CN88100585A - 抗炎药剂 - Google Patents

抗炎药剂 Download PDF

Info

Publication number
CN88100585A
CN88100585A CN198888100585A CN88100585A CN88100585A CN 88100585 A CN88100585 A CN 88100585A CN 198888100585 A CN198888100585 A CN 198888100585A CN 88100585 A CN88100585 A CN 88100585A CN 88100585 A CN88100585 A CN 88100585A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN198888100585A
Other languages
English (en)
Inventor
达雷尔·马克·加宾斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN88100585A publication Critical patent/CN88100585A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提出作为白三烯对抗药的苯衍生物，这些衍生物的制剂，制备这些衍生物的中间产物和使用这些衍生物医治因白三烯过量释放而引起的疾病的方法。

Description

本发明涉及新的白三烯对抗药，该物质不仅作为过敏性反应慢反应物质白三烯（即LTC4，LTD4，和LTE4）的对抗药是有效的，而且对白三烯LTB4也是有效的。LTB4是引起如牛皮癣和肠炎疾病等炎症疾病的物质。
肺变应性反应领域中的研究提供的证据表明，由脂氧合酶作用生成的花生四烯酸衍生物与多种疾病有关。某些花生四烯酸代谢物是称之为白三烯的廿四酸的同一类的物质。这种物质中的三种通常被认为是引起称为过敏性反应的慢反应物质（SRS-A）的主要成分。
白三烯B4（LTB4）是一种初期发炎类脂化合物，它与牛皮癣，关节炎，慢性肺病，肠炎以及其它以浸润和多形核白血球聚集为特征的炎症的病因有关。多形核白血球聚集时释放能引起炎症的组织降低酶和引起炎症的活性化学物质。因而，LTB4的对抗作用就能提供一种治疗这些疾病的新方法。
与此相似，白三烯D4（LTD4）的对抗药也显示出能治疗过量释放LTD4的疾病，这些疾病包括速发型过敏性反应（如气喘和休克）。
本文透露具有下式基本结构的白三烯对抗药：
Figure 88100585_IMG24
这类化合物最早在欧洲专利说明书108592，132366和132367中提出。意外地发现，本发明的化合物不仅是LTD4的对抗药，而且很多也是LTB4的对抗药。LTB4是引起慢性炎症〔如牛皮癣和肠炎（IBD）〕的重要物质。目前无论对牛皮癣还是IBD都没有有效的医治方法。
本发明提出了具有式Ⅰ的新化合物及其药用盐，
Figure 88100585_IMG25
式中A和D各是氰基，-COOR1，或5-四唑基;
n是0或1;
Y是-O-，-CO-，-CH2CO-，-C（＝NOH）-，-CHOH-，-CH2-，或-C（＝CH2）-;
m是0-3;
E是-O-或-CH2-;
P是0-16;
Z是-H或-G-Q，其中
G是一个键，-O-，-S（O）t-，-NH-，或-CH＝CH-;
Q是苯基或由一个或两个以下取代基取代的苯基，取代基选自卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，羟基和-S（O）p-（C1-C3烷基）;
p和t各是0-2;
R1是氢原子或C1-C3烷基。
本发明的新的白三烯对抗药可用于治疗炎症。大多数这些化合物是LTB4的对抗药，因此也可用于治疗如牛皮癣、肠炎以及变应性疾病（如气喘）等，据信，这些疾病中白三烯是病因介质。
本发明的另一方面包括上述化合物的中间产物。除了A和D中至少有一个是氰基或C1-C3烷基酯基外，中间产物具有上述Ⅰ式的结构。
本发明提供治疗发炎或气喘、牛皮癣和肠炎疾病的独立的方法，这些方法包括给患这类病的哺乳动物以有效量式Ⅰ化合物（Ⅰ式中R1是氢原子，A和D都不是氰基）。
本发明还提出了药物制剂，此制剂包含本发明上述的活性组分四唑或羧酸化合物与一种或多种药用载体或赋形剂。
式Ⅰa的化合物及其碱加成盐是现有较好的一种白三烯对抗药：
式中A″和D″各是-COOH或5-四唑基;
m′是0-3，最好是1或2;
p′是4-12;以及
Z与Ⅰ式中所述的相同。
下述的定义涉及贯穿本文的多种术语。
“C1-C3烷基”是1至3个碳原子的直链或支链脂肪基，如甲基、乙基、丙基和异丙基。“C1-C3烷基”是甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。“卤基”是氟基、氯基、溴基和碘基。
当A或D是羧酸或5-四唑基时，本发明的化合物包括其药用盐。那些盐包括由无机碱（如铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等）所得的盐以及由碱性有机胺（如脂肪胺和芳香胺，脂肪二胺，羟基烷基胺等）所得的盐。制备本发明的盐所用的碱有氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺，1，2-乙二胺、环己胺，乙醇胺等。最好是形成钾和钠盐的形式。
当Y是-C（＝NOH）-或-CHOH-，或当G是-CH＝CH-时，公认可有多种立体异构产物存在。本发明不局限于某种特定的立体异构体，而是包括所有可能的异构体及它们的混合物。
本发明的化合物可依该领域所熟知的标准方法制备。例如，式Ⅰ的许多含酮衍生物可按反应式Ⅰ制备：
反应式Ⅰ
Figure 88100585_IMG27
式中：
A′和D′各是-COO（C1-C3）烷基或-CN，A″和D″各是-COOH或5-四唑基，W是0或1。按照这一反应式，式Ⅱ的酰氯在Friedel-Crafts酰基化反应条件下与苯的衍生物Ⅲ反应，得到相应的酮衍生物Ⅳ。进行这一转化的许多条件中的任何条件都是大家所熟知的，并且是易于操作的。最好的条件是Ⅱ和Ⅲ与Lewis酸（如氯化铝）在不活泼溶剂（最好是二氯甲烷）存在下反应。反应最好在约0至25℃下进行，通常2-4小时内可反应完全。
这一反应得到具式Ⅳ的酯和腈的衍生物，然后按照标准的方法可以转化为相应的具式Ⅴ的酸和（或）四唑衍生物。例如，在酸性或碱性条件下（最好在水溶液的条件下）式Ⅳ的酯可以水解。两种较好的方法是在丙酮/水混合溶剂中应用氢氧化锂或在甲醇/水的混合物中应用氢氧化钾。在前一种条件下，水解反应在约20-30℃下，一般在12-18小时内可完成，而在后一种条件下，在20-30℃下，通常1小时内可完成。
相似的是，可用许多种标准方法将式Ⅳ的腈转变为相应的四唑。通常，是在不活泼的溶剂中将腈与叠氮试剂反应。较好的条件是在二甲基甲酰胺中与叠氮化铵反应或在不活泼溶剂如二甲氧基乙烷或四氢呋喃中与三正丁基甲锡烷基叠氮化物反应。在后一类条件下，通常反应是在加热到（或接近）反应混合物回流温度下进行。在这些条件下2-3天内反应完成。
在含腈基和含酯基官能团的化合物中，最好在酯基水解之前，腈基就变为四唑。
在反应式Ⅱ中给出了制备其它酮衍生物的相似的酰化反应步骤：
反应式Ⅱ
Figure 88100585_IMG28
按照反应式Ⅱ，在与上述相同的Friedel-Crafts条件下用酰氯Ⅶ酰化苯的衍生物Ⅵ。这一过程产生式Ⅷ的中间产物，然后用与上述相同的方法可转变为相应的酸和四唑。
在特殊的情况下，-（CH2）n-COOH基要接到与二苯环桥接的羰基部分连接点的相邻碳原子上，可应用反应式Ⅲ的改进方法。
反应式Ⅲ
Figure 88100585_IMG29
在此反应序列中，环酐Ⅸ与苯衍生物Ⅲ反应生成Ⅺ式的二苯酮乙酸和Ⅻ式的苯乙酮衍生物。这些化合物可用标准方法（如色层法）分离，并用标准的方法分别转变为相应的酸、四唑、酯等。Ⅸ与Ⅲ的反应构成上述反应式Ⅰ和Ⅱ所示的改进的Friedel-Crafts酰基化反应。并且，反应条件一般最好是相同的。
本发明的二苯醚化合物（式Ⅰ，Y是-0-）的制备可用在该领域内熟知的多种方法中的任一种来完成，具体方法与特有的取代基及其位置有关。最一般的方法是综述于反应式Ⅳ中的Ullmann反应：
反应式Ⅳ
Figure 88100585_IMG30
式中G和T中的一个是碘或溴，另一个是羟基。在这些反应条件下，式ⅩⅢ或式ⅩⅣ的酚与碱性足够强的碱金属碱作用生成金属的酚盐。此生成物通常在原位完成，然后将所得的芳香氧化物亲核试剂用式ⅩⅢ或ⅩⅣ表示的另一个芳香卤化物处理。用酮盐助催化使偶联成为式ⅩⅤ的二芳醚。Ullmann反应的许多变化是行家所熟知的，这些变化可用于化合物ⅩⅤ的合成。用前述相同的方法可使式ⅩⅤ化合物变为相应的酸和四唑。
也可用其它更复杂的路线制备二芳醚。所用的特定路线取决于所期望的特定的取代基和在分子中的相对位置。本发明的更好的一些化合物的一种制备步骤综述于反应式Ⅴ中：
反应式Ⅴ
Figure 88100585_IMG31
式中R1′是C1-C3烷基。反应式Ⅴ描述了在-0-（CH2）p-Z基团相邻碳原子上是丙酸取代基的化合物的一般制法。因此，反应式Ⅴ也是式Ⅰ所述的具有其它官能团的相似化合物制备方法的描述。
根据反应式Ⅴ，式ⅩⅥ代表的苯甲醚衍生物用标准方法可脱烷基化生成相应的酚（见下述）。通常将羧酸部分转化为相应的酯衍生物而将其保护起来。酚用烯丙基卤烷基化得到相应的烯丙基醚。热重排烯丙基醚（即Claisen重排）得到酚，其中烯丙基官能度是在相邻碳原子上。然后将酚用适当的烷基卤Z-（CH2）p-X烷基化，式中X是好的离去基团（如碘基、溴基、氯基或甲磺酰基），这一反应在强碱（如氢化钠）存在下并且最好是在不活泼溶剂（如二甲基甲酰胺）中进行。然后，所得的醚先氧化生成相应的丙醇，后氧化成式ⅩⅦ的丙酸衍生物。酸和酯用标准的方法可以互变。修改反应式对行家来说是很明显的，如氧化断开烯丙基的双键可得到相应的乙酸衍生物。
利用反应式Ⅴ中所述的某些相同的化学图示，用反应式Ⅵ可以进行其它的互变反应：
Figure 88100585_IMG32
按照这一转化，可用任一种其它反应式和随后要描述的方法制备式ⅩⅧ化合物（即-0-（CH2）p-Z官能度是甲氧基的Ⅰ式化合物）。用行家们熟知方法中任一个除去甲氧基可得到相应的酚。这一转变的一个标准方法是使用在乙酸中的氢溴酸，或用熔融的吡啶盐酸盐处理。这些方法通常也能使羧酸酯变为游离的羧酸。可将羧酸变为二酯化合物ⅩⅩ，它再用如在反应式Ⅴ中所用的适宜的烷基化试剂Z-（CH2）p-X和碱处理。这一烷基化作用可得到式ⅩⅪ的醚，按照本说明书描述的其它方法，它又可变为其它衍生物。
用上述制备本发明的二苯酮化合物（式Ⅰ中Y是-CO-的化合物）的方法也可制备具有其它各种Y官能度的化合物。例如，二苯酮可还原为相应的甲醇（Ⅰ式中Y是-CHOH-），实现这一转变的最方便的方法是在如乙醇的溶剂中用氢硼化钠与二苯酮作用。为了使甲醇完全还原为二苯基甲烷衍生物（Ⅰ式中Y是-CH2-），甲醇的还原作用最好是用氢气和如钯炭催化剂。可用不活泼溶剂中的标准反应条件;乙酸是该反应的最好溶剂。这两个还原反应步骤中的任何一步中，用酯中间产物比用羧酸好。还原反应后，可用通常的方法将酯水解成酸。
相似的是，二苯酮与羟胺作用可转变为肟（Ⅰ式中Y是-C（＝NOH）-的化合物）。虽然最好用不活泼的除酸溶剂（如吡啶），但通常也用羟胺盐酸盐。再次强调，进行该转变最好用酯的形式，并用标准方法将酯形式的化合物水解成羧酸。
