3c)＝或-N＝；
Wb代表-N(R3d)-，-O-或-S-；
R3a，R3b和，如果存在，R3c和R3d之一代表所需的-L3-Y3基团，且其余R3a，R3b和(如果存在)R3c取代基代表氢，-L1a-Y1a或选自X2的取代基，且其余R3d取代基(如果存在)代表氢或选自Rz1的取代基；或
环III)
Figure GPA00001111596300051
Ec1和Ec2各自分别代表-C(R4a)＝和-C(R4b)＝；
Yc代表-C(R4c)＝或-N＝；
Wc代表-N(R4d)-，-O-或-S-；
R4a，R4b和，如果存在，R4c和R4d之一代表所需的-L3-Y3基团，且其余R4a，R4b和(如果存在)R4c取代基代表氢，-L1a-Y1a或选自X3的取代基，且其余R4d取代基(如果存在)代表氢或选自Rz2的取代基；
Rz1和Rz2独立地代表选自Z1a的基团；
R1a，R1b，R1c，独立地代表氢，选自Z2a，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基团；
X1，X2和X3独立地代表选自Z2a，或，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基团；
Z1a和Z2a独立地代表-R5a，-C(O)R5b，-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a，-S(O)mR5j或-S(O)2N(R6h)R7h；
在本文中使用的各种情形下，R5b至R5h，R5j，R5k，R5n，R6a至R6i，R7a，R7b，R7d和R7f至R7i独立地代表，H或R5a；或R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR5h和/或R5a的取代基取代；
R5i，R5m和R5p独立地代表R5a；
在本文中使用的各种情形下，R5a代表，任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f和/或-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基；
n代表0，1或2；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g独立地代表H或任选被一个或多个选自卤素，＝O，-OR11a，-N(R12a)R12b和/或-S(O)2-M1的取代基取代的C1-6烷基；
R8c，R8f和R8h独立地代表H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任选被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b和/或-S(O)2-M2的取代基取代的C1-6烷基；或
R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h可以连接在一起，连同它们连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O和/或C1-3烷基的取代基取代，所述C1-3烷基任选被一个或多个选自＝O和氟的取代基取代；
M1和M2独立地代表-N(R15a)R15b或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R11a和R13a独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R12a，R12b，R14a，R14b，R15a和R15b独立地代表H，-CH3或-CH2CH3，
在本文中使用的各种情形下，Y1和Y1a独立地代表，-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或下组中的任一种：
Figure GPA00001111596300071
在本文中使用的各种情形下，R9a至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地代表，C1-8烷基或杂环烷基，二者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
在本文中使用的各种情形下，R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地代表，氢；或
R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i对中的任一对，可以连接在一起，连同它们连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子(诸如氮或氧)，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代；
Y2和Y3中的一种代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一种代表以下任一项：
(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或
(b)任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代的C1-12烷基；
A，在本文中使用的各种情形下，代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
III)G1基团；
G1，在本文中使用的各种情形下，代表卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A1-R16a；
其中A1代表单键或选自-C(O)A2，-S-，-S(O)2A3，-N(R17a)A4-或-OA5-的间隔基团，其中：
A2代表单键，-O-，-N(R17b)-或-C(O)-；
A3代表单键，-O-或-N(R17c)-；
A4和A5独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R17e)-；
Z1，在本文中使用的各种情形下，代表＝O，＝S，＝NOR16b，＝NS(O)2N(R17f)R16c，＝NCN或＝C(H)NO2；
B，在本文中使用的各种情形下，代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自G2的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G2和/或Z2的取代基取代；或
III)G2基团；
G2，在本文中使用的各种情形下，代表卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A6-R18a；
其中A6代表单键或选自-C(O)A7，-S-，-S(O)2A8，-N(R19a)A9-或-OA10-的间隔基团，其中：
A7代表单键，-O-，-N(R19b)-或-C(O)-；
A8代表单键，-O-或-N(R19c)-；
A9和A10独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R19e)-；
Z2，在本文中使用的各种情形下，代表＝O，＝S，＝NOR18b，＝NS(O)2N(R19f)R18c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f独立地选自：
i)氢；
ii)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自G3的取代基取代；
iii)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代；或
R16a至R16c和R17a至R17f，和/或R18a至R18c和R19a至R19f对中的任一对，可以，例如存在于同一或相邻原子上时，连接在一起，与那些或其他相关原子一起，形成另外的3-至8-元环，其任选包含1-3个杂原子和/或1-3个双键，所述环任选被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代；
G3，在本文中使用的各种情形下，代表卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A11-R20a；
其中A11代表单键或选自-C(O)A12-，-S-，-S(O)2A13，-N(R21a)A14-或-OA15-的间隔基团，其中：
A12代表单键，-O-，-N(R21b)-或-C(O)-；
A13代表单键，-O-或-N(R21c)-；
A14和A15独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R21e)-；
Z3，在本文中使用的各种情形下，代表＝O，＝S，＝NOR20b，＝NS(O)2N(R21f)R20c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基，-N(R22a)R23a，-OR22b和＝O的取代基取代；和
iii)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基(任选被一个或多个选自＝O，氟和氯的取代基取代)，-N(R22c)R23b和-OR22d的取代基取代；或
R20a至R20c和R21a至R21f中的任一对可以，例如存在于同一或相邻原子上时，连接在一起，与那些或其他相关原子一起，形成另外的3-至8-元环，其任选包含1-3个杂原子和/或1或2个双键，所述环任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基，-N(R22e)R23c，-OR22f和＝O的取代基取代；
L1和L1a独立地代表单键或-(CH2)p-Q-(CH2)q-；
Q代表-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-或-O-；
Ry1和Ry2独立地代表H，F或X4；或
Ry1和Ry2可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选包含杂原子，且所述环任选被一个或多个选自F，Cl，＝O和X5的取代基取代；
L2和L3独立地代表单键或选自-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-C(O)A17-，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2A18-，-N(Rw)A19-或-OA20-的间隔基团，其中：
A16代表单键，-O-，-N(Rw)-，-C(O)-，或-S(O)m-；
A17和A18独立地代表单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-，或-N(Rw)；
A19和A20独立地代表单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-；
P和q，在本文中使用的各种情形下，独立地代表0，1或2；
m代表0，1或2；
Ry3和Ry4，在本文中使用的各种情形下，独立地代表H，F或X6；或
Ry3和Ry4可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选包含杂原子，且所述环任选被一个或多个选自F，Cl，＝O和X7的取代基取代；
Rw，在本文中使用的各种情形下，代表H或X8；
X4至X8独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和杂芳基(其最后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R24c)R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或杂芳基(其最后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26c的取代基取代)；
R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b和R26c独立地选自氢和C1-4烷基，其最后两个基团任选被一个或多个选自氟，-OH，-OCH3，-OCH2CH3和/或＝O的取代基取代，
或其药用盐，
条件是：
当D1，D2和D3均代表-C(H)＝；环A代表环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R2d代表H；L1和L1a均代表单键；Y1和Y1a均代表-C(O)OR9b；R9b代表H：
(A)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a；L2和L3均代表-N(Rw)A19-；Rw代表H；A19代表-C(O)-，则Y2和Y3不同时代表1-萘基；
(B)L2和L3均代表-C(O)A17-，A17代表-N(Rw)-；Rw代表H：
(i)R2b代表-L3-Y3；R2c代表-L1a-Y1a，则：
(I)Y2和Y3不同时代表4-吡啶基，2-吡啶基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；
(II)Y2和Y3不都代表在间位被G1取代基取代的苯基，其中G1是氯，和在对位被由G1取代的甲基取代基的苯基，其中G1代表-A1-R16a；A1代表单键，且R16a代表杂环烷基，所述杂环烷基是2-异噁唑烷基，其在3-位被Z3基团取代，所述Z3基团是＝O且在4-位被2个G3基团取代，其中G3代表-A11-R20a，A11是单键；且R20a代表-CH3；
(ii)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a，则：
(I)Y2和Y3不同时代表4-溴苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羟基-苯基，或，Y2或Y3中的一种不代表4-溴苯基同时另一种代表未取代的苯基；
(II)当Y2和Y3均代表被A取代的苯基时：
(1)A代表G1；G1代表-A1-R16a：R16a代表被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表在同一碳原子处被＝O和-OR22b基团末端取代的烷基，其中R22b是氢，同时：
(a)A和G3均处于对位，且R20a代表C4烷基即-CH＝C(CH3)2或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3(二者均在一个CH3基团处末端取代)，则当A1代表-OA5-时，则A5不代表单键；
(b)A和G3均处于对位，且R20a代表-CH＝C(CH3)2(在一个CH3基团处末端取代)，则当A1代表-S(O)2A3时，则A3不代表单键；
(c)A和G3均处于间位，且R20a代表-C(H)＝C(H)-CH3(在CH3基团处末端取代)，则当A1代表-S(O)2A3时，则A3不代表单键；
(2)A代表被G1取代的甲基；G1代表-A1-R16a，A1代表单键，R16a代表在对位被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表C4烷基即-CH2-C(＝CH2)-CH3或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3，则最后2个烷基不同时在各自的-CH3部分被＝O和-OR22b基团末端取代，其中R22b是氢，
所述化合物和盐在下文中称为“本发明的化合物”。
药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以由常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐是不可溶的介质中进行，接着利用标准技术(例如在真空中、通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述溶剂，或所述介质。还可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备盐，例如利用适合的离子交换树脂进行。
本发明化合物可以含有双键并且可以因而以相对每个单独的双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体而存在。全部这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以显示互变异构。全部互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以因此显示光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，所述常规技术例如色谱法或分级结晶。利用常规的例如分级结晶或HPLC技术，多种立体异构体可以通过所述化合物的外消旋的或其它混合物的分离而离析。备选地，所需的光学异构体可以通过下列反应而制造：通过适当的光学活性的原材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下的反应(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通过适当的原材料与随后在适合阶段可以除去的“手性助剂”的反应，例如用纯手性酸的衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着用常规方法诸如色谱法分离非对映的衍生物，或通过全部在技术人员已知的条件之下与适当的手性试剂或手性催化剂的反应。全部立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
除非另外说明，在这里限定的C1-q烷基(其中q是所述范围的上限)可以是直链或者，当存在足够数目(即，最小值为2或3，根据需要)的碳原子时，可以是支链，和/或环状的(因此形成C3-q环烷基)。这样的环烷基可以是单环的或二环的，并且可以进一步桥接。另外，当存在足够数目(即，最小值为4)的碳原子时，这样的基团还可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的或者，当存在足够数目(即，最小值为2)的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C2-q烯基或C2-q炔基)。
当在这里使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
可以提到的杂环烷基基团包括非芳族单环和二环杂环烷基基团(所述基团还可以是桥接的)，其中所述环体系中的原子的至少一个(例如，1至4)不同于碳(即，杂原子)，并且其中所述环体系中的总原子数为3个至12个(例如，5个至10个)。另外，这样的杂环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-q杂环烯基(其中q是所述范围的上限)或C7-q杂环炔基基团。可以提到的C2-q杂环烷基基团包括7-氮杂二环-[2.2.1]庚基，6-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[3.2.1]辛基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)，二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫戊环基(包括1，3-二硫戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，6-氧杂二环[3.2.1]辛基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基(sulfolenyl)，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如，1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，thietanyl，硫杂丙环基，硫戊环基(thiolanyl)，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，莨菪烷基等。在适当情况下，杂环烷基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一个环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团还可以是N-或S-氧化的形式。
为了避免疑问，术语“二环”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指这样的基团，其中两个环的系统的第二个环是在第一个环的两个邻近原子之间形成的。术语“桥接”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或杂亚烷基链(适当时)连接两个非邻近原子的单环或二环基团。
可以提及的芳基包括C6-14(例如，C6-13(例如C6-10))芳基。这样的基团可以是单环或二环的，并且具有6个至14个的环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C6-14芳基包括苯基、萘基等，诸如1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基是二环的或三环的时，它们经由芳族环连接到所述分子的其余部分。
可以提到的杂芳基包括具有5个至14个(例如10个)成员的那些。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的，条件是所述环的至少一个是芳族的并且其中环体系中的至少一个(例如1至4个)原子不同于碳(即杂原子)。可以提到的杂环基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，和更优选地，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、异二氢苯并噻喃基以及，更优选地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepinyl)，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并吗啉基，苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)，苯并噻嗯基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基(诸如咪唑并[4，5-b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基以及，优选地，咪唑并[1，2-α]吡啶基)，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或，优选地，1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在适当情况下，杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基基团连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基基团还可以是N-或S-氧化的形式。
可以提到的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且优选氧、氮和硫。
为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或多个取代基的身份可以相同的情况下，相应的取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中X1和X2都表示R5a，即如之前定义的被任选取代的C1-6烷基的情况下，正被讨论的烷基可以相同或不同。同样，当基团被超过一个的如本文中定义的取代基取代时，那些单独取代基的身份不应当被认为是相互依赖的。例如，当存在表示-R3a和-C(O)R3b的两个取代基X1，其中R3b表示R3a时，则两个R3a基团的身份不应当被认为是相互依赖的。同样，当Y2或Y3表示例如除例如C1-8烷基以外由G1取代的芳基，所述C1-8烷基由G1取代时，两个G1基的身份不应当被认为是相互依赖的。
为了避免疑问，当在本文中使用术语如“R5a至R5h”时，技术人员将理解其是指包括R4a，R4b，R4c，R4d，R4e，R4f，R4g和R4h。
为了避免疑问，当在本文中提到术语“R5基团”时，我们意指中R5a至R5k，R5m，R5n或R5p的任一个。
为了避免疑问，当在本文中描述“R16a-R16c和R17a-R17f...中的任何一对可以...连接在一起”时，我们是指R16a、R16b或R16c中的任何一个可以与R17a、R17b、R17c、R17d、R17e或R17f中的任何一个连接，以形成如在以上定义的环。例如，R16a和R17b(即，当G1基存在，其中G1表示-A1-R16a，A1表示-C(O)A2并且A2表示-N(R17b)-时)或R16c和R17f，可以与它们必须连接于其上的氮原子一起连接，以形成如在以上定义的环。
技术人员应该理解，假设式I化合物中存在必需“-L3-Y3”基团，则当，例如，环A代表化I)时，则必须存在-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝中的至少一个，其中相关R2b，R2c和R2d基团中的任一个代表必需-L3-Y3基团。
可以提及的本发明的化合物包括以下那些，其中：
Y1和Y1a，在本文中使用的各种情形下，独立地代表-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或以下基团中的任一个：
M1和M2独立地代表-CH2CH3，或，优选，-CH3，-CF3或-N(R15a)R15b；R11a和R13a独立地代表-CHF2或，优选H，-CH3，-CH2CH3或-CF3；X4至X8独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和杂芳基(其最后2个基团任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R24c)R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或杂芳基(其最后2个基团任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26c的取代基取代)；R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b和R26c独立地选自氢和C1-4烷基，其后者基团任选被一个或多个选自氯或，优选，氟和/或＝O的取代基取代。
可以提及的本发明的其它化合物包括以下那些，其中：
Y2和Y3独立地代表芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自