本发明的乙烯类似物（Ⅰ式中Y是-C（＝CH2）-的化合物）也可按已知方法由二苯酮制备。这一转变包括Wittig反应，该反应是在引入任何其它活泼基团（如四唑部分或羧酸）之前在二苯酮化合物上进行。典型的是应用少量摩尔过剩的鎓内盐母体（如甲基三苯基膦溴化物），强有机碱（如正-丁基锂），在不活泼的溶剂（如四氢呋喃）中。乙烯官能度引入后，可以进行前已描述过的其它衍生作用。
本发明的硫代衍生物及中间产物（t是0）可转变为亚砜化合物（t是1），其方法是用温和的氧化剂（如在甲醇中的过氧化氢;0℃在二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸（MCPBA）;或在含水酒精中的高碘酸碱金属盐）处理。由硫代或亚砜化合物制备相应的砜（t是2）是用强氧化剂（如在乙酸中的过氧化氢;20-30℃在二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸）处理。此外，Ⅰ式的多种化合物可用标准的方法由其它具有式Ⅰ的化合物，母体，或中间产物制备，这些方法有水解作用，酯化作用，烷基化作用，氧化作用，还原作用等，这对行家而言都是很熟悉的。
中间产物Ⅱ，Ⅲ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅸ，ⅩⅢ，ⅩⅣ，和ⅩⅥ以及其它必要的试剂或是商品试剂，或文献中已经介绍的，或者可按本领域熟知的方法制备。
以下的实例进一步说明本发明的中间产物和化合物的制备方法。这些实例仅为了说明本发明，并非将本发明局限在该范围内。结构用红外，质子核磁共振或质谱分析确定，这些化合物分别用“IR”，“NMR”，或“MS”标记。
例1
3-〔3-（氰基甲基）-4-（癸氧基）苯甲酰基〕苯甲酸乙酯
将2.73克氯化铝加到1.45克间苯二甲酸单乙酯单酰氯在25毫升二氯甲烷中的溶液中，该溶液先用冰浴冷却到0℃。搅拌1小时后，加入1.87克2-癸氧基苄基氰化物。该反应在0℃搅拌4小时，然后倾入含有盐酸的冰水中。搅拌1小时后，分层。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经硅胶层析纯化，用5-30%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱，将所要的部分合并，并真空浓缩，得到1.1克无色油状标题产物。
分析 C28H35NO4
计算值：C，74.80;H，7.85;N，3.12;
实测值：C，75.84;H，8.83;N，3.82。
例2
3-〔4-（癸氧基）-3-（1H-四唑-5-基-甲基）-苯甲酰基〕苯甲酸乙酯
将1.0克由例1得到的产物和2.2克三正丁基锡叠氮化合物在30毫升四氢呋喃中的混合物加热回流10天。将该反应混合物冷却到室温。加入盐酸和甲醇的混合物，搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩。将残余物用硅胶层析纯化，用30-75%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱，在该洗脱液中含有0.05%的乙酸。将所要的部分浓缩并冷却得到592毫克的产物。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到580毫克期望的标题产物。
分析 C28H36N4O4
计算值：C，68.27;H，7.37;N，11.37;
实测值：C，68.56;H，7.50;N，11.55。
例3
3-〔4-（癸氧基）-3-（1H-四唑-5-基甲基）苯甲酰基〕苯甲酸
将580毫克从例2得到的产物和280毫克氢氧化锂在10毫升丙酮和1毫升水中的混合物搅拌6小时。将该混合物真空浓缩，将所得残余物在乙醚和水之间分配。分层，将水层用乙醚提取。将水层用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥，浓缩至干。将该残余物用己烷/乙酸乙酯结晶得到47毫克标题产物，熔点147-150℃
分析 C26H32N4O4
计算值：C，67.08;H，7.14;N，12.03;
实测值：C，67.35;H，7.04;N，11.76;
例4-14
按照例1的操作程序由相应的酰氯和相应的苯的衍生物制得下列化合物。
4、2-（癸氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯乙酸乙酯，产率45%，油状物。
分析 C30H40O6
计算值：C，72.55;H，8.12;
实测值：C，72.77;H，8.13。
5、5-（癸氧基）-2-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯乙酸乙酯，47%的产率，油状物，NMR。
6、2-（癸氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-苯丙酸乙酯，产率83%，油状物。
分析 C31H42O6
计算值：C，72.91;H，8.29;
实测值：C，72.69;H，8.15。
7、2-（癸氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-苯丁酸乙酯，产率34%，油，NMR。
8、2-（癸氧基）-5-（3-氰基苯甲酰基）-苯乙酸乙酯，产率59%，油，NMR，IR，MS。
9、2-（癸氧基）-5-（3-氰基甲基苯甲酰基）-苯丙酸乙酯，产率54%，油，NMR。
10、2-（十四烷氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）-苯甲酰基〕苯乙酸乙酯，产率81%，油，NMR。
11、2-（十二烷氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯乙酸乙酯，产率5%，油，NMR。
12、5-（3-氰基苯甲酰基）-2-（癸氧基）苯乙腈，产率61%，熔点83-85℃。
分析 C26H30N2O2
计算值：C，77.58;H，7.51;N，6.96;
实测值：C，77.30;H，7.57;N，6.72;
13、2-（癸氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯丙腈，92%产率，油，NMR。
14、2-（癸氧基）-5-〔3-氰基苯甲酰基〕苯丙酸乙酯，产率68%，油，NMR，MS。
例15-19
下列化合物是由相应的腈衍生物，按照例2的操作程序制备的。
15、2-（癸氧基）-5-〔3-（1H-四唑-5-基）苯甲酰基〕-苯乙酸乙酯，产率16%，油，IR，NMR，MS。
16、2-（癸氧基）-5-〔3-（1H-四唑-5-基甲基）苯甲酰基〕苯丙酸乙酯，产率68%，油，NMR。
17、〔4-（癸氧基）-3-（1H-四唑-5-基甲基）-苯基〕〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲酮，产率54%，熔点、189-191℃。
分析 C26H32N8O2
计算值：C，63.91;H，6.60;N，22.93;
实测值：C，64.02;H，6.52;N，22.84。
18、｛4-（癸氧基）-3-〔2-（1H-四唑-5-基）-乙基〕苯基｝〔3-（乙氧基羰基）苯基〕甲酮，产率58%，油，NMR，IR，MS。
19、2-（癸氧基）-5-〔3-（1H-四唑-5-基）-苯甲酰基〕苯丙酸乙酯，产率31%，熔点：80-81℃。
分析 C29H38N4O4
计算值：C，68.75;H，7.56;N，11.06;
实测值：C，68.91;H，7.82;N，11.13。
例20-29
用氢氧化钾的甲醇水溶液作为碱和溶剂，按照例3的操作步骤，由相应的酯制备下列化合物
20、5-（2-羧基苯甲酰基）-2-（癸氧基）苯乙酸，产率93%，熔点192℃（分解）。
分析 C26H32O6
计算值：C，70.86;H，7.35;
实测值：C，70.95;H，7.30;
21、2-（3-羧基苯甲酰基）-5-（癸氧基）苯乙酸，产率60%，熔点、92-94℃。
分析 C26H32O6
计算值：C，70.89;H，7.32;
实测值：C，70.61;H，7.19。
22、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-（癸氧基）苯丙酸，产率66%，熔点、114-116℃。
分析 C27H34O6
计算值：C，71.34;H，7.54;
实测值：C，71.56;H，7.79。
23、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-（癸氧基）苯丁酸，产率72%，熔点158-159℃。
分析 C28H36O6：
计算值：C，71.77;H，7.74;
实测值：C，71.48;H，7.48。
24、2-（癸氧基）-5-〔3-（1H-四唑-5-基）-苯甲酰基）苯乙酸，产率45%，熔点138-140℃。
分析 C26H32N4O6：
计算值：C，67.22;H，6.94;N，12.06;
实测值：C，67.32;H，7.13;N，11.91。
25、2-（癸氧基）-5-〔3-（1H-四唑-5-基甲基）苯甲酰基〕苯丙酸，产率46%，熔点137-139℃。
分析 C28H36N4O4：
计算值：C，68.27;H，7.37;N，11.37;
实测值：C，68.47;H，7.40;N，11.21。
26、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-（十四烷氧基）-苯乙酸，产率4%，熔点：143-147℃。
分析 C30H40O6：
计算值：C，72.55;H，8.12;
实测值：C，72.27;H，7.90。
27、5-（3-羧酸基苯甲酰基）-2-（十二烷氧基）苯乙酸，产率27%，熔点144-147℃。
分析 C28H36O6：
计算值：C，71.77;H，7.74;
实测值：C，69.86;H，7.52。
28、3-｛4-（癸氧基）-3-〔2-（1H-四唑-5-基）-乙基〕苯甲酰基｝苯甲酸，产率63%，熔点160-162℃。
分析 C27H34N4O6：
计算值：C，67.90;H，6.97;N，11.73;
实测值：C，67.83;H，7.20;N，11.54。
29、2-（癸氧基）-5-〔3-（1H-四唑-5-基）-苯甲酰基〕苯丙酸，产率95%，熔点139-140℃。
分析 C27H34N4O4：
计算值：C，67.90;H，6.97;N，11.73;
实测值：C，67.65;H，6.93;N，11.72。
例30-31
5-〔2-（羧甲基）苯甲酰基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸乙酯和5-〔（2-羧苯基）乙酰基〕-2-（癸氧基）苯丙酸乙酯
将5.0克2-癸氧基苯丙酸乙酯加到3.98克氯化铝在100毫升二氯甲烷中的悬浮液中。搅拌5分钟后加入2.4克邻羧基苯乙酸酐，该反应再搅拌18小时。将该混合物倾入冰/1N盐酸混合物中。当固体全部溶解后，将该混合物用乙酸乙酯提取3次。合并提取液浓缩至干，残余物用硅胶层析提纯，用20-35%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱得到下列产物：
30、5-〔2-（羧甲基）苯甲酰基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸乙酯，1.3克，熔点110-111℃。
分析 C30H40O6：
计算值：C，72.55;H，8.12;
实测值：C，72.10;H，7.99。
31、5-〔（2-羧苯基）乙酰基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸乙酯，0.9克，油，NMR。
例32
5-（2-羧苯甲酰基）-2-（癸氧基）-苯乙酸乙酯
将邻苯二甲酸酐和2-癸氧基苯乙酸乙酯按例30和31的操作步骤反应，得到标题化合物，产率8%。产物是油状物。
分析 C28H36O6：
计算值：C，71.77;H，7.74;
实测值：C，71.54;H，7.84。
例33-35
用例3或例20-29所指出的操作步骤水解相应的酯得到下列产物。
33、5-〔2-（羧甲基）苯甲酰基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸，产率82%，熔点177-178℃。
分析 C28H36O6：
计算值：C，71.77;H，7.74;
实测值：C，72.05;H，7.52。
34、5-〔（2-羧基苯基）乙酰基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸，产率75%，熔点92-95℃。
分析 C28H36O6
计算值：C，71.77;H，7.74;
实测值：C，71.70;H，8.00;
35、5-（2-羧基苯甲酰基）-2-（癸氧基）苯乙酸，产率63%，熔点，154-155℃。
分析 C26H32O6
计算值：C，70.89;H，7.32;
实测值：C，70.98;H，7.06。
例36-38
按照例1的操作步骤由相应的酰氯和相应的苯的衍生物制备下列化合物
36、2-（辛氧基）-5-〔3-乙氧基羰基）苯甲酰基〕-苯乙酸乙酯，产率15%，油，NMR。
37、2-（癸氧基）-5-〔4-甲氧基羰基）苯甲酰基〕-苯乙酸乙酯，产率46%，油，NMR。
38、2-（己氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯乙酸乙酯，产率12%，油，NMR。
例39
2-（辛氧基）-5-｛〔3-（乙氧基羰基）苯基〕-羟甲基｝苯乙酸乙酯
将20毫克硼氢化钠加到220毫克的2-（辛氧基）-5-〔3-乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯乙酸乙酯在25毫升乙醇中的溶液中。搅拌3小时后，加入5毫升水和2毫升盐酸。搅拌15分钟后，再加水直到溶液变混浊。将该混合物倾入乙酸乙酯和水中。分层，将有机层用水洗三次，合并水提取液，再用乙酸乙酯反提取。合并乙酸乙酯提取液，用硫酸镁干燥，浓缩至干，得到190毫克期望的标题化合物，为无色的油，NMR。
例40-43
按照例39的操作步骤由相应的二苯酮制备下列化合物
40、2-（癸氧基）-5-｛〔3-（乙氧基羰基）苯基〕羟甲基｝苯乙酸乙酯，产率100%，油。
分析 C30H42O6：
计算值：C，72.26;H，8.49;
实测值：C，72.49;H，8.78。
41、2-（癸氧基）-5-｛〔3-乙氧基羰基）苯基〕羟甲基｝苯丙酸乙酯，产率79%，油，NMR。
42、2-（癸氧基）-5-｛〔4-甲氧基羰基）-苯基〕羟甲基｝苯乙酸乙酯，产率51%，NMR。
43、2-（己氧基）-5-｛〔3-（乙氧基羰基）苯基〕羟甲基｝苯乙酸乙酯，产率68%，油，NMR。
例44-48
用例3或例20-29所描述的操作步骤，由相应的酯制备下列化合物。
44、5-〔（3-羧基苯基）羟甲基〕-2-（辛氧基）苯乙酸，产率32%，熔点136-138℃。
分析 C24H30O6：
计算值：C，69.55;H，7.30;
实测值：C，69.33;H，7.34。
45、5-〔（3-羧基苯基）羟甲基〕-2-（癸氧基）苯乙酸，产率54%，熔点，123.5-125℃。
分析 C26H34O6：
计算值：C，70.56;H，7.74;
实测值：C，70.60;H，7.74。
46、5-〔（3-羧基苯基）羟甲基〕-2-（癸氧基）苯丙酸，80%产率，熔点，147-149℃。
分析 C27H36O6：
计算值：C，71.03;H，7.95;
实测值：C，71.24;H，7.94。
47、5-〔（4-羧基苯基）羟甲基〕-2-（癸氧基）苯乙酸，产率58%，熔点，140-141℃。
分析 C26H34O6：
计算值：C，70.56;H，7.74;
实测值：C，71.48;H    7.06。
48、5-〔（3-羧基苯基）羟甲基〕-2-（己氧基）苯乙酸产率37%，熔点132-135℃。
分析 C22H26O6：
计算值：C，68.38;H，6.78;
实测值：C，68.26;H，6.73。
例49
5-〔（3-乙氧基羧基苯基）甲基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸乙酯
将820毫克的2-（癸氧基）-5-｛〔3-乙氧基羰基）苯基〕羟甲基｝苯丙酸乙酯在20毫升乙酸和0.5毫升硫酸中的溶液在钯炭存在下催化氢化约18小时。将该反应混合物过滤，将乙酸乙酯加到滤液中，将有机混合物用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干。残余物用制备TLC（薄板层析，硅胶）纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到151毫克的期望的标题产物，为浅黄色的油，NMR。
例50
5-〔（3-羧基苯基）甲基〕-2-（癸氧基）苯丙酸
用例20-29所指出的水解方法，由相应的乙酯制备标题化合物，产率22%，熔点146-148℃。
分析 C27H36O5：
计算值：C，73.61;H，8.24;
实测值：C，74.96;H，9.03;
例51
5-〔（3-乙氧基羰基苯基）（羟亚氨基）-甲基〕-2-（癸氧基）苯丙酸乙酯
将1.1克2-（癸氧基）-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯丙酸乙酯和220毫克羟胺盐酸盐在25毫升吡啶中的混合物在70℃加热约18小时。将该反应冷却到室温，加入乙酸乙酯，将溶液用1N盐酸和水洗涤若干次。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到1.04克期望的标题产物，为油状物，NMR。
例52
5-〔（3-羧基苯基）（羟亚氨基）甲基〕-2-（癸氧基）苯丙酸
标题化合物由例51的相应的二酯，按例3的操作步骤水解制备。
期望产物的产率为81%，熔点163-165℃。
分析 C27H35NO6：
计算值：C，69.06;H，7.51;N，2.98;
实测值：C，68.94;H    7.22;N，2.74。
标题产物也可以以81%的产率直接从5-（3-羧基苯甲酰基）-2-（癸氧基）-苯丙酸用羟胺盐酸盐处理按照例51的操作步骤制备。
例53
5-〔1-（3-乙氧基羧基苯基）乙烯基〕-2-（癸氧基）苯丙酸乙酯
将840毫克的甲基三苯基膦溴化物在20毫升干燥的四氢呋喃中的悬浊液和1.2毫升1.6M的正丁基锂的己烷溶液反应。在室温搅拌约3小时后，加入1.0克5-（癸氧基）-2-〔3-乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯丙酸乙酯在10毫升干燥四氢呋喃中的溶液。搅拌约18小时后，将反应物过滤，真空浓缩。残余物经硅胶层析纯化，用0-15%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱。所要的部分合并，浓缩得到600毫克期望的标题产物。NMR氢谱和期望产物的结构一致。
例54
5-〔1-（3-羧基苯基）乙烯基〕-2-（癸氧基）-苯丙酸
标题化合物由例53的二酯用氢氧化锂处理按照例3的操作步骤制备。总产率14%，最后产物的熔点74-78℃。
分析 C28H36O5：
计算值：C，74.31;H    8.02;
实测值：C，74.18;H    7.73。
例55
5-〔3-乙氧基羰基）苯氧基〕-2-（癸氧基）苯丙酸
A、3-（4-甲氧基苯氧基）苯甲酸的制备
将7克氢氧化钠加到10.6克氧化银在75毫升水的悬浊液中，滴加10克3-（4-甲氧基苯氧基）苯甲醛，将反应混合物在60-70℃加热1小时。将混合物过滤，滤液用盐酸酸化到PH为2，用过滤得到沉淀。用乙醇/水结晶得到6.6克期望的小标题的中间体，熔点141-143℃。
分析 C14H12O4：
计算值：C，68.85;H，4.95;
实测值：C，68.75;H，4.83。
B、3-（4-羟基苯氧基）苯甲酸的制备
将73克3-（4-甲氧基苯氧基）-苯甲酸，300毫升48%的氢溴酸和600毫升乙酸的混合物加热回流48小时。将反应混合物冷却到室温，倾入冷水中，用乙酸乙酯提取。将有机提取液干燥，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到39.41克期望的小标题的中间体，熔点、172-174℃。
分析 C13H10O4：
计算值：C，67.82;H，4.38;
实测值：C，67.99;H，4.64。
C、3-（4-羟基苯氧基）苯甲酸乙酯的制备
将4.9克3-（4-羟基苯氧基）苯甲酸，1毫升的硫酸和50毫升乙醇的溶液加热回流18小时。将该混合物冷却到25℃，真空浓缩。将残余物溶解在乙醚中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到5.2克期望的小标题的中间体。NMR氢谱与期望产物的结构一致。
D、3-（4-烯丙氧基苯氧基）苯甲酸乙酯的制备
将0.79克60%氢化钠在矿物油中的悬浊液加到5.17克由上面例55C得到的产物在100毫升二甲基甲酰胺的溶液中。搅拌1小时后，加入2.39克烯丙基溴化物。将该混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，将该混合物用饱和的氯化钠溶液洗涤数次，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到4.97克期望的小标题产物。NMR谱与期望产物的结构一致。
E、3-（3-烯丙基-4-羟基苯氧基）苯甲酸乙酯的制备
将4.97克3-（4-烯丙氧基苯氧基）苯甲酸二乙酯在25毫升N，N-二乙基苯胺中的溶液在210℃加热2小时。冷却后，向该混合物中加入乙酸乙酯，将有机溶液用水洗涤数次。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用硅胶层析纯化，用10-30%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱。合并所要的部分，真空浓缩，得到3.13克期望的小标题的中间体。NMR谱与予期产物的结构一致。
F、3-（3-烯丙基-4-癸氧基苯氧基）苯甲酸乙酯的制备。
将0.44克60%的氢化钠在矿物油中的分散液加到3.13克例55E得到的中间体在150毫升二甲基甲酰胺中的溶液中。搅拌1小时后，加入2.9克癸基碘化物。将该反应在65℃加热18小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤数次，干燥，真空浓缩。残余物用硅胶层析纯化，用5-15%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱。将所要的部分合并，蒸发得3.69克期望的小标题的中间体。NMR谱和期望产物的结构一致。