A的取代基取代；
Y代表-C(O)-。
可以提及的本发明的其它化合物包括以下那些，其中：Y2和Y3之一代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一个代表C1-12烷基，其任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；和/或
Y代表-C(＝N-OR28)。
可以提及的本发明的化合物包括以下那些，其中，例如，当D1，D2和D3分别代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A代表环(I)且Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝时，则：当Y2和Y3均代表杂芳基(例如4-至10-元杂芳基)基团时，则L1和，如果存在，L1a，独立地代表单键，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中Q代表-C(O)-，或，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中p代表1或2且Q代表-O-；
当R5a代表用两个取代基取代的C1-6烷基时，则那些取代基不是在烷基末端碳原子处取代的＝O和-OR8a(由此形成-C(＝O)OR8a基团)；
当Y2和Y3均代表杂芳基时，则L2和L3不同时代表单键。
可以提及的本发明的其它化合物包括以下那些，其中，例如，当D1，D2和D3分别代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；环A代表环(I)且Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝时，则：L1代表单键，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中Q代表-C(O)-，或，-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中p代表1或2且Q代表-O-；Q代表-C(O)-；R5a，在本文中使用的各种情形下，代表任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N3，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h的取
代基取代的C1-6烷基；
R5a，在本文中使用的各种情形下，代表任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N3，＝O，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基；
L2和L3(例如之一)独立地代表选自-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-C(O)A17-，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2A18，-N(Rw)A19-或-OA20-的间隔基团；
Y2和Y3(例如之一)代表任选如本文中定义取代的芳基。
可以提及的本发明的其它化合物包括以下那些，其中，例如，当D1，D2和D3分别代表-C(H)＝，-C(R1b)＝和-C(H)＝；环A代表环(I)且Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝时，当R1b或，如果存在，X1代表-N(R5d)C(O)R6c，且R6c代表R5a时，则R5a代表任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f或-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的直链或支链C1-6烷基。
可以提及的本发明的其它化合物包括以下那些，其中：当，例如，环A代表环(I)，L2或L3代表-N(Rw)A19-，其中A19代表单键且Rw代表H时，则Y2或Y3(适当时)不代表苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)基团。
本发明的优选化合物包括以下那些，其中：
D1，D2和D3中的一个(例如D1或D3)或没有一个代表-N＝；
D1，D2和D3分别代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝；
R1a和R1c独立地代表氢；
当环A代表环(I)时，则Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5中的两个，优选一个，或更优选，没有一个代表-N＝；
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；
R2c代表必需-L3-Y3基团；
R2b，R2c和R2d中只有一个(例如R2b)可以代表-L1a-Y1a；
R2b和R2d中只有一个(例如R2b)代表氢或-L1a-Y1a，且另一个代表氢或选自X1的取代基；
当R2b，R2c和R2d之一代表-L1a-Y1a时，则其优选是四唑基或，更优选，-COOR9b，其中R9b优选是H；
R3c和R3d独立地代表未取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或，优选，氢；例如当环A代表环(II)时则，R3a和R3b之一代表取代基X2或，更优选，H或-L1a-Y1a，且另一个代表必需-L3-Y3基团；
R4b和R4c独立地代表未取代的C1-6(例如C1-3)烷基，或，优选，氢；例如当环A代表环(III)则，R4a和，如果存在，R4d之一代表取代基X3或，更优选，H或-L1a-Y1a，且另一个代表必需-L3-Y3基团；
当R3a，R3b，R3c，R3d，R4a，R4b，R4c或R4d中任一个(例如R3a，R3b，R4a或R4d)代表-L1a-Y1a时，则其优选是5-四唑基或-COOR9b，其中R9b优选是H；X1，X2和X3独立地代表卤素(例如氯或氟)，-R5a，-CN，-NO2和-OR5h；
Z1a和Z2a独立地代表-R5a；
当R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i中任一对连接在一起时，它们形成5-或6-元环，所述环任选被F，-OCH3或，优选，＝O或R5a取代，且所述环任选包含氧或氮杂原子(所述氮杂原子可以任选地例如用甲基取代，由此形成例如-N(H)-或-N(CH3)-)；
R5c，R5j和R6e独立地代表R5a；
当R5a，R8a，R8b，R8d，R8e和R8g代表任选被一个或多个卤素取代基取代的C1-6烷基时，则那些卤素取代基优选是Cl或，更优选，F；
R5a代表任选被一个或多个选自Cl，-N3，＝O，-N(R8b)R8c和，优选，F和-OR8a的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基；
M和n独立地代表2；
当R8a，R8b，R8d，R8e和R8g中任一个代表被卤素取代的C1-6烷基时，则优选的卤素基团是氯且，优选，氟；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R8c，R8f和R8h独立地代表H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基，或相关对(即R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h)如本文中定义地连接在一起；
当R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h连接在一起时，它们形成5-或6-元环，所述环任选被F，＝O或-CH3取代；M1和M2独立地代表-CH3或-CF3；
R11a，R12a，R12b，R13a，R14a，R14b，R15a和R15b独立地代表H或-CH3；
Y1和Y1a独立地代表-C(O)OR9b，-S(O)2N(R10i)R9i或5-四唑基；
当Y1和/或Y1a代表-P(O)(OR9d)2时，则，优选，一个R9d基团代表氢且另一个代表如本文中定义的烷基(由此形成-P(O)(O-烷基)(OH)基团)；
当R9f和R10f，R9g和R10g，R9i和R10i中任一对连接在一起形成如上文中定义的3-至6-元环时，所述环任选被一个或多个选自Cl或，优选，F，＝O和/或R5a的取代基取代；
R9a代表任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的C1-4(例如C1-3)烷基；R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地代表氢或任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的C1-4(例如C1-3)烷基；
R9b代表H；
R10i代表H；
R9i代表氢或C1-3烷基(诸如甲基，乙基和异丙基)；
A代表任选被B取代的芳基(例如苯基)；任选被G1和/或Z1取代的C1-6烷基；或G1；
G1代表卤素，氰基，N3，-NO2或-A1-R16a；
A1代表-C(O)A2，-N(R17a)A4-或-OA5-；
A2代表单键或-O-；
A4代表-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-或，更优选，单键或-C(O)-；
A5代表-C(O)-或，优选，单键；
Z1代表＝NCN，优选，＝NOR16b或，更优选，＝O；
B代表杂芳基(例如噁唑基，噻唑基，噻吩基或，优选，吡啶基)或，更优选，任选被G2取代的芳基(例如苯基)；任选被G2和/或Z2；或，优选G2取代的C1-6烷基，
G2代表氰基或，更优选，卤素，-NO2或-A6-R18a；
A6代表单键，-N(R19a)A9-或-OA10-；
A9代表-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-或，更优选，单键或-C(O)-；
A10代表单键；
Z2代表＝NCN，优选，＝NOR18b或，更优选，＝O；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，
R19d，R19e和R19f独立地选自氢，芳基(例如苯基)或杂芳基(其最后两个基团任选被G3取代)或C1-6(例如C1-4)烷基(任选被G3和/或Z3取代)，或如上文所定义地连接在一起的相关对；
当R16a至R16c和R17a至R17f，或R18a至R18c和R19a至R19f中任一对连接在一起时，它们形成5-或6-元环，所述环任选被一个或多个(例如一个或两个)选自G3和/或Z3的取代基取代；
G3代表卤素或-A11-R20a；
A11代表单键或-O-；
Z3代表＝O；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f独立地选自H，任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的C1-3(例如C1-2)烷基(例如甲基)，或被任选取代的芳基(例如苯基)，或如本文中定义地连接在一起的相关对；
当R20a至R20c和R21a至R21f中任一对连接在一起时，它们形成5-或6-元环，所述环任选被一个或多个(例如一个或两个)选自卤素(例如，氟)和C1-2烷基(例如甲基)的取代基取代；
Ry1和Ry2独立地代表氢或甲基，或，它们连接在一起形成3-元环丙基基团；P和q中任一个代表1且另一个代表0，或，更优选，p和q二者均代表0；Q代表-C(Ry1)(Ry2)-或-C(O)-；
L2和L3独立地代表-OA20-，特别地，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-或，优选，-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-S(O)2A18-或-N(Rw)A19-；
A16代表单键或，优选，-C(O)-；
A18代表-N(Rw)-或，优选，单键；
A19代表-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)O-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-或，优选，单键，-C(O)-，-C(O)N(Rw)-或-S(O)2-；
A20代表单键或-C(Ry3)(Ry4)-；
Ry3和Ry4独立地代表H或X6，或，连接在一起形成3-元环丙基基团；
Rw代表H或X8；
X4至X8独立地代表C1-3烷基(任选被氟取代)或任选被氟取代的芳基(例如苯基)；R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a和R25b独立地代表氢或任选被＝O或，更优选，一个或多个氟原子取代的C1-2烷基。
本发明的更优选化合物包括那些，其中：
当环A代表环(I)，其中存在一个-N＝基团时，则Ea1，Ea3或Ea5代表这样的取代基；
当环A代表环(II)时，则Wb可以代表-N(R3d)-(由此形成吡咯基或咪唑基环)或，更优选，当Yb代表-C(R3c)＝时，则Wb优选代表-O-或，特别地，-S-(由此形成呋喃基或，特别地，噻吩基环)或当Yb代表-N＝时，则Wb优选代表-O-或-S-(由此形成，例如，噁唑基或噻唑基环)；
R3c和R3d独立地代表H；
当环A代表环(III)时，则Wc优选代表-N(R4d)-；
R4d代表H；
R8c，R8f和R8h独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
X1，X2和X3独立地代表氟，氯，-CN，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，-NO2，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基和/或三氟甲氧基；
Ry1和Ry2独立地代表氢；
A代表G1或任选被G1和/或Z1取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)；
A1代表-N(R17a)A4-或-OA5-；
G2代表卤素或-A6-R18a。
环A可以代表的优选环包括呋喃基(例如2-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基)，噁唑基(例如2-噁唑基)，噻唑基(例如2-噻唑基)，吡啶基(例如2-或4-吡啶基)，吡咯基(例如3-吡咯基)，咪唑基(例如4-咪唑基)或，优选，苯基。
包含D1至D3的环可以代表的优选环包括2-或4-吡啶基(相对于与-C(O)-部分的连接点)或，优选，苯基。
Y2和Y3可以独立地代表的优选芳基和杂芳基包括被任选取代的(即被A)苯基、萘基(例如5，6，7，8-四氢萘基)、吡咯基、呋喃基、噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基或4-咪唑基)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻嗯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。优选值包括苯并噻嗯基(例如7-苯并噻嗯基)，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，特别地，萘基(例如5，6，7，8-四氢萘基或，优选，1-萘基或2-萘基)，更特别地，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并噻唑基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吡啶基(例如2-或3-吡啶基)，和，最优选，苯基。
优选在Y2和Y3基团上的取代基包括：
卤素(例如氟，氯或溴)；
氰基；
-NO2；
C1-6烷基，所述烷基可以是环状，部分环状，未饱和或，优选，直链或支链(例如C1-4烷基(诸如乙基，正-丙基，异丙基，叔-丁基或，优选，正-丁基或甲基)，其全部任选用一个或多个卤素(例如氟)基团取代(由此形成，例如，氟甲基，二氟甲基或，优选，三氟甲基)；
杂环烷基，如5-或6-元杂环烷基，优选含有氮原子以及任选的其它氮或氧原子，从而形成例如吗啉基(例如4-吗啉基)、哌嗪基(例如4-哌嗪基)或哌啶基(例如1-哌啶基和4-哌啶基)或吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)，所述杂环烷基任选被选自C1-3烷基(例如甲基)和＝O的一个或多个(例如1个或两个)取代基取代；
-OR26；
-C(O)OR26；
-C(O)R26；和
-N(R26)R27；
其中R26和R27，在本文中使用的各种情形下，独立地代表H，任选被一个或多个卤素(例如，氟)基团取代的C1-6烷基，诸如C1-4烷基(例如乙基，正-丙基，叔-丁基或，优选，正-丁基，甲基或异丙基)(由此形成例如全氟乙基或，优选，三氟甲基基团)或任选被一个或多个卤素或C1-3(例如C1-2)烷基基团(所述烷基基团任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)取代的芳基(例如苯基)。
本发明的优选化合物包括那些，其中：
D1和D3独立地代表-C(H)＝；
D2代表-C(R1b)＝；
R1b代表H；
环A代表环(I)；
Ea1和Ea5独立地代表-C(H)＝；
Ea2，Ea3和Ea4分别代表-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝；
R2b代表H或-L1a-Y1a；
R2c代表必需-L3-Y3基团；
R2d代表H；
L1和L1a独立地代表单键；
L1和L1a相同；
Y1和Y1a独立地代表5-四唑基(其优选是未取代的)或，优选，-C(O)OR9b；
Y1和Y1a相同；
当Y1代表5-四唑基时，则R2b至R2d(例如R2b)不代表-L1a-Y1a(但优选代表氢)；
R9b代表C1-6烷基(例如乙基或甲基)或H；
当，例如，Y1和Y1a相同时，则R9b代表C1-6烷基(例如乙基或，优选，甲基)或，更优选，H；
L2和L3独立地代表-OA20-或，优选，-N(Rw)A19-；
L2和L3中至少一个代表-N(Rw)A19-；
L2和L3可以不同(例如当R2b代表H时)或L2和L3相同(例如当R2b代表-L1a-Y1a时)；
A19代表单键，-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)N(Rw)-；
A20代表单键；
Rw代表C1-3烷基(例如甲基)或H；
Y2和Y3独立地代表杂芳基(诸如6-元单环杂芳基，其中所述杂原子优选是氮或9-元双环杂芳基，其中存在一个或两个杂原子，其优选选自硫和氧；由此形成吡啶基基团，例如2-吡啶基或3-吡啶基，苯并噻嗯基，例如7-苯并噻嗯基，或benzodioxoyl，例如4-苯并[1，3]dioxoyl)或，优选，芳基(例如萘基，诸如5，6，7，8-四氢萘基，或，优选，苯基)，其二者均任选被一个或多个(例如一个或两个)选自A的取代基取代；
Y2和Y3中的至少一个代表如本文中定义被任选取代的芳基(例如苯基)；
Y2和Y3可以不同(例如当R2b代表H时)或Y2和Y3相同(例如当R2b代表-L1a-Y1a时)；
当Y2或Y3代表C1-12烷基时，则其优选是C1-6烷基基团(例如未取代的无环C1-6烷基基团，部分环状C1-6烷基基团，诸如环戊基甲基，或，环状C3-6烷基基团，诸如环己基)，其任选被一个或多个G1取代基取代，其中G1优选是-A1-R16a，A1是单键且R16a是(优选未取代的)C1-6(例如C1-4)烷基基团(例如叔-丁基)；
A代表G1或任选被一个或多个选自G1的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基(例如丁基(诸如正-丁基)或甲基)；
G1代表卤素(例如氯或氟)，NO2或-A1-R16a；
A1代表单键或，优选地，-OA5-；
A5代表单键；
R16a代表氢或任选被一个或多个选自G3的取代基取代的C1-6(例如C1-4)烷基(例如R16a可以代表乙基或，优选，丁基(诸如叔-丁基或，优选正-丁基)，丙基(诸如异丙基)或甲基)；
G3代表卤素(例如氟；且因此例如R16a可以代表三氟甲基或全氟乙基)；当Y2和/或Y3代表被任选取代的苯基基团时，则所述苯基基团可以用单取代基(例如在对-(或4-)位处)或用2个取代基(例如一个在对位且另一个在间-或邻-(3-或2-)位取代，由此形成例如3，4-取代的，2，4-取代的或2，5-取代的苯基基团)；
R28代表氢或未取代的C1-3(例如C1-2)烷基(例如，甲基)。
Y2或Y3基团上的优选取代基(例如，当它们代表杂芳基或，优选，芳基，诸如苯基时)包括1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，优选乙氧基，甲氧基和，更优选，卤素(例如氯和氟)，-NO2，三氟甲基，丁基(例如正-丁基)，三氟甲氧基，异丙氧基，正-丁氧基和羟基。
当Y2或Y3代表被任选取代的C1-12烷基时，则该基团优选是环己基(例如(4-叔-丁基)环己基)，己基(例如正-己基)或环戊基甲基。
本发明的特别优选化合物包括下文中所述实施例的那些。
本发明的化合物可以根据本领域中技术人员公知的技术，例如如下文中所述制备。
根据本发明的另一方面，提供用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，在存在合适的氧化剂，例如，KMnO4的条件下，任选在存在合适溶剂，诸如丙酮，和添加剂诸如硫酸镁的条件下，氧化式II的化合物，
Figure GPA00001111596300261
其中环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文定义；
(ii)对于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(Rw)A19-其中Rw代表H(且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，使式III的化合物，
Figure GPA00001111596300262
或其被保护的衍生物(例如氨基-保护的衍生物或酮基-保护基，诸如酮缩醇或酮缩硫醇)其中L2a代表-NH2或-N(Rw)A19-Y2，L3a代表-NH2或-N(Rw)A19-Y3，条件是L2a和L3a中的至少一个代表-NH2，且Y，环A，D1，D2，D3，L1和Y1如上文定义，：
(A)当A19代表-C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H时：
(a)与式IV的化合物反应，
Ya-N＝C＝O    IV
；或
(b)与CO(或作为合适CO来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))
或试剂诸如光气或三光气，在存在式V的化合物的条件下反应，
Ya-NH2      V
其中，在这两种情形中，Ya代表如上文定义的Y2或Y3(适当/需要时)。例如，在以上情形(a)中，在合适溶剂(例如THF，二噁烷或二乙醚)的存在下，在本领域中技术人员已知的反应条件下(例如在室温下)进行。在(b)的情形中，合适的条件应该是技术人员已知的，例如，反应可以在存在适当催化剂系统(例如钯催化剂)，优选在压力下和/或在微波照射条件下进行。技术人员应该理解由此形成的化合物可以通过沉淀或结晶(从例如正-己烷中)分离并通过再结晶技术(例如从合适的溶剂诸如THF，己烷(例如正-己烷)，甲醇，二噁烷，水，或其混合物中)纯化。技术人员应该理解为了制备式I的化合物，其中-L2-Y2代表-C(O)N(H)-Y2且-L3-Y3代表-C(O)N(H)-Y3且Y2和Y3不同，将需要以连续反应步骤使用式IV或V的两种不同化合物(适当时)。为了制备所述化合物，从式III的化合物起始，其中L2a和L3a均代表-NH2，则可能需要单-保护(在单氨基基团处)及随后去保护，或者反应可以使用小于2当量的式IV或V的化合物进行
(适当时)；
(B)当A19代表-S(O)2N(Rw)-时：
(a)与ClSO3H，随后PCl5，且然后与如上文定义的式V化合物反应；
(b)与SO2Cl2，随后与如上文定义的式V化合物反应；
(c)与式VA的化合物反应，
Ya-N(H)SO2Cl           VA
其中YaYa如上文定义；
(d)与ClSO2N＝C＝O，任选在存在BrCH2CH2OH的条件下反应，随后
在存在如上文定义的式V化合物的条件下反应(该反应可以通过2-噁唑烷酮(oxazolidinone)中间物进行)，
例如在标准反应条件下，对于例如诸如上文中关于以上方法步骤(ii)(A)所述的那些(例如在Goldberg偶联或Buchwald-Hartwig反应条件下使用Cu或Pd催化剂)，随后是标准氧化反应条件(例如，在存在氧化剂诸如间-氯过苯甲酸，存在合适溶剂诸如二氯甲烷例如如Journal of OrganicChemistry(有机化学杂志)，(1988)53(13)，3012-16中所述，或，KMnO4，例如如Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，，(1979)，44(13)，2055-61中所述的条件下反应。技术人员还应该理解可能需要，-例如由如上定义的相应的式V化合物，和SO2(或其合适来源)或SOCl2来制备式VA的化合物；
(C)当A19代表单键，与式VI的化合物反应，
Ya-La                   VI
其中La代表合适的离去基团诸如氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或nonaflate)或-B(OH)2(或其被保护的衍生物，例如被烷基保护的衍生物，由此形成，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)且Ya如上文定义，所述反应例如任选在存在适当金属催化剂(或其盐或复合物)诸如Cu，Cu(OAc)2，CuI(或CuI/二胺复合物)，三(三苯基-膦)溴化铜，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3或NiCl2和任选添加剂诸如Ph3P，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基，xantphos，NaI或适当冠醚诸如18-冠-6-苯的条件下，在存在适当的碱诸如NaH，Et3N，吡啶，N，N′-二甲基乙二胺，Na2CO3，K2CO3，K3PO4，Cs2CO3，叔-BuONa或叔-BuOK(或其混合物，任选在存在
Figure GPA00001111596300281