G、3-〔4-癸氧基-3-（3-羟基丙基）苯氧基〕苯甲酸乙酯的制备
将由例55F得到的中间体1.85克溶解在干燥的四氢呋喃中的溶液冷却到0℃。在氮气氛下，加入8.4毫升0.5M的9-硼二环〔3、3、1〕壬烷在四氢呋喃中的溶液，将该反应搅拌18小时，同时该溶液的温度升到室温。将该混合物再冷到0℃，加入10毫升3N醋酸钠的水溶液，继而加入6.3毫升30%过氧化氢。搅拌6小时后，分层。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用硅胶层析纯化，用5-25%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱。浓缩所要的部分，得到1.2克期望的小标题中间体。
H、5-（3-乙氧基羰基苯氧基）-2-（癸氧基）-苯丙酸的制备
将200毫克的例55G的中间体溶解在乙醚中。将该溶液冷却到0℃，加入约3毫升Jones试剂。该反应搅拌18小时，温度升到室温。加入乙醚和水，分层，用亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层将有机层干燥，真空浓缩。残余物用制备薄层层析纯化，用30%乙酸乙酯和己烷洗脱，得38毫克期望的标题产物。
例56
5-（3-羧基苯氧基）-2-（癸氧基）苯丙酸
510毫克5-（3-乙氧基羰基苯氧基）-2-（癸氧基）苯丙酸在20毫升乙醇中的溶液用在少量的水中的过量的氢氧化钾处理。搅拌18小时后，将该溶液真空浓缩。加入乙醚和水，分层，水层用1N的盐酸酸化、将该水层用乙醚提取，将该提取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷两次结晶，得到200毫克期望的标题产物，熔点102-104℃。
分析 C26H34O6：
计算值：C，70.56;H，7.74;
实测值：C，71.28;H，7.32。
例57
5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-甲氧基苯丙酸乙酯
按例1的操作步骤，将30.6克间苯二甲酸单乙酯单酰氯和30克2-甲氧基苯丙酸乙酯用57克氯化铝在二氯甲烷中的溶液处理，得到53.6克期望的标题产物，为油状物
分析 C22H24O6：
计算值：C，68.74;H，6.29;
实测值：C，68.61;H，6.50。
例58
5-（3-羧基苯甲酰基）-2-羟基苯丙酸
41.5克5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-甲氧基苯丙酸乙酯和410克吡啶盐酸盐的混合物在180℃加热4小时。冷却后，向混合物中加入水，同时发热。当冷却后，标题化合物从溶液中沉淀出来。滤出固体，用乙醇/水结晶，得到31.1克标题产物，熔点197-200℃。
分析 C17H14O6：
计算值：C，64.97;H，4.49;
实测值：C，65.24;H，4.73。
例59
5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-羟基苯丙酸乙酯
将从例58得到的产物在加有1毫升硫酸的乙醇中回流4天。将该混合物冷却到室温，真空浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯，有机溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到21.52克期望的标题产物，该产物静置结晶，熔点68-70℃
分析 C21H22O6：
计算值：C，68.10;H，5.99;
实测值：C，67.93;H，5.91。
例60
2-〔6-（苯基己基）氧基〕-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯丙酸乙酯
将370毫克50%悬浮在矿物中的氢化钠加到2.89克5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-羟基苯丙酸乙酯在二甲基甲酰胺的溶液中。在室温搅拌一小时后，加入2克6-苯基己醇的甲磺酰酯。将该反应混合物加热到65℃，搅拌过夜。冷却后，将混合物加到乙酸乙酯中，用饱和的氯化钠溶液洗涤数次，用硫酸钠干燥，蒸至干。所得固体经硅胶层析纯化，用0-2%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度洗脱，得到1.88克期望的标题产物，为油状物。
分析：C33H38O6：
计算值：C，74.74;H，7.16;
实测值：C，74.26;H，7.27。
例61-72
按例60的操作步骤从相应的酚和相应的甲磺酰酯制备下列化合物
61、2-〔（6-苯基己-5-烯基）氧基〕-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯丙酸乙酯，产率64%，油。
分析 C33H36O6：
计算值：C，74.98;H，6.86;
实测值：C，75.22;H，7.09。
62、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-〔4-苯硫基〕丁氧基〕苯丙酸乙酯，产率42%，油。
分析 C31H34O6S：
计算值：C，69.64;H，6.41;
实测值：C，68.39;H，6.14。
63、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-（4-苯氧基丁氧基〕苯丙酸乙酯，产率59%，油。
分析 C31H34O7：
计算值：C，71.80;H，6.61;
实测值：C，71.81;H，6.41。
64、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率39.8%，油。
分析 C34H38O7：
计算值：C，73.10;H，6.86;
实测值：C，70.47;H，7.04
65、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（4-甲氧苯基）己基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率66.5%，油。
分析 C34H40O7：
计算值：C，72.83;H，7.19;
实测值：C，72.21;H，7.72。
66、2-｛〔6-（4-氯苯基）己基〕氧基｝-5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕苯丙酸乙酯，产率46.7%，油。
分析 C33H37ClO6
计算值：C，70.14;H，6.60;
实测值：C，73.04;H，7.26。
67、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（4-氟苯基）己基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率56%，油。
分析 C33H37FO6：
计算值：C，72.24;H，6.80;
实测值：C，72.50;H，7.28。
68、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（4-甲基巯基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率70%，油。
分析 C34H38O6S：
计算值：C，71.05;H，6.66;
实测值：C，71.19;H，6.85。
69、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（3-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率41%，油，IR，MS，NMR。
70、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（2-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率18%，油，MS，IR，NMR。
71、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（3-甲氧基苯基）己基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率94%，油，MS，IR，NMR。
72、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（2-甲氧苯基）己基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率93%，油，NMR。
例73
5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-〔4-（苯基亚磺酰基）丁氧基〕苯丙酸乙酯
将317毫克例62的化合物在二氯甲烷中的溶液冷到-78℃。在搅拌下，向反应液中加入127毫克间氯过苯甲酸。搅拌5分钟后，移去外面的冷浴，继续搅拌10分钟。加入数滴二甲硫醚，继而加入乙酸乙酯。该溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用制备薄层层析纯化，得到143毫克标题产物，为一油状物。
分析 C31H34O7S：
计算值：C，67.62;H，6.22;
实测值：C，67.39;H，6.05。
例74
5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-〔4-（苯基磺酰基）丁氧基〕苯丙酸乙酯
将从例62得到的326毫克硫醚和262毫克间氯过苯甲酸（MCPBA）在室温反应2小时，按例73一般操作步骤进行，得252毫克标题产物，为油状物。
分析 C31H34O8S：
计算值：C，65.75;H，6.00;
实测值：C，64.71;H，5.95。
例75-87
按照例20-29的操作步骤从相应的二酯制备下列化合物。
75、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-〔6-（苯基己基）氧基〕苯丙酸，产率62%，熔点，99-101℃。
分析 C29H30O6：
计算值：C，73.40;H，6.37;
实测值：C，73.66;H，6.41。
76、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-〔6-（苯基-5-己烯基）氧基〕苯丙酸，产率70%，熔点，125-128℃。
分析 C22H28O6：
计算值：C，73.71;H，5.97;
实测值：C，73.92;H，5.71。
77、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-〔4-（苯基亚磺酰基）丁氧基〕苯丙酸，产率17%，熔点，135-137℃。
分析 C27H26O7S：
计算值：C，65.57;H，5.30;
实测值：C，66.60;H，5.60。
78、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-〔4-（苯基磺酰基）丁氧基〕苯丙酸，产率92.5%，熔点，197-199℃。
分析 C27H26O8S：
计算值：C，63.52;H，5.13;
实测值：C，63.43;H，4.93。
79、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，产率64%，熔点，151-152℃。
分析 C30H30O7：
计算值：C，71.70;H，6.02;
实测值：C，71.46;H，6.11。
80、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲氧基苯基）己基〕氧基｝苯丙酸，产率53.9%，熔点，100-102℃。
分析 C30H32O7：
计算值：C，71.41;H，6.39
实测值：C，71.57;H，6.22。
81、2-｛〔6-（4-氯苯基）己基〕氧基｝-5-（3-羧基苯甲酰基）苯丙酸，产率75%，熔点，119-121℃。
分析 C29H29ClO6：
计算值：C，68.43;H，5.74;
实测值：C，68.55;H，5.42。
82、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-氟苯基）己基〕氧基｝苯丙酸，产率51%，熔点    118-120℃。
分析 C29H29FO6：
计算值：C，70.72;H，5.93;
实测值：C，70.97;H，6.21。
83、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲基巯基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，产率74%，熔点，138-141℃。
分析 C30H30O6S：
计算值：C，69.48;H，5.83;
实测值：C，69.70;H，5.92。
84、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（3-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，产率45%，熔点122-125℃。
分析 C30H30O7：
计算值：C，71.70;H，6.02;
实测值：C，71.94;H，6.18。
85、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（2-甲氧基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，产率33%，熔点，132-136℃。
分析 C30H30O7：
计算值：C，71.70;H，6.02;
实测值：C，71.98;H，6.07。
86、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（3-甲氧基苯基）己基〕氧基｝苯丙酸，产率76%，熔点    88-90℃。
分析C30H32O7：
计算值：C，71.41;H，6.39;
实测值：C，71.62;H，6.61。
87、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（2-甲氧基苯基）己基〕氧基｝苯丙酸，产率74%，熔点，125-127℃。
分析 C30H32O7：
计算值：C，71.41;H，6.39;
实测值：C，71.67;H，6.56。
例88-89
从例68的化合物各自以例73和74的操作步骤制备下列化合物
88、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（4-甲基亚磺酰基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率73%，油。
分析 C34H38O7S：
计算值：C，69.19;H，6.43;
实测值：C，69.00;H，6.73。
89、5-〔3-（乙氧基羰基）苯甲酰基〕-2-｛〔6-（4-甲基磺酰基苯基〕-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸乙酯，产率68%，油。
分析 C34H38O8S
计算值：C，67.31;H，6.31;
实测值：C，67.14;H，6.54。
例90-91
按照例20-29的操作步骤从相应的二酯制备下列化合物
90、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲基亚磺酰基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，产率71.8%，熔点，119-122℃。
分析 C30H30O7S：
计算值：C，67.40;H，5.66;
实测值：C，67.96;H，5.55。
91、5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲基磺酰基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，产率70%，熔点    148-150℃。
分析 C30H30O8S：
计算值：C，65.44;H，5.49;
实测值：C，65.68;H，5.45。
式Ⅰ的化合物对白三烯B4或D4过量释放为特征的疾病的临床医疗是有效的。这些病症包括如气喘的速发型过敏反应。过去几年所得到的证据表明，长期患有支气管炎的病人的痰中（TurnBull等人，Lancet Ⅱ，526（1977）和肿纤维变性的病人的痰中（Cromwell等，LancetⅡ，164（1981））有白三烯，这就证明了在那些疾病的病理中白三烯的作用。Lewis及其同事（Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕近来发现在风湿滑液流体中的物质，该物质与LTD4抗体起抗原作用。这就标志了白三烯渗透因子的存在，这种因子与LTB4-同使在患病部位易于发炎。因此，本发明所述的化合物也能因其对抗白三烯的效力而减轻长期支气管炎和囊肿纤维变性，并且还可能对关节炎有效。
白三烯的“过量释放”一词的含义是指足以引起具体疾病的白三烯的数量。白三烯的量是否过量取决于一些因素的变化，这些因素包括含有特指的白三烯，引起特定疾病所要求的白三烯的量以及所涉及哺乳动物的品种。本领域的专家都知道，将用症状的消失和予防效果来确定用Ⅰ式化合物治疗哺乳动物患有的以白三烯超量释放为特征的疾病的有效性。
白三烯D4对抗作用用下述试验步骤表明：
将重200-450克的雄性Hartley豚鼠去头杀死。去除末端的回肠，清洗肠管，将组织分成2.5厘米的段。将回肠装入10毫升有下述组成（毫摩尔/升）的Krebs碳酸氢盐溶液中：KCl，4.6;CaCl2-2HO，1.2;KH2PO4，1.2;MgSO4-7H2O，1.2;NaCl，118.2;NaHCO3，24.8;葡萄糖10.0。溶剂流体保持在37℃，并用95%氧和5%CO2通气。此外，含有1×10-6M阿托品的缓冲剂以降低回肠自发活性。用Grass FTO3C多功能力-位移传感器进行等长测定，并用Grass多功能波动描记器（以克力计）记录。给各组织施以0.5克力。一定的平衡时间以后，得到对于纯LTD4单一的近于最好的控制反应。使回肠在实验药物中浸五分钟，向组织溶剂中加入控制浓度的LTD4。比较有药剂和无药剂时回肠对LTD4的反应。
然后作出LTD4对抗作用更细致的分析。在这些实验中，得到豚鼠结肠和呼吸管对LTD4的累积浓度-反应曲线。然后用不同浓度的实验药物进行30分钟培育。然后，在对抗物存在下重复对LTD4的浓度-反应曲线。对于单一组织只用一种对抗物浓度。KB值是用下述公式以Furchgott方法〔Ann.N.Y.Acad.Sci.，139，553（1967）计算的：
KB= (〔对抗物〕)/(剂量比－1)
剂量比表示在对抗物存在时为得到最大反应的50%所要求的主动肌浓度（ED50）被对抗物不存在时的ED50除。计算用计算机和数字标绘器完成。当Schild绘图斜率与1（unity）无明显差别时计算KB的负log值，即pA2。
式Ⅰ化合物的试验结果列于表1中
表Ⅰ
式Ⅰ化合物对LTD4的对抗作用
所用化合物例号 pA2＊
3    6.3
7    6.8
20    6.0
21    5.85
22    5.71
24    6.4
25    6.2
28    6.49
29    6.02
33    5.94
34    5.72
45    5.7
48    5.1
52    6.18
56    6.32
66    6.24
＊估算值
本发明的化合物也是白三烯B4的受体对抗物。他们也能限制此白三烯的生物作用（如嗜中性细胞聚集，趋药性和去颗粒作用），这些作用在下述试验体系中得到证实。LTD4引起的聚集作用的检定
嗜中性细胞是用下面方法得到的：向两只雄性Hartley豚鼠的每只腹膜内注射20毫升含2%牡蛎糖原缺少钙和镁的Dulbeccos磷酸盐缓冲盐水（PBS）。十八小时后，用约100毫升的每毫升中含10个单位肝素的PBS液洗涤腹膜以收集积累在腹膜腔内的细胞。细胞在200g离心8分钟，并且弃去上部清液。在小粒中存在的红细胞在强力搅动下近30秒钟内溶于9毫升冰冷蒸馏水中。加入1.5毫升0.6M氯化钾使生理渗透性复原。加入12毫升PBS，重新悬浮的细胞在4℃在200g离心8分钟。小粒重新悬浮在5毫升PBS中。测定细胞浓度，加入缓冲液使浓度为每毫升1×107个细胞。用这一分离操作得到≥90%嗜中性细胞，并≥90%有生活力。
聚集作用的检定是用300B型Payton单道聚集仪进行测定LTB4引起的细胞聚集的量。该装置用装有细胞悬浮液的透明小容器校准，调节零旋钮使记录笔停在1毫伏处。将装有低于20%细胞的透明小容器插入聚集仪中，调节输出钮使记录笔停在9毫伏处，8毫伏的变化能使记录笔移动200毫米。当进行检定时每个透明小容器中加入0.5毫升细胞悬浮液（5×106个细胞）。然后加入5微升试验化合物的溶液。大部分化合物开始都溶在DMSO中，其浓度为1×10-2M，然后用PBS适当冲稀为1×10-5至1×10-7M，试验的DMSO浓度为0.1%或更低。几个难溶于水的化合物先溶在DMSO中（浓度为1至6×10-3M），然后再用PBS适当冲稀。DMSO的试验浓度不得高于1%。细胞和试验化合物平衡2分钟后，加入5微升含CaCl2（100毫摩尔/升）和MgCl2（50毫摩尔/升）的溶液。1分钟后，加入5微升含LTB4（3×10-7M）的PBS。测量随后1分钟间透光量的变化。在没有试验化合物时，这一数量的LTD4通常引起记录笔移动120-150毫米。在典型的实验中对由LTB4引起的聚集作用的数量要测定几次，求出其平均值。用下式确定试验化合物对此聚集作用的效力：
抑制百分数＝ (用LTB4聚集－（用LTB4＋化合物）聚集)/(用LTB4聚集) ×100
这些实验结果综述于表Ⅱ中。
表Ⅱ
LTB4诱导的聚集作用的抑制
药物浓度＊
例号 10-5M 10-6M 10-7M
3    -    84    2
20    -    78    32
22    -    -    83
23    92    46    -
29    -    72    14
33    -    94    45
45    77    11    -