分子筛的条件下)的条件下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷，二噁烷，甲苯，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，乙二醇，乙二醇二甲醚，水，二甲亚砜，乙腈，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，四氢呋喃或其混合物)中或当所述试剂本身可以起溶剂作用时(例如当Ya代表苯基且La代表溴，即溴苯时)，在缺少另外的溶剂的条件下进行。该反应可以在室温以上(例如在高温下，诸如所用溶剂系统的回流温度下)或利用微波照射进行；
(D)当A19代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-时，与式VII的化合物，
Ya-A19a-La          VII
其中A19a代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-，且Ya和La如上文中定义，且La优选是，溴或氯，在本领域中技术人员已知的反应条件下反应，该反应可以在室温附近或以上(例如至高40-180℃)，任选在存在合适的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下进行；
(iii)对于式I的化合物，其中L2和L3中的一个代表-N(Rw)C(O)N(Rw)-且另一个代表-NH2(或其被保护的衍生物)或-N(Rw)C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H(在所有情形中)，且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使式VIII的化合物，
Figure GPA00001111596300291
其中J1或J2中的一个代表-N＝C＝O且另一个代表-NH2(或其被保护的衍生物)或-N＝C＝O(适当时)，且Y，环A，D1，D2，D3，L1和Y1如上文中定义，与如上文中定义的式V的化合物，在本领域中技术人员已知的反应条件下，诸如上文中关于以上方法步骤(ii)(A)(b)所述那些反应；
(iv)对于式I的化合物，其中，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使式IX的化合物，
Figure GPA00001111596300301
其中Zx和Zy中至少一个代表合适的离去基团且另一个也可以独立地代表合适的离去基团，或，Zy可以代表-L2-Y2且Zx可以代表-L3-Y3，其中所述合适的离去基团可以独立地是氟或，优选，氯，溴，碘，磺酸酯基团(例如-OS(O)2CF3，-OS(O)2CH3，-OS(O)2PhMe或nonaflate)，-B(OH)2，-B(ORwx)2，-Sn(Rwx)3或重氮盐，其中每个Rwx独立地代表C1-6烷基基团，或，在-B(ORwx)2的情形中，各个Rwx基团可以连接在一起形成4-至6-元环状基团(诸如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，且Y，环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定义，与一个(或2个单独的)式X化合物(适当/需要时)反应，
Ya-Lx-H    X
其中Lx代表L2或L3(适当/需要时)，且Ya如上文中定义，所述反应在本领域中技术人员已知的合适反应条件下，例如诸如上文中关于以上方法(ii)(B)所述的那些或(例如当Lx代表-S(O)2A18-，其中A18代表-N(Rw)-时)在例如Ullman反应条件诸如Tetrahedron Letters (四面体通讯)，(2006)，47(28)，4973-4978中所述的那些的条件下进行。技术人员应该理解当需要式I的化合物，其中L2和L3不同时，则可能需要与不同的式X的化合物的反应(例如，与式X的化合物，其中Lx代表-N(Rw)A19-的第一反应，随后与另一种，单独的式X化合物，其中Lx代表-OA20-的反应)；
(v)式I的化合物，其中存在不代表氢的Rw基团(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基团，其连接杂原子诸如氮或氧，且其不代表氢)，可以通过其中存在不代表氢的基团的相应式I化合物，与式XI化合物反应，
   Rwy-Lb    XI
其中Rwy代表如上文中定义的Rw(适当时)，条件是其不代表氢(或Rw代表R5至R19基团，其中那些基团不代表氢)，且Lb代表合适的离去基团诸如上文中关于La或-Sn(烷基)3的那个(例如-SnMe3或-SnBu3)，或技术人员已知的类似基团，所述反应在本领域中技术人员已知的反应条件下，例如诸如关于以上方法步骤(ii)(C)所述的那些反应条件下进行。技术人员应该理解不同基团(例如伯氨基)可能需要被单-保护并接着随后与式XI的化合物反应后被去保护；
(vi)对于式I的化合物，其仅包含饱和烷基基团，使相应的式I化合物，其包含不饱和现象，诸如双或三键，在存在合适还原条件下，例如通过催化(例如使用Pd)氢化来还原；
(vii)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，或-B(OR9h)2，其中R9b，R9c，R9d和R9h代表氢(或，例如在化合物，其中Y1和/或Y1a代表-C(O)OR9b，其他羧酸或被酯保护的衍生物(例如酰胺衍生物)的情形中)，水解相应的式I的化合物，其中R9b，R9c，R9d或R9h(适当时)不代表H，或，对于式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9d)2或S(O)3R9c，其中R9c和R9d代表H，水解相应的式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2或-S(O)2N(R10i)R9i(适当时)，所述反应全部在标准条件下，例如在存在碱的水溶液(例如水性2MNaOH)的条件下，任选在存在(另外的)有机溶剂(诸如二噁烷或二乙醚)的条件下进行，所述反应混合物可以在室温下或，优选，升高的温度下(例如约120℃)搅拌一段时间直到水解完成(例如5小时)；
(viii)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f或-B(OR9h)2和R9b至R9e和R9h(即那些R9基团连接氧原子)不代表H：
(A)酯化(等)相应的式I的化合物，其中R9b至R9e和R9h代表H；
或
(B)酯交换(等)相应的式I的化合物，其中R9b至R9e和R9h不代
表H(且不代表待制备的式I化合物中的相应R9b至R9e和R9h基团的相同值)，
其均在标准条件下，在存在合适的式XII醇，
R9zaOH             XII
其中R9za代表R9b至R9e或R9h(适当时)，条件是其不代表H的条件下，例如进一步在存在酸(例如，浓缩的H2SO4)的条件下，在升高的温度下，诸如在式XII的醇的回流温度下进行；
(ix)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L1和/或，如果存在，L1a，如上文中定义，条件是它们不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-其中p代表0且Q代表-O-，且，优选地，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使式XIII的化合物，
Figure GPA00001111596300321
其中L5和L5a中至少一个代表合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其，锂)，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护衍生物(例如被烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，且另一个可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(适当时)，且Y，环A，D1，D2，D3，L2，Y2，L3和Y3如上文中定义(技术人员应该理解式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表碱金属(例如，锂)，Mg-卤化物或基于锌的基团可以由相应的式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表卤素，例如在条件诸如，格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件下制备，后二者可以随后进行金属转移作用，所有反应条件为本领域中技术人员已知)，与式XIV的化合物反应，
L6-Lxy-Yb        XIV在所述式XIV中Lxy代表L1或L1a(适当时)且Yb代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L6代表本领域中技术人员已知的合适离去基团，诸如卤素(尤其氯或溴)，例如当Yb代表-C(O)OR9b或-S(O)3R9c，或C1-3烷氧基时，例如当Yb代表-B(OR9h)2时。例如，对于式I的化合物，其中L1代表单键且Y1代表-C(O)OR9b，式XIV的化合物可以是Cl-C(O)OR9b。该反应可以在标准反应条件下，例如在存在极性非质子溶剂(例如THF或二乙醚)的条件下进行。技术人员应该理解式XIII的化合物，其中L5代表-B(OH)2，也是式I的化合物；
(x)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表：-B(OR9h)2其中R9h代表H；-S(O)3R9c；或以下基团中任一个：
Figure GPA00001111596300331
其中R9j，R9k，R9m，R9n，R9p，R9r，R9s，R9t，R9u，R9v，R10j和R9x代表氢，且R9w如上文中定义(且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，可以根据国际专利申请WO 2006/077366中所述的程序制备；
(xi)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基团中任一个：
Figure GPA00001111596300341
其中R9y，R9z和R9aa代表H，可以通过与式I的化合物的相对应，但其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-CN的化合物，与羟胺反应(由此形成相应的羟基脒基化合物)，和然后分别与SOCl2，Rj-OC(O)Cl(例如在存在热的条件下；其中Rj代表C1-6烷基基团)或硫代羰基二咪唑(例如在存在路易斯酸诸如BF3*OEt2的条件下)，例如在反应条件诸如Naganawa等，Bioorg.Med.Chem.(生物有机医学化学)，(2006)，14，7121中所述的那些条件下反应来制备。
(xii)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基团中任一个：
Figure GPA00001111596300342
其中R9ab如上文中定义(且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，可以通过下述制备：使式XIII的化合物，其中L5和L5a中的至少一个代表合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其地，锂)，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护的衍生物(例如被烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，其另一个可以代表-L1-Y1或-L1a Y1a(适当时)，且环A，D1，D2，D3，L2，Y2，L3和Y3如上文中定义(技术人员应该理解式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表碱金属(例如锂)，Mg-卤化物或基于锌的基团可以由相应的式XIII的化合物，其中L5和/或L5a代表卤素，例如，在条件诸如，格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件下制备，后二者可以随后进行金属转移作用，全部反应条件为本领域中技术人员已知)，与式XIVa或XIVb的化合物反应，
Figure GPA00001111596300351
其中Rab如上文中定义且Ld代表(适当时)合适的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其地，锂)，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团诸如卤素或-B(OH)2，或其被保护的衍生物(例如被烷基保护的衍生物，由此形成例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基基团)，技术人员应该理解式XIVa或XIVb的化合物，其中Ld代表碱金属(例如锂)，Mg-卤化物或基于锌的基团可以由相应的式XIVa或XIVb的化合物，其中Ld代表卤素，例如在条件诸如格利雅反应条件，卤素-锂交换反应条件下制备，其后二者可以随后进行金属转移作用，全部反应条件为本领域中技术人员已知。该反应可以在标准反应条件下，例如在存在合适的溶剂(例如THF，二乙醚，二甲基甲酰胺)的条件下和，如果适当，在存在合适催化剂(例如Pd(OAc)2)和碱(例如K2CO3)的条件下进行。技术人员应该理解式XIII的化合物，其中L5代表-B(OH)2也是式I的化合物；
(xiii)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b其中R9b是H，(且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，使式XIII的化合物，其如上文中定义的，但其中L5和/或L5a(适当时)代表以下任一项：
(I)碱金属(例如，诸如关于以上方法步骤(ix)定义的碱金属)；或
(II)-Mg-卤化物，与二氧化碳反应，随后在本领域中技术人员已知的标准条件下，例如，在存在水性盐酸的条件下进行酸化；
(xiv)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b(且，优选，Y是-C(O)-和/或R28是任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基)，使相应的式XIII的化合物，其如上文中定义的，但其中L5和/或L5a(适当时)是本领域中技术人员已知的合适离去基团(诸如磺酸酯基团(例如三氟甲磺酸酯(triflate))或，优选，卤素(例如溴或碘)基团)与CO(或作为合适CO来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8))，在存在其中R9b如上文中定义的式XV的化合物，
R9bOH                 XV和合适的催化剂系统(例如钯催化剂，诸如PdCl2，Pd(OAc)2，Pd(Ph3P)2Cl2，Pd(Ph3P)4，Pd2(dba)3等)条件下，在本领域中技术人员已知的条件下反应；
(xv)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XVI或XVII的化合物中的任一种，
Figure GPA00001111596300361
分别与式XVIII或XIX的化合物，
Figure GPA00001111596300371
其中(在所有情形中)环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定义，在存在将式XV I或XVII的化合物的羧酸基团转化为更具反应性的衍生物(例如酰基氯或酸酐，等)的合适试剂，诸如POCl3的条件下，在存在ZnCl2，例如如Organic and Biomolecular Chemistry(有机和生物分子化学)(2007)，5(3)，494-500中所述或，更优选，PCl3，PCl5，SOCl2或(COCl)2的条件下反应。备选地，所述反应可以在存在合适的催化剂(例如路易斯酸催化剂诸如SnCl4)，例如如Journal of Molecular Catalysis A：Chemical(分子催化作用杂志A：化学的)(2006)，256(1-2)，242-246中所述或在备选的Friedel-工艺酰化反应条件(或其变化)诸如Tetrahedron Letters(四面体通讯)(2006)，47(34)，6063-6066；Synthesis(合成)(2006)，(21)，3547-3574；Tetrahedron Letters(四面体通讯)(2006)，62(50)，11675-11678；Synthesis(合成)(2006)，(15)，2618-2623；Pharmazie(2006)，61(6)，505-510；和SyntheticCommunications(合成通信)(2006)，36(10)，1405-1411中所述的那些条件下进行。备选地，所述在两种相关化合物之间的反应可以在偶联反应条件(例如Stille偶联条件)，例如如Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(生物有机和医学化学通讯)(2004)，14(4)，1023-1026中所述的那些条件下进行；
(xvi)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XX或XXI的化合物中任一种，
Figure GPA00001111596300381
分别与式XXII或XXIII的化合物，
Figure GPA00001111596300382
其中L5b代表如上文中定义的L5，条件是其不代表-L1-Y1，且L5b基团因此可以代表-B(OH)2(或其被保护的衍生物)，碱金属(诸如锂)或-Mg-卤化物(诸如-MgI或，优选地，-MgBr)，且(在所有情形中)环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如上文中定义，且(在式XXII和XXIII的化合物的情形中)，例如在存在合适的溶剂，任选在存在催化剂，例如，如Organic Letters(有机通讯)(2006)，8(26)，5987-5990中所述地反应。式I的化合物，也可以通过进行所述反应的变化，例如通过进行式XX或XXI的化合物分别与如上文中定义的式XVIII或XIX的化合物，例如在Journal of OrganicChemistry(有机化学杂志)(2006)，71(9)，3551-3558或美国专利申请US2005/256102中所述条件下的反应来获得；
(xvii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使如上文中定义的式XVI或XVII的化合物的活化衍生物(例如酰基氯；其制备在上文中记述在以上方法步骤(xv)中)，分别与式XXII或XXIII的化合物(如上文中定义)，例如在反应条件诸如上文中关于以上方法步骤(xvi)所述的那些条件下反应；
(xviii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，使相应的式I的化合物，与式XXIIIA的化合物，
H2N-O-R28       XXIIIA
其中R28代表氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，在标准缩合反应条件，例如在存在无水溶剂(例如无水吡啶，乙醇和/或另一种合适溶剂)的条件下反应；
(xix)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-和R28代表任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使相应的式I的化合物，其中R28代表氢，与式XXIIIB的化合物，
R28a-L7       XXIIIB
其中R28a代表R28，条件是其不代表氢且L7代表合适的离去基团，诸如上文中关于La定义的离去基团(例如氯或溴)，在标准烷基化反应条件，诸如上文中关于方法步骤(ii)所述的条件下反应；
(xx)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，可以通过与式I的化合物相对应，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(适当时)代表氢的化合物，与合适的用于引入磺酸基团的试剂，诸如适当浓度的硫酸(例如浓缩的，发烟的或H2SO4*H2O)，SO3(即发烟硫酸)和/或卤素磺酸(例如随后水解)，在本领域中技术人员已知的条件下反应(磺酰化)来制备；
(xxi)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，可以通过与式I的化合物相对应，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(适当时)代表-SH，在标准氧化条件下，例如使用处于，必要时，适当溶剂系统(例如二氯甲烷)中的HNO3(例如沸腾的硝酸)或间-氯过苯甲酸氧化来制备。
式II的化合物可以通过使式XVIII的化合物与式XIX的化合物，二者均如上文中所定义，与甲醛(例如，低聚甲醛的形式或甲醛的水溶液，例如3％的水溶液)，例如在酸性条件下(例如在HCl水溶液的存在下)，在室温以上(例如在50℃和70℃之间)反应来制备。优选地，将甲醛在约50℃加入(例如缓慢地)到式XVIII的化合物的酸性溶液中，并且在加入完成以后，将反应温度升至约70℃。当使用酸性条件时，可以通过中和(例如通过加入碱如氨)实现式II的化合物的沉淀物。式I的化合物，也可以根据这样的程序，例如在类似反应条件下，使用类似的试剂和反应物来制备。
式III，VIII，IX和XIII的化合物，其中Y代表-C(O)-，可以通过分别使式XXIV，XXV，XXVI和XXVII的化合物，
Figure GPA00001111596300401
其中环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2a，L3a，Zx，Zy，L2，Y2，L3，Y3，J1，J2，L5和L5a如上文中定义，在本领域中技术人员已知的标准氧化条件下，例如诸如上文中关于制备式I的化合物(以上方法步骤(i))所述那些条件下氧化来制备。技术人员应该理解，类似地，式XXIV，XXV，XXVI和XXVII的化合物可以通过使相应的式III，VIII，IX和XIII的化合物，在标准反应条件，诸如本文中所述那些条件下还原来制备。
式III的化合物，其中Y代表-C(O)-，或，优选，XXIV(或其被保护的，例如被单保护的衍生物)可以通过使式XXVIII的化合物，
Figure GPA00001111596300411
其中T代表-C(O)-(在其中待制备式III的化合物的情形中)或，优选，-CH2-(在其中待制备式XXIV的化合物的情形中)，Zz1代表-N3，-NO2，-N(Rw)A19-Y2或被保护的-NH2基团，Zz2代表-N3，-NO2，-N(Rw)A19-Y3或被保护的-NH2基团，条件是Zz1和Zz2中至少一个代表-N3或-NO2，在本领域中技术人员已知的标准反应条件下，在存在合适的还原剂条件下，例如通过催化氢化还原(例如在存在处于氢来源的钯催化剂的条件下)或使用适当的还原剂(诸如三烷基硅烷，例如三乙基硅烷)进行还原来制备。技术人员应该理解在还原作用在存在-C(O)-基团(例如当T代表-C(O)-)的条件下进行的情形中，可能需要使用化学选择还原剂。
式III的化合物，其中L2a和L3a均代表-NH2(或其被保护的衍生物)也可以通过使如上定义的式IX的化合物，与氨，或优选与其被保护的衍生物(例如苄胺或Ph2C＝NH)，在这样的条件诸如上文中关于制备式I的化合物(以上方法步骤(iv))所述的那些条件下反应来制备。
式III，IX，XXIV或XXVI的化合物，其中L1代表单键，且Y1代表-C(O)OR9b，可以通过以下各项制备：
(I)使式XXIX的化合物，
Figure GPA00001111596300412
其中Zq1和Zq2分别代表Zx和Zy(在制备式IX或XXVI的化合物的情形中)或-NH2(或-N(Rw)A19-Y2，-N(Rw)A19-Y3或其被保护的衍生物；在制备式III或XXIV的化合物的情形中)，且环A，D1，D2，D3，Zx，Zy和T如上文定义，与合适试剂诸如光气或三光气，在存在路易斯酸的条件下反应，随后在存在如上定义的式XV的化合物的条件下反应，由此经历水解或醇解反应步骤；
(II)对于这样的化合物，其中R9b代表氢，使如上定义的式XXIX的化合物，例如在存在合适试剂诸如P(O)Cl3和DMF的条件下甲酰化，随后在标准条件下氧化；
(III)使式XXX的化合物，
其中W1代表合适的离去基团诸如由以上Zx和Zy定义的离去基团，且环A，D1，D2，D3，Zq1，Zq2和T如上文定义，与CO(或作为合适CO来源的试剂(例如Mo(CO)6或Co2(CO)8)反应，随后在存在如上定义的式XV的化合物的条件下反应，所述反应在本领域中技术人员已知的反应条件下，例如诸如上文中关于制备式I的化合物，(以上方法步骤(ii)(A)(b))所述的那些反应条件下进行，例如羰基化步骤在存在适当的贵重金属(例如钯)催化剂的条件下进行；
(IV)使式XXXI的化合物，
Figure GPA00001111596300422
其中W2代表合适的基团诸如适当的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其，锂)，-Mg-卤化物或基于锌的基团，且环A，D1，D2，D3，Zq1，Zq2和T如上文定义，与例如CO2(在其中待制备化合物中的R9b代表氢的情形中)或式XIV的化合物，其中Lxy代表单键，Yb代表-C(O)OR9b，其中R9b不是氢，且L6代表合适的离去基团，诸如氯或溴或C1-14(诸如C1-6(例如C1-3)烷氧基基团)，在本领域中技术人员已知的反应条件下反应。技术人员应该理解该反应步骤可以在制备式XXXI的化合物(在下文中描述)后立即进行(即在同一反应罐中)。
式IX的化合物，其中Zx和Zy代表磺酸酯基团，可以由相应的化合物，其中Zx和Zy基团代表羟基基团，使用用于将羟基基团转化为磺酸酯基团的合适试剂(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)等)，在本领域中技术人员已知的条件下，例如在存在合适的碱和溶剂(诸如以上关于方法步骤(i)所述的那些，例如在甲苯中的K3PO4的水溶液)的条件下，优选在室温或在室温以下(例如在约10℃)来制备。
式XXII和XXIII的化合物，其中L5b代表-Mg-卤化物，可以通过使与式XXII或XXIII的化合物相对应但其中L5b代表卤素基团(例如溴或碘)的化合物，在标准格利雅形成条件下，例如在惰性反应条件下存在极性非质子溶剂(诸如THF)下存在i-PrMgCl(等)条件下，和优选在低温下(诸如在低于0℃，例如在约30℃)反应来制备。技术人员应该理解这些化合物可以原位制备(参见例如用于制备式I的化合物的方法，(方法步骤(xvi)和(xvii))。
式XXIX或XXX的化合物，其中T代表-CH2-可以通过式XXIX或XXX的相应化合物，其中T代表-C(O)-(或来自与式XXIX或XXX的化合物相对应但其中T代表-CH(OH)-的化合物)，例如在本领域中技术人员已知的标准反应条件下还原，例如在存在合适的还原剂诸如LiAlH4，NaBH4或三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)的条件下还原或由氢化还原(例如在存在Pd/C的条件下)来制备。
备选地，式XXIX或XXX的化合物，其中T代表-CH2-，可以通过式XXXII的化合物，
其中Y代表合适的基团诸如-OH，溴，氯或碘，且环A和Zq2如上文定义，与式XXXIII的化合物，
其中M代表氢且Wq代表氢(对于式XXIX的化合物)或W1(对于式XXX的化合物)且D1，D2，D3和Zq1如上文定义，在标准条件下，例如在存在路易斯酸或布朗斯台德酸反应来制备。备选地，所述化合物可以由式XXXII的化合物，其中Y代表溴或氯，与对应于式XXXIII的化合物但其中M代表-BF3K的化合物(等)，例如，根据Molander等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)71，9198(2006)中所述的程序反应来制备。
式XXIX或XXX的化合物，其中T代表-C(O)-，可以通过式XXXIV的化合物，
Figure GPA00001111596300442
其中Tx代表-C(O)Cl或-C＝N-NH(叔-丁基)(等)且环A和Zq2如上文定义，与式XXXIII的化合物，其中M代表氢或适当的碱金属基团(例如钠，钾或，尤其地，锂)，-Mg-卤化物或基于锌的基团，或，溴基团，且D1，D2，D3，Zq1和Wq如上文定义，在本领域中技术人员已知的反应条件下反应来制备。例如在式XXXIV的化合物，其中Tx代表-C(O)Cl与式XXXIII的化合物，其中M代表氢，在存在合适的路易斯酸的条件下反应的情形中。在其中M代表适当的碱金属基团，-Mg-卤化物或基于锌的基团，在反应条件诸如上文中关于制备式III，IX，XXIV或XXVI的化合物(以上方法步骤(IV))和制备式XXXI的化合物(见下)的那些条件下的情形中。在式XXXIV的化合物，其中Tx代表-C＝N-NH(叔-丁基)(等)与式XXXIII的化合物，其中M代表溴，在反应条件诸如Takemiya等，J.Am.Chem.Soc.(美国化学界杂志)128，14800(2006)中所述的那些条件下反应的情形中。
对于对应于式XXIX或XXX化合物，其中T表示-CH(OH)-的化合物，对应于式XXXIV化合物但是其中Tx表示-C(O)H的化合物与如上定义的式XXXIII的化合物的反应在这样的反应条件下如前述关于制备式XXIX或XXX，其中T表示-C(O)-的化合物的那些下进行。
式XXXI的化合物可以以若干方式制备。例如，式XXXI的化合物，其中W2代表碱金属诸如锂，可以由式XXIX的相应化合物(具体地，其中Zq1和/或Zq2代表氯或磺酸酯基团或，尤其，被保护的-NH2基团，其中保护基优选是锂化-指导基团，例如酰胺基基团，诸如新戊酰基酰胺基，或亚磺酰氨基，诸如芳基亚磺酰氨基，例如苯基磺酰胺的那些)，通过与有机锂碱，诸如正-BuLi，仲-BuLi，叔-BuLi，二异丙基氨基化锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(所述有机锂碱任选存在添加剂(例如，锂共配位剂，诸如醚(例如二甲氧基乙烷)或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)、(-)鹰爪豆碱或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等))，例如在存在合适溶剂，诸如极性非质子溶剂(例如四氢呋喃或二乙醚)的条件下，在环境温度以下(例如0℃至-78℃)在惰性大气下反应来制备。备选地，所述式XXXI的化合物可以通过式XXX的化合物，其中W1代表氯，溴或碘，通过在存在有机锂碱诸如叔-或正-丁基锂，在反应条件诸如上述那些条件下的卤素-锂反应进行反应来制备。式XXXI的化合物，其中W2代表-Mg-卤化物可以由式XXX的相应化合物，其中W1代表卤素(例如，溴)，例如任选在存在催化剂(例如FeCl3)的条件下，在本领域中技术人员已知的标准格利雅条件下来制备。技术人员还应该理解可以将格利雅试剂的镁或锂化种类的锂变换成不同的金属(即可以进行金属转移反应)，例如从而形成式XXXI的化合物，其中W2代表基于锌的基团(例如使用ZnCl2)。
式IV，V，VA，VI，VII，X，XI，XII，XIII，XIV，XIVa，XIVb，XV，XVI，XVII，XVIII，XIX，XX，XXI，XXII，XXIII，XXIIIA，XXIIIB，XXV，XXVII，XXVIII，XXXII，XXXIII和XXXIV的化合物可以商购，在文献中已知，或可以通过根据与本文中所述类似的方法或通过常规合成程序，按照标准技术，由可获得的原材料，利用适当的试剂和反应条件来获得。在这个方面，技术人员可以参考，特别是B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive OrganicSynthesis(有机合成大全)”，Pergamon出版社，1991。此外，本文中所述的化合物还可以按照国际专利申请WO 2006/077366中所述的合成途径和技术来制备。
本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3可以在上述过程之后或过程中，通过本领域中技术人员公知的方法修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这种反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，前体基团可以改变成不同的这种基团，或者改变成式I中限定的基团。例如，在Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b不最初代表氢(因此提供至少一个酯官能团)的情况下，技术人员将理解，在合成的任何阶段(例如，最后步骤)，相关的含R9b的基团可以被水解，以形成羧酸官能团(即，其中R9b表示氢的基团)。在该方面中，技术人员还可以参考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations(有机官能团转化大全)”，Pergamon出版社)，1995。其他具体的转化步骤包括硝基还原为氨基，腈基水解为羧酸基团，和标准亲核芳族取代反应，例如其中碘-，优选，氟-或溴-苯基通过使用氰化物离子源(通过与作为氰基阴离子源的化合物，例如钠，铜(I)，锌或，优选，钾的氰化物反应)作为试剂转化为氰基苯基(备选地，在该情形中，也可以使用钯催化的氰化反应条件)。
可以提及的其他转化包括：卤素基团(优选碘或溴)转化为1-炔基(例如通过与1-炔反应)，后面一个反应可以在存在合适的偶联催化剂(例如基于钯和/或铜的催化剂)和合适的碱(例如三-(C1-6烷基)胺诸如三乙胺，三丁胺或乙基二异丙胺)的条件下进行；利用本领域中技术人员已知的试剂按照标准条件引入氨基和羟基；氨基转化为卤素，叠氮基或氰基，其例如通过重氮化(例如通过与NaNO2和强酸，诸如HCl或H2SO4，在低温下诸如在0℃或以下，例如在约-5℃反应原位生成)及随后与合适的亲核试剂例如相关阴离子源反应，例如通过在存在卤素气体(例如溴，碘或氯)，或作为叠氮基或氰化物阴离子来源的试剂，诸如NaN3或NaCN的条件下反应来实现；-C(O)OH转化为-NH2基团，其在Schmidt反应条件，或其变化下，例如在存在HN3(这可以通过使NaN3与强酸诸如H2SO4相接触形成)，或，为了变化，通过与二苯基磷酰基叠氮化物((PhO)2P(O)N3)在存在醇，诸如叔-丁醇的条件下反应来实现，其可以导致形成氨基甲酸酯中间体；-C(O)NH2例如在Hofmann重排反应条件，例如在存在NaOBr(其可以通过使NaOH与Br2相接触形成)条件下转化为-NH2，其可以导致形成氨基甲酸酯中间体；-C(O)N3(该化合物本身可以由相应的酰基酰肼在标准重氮化反应条件，例如在存在NaNO2和强酸诸如H2SO4或HCl的条件下制备)例如在Curtius重排反应条件下转化为-NH2，其可以导致形成中间体异氰酸酯(或如果用醇处理，氨基甲酸酯)；氨基甲酸烷基酯转化为-NH2，其例如在存在水和碱的条件下或在酸性条件下，或，当形成苄基氨基甲酸酯中间体时，在氢化反应条件(例如在贵金属催化剂诸如Pd存在下的催化氢化反应条件)下通过水解实现；芳香环的卤化，其例如通过在存在卤素原子(例如氯，溴，等，或其等价来源)和，如果需要，合适的催化剂/路易斯酸(例如AlCl3或FeCl3)的条件下的亲电子芳香族取代反应实现。
此外，技术人员应该理解含D1至D3的环，以及A环可以是杂环，所述结构部分可以参考标准杂环化学教科书(例如J.A.Joule，K.Mills和G.F.Smith的“Heterocyclic Chemistry(杂环化学)”，第3版，由Chapman&Hall出版，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven的“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II(综合杂环化学II)”，Pergamon出版社，1996或“Science of Synthesis(合成科学)”，卷9-17(Hetarenes及相关环系统)，GeorgThieme Verlag，2006)来制备。因此，本文中公开的涉及包含杂环的化合物的反应也可以利用作为前体的化合物来进行以形成杂环，且所述前体可以在合成的较晚阶段转化为那些杂环。
本发明的化合物可以使用常规技术(例如重结晶)从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员将理解，在上述和以下方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。
官能团的保护和去保护可以发生在上述方案中的反应以前或以后。
可以根据本领域技术人员众所周知的和如下文中描述的技术除去保护基。例如，本文所述的被保护的化合物/中间体可以利用标准去保护技术，化学转变成未保护的化合物。‘保护基’还包括作为需要被保护的实际基团的前体的适合的备选基团。例如，代替‘标准’氨基保护基，硝基或叠氮基可以用于有效起氨基保护基作用，所述基团可以随后被转化(已经服务于起保护基作用的目的)成氨基，例如在本文中所述的标准还原条件下。可以提及的保护基包括内酯保护基(或其衍生物)，其可以起保护羟基和α-羧基(即由此在这两个官能团之间形成环状结构部分)的作用。
涉及的化学类型将规定保护基的要求和类型以及实现所述合成的顺序。
在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的使用。
医疗和药物用途
本发明化合物可以作为药物。根据本发明的另一方面，提供了本发明的化合物，其如之前定义但不具有限定性条件(B)，以用作药物。
虽然本发明化合物可以拥有这种药理学活性，本发明化合物的可能不拥有这种活性的某些药用(例如“被保护的”)衍生物可以存在或被制备，但是可以胃肠外或经口施用并且其后在体内代谢而形成本发明化合物。这种化合物(其可以拥有一些药理学活性，条件是这种活性明显低于它们要代谢成的“活性的”化合物的活性)，因此可以描述为本发明化合物的“前药”。
“本发明化合物的前药”包括在口服或肠胃外给药后，在预定时间(例如约1小时)之内，以实验可检测出的量形成本发明化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物，包括但不限于：
(a)式I的化合物，其中Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b不是氢，由此形成酯基团；和/或
(b)式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，即以下式Ia的化合物，
Figure GPA00001111596300481
其中整数如上文中定义(且曲线表示肟可以作为顺式或反式异构体存在，如技术人员所清楚地)，
可以不具有或具有最小的这种药物活性，但是可以胃肠外或口服施用并且其后在体内代谢以形成具有这种药物活性的本发明的化合物，包括但不限于：
(A)式I的相应化合物，其中Y1(或，如果存在，Y1a)代表-C(O)OR9b，其中R9b代表氢(参见以上(a))；和/或
(B)式I的相应化合物，其中Y代表-C(O)-，例如在其中式Ia的化合物的肟或肟醚(参见以上(b))水解为相应的羰基结构部分的情形中。
这种化合物(其还包括可以拥有一些药理学活性的化合物，但是所述活性明显低于它们要代谢成的“活性的”本发明化合物的活性)也可以被描述成“前药”。
因而，本发明的化合物是有用的，因为它们拥有药理学活性，和/或在经口或肠胃外施用以后代谢形成拥有药理学活性的化合物。
本发明的化合物可以抑制白三烯(LT)C4合酶，例如如可以在以下所述的测试中所示，并且因而在这些病症的治疗中可以是有用的，在所述病症中，需要抑制或减少例如LTC4、LTD4或LTE4的形成，或需要抑制或削弱Cys-LT受体(例如Cys-LT1或Cys-LT2)的活化。本发明的化合物还可以抑制微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST)如MGST-I、MGST-II和/或MGST-III(优选，MGST-II)，从而抑制或减少LTD4、LTE4或，尤其是LTC4的形成。
本发明的化合物还可以抑制5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)的活性，例如，如在分子药理学(Mol.Pharmacol.)，41，873-879(1992)中所述的试验中显示的。因此，本发明的化合物在抑制或减少LTC4和/或LTB4的形成方面也可以是有用的。
本发明的化合物因而可以期望用于病症例如呼吸系统病症和/或炎症的治疗，这可以得益于对白三烯(如LTC4)产生(即合成和/或生物合成)的抑制。
本领域技术人员将理解术语“炎症”包括其特征在于局部或全身保护响应的任何病症，所述响应可以由物理创伤、感染、慢性疾病，诸如上文中提到的那些，和/或对于外部刺激的化学的和/或生理学的反应(例如作为变应性反应的部分)所引起。可以用来破坏、稀释或隔离损伤因子和损伤组织的任何这种响应可以由下列所表明，例如，发热，肿胀，疼痛，发红，血管扩张和/或增加的血流量，受影响区被白血细胞侵入，功能损失和/或已知与炎性病症有关的任何其它症状。
还应当将术语“炎症”理解成包括任何炎性疾病，障碍或病症本身，具有与它有关的炎性成分的任何病症，和/或其特征在于作为症状的炎症的任何病症，包括特别是急性的，慢性的，溃疡性的，特异性的，变应性的和坏死的炎症，以及本领域技术人员已知的其它炎症形式。因而，对于本发明的目的而言，所述术语还包括炎性的疼痛、一般的疼痛和/或发烧。
因此，本发明的化合物可以用于治疗：变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病(例如结节病，肺纤维化，硬皮病肺病，和普通间质性肺炎)，耳鼻喉疾病(例如鼻炎，鼻息肉，和中耳炎)，眼病(例如结膜炎和巨乳突结膜炎(giant papillaryconjunctivitis))，皮肤病(例如银屑病，皮炎，和湿疹)，风湿性疾病(例如类风湿性关节炎，关节病，银屑病性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮，系统性硬化病)，脉管炎(例如亨诺赫-舍恩莱因紫癜，勒夫勒综合征和川崎病)，心血管病(例如动脉粥样硬化)，胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病，炎性肠病，肠易激综合征，结肠炎，腹腔和胃出血)，泌尿系疾病(例如肾小球肾炎，间质性膀胱炎，肾炎，肾病，肾病综合征，肝肾综合征和中毒性肾损伤)，中枢神经系统疾病(例如脑缺血，脊髓损伤，偏头痛，多发性硬化，和睡眠呼吸紊乱)，内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎，糖尿病相关的炎症)，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染(例如来自幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)，绿脓杆菌(Pseudomonas aerugiosa)或痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae))，真菌感染(例如外阴阴道念珠菌)，病毒感染(例如肝炎，脑膜炎，副流感和呼吸道合胞病毒)，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤，白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性骨髓性白血病)，肥大细胞增多症，真性红细胞增多症，和卵巢癌)。特别地，本发明的化合物可以用于治疗变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠病，炎性疾病，类风湿性关节炎，骨关节炎和疼痛。
本发明化合物显示在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。
根据本发明的另一方面，提供治疗与LTC4合酶有关和/或可以通过抑制LTC4合酶而调节的疾病的方法，和/或治疗期望和/或需要抑制LTC4的合成的疾病(例如呼吸系统疾病和/或炎症)的方法，所述方法包括将治疗有效量的如之前定义但不具有限定性条件的本发明的化合物给药到患有或易感这种病症的患者。
“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。
术语“有效量”指的是对于治疗的患者给予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(即通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者给出效果的征兆或感受)。
本发明化合物通常将是以下列方式以药用剂型施用的：经口，静脉内，皮下，颊含，直肠，经皮，经鼻，经气管，经支气管，舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。
本发明的化合物可以单独施用，但是优选通过已知的药物制剂施用，包括用于口服的片剂，胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂，等。
可以根据标准的和/或接受的药物实践制备这种制剂。
根据本发明的另一方面，由此提供包括本发明化合物的药物制剂，其如之前定义但不具有限定性条件(B)，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合。
本发明还提供用于制备如之前所定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如之前所定义但不具有限定性条件(B)的本发明的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
本发明的化合物还可以与下列组合：用于治疗呼吸系统疾病的其它治疗剂(例如白三烯受体拮抗剂(LTRas)，糖皮质类固醇，抗组胺药，β-肾上腺素能药，抗胆碱能药和PDE4抑制剂，和/或其它用于治疗呼吸系统病症的治疗剂)和/或其它用于治疗炎症和具有炎性成分的病症的治疗剂(例如NSAID，环氧合酶2抑制剂(coxibs)，皮质类固醇，镇痛药，5-脂加氧酶的抑制剂，FLAP(5-脂加氧酶活化蛋白)的抑制剂，免疫抑制剂和柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和有关化合物，和/或其它用于治疗炎症的治疗剂)。
根据本发明的另一方面，提供组合产品，所述组合产品包括：
(A)如之前定义但是不具有所述限定性条件的本发明的化合物；和
(B)另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，
其中成分(A)和(B)的每一个都以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
这种组合产品用于将本发明化合物与另一种治疗剂联合给药，并且因而可以提供为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含本发明化合物并且至少一种包含另一种治疗剂，或者可以提供(即配制)为组合的制剂(即提供为包括本发明化合物和另一种治疗剂的单个制剂)。
因而，还提供：
(1)一种药物制剂，所述药物制剂包括如之前定义的但是不具有所述限定性条件的本发明的化合物，在治疗呼吸系统病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体；和
(2)包含下列组分的多部件的试剂盒：
(a)一种药物制剂，所述药物制剂包括之前定义的但是不具有所述限定性条件的本发明的化合物，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合；和
(b)一种药物制剂，所述药物制剂包括另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合，所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
本发明还提供用于制备如之前所限定的组合产品的方法，所述方法包括将如之前所限定但不具有所述限定性条件的本发明的化合物或其药用盐与在治疗呼吸系统病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
所谓“进行联合”，本发明人指的是使两个组分适于连同彼此一起施用。
因而，关于制备如之前所限定的多部件的试剂盒的方法，使两种组分相互“进行联合”包括以下情形：所述多部件的试剂盒的两种组分可以是：
(i)提供为单独的制剂(即相互独立的)，随后将其放在一起，用于在联合治疗中相互联合使用；或
(ii)包装并且提供在一起作为“组合包装”的单独组分用于在联合治疗中相互联合使用。
本发明化合物可以以多种剂量施用。口服的、肺部的和局部的剂量可以在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选在约0.01至约10mg/kg/天，并且更优选约0.1至约5.0mg/kg/天的范围内。用于例如口服，所述组合物典型含有约0.01mg至约500mg，并且优选约1mg至约100mg的活性成分。静脉内地，在恒定速率输注期间，最优选的剂量将在约0.001至约10mg/kg/小时的范围内。有利地，可以以单一的日剂量施用化合物，或者可以以每天两、三或四次的分剂量施用总的日剂量。
在任何情况中，医师或技术人员将能够确定对于个体患者最适合的实际剂量，所述实际剂量可能随着给药途径、要治疗的病症的类型和严重性、以及要治疗的特定患者的种类、年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。上述剂量是平均情况的例举；当然可以有其中更高或更低的剂量范围是有益的个别情况，并且这样的情况在本发明范围之内。
本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是LTC4合酶的有效抑制剂。
本发明的化合物还可以具有的优点在于，与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，较小毒性，较长期作用，更有效力，产生较小副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线(例如较高的口服生物利用率和/或较低的清除率)，和/或具有其它的有用的药理、物理或化学性质，无论以以上所述指示使用或以其它方式使用。
生物试验
在该测定中，LTC4合酶催化其中将底物LTA4甲酯转化成LTC4甲酯的反应。将重组人LTC4合酶在毕赤酵母(Piccia pastoralis)中表达，并且将纯化的酶溶解在pH7.8的25mM Tris-缓冲液中并且在-20℃储存。在补充有5mM谷胱甘肽(GSH)的pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行测定。通过加入乙腈/MeOH/乙酸(50/50/1)终止反应。在室温，在96-孔板中进行测定。用反相HPLC(利用Onyx Monolithic C18柱的Waters 2795)对形成的LTC4甲酯进行分析。流动相由用NH3将pH调节至pH5.6的具有1％乙酸的乙腈/MeOH/H2O(32.5/30/37.5)组成，并且用Waters 2487UV-检测器在280nm测量吸光度。
按顺序(chronologically)向每一个孔中加入下列：
1.50μl测定缓冲液，即具有5mM GSH的PBS。
2.0.5μl在DMSO中的抑制剂。
3.2μl在PBS中的LTC4合酶。此溶液中的总蛋白浓度为0.025mg/ml。板的温育在室温进行10分钟。
4.0.5μl LTA4甲酯。板的温育在室温进行1分钟。
5.50μl终止液。
用HPLC分析80μl温育混合物。
实施例
通过下列实施例说明本发明，其中可以使用下列缩写：
aq          水性
atm         大气
盐水        NaCl饱和水溶液
DMAP        N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF         二甲基甲酰胺
DPE-phos    2，2′-双(二苯基膦基)二苯基醚
EtOAc      乙酸乙酯
MeOH       甲醇
NMR        核磁共振
Pd/C       披钯碳
rt         室温
rx         回流温度
sat        饱和的
THF        四氢呋喃
实施例中的化合物合成中规定的化学品可商购自，例如西格玛-奥德里奇精细化学品公司(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)或Acros Int。
实施例1-13
制备原材料和活性抑制剂
二甲基3，3′-亚甲基双(6-氨基苯甲酸酯)I
将2-氨基苯甲酸甲酯(15.1g，100mmol)在50℃加入到水(126mL)中。在30min过程中，将浓缩的HCl(26mL)和甲醛(3％aq，36mL)分份地加入。将反应混合物在70℃搅拌4.5h。冷却到rt后，加入氨(aq，sat，35mL)以到达pH～8。收集沉淀物并用水清洗，在真空下干燥，并通过色谱法纯化残余物，从而提供8.33g(53％)中间体I。
二甲基3，3′-亚甲基双(6-乙酰氨基苯甲酸酯)II
将乙酰氯(5.2mL，72.8mmol)，I(7.54g，24mmol)，三乙胺(10.08mL，72.8mmol)在0℃，二噁烷(160mL)中混合并在rt搅拌22h。将该混合物浓缩至小体积并倒入水(200mL)中。收集沉淀物并用水清洗。干燥，以提供中间体II。产率：9.09g(95％)。