46    -    73    7
47    80    50    2
52    94    89    38
54    -    88    12
75    93    69    15
79    92    87    46
81    76    63    8
90    85    79    9
对3H-LTB4结合人的外周嗜中性细胞的抑制作用化合物对白三烯B4与人类嗜中性细胞膜上特殊受体结合的抑制效力可用放射配体结合测定方法来测定，该方法是由Goldman和Goetzl发展起来的〔J.Immunol.，129，1600（1982）〕。其它的研究人员还发展了相似的检定方法。（参见Kreisle等，J.Exp.Med.，157，628（1983）和Lin等Prostaglandins，28，837（1984））。
用于检定的细胞用标准的技术分离;在Ficoll-Hypaque上离心分离，用葡聚糖70沉积和低渗溶。采用以下的步骤。从本地供血中心可以得到二个个体的新制备的血块黄层。将细胞混合并用磷酸盐缓冲盐水稀释至484毫升，缓冲液中含有肝素（10单位/毫升）和受热不活泼的小牛血清（5%）。将上液按20毫升等分，每个等份层状放在Ficoll-Paque（12毫升）顶部。然后在室温500g离心40分钟，弃去上层的血小板和单核细胞。保留含红血球和嗜中性细胞的下层。加入缓冲溶液（每4毫升下层液加1毫升）并将悬浮液混合。在每毫升混合液中加入0.33毫升6%的Macrodex。搅拌后，在37℃使细胞沉淀1小时。弃去所得红血球小球，含有浓缩嗜中性细胞的上层液在4℃，500g离心10分钟。存在于细胞小球中红血球用5-8毫升冰冷蒸馏水培育30-45秒，溶解。然后加入冰冷缓冲液使体积达50毫升，细胞又悬浮起来。再在4℃，300g将悬浮液离心10分钟。最后将细胞在检定的缓冲液中再悬浮，细胞密度为2×107细胞/毫升。该缓冲液由Hanks平衡盐溶液和0.1%卵白蛋白构成（pH7.3）。按这种分离操作可得到嗜中性细胞≥90%，活力≥90%的细胞样品。
使嗜中性细胞（1×107个细胞）与0.1-0.2nM3H-LTB4（比放射性150-220居里/毫摩尔）以及试验化合物（1×10-5M和1×10-6M）一起在4℃培育10分钟，进行放射配体结合测定。然后测定结合的3H-LTB4的量，并与无试验化合物时的结合量比较。检定在微量离心试管中进行，方法是先加入10微升溶于DMSO的试验化合物，然后加入20微升用检定缓冲液稀释的3H-LTB4，最后加入500微升细胞悬浮液。培育10分钟之后，加入300微升邻苯二甲酸二丁酯和二壬酯（7∶2）的混合物，在微型离心机上离心2分钟。细胞小球的放射性用闪烁谱法测定。应对3H-LTB4非特殊的结合予以适当校正。结果记于表Ⅲ中。
表Ⅲ
LTB4结合抑制作用
药物浓度＊
例号 10-5M 10-6M 10-7M
2    -11    14    -
3    76    26    -
4    -5    -1    -
12    3    -1    -
15    -13    1    -
17    81    20    -
20    71    35    -
21    74    23    -
22    95    62    17
23    87    52    4
24    93    28    -
26    63    10    -
27    80    18    -
28    96    55    -
29    98    71    11
32    19    -6    -
33    100    79    17
35    53    2    -
40    -14    -10    -
44    41    11    -
45    78    19    -
46    91    55    13
47    59    2    -
48    10    -10    -
表Ⅲ（续）
LTB4结合抑制作用
药物浓度＊
例号 10-5M 10-6M 10-7M
50    88    41    -
52    92    61    17
54    71    37    -3
56    88    41    -
75    97    82    36
76    96    91    36
77    22    8    -
78    18    4    -
79    100    97    92
80    105    98    68
81    106    91    42
82    104    81    22
83    103    79    18
84    99    91    49
85    101    97    86
86    95    88    46
87    100    91    34
90    98    96    90
91    98    88    60
＊抑制百分数
本发明的化合物或制剂可通过口服或直肠给药，可局部地、不经肠道地例如注射和连续或不连续动脉内输液。药物形式有如片剂，锭剂，舌下片剂，香囊剂，扁囊剂，酏剂，凝胶剂，悬浮液剂，气雾剂，油膏，例如在适宜的基质中含1至10%重量的活性组分，软和硬的明胶胶囊剂，栓剂，注射液和生理用介质中的悬浮液，为制成注射液而使用的吸附在载体上的无菌包装粉末。为此目的，药物混合物可做成剂量单位形式，最好每剂量单位含约5至500毫克的Ⅰ式化合物;在不经肠道或吸入方式用药时，每剂量单位含5至50毫克;口服或直肠给药时为约25至500毫克）。给药剂量中的活性组分剂量为每天约0.5至300毫克/千克，最好是0.5至20毫克/千克。当然，实际上Ⅰ式的一种或多种化合物的给药量要由医生决定，这要根据全部有关情况（包括医治的疾病，所用的药物的选择，给药的途径）而定，因而，在任何情况下，上面所给出的最好剂量范围并不是限制本发明的范围。
本发明的制剂一般至少含有一种Ⅰ式化合物，该化合物可与载体混合，或为载体稀释，或用胶囊、小囊、扁囊、纸包或其它容器形式的可吸收载体，或用易处理的容器（如安瓿）将其封闭和做成胶丸。载体或稀释剂可用固体、半固体或液体物质，这些物质是赋形剂或活性医用物质的介质。
本发明的药物制剂中可用作稀释剂或载体的实例有乳糖、葡萄糖、山梨糖、甘露糖醇、丙二醇、液体石蜡、白软石蜡、高岭土、气态二氧化硅，微晶纤维素、硅酸钙、二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，Cetosterayl    alcohol，淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、可可油、乙氧基酯、可可属油、花生油、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、苯甲酸甲酯和丙酯，失水山梨糖醇三油酸酯，失水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇以及发射剂（如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷）。在做片剂时要混入润滑剂以防止粉碎的配料在制成时粘结和粘在压片机的冲头上。为了这些目的，可应用如硬脂酸铝、硬脂酸镁或硬脂酸钙、滑石粉或矿物油。
本发明的最好的药用形状是胶囊剂、片剂、栓剂、注射溶液、乳剂和油膏剂。特别优异的是吸入法用的制剂（如气雾剂）或口服吸收的制剂。
下述制剂实例可应用本发明的任一化合物作为活性化合物。实例仅为了说明，并不是要限制本发明的应用范围。
例92
用下列配料制备硬质明胶胶囊剂：
数量（毫克/每个胶囊）
〔4-（癸氧基）-3-（1H-四唑    250
-5-基甲基）苯基〕〔3-（1H-
四唑-5-基）苯基〕甲酮二钠盐
淀粉    200
硬脂酸镁    10
混合以上配料，向硬质明胶胶囊中填入460毫克。
例93
用以下配料制备片剂：
数量（毫克/每片）
5-（3-羧基苯甲酰基）-2-    250
｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5
-己烯基〕氧基｝苯丙酸钾盐
微晶纤维素    400
烘制的二氧化硅    10
硬脂酸镁    5
混合各组分压成片状，每片重665毫克。
例94
用以下组分制备气雾剂溶液：
重量%
5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-    0.25
（4-甲氧基-苯基）己基〕氧基｝苯丙酸
二钾盐
乙醇    30.00
发射药11（三氯氟甲烷）    10.25
发射药12（二氯二氟甲烷）    29.75
发射药114（二氯四氟乙烷）    29.75
活性化合物溶于乙醇中，将溶液加到发射药11中，冷至-30℃，转移到装填装置里。然后按要求的量向容器加料，再用冷却装填法或压力装填法加入予先混合的发射药12和114。然后将阀门装置装到容器上。
例95
每片含60毫克活性成分的片剂组成如下：
5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-    60毫克
甲基-亚硫酰基苯基）-5-己烯基〕氧基｝-苯
丙酸
淀粉    45毫克
微晶纤维素    35毫克
聚乙烯吡咯烷酮（作为10%水溶液）    4毫克
羧甲基淀粉钠    4.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
滑石    1毫克
总量    150毫克
活性成分、淀粉和纤维素用美国45目筛过筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过美国14目筛。所得小颗粒在50-60℃干燥，再通过美国18目筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉通过美国60目筛，然后加到小颗粒中，混合后在压片机上压制成每片重150毫克的药片。
例96
每丸含80毫克药物的胶囊剂组成如下：
5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-    80毫克
甲磺酰基苯基）-5-己烯基〕-氧基｝苯丙酸
淀粉    59毫克
微晶纤维素    59毫克
硬脂酸镁    2毫克
总量    200毫克
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国45目筛，按200毫克量将混合物填入硬质明胶胶囊。
例97
每剂含225毫克活性成分的栓剂组成如下：
5-（3-羧基苯氧基）-2-（癸氧基）-苯丙酸    225毫克
不饱和或饱和脂肪酸甘油酯加至    2000毫克
将活性组分通过美国60目筛，然后悬浮在予先微热熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入2克容量的栓剂模，使其冷却。
例98
每5毫升剂量中含50毫克药物的悬浮液组成如下：
5-〔（3-羧基苯基）（羟基亚氨基）    50毫克
甲基〕-2-（癸氧基）苯丙酸
羧甲基纤维素钠    50毫克
蔗糖    1克
甲基Paraben    0.05毫克
丙基Paraben    0.03毫克
香味剂    适量