二甲基3，3′-羰基双(6-乙酰氨基苯甲酸酯)III
将KMnO4(12g，76mmol)分份地加入到搅拌的化合物II(9.0g，22.5mmol)，MgSO4(15％aq，20mL)和丙酮(500mL)的混合物中。在rt 8d后，将该混合物经过C盐(celite)过滤并用CH2Cl2清洗。滤液用水，盐水和MgSO4(aq，sat)清洗并浓缩以提供6.3g(68％)的中间体III。
二甲基3，3′-羰基双(6-氨基苯甲酸酯)IV
将化合物III(6.0g，14.5mmol)溶解在MeOH(600mL)和HCl(aq，5M，540mL)中。将该混合物在rx搅拌1.5h并浓缩到更小体积。加入NaHCO3以达到pH～7-8并用EtOAc提取该混合物。用盐水清洗并干燥(MgSO4)合并的提取物，从而以3.85g(81％)的产率提供产物IV。
用于芳酰基化IV以生成二甲基3，3′-羰基双(6-芳酰基氨基苯甲酸酯)V的程 序A
将化合物IV(164mg，0.5mmol)，芳酰氯(1.5mmol)和甲苯(10mL)的混合物在rx，惰性atm下加热4h。冷却该混合物并用EtOAc稀释。进行提取后处理(NaHCO3(aq，sat)和盐水)及随后干燥(Na2SO4)和重结晶以表1中给定的产率提供酯V。
用于芳基化IV以生成二甲基3，3′-羰基双(6-芳基氨基苯甲酸酯)V的程序 B
将化合物IV(210mg，0.64mmol)，芳基溴(1.92mmol)，乙酸钯(5.8mg，0.0128mmol)，DPE-phos(20.6mg，0.0192mmol)，和碳酸铯(0.875g，2.69mmol)在二噁烷(10mL)中混合。用隔片密封反应容器并在rt下，搅拌该混合物5分钟，和在95℃搅拌22h，其中在16h后额外添加DPE-phos(20.6mg)和乙酸钯(5.8mg)。冷却至rt后，浓缩该混合物并添加水(60mL)。用HCl(1M，aq)酸化至pH～2-3，并利用EtOAc的提取后处理，在干燥(Na2SO4)，浓缩和通过色谱法纯化后，提供酯V。
用于芳基化IV以生成二甲基3，3′-羰基双(6-芳基氨基苯甲酸酯)V的程序C
将化合物IV(204mg，0.62mmol)，芳基硼酸(1.86mmol)，乙酸铜(338mg，1.86mmol)，吡啶(147mg，1.86mmol)，三乙胺(0.188g，1.86mmol)，和分子筛在CH2Cl2(10mL)中在干燥条件下混合。将该混合物在rt下搅拌50h，其中分别在21和45h后，两次额外添加(0.93mmol)所有试剂(除IV以外)。冷却至rt后，使该混合物经过C盐过滤并用CH2Cl2清洗。用NH3(aq)，水，盐水清洗该溶液并干燥(Na2SO4)。浓缩和色谱法后，获得酯V。
用于制备实施例4和5(表1)的方法D
中间体5，5′-亚甲基双(2-氨基苯甲酸)(A)可商购(例如Maybridge)，但如文献(Bioorg.Med.Chem.(生物有机医学化学)2006，14，2209)中所述制备。
将中间体A(250mg，0.873mmol)在50℃，分份加入到碳酸钠溶液中(466mg，2.18mmol，在5mL水中)。分份加入芳基磺酰氯(2.18mmol)并使该混合物在70℃搅拌30min并然后在85℃另外搅拌30min。冷却至rt后，用稀释的HCl(aq)酸化该混合物。收集沉淀物并用稀释的HCl(aq)和然后用水清洗，以提供固体的5，5’-亚甲基双(2-(芳基亚磺酰氨基)苯甲酸(中间体B)化合物。
制备5，5’-羰基双(2-(芳基亚磺酰氨基)苯甲酸)VI
向处于丙酮(10mL)中的B(0.304mmol)溶液中加入15％(aq)MgSO4溶液(0.334mmol，0.270mL)。分份加入KMnO4(164mg，1.04mmol)并使由此生成的混合物在rt搅拌2天。过滤并浓缩该混合物，并用NaOH(0.2M，aq)处理深褐色残余物。滤出褐色固体并用HCl(2M，aq)酸化滤液。收集沉淀物，用水清洗，并由THF/正己烷重结晶，以提供标题化合物VI。
用于一炉(one-pot)二-磺酰化IV的方法E
将化合物IV(0.46g，1.4mmol)和DMAP(34mg，0.28mmol)溶解在吡啶(28mL)中并冷却至0℃。加入4-丁氧基苯磺酰氯(1.045g，4.2mmol)并使该混合物在rt搅拌38h，其中在14h后添加另一份4-丁氧基苯磺酰氯(0.35g，1.4mmol)。浓缩该混合物。进行提取后处理(HCl(1M，aq)，EtOAc)随后干燥(Na2SO4)浓缩和通过色谱法纯化以提供纯单-(220mg)和二磺酰化产物(213mg，19％)。二磺酰化产物(0.16g，0.205mmol)按照一般程序H水解，由此提供纯二-酸(109mg，73％)。
用于二-甲氨酰化IV以生成抑制剂VI的程序F
将化合物IV(1.0g，3.05mmol)溶解在NaOH水溶液(1.22g，30.5mmol)中并加入140mL EtOH。使该混合物在rx搅拌1.5h，然后冷却并用HCl(aq)酸化。收集沉淀物，用水清洗，干燥并由EtOH/水重结晶，以提供游离酸(0.4g，44％)。将游离酸(0.15g，0.5mmol)与4-三氟甲基-苯基异氰酸酯(206mg，1.1mmol)在DMF(2mL)中，在氩气条件下混合并搅拌过夜。加入第二份异氰酸酯(60mg)并搅拌该混合物过夜。加入水(3mL)并收集沉淀物。重结晶提供纯化合物VI(29mg，8.6％)。
用于连续二-芳酰基化IV以在水解后生成如表2中所述的抑制剂IX的程 序G
将化合物IV(296mg，0.902mmol)，芳酰氯(0.902mmol)和三乙胺(91.2mg，0.902)溶解在二噁烷(30mL)中并在55℃，惰性atm下加热100min。冷却和浓缩后，使用EtOAc的稀释提供沉淀物，收集并通过色谱法纯化所述沉淀物，以提供单-芳酰基化的化合物VII。将化合物VII(0.190mmol)和芳酰氯(0.209mmol)溶解在甲苯(30mL)中并在rx，惰性atm下加热20h。冷却该反应混合物和用MeOH稀释，释放VIII作为沉淀物，收集并水解所述沉淀物(例如参见一般程序H)，其释放二-芳酰基化的抑制剂IX。
用于水解V和VIII以生成表1和3中所述的抑制剂的一般程序H：
将化合物V(0.15mmol)和NaOH(60mg，1.5mmol)溶解在水(2mL)和EtOH(10mL)中并在60℃加热0.5h。冷却至0℃和加入HCl(1M，aq)以获得pH～2后，收集和重结晶沉淀物，由此释放作为游离酸的抑制剂。
用于芳酰基化2-氨基-5-(4-(4-丁氧基苯基亚磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)苯甲 酰基)苯甲酸甲酯和随后水解的一般程序I
通过程序G制备的2-氨基-5-(4-(4-丁氧基苯基亚磺酰氨基)-3-(甲氧基羰基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯(0.11g，0.198mmol)与芳酰氯(0.218mmol)混合，溶解在甲苯中并在rt搅拌20h。浓缩后，加入MeOH并收集和用色谱法纯化沉淀物。按照一般程序H进行水解，从而以表3中所述的产率提供纯二-酸。
表1.利用程序A-F的实施例1-7的对称化合物
Figure GPA00001111596300581
4   2-((4-硝基苯基)磺酰基氨基)-5-(3-羧基-4-(((4-硝基苯基)-磺酰基)氨基)苯甲酰基)苯甲酸 D 4-硝基苯-1-磺酰氯 - 12
5   2-((3，4-二氯苯基)磺酰基-氨基)-5-(3-羧基-4-(((3，4-二氯苯基)磺酰)氨基)-苯甲酰基)苯甲酸 D 3，4-二氯苯-1-磺酰氯 -   513
4   2-((4-硝基苯基)磺酰基氨基)-5-(3-羧基-4-(((4-硝基苯基)-磺酰基)氨基)苯甲酰基)苯甲酸 D 4-硝基苯-1-磺酰氯 - 12
6   2-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-5-{3-羧基-4-[3-(4-三氟甲基苯基)脲基]-苯甲酰基}苯甲酸 F 1-异氰酸根合-4-(三氟甲基)苯 - 910
7   2-(4-正丁氧基苯-磺酰基氨基-5-[3-羧基-4-(4-正丁氧基苯磺酰基氨基)-苯甲酰基]苯甲酸 E 4-丁氧基苯-1-磺酰氯 19 7315
表2.通过按照一般方法G的两步芳酰基化制备的最终化合物(实施例8-11)
Figure GPA00001111596300591
表3.按照一般方法I制备的抑制剂(实施例12和13)
Figure GPA00001111596300602
Figure GPA00001111596300611
表4.实施例1-13的化合物的光谱数据
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
1   10.0(2H，br s)8.31(2H，d，J＝2.0Hz)7.81-7.76(2H，m)7.56-7.40(4H，m)7.22-7.16(4H，m)
2   11.4-11.0(2H，br s，)8.39(2H，s)7.63-7.60(2H，m)7.16-7.14(4H，m)6.98-6.92(6H，m)4.56(2H，七重峰，J＝6.0Hz)1.26(12H，d，J＝6.0Hz)
3   12.45(2H，s)8.90(2H，d，J＝8.8Hz)8.45(2H，d，J＝2.0Hz)8.08(2H，dd，J＝8.8和2.0Hz)7.89-7.84(4H，m)7.48-7.38(4H，m)2.98(4H，t，J＝7.7Hz)1.69-1.50(4H，m)1.43-1.23(4H，m)0.91(6H，t，J＝7.3Hz)
4   12.23(2H，br s)，8.43-8.35(4H，m)，8.25-8.15(6H，m)，7.89-7.81(2H，m)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)
5   11.85(2H，br s)，8.26-8.18(4H，m)，7.93-7.83(6H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)
6   11.0-10.8(2H，br s)10.46(2H，s)8.60(1H，d，J＝9.3Hz)8.38(1H，d，J＝2.4Hz)7.98(1H，dd，J＝9.32.4Hz)7.83-7.68(8H，m)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
7   11.6-11.4(2H，br s)8.20(2H，d，J＝2.1Hz)7.88-7，81(6H，m)7.59(2H，d，J＝8.8Hz)7.10-7.04(4H，m)4.00(4H，t，J＝6.4Hz)1.69-1.61(4H，m)1.43-1.32(4H，m)0.88(6H，t，J＝7.3Hz)
8   12.61(1H，s)12.33(1H，d，J＝4.9Hz)8.86-8.81(2H，m)8.43-8.40(2H，m)8.17-7.93(8H，m)7.81-7.77(1H，m)
9   12.54(1H，s)12.42(1H，s)8.91-8.81(2H，m)8.43-8.42(2H，m)8.18-7.86(8H，m)7.43-7.39(2H，m)2.66(2H，t，J＝7.5Hz)1.65-1.51(2H，m)1.36-1.51(2H，m)0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
10   11.94(2H，s)8.75(2H，d，J＝8.8Hz)8.39(2H，d，J＝2.4Hz)8.07(2H，dd，J＝8.8，2.0Hz)7.84-7.78(4H，m)7.63(2H，dd，J＝8.3，2.0Hz)
11   12.52(1H，s)11.97(1H，s)8.84(1H，d，J＝8.8Hz)8.74(1H，15d，J＝8.3Hz)8.43-8.38(2H，m)8.12-8.04(4H，m)7.84-7.60(5H，m)
12   11.83(1H，s)11.6-11，5(1H，br s)8.66(1H，d，J＝8.8Hz)8.31(1H，d，J＝2.0Hz)8.26(1H，d，J＝2.0Hz)8.01-7.91(2H，m)7.87-7.81(3H，m)7.71(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)7.59(1H，d，J＝8.8Hz)7.57-7.49(1H，m)7.10-7.05(2H，m)4.00(2H，t，J＝6.3Hz)1.69-1.58(2H，m)1.43-1.32(2H，m)0.87(3H，t，J＝7.3Hz)
13   12.34(1H，s)11.7-11.6(1H，br s)8.84(1H，d，J＝8.8Hz)8.36(1H，d，J＝2.0Hz)8.26(1H，d，J＝2.0Hz)7.99-7.83(6H，m)7.63(1H，dJ＝8.9Hz)7.12-7.06(4H，m)4.75(1H，七重峰，J＝6.1Hz)4.01(2H，t，J＝6.4Hz)1.70-1.59(2H，m)1.43-1.32(2H，m)1.29(6H，d，J＝6.1Hz)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)
实施例14-19
制备原材料和活性抑制剂
2-羟基-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯X
将AlCl3(9.06g，68mmol)在硝基苯(34mL)中，0℃，干燥和惰性条件下搅拌。将2-羟基苯甲酸甲酯(5.17g，34mmol)加入到该混合物中。分份加入4-硝基苯甲酰氯(6.43g，34.66mmol)，同时维持温度为0℃。将反应混合物在100℃加热1.5h。冷却和使用HCl(2M，aq)酸化后，进行提取后处理(EtOAc，盐水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)，在浓缩后，提供粗产物。在EtOAc中重结晶粗产物，以提供X(3.691g，36％)。
5-(4-硝基苯甲酰基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯XI
在0℃，将X(3.31g，11mmol)溶解在CH2Cl2(120mL)和吡啶(1.91mL)中。在0℃，在20min期间内，分份加入三氟甲磺酸酐(3.72g，13.2mmol)。容许该反应缓慢达到rt。反应混合物用EtOAc(360mL)稀释并加入200mL HCl(0.1M，aq)。进行提取后处理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat)，盐水)及随后干燥提取物(Na2SO4)并在真空中浓缩，在色谱法后，提供纯产物XI(3.9g，82％)。
2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯XII
将XI(0.660g，1.523mmol)，3，4-二氟苯胺(0.236g，1.83mmol)，Cs2CO3(0.695g，2.132mmol)，Pd(OAc)2(17.06mg，0.076mmol)，和rac-BINAP(71mg，0.114mmol)溶解在甲苯中并在100℃，在搅拌和惰性气氛条件下加热20h。将反应混合物冷却，经过C盐过滤，用EtOAc清洗沉淀物后，在浓缩滤液后分离粗产物。重结晶(CH2Cl2)提供XII，(399mg，63％)。
5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯XIII
将XII(0.288g，0.7mmol)，氯化铁(0.585g，10.5mmol)和氯化铵(15mL，aq，sat)溶解在二噁烷(20mL)和异丙醇(30mL)中。将该混合物在rx加热2.5h。冷却后，使该混合物经过C盐过滤并用EtOAc清洗。进行提取后处理滤液(EtOAc，水，盐水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和浓缩，在色谱法后，提供XIII(144mg，53％)。
2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯XIV
将XI(1.04g，2.4mmol)，3，4-二氟-N-甲基苯胺(0.412g，2.88mmol)，碳酸铯(1.1g，3.36mmol)，乙酸钯(27mg，0.12mmol)和rac-BINAP(0.112g，0.18mmol)溶解在甲苯中，在22h期间内，在惰性大气，100℃下搅拌和加热。冷却反应混合物，经过C盐过滤和清洗(ETOAc)，在浓缩滤液后，提供粗产物，所述粗产物在色谱法后，释放纯化合物XIV(910mg，88％)。
5-(4-氨基苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯XV
将XIV(0.90g，2.11mmol)，氯化铁(1.77g，31.66mmol)和氯化铵(80mL，aq，sat)溶解在异丙醇(100mL)中。使该混合物在rx加热1.5h。冷却后，使混合物经过C盐
Figure GPA00001111596300642
过滤并用EtOAc清洗。进行浓缩滤液和提取后处理(EtOAc，水，盐水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和浓缩，在色谱法后，提供XV(803mg，95％)。
用于芳基磺酰化XIII的方法J
将芳基磺酰氯(0.221mmol)和XIII(77mg，0.201mmol)在0℃，溶解在吡啶(8mL)中，并使该混合物在rt下搅拌7h。进行提取后处理(EtOAc，水，HCl(0.5M，aq)，盐水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和浓缩，在色谱法后，提供5-(4-(4-芳基亚磺酰氨基)苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H(见上)的水解提供游离酸(见表5)。
用于芳酰基化XIII的方法K
将XIII(71mg，0.185mmol)和芳酰氯(0.204mmol)在惰性气氛下溶解在甲苯中并在rx下加热4h。该反应通过添加甲醇(5mL)和搅拌10min来猝灭。残余物的浓缩和色谱法提供2-(3，4-二氟苯基氨基)-5-(4-(芳基氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游离酸(参见表5)。
用于芳基化XIII的方法L
将XIII(0.144g，0.376mmol)，芳基溴(0.452mmol)，碳酸铯(172mg，0.527mmol)，乙酸钯(4.2mg，0.018mmol)和rac-BINAP(17.2mg，0.0277mmol)溶解在甲苯(2.8mL)中，在20h期间内，在惰性气氛，100℃下搅拌和加热。冷却反应混合物，经过C盐
Figure GPA00001111596300651
过滤和清洗，在浓缩滤液后，提供粗产物，所述粗产物在色谱法后，释放纯化合物5-(4-(芳基氨基)苯甲酰基)-2-(3，4-二氟苯基氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游离酸(参见表5)。
用于芳基磺酰化XV的方法M：
将芳基磺酰氯(0.333mmol)和XV(120mg，0.303mmol)在0℃，溶解在吡啶(8mL)中，并使该混合物在rt下搅拌6h。进行浓缩反应混合物及随后的提取后处理(EtOAc，水，HCl(0.5M，aq)，盐水)，干燥合并的提取物(Na2SO4)和浓缩，在色谱法后，提供5-(4-(4-芳基亚磺酰氨基)苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般程序H的水解提供游离酸(见表5)。
用于芳酰基化XV的方法N：
将XV(120mg，0.303mmol)和芳酰氯(0.333mmol)溶解在甲苯(12mL)中，放置在惰性气氛下并在rx下加热0.5h。该反应通过添加甲醇(5mL)和搅拌10min来猝灭。残余物的浓缩和色谱法提供5-(4-(芳基氨基)苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游离酸(见表5)。
用于芳基化XV的方法O：
将XV(0.180g，0.454mmol)，芳基溴(0.545mmol)，碳酸铯(207mg，0.636mmol)，乙酸钯(5.1mg，0.0225mmol)和rac-BINAP(21mg，0.0377mmol)溶解在甲苯(3.4mL)中，在16h期间内，在惰性大气，100℃下搅拌和加热。冷却反应混合物，经过℃盐
Figure GPA00001111596300652
过滤和清洗，在浓缩滤液后，提供粗混合物，所述粗混合物在色谱法后，释放纯的5-(4-(芳基氨基)苯甲酰基)-2-((3，4-二氟苯基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯。按照一般方法H的水解提供游离酸。
表5.实施例14-19
Figure GPA00001111596300661
表6.实施例14-19的化合物的光谱数据
  实施例号   1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ：
  14   13.7-13.2(1H，br s)10.71(1H，s)10.05(1H，s)8.25(1H，d，J＝2.0Hz)7.79-7.69(3H，m)7.63-7.54(2H，m)7.54-7.41(2H，m)7.27-7.00(6H，m)3.99(2H，t，J＝6.3Hz)1.71-1.57(2H，m)1.45-1.30(2H，m)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)
  实施例号   1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ：
  15   13.8-13.1(1H，br s)10.38(1H，s)10.1-10.0(1H，br s)8.34(1H，d，J＝2.4Hz)8.00-7.90(4H，m)7.82(1H，dd，J＝8.8和2.0Hz)7.75-7.67(2H，m)7.56-7.39(2H，m)7.24-7.15(2H，m)7.08-6.99(2H，m)4.74(1H，七重峰，J＝5.9Hz)1.28(6H，d，J＝5.9Hz)
  16   13.8-13.0(1H，br s)10.2-9.9(1H，br s)8.92(1H，s)8.30(1H，d，J＝2.0Hz)7.77(1H，dd，J＝8.8和2.0Hz)7.69-7.59(2H，m)7.57-7.41(2H，m)7.40-7.29(2H，m)7.26-7.14(4H，m)7.14-7.04(2H，m)
  17   13.1-12.7(1H，br s)10.9-10.6(1H，br s)7.94(1H，d，J＝2.0Hz)7.83(1H，dd，J＝8.3和2.0)7.79-7.71(2H，m)7.71-7.61(2H，m)7.42(1H，d，J＝8.3Hz)7.29-7.13(3H，m)7.12-7.01(2H，m)6.86-6.69(1H，m)6.51-6.39(1H，m)3.99(2H，t，J＝6.3Hz)3.25(3H，s)1.73-1.55(2H，m)1.47-1.27(2H，m)0.88(3H，t，J＝7.3Hz)
  18   13.3-12.3(1H，br s)12.2-11.1(1H，br s)10.69(1H，s)8.03(1H，d，J＝2.0Hz)7.97-7.92(1H，m)7.92-7.86(3H，m)7.85-7.76(2H，m)7.46(2H，dd，J＝8.8和2.4Hz)7.29-7.12(1H，m)7.02(1H，d，J＝8.8Hz)6.88-6.73(1H，m)6.53-6.42(1H，m)3.28(3H，s)
  19   13.0-12.9(1H，br s)9.00(1H，s)7.98(1H，d，J＝2.0Hz)7.88(1H，dd，J＝8.3和2.0Hz)7.53-7.65(2H，m)7.45(1H，d，J＝8.3Hz)7.40-7.30(2H，m)7.25-7.07(5H，m)6.83-6.66(1H，m)6.48-6.36(1H，m)3.26(3H，s)
制备5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯XVI
步骤1：将2-氟-5-碘苯甲酸(25.15g，94.5mmol)，Me2SO4(12.9g，102mmol)和K2CO3(14.36g，104mmol)溶解在DMF(25mL)中并在150℃搅拌2h。将反应混合物冷却到rt，用水稀释并进行提取(EtOAc)。合并的提取物用水清洗，干燥(Na2SO4)和浓缩。将粗产物通过色谱法纯化，以提供2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(9.11g，34％)。
步骤2：将2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(5.231g，18.68mmol)溶解在无水的THF中并冷却至-30℃。逐滴加入i-PrMgCl(在THF中的溶液，～0.8M，33.53mL)，同时维持温度。将反应混合物搅拌1h并然后加入到冷却的(-60℃)4-溴苯甲酰氯的THF溶液中。将由此产生的溶液在-40℃搅拌4h。进行提取后处理(EtOAc，水，盐水，K2CO3(aq，sat))，和干燥(Na2SO4)合并的提取物，在浓缩后提供粗产物，所述粗产物在合适的溶剂中重结晶，以提供5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(3.32g，53％)。
步骤3.使5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯与4-氯-N-甲基苯胺按照方法L反应，以提供5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯XVI(2.216g，57％)。
用于醚化XVI的一般方法
将XVI(0.2g，0.5mmol，1当量)，芳基醇(1当量)，氧化铝上的氟化钾(2当量)，和18-冠-6-醚(1当量)溶解在CH3CN(3mL)中并在rx加热20h。进行提取后处理(EtOAc，水，盐水，HCl(aq，0.1M))和干燥(Na2SO4)并浓缩合并的提取物，以提供粗产物，所述粗产物通过色谱法纯化，以提供2-(芳氧基)-5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯。随后按照程序H水解，以提供表8中所述的抑制剂。
制备5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯
步骤1：将2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(4.3g，15.4mmol)溶解在无水的THF中并冷却至-30℃。逐滴加入i-PrMgCl(在THF中的溶液，1M，21.5mL)，同时维持温度并搅拌1h。将该混合物冷却至-78℃并然后在-78℃加入到4-硝基苯甲酰氯(5.72g，31mmol)的THF(20mL)溶液中。在添加NaHCO3(aq，sat)前，容许由此产生的混合物达到rt。10min搅拌后，进行提取后处理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat))，干燥(Na2SO4)合并的提取物，和浓缩提供提供2-氟-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯(2.10g)。
步骤2：将2-氟-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯(2.05g，6.76mmol)，铁(1.89g，33.8mmol)和六水合三氯化铁(9.12g，33.8mmol)溶解在乙醇/水(80/20v/v)中并在rx加热3h。由此生成的混合物经过C盐过滤，用EtOAc清洗并浓缩。进行提取后处理(EtOAc，水，盐水)和干燥(Na2SO4)并浓缩合并的提取物，以提供粗产物。在乙醇中重结晶释放纯的5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.9g)。
制备2-氨基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰)苯甲酸甲酯XVII
步骤1：按照一般方法K，用3-氯苯甲酰氯芳酰基化5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯，由此提供5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯。
步骤2：将5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰)-2-氟苯甲酸甲酯(1.49g，3.61mmol)和NaN3(0.47g，7.24mmol)溶解在DMSO(50mL)中并在70℃搅拌48h。将反应混合物倒入水中并随后进行提取后处理(EtOAc，盐水)和干燥(Na2SO4)并浓缩合并的提取物，提供粗产物，所述粗产物通过色谱法纯化，产生2-叠氮基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)-苯甲酰基)苯甲酸甲酯(0.78g)。
步骤3：将2-叠氮基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯(0.78g，1.79mmol)，Zn(0.176g，2.69mmol)和六水合三氯化铁(0.727g，2.69mmol)在乙醇(50mL)中混合并在rt加热2h。冷却至rt，经过C盐过滤，并用热二噁烷清洗，在浓缩后提供粗产物。提取后处理(EtOAc，水，盐水)和干燥(Na2SO4)并浓缩合并的提取物，通过残余物，所述残余物在乙醇中重结晶，以提供纯的2-氨基-5-(4-(3-氯苯甲酰氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯XVII(0.508g)。
制备2-氨基-5-(4-(4-氯苯基亚磺酰氨基)苯甲酰基)-苯甲酸甲酯XVIII
步骤1：根据一般方法J，用4-氯苯磺酰氯磺酰化5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯，由此提供5-(4-(4-氯苯基亚磺酰氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯。
步骤2：使5-(4-(4-氯苯基亚磺酰氨基)苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯按照步骤2和3在制备XVII中反应，由此提供2-氨基-5-(4-(4-氯苯基亚磺酰氨基)苯甲酰基)苯甲酸甲酯XVIII。
合成5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XIX
步骤1：将5-(4-硝基苯甲酰基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯XI(0.1g，0.231mmol，1当量)，芳基醇(1.2当量)，K3PO4(0.098g，0.462mmol)，Pd(OAc)2(1.04mg，0.0046mmol)和联苯-2-基二-叔-丁基膦(2mg，0.0069mmol)溶解在甲苯(2mL)中并在100℃，在惰性气氛下，加热19h。在冷却，和包括用EtOAc清洗的经C盐过滤后，浓缩由此生成的溶液。将残余物通过色谱法纯化，以提供2-(芳氧基)-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯。
步骤2：按照XIII的合成，还原2-(芳氧基)-5-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸甲酯，以提供5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XIX。
合成5-(4-溴苯甲酰基)-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XX
将5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯(4.36g，12.93mmol，1当量)，芳基醇(1当量)，KF.Al2O3(2当量)和18-冠-6-醚(0.1当量)溶解在无水乙腈(30mL)中并在回流温度加热20h。进行提取后处理(EtOAc，HCl(aq，1M)，水，盐水)，在干燥(Na2SO4)和浓缩合并的提取物后，提供残余物，所述残余物通过色谱法纯化，以释放5-(4-溴苯甲酰基)-2-(芳氧基)苯甲酸甲酯XX。
用于甲氨酰化的一般方法P
将芳基胺(0.444mmol，1当量)和异氰酸芳酯(1.2当量)溶解在二噁烷(10mL)中并在rt搅拌数日，直到获得原材料的完全转化。浓缩混合物，由此提供粗产物，所述粗产物通过色谱法纯化，在随后按照程序H水解后，提供表7中的抑制剂。
用于酰胺化的方法Q
将芳基溴(0.22mmol，1当量)，芳基酰胺(1.2当量)，CuI(0.1当量)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.2当量)和K3PO4(2.2当量)在惰性气氛下溶解在二噁烷(3mL)中并在rx搅拌18h。反应混合物经过C盐过滤并通过色谱法纯化残余物。随后按照程序H水解提供表10中所述的实例。
用于醚化的方法R
将2-(芳氧基)-5-(4-碘苯甲酰基)苯甲酸甲酯XXb(如说明书中关于制备XVI(步骤2)中利用4-碘苯甲酰氯制备XX而制备)(0.2g，0.405mmol，1当量)，芳基醇(1.5当量)，CuI(0.05当量)，N，N-二甲基甘氨酸.HCl(0.2当量)，和Cs2CO3(2当量)在惰性气氛下溶解在二噁烷(2.5mL)中并在100℃搅拌40h。冷却至rt，经过C盐过滤，清洗(EtOAc)和浓缩提供粗产物，所述粗产物通过色谱法纯化，提供2-(芳氧基)-5-(4-芳氧基苯甲酰基)苯甲酸甲酯。随后按照程序H水解提供表10中所述的实例。
制备5-{4-[(4-氯-苯基)(甲基)氨基]-苯甲酰基}-2-(芳基氨基)-苯甲酸XXI
按照用于合成X的程序制备5-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯，其中用4-溴苯甲酰氯取代4-硝基苯甲酰氯。
步骤1：将5-(4-溴苯甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(7.55g，22.5mmol)，Me2SO4(3.13g，24.8mmol)，和K2CO3(3.42g，24.8mmol)在干燥条件下在DMF(56mL)中混合并在60℃加热直到获得完全转化。冷却和浓缩反应混合物。进行提取后处理(EtOAc，NaHCO3，(5％，aq)，水，盐水)和干燥(Na2SO4)并浓缩有机提取物，在重结晶(EtOH)后提供纯的5-(4-溴苯甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(7.11g，90％)。
步骤2：按照方法L，偶联5-(4-溴苯甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯和4-氯-N-甲基苯胺，提供5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(71％)。
步骤3：将5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-苯甲酰基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.54g，3.76mmol)溶解在二氯甲烷(88mL)中，冷却至-20℃并与BBr3(3.77g，在44mL CH2Cl2中)混合。在-20℃维持搅拌0.5h。加入无水的MeOH(120mL)并搅拌混合物0.5h。浓缩并进行提取后处理(EtOAc，水，盐水)，和干燥(Na2SO4)并浓缩有机提取物，在通过色谱法纯化后，提供纯的5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.919g，61％)。
步骤4：如在制备XI中Triflatation提供5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯(82％)
步骤5：使5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-(三氟甲基-磺酰氧基)苯甲酸甲酯与芳基胺(见表11)如制备XII中反应并按照程序H水解，提供表11中所述的抑制剂。
合成表12中的抑制剂
步骤1：将2-氟-5-碘苄腈(2.0g，7.3mmol)溶解在THF(13mL)中并冷却至-35℃，然后缓慢加入i-PrMgCl(在THF中的溶液，1.5M，7.3mL)，同时维持温度。将该混合物在-25℃搅拌1h并然后转移到冷的(-70℃)4-溴苯甲酰氯(3.20g，14.6mmol)的THF(9mL)溶液中。在-70℃搅拌1h后，容许该混合物缓慢达到rt。浓缩和添加水(100mL)提供中性化的浆。提取后处理(EtOAc，NaHCO3(aq，sat)，盐水)，干燥(Na2SO4)合并的提取物并浓缩，在通过色谱法纯化后，提供5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟苄腈(1.53g，69％)。
步骤2：使5-(4-溴苯甲酰基)-2-氟苄腈(1.50g，4.93mmol)，和4-氯-N-甲基苯胺(0.98g，6.9mmol)按照方法O偶联并提供64％的5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-氟苄腈。
步骤3：使5-(4-((4-氯苯基)(甲基)氨基)苯甲酰)-2-氟苄腈与所述醇按照XX的合成(实施例10:1-3)，和方法K(实施例10:4)偶联。
步骤4：使来自步骤3的产物(0.36mmol，1当量与NaN3(3当量)，三乙基氯化铵(3当量)混合并溶解在甲苯(4mL)中。使该混合物在密封的容器中在130℃加热18h。冷却并进行提取后处理(EtOAc，NaOH(2M，aq)，HCl(2M，aq))，和干燥(Na2SO4)并浓缩合并的提取物，释放表12中所述的终产物。
合成表13中所述的抑制剂
步骤1：将二甲基5，5′-亚甲基双(2-氨基苯甲酸酯)(5.00g，15.9mmol)在搅拌下加入到15.4mL HBr(48％，aq)中。在0℃逐滴加入NaNO2溶液(2.28g，在5.6mL水中)。将由此生成的溶液逐滴加入到加温的(90℃)CuBr(4.30g，29.97mmol)的HBr(48％，aq)溶液中。在冷却和添加二乙醚前，维持加热(90℃)10min。进行提取后处理(二乙醚)，清洗合并的提取物(盐水)和干燥(Na2SO4)，在浓缩和色谱法后，提供二甲基5，5′-亚甲基双(2-溴苯甲酸酯)(4.37g，60％)。
步骤2：以如合成III中类似的方法氧化二甲基5，5′-亚甲基双(2-溴苯甲酸酯)，由此提供二甲基5，5′-羰基双(2-溴苯甲酸酯)(38％)。
步骤3：利用与方法L(11:1-2)类似的流程偶联二甲基5，5′-羰基双(2-溴苯甲酸酯)。实施例11:3利用制备XIX中的方法(步骤1)制备，以使二甲基5，5′-羰基双(2-溴苯甲酸酯)与芳基醇偶联。
步骤4：实施例11:1-3按照程序H水解。
表7.使用原材料XIII通过程序K，L和P制备的抑制剂
Figure GPA00001111596300741
表8.通过用于醚化XVI的一般方法和随后按照方法H水解制备的抑制剂
Figure GPA00001111596300761
表9.利用原材料XVII或XVIII通过程序J-M和随后按照方法H水解制备的抑制剂
Figure GPA00001111596300781
表10.利用原材料XIX或XX通过程序J-M和随后按照方法H水解制备的抑制剂
Figure GPA00001111596300792
表11.由按照方法H水解XXI制备的抑制剂
Figure GPA00001111596300801
表12.羧酸等排物抑制剂
Figure GPA00001111596300802
Figure GPA00001111596300811
表13.二酸抑制剂和随后按照方法H水解
Figure GPA00001111596300812
合成肟衍生物
实施例12:1
2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-{[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-甲氧基亚氨基]-甲基}- 苯甲酸
将2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-苯甲酸(Ex.7:1)(0.20g，0.4mmol)溶解在无水吡啶(10mL)中并加入O-甲基羟胺盐酸盐(0.07g，0.8mmol)。将该混合物在rt下搅拌数日直到不进一步发生转化。浓缩并添加水形成沉淀物，收集并用水清洗所述沉淀物。重结晶残余物，获得作为E和Z异构体的混合物的标题化合物(150mg)。
实施例13:1
2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-{[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯基]-羟基亚氨基]-甲基}-苯 甲酸
将2-(3-氯-苯甲酰氨基)-5-[4-(3-氯-苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-苯甲酸(实施例7:1)(0.20g，0.4mmol)溶解在无水吡啶(8mL)和乙醇(20mL)中。加入羟胺盐酸盐(0.06g，0.8mmol)并使该混合物在rx加热数日直到不进一步发生转化。浓缩并添加水形成沉淀物，收集并用水清洗所述沉淀物。通过色谱法纯化并重结晶残余物，以获得作为E和Z异构体的混合物的标题化合物(140mg)。
表14.实施例5:1至13:1的化合物的光谱数据
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
5:1   10.03(1H，s)9.29(1H，s)9.14(1H，s)8.32(1H，d，J＝2.0Hz)7.81(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)7.74-7.57(5H，m)7.57-7.42(2H，m)7.34(2H，m)7.25-7.14(2H，m)7.09-6.97(1H，m)
5:2   13.6-13.3(1H，br s)10.03(1H，s)9.02(1H，s)8.60(1H，s)8.32(1H，d，J＝2.0Hz)7.80(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  7.72-7.42(6H，m)7.41-7.29(2H，m)7.26-7.13(2H，m)6.93-6.78(2H，m)3.96(2H，q，J＝7.3Hz)1.29(3H，t，J＝7.3Hz)
5:3   11.8-10.8(1H，br s)8.90(1H，s)8.36(1H，d，J＝2.4Hz)7.73-7.58(3H，m)7.49-7.27(3H，m)7.27-7.04(5H，m)7.04-6.94(1H，m)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
5:4   13.8-13.0(1H，br s)12.0-11.3(1H，br s)10.64(1H，s)10.06(1H，s)8.34(1H，d，J＝2.4Hz)7.95-7.79(4H，m)7.78-7.68(2H，m)7.58-7.38(3H，m)7.28-7.13(2H，m)7.02(1H，d，J＝8.8Hz)
5:5   12.0-11.3(1H，br s)10.86(1H，s)8.40(1H，d，J＝2.4Hz)7.87(1H，d，J＝8.3Hz)7.95-7.81(2H，m)7.79-7.66(3H，m)7.65-7.27(6H，m)7.25-7.16(1H，m)7.15-7.02(1H，m)
5:6   14.1-12.5(1H，br s)10.05(1H，s)9.76(1H，s)8.32(1H，d，J＝2.4Hz)8.24(1H，d，J＝2.4Hz)7.91-7.59(6H，m)7.58-7.37(2H，m)7.29-7.11(2H，m)6.96(1H，d，J＝8.8Hz)
5:7   14.0-12.6(1H，br s)10.2-9.9(1H，br s)9.07(1H，s)8.31(1H，d，J＝2.1Hz)8.26(1H，d，J＝2.9Hz)7.78(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)7.72-7.62(3H，m)7.55-7.37(3H，m)7.23-7.11(4H，m)
5:8   10.45(1H，s)10.05(1H，s)8.33(1H，d，J＝2.0Hz)7.93-7.77(3H，m)7.77-7.66(2H，m)7.61(1H，d，J＝8.3Hz)7.57-7.37(2H，m)7.27(1H，d，J＝1.5Hz)7.25-7.04(3H，m)3.90(3H，s)
5:9   10.5-10.4(1H，br s)10.2-10.0(1H，br s)8.33(1H，d，J＝2.4Hz)7.97-7.77(3H，m)7.77-7.66(2H，m)7.66-7.58(1H，m)7.57-7.35(2H，m)7.28(1H，d，J＝2.0Hz)7.26-7.06(3H，m)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  3.91(3H，s)
5:10   12.4-11.9(1H，br s)10.93(1H，s)8.41(1H，d，J＝2.4Hz)7.91-7.76(3H，m)7.76-7.56(5H，m)7.47-7.26(2H，m)7.20(1H，d，J＝8.8Hz)7.14-6.96(1H，m)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
5:11   13.8-13.0(1H，br s)10.65(1H，s)10.1(1H，br s)8.34(1H，d，J＝2.4Hz)8.08-7.88(4H，m)7.83(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)7.79-7.64(3H，m)7.63-7.38(3H，m)7.29-7.11(2H，m)
5:12   12.2-11.8(1H，br s)11.2-11.0(1H，br s)8.64(1H，d，J＝2.5Hz)8.45-8.37(2H，m)7.90-7.79(2H，m)7.77-7.65(3H，m)7.48-7.26(2H，m)7.20(1H，d，J＝8.8Hz)7.12-7.00(1H，m)
6:1   13.7-12.5(1H，br s)8.08(1H，d，J＝2.2Hz)7.82(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)7.69-7.60(2H，m)7.52-7.39(4H，m)7.34-7.24(2H，m)7.12-7.00(3H，m)6.91-6.81(2H，m)3.33(3H，s，与水重叠)
6:2   8.08(1H，d，J＝2.2Hz)7.83(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)7.71-7.61(2H，m)7.52-7.43(2H，m)7.38(1H，d，J＝8.4Hz)7.34-7.27(2H，m)7.23-7.17(1H，m)7.16-7.08(2H，m)6.96(1H，ddd，J＝8.4，2.2，0.8)6.91-6.82(2H，m)3.33(3H，s，与水重叠)
6:3   8.04(1H，d，J＝2.1Hz)7.79(1H，dd，J＝8.42.1)7.70-7.60(2H，m)7.53-7.42(3H，m)7.38-7.17(3H，m)7.08(1H，d，J＝8.4Hz)6.93-6.81(3H，m)3.33(3H，s，与水重叠)
6:4   13.6-12.6(1H，br s)8.08(1H，d，J＝2.2Hz)7.78(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)7.68-7.58(3H，m)7.51-7.43(2H，m)7.39(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)7.35-7.26(3H，m)7.21(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)7.11(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)6.91-6.82(2H，
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  m)3.33(3H，s，与水重叠)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
6:5   13.5-12.7(1H，br s)8.04(1H，d，J＝2.3Hz)7.72(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)7.67-7.57(2H，m)7.51-7.42(2H，m)7.36-7.25(3H，m)7.11(1H，d，J＝8.7Hz)7.03(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)6.92-6.82(2H，m)6.73(1H，d，J＝8.7Hz)3.76(3H，s)3.32(3H，s，与水重叠)
6:6   13.4-13.1(1H，br s)8.11(1H，d，J＝1.9Hz)7.84(1H，dd，J＝8.6，1.9)7.71-7.59(2H，m)7.53-7.43(2H，m)7.42-7.36(1H，m)7.35-7.02(5H，m)6.92-6.80(2H，m)3.33(3H，s，与水重叠)
6:7   8.11(1H，d，J＝2.2Hz)7.85(1H，dd，J＝8.5，2.2)7.71-7.60(2H，m)7.59-7.42(3H，m)7.41-7.26(4H，m)7.20(1H，d，J＝8.5Hz)6.92-6.80(2H，m)3.33(3H，s，与水重叠)
6:8   13.3-13.0(1H，br s)8.09(1H，d，J＝1.8Hz)7.81(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)7.69-7.57(2H，m)7.52-7.42(2H，m)7.37(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)7.34-7.23(3H，m)7.15(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)6.98-6.80(3H，m)6.69(1H，tt，J＝51.7，3.0Hz)3.33(3H，s，与水重叠)
6:9   13.4-12.9(1H，br s)8.12(1H，dd，J＝2.1Hz)7.83(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)7.70-7.60(2H，m)7.52-7.43(3H，m)7.40-7.26(3H，m)7.08-6.98(2H，m)6.91-6.81(2H，m)3.33(3H，s，与水重叠)
6:10   13.2-12.9(1H，br s)8.07(1H，d，J＝2.1Hz)7.77(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.67-7.58(2H，m)7.51-7.42(2H，m)7.34-7.25(2H，m)7.13(1H，t，J＝7，6Hz)6.95(1H，d，J＝7.6Hz)6.90-6.82(2H，m)6.81-6.70(2H，m)3.32(3H，s，与水
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  重叠)2.83-2.67(2H，m)2.61-2.46(2H，m，与DMSO重叠)1.77-1.60(4H，m)
7:1   12.50(1H，s)10.71(1H，s)8.83(1H，d，J＝8.8Hz)8.42(1H，d，J＝2.0Hz)8.12-7.90(7H，m)7.87-7.54(6H，m)
7:2   11.9-11.5(1H，br s)10.75-10.65(1H，br s)8.27(1H，d，J＝2.0Hz)8.07-7.88(7H，m)7.80-7.53(7H，m)
7:3   12.2-11.6(1H，br s)10.8-10.5(1H，br s)8.27(1H，d，J＝2.0Hz)8.04-7.85(6H，m)7.76-7.51(6H，m)7.23(1H，d，J＝9.0Hz)3.82(3H，s)
7:4   12.28(1H，s)10.72(1H，s)8.85(1H，d，J＝8.8Hz)8.41(1H，d，J＝2.0Hz)8.13-7.91(5H，m)7.87-7.55(6H，m)7.51-7.37(1H，m)
7:5   12.79(1H，s)10.71(1H，s)8.95(1H，d，J＝8.8Hz)8.44(1H，d，J＝2.0Hz)8.23(1H，d，J＝7.8Hz)8.14-7.91(7H，m)7.87-7.79(2H，m)7.74-7.55(4H，m)
7:6   14.7-13.4(1H，br s)12.34(1H，s)10.71(1H，s)8.87(1H，d，J＝8.8Hz)8.42(1H，d，J＝2.2Hz)8.13-7.90(5H，m)7.87-7.66(5H，m)7.65-7.54(1H，m)7.49-7.37(1H，m)
7:7   10.72(1H，s)8.72(1H，d，J＝8.8Hz)8.41(1H，d，J＝2.2Hz)8.11-7.90(5H，m)7.88-7.77(3H，m)7.76-7.66(2H，m)7.65-7.54(1H，m)7.14-7.02(1H，m)
7:8   14.0-13.2(1H，br s)12.8-12.2(1H，br s)12.0-11.4(1H，br s)11.1-10.7(1H，br s)8.84(1H，d，J＝8.8Hz)8.32(1H，d，J＝2.1Hz)7.99-7.81(4H，m)7.75-7.63(4H，m)7.49(1H，dd，J＝2.7，8.8Hz)7.33-7.23(2H，m)7.05(1H，d，J＝8.8Hz)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
7:9   12.4-12.2(1H，br s)11.1-11.0(1H，br s)8.78(1H，d，J＝8.8Hz)8.32(1H，d，J＝1.8Hz)8.30-8.18(1H，m)8.12-7.95
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  (2H，m)7.91-7.80(2H，m)7.75-7.52(5H，m)7.33-7.22(2H，m)
7:10   11.95-11.80(1H，br s)11.1-11.0(1H，br s)8.68(1H，d，J＝8.8Hz)8.30(1H，d，J＝1.8Hz)7.99(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)7.92-7.80(3H，m)7.77-7.63(5H，m)7.60-7.49(1H，m)7.35-7.22(2H，m)
7:11   12.8-12.4(1H，br s)11.1-11.0(1H，br s)8.79(1H，d，J＝8.8Hz)8.35(1H，d，J＝1.2Hz)8.10-7.81(5H，m)7.80-7.60(6H，m)7.34-7.22(2H，m)
8:1   13.6-12.8(1H，br s)9.02(1H，s)8.11(1H，d，J＝2.4Hz)7.85(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)7.78-7.63(2H，m)7.56-7.16(4H，m)7.16-7.06(3H，m)7.06-6.95(1H，m)6.95-6.82(1H，m)
8:2   9.07(1H，s)8.12(1H，d，J＝2.0Hz)7.86(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)7.76-7.66(2H，m)7.56-7.39(1H，m)7.38-7.25(2H，m)7.24-7.07(5H，m)7.04-6.96(1H，m)6.94-6.83(1H，m)
8:3   9.02(1H，s)8.10(1H，d，J＝2.2Hz)7.84(1H，dd，J＝8.5，2.2)7.74-7.64(2H，m)7.55-7.31(3H，m)7.30-7.17(3H，m)7.15-7.06(3H，m)6.94-6.84(1H，m)
8:4   13.5-12.9(1H，br s)10.68(1H，s)8.16(1H，d，J＝2.0Hz)8.04-7.95(3H，m)7.94-7.88(2H，m)7.82-7.78(2H，m)7.70-7.66(1H，m)7.58(1H，t，J＝8.0Hz)7.48(1H，m)7.33-7.26(1H，m)7.13(1H，d，J＝8.5Hz)6.94-6.88(1H，m)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
8:5   13.8-13.0(1H，br s)8.15(1H，d，J＝2.1Hz)7.98-7.75(5H，m)7.56-7.40(1H，m)7.40-7.17(5H，m)7.13(1H，d，J＝8.7Hz)6.99-6.84(1H，m)
9:1   12.0-11.0(1H，br s)8.38(1H，d，J＝2.1Hz)7.73(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.67-7.54(5H，m)7.52-7.36(3H，m)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
  7.36-7.30(2H，m)7.28(1H，d，J＝1.2Hz)7.01-6.84(2H，m)3.35(3H，s)
9:2   13.8-13.5(1H，br s)10.7-10.4(1H，br s)8.33(1H，d，J＝2.1Hz)7.86-7.70(4H，m)7.68-7.59(2H，m)7.53-7.36(3H，m)7.36-7.24(2H，m)7.12(1H，d，J＝8.7Hz)6.97-6.83(2H，m)3.35(3H，s)
9:3   12.1-11.5(1H，br s)8.38(1H，d，J＝2.1Hz)7.73(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.70-7.57(4H，m)7.55-7.38(5H，m)7.35-7.26(2H，m)6.99-6.84(2H，m)3.35(3H，s)
10:1   8.79(1H，d，J＝2.1Hz)7.85(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.79-7.69(2H，m)7.51-7.41(2H，m)7.37-7.27(2H，m)7.23(1H，d，J＝8.7Hz)7.14-7.06(1H，m)7.04-6.97(1H，m)6.95-6.86(2H，m)6.80(1H，d，J＝8.7Hz)3.41(3H，s)2.89-2.76(2H，m)2.63-2.51(2H，m)1.82-1.64(4H，m)
10:2   17.0-15.9(1H，br s)8.42(1H，d J＝2.1Hz)7.87(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.76-7.64(2H，m)7.58-7.44(3H，m)7.44-7.28(4H，m)7.27-7.19(1H，m)7.09(1H，d，J＝8.7Hz)6.95-6.83(2H，m)3.36(3H，s，与DMSO重叠)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
10:3   11.55-11.45(1H，br s)8.62(1H，d J＝1.8Hz)7.75-7.57(6H，m)7.56-7.43(4H，m)7.37-7.28(2H，m)6.98-6.88(2H，m)3.37(3H，s)
10:4   8.88(1H，d，J＝8.7Hz)8.62(1H，d，J＝1.8Hz)7.87-7.63(6H，m)7.52-7.38(3H，m)7.31-7.23(2H，m)6.94-6.85(2H，m)3.40(3H，s)
11:1   13.7-13.2(2H，br s)10.10(2H，s)8.33(2H，d，J＝2.1Hz)7.79(2H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.56-7.31(8H，m)7.22(2H，d，J＝8.7Hz)
  编号   1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
11:2   8.12-7.94(2H，m)7.92-7.77(2H，m)7.39(2H，d，J＝8.4Hz)7.23-7.11(4H，m)6.79-6.64(4H，m)3.25(6H，s)
11:3   13.4-13.1(2H，br s)8.20(2H，d，J＝2.1Hz)7.93(2H，dd，J＝8.7，2.1Hz)7.53-7.42(4H，m)7.16-7.07(6H，m)
12:1   12.3-12.2(1H，br s)10.6-10.5(1H，br s)8.73和8.66(1H，d，J＝8.7Hz和d，J＝8.7Hz)8.07-7.76(7H，m)7.75-7.29(7H，m)3.91(3H，s)
13:1   15.7-15.4(1H，br s)11.23和11.19(1H，s和s)10.59和10.56(1H，s和s)8.71和8.64(1H，d，J＝8.7Hz和d，J＝8.7Hz)8.16-7.75(7H，m)7.72-7.45(5H，m)7.43-7.29(2H，m)E/Z异构体的混合物
合成表15的抑制剂
制备5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯
步骤1：按照XVII的制备，利用步骤1中5-(4-氨基苯甲酰基)-2-氟苯甲酸甲酯的标准Fmoc保护(在0℃二氯甲烷中的Fmoc氯化物和吡啶)合成5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯甲酰基)-2-氨基苯甲酸甲酯。在步骤2后再重复步骤1。
步骤2：按照方法N，利用2，4-二氯苯甲酰氯来芳酰基化5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基-氨基)苯甲酰基)-2-氨基苯甲酸甲酯提供5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(58％)。
步骤3：将5-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(0.9g，1.35mmol)和哌啶(0.946g，11.11mmol)在无水DMF中，在rt下，混合1h。进行提取后处理(EtOAc，水，盐水)和干燥(Na2SO4)并浓缩有机提取物，在通过色谱法纯化后，提供纯的5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯0.36g，60％)。
实施例14:1和14:2通过使5-(4-氨基苯甲酰基)-2-(2，4-二氯苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯与相应酰基氯(见表14)，按照方法N，利用吡啶(实施例14:1)和甲苯(实施例14:2)作为溶剂反应来制备。按照程序H的最终水解提供表15中所述的抑制剂。
实施例14:3通过使5-(4-((4-氯苯基)-(甲基)氨基)苯甲酰基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯(见XXI的制备)与4-叔-丁基环己胺，按照XII的制备反应来制备，随后按照程序H水解，以提供表15中所述的抑制剂。
表15
Figure GPA00001111596300901
表16：表15的化合物的光谱数据
  编号 1H NMR(DMSO-d6，400或200MHz)，δ：
14:1   11.92(1H，s)10.26(1H，s)8.73(1H，d，J＝8.7Hz)8.36(1H，d，J＝2.0Hz)8.04(1H，dd，J＝8.7和2.0Hz)7.89-7.70(6H，m)7.67-7.60(1H，dd，J＝8.42.0Hz)2.39-2.14(3H，m)1.86-1.43(6H，m)1.35-1.09(2H，m)
14:2   11.92(1H，s)10.28(1H，s)8.73(1H，d，J＝8.7Hz)8.36(1H，d，J＝2.0Hz)8.04(1H，dd，J＝8.7和2.0Hz)7.87-7.57(7H，m)2.36(2H，t，J＝7.3Hz)1.70-1.49(2H，m)1.38-1.16(6H，m)0.94-0.79(3H，m)
14:3   13.3-12.6(1H，br s)9.0-8.8(0.5H，m)8.4-8.3(0.5H，m)8.21(1H，dd，J＝7.4，2.0Hz)7.80-7.64(1H，m)7.62-7.48(2H，m)7.48-7.35(2H，m)7.31-7.20(2H，m)6.95-6.76(3H，m)3.96-3.86(0.5H，m)3.42-3.37(0.5H，m)3.30(3H，s)2.10-2.03(1H，m)1.88-1.71(2H，m)1.65-1.44(2H，m)1.25-1.08(4H，m)0.83和0.82(9H，2s)(立体异构体的混合物)
实施例20
实施例的标题化合物在如上所述的生物学测试中进行测试并发现在浓度10μM时表现出LTC4的以下百分比抑制。例如，实施例的以下代表性化合物表现出百分比抑制：
  实施例   10μM时(除非另外指明)的百分比抑制   实施例   10μM时(除非另外指明)的百分比抑制
  1   93   6:6   83
  2   99(表现出IC50258nM)   6:7   96
  3   98   6:8   98
  4   100(表现出IC50191nM)   6:9   66
  5   98   6:10   88
  6   95   7:1   97
  7   97   7:2   100
  8   100(表现出IC5073nM)   7:3   96
  实施例   10μM时(除非另外指明)的百分比抑制   实施例   10μM时(除非另外指明)的百分比抑制
  9   92(在浓度0.3μM时)   7:4   100
  10   82   7:5   100
  11   100   7:6   100
  12   98   7:7   82
  13   100(表现出IC5086nM)   7:8   96
  14   100   7:9   99
  15   68   7:10   99
  16   94   7:11   98
  17   99   8:1   97
  18   100   8:2   98
  19   75   8:3   100
  5:1   95   8:4   88
  5:2   100   8:5   96
  5:3   84   9:1   90
  5:4   78   9:2   55
  5:5   97   9:3   86
  5:6   84   10:1   97
  5:7   90   10:2   84
  5:10   98   10:3   71
  5:11   87   10:4   77
  5:12   98   11:1   97
  6:1   62   11:2   82
  实施例   10μM时(除非另外指明)的百分比抑制   实施例   10μM时(除非另外指明)的百分比抑制
  6:2   96   11:3   97
  6:3   90   14:1   93
  6:4   97   14:2   100
  6:5   98   14:3   86

Claims (36)

1.式I的化合物，
Figure FPA00001111596200011
其中
Y代表-C(O)-或-C(＝N-OR28)-；
R28代表氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基；
D1，D2和D3每一个分别代表-C(R1a)＝，-C(R1b)＝和-C(R1c)＝，或，D1，D2和D3每一个可以备选地和独立地代表-N＝；
环A代表：
环I)
Figure FPA00001111596200012
Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5每一个分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝，或Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5每一个可以备选地和独立地代表-N＝；
R2b，R2c和R2d之一代表所需的-L3-Y3基团，且其他独立地代表氢，-L1a-Y1a或选自X1的取代基；
环II)
Figure FPA00001111596200013
Eb1和Eb2分别代表-C(R3a)＝和-C(R3b)＝；
Yb代表-C(R3c)＝或-N＝；
Wb代表-N(R3d)-，-O-或-S-；
R3a，R3b和，如果存在，R3c和R3d之一代表所需的-L3-Y3基团，且其余的R3a，R3b和(如果存在)R3c取代基代表氢，-L1a-Y1a或选自X2的取代基，且其余R3d取代基(如果存在)代表氢或选自Rz1的取代基；或
环III)
Figure FPA00001111596200021
Ec1和Ec2各自分别代表-C(R4a)＝和-C(R4b)＝；
Yc代表-C(R4c)＝或-N＝；
Wc代表-N(R4d)-，-O-或-S-；
R4a，R4b和，如果存在，R4c和R4d之一代表所需的-L3-Y3基团，且其余R4a，R4b和(如果存在)R4c取代基代表氢，-L1a-Y1a或选自X3的取代基，且其余R4d取代基(如果存在)代表氢或选自Rz2的取代基；
Rz1和Rz2独立地代表选自Z1a的基团；
R1a，R1b，R1c，独立地代表氢，选自Z2a，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基团；
X1，X2和X3独立地代表选自Z2a，卤素，-CN，-N(R6b)R7b，-N(R5d)C(O)R6c，-N(R5e)C(O)N(R6d)R7d，-N(R5f)C(O)OR6e，-N3，-NO2，-N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f，-OR5h，-OC(O)N(R6g)R7g，-OS(O)2R5i，-N(R5k)S(O)2R5m，-OC(O)R5n，-OC(O)OR5p或-OS(O)2N(R6i)R7i的基团；
Z1a和Z2a独立地代表-R5a，-C(O)R5b，-C(O)OR5c，-C(O)N(R6a)R7a，-S(O)mR5j或-S(O)2N(R6h)R7h；
R5b至R5h，R5j，R5k，R5n，R6a至R6i，R7a，R7b，R7d和R7f至R7i独立地代表H或R5a；或R6a和R7a，R6b和R7b，R6d和R7d，R6f和R7f，R6g和R7g，R6h和R7h或R6i和R7i对中任一对可以连接在一起，连同它们所连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代；
R5i，R5m和R5p独立地代表R5a；
R5a代表任选被一个或多个选自卤素，-CN，-N3，＝O，-OR8a，-N(R8b)R8c，-S(O)nR8d，-S(O)2N(R8e)R8f和-OS(O)2N(R8g)R8h的取代基取代的C1-6烷基；
n代表0，1或2；
R8a，R8b，R8d，R8e和R8g独立地代表H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个选自卤素，＝O，-OR11a，-N(R12a)R12b和-S(O)2-M1的取代基取代；
R8c，R8f和R8h独立地代表H，-S(O)2CH3，-S(O)2CF3或任选被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR13a，-N(R14a)R14b和-S(O)2-M2的取代基取代的C1-6烷基；或
R8b和R8c，R8e和R8f或R8g和R8h可以连接在一起，连同它们连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O和C1-3烷基的取代基取代，所述C1-3烷基任选被一个或多个选自＝O和氟的取代基取代；
M1和M2独立地代表-N(R15a)R15b或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R11a和R13a独立地代表H或任选被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基；
R12a，R12b，R14a，R14b，R15a和R15b独立地代表H，-CH3或-CH2CH3，
在本文中使用的各种情形下，Y1和Y1a独立地代表，-N(H)SO2R9a，-C(H)(CF3)OH，-C(O)CF3，-C(OH)2CF3，-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2，-C(CF3)2OH，-S(O)2N(R10i)R9i或下组中的任一种：
R9a至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10k和R10j独立地代表C1-8烷基或杂环烷基，二者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
R9b至R9z，R9aa，R9ab，R10f，R10g，R10i和R10j独立地代表氢；或
R9a至R9z，R9aa，R10f，R10g，R10i和R10j独立地代表C1-8烷基或杂环烷基基团，这二者均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
R9b至R9z，R9aa，R10f，R10g，R10i和R10j独立地代表氢；或
R9f和R10f，R9g和R10g，和R9i和R10i对中的任一对，可以连接在一起，连同它们连接的原子一起，形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子外，任选地包含另外的杂原子，且所述环任选地被一个或多个选自F，Cl，＝O，-OR5h和R5a的取代基取代；
Y2和Y3中的一种代表芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)且另一种代表以下任一项：
(a)芳基或杂芳基(这两种基团均任选被一个或多个选自A的取代基取代)；或
(b)任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代的C1-12烷基；
A代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自B的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G1和/或Z1的取代基取代；或
III)G1基团；
G1代表卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A1-R16a；
其中A1代表单键或选自-C(O)A2-，-S-，-S(O)2A3-，-N(R17a)A4-或-OA5-的间隔基团，其中：
A2代表单键，-O-，-N(R17b)-或-C(O)-；
A3代表单键，-O-或-N(R17c)-；
A4和A5独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R17d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R17e)-；
Z1代表＝O，＝S，＝NOR16b，＝NS(O)2N(R17f)R16c，＝NCN或＝C(H)NO2；
B代表：
I)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自G2的取代基取代；
II)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G2和/或Z2的取代基取代；或
III)G2基团；
G2代表卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A6-R18a；
其中A6代表单键或选自-C(O)A7-，-S-，-S(O)2A8-，-N(R19a)A9-或-OA10-的间隔基团，其中：
A7代表单键，-O-，-N(R19b)-或-C(O)-；
A8代表单键，-O-或-N(R19c)-；
A9和A10独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R19d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R19e)-；
Z2代表＝O，＝S，＝NOR18b，＝NS(O)2N(R19f)R18c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R16a，R16b，R16c，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R18a，R18b，R18c，R19a，R19b，R19c，R19d，R19e和R19f独立地选自：
i)氢；
ii)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自G3的取代基取代；
iii)C1-8烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代；或
R16a至R16c和R17a至R17f，和/或R18a至R18c和R19a至R19f对中的任一对，可以连接在一起，与那些或其他相关原子一起，形成另外的3-至8-元环，其任选包含1-3个杂原子和/或1-3个双键，所述环任选被一个或多个选自G3和/或Z3的取代基取代；
G3代表卤素，氰基，-N3，-NO2，-ONO2或-A11-R20a；
其中A11代表单键或选自-C(O)A12-，-S-，-S(O)2A13-，-N(R21a)A14-或-OA15-的间隔基团，其中：
A12代表单键，-O-，-N(R21b)-或-C(O)-；
A13代表单键，-O-或-N(R21c)-；
A14和A15独立地代表单键，-C(O)-，-C(O)N(R21d)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(R21e)-；
Z3代表＝O，＝S，＝NOR20b，＝NS(O)2N(R21f)R20c，＝NCN或＝C(H)NO2；
R20a，R20b，R20c，R21a，R21b，R21c，R21d，R21e和R21f独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6烷基或杂环烷基，这两种基团均任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基，-N(R22a)R23a，-OR22b和＝O的取代基取代；和
iii)芳基或杂芳基，这两种基团均任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基(任选被一个或多个选自＝O，氟和氯的取代基取代)，-N(R22c)R23b和-OR22d的取代基取代；或
R20a至R20c和R21a至R21f中的任一对可以连接在一起，与那些或其他相关原子一起，形成另外的3-至8-元环，其任选包含1-3个杂原子和/或1或2个双键，所述环任选被一个或多个选自卤素，C1-4烷基，-N(R22e)R23c，-OR22f和＝O的取代基取代；
L1和L1a独立地代表单键或-(CH2)p-Q-(CH2)q-；
Q代表-C(Ry1)(Ry2)-，-C(O)-或-O-；
Ry1和Ry2独立地代表H，F或X4；或
Ry1和Ry2可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选包含杂原子，且所述环任选被一个或多个选自F，Cl，＝O和X5的取代基取代；
L2和L3独立地代表单键或选自-(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-，-C(O)A17-，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-S(O)2A18-，-N(Rw)A19-或-OA20-的间隔基团，其中：
A16代表单键，-O-，-N(Rw)-，-C(O)-，或-S(O)m-；
A17和A18独立地代表单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-O-，或-N(Rw)；
A19和A20独立地代表单键，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-，-C(O)C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)N(Rw)-，-C(O)O-，-S(O)2-或-S(O)2N(Rw)-；
p和q独立地代表0，1或2；
m代表0，1或2；
Ry3和Ry4独立地代表H，F或X6；或
Ry3和Ry4可以连接在一起形成3-至6-元环，所述环任选包含杂原子，且所述环任选被一个或多个选自F，Cl，＝O和X7的取代基取代；
Rw代表H或X8；
X4至X8独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-N(R24a)R25a，-OR24b，＝O，芳基和杂芳基(其最后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R24c)R25b和-OR24d的取代基取代))，芳基或杂芳基(其最后两个基团任选被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基(任选被一个或多个选自氟，氯和＝O的取代基取代)，-N(R26a)R26b和-OR26c的取代基取代)；
R22a，R22b，R22c，R22d，R22e，R22f，R23a，R23b，R23c，R24a，R24b，R24c，R24d，R25a，R25b，R26a，R26b和R26c独立地选自氢和C1-4烷基，后者任选被一个或多个选自氟，-OH，-OCH3，-OCH2CH3和/或＝O的取代基取代，
或其药用盐或前药，
条件是：
当D1，D2和D3均代表-C(H)＝；环A代表环(I)；Ea1，Ea2，Ea3，Ea4和Ea5分别代表-C(H)＝，-C(R2b)＝，-C(R2c)＝，-C(R2d)＝和-C(H)＝；R2d代表H；L1和L1a均代表单键；Y1和Y1a均代表-C(O)OR9b；R9b代表H：
(A)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a；L2和L3均代表-N(Rw)A19-；Rw代表H；A19代表-C(O)-，则Y2和Y3不同时代表1-萘基；
(B)L2和L3均代表-C(O)A17-，A17代表-N(Rw)-；Rw代表H：
(i)R2b代表-L3-Y3；R2c代表-L1a-Y1a时，则：
(I)Y2和Y3不同时代表4-吡啶基，2-吡啶基，4-甲基苯基或4-甲氧基苯基；
(II)Y2和Y3不同时代表在间位被G1取代基取代的苯基，其中G1是氯，和在对位被由G1取代的甲基取代的苯基，其中G1代表-A1-R16a；A1代表单键，且R16a代表杂环烷基，所述杂环烷基是2-异噁唑烷基，其在3-位被Z3基团取代，所述Z3基团是＝O且在4-位被2个G3基团取代，其中G3代表-A11-R20a，A11是单键；且R20a代表-CH3；
(ii)R2c代表-L3-Y3；R2b代表-L1a-Y1a时，则：
(I)Y2和Y3不同时代表4-溴苯基，苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-硝基-4-氨基苯基或3-硝基-4-羟基-苯基，或，Y2或Y3中的一种不代表4-溴苯基同时另一种代表未取代的苯基；
(II)当Y2和Y3均代表被A取代的苯基时：
(1)A代表G1；G1代表-A1-R16a：R16a代表被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表在同一碳原子处同时被＝O和-OR22b基团末端取代的烷基，其中R22b是氢，同时：
(a)A和G3均处于对位，且R20a代表C4烷基即-CH＝C(CH3)2或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3(二者均在一个CH3基团处被末端取代)时，则当A1代表-OA5-时，则A5不代表单键；
(b)A和G3均处于对位，且R20a代表-CH＝C(CH3)2(在一个CH3基团处被末端取代)，则当A1代表-S(O)2A3时，则A3不代表单键；
(c)A和G3均处于间位，且R20a代表-C(H)＝C(H)-CH3(在CH3基团处被末端取代)，则当A1代表-S(O)2A3时，则A3不代表单键；
(2)A代表被G1取代的甲基；G1代表-A1-R16a，A1代表单键，R16a代表在对位被G3取代的苯基；G3代表-A11-R20a；-A11代表-N(R21a)A14；A14代表-C(O)-；R21a代表H；且R20a代表C4烷基即-CH2-C(＝CH2)-CH3或C3烷基即-C(H)＝C(H)-CH3，则最后2个烷基不同时在各自的-CH3部分被＝O和-OR22b基团末端取代，其中R22b是氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中D1，D2和D3独立地代表-C(H)＝。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中环A代表环(I)。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ea1和Ea5独立地代表-C(H)＝且Ea2，Ea3和Ea4分别代表-C(R2b)＝，-C(R2c)＝和-C(R2d)＝。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2b代表H或-L1a-Y1a。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2c代表所需的-L3-Y3基团。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2d代表H。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中L1和L1a独立地代表单键。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y1和Y1a独立地代表-C(O)OR9b。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R9b代表C1-6烷基或H。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中L2和L3独立地代表-N(Rw)A19-。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中A19代表单键，-S(O)2-，-C(O)-或-C(O)N(Rw)-。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rw代表C1-3烷基或H。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻噁基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。
15.权利要求14的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选取代的萘基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或苯基。
16.权利要求15的化合物，其中Y2和Y3独立地代表任选被一个或多个选自A的取代基取代的苯基。
17.权利要求14-16中任一项的化合物，其中所述任选的取代基选自卤素；氰基；-NO2；任选被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；任选被一个或多个选自C1-3烷基和＝O的取代基取代的杂环烷基；-OR26；-C(O)R26；-C(O)OR26；和-N(R26)R27；其中R26和R27独立地代表H，C1-6烷基(任选被一个或多个卤素基团取代)或芳基(任选被一个或多个卤素或C1-3烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素原子取代)取代)。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其中A代表G1或任选被一个或多个选自G1的取代基取代的C1-6烷基。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中G1代表卤素，NO2或-A1-R16a。
20.前述权利要求中任一项的化合物，其中A1代表-O-。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R16a代表氢或任选被一个或多个选自G3的取代基取代的C1-6烷基。
22.前述权利要求中任一项的化合物，其中G3代表卤素。
23.如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件(B)的式I的化合物，或其药用盐，其用作药物。
24.药物制剂，其包括如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件(B)的式I的化合物，或其药用盐，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合。
25.如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的化合物，或其药用盐，其用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
26.如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的式I的化合物，或其药用盐用于制备药物的应用，所述药物用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病。
27.权利要求25中的化合物或权利要求26中的应用，其中所述疾病是呼吸系统疾病、炎症和/或具有炎性成分。
28.权利要求27中的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性阻塞性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病，耳鼻喉疾病，眼病，皮肤病，风湿性疾病，脉管炎，心血管病，胃肠病，泌尿系疾病，中枢神经系统疾病，内分泌疾病，荨麻疹，过敏反应，血管性水肿，恶性营养不良病的水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，中毒性油综合征，内毒素性休克，脓毒症，细菌感染，真菌感染，病毒感染，镰状细胞贫血，嗜酸细胞增多综合征，或恶性肿瘤。
29.权利要求28中的化合物或应用，其中所述疾病是变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠病，炎性肠病，类风湿性关节炎，骨关节炎或疼痛。
30.一种治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C4合成的疾病的方法，所述方法包括对患有或易患所述病症的患者施用治疗有效量的如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的式I的化合物，或其药用盐。
31.一种组合产品，所述产品包括：
(A)如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的式I的化合物，或其药用盐；和
(B)另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，
其中成分(A)和(B)的每一个都以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。
32.权利要求31所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包括如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的式I的化合物，或其药用盐，另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。
33.权利要求31所述的组合产品，其包括包含下列组分的多部件的试剂盒：
(a)一种药物制剂，所述药物制剂包括如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的式I的化合物，或其药用盐，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合；和
(b)一种药物制剂，所述药物制剂包括另一种有效用于治疗呼吸系统疾病和/或炎症的治疗剂，其与药用辅剂、稀释剂或载体相混合，所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。
34.一种用于制备权利要求1中定义的式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，氧化式II的化合物，
Figure FPA00001111596200121
其中环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中定义；
(ii)对于式I的化合物，其中L2和/或L3代表-N(Rw)A19-，其中Rw代表H，使式III的化合物，
Figure FPA00001111596200122
或其被保护的衍生物，其中L2a代表-NH2或-N(Rw)A19Y2，L3a代表-NH2或-N(Rw)A19-Y3，条件是L2a和L3a中至少一个代表-NH2，且Y，环A，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中定义，与下列各项反应：
(A)当A19代表-C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H时：
(a)式IV的化合物，
Ya-N＝C＝O      IV
；或
(b)与CO(或作为合适的CO源的试剂)，光气或三光气在存在式V的化合物的条件下反应，
Ya-NH2        V
其中，在上述两种情形中，Ya代表Y2或Y3(适当/需要时)如权利要求1中定义；
(B)当A19代表-S(O)2N(Rw)-时：
(a)ClSO3H，PCl5，然后是如上定义的式V的化合物；
(b)SO2Cl2，然后是如下定义的式V的化合物；
(c)式VA的化合物，
Ya-N(H)SO2Cl     VA
其中Ya如上定义；
(d)ClSO2N＝C＝O，然后是如上定义的式V的化合物；
(C)当A19代表单键时，与式VI的化合物反应，
Ya-La     VI
其中La代表合适的离去基团且Ya如上定义；
(D)当A19代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-时，与式VII的化合物反应，
Ya-A19a-La     VII
其中A19a代表-S(O)2-，-C(O)-，-C(Ry3)(Ry4)-，-C(O)-C(Ry3)(Ry4)-或-C(O)O-，且Ya和La如上定义；
(iii)对于式I的化合物，其中L2和L3之一代表-N(Rw)C(O)N(Rw)-且另一个代表-NH2(或其被保护的衍生物)或-N(Rw)C(O)N(Rw)-，其中Rw代表H(在所有情形中)，使式VIII的化合物，
Figure FPA00001111596200131
其中J1或J2之一代表-N＝C＝O且另一个代表-NH2(或其被保护的衍生物)或-N＝C＝O(适当时)，且Y，环A，D1，D2，D3，L1和Y1如权利要求1中定义，与如上定义的式V的化合物反应；
(iv)对于式I的化合物，其中L2和L3独立地代表单键，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-N(Rw)A19-或-OA20-，使式IX的化合物，
Figure FPA00001111596200132
其中Zx和Zy中至少一个代表合适的离去基团且另一个也可以独立地代表合适的离去基团，或，Zy可以代表-L2-Y2且Zx可以代表-L3-Y3，且Y，环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中定义，与(或两个单独的)式X化合物(适当/需要时)反应；，
Ya-Lx-H       X
在所述式X中Lx代表单键，-S-，-SC(Ry3)(Ry4)-，-N(Rw)A19-或-OA20-，且Ya如上定义；
(v)式I的化合物，其中存在不代表氢的Rw基团(或如果存在R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25或R26基团，其连接杂原子诸如氮或氧，且其不代表氢)，可以通过使其中存在不代表氢的基团的式I的相应化合物与其中Rwy代表如权利要求1中定义的Rw(适当时)的式XI化合物，
Rwy-Lb      XI
反应来制备，条件是所述Rw不代表氢(或Rw代表R5至R19基团，其中那些基团不代表氢)，且Lb代表合适的离去基团；
(vi)对于仅包含饱和烷基基团的式I的化合物，还原相应的式I化合物，其包含不饱和；
(vii)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，或-B(OR9h)2，其中R9b，R9c，R9d和R9h代表氢，水解相应的式I的化合物，其中R9b，R9c，R9d或R9h(适当时)不代表H，或，对于式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9d)2或S(O)3R9c，其中R9c和R9d代表H，水解相应的式I的化合物，其中Y代表-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2或-S(O)2N(R10i)R9i(适当时)；
(viii)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f或-B(OR9h)2和R9b至R9e和R9h不代表H：
(A)酯化(等)相应的式I的化合物，其中R9b至R9e和R9h代表H；或
(B)酯交换(等)相应的式I的化合物，其中R9b至R9c和R9h不代表H(且不代表待制备的式I化合物中的相应R9b至R9e和R9h基团的相同值)，
其在存在合适的式XII醇的条件下进行，
R9zaOH   XII
其中R9za代表R9b至R9e或R9h(适当时)，条件是其不代表H；
(ix)对于式I的化合物，其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L1和/或，如果存在，L1a，如权利要求1中定义，条件是它们不代表-(CH2)p-Q-(CH2)q-，其中p代表0且Q代表-O-，使式XIII的化合物，
Figure FPA00001111596200151
其中L5和L5a中至少一个代表合适的碱金属基团，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团，或其被保护衍生物，且另一个可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(适当时)，且Y，环A，D1，D2，D3，L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中定义，与式XIV的化合物反应，
L6-Lxy-Yb   XIV
其中Lxy代表L1或L1a(适当时)且Yb代表-C(O)OR9b，-S(O)3R9c，-P(O)(OR9d)2，-P(O)(OR9e)N(R10f)R9f，-P(O)(N(R10g)R9g)2，-B(OR9h)2或-S(O)2N(R10i)R9i，其中R9b至R9i，R10f，R10g和R10i不是H，且L6代表合适离去基团；
(x)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表：B(OR9h)2，其中R9h代表H；-S(O)3R9c；或以下基团中任一个：
Figure FPA00001111596200152
其中R9j，R9k，R9m，R9n，R9p，R9r，R9s，R9t，R9u，R9v，R10j和R9x代表氢，且R9w如权利要求1中定义，可以根据国际专利申请WO 2006/077366中所述的程序制备；
(xi)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基团中任一个：
其中R9y，R9z和R9aa代表H，使对应于式I的化合物，但其中Y1和/或，如果存在，Y1a代表-CN的化合物，与羟胺(由此形成相应的羟基脒基化合物)和然后分别与SOCl2，Rj-OC(O)Cl(其中Rj代表C1-6烷基基团)或硫代羰基二咪唑反应；
(xii)式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表以下基团中任一个：
Figure FPA00001111596200162
其中R9ab如权利要求1中定义，可以通过使式XIII的化合物，其中L5和L5a中的至少一个代表合适的碱金属基团，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团，且其另一个可以代表-L1-Y1或-L1a-Y1a(适当时)，且环A，D1，D2a，D2b，D3，L3，和Y3如权利要求1中定义，与式XIVa或XIVb的化合物，
Figure FPA00001111596200163
其中Rab如权利要求1中定义且Ld代表(适当时)合适的碱金属基团，-Mg-卤化物，基于锌的基团或合适的离去基团，反应来制备；
(xiii)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b其中R9b是H，使式XIII的化合物，其如上文中定义的，但其中L5和/或L5a(适当时)代表以下任一项：
(I)碱金属；或
(II)-Mg-卤化物，
与二氧化碳反应，随后进行酸化；
(xiv)对于式I的化合物，其中L1和/或，如果存在，L1a代表单键，且Y1和/或，如果存在，Y1a代表-C(O)OR9b，使相应的式XIII的化合物，其如上文中定义的，但其中L5和/或L5a(适当时)是合适离去基团，与CO(或作为合适CO来源的试剂)，在存在式XV的化合物，
R9bOH   XV
其中R9b如权利要求1中定义，和合适的催化剂系统条件下反应；
(xv)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XVI或XVII的化合物中的任一种，
Figure FPA00001111596200171
分别与式XVIII或XIX的化合物反应，
其中(在所有情形中)环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中定义；
(xvi)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使式XX或XXI的化合物中任一种，
Figure FPA00001111596200181
分别与式XXII或XXIII的化合物反应，
Figure FPA00001111596200182
其中L5b代表如上文中定义的L5，条件是其不代表-L1-Y1，且(在所有情形中)环A，D1，D2，D3，L1，Y1，L2，Y2，L3和Y3如权利要求1中定义；
(xvii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(O)-，使如上文中定义的式XVI或XVII的化合物的活化衍生物，分别与式XXII或XXIII的化合物(如上文中定义)反应；
(xviii)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-，使相应的式I的化合物，与式XXIIIA的化合物反应，
H2N-O-R28      XXIIIA
其中R28如权利要求1中定义；
(xix)对于式I的化合物，其中Y代表-C(＝N-OR28)-和R28代表任选被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，使相应的式I的化合物，其中R28代表氢，与式XXIIIB的化合物反应，
R28a-L7        XXIIIB
其中R28a代表R28，条件是其不代表氢且L7代表合适的离去基团；
(xx)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，磺酰化对应于式I的化合物，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(适当时)代表氢的化合物；
(xxi)式I的化合物，其中-L1-Y1和/或，如果存在，-L1a-Y1a代表-S(O)3H，氧化与式I的化合物相对应，但其中-L1-Y1和/或-L1a-Y1a(适当时)代表-SH的化合物。
35.一种用于制备如权利要求24中定义的药物制剂的方法，所述方法包括将如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件(B)的式I的化合物，或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
36.制备权利要求31-33中任一项所定义的组合产品的方法，所述方法包括将如权利要求1-22中任一项定义但不具有限定条件的式I的化合物，或其药用盐与另一种有效用于治疗呼吸系统病症和/或炎症的治疗剂，和至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。
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