着色剂    适量
纯水加到    5毫升
将药物通过美国45目筛，然后与羧甲基纤维素钠、蔗糖和部分水混合形成悬浮液。用一些水将Paraben、香味剂和着色剂溶解和稀释，搅拌下加入上述悬浮液中。然后加入水至所需要的体积。

Claims (4)

1、具有Ⅰ式的化合物及其药用盐的制备方法
式中A和D各是氰基，-COOR1式的基团或5-四唑基；
n是0或1；
Y是-O-，-CO-，-CH2CO-，-C(=NOH)-，-CHOH-，-CH2-或-C(=CH2)-；
m是0-3；
E是-O-或-CH2-；
P是0-16；
Z是-H或-G-Q，
其中G是一个键，-O-，-S(O)t-，-NH-或-CH=CH-，
Q是苯基或由一个或两个以下基团取代的苯基，这些取代基有卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，羟基和-S(O)p-(C1-C3烷基)；
p和t各是0-2；
R1是氢原子或C1-C3烷基；
此方法包括
a)Ⅱ式化合物与Ⅲ式化合物反应，
Figure 88100585_IMG2
式中A1是-COO(C1-C3烷基)或氰基，n是Ⅰ式中确定的相同的数字，W是0或1，
式中D1是-COO-(C1-C3烷基)的基团或氰基，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同，该反应在Lewis酸催化剂存在下进行得出的Ⅰ式化合物中Y是-CO-和-CH2CO-的基团，A和D各是-COO-(C1-C3烷基)式基团或氰基；
b)Ⅵ式化合物与Ⅶ式化合物反应
Figure 88100585_IMG4
式中A′是氰基或-COO(C1-C3烷基)式的基团，n与式Ⅰ下指出的相同，
Figure 88100585_IMG5
式中W是0或1，D是氰基或-COO(C1-C3烷基)式所示的基团，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同，该反应在Lewis酸催化剂存在下进行，得出的Ⅰ式化合物中A和D各是氰基或-COO(C1-C3烷基)式所示的基团，Y是-CO-或-COCH2-式所示的基团；
c)Ⅸ式化合物与前面的Ⅲ式化合物反应，
Figure 88100585_IMG6
式中n与Ⅰ式中的定义相同，该反应在氯代烃溶剂中，在Lewis酸催化剂存在下进行，生成Ⅰ式化合物，更准确地说，为具有式Ⅺ和Ⅻ的化合物：
Figure 88100585_IMG8
式中D1是氰基或-COO(C1-C3烷基)基团，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同；
d)ⅩⅢ式化合物与ⅩⅣ式化合物反应
Figure 88100585_IMG9
式中A′是氰基或-COO(C1-C3烷基)基团，n与Ⅰ式中的相同，ⅩⅣ式化合物是
Figure 88100585_IMG10
式中D′是氰基或式-COO(C1-C3烷基)基团，m，E，p和Z与Ⅰ式中的相同；在ⅩⅢ式和ⅩⅣ中，G和T中一个是碘基或溴基，G和T的另一个是羟基；反应混合物先用碱金属的碱处理，在G和T处生成酚的碱金属盐，然后再加入芳基卤化物(其中G和T是碘基或溴基)，并随意地加入铜盐，生成的I式化合物中Y是-O-，A和D各是氰基或-COO(C1-C3烷基)基团，n，m，p，E和Z与I式中的相同；
e)化合物
Figure 88100585_IMG11
与乙酸中的氢溴酸或与熔化的吡啶盐酸盐作用去甲基化生成式
Figure 88100585_IMG12
的化合物，将该化合物再酯化得出下式化合物：
Figure 88100585_IMG13
式中R′ 1是C1-C3烷基或羧基保护基；再用烯丙基氯或烯丙基溴烷基化，得到下式化合物
Figure 88100585_IMG14
式中R′ 1与上述的意义相同，此结构的化合物在惰性溶剂中加热，重排成下式化合物
Figure 88100585_IMG15
式中R′ 1与上述的意义相同，将这一化合物用式
(式中X是碘基、溴基、氯基或甲磺酰基，Z和p与I式中的相同)的烷基化试剂再进行烷基化(可有强碱存在)，得出下式化合物
Figure 88100585_IMG16
式中R′ 1如上所述，Z和p与I式中的相同，该化合物再先氧化成醇式
Figure 88100585_IMG17
式中R′ 1如前所述，p和Z与I式中所述相同，然后再氧化成XVII式的I化合物
Figure 88100585_IMG18
式中p和Z与I式中的相同，R′ 1如上所定义；
f)将化合物
Figure 88100585_IMG19
(式中R1是C1-C3烷基，Y和m与I式的相同)用在乙酸中的氢溴酸或用熔化的吡啶盐酸盐去甲基化；然后将去甲基化的化合物与酯化试剂反应，保护羧基，生成下式化合物
Figure 88100585_IMG20
式中m和n如I式中的定义，R′ 1是羧基保护基，该化合物再与烷基化试剂
(式中X是好的离去基团，如氯基、溴基、碘基或甲碘酸基；Z和p与I式中的定义相同)反应，生成下式化合物
Figure 88100585_IMG21
式中p，m和n与I式中的定义相同，R′ 1是羧基保护基；
g)Y是-CO-或-CH2CO-基的I式化合物与氢硼化物氢化试剂反应生成Y是-CH2CHOH-或-CHOH-的式I的化合物；
h)Y是-CH2-基的I式化合物在转化金属催化剂(可有载体)存在下与氢气反应，或
i)Y是-CO-基的I式化合物与羟胺反应生成Y是式-C(=NOH)-基的式I的化合物；
j)在标准的Wittig反应条件下，Y是-CO-基的I式化合物反应生成Y是-C(=CH2)-基的式I的化合物；
k)将G是-S(O)t-1-基团的I式化合物用氧化剂氧化生成G是-S(O)t-基团的I式化合物，其中t是1或2；
l)将Z是-G-Q基团(Q是带有1个或2个-S(O)p-1-(C1-C3烷基)取代基的苯基)的I式化合物用氧化剂氧化，得出相应的I式化合物，其中Q是带有1个或2个-S(O)p-(C1-C3烷基)取代基的苯基(p是1或2)；
m)将A和D中至少有一个是式的I式化合物用C1-C3烷基的酯化试剂酯化，生成A和D至少有一个是-COO(C1-C3烷基)的I式化合物；
n)将A和D中至少有一个是-COO(C1-C3烷基)的I式化合物用水解法去酯化，生成A和D中至少有一个是-COOH的I式化合物或其药用盐；
o)将IB化合物或其药用盐与叠氮化试剂(如叠氮化钠)反应，生成A和D中至少有一个是5-四唑基的I式化合物，
Figure 88100585_IMG22
式中A和D至少有一个是氰基，另一个是-COOR1或-5-四唑基；
n是0或1；
Y是-O-，-CO-，-CH2CO-，-C(=NOH)-，-CHOH，-CH2-，或-C(=CH2)-；
m是0至3；
E是-O-或-CH2-；
p是0-16；
Z是-H或-G-Q，其中
G是一个键，-O-，-S-(O)t-，-NH-或-CH=CH-，
R1是氢原子或C1-C3烷基；
Q是苯基或由一个或两个以下基团取代的苯基：卤代基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，硝基、氨基，三氟甲基，羟基和-S(O)p-(C1-C3烷基)，
p和t各是0-2。
2、按照权利要求1制备Ⅰa式化合物或其药用碱加成盐的方法，
Figure 88100585_IMG23
式中
A″和D″各自是-COOH或5-四唑基;
m′是1或2;
p′是4-12;
Z与式Ⅰ中的定义相同。
3、按照权利要求1制备Ⅰ式化合物的方法，Ⅰ式化合物是〔4-（癸氧基）-3-（1H-四唑-5-基甲基）苯基〕〔3-（1H-四唑-5-基）-苯基〕甲酮，5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲氧基苯基）己基〕氧基｝苯丙酸，5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲基亚硫酰基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸，或5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲磺酰基苯基）-5-己烯基〕氧基｝苯丙酸或其药用盐。
4、按照权利要求1制备5-（3-羧基苯甲酰基）-2-｛〔6-（4-甲氧基苯基）-5-（E）-己烯基〕氧基｝苯丙酸及其药用盐的方法。
CN198888100585A 1987-01-12 1988-01-11 抗炎药剂 Pending CN88100585A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US247987A 1987-01-12 1987-01-12
US002,479 1987-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN88100585A true CN88100585A (zh) 1988-10-12

Family

ID=21700969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN198888100585A Pending CN88100585A (zh) 1987-01-12 1988-01-11 抗炎药剂

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0276064B1 (zh)
JP (1) JPS63188646A (zh)
KR (1) KR880008968A (zh)
CN (1) CN88100585A (zh)
AT (1) ATE57910T1 (zh)
AU (1) AU601541B2 (zh)
CA (1) CA1320490C (zh)
DE (1) DE3860889D1 (zh)
DK (1) DK10588A (zh)
EG (1) EG18579A (zh)
ES (1) ES2019987B3 (zh)
GR (1) GR3001288T3 (zh)
HK (1) HK38493A (zh)
HU (1) HU202183B (zh)
IE (1) IE61003B1 (zh)
IL (1) IL85064A (zh)
NZ (1) NZ223150A (zh)
PT (1) PT86521B (zh)
RU (1) RU2036898C1 (zh)
SU (1) SU1753946A3 (zh)
ZA (1) ZA88155B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101835741A (zh) * 2007-09-04 2010-09-15 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的双芳香族化合物
CN101402562B (zh) * 2001-11-16 2013-07-31 富山化学工业株式会社 新二苯甲酮衍生物或其盐

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0342665A3 (en) * 1988-05-20 1990-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance tan-931, its derivatives, their production and use
US5196564A (en) * 1988-05-20 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance TAN-931, its derivatives, their production and use
US6001877A (en) * 1989-06-27 1999-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US5256686A (en) * 1989-06-27 1993-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
CA2020887A1 (en) 1989-07-28 1991-01-29 Michael Klaus Aromatic carboxylic amides
US4996230A (en) * 1990-02-16 1991-02-26 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0548250B1 (en) * 1990-09-10 1996-03-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
DE4127193A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
EP0623122B1 (en) * 1992-01-23 1997-03-05 Pfizer Inc. Benzopyran and related LTB4-antagonists.
DE4224402A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Schering Ag Neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B¶4¶-antagonistischer Wirkung
HUT77515A (hu) * 1994-10-13 1998-05-28 Pfizer Inc. Hidrogénezett benzopirán- és naftalinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik
US5939452A (en) * 1994-10-13 1999-08-17 Pfizer Inc Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4' (LTB4) antagonists
US6451827B2 (en) 1998-05-12 2002-09-17 Wyeth 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6221902B1 (en) 1998-05-12 2001-04-24 American Home Products Corporation Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6063815A (en) * 1998-05-12 2000-05-16 American Home Products Corporation Benzopenones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6699896B1 (en) 1998-05-12 2004-03-02 Wyeth Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
JP2002516305A (ja) 1998-05-12 2002-06-04 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な２，３，５−置換ビフェニル
US6232322B1 (en) 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
KR100702686B1 (ko) 1998-11-05 2007-04-04 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 신규화합물 및 그 의약용도
US6310081B1 (en) 1999-05-10 2001-10-30 American Home Products Corporation Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6436987B1 (en) 2000-06-08 2002-08-20 Pfizer Inc. Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
CA2467261C (en) * 2001-11-16 2010-10-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel benzophenone derivatives or salts thereof
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
JP4976733B2 (ja) * 2006-04-11 2012-07-18 三井化学株式会社 芳香族ジヒドロキシ化合物の製造法
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
US8426449B2 (en) 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2415745A4 (en) * 2009-03-30 2014-06-11 Ajinomoto Kk DIPHENYLMETHANE COMPOUND

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7008627A (zh) * 1969-06-25 1970-12-29
GB1543964A (en) * 1976-04-08 1979-04-11 Ici Ltd Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton
US4042531A (en) * 1976-10-28 1977-08-16 Standard Oil Company (Indiana) Oxidation catalyst and process
JPS54122284A (en) * 1978-02-17 1979-09-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Dibenzb,foxepin derivative
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402562B (zh) * 2001-11-16 2013-07-31 富山化学工业株式会社 新二苯甲酮衍生物或其盐
CN101835741A (zh) * 2007-09-04 2010-09-15 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的双芳香族化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0276064B1 (en) 1990-10-31
IE61003B1 (en) 1994-09-07
ES2019987B3 (es) 1991-07-16
RU2036898C1 (ru) 1995-06-09
DE3860889D1 (de) 1990-12-06
HK38493A (en) 1993-04-30
EP0276064A1 (en) 1988-07-27
JPS63188646A (ja) 1988-08-04
NZ223150A (en) 1990-12-21
HUT46296A (en) 1988-10-28
SU1753946A3 (ru) 1992-08-07
PT86521B (pt) 1991-12-31
DK10588D0 (da) 1988-01-11
CA1320490C (en) 1993-07-20
AU601541B2 (en) 1990-09-13
IE880060L (en) 1988-07-12
IL85064A (en) 1994-08-26
DK10588A (da) 1988-09-20
ZA88155B (en) 1989-09-27
KR880008968A (ko) 1988-09-13
HU202183B (en) 1991-02-28
AU1016588A (en) 1988-07-14
PT86521A (en) 1988-02-01
GR3001288T3 (en) 1992-08-26
ATE57910T1 (de) 1990-11-15
EG18579A (en) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN88100585A (zh) 抗炎药剂
CN1146536C (zh) 新的环己烷衍生物
CN1223348C (zh) N－(芳氧基烷基)杂芳基哌啶及一杂芳基呱嗪,作为药物的应用
CN1210250C (zh) 苯衍生物、其制备方法以及含有它们的药用组合物
CN1909902A (zh) 用于治疗糖尿病的作为ppar调节剂的三唑、噁二唑和噻二唑衍生物
CN1094052A (zh) 含杂环碳酸衍生物
CN1009831B (zh) 杂环氧代-2，3-二氮杂萘基乙酸的制备方法
CN1032751C (zh) 噻唑烷化合物，其制备及其治疗用途
CN88100650A (zh) 抗炎剂
CN1033639C (zh) 含有醌基的噻唑烷化合物的制备方法
CN1021819C (zh) 作为药物有用的双脲衍生物的制备方法
CN1028173C (zh) 制备噁唑衍生物的方法
CN1090282A (zh) 苯稠合羟基取代的环烷基和杂环化合物的磺酰胺衍生物
CN1025564C (zh) 苯基环氧基羟酸酯的制备方法
CN1092059A (zh) 取代苯甲酸
CN1013442B (zh) 新双环化合物的制备方法
CN1160309C (zh) 烷氧基氨基取代的芴酮以及它们作为蛋白激酶c抑制剂的用途
CN1033991A (zh) 取代羟胺类
CN1323300A (zh) 制备新的抗糖尿病剂的改进方法
CN1023938C (zh) 四氢萘衍生物的制备方法
CN1057839A (zh) 用于治疗哮喘、关节炎及相关疾病的氮杂苯并咪唑
CN1025617C (zh) 制备嘧啶衍生物及其医药上可用的盐的方法
CN1061413A (zh) 药用化合物
CN1738795A (zh) 二氢茚酮羧酸衍生物及其在治疗和预防糖尿病和血脂异常症中的应用
CN1031224A (zh) 关于白三烯对抗剂的改进

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned