CN1057839A

CN1057839A - 用于治疗哮喘、关节炎及相关疾病的氮杂苯并咪唑

Info

Publication number: CN1057839A
Application number: CN91103959A
Authority: CN
Inventors: 安东尼·马法特; 詹姆斯·F·埃格勒; 凯尔文·库珀; 迈克尔·J·弗雷
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-05-09
Filing date: 1991-05-08
Publication date: 1992-01-15
Also published as: FI925053A; EP0533695A1; NZ238089A; DK0533695T3; CA2080476A1; BR9106433A; WO1991017163A1; AU7867191A; RO109450B1; MY105512A; DE69104481D1; BG97059A; JPH0678340B2; YU81191A; ZA913497B; ES2061247T3; AP224A; ATE112567T1; GT199100031A; TW205549B

Abstract

一系列抑制血小板活化因子(PAF)及阻断白细胞三烯D₄受体的咪唑并(4，5-C)吡啶，用于治疗哮喘，关节炎，牛皮癣，胃肠疼痛，心肌梗塞，中风和休克。

Description

本发明涉及式Ⅰ的氮杂苯并咪唑，作为血小板活化因子（PAF）和LTD₄受体结合点的抑制剂，用于治疗或预防哮喘、关节炎、牛皮癣及各种炎症疾病。

Kreft等人在美国专利4，661，596中描述了具有如下通式的化合物，这些化合物是二取代萘、二氢化萘或1，2，3，4-四氢化萘：

其中虚线代表任意双键，R^a是2-吡啶基、2-喹啉基、2-吡嗪基、2-喹喔啉基、2-噻唑基、2-苯并噻唑基、2-恶唑基、2-苯并噁唑基、1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，和R^b是羟基、低级烷氧基、低级烷基或全氟烷基。这些化合物可以抑制脂氧合酶和拮抗白细胞三烯D4的作用，因此可用于预防和治疗哮喘。

Eggler等人在共同未决的国际申请PCT/US87/02745，申请日1987.10.19中已经描述了类似活性化合物，包括下式的苯并二氢吡喃：

其中R^x基本上如上述定义，R^z是芳基或杂芳基，X^a是例如氧或CH₂，和X^b是C＝O或CHOH。

最近，国际申请PCT/US89/00975，公开号WO89/08653描述了用作PAF拮抗药的1-氨基甲酰苄基咪唑并〔4，5-C〕吡啶的制备。

本发明包括下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐：

其中Het是：

A是-CH₂-O-、-CH＝CH-、-C（CH₈）＝CH-、-CH₂NH-、-C＝C-、-NHCH₂-、-（CH₂）_n-、-O-、CH₂S（O）_m-、-NHCO-、-CONH-或含有3至6个碳原子的环亚烷基;W是：

B是-NHCH₂-，-CH₂O-，-CH（CH₃）O-，-C（CH₃）₂O-，-O-，-（CH₂）₂-，-OCH₂-，

-CH₂OCH₂-或-NHCO-;

n是1至2的整数;m是0至2的整数;R是氢、氟、二氟、氯、二氯、甲基、甲氧基或三氟甲基;及R₁和R₂各自为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙酰基、硝基、氨基、羧基、三氟甲基磺酰氨基或三氟甲基，但须当B是-O-时，W是：

这些化合物的优选基团是其中Het为

A是-CH₂O-或-CH＝CH-;W是

B是-CH₂O-、-OCH₂-、-O-、或-CH（CH₃）-O-、及R₁和R₂分别为氢。

这些化合物的特别优选的基团是其中Het是

在此R是5-氟;A是-CH＝CH;W是

和B是-CH₂O-，其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH＝CH-;W是

和B是-CH₂O-，其中Het是

在此R是7-氯;A是-CH＝CH-;W是

和B是-CH₂O-，其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH₂O-;W是

和B是-OCH₂-;其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH＝CH-;W是

和B是-CH（CH₃）O-，其中Het是

在此R是5-氟;A是-CH₂O;W是

和B是-O-，其中Het是

在此R是氢;A是-CH₂O-;W是

和B是-O-，其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH₂O-;W是

和B是-OCH₂-，其中Het是

在此R是7-氯;A是-CH＝CH-;W是

和B是-CH（CH₃）O-，其中Het是

在此R是5-氟;A是-CH＝CH-;W是

和B是-CH（CH₃）O-，其中Het是

在此R是7-氯;A是-CH₂O-;W是

和B是-O-;其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH₂O-;W是

和B是-O-，其中Het是

在此R是7-氯;A是-CH₂O-;W是

和B是-CH₂O-;其中Het是

在此R是5-氟;A是-（CH₂）₂-;W是

和B是-CH₂O-，其中Het是

在此R是5，6-二氟;A是-CH₂O-;W是

和B是-CH₂O-及其中Het是

在此R是7-氯;A是-（CH₂）₂-;W是

和B是-CH₂O-，其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH₂O-;W是

和B是-CH₂O-，其中Het是

在此R是6-氟;A是-CH₂O-;W是

和B是-CH₂O-。

本发明包括一种用于哺乳动物的药物组合物，该组合物含有抑制血小板活化因子和阻断白细胞三烯D4受体量的式Ⅰ化合物及一种药物上可接受的载体。

本发明也包括用于需要如此治疗的哺乳动物抑制血小板活化因子和阻断白细胞三烯D4受体的方法，这种方法包括给所说哺乳动物服用抑制血小板活化因子和阻断白细胞三烯D4受体量的式Ⅰ化合物。优选的是这样一种方法，即其中的哺乳动物为患有哮喘、关节炎、牛皮癣、休克、胃肠溃疡、心肌梗塞或中风的人。本发明的PAF拮抗剂也可用于预防器官移植时的排斥反应。

如上所述，本发明化合物的独特之处在于它们具有抑制PAF和阻断LTD₄受体的能力，因此它们对炎症疾病产生两种不同途径的作用的能力使得这些化合物作为药剂是非常有用的。

本发明化合物是通过标示为-B-结构的部分的形成和在较小程度上标示为-A-部分的形成来制备的。

当A是-NHCO-或-CONH-时，或当B是-NHCO-时，式Ⅰ化合物是通过如下所示的适当的胺与必要的酸进行偶合来制备的：

这种偶合是通过适当的酸与几乎等摩尔量的1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺反应，在原位置形成活化酯，接着将所说酯与所需胺反应，正如本领域熟练技术人员所公知的，可以使用各种活化酯代替由1-羟基苯并三唑所形成的酯。另外，也可以使用不是二环己基碳化二亚胺但能产生相似的结果的二亚胺。

该反应可在一种反应惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。反应时间取决于反应温度。在室温下反应需要12-72小时，而在加热50-75℃下，反应在30分钟到几小时内完成。产物的分离是通过用水使反应骤冷，然后用与水不混溶的溶剂如乙酸乙酯进行萃取。产物的纯化通过重结晶，HPLC或快速柱色谱法进行。

本发明化合物，其中B是-CH₂O-，-CH（CH₃）O-，-C（CH₃）₂O-，-O-或-OCH₂-的制备是通过偶合下列片段来进行的：

该反应可以方便地进行，即通过将大约等摩尔量的二羟基试剂与等摩尔量加10-20%过量的三苯基膦和等摩尔量加50%过量的偶氮二羧酸二乙酯在反应惰性溶剂如无水四氢呋喃中反应。该反应通常在氮气或某些惰性气体中于室温下进行。在这些条件下反应时间大约12-24小时，而通过温和地加热反应则可以缩短反应时间。

可以通过除去反应溶剂并通过重结晶或柱色谱法纯化残余物获得产品。

本发明化合物其中B是-CH₂O-或-CH₂OCH₂-的制备通过利用下面片段的烷基化反应进行：

其中X＝Cl或Br及P是0或1。

该反应在一种与水不混溶的非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。实际上，可将每一摩尔的反应片段与加有3当量的碱金属碳酸盐如碳酸钾的适当溶剂混合。反应可在室温下进行，在0.5至5小时完成。

另外，可以使用碱金属氢化物代替碳酸盐，其用量等于被烷基化的醇的摩尔量。

分离产品可通过用水稀释反应混合物接着用一种与水不混溶的溶剂如乙酸乙酯或氯仿萃取产品。通过重结晶或色谱法纯化产品。

式Ⅰ化合物其中B是-（CH₂）₂-可通过相应的烯烃的催化还原来合成。在实际中，将烯烃与5%的钯/炭在氢气氛中，于压力大约30psi下，在反应惰性溶剂如甲醇-四氢呋喃中，室温下一起振荡12-24小时。

分离产品可通过过滤废催化剂并除去溶剂。用已经提到的方法纯化产品。

式Ⅰ化合物，其中B是

可通过下面片段的反应来制备：

在实际中，将大约等摩尔量的必要的二醇和羰基化合物与催化量的酸如对甲苯磺酸混合，并在反应惰性溶剂中加热，这种溶剂能与水形成共沸物，如苯或甲苯，用同样的方法在迪安-斯达克榻分水器中将水从反应中除去。当已经收集到适当量的水时，反应即完成。

分离产品可通过用碱洗除去酸催化剂接着除去溶剂。纯化用前述方法进行。

式Ⅰ化合物，其中B是-NHCH₂-，通过下面片段：

在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下进行反应来制备。

实验上，将大约等当量的适当的胺和醛在含有大约等当量的还原剂的反应惰性溶剂如甲醇中混合。该反应在室温下进行，反应时间为几小时。

分离产品可通过加入一种与水不混溶的溶剂如乙酸乙酯接着用含水溶液洗涤并除去适当的溶剂。产品的纯化用重结晶或色谱法。

式Ⅰ化合物其中W是

的合成可通过相应的低级烷基酯的碱性水解来实现。在实际中将酯溶在含有至少等摩尔量的碱金属氢氧化物水溶液如氢氧化钠的甲醇中，并加热回流1-2小时。

分离产品可通过除去溶剂，加水到残余物中，并通过用酸水溶液调节pH得到产品的沉淀。然后用常规方法纯化。

通过光解可以将式Ⅰ化合物其中A是反式烯烃转化为顺式烯烃。在实际中，将式Ⅰ化合物其中A是反式烯烃的样品在反应惰性溶剂如乙腈/甲醇中自然爆光或人工爆光几天。

除去溶剂，并用常规方法将残余产品其中A是顺式烯烃纯化。

如前所述，将式Ⅰ化合物形成药学上可接受的酸加成盐。所说药学上可接受的酸加成盐包括，但并不限于此，用HCl、HBr、HNO₃、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、对-CH₃C₆H₄SO₃H、CH₃CO₂H、gulconic acid酒石酸、马来酸、琥珀酸形成的盐。在这种情况下，式Ⅰ的这些化合物其中含有另一个碱性氮，当然，它可以形成二酸的加成盐（例如二盐酸盐）以及通常的单酸加成盐。所说的药学上可接受的阳离子盐包括，但并不限于此，钠、钾、钙、镁、氨、N，N′-二苄基亚乙基二胺、N-甲基葡糖胺（麦格鲁明），乙醇胺和二乙醇胺的盐。

正如本领域熟练技术人员所公知的，式Ⅰ化合物具有这种可能，即含有顺-反烯烃，顺-反构象结构和不对称碳原子。所有这些可能的异构体均在本发明范围之内。

关于本发明化合物的生物活性，众所周知，在哺乳动物中花生四烯酸通过两种不同途径进行代谢，一种导致前列腺素和凝血酶噁烷，另一种产生几种被称为白细胞三烯的氧化产物，它们用字母及数字的组合来表示，如B₄、C₄、D₄和E₄。在这个氧化途径中，第一步是在5-脂氧合酶作用下花生四烯酸的氧化。通过本发明许多化合物（Ⅰ）可以抑制这种酶，这样可以阻断所有白细胞三烯的合成。补充这种酶抑制活性是本发明化合物拮抗肽基白细胞三烯（例如阻断LTD₄受体）及拮抗血小板活化因子（例如阻断PAF受体）的一般能力。这些活性本身提供了一种机制，即它足以满足利用这些化合物治疗或预防哮喘（在此LTC₄、LTE₄、PAF和LTD₄被理解为介质），关节炎（在此LTD₄、LTB₄和PAF被理解为在炎症中的一种介质），牛皮癣（在此PAF、LTD₄和LTB₄被理解为是一种介质），炎症的内部疾病（在此白细胞三烯和PAF被理解为介质），外伤休克（在此PAF和白细胞三烯受影响），中风（在此白细胞三烯和PAF是介质），溃疡（在此LTC₄和LTD₄被理解为介质）及心肌梗塞（在此PAF、LTD₄和LTB₄被理解为一种介质）。有关白细胞三烯的论述，参见Bailev等，Ann.Reports Med.Chem.17，PP.203-217（1982）。

式Ⅰ化合物的体外活性试验如下。将保持单层形式的RBL-1细胞在旋转器培养基中生长1或2天，该培养基是在Minimum Essential Medium（Eagle）中，且含有Earl′s Salts加15%Fetal Bovine Serum，并补充有抗菌的/抗真菌的溶液（GIBCO）。将细胞用RPMI1640（GIBCO）洗一次，并再悬浮在RPMI1640加1μM谷胱甘肽中使细胞密度为1×10细胞/ml。将0.5ml体积的细胞悬浮液在30℃用0.001ml二甲亚砜药液培育10分钟。通过同时加入0.005ml（14C）-花生四烯酸的乙醇溶液及0.002ml A23187的二甲亚砜溶液开始反应，得到最终浓度分别为5.0和7.6μM。在30℃培育5分钟之后，通过加入0.27ml乙腈/乙酸（100/0.3）使反应停止，并通过离心澄清培养基。通过注射0.2ml澄清的上清液到HPLC中进行产品分布分析。放射性产品的分离是在一个径向PAX CN柱（5mmI.D.，Waters）中，用乙腈/H₂O/乙酸（0.1%）溶剂系统，用从35%-70%的线性乙腈梯度，以1ml/分进行15分钟。用一个装备有内部积分仪的Berthold Rad ioaetivity Monitor和混有2.4ml/分Omnifluor（NEN）柱状流出液的0.2ml流动细胞完成定量分析。以总积分单位的百分比计算每个产品的积分单位，然后与平均对照水平比较。用“对照百分比”表示结果并且绘出与药物浓度的对数曲线。用图解法测定IC₅₀值。

血小板活化因子（PAF）受体分析试验一个化合物与放射性同位素示踪的PAF争夺在兔血小板匀浆上的特殊PAF受体部位的能力。

匀浆的制备：

注：所有的离心均在室温下进行。

在匀浆制备过程中所用试管及吸管均是塑料的。

500毫升兔血混合物是从Rockland，Inc.，Gilbertsville，PA.购买。该血混合物是4部分血，1部分4%柠檬酸钠（V/V），是通过从正常的，大约8个月龄New Zealand白兔心脏穿刺获得的，在湿冰上（大约8℃）输送血混合物过夜。

将血混合物于514g下离心10分钟。将富含血浆的血小板上清液用Ficoll-Pague（Pharmacia）以比例为9份血浆比2份Ficoll（V/V）缓慢覆盖。将血浆/Ficoll混合物于856g下离心20分钟。收集位于血浆和Ficoll层界面的血小板层，并用含有150mM NaCl，10mM Tris和1mM EDTA（pH7.5）的缓冲液洗涤。将该混合物于1926g下离心25分钟。将所得颗粒再悬浮在NaCl/Tris/EDTA缓冲液中，并且再离心（1926g，25分钟）。将这次的颗粒再悬浮在游离钠缓冲液（10mM Tris，1mM EDTA，5mM MgCl₂（pH7.5））中，并在1926g下离心25分钟。将血小板颗粒再悬浮在大约10ml游离钠缓冲液中。将该悬浮液在甲醇/干冰浴中快速冷冻，并为了储藏以1ml等分试样在-70℃被再次冷冻之前将悬浮液快速隔化三次。通过BiO-Rad分析测定悬浮液蛋白质的浓度。

分析条件：

注：所有给出浓度均为在250μl中的最终浓度。

将下列物质加到一个12×75mm聚苯乙烯管中：

（1）5μl下列物质之一：

A.DMSO（为了测定总的结合）

B.1μl PAF（为了测定非特定结合）

C.30μl-100μM化合物的DMSO溶液

（2）25μ13H-PAF（特定活性30-60Ci/mmol）的游离钠缓冲液+0.25%牛血清白蛋白（BSA）（大约10，000cpm/25μl）。

（3）220μl匀浆制剂（0.1mg/ml）的游离钠缓冲液+0.25%BSA。

在25℃培育反应物试管45分钟。将4ml冷游离钠缓冲液+0.25%BSA加到每个试管中。用Yeda分离装置通过Whatman GF/C过滤器将试管中的物质快速过滤。用4ml游离钠/BSA缓冲液洗涤过滤液。将滤液转移到闪烁管中。加入超氟闪烁流体。将管子盖住，旋转并计数3小时。

数据计算和分析：

用下式计算特定结合百分比

%SB＝（X-NSB）/（TB-NSB）

其中X＝CPM样品

NSB＝CPM非特定结合

TB＝CPM总结合

特定结合的百分比可以化合物浓度的函数的曲线来表示。IC₅₀是产生50%SB时的浓度。另外，利用VAX Biostat效用的对数剂量响应（Hill 曲线）选择计算IC₅₀。利用下式计算抑制常数（Ki）

Ki＝（IC₅₀）/〔1+（L/Kd）〕

其中L＝加入配体的浓度（nM）＝加入的CPM/1nM3H-PAF的CPM

Kd＝0.83nM（离解常数）

白细胞三烯D4（LTD₄）受体分析试验一个化合物与放射性同位素示踪的LTD₄争夺在几内亚猪肺膜上特定LTD₄受体部位的能力。在这个试验中，将正常3-4周龄的几内亚猪在被处死之前在标准条件下使其适应水土3天。最终动物年龄：24-31天。将几内亚猪通过颈背部一击打昏，并且切开颈动脉放血。打开胸腔并除下肺，用50mM Tris缓冲液（pH7.0）冲洗，并放在干净的缓冲液中。在这个和下面所有操作中，整个制备过程的所有组织及缓冲液均保持冰状态，并且所有离心在4℃下进行。从肺中将支气管及连接组织修剪整齐。称量该组织并置于含有比例为1gm组织/3ml缓冲液的50ml聚碳酸酯试管中。用Tekmar Tissumizer以全速使该组织均化30秒，并在Sovall SS-34旋转器中离心3250rpm×15分钟。将上清液离心19，000rpm×10分钟。将所得颗粒再悬浮在缓冲液中用Tissumizer以中速（位置75）进行10秒。再次离心再悬浮液19，000rpm×10分钟。用Tissumizer以低速（位置50）将所得颗粒再悬浮在1ml缓冲液/g起始组织中进行10秒。在4℃下搅拌最终悬浮液，同时等分聚苯乙烯试管试样并保存在-70℃。将下列物质加到一个12×75mm的聚苯乙烯试管中。

（1）25μL下列物质之一：

A.二甲亚砜（为了测定总结合）

B.1μM LTD₄（为了测定非特定结合）

C.30毫微M-100μM化合物的二甲亚砜溶液。

（2）0.025ml3H-LTD₄（特定活性30-60Ci/mmol）的50mM Tris溶液（pH7.0）+10μM L-半胱氨酸（12，000-15，000CPM/0.025ml）

（3）0.2ml稀释的膜制剂（1mg/ml）（将制剂在50μM Tris缓冲液+MgCl₂（如在200μL蛋白质中，可以得到10μM MgCl₂浓度）中稀释）。

将反应物试管在25℃培育30分钟。在每个管中加入4ml冷Tris缓冲液+10μM MgCl₂。用Yeda分离装置通过Whatman GF/C过滤器将试管中物质快速过滤。用4ml Tris-MgCl₂缓冲液洗滤液3次。将滤液转移到一个闪烁管中。加入超氟闪烁流体。将试管盖住，旋转并计数3小时。用下式计算特定结合的百分比。

%SB＝（X-NSB）/（TB-NSB）

其中X＝cpm样品

NSB＝cpm非特定结合

TB＝cpm总结合

特定结合的百分比可以化合物浓度的函数曲线来表示。IC₅₀是在产生50%SB时的浓度。用下式计算Ki

Ki＝（IC₅₀）/〔1+（L/Kd）〕

其中L＝加入配体的浓度（μM）＝加入的cpm/1μM3H-LTD₄的cpm

Kd＝1μM（离解常数）

为了评价在体内式Ⅰ化合物的效果，通过称为PAF致死率分析方法对该化合物进行试验。

材料：

小鼠：CD1雄性，所有鼠大约相同重量（大约26g），每组12只。

口服药剂量的赋形剂：EES（5%乙醇，5%emulphor，90%盐水），在室温下保存。

药物：以50mg/kg进行常规筛选，将20mg药物溶在4ml EES中，如果需要，用近距离声波定位器进行声处理或在Ten Broeck磨床中研磨以溶解药物。如果溶解度仍存在问题，则该药物以悬浮液形式使用。

体内注射赋形剂：含2.5mg/ml Bovine Serum Albumin（BSA，Sigma ＃ A4378）和0.05mg/ml普萘洛尔（Sigma ＃ P0884）的盐水。每天制备新鲜的并保持在室温下。

血小板活化因子（PAF）：通过溶解1mg PAF（Calbiochem ＃429460）在0.18ml乙醇中制备10μM原料溶液。将其储存在-20℃下，在使用用赋形剂（见上）稀释，标定所用PAF的浓度以便当以0.1ml/10g体重注射时，将杀死未处理对照组的约80%。这个通常是大约0.028g/kg（从原料的1-2034稀释液）。在玻璃容器中制备这种溶液，并用玻璃注射器，以便使PAF表面粘附减至最小。将其在室温下保存。

阳性对照：以25mg/kg（它的近似ED50）使用芬宁东。

方法：在注射PAF前45分钟，用0.1ml/10g体重给小鼠口服给药。35-40分钟后，为了注射PAF将小鼠放在一个热灯下以使尾部静脉膨涨。以0.1ml/10g体重体内注射PAF，通常在以后的30分钟内小鼠死亡，极少数在60分钟死亡。用与对照组比较的百分死亡率来表达其结果。因为对于内生的儿茶酚胺（例如，β主动肌保护小鼠）这种分析似乎很敏感，所以使用普萘洛尔克服这个潜在的问题。如果在试验前将小鼠在室内适应水土，并且室内噪音和温度适度并保持不变，那么则是有益的。应该校准热灯的距离以便在没有明显给小鼠受力情况下允许血管舒张。应该避免小鼠禁食。

变化：

1.口服剂量的时间可以改变。

2.合并注射含有相同体积的PAF和如上所述的赋形剂的静脉内给药是可能的。为了合并注射，在盐水中用如上所述的BSA和普萘洛尔，以两倍于所需浓度制备PAF，在相同的赋形剂中，以两倍于所需浓度制备药物。在注射前将两种制剂以等体积立即混合。

对于用于预防和治疗哺乳动物，包括人，的哮喘、关节炎、牛皮癣及胃肠溃疡，以大约0.5-50mg/kg/天的PAF抑制和白细胞三烯D₄受体阻断量给出式Ⅰ化合物，单次或分开日剂量。尽管有特殊情况，但比较优选的剂量范围为2-20mg/kg/天，在主治医师自行处理时，可以采用超出剂量范围界限的剂量。优选给药方式一般是口服，但是在特殊情况下，例如，由于某种疾病口服吸收受到损伤，或者患者不能吞咽，则肠胃外给药（例如，肌内的、静脉内的，真皮内的）是优选的。

本发明化合物一般以药物组合物的形式给药，药物组合物包括至少一种式Ⅰ化合物以及药物上可接受的赋形剂或稀释剂。这些组合物通常利用固体或液体赋形剂或稀释剂以常规方式配制，以适合所需的给药方式：对于口服给药，以片剂、硬或软胶囊、悬浮剂、粒剂、粉剂等形式;对于肠胃外给药：以注射液或悬浮液等形式。

通过下列实施例说明本发明，但并不限于这些详述范围。

实施例1

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）-苯基氨基甲基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH₂O-;W＝1，3-C₆H₄及B＝NHCH₂）

将3A分子筛（400mg）加到371mg3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯胺和102mg氰基硼氢化钠的15ml甲醇溶液及386μl冰醋酸的混合物中，并将混合物在室温搅拌5分钟，在1分钟内加入1-（对-甲酰苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（384mg），并将反应混合物在室温搅拌1小时。

将反应混合物用乙酸乙酯（75ml）稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液（2×75ml）和盐水（1×75ml）洗涤。分离溶液，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.18g产物，为一种黄色固体，将其在75g硅胶上用800ml4%甲醇-二氯甲烷洗脱的色谱法进一步纯化。合并含产物部分并浓缩得到447mg白色泡沫。将其从二异丙醚-二氯甲烷中重结晶得到纯的产品，m.p.151-152℃。

C₂₈H₂₂N₅OSF· 1/2 H₂O的分析计算：

计算值：C，66.6;H4.6;N，13.9。

实测值：C，66.8;H4.3;N，13.8。

NMR（CDCl₃，300MH_Z）在2.51（3H），5.41（2H）和4.44（2H，d，J＝5.6Hz）δ显示吸收。

盐酸盐是通过用以氯化氢饱和的乙酸乙酯处理产物的乙醇溶液而制备的，m.p.160℃，分解。

实施例2

用实施例1的方法及适当的起始试剂，制备下列化合物：

NMR（CDCl₃，300MHz）在2.53（3H）和5.39（2H）δ处显示吸收。

C₂₈H₂₂ON₅SF的分析：

计算值：C，67.9;H，4.5;N，14.1。

实测值：C，67.4;H，4.6;N，13.9。

NMR（CDCl₃，300MHz）在2.53（3H）和5.32（2H）δ处显示吸收。

C₃₀H₂₅ON₅的分析：

计算值：C，75.7;H，5.4;N，14.7。

实测值：C，75.9;H，5.1;N，14.7。

NMR（CDCl₃，300MHz）在2.56（3H）和4.54（2H）δ处显示吸收。

C₂₉H₂₂NSF的分析：

计算值：C，69.6;H，4.6;N，14.0。

实测值：C，70.0;H，4.6;N，14.0。

实施例3

1-〔4-〔3-（2-喹啉-2-基甲氧基）苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝2-喹啉基;A＝-CH₂O-;W＝1，3-C₆H₄;和B＝-CH₂O-）

将388μl偶氮二羧酸二乙酯加到含有493mg3-（喹啉-2-基甲氧基）苄醇，322mg1-（对-羟基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶和488mg三苯基膦的10ml无水四氢呋喃的溶液中，并将反应混合物在氮气流下于室温搅拌过夜。真空除去反应溶剂，并将残余物在80g硅胶上用800ml各为2，4和6%甲醇的二氯甲烷（V∶V）进行色谱法纯化。合并含产品部分并浓缩得到522mg。将产品通过从乙酸乙酯-己烷中重结晶而进一步纯化，产量416mg，m.p.127-129℃。

NMR（300MHz，CDCl₃）在5.12（2H）和5.41（2H）δ处显示吸收。

C₃₀H₂₄O₂N₄的分析：

计算值：C，75.7;H，5.2;N，11.5。

实测值：C，75.2;H，5.1;H，11.2。

HRMS：计算值：472.1900

实测值：472.1867。

实施例4

用适当的试剂开始并用实施例3的方法，制备下列化合物：

NMR（300MHz，CDCl₃）：2.55（3H），5.14（2H）和5.51（2H）δ。

C₂₈H₂₁O₂N₄FS的分析：

计算值：67.7;H，4.3;H，11.3。

实测值：67.0;H，4.0;N，11.0。

HRMS：计算值：496.1396

实测值：496：1369

NMR（300MHz，CDCl₃）：5.12（2H）和5.38（2H）δ。

C₃₀H₂₃O₂N₄F的分析：

计算值：C，72.8;H，4.8;N，11.3。

实测值：C，72.8;H，4.6;N，11.3。

盐酸盐： 200-202

NMR（300MHz，CDCl₃）：2.54（3H），4.3（2H）和5.41（2H）δ。

C₃₀H₂₃N₄O₃SF的分析

计算值：C，66.3;H，4.4;N，10.3。

实测值：C，66.4;H，4.3;N，10.2。

盐酸盐： 227-228

C₂₉H₂₃N₄SOF的分析：

计算值：C，70.4;H，4.7;N，11.3。

实测值：C，70.0;H，4.7;N，11.2。

C₃₁H₂₅N₄OCl的分析：

计算值：C，73.7;H，5.0;N，11.1。

实测值：C，73.6;H，4.4;N，10.9。

C₂₉H₂₁N₄O₂Cl的分析：

计算值：C，70.7;H，4.3;N，11.4。

实测值：C，70.6;H，4.4;N，10.9。

C₂₈H₂₁N₄O₂FS₂·HCl·2H₂O的分析：

计算值：C，56.0;H，4.4;N，9.3。

实测值：C，55.8;H，4.6;N，9.1。

C₂₈H₂₁N₄O₃FS₂·HCl·2H₂O的分析：

计算值：C，54.5;H，4.3;N，9.1。

实测值：C，54.3;H，3.9;N，9.6。

实施例5

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反-乙烯基）苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝（反）-CH＝CH-;W＝1，3-C₆H₄;及B＝-CH₂O-）

利用实施例3的方法和用406mg3-（5-氟苯并噻唑-2-基乙烯基）苄醇，320mg1-（对-羟基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶，410mg三苯膦和268μl偶氮二羧酸二乙酯的8ml无水四氢呋喃为起始原料，得到460mg粗产品，并将其从二异丙醚-二氯甲烷中重结晶，得到产品383mg，m.p.197-199℃。

NMR（300MHz，CDCl₃），在2.53（3H）和5.20（2H）δ处显示吸收。

C₂₉H₂₁ON₄SF的分析：

计算值：C，70.7;H，4.3;N，11.4。

实测值：C，70.7;H，4.1;N，11.4。

产物的盐酸盐是通过用以氯化氢饱和的乙酸乙酯处理产物的乙醇溶液而制备的，m.p.259-261℃。

实施例6

从适当的试剂开始，并用实施例3的方法，制备下列类似物：

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（3H）和5.20（2H）δ

C₃₁H₂₃ON₄Cl的分析：

计算值：C，74.0;H，4.6;N，11.1。

实测值：C，73.8;H，4.3;N，11.3。

盐酸盐： 255-257

C₃₁H₂₃ON₄Cl·2HCl的分析：

计算值：C，64.7;H，4.4;N，9.7。

实测值：C，64.2;H，4.3;N，9.5。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（3H）和5.18（2H）δ

C₃₁H₂₄ON₄的分析：

计算值：C，78.7;H，5.2;N，11.9。

实测值：C，78.5;H，5.0;N，11.7。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.55（3H）和5.20（2H）δ

C₃₁H₂₃ON₄F的分析：

计算值：C，75.8;H，4.8;N，11.4。

实测值：C，75.6;H，4.6;N，11.2。

盐酸盐： 266-268

NMR（300MHz，CDCl₃）2.52（3H）δ。

HRMS：计算值：468.1952

实测值：468.1961。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.53（3H）和5.33（2H）δ。

HRMS：计算值：469.1903

实测值：469.1886

NMR（300MHz，CDCl₃）2.52（3H）和5.32（2H）δ。

C₂₈H₂₀N₅OSF的分析：

计算值：C，67.5;H，4.2;N，14.1。

实测值：C，67.5;H，4.3;N，13.7。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.52（3H）和5.20（2H）δ。

C₃₀H₂₃N₄OSF的分析：

计算值：C，71.1;H，4.6;N，11.1。

实测值：C，70.7;H，4.1;N，10.8。

NMR（300MHz，CDCl₃）5.32（s，2H）和2.52（s，3H）δ。

C₂₉H₂₁N₄OSF的分析：

计算值：C，70.7;H，4.3;N，11.4。

实测值：C，70.6;H，4.1;N，11.2。

NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.55（3H）和5.19（2H）δ。

HRMS：计算值：470.2109

实测值：480.2108。

实施例7

1-〔4-〔3-（6-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝6-氟苯并噻唑-2-基;A＝CH₂O-;W＝1，3-C₆H₄和B＝-CH₂O-）

按照实施例3的方法，将321mg制备L的产物、349mg三苯基膦、250mg制备B的产物和230μl偶氮二羧酸二乙酯的10ml无水四氢呋喃溶液，在85g硅胶上用由2%甲醇-98%二氯甲烷（V∶V）至6%甲醇-94%二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化后，得273mg标题产物，m.p.137-138℃。

NMR（300MHz，CDCl₃）在2.51（s，3H），5.13（s，2H）和5.48（s，2H）δ处显示吸收。

分析计算值：C₂₈H₂₁N₄O₂FS

C，67.7;H，4.3;H，11.3

实测值：C，67.4;H，3.9;N，11.1。

实施例8

用适当的试剂开始并用实施例3的方法，制备下列化合物：

NMR（300MHz，CDCl₃）2.51（s，3H），5.13（s，2H）和5.48（s，2H）δ。

分析计算值C₂₈H₂₀N₄O₂SF₂：

C，65.4;H，3.9;N，10.9。

实测值：C，65.1;H，3.8;N，10.6。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.5（s，3H），5.11（s，2H）和5.39（s，2H）δ。

质谱：计算值：506.4

实测值：506.M⁺

NMR（300MHz，DMSO-d₆）1.58（d，3H）和2.5（s，3H）δ。

分析计算值C₃₁H₂₅N₄O₂F·2HCl：

C，61.6;H，5.0;N，9.3。

实测值：C，61.7;H，5.3;N，9.2。

NMR（300MHz，DMOS-d₆）1.61（d，3H，J＝6.3Hz）和2.50（s，3H）δ。

质谱：计算值：510.6

实测值：510M⁺

NMR（300MHz，CDCl₃）1.78（s，6H）和2.47（s，3H）δ。

质谱：计算值：524.6;实测值：524⁺。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（s，3H）

分析计算值C₃₂H₂₅O₈N₄Cl：

C，70.0;H，4.6;N，10.2。

实测值：C，69.7;H，4.4;N，10.0。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（s，3H）和5.29（s，2H）δ。

质谱：计算值：532.5;实测值：532⁺。

分析计算值C₃₄H₂₅N₄O₂SF：

计算值：C，71.3;H，4.4;N，9.8。

实测值：C，70.9;H，4.1;N，9.6。

实施例9

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯基甲氧基甲基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶盐酸化物（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH₂O;W＝1，3-C₆H₄和B＝-CH₂OCH₂-）

向443mg制备B的产物的8ml二甲基甲酰胺的溶液中加入78mg60%的氢化钠。搅拌15分钟后，加入650mg制备P的产物，并将反应混合物搅拌30分钟。将反应用水稀释并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂得830mg粗产物，将此粗产物于110g硅胶上用由2至4至6%甲醇-98至96至94%的二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，得113mg产物。

将产物溶于乙酸乙酯中并用1N氯化氢的乙醚溶液处理，得95.6mg，m.p.168-170℃。

NMR（300MHz，DMSO-d₆）在2.58（s，3H），4.68（s，2H）和4.63（s，2H）δ处显示吸收。

质谱：计算值：510.6;实测值：510⁺。

用相似的方法;由制备B的产物和3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基）苄基溴得到1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基）苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶，m.p.119-121℃。

NMR在2.48（S，3H），4.52（S，2H）和5.05（S，2H）δ处显示吸收。

实施例10

用实施例3的方法，由所需起始原料开始，制备下列化合物：

NMR（300 MHz，CDCl₃）2.52（S，3H），3.88（S，3H）和5.42（S，2H）δ。

质谱：计算值：686.7;实测值：686⁺

NMR（300 MHz，CDCl₃）2.52（S，3H）和5.17（S，2H）δ。

分析计算值：C₂₈H₂₃N₃O：

C，79.4;H，5.6;N，9.9.

实测值：C，79.4;H，5.3;N，9.7.

NMR（300MHz，DMSO-d₆）2.52（S，3H）和1.68（d，3H，J＝6.3Hz）δ。

分析计算值：C₃₂H₂₅N₄OCl·2HCl：

C，63.2;H，4.8;N，9.2.

实测值：C，63.2;H，5.1;N，8.8.

NMR（300MHz，DMSO-d₆）1.67（d，3H，J＝6.2Hz）和2.51（S，3H）δ。

质谱：计算值：506.6

实测值：506⁺

分析计算值C₂₉H₂₇N₄SOF：

C，69.9;H，5.5;N，11.2.

实测值：C，69.2;H，5.2;N，11.0.

NMR（300MHz，DMSO-d₆）

HRMS：计算值：500.2014

实测值：500.1946。

实施例11

反式-3-（3-羧基苄基）-4-（4-〔2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基〕苯氧基）-6-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH₂O-;A＝反式-

;和B＝-O-）

向12ml甲醇中加入316mg标题产物的甲基酯（实施例10，化合物1）和6ml 6N的氢氧化钠水溶液并将所得反应混合物加热回流1.5小时。真空除去甲醇并将残余物倒入150ml水中，将乙酸乙酯加到水溶液中并用1N盐酸将pH调至约7。过滤生成的沉淀并干燥得205mg，m.p.251-253。

分析计算值C₃₈H₂₉N₄O₅FS·2H₂O：

C，64.4;H，4.7;N，7.9。

实测值：C，64.0;H，4.2;N，7.8。

NMR（300MHz，DMSO-d₆）在2.45（s，3H）和5.55（s，2H）δ处显示吸收。

实施例12

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基-顺-乙烯基）苯基甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝（顺）-CH＝CH-;W＝1，3-C₆H₄和B＝-CH₂O-）

将63.7mg实施例5的产物的4l乙腈和2l甲醇的溶液于室温暴露于日光下静置6天。除去溶剂并将产物65.8mg进行分析得约10%起始原料和90%标题产物。将残余物在15g硅胶上通过色谱法进行纯化，得50.9mg产物。将少部分由乙酸乙酯-己烷中重结晶。

HRMS：计算值：492.1422

实测值：492.1384。

NMR（300MHz，CDCl₃）在2.49（s，3H）和5.17（s，2H）δ处显示吸收。

实施例13

用实施例3的方法并由适当的试剂开始，制备下列化合物：

分析计算值C₂₇H₂₂N₄O：

C，66.0;H，4.9;N，11.4。

实测值：C，65.7;H，4.9;N，11.4。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.52（s，3H）和5.10（s，2H）δ。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.50（s，3H），3.87（s，3H）和5.17（s，2H）δ。

分析计算值C₂₉N₂₁N₄SOF：

C，70.7;H，4.3;N，11.4。

实测值：C，70.5;H，4.1;N，11.3。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.57（s，3H）和5.23（s，2H）δ。

质谱：492⁺

NMR（300MHz，CDCl₃）2.5（s，3H）和5.18（s，2H）δ。

质谱：509⁺

NMR（300MHz，CDCl₃）2.49（s，3H），5.12（s，2H）和5.52（s，2H）δ。

分析计算值C₂₉H₂₁N₄SO₂F₃：

C，63.7;H，3.9;N，10.3。

实测值：C，63.4;H，3.9;N，10.1。

盐酸化物： 241-243

分析计算值C₂₉H₂₁N₄SO₂F₃·HCl：

C，59.7;H，3.8;N，9.6。

实测值：C，59.4;H，3.6;N，9.4。

NMR（300MHz，CDCl₃）1.80（m，2H），1.90（m，2H），2.42（q，2H），2.48（s，3H）和4.06（t，2H）δ。

分析计算值C₂₆H₂₃N₄SOF：

C，67.3;H，5.4;N，11.5。

实测值：C，67.6;H，5.2;N，11.9。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.49（s，3H），3.23（t，2H），3.43（t，2H）和5.10（s，2H）δ。

HRMS：计算值：494.1577

实测值：494.1579。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.48（s，3H），4.66（s，2H）和5.11（s，2H）δ。

HRMS：计算值：509.1316

实测值：509.1258。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.52（s，3H）和5.30（s，2H）δ。

质谱：514⁺

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（s，3H），5.44（s，2H）。

分析计算值C₃₁H₂₅N₄SO₂F：

C，69.4;H，4.7;N，10.4。

实测值：C，69.0;H，4.5;N，10.3。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.35（m，2H），2.54（s，3H），4.37（m，2H），6.95（m，1H）δ。

质谱：534⁺

NMR（300MHz，CDCl₃）2.50（s，3H），5.10（s，2H），5.32（s，2H）δ。

质谱：490⁺

NMR（300MHz，CDCl₃）2.48（s，3H），5.20（s，2H），5.52（s，2H）δ。

分析计算值C₈₂H₂₃N₄SO₂F：

C，69.0;H，6.0;N，10.1。

实测值：C，69.8;H，4.3;N，10.0

NMR（300MHz，CDCl₃）2.48（s，3H），5.10（s，3H），6.54（m，2H）δ。

分析计算值C₂₇H₁₉N₄O₂SF·HCl·2H₂O：

C，58.4;H，4.4;N，10.1。

实测值：C，58.0;H，4.3;N.9.8

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（s，3H），5.44（s，2H）δ。

分析计算值C₈₁H₂₅N₄SO₂F：

C，69.4;H，4.7;N，10.4。

实测值：C，69.0;H，4.5;N，10.3。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.49（s，3H），5.11（s，2H），5.22（s，2H）δ。

质谱：422⁺

盐酸盐：235-238

NMR（300MHz，CDCl₃）2.51（s，3H），3.93（s，3H），5.20（s，2H）δ。

质谱：522⁺。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.53（s，3H），5.31（s，2H）和7.84（AB双重峰，1H，J＝16Hz）。

质谱：508+。

实施例14

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯乙基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CH₂O-;W＝1，3-C₆H₄和B＝-（CH₂）₂-）

A.3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄基三苯基鏻溴化物

将2.01g制备P的产物和1.5g三苯基膦在100ml甲苯中的混合物加热回流20小时。将反应混合物冷却，将固体过滤并干燥，得3.0g。

B.1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯乙烯基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

用制备E1的方法，将1.55g实施例14A的产物，500mg制备C的产物和0.928ml 2.5M正丁基锂在40ml无水四氢呋喃中的溶液，经处理并进行色谱纯化后，得311mg标题产物，m.p.178-181℃。

C.1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯乙基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

在氢气氛30psi下将200mg实施例14C的产物和100mg5%钯/炭于10ml甲醇和10ml四氢呋喃中的混合物摇荡30小时。过滤除去催化剂并将滤液于真空下浓缩，得200mg油状物，于硅胶上进行快速色谱纯化，得32mg半固体状物，将其于乙酸乙酯-己烷中重结晶，得14mg，m.p.172-174℃。

NMR（300MHz，CDCl₃）在2.5（s，3H），2.97（m，4H）和5.44（s，2H）δ处显示吸收。

质谱：计算值：494.1577;实测值：494.1570。

实施例15

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基氨基羰基）苯甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-NHCO-;W＝1，3-C₆H₄和B＝-CH₂O-）

A.1-〔4-〔3-甲氧羰基苯基甲氧基）苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

用实施例3的方法，由775mg3-羟甲基苯甲酸甲酯、1.05g制备A的产物、122mg三苯基膦和73μl偶氮二羧酸二乙酯的10ml无水四氢呋喃溶液得886mg半固体状的所需产物。

B.1-〔4-（3-羧基苯甲氧基）苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

向搅拌的880mg实施例15A的产物的15ml甲醇溶液中加入5.9ml1.0N的氢氧化钠水溶液并将获得的反应混合物加热回流4小时。真空除去甲醇并将残余物溶液（5ml）用15ml水稀释并用2N盐酸将pH调至约7。过滤所得沉淀并干燥，得642mg，m.p.255-258℃。

C.1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基氨基羰基）苯甲氧基〕苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

向搅拌的300mg实施例15B的产物、147mg2-氨基-5-氟苯并噻唑和191mg1-羟基苯并三唑在20ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入189mg二环己基碳化二亚胺并将反应混合物静置3天。反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释并用水（1×400ml）、0.5N氢氧化钠水溶液（1×400ml）和水（1×400ml）洗涤，将有机层干燥并浓缩得400mg固体，将其于硅胶上用7.5%甲醇-二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，得231mg。样品于乙酸乙酯-己烷中重结晶，m.p.244-246℃。

NMR（300MHz，CDCl₃）在2.44（s，3H）和5.31（s，2H）δ处显示吸收。

分析计算值C₂₈H₂₀N₅O₂SF：

C，66.0;H，4.0;N，13.7。

实测值：C，65.9;H，3.8;N，13.4。

实施例16

4-（2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苯甲醛，3-（5-氟苯并噻唑-2-基乙烯基）苯基-乙二醇乙缩醛（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝（反式）-CH＝CH-;W＝1，3-C₆H₄和B＝

）

用迪安-斯达克榻分水器将625mg3-（5-氟苯并噻唑-2-基乙烯基）苯基-乙二醇、517mg1-（4-甲酰苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶和452mg4-甲苯磺酸在60ml甲苯中的混合物回流4小时。将获得的悬浮液冷却，用400ml乙酸乙酯稀释并用40ml1N氢氧化钠水溶液、水（1×40m）和盐水溶液洗涤，有机相用硫酸镁干燥并浓缩得1.1g粗产物，此粗产物于硅胶上进行色谱纯化（7.5%甲醇-92.5%二氯甲烷-V∶V），得941mg。纯化的产物用己烷（100ml）研制，得857mg，m.p.105℃（分解）。

NMR（300MHz，CDCl₃）在2.55（s，3H），3.90（m，1H），4.50（t，1H），5.31（t，1H）和6.20（s，1H）δ处显示吸收。

实施例17

用实施例16的方法，由合适的试剂开始，制备下列化合物：

质谱计算值C₁₆H₁₅NO₃SF：552.1632。

实测值：552.1675。

质谱计算值C₃₀H₂₃N₄O₃SF：538.1475

实测值：538.1544。

实施例18

1-〔4-〔3-（5-氟苯并噻唑-2-基氨基甲酰基）苯甲氧基〕苯基-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶（Het＝5-氟苯并噻唑-2-基;A＝-CONH-;W＝1，3-C₆H₄和B＝-CH₂O-）

用实施例15C的常规偶合方法，由73mg5-氟苯并噻唑-2-羧酸、128mg1-〔4-（3-氨基苯甲氧基）苯基〕-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶、75mg1-羟基苯并三唑和92mg二环己基碳化二亚胺的5ml二甲基甲酰胺溶液得500mg粗产物。将此半固体状物于硅胶上进行色谱纯化（5%甲醇-95%二氯甲烷-V∶V）得131mg。少部分于乙酸乙酯-己烷中重结晶，m.p.222-224℃。

NMR（300MHz，CDCl₃）在2.5（s，3H）和5.18（s，2H）δ处显示吸收。

分析计算值C₂₈H₂₀N₅SO₂F：

C，66.0;H，4.0;N，13.7。

实测值：C，65.5;H，3.9;N，13.3。

实施例19

N-（吡啶-2-基）-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苄氧基〕苯甲酰胺（Het＝2-吡啶基;A＝-NHCO-;W＝1，2-C₆H₄和B＝-OCH₂-）

A.2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苄氧基〕苯甲酸甲酯

将4-〔2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基〕苄醇（2.39g）、水杨酸甲酯（1.67g）和三苯基膦（2.88g）溶于无水四氢呋喃（50ml）中，在5分钟内滴加入偶氮二羧酸二乙酯（2.09g）。将所得溶液于室温下搅拌1小时，然后真空下蒸发至干。残余物于硅胶（Merck，Kieselgel 60）上进行色谱纯化。用二氯甲烷/甲醇（97∶3V∶V）洗脱。将含有产物的组份蒸发并将残余物于乙醚中结晶，得3.5g期望的产物，m.p.126-128℃。

B.2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苄氧基〕苯甲酸

将2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苄氧基〕苯甲酸甲酯（3.73g）溶于工业甲醇（100ml）中并加入2N氢氧化钠溶液（20ml），溶液于室温下搅拌2小时，然后蒸发至少量。将浓缩的溶液倒入水中，用二氯甲烷（2×50ml）洗涤，然后用冰醋酸酸化。此混合物用二氯甲烷（3×75ml）再萃取，合并的酸萃取液用硫酸钠干燥、过滤并蒸发至干，得到标题产物2.03g，m.p.217-219℃。

C.N-（吡啶-2-基）-2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苄氧基苯甲酰胺

将2-〔4-（2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基）苄氧基〕苯甲酸（1.44g）于无水二氯甲烷（50ml）中搅拌并加入三滴二甲基甲酰胺，于5分钟内滴加草酰氯（1.02g）并将获得的溶液于室温搅拌2小时，然后蒸发至干。残余物再溶解于无水二氯甲烷（20ml）中并于冰浴中冷却，将2-氨基吡啶（1.13g）溶于二氯甲烷（20ml）中并在冰浴中冷却，然后将冷的酰基氯溶液在3分钟内加到2-氨基吡啶溶液中并将反应混合物搅拌30分钟，然后倒入乙酸乙酯（300ml）中。有机溶液用水（2×100ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。残余物通过硅胶（Merck，Kieselgel 60）柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇（97∶3V∶V）洗脱。将含有产物的组份蒸发并将残余物用乙醚洗涤，得到白色固体的标题酰胺，760mg，m.p.210-213℃。

分析计算值C₂₆H₂₁N₅O₂· 1/2 H₂O：

C，70.3;H，5.0;N，15.8。

实测值：C，70.2;H，4.8;N，15.7。

实施例20

由合适的试剂开始并用实施例3的方法，制备下列化合物：

NMR（300MHz，CDCl₃）：2.50（s，3H）和5.18（s，2H）δ。

分析计算值C₂₉H₂₀N₄OSF₂：

C，68.2;H，4.0;N，11.0。

实测值：C，68.2;H，3.8;N，10.9。

NMR（300MHz，CDCl₃）：2.48（s，3H），5.11（s，2H）和5.38（s，2H）δ。

分析计算值C₃₀H₂₂N₄O₂F₂：

C，68.4;H，4.6;N，10.6

实测值：C，68.9;H，4.5;N，10.7。

NMR（300MHz，CDCl₃）：2.51（s，3H）和5.13（s，2H）δ。

分析计算值C₃₀H₂₃N₄OSF：

C，71.1;H，4.6;N，11.1。

实测值：C，71.1;H，4.4;N，11.0。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.49（s，3H）和5.44（s，2H）δ。

分析计算值C₃₁H₂₅N₄SO₃F：

C，67.2;H，4.3;N，9.9

实测值：C，67.4;H，4.6;N，10.1。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.58（s，3H）和6.24（s，2H）δ。

分析计算值C₃₀H₂₃N₄SOCl：

C，58.7;H，4.9;N，9.1。

实测值：C，58.2;H，5.2;N，9.5。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.51（s，3H）和5.18（s，2H）δ。

分析计算值C₂₉H₂₀N₄SOCl₂：

C，64.1;H，3.7;N，10.3。

实测值：C，64.3;H，3.8;N，9.5。

分析计算值C₃₀H₂₄N₄SO₂：

C，71.4;H，4.8;N，11.1。

实测值：C，71.2;H，4.9;N，11.0。

NMR（300MHz，CDCl₃）2.54（s，3H）和5.25（s，2H）δ。

分析计算值C₃₀H₂₃N₃O₂·H₂O：

C，70.4;H，5.1;N，8.2。

实测值：C，71.2;H，5.0;N，8.3。

制备A

1-（对-羟基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

1.3-硝基-4-（对-羟基苯基氨基）吡啶

向搅拌的50.2g对-羟基苯胺和38.7g碳酸氢钠在1.5l乙醇中的混合物中滴加73g 3-硝基-4-氯吡啶的2.0l乙醇溶液，于室温搅拌过夜后，将获得的固体过滤，用水（2l）洗涤并干燥，得85.4g。

2.3-氨基-4-（对-羟基苯基氨基）吡啶

在氢气氛，50psi的初压，室温下将42.7g制备A1的化合物和6g阮内镍在300ml乙醇中的混合物摇荡过夜，滤除催化剂并用乙酸洗直至洗涤液干净为止，滤液和洗涤液合并并真空浓缩得黑色油状产物。

3.1-（对-乙酰氧苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

将搅拌的74.3g制备A2化合物在1.2l乙酐中的混合物加热回流过夜，真空除去溶剂并将获得的油状物溶于1l水中并用2N盐酸将pH调至2。酸溶液用二氯甲烷（3×800ml）萃取并用5N氢氧化钠溶液将水溶液的pH调至9。碱相用乙酸乙酯（3×500ml）萃取，保留水层并将有机萃取液合并干燥浓缩，得31.8g棕色固体。将此固体在1.5kg二氧化硅上用二氯甲烷和二氯甲烷-甲醇2、4和6%进行色谱纯化，将含有所需产物的组份合并并真空浓缩，得15.7g油状标题产物。

水层用4N盐酸处理至pH7，将其用乙酸乙酯萃取，并将萃取液合并并浓缩，得41.3g褐色固体状的1-（对-羟基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶。

4.1-（对-羟基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

向搅拌的15.7g制备A3中分离出的油状物于250ml甲醇中的混合物中加入4.7g固体氢氧化钠和47ml水，室温搅拌22小时后，将反应混合物加到600ml饱和氯化钠溶液中，用2N盐酸将pH调至7，产物用乙酸乙酯（3×800ml）萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得10.3g棕色固体产物。将少许试样由甲醇-二氯甲烷中重结晶，m.p.265-267℃。

制备B

1-（对-羟甲基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

1.3-硝基-4-（对-羟甲基苯氨基）吡啶

用制备A1的相似方法，由88.5g3-硝基-4-氯吡啶、68.7g4-氨基苄醇和46.9g碳酸氢钠的500ml乙醇溶液得56.3g标题中间体。

2.3-氨基-4-（对-羟甲基苯氨基）吡啶

用制备A2的还原方法，由在62.5ml乙醇和187.5ml四氢呋喃中的9.0g制备B1的产物、1.8g阮内镍得标题产物，该产物不用进一步纯化。

3.1-（对-乙酰氧甲基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

用制备A3的方法，将39.5g通过制备B2的方法获得的产物的477ml乙酐溶液加热回流过夜，处理得18.8g产物，m.p.135-137℃。

4.1-（对-羟甲基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

如制备A4，将在含有5.34g氢氧化钠的53.4ml水和215ml乙醇中的18.8g制备B3的产物室温搅拌直至所有固体全部溶解，处理得13.9g标题产物，m.p.154-157℃。

制备C

1-（4-甲酰基苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

向冷却至-60℃并保持在氮气氛下的含890μl二甲亚砜的20ml二氯甲烷中于5分钟内滴加766μl草酰氯，同时保持温度在-60℃。于-60℃搅拌30分钟后，在20分钟内滴加1.50g制备B的产物的20ml无水二氯甲烷溶液。将反应混合物于-60℃搅拌30分钟，然后于-35℃搅拌15分钟，反应再冷却至-60℃并在5分钟内用滴加4.37μl三乙胺处理。然后反应混合物用75ml二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液（3×100ml）和盐水溶液（1×100）洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂并将1.49g残余物在150g硅胶上用甲醇-二氯甲烷（5∶95-V∶V）进行色谱纯化。将含有产物的组份合并并浓缩至干，得1.29g。

制备D

间-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯胺

1.1-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）-3-硝基苯

将5.0g2-氯甲基-5-氟苯并噻唑、3.38g间-硝基苯酚、2.58g碳酸钠、7.92g碳酸铯和2.44g碘化钠在150ml丙酮中的混合物加热回流过夜，将固体过滤并用丙酮洗涤，将滤液和洗涤液合并并浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯（150ml）中，将其用1N氢氧化钠溶液、水和盐水溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得7.48g褐色固体，将其于500g硅胶上用4l二氯甲烷-己烷（2∶1-V∶V）、2l（9∶1-V∶V）和4l二氯甲烷单独进行色谱纯化，将含有产物的组份合并并浓缩，得6.33g标题产物。

NMR（300MHz、CDCl₃）在5.54（2H）δ处显示吸收。

以相似的方法，由2-氯甲基-5-三氟甲基苯并噻唑和3-羟基苄醇开始并按此方法制得3-（5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲氧基）苄醇，m.p.117-119℃;由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和2，7-二羟基萘得2-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）-7-羟基萘，m.p.218-220℃;由2-氯甲基-6-氟喹啉和间苯二酚得3-（6-氟喹啉-2-基甲氧基）苯酚，m.p.146-148℃和由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和3-羟基扁桃酸甲酯得3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）扁桃酸甲酯，m.p.99-101℃。

2.间-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯胺

于0℃氮气氛下向用氯化氢饱和了的60ml无水乙醇中加入6.31g制备D1的产物。向获得的反应混合物中分批加入4.62g铁屑并于室温氮气氛下搅拌反应两天（65小时）。

将反应用水（1l）稀释并用3N氢氧化钠将pH调至8，水溶液用乙酸乙酯（3×500ml）萃取，将其用水和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，得5.83g产物。残余物于400g硅胶上用15%乙酸乙酯-二氯甲烷进行色谱纯化，将含有产物的组份合并浓缩，得3.45g产物。

NMR（CDCl₃、300MHz）在5.42（2H）和3.70（b，2H）δ处显示吸收。

制备E

间-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯胺

1.1-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）-3-硝基苯

向氮气氛下并冷却至-45℃的7.6g 5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物的100ml无水四氢呋喃悬浮液中加入1.3ml 1.6M的正丁基锂溶液并将混合物于-45℃搅拌10分钟和于0℃搅拌10-15分钟。然后将混合物冷却至-45℃并在10分钟内加入2.5g间硝基苯甲醛的25ml无水四氢呋喃溶液，将反应混合物于-45℃搅拌1小时，然后将其温热至0℃。

反应混合物真空下浓缩，残余物在水（500ml）和乙酸乙酯（2×500ml）之间分配，有机相用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥，除去溶剂，得3.0g粗产物，此粗产物通过在乙酸乙酯-己烷中重结晶纯化，得2.1g，m.p.180-182℃。

以相似的方法通过三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和2-羟基四氢吡喃反应可制备4-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基-亚丁醇（NMR-300MHz，CDCl₃-1.4（m，4H），2.3（m，2H）和3.65（m，2H），通过三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和5-羟甲基糠醛反应可制备2-羟甲基-5-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）呋喃m.p.137-140℃和通过三苯基5-氟苯并噻唑-2-甲基鏻氯化物和2-甲氧基-5-甲酰基-苯甲酸甲酯反应可制备2-甲氧基5-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯，m.p.138-140℃。

2.间-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯胺

按照制备D2的方法，由1.78g制备E1的产物，1.32g铁屑和50ml用氯化氢饱和了的乙醇可得1.27g标题产物。

制备F

3-（喹啉-2-基甲氧基）苄醇

将1.0g 2-氯甲基喹啉、700mg 3-羟基苄醇和2.33g碳酸钾在20ml无水二甲基甲酰胺中的混合物于室温下搅拌过夜，将混合物倒入600ml水中并用乙酸乙酯（3×200ml）萃取，将萃取液合并，用水、1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，得1.38g。残余的油状物在100g硅胶上用800ml 2%甲醇-二氯甲烷（V∶V）和1l 4%甲醇∶二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，将含有标题产物的组份合并并浓缩得1.02g产物。

以相似的方法，由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和4，4-二羟基联苯可制备4-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）-4′-羟基联苯，m.p.210-211℃，由3-巯基苄醇和2-氯甲基-5-氟苯并噻唑可制备3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基）苄醇和由2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和2-乙氧羰基-7-羟基-苯并二氢吡喃可制备2-乙氧羰基-7-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃。m.p.109-112℃。

制备G

4-羟基-6-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃

1.6-羟基-苯并二氢吡喃-4-酮

将36g 6-甲氧基-苯并二氢吡喃-4-酮和290ml 48%溴化氢溶液的290ml冰醋酸的混合物加热回流3小时。真空除去溶剂并将残余物用2l水稀释并于冰箱中贮存过夜。将获得的固体过滤，用水洗涤并干燥，得25.7g。将最初的滤液用乙酸乙酯萃取并将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得另外的4.75g标题产物。

2.6-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃-4-酮

由2.7g 2-氯甲基-5-氟苯并噻唑，2.0g制备G1的产物和5.0g碳酸钾的80ml无水二甲基甲酰胺溶液开始并按照制备F的方法，得1.17g期望的产物。

3.4-羟基-6-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃。

向冷却至0-5℃氮气氛下的1.88g制备G2的产物在75ml甲醇和75ml四氢呋喃的混合物中分两批加入216mg硼氢化钠。撤去冷浴并将反应混合物于室温下搅拌25分钟，加入另外的75ml四氢呋喃并将混合物加热至30℃10分钟，加入另外的硼氢化钠（216mg），反应继续10分钟，加入丙酮（5ml）并真空下除去溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机层，用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂得1.64g产物，此产物在二异丙醚-二氯甲烷中重结晶，得849mg，m.p.137-138℃。

制备H

3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇

1.3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯

用制备E1的方法并由5.65g 5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物（由4.0g 2-氯甲基-5-氟苯并噻唑和5.22g三苯基膦的50ml甲苯溶液在回流温度下反应17小时制得），7.61ml 1.6M的正丁基锂的己烷溶液和2.0g3-甲酰基苯甲酸甲酯的80ml无水四氢呋喃溶液开始，得到2.92g标题产物，m.p.172-173℃。

以相似的方法，由三苯基5-氯苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和3-甲酰基苯甲酸甲酯反应得3-（5-氯苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯，m.p.168-169℃，由三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和3-甲酰基环己烯基羧酸乙酯反应，得3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）环己烯羧酸乙酯，m.p.67-70℃，由三苯基5-氟苯并噻唑-2-基甲基鏻氯化物和2-甲酰基苯甲酸甲酯反应得2-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯，m.p.119-120℃和三苯基苯并呋喃-2-基甲基鏻溴化物和3-甲酰基苯甲酸甲酯反应得3-（苯并呋喃-2-基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯，m.p.98-100℃。

2.3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇

于-78℃向搅拌的200mg制备H1的产物的15ml无水四氢呋喃溶液中滴加1.3μl 1.0M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液并将获得的反应混合物于-78℃搅拌1小时。在两小时内使反应慢慢温热至0℃并用3ml乙酸乙酯使其骤冷，将反应物加到100ml5%硫酸水溶液中并用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。合并的萃取液用水（2×20ml）和盐水溶液（2×20ml）洗涤，硫酸镁干燥并浓缩得200mg产物，在硅胶上用2%乙酸乙酯-98%二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，得157mg纯化的产物，m.p.129-130℃。

制备此苄醇的另一方法包括异苯二醛与2-甲基-5-氟苯并噻唑在乙酐和氯化锌存在下在热的二甲苯中缩合，接着将3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲醛产物用硼氢化钠还原得到合适的苄醇。

以相似的方法将3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）环己烯基羧酸乙酯还原得1-羟甲基-3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）环己烷，m.p.95-97℃。

以相似的方法可制备2-（5-氟苯并噻唑-2-基反式-乙烯基）苄醇，m.p.116-117℃，2-羟甲基-7-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃，m.p.152-154℃，4-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇，m.p.166-168℃，3-（苯并呋喃-2-基-反式-乙烯基）苄醇，m.p.104-106℃，3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇和2-甲氧基-5-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇，m.p.187-189℃。

制备I

3-（喹啉-2-基-反式-乙基）苄醇

1.3-（喹啉-2-基-反式-乙烯基）苯甲醛

将10.0ml2-甲基喹啉、20.9ml乙酐和9.91g异苯二醛的200ml二甲苯溶液于氮气氛下加热回流7小时，冷却的反应物用1l乙酸乙酯稀释并将获得的溶液用10%碳酸氢钠溶液（3×250ml）和盐水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，将有机层真空浓缩得21.7g黄色固体。残余物在1kg硅胶上用8l二氯甲烷、4l3%乙酸乙酯-二氯甲烷（V∶V）和8l5%乙酸乙酯-二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，将含有产物的组份合并并浓缩得8.27g标题产物。

以相似的方法由异苯二醛和2-甲基-7-氯喹啉反应得3-（7-氯喹啉-2-基乙烯基）苯甲醛，m.p.148-150℃，和1，2-二甲基苯并咪唑反应得3-（1-甲基苯并咪唑-2-基乙烯基）苯甲醛，m.p.118-120℃，和2-甲基-5-氯苯并噁唑反应得3-（5-氯苯并噁唑-2-基乙烯基）苯甲醛，m.p.140-142℃，和2-甲基-4，6-二氯苯并噻唑反应得3-（4，6-二氯苯并噻唑-2-基乙烯基）苯甲醛，m.p.211-213℃。

2.3-（2-喹啉-2-基-反式-乙烯基）苄醇

由在30ml甲醇和10ml四氢呋喃中的560mg制备I1的产物和82mg硼氢化钠开始并用制备G3的方法得461mg白色固体标题产物。

以相似的方法可制备3-（5-氟苯并噁唑-2-基乙烯基）苄醇，m.p.114-116℃，3-（1-甲基苯并咪唑-2-基乙烯基）苄醇，m.p.172-174℃，3-（7-氯喹啉-2-基乙烯基）苄醇，m.p.138-140℃和3-（4，6-二氯苯并噻唑-2-基乙烯基）苄醇，m.p.177-179℃。

3.3-（2-喹啉-2-基乙基）苄醇

在氢气氛，20psi的压力，室温下将315mg制备I2的产物和100mg10%钯/炭在25ml甲醇中的混合物摇荡80分钟，过滤催化剂并将滤液浓缩得340mg黄色油状物。残余物在30g硅胶上用25%乙酸乙酯-二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，将含有产物的组份合并并浓缩得314mg黄色油状物，将其结晶。

以相似的方法，将3-（7-氯喹啉-2-基乙烯基）苄醇还原得3-（7-氯喹啉-2-基乙基）苄醇，m.p.115-116℃。

制备J

3-（7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基）苄醇

1.3-（7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基）苯甲醛

由6.56g2-甲基-7-氯喹啉、10.4ml乙酐和4.95g异苯二醛的100ml二甲苯溶液开始并用制备I1的方法，可获得5.64g黄色固体的期望的产物。

2.3-（7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基）苄醇

用制备I2的方法并由在300ml甲醇和100ml四氢呋喃中的5.6g制备J1的产物和720mg硼氢化钠开始，可获得3.93g标题产物，m.p.138-140℃。

制备K

2-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）-6-羟甲基吡啶

1.2-羟甲基-吡啶-6-羧醛

向冷却的（0℃）2.0g2，6-吡啶二羧醛的50ml甲醇溶液中加入240mg硼氢化钠并将混合物搅拌10分钟。使混合物温热至室温并搅拌15分钟，加入几滴丙酮并于真空下除去甲醇，将残余物溶于200ml二氯甲烷中并将有机溶液用水（1×250ml）和盐水溶液（1×250ml）洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱纯化，得324mg黄色油状的期望的产物。

2.2-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）-6-羟甲基吡啶

将1.35g5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物的8ml无水四氢呋喃悬浮液冷却至-40℃并于氮气氛下滴加1.82ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液，搅拌10分钟后将温度升至0℃10-15分钟，然后再将混合物冷却至-40℃并加入200mg在10ml无水四氢呋喃中的制备K1的产物，将反应搅拌1小时，然后温热至室温过夜，反应混合物真空下浓缩并将残余物在300ml水和乙酸乙酯（2×300ml）之间分配，将有机萃取液合并，用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用2.5%甲醇-97.5%二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，将含有产物的组份合并并真空浓缩，得290mg，m.p.179-181℃。

制备L

3-（6-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄醇

在氮气氛室温下将215.5mg3-羟基苄醇、350mg2-氯甲基-6-氟苯并噻唑和590mg碳酸钾在8ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌过夜，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，分离出有机相，用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥，除去溶剂得440mg固体，将其在50g硅胶上用20%乙酸乙酯-80%二氯甲烷（V∶V）进行色谱纯化，得373mg产物，m.p.99-100℃。

通过相似的方法可制备3-（5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄醇，m.p.98-100℃，3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄醇，m.p.139-140℃，3-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苄醇，m.p.128-129℃和3-（2-吡啶基甲氧基）苄醇，NMR（300MHz，CDCl₃）5.10（s，2H）。

制备M

α-甲基3-（6-氟喹啉-2-基甲氧基）苄醇

1.3-（6-氟喹啉-2-基甲氧基）苯乙酮

用制备L的方法，由3.65g3-羟基苯乙酮、5.0g2-氯甲基-6-氟喹啉和8.6g碳酸钾的100ml二甲基甲酰胺溶液经在500g硅胶上进行色谱纯化后得1.76g标题产物，m.p.79-80℃。

2.α-甲基3-（6-氟喹啉-2-基甲氧基）苄醇

向770mg制备M1的化合物的35ml甲醇和20ml四氢呋喃的溶液中一次加入99mg硼氢化钠，室温搅拌后，将反应混合物浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机相，用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥，浓缩得800mg产物，将其通过在85g硅胶上用15%乙酸乙酯-85%二氯甲烷（V∶V）至20%-80%相同溶剂进行色谱纯化，得768mg，m.p.60-62℃。

以相似的方法可制备α-甲基3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄醇，m.P.75-90℃。

制备N

3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯基异丙醇

向通过制备M1的方法制备的920mg3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯乙酮，m.p.124-125℃的冷却至0℃的25ml无水四氢呋喃的溶液中在5分钟内加入3.05ml 1.5M甲基溴化镁的甲苯-四氢呋喃溶液，将反应搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水（500ml）中，将pH调至5并用乙酸乙酯萃取产物，有机相用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥，除去溶剂得1.0g产物，将其通过在硅胶上进行色谱纯化，得438mg黄色油状物。

制备O

4-羟基-6-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃

1.6-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃-4-酮

由1.04g2-氯甲基-7-氯喹啉、808mg制备G1的产物和1.7g碳酸钾的20ml二甲基甲酰胺溶液开始并用制备F的方法得1.22g标题产物，m.p.163-164℃。

2.4-羟基-6-（7-氯喹啉-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃

用制备G3的方法并由在40ml甲醇和40ml四氢呋喃中的1.01g制备O1的产物和125mg硼氢化钠开始得1.0g产物，m.p.139-140℃。

以相似的方法可制备4-羟基-6-（6-氟喹啉-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃，m.p.141-142℃，1-羟基-7-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）萘，m.p.120-122℃和4-羟基-6-（2-喹啉-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃，m.p.135-137℃。

制备P

3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄基溴

向1.04g3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苄醇（制备L）的60ml无水四氢呋喃溶液中加入2.38g四溴化碳和1.89g三苯基膦并将反应于氮气氛室温下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，用100ml水处理并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂并将残余的棕色固体在200g硅胶上用5-10%乙酸乙酯-95-90%己烷（V∶V）进行色谱纯化，将含有产物的组份合并并浓缩得910mg标题产物，m.p.99-100℃。

以相似的方法，将3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基）苄醇转变成3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基）苄基溴，m.p.163-165℃。

制备Q

（+）顺-3-（3-甲氧羰基苄基）-4-羟基-6-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃

向500mg（+）-顺-3-（3-羧基苄基）-4-羟基-6-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯并二氢吡喃（EPO申请313295-A;公开于1988.10.17）的10ml乙醚和30ml四氢呋喃的冷（0℃）溶液中加入过量的重氮甲烷并将反应于0℃搅拌2小时。将反应温热至室温并加入0.5ml乙酸，30分钟后接着加入100ml水和100ml乙醚，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩得550mg泡沫状物。

制备R

3-（苯基乙烯基）苄醇

1.3-（苯基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯

用制备H1的方法，由2.37g三苯基苄基鏻氯化物（Aldrich）、1.0g3-羰基苯甲酸甲酯和2.44ml2.5M正丁基锂的己烷溶液的50ml（总量）四氢呋喃溶液得208mg标题产物，m.p.108-109℃。

2.3-（苯基-反式-乙烯基）苄醇

用制备H2的方法，由溶于15ml无水四氢呋喃中的186mg制备R1的产物和1.64μl 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液经-78℃1小时和0℃2-3小时处理得107mg标题产物，m.p.91-92℃。

制备S

3-（7-氯喹啉-2-基-反式-乙烯基）-α-甲基苄醇

向冷却至0℃的1.0g制备J1的产物的20ml无水四氢呋喃溶液中加入2.61ml1.5M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，30分钟后向反应混合物中加入几滴水并真空除去溶剂，残余物用100ml水和100ml二氯甲烷处理，有机层用盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯85∶5;V∶V）进行色谱纯化，得980mg浅黄固体产物。

以相似的方法通过甲基溴化镁和3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲醛（制备T）反应可制备3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）-α-甲基苄醇m.p.114-116℃。

制备T

3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯甲醛

于-60℃向1.5g3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇（制备H2）的40ml二氯甲烷和25ml二甲亚砜溶液中加入0.64ml草酰氯的含有0.74ml二甲亚砜的20ml无水二氯甲烷溶液，于-60℃搅拌35分钟后将反应混合物温热至-35℃25分钟，将混合物再冷却到-60℃并在5分钟内加入3.65ml三乙胺，将混合物温热至室温并用200ml水处理，有机相用盐水溶液洗涤硫酸钠干燥并真空浓缩，用乙酸乙酯-己烷研制后得1.2g，样品于乙酸乙酯-己烷中重结晶，m.p.151-152℃。

制备U

3-（6-氟喹啉-2-基-反式-乙烯基）-α-甲基苄醇

1.3-（6-氟喹啉-2-基-反式-乙烯基）苯甲醛

用制备I1的方法，由5.04g2-甲基-6-氟喹啉、4.20g异苯二醛和8.86ml乙酐的100ml二甲苯溶液得4.40g浅黄固体标题产物，m.p.110-111℃。

2.3-（6-氟喹啉-2-基-反式-乙烯基）-α-甲基苄醇

用制备S的方法，由在10ml四氢呋喃中的500mg制备T1的产物和1.32ml 1.5M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液得430mg产物，m.p.107-109℃。

制备V

3-（吡啶-2-基-反式-乙烯基）苄醇

1.3-（吡啶-2-基-反式-乙烯基）苯甲酸甲酯

用制备H1的方法，由750mg 3-甲酰基苯甲酸甲酯、2.14g三苯基2-吡啶甲基鏻氯化物和2.0ml 2.5M正丁基锂的30ml无水四氢呋喃溶液得496mg标题产物。

2.3-（吡啶-2-基-反式-乙烯基）苄醇

用制备R2的方法，由在15ml无水四氢呋喃中的409mg制备V1的产物和4.5μl 1M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液得351mg标题产物。

制备W

3-（5-氟苯并噻唑-2-基乙基）苄醇

1.3-（5-氟苯并噻唑-2-基乙基）苯甲酸甲酯

将700mg制备H1的产物和210mg 10%钯/炭在30ml甲醇中的混合物于氢气氛40psi下摇荡4小时，过滤催化剂并将滤液于真空下浓缩。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化（80%二氯甲烷-20% 甲醇-V∶V）得359mg标题产物。

2.3-（5-氟苯并噻唑-2-基乙基）苄醇

用制备H2的方法，将制备W1的产物（350mg）与1.1ml 1.0M氢化铝锂的10ml无水四氢呋喃溶液反应经处理得208mg黄色固体产物。

制备X

3-（5-氟苯并噻唑-2-基氨甲基）苄醇

用迪安-斯达克榻分水器将1.38g 3-羟甲基苯甲醛、1.7g 2-氨基-5-氟苯并噻唑和200mg对甲苯磺酸在100ml甲苯中的混合物回流18小时，反应混合物于真空下浓缩并将残余物溶于50ml无水四氢呋喃和50ml甲醇中并冷却至0℃。向获得的溶剂中在20分钟内加入945mg硼氢化钠，将反应混合物于0℃搅拌2小时，通过加入氯化铵溶液进行水解并真空浓缩至少量。将残余的悬浮液加到200ml水中，将pH调至10，获得的混合物用乙酸乙酯（2×200ml）萃取，将萃取液合并，用水和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得2g产物，将其在硅胶上进行色谱纯化得235mg纯产物。

NMR（300MHz，CDCl₃）在4.45（S，2H）和4.55（S，2H）δ处显示吸收。

制备Y

3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯基乙二醇

1.3-乙烯基苯甲酸甲酯

向搅拌且冷却至-50℃的590mg甲基三苯基鏻碘化物的50ml无水四氢呋喃的悬浮液中滴加5.3ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液，在1小时内将获得的混合物温热至0℃，然后将混合物冷却至-70℃并在20分钟内滴加2.0g 3-甲酰基苯甲酸甲酯的20ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜，反应混合物真空浓缩，残余物用水（200ml）处理并用乙醚（2×200ml）萃取，将萃取液合并，用水和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，除去溶剂得2g油状物，将其在硅胶上进行快速色谱纯化（30%乙酸乙酯-己烷，V∶V），得2.0g，真空蒸馏得1.36g。

2.3-甲氧羰基苯基-乙二醇

由1.3g制备Y1的产物开始并用J.Am.Chem，Soc.110，3937（1988）上的方法获得920mg油状标题产物。

3.3-甲氧羰基苯基-乙二醇缩丙酮

将900mg制备Y2的产物和5-10mg 4-甲苯磺酸在20ml 2，2-二甲氧基丙烷中的混合物静置2天，将混合物浓缩并将残余物用300ml乙醚处理，乙醚溶液用300ml饱和碳酸氢钠溶液，水（300ml）和盐水溶液（300ml）洗涤，将有机相干燥并浓缩得油状物1.0g，将其在硅胶上进行快速色谱纯化（35%乙酸乙酯-己烷，V∶V），得940mg产物。

4.3-羟甲基苯基-乙二醇缩丙酮

用制备H2的方法，由在20ml无水四氢呋喃中的936mg制备Y3的产物和9.9ml 1.0M二异丁基氢化铝溶液（四氢呋喃）得820mg油状标题产物。

5.3-甲酰基苯基-乙二醇缩丙酮

用制备S的方法，由800mg制备Y4的产物、545μl（600mg）二甲亚砜、469μl（682mg）草酰氯和2.88ml（1.74g）三乙胺的20ml氯代甲烷溶液得671mg油状的期望的产物。

6.3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯基-乙二醇缩丙酮

按照制备E1的方法，由在20ml无水四氢呋喃中的665mg制备Y5的产物、1.87g 5-氟苯并噻唑-2-基三苯基鏻氯化物和15μl 2.5M正丁基锂溶液（己烷）经处理得942mg产物，m.p.74-77℃。

7.3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯基乙二醇

将925mg制备Y6的产物的10ml四氢呋喃悬浮液用5ml 2N盐酸处理并将其静置30小时。反应混合物用水（200ml）稀释并将产物用乙酸乙酯（2×200ml）萃取，将萃取液合并，用饱和碳酸氢钠溶液、水（1×40ml）和盐水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥并浓缩得1g固体，将其于乙酸乙酯-己烷中重结晶，得660mg，m.p.126-128℃。

质谱：315⁺

制备Z

4-羟基-6-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯并二氢吡喃

1.6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮-乙二醇缩酮

用迪安-斯达克榻分水器将7.2g 6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮、4.13g乙二醇和360mg 4-甲苯磺酸在200ml苯中的混合物回流18小时，混合物用乙醚（200ml）稀释并用饱和碳酸氢钠溶液（2×400ml）、水（1×400ml）和盐水溶液（1×400ml）洗涤，有机相用硫酸镁干燥并浓缩得油状物，残余物在硅胶上进行快速色谱纯化（30%乙酸乙酯-己烷;V∶V）得7.2g产物。

2.6-溴甲基苯并二氢吡喃-4-酮乙二醇缩酮

将7.2g制备Z1的产物，6.2g N-溴代琥珀酰亚胺和720mg过氧化苯甲酰在200ml四氯化碳中的混合物加热回流4小时，真空除去溶剂并将残余物用400ml乙醚处理。溶液用饱和碳酸氢钠溶液（1×400ml）、水（1×400ml）和盐水溶液（1×400ml）洗涤并将有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂得6g油状物，将其在硅胶上进行快速色谱纯化（30%乙酸乙酯-己烷;V∶V）得2.3g油状标题产物。

3.6-甲酰基苯并二氢吡喃-4-酮乙二醇缩酮

将2.3g制备Z2的产物和11.3g双（四-正丁基铵）重铬酸盐在100ml氯仿中的混合物回流2小时。将混合物冷却至0℃，用100ml乙酸稀释并用10g硅胶处理。将混合物过滤并将固体用400ml乙醚洗涤，将滤液合并并浓缩得2g油状物。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化（50%乙酸乙酯-己烷;V∶V），得6 30mg黄色固体标题产物，m.p.70-73℃。

4.6-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯并二氢吡喃-4-酮乙二醇缩酮

用制备E1的方法并由在20ml四氢呋喃中的1.68g 5-氟苯并噻唑-2-基甲基三苯基鏻氯化物，650mg制备Z3的产物和1.3μl 2.5M正丁基锂（己烷）开始可获得753mg期望的产物。

5.6-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯并二氢吡喃-4-酮

按照制备Y7的方法，由在10ml四氢呋喃中的750mg制备Z4的产物和5ml 2N盐酸得513mg固体标题产物，m.p.197-199℃。

6.4-羟基-6-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苯并二氢吡喃

由在10ml甲醇和20ml无水四氢呋喃中的489mg制备Z5的产物和57mg硼氢化钠开始并用制备G3的方法，得446mg标题产物，m.p.184-186℃。

制备AA

1-（4-〔3-氨基苯甲氧基〕苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4.5-C〕吡啶

用实施例3的方法，由在20ml无水四氢呋喃中的500mg3-氨基苄醇，1.01g制备A的产物、1.17g三苯基膦和848mg偶氮二羧酸二乙酯得370mg期望的产物，m.p.182-185℃。

制备BB

5-氟苯并噻唑-2-羧酸

1.5-氟苯并噻唑-2-羧醛

在5分钟内向冷却至-70℃搅拌的36g 5-氟苯并噻唑的100ml乙醚溶液中滴加9.4ml 2.5M的正丁基锂的己烷溶液。将反应混合物温热至-50℃1小时，然后冷却至-78℃，滴加无水二甲基甲酰胺（2.8ml）并将反应温热至室温两小时，反应用300ml乙醚稀释并用1N盐酸（1×40ml），水（1×40ml），饱和碳酸氢钠溶液（1×40ml）洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂并将残余的产物在硅胶上进行快速色谱纯化（50%乙酸乙酯-己烷;V∶V），得24.7g标题产物，m.p.105-107℃。

2.5-氟苯并噻唑-2-羧酸

向200mg制备BB1的产物的20ml乙醇溶液中加入256mg氧化银，接着加入0.6ml 2M氢氧化钠水溶液并将获得的反应混合物室温搅拌4小时，将固体过滤并将滤液真空下浓缩，残余物溶于100ml水中并用乙醚萃取，水溶液用1N盐酸稍微酸化并用氯仿（7×100ml）萃取，将萃取液合并，干燥并浓缩得62mg产物，m.p.123℃（分解）。

制备CC

3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）苯基乙二醇

将750mg 3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基）扁桃酸甲酯和190mg硼氢化钠在10ml甲醇中的混合物室温搅拌4小时，真空除去溶剂，残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取，将萃取液合并，用硫酸钠干燥并浓缩得700mg标题产物，m.p.115℃。

制备DD

3-（6-氯-1，3-苯并噻嗪-2-基-反式-乙烯基）苄醇

1.3-（6-氯-1，3-苯并噻嗪-2-基-反式-乙烯基）苄醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚

在迪安-斯达克榻分水器中将1.08g 2-甲基-6-氯-1，3-苯并噻嗪、1.51g 3-甲酰基苄醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5滴哌啶在60ml苯中的混合物加热回流1小时，加入另外5滴哌啶并继续回流30小时。混合物用400ml乙酸乙酯稀释并用水（1×40ml）和盐水（1×40ml）洗涤，有机层用硫酸镁干燥并浓缩得2g粗产物，将其在硅胶上用5%乙酸乙酯的己烷溶液（V∶V）进行色谱纯化，得188mg，m.p.58-60℃。

2.3-（6-氯-1，3-苯并噻嗪-2-基-反式-乙烯基）苄醇

由173mg制备DD1的产物和0.5ml氟化四丁基铵开始并用制备GG3的方法得39mg期望的产物，m.p.143-145℃。

制备 EE

3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲基亚磺酰基）苄醇和3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲磺酰基）苄醇

向冷却至0℃搅拌的822mg 3-（5-氟苯并噻唑-2-基甲硫基）苄醇的20ml二氯甲烷溶液中加入929mg 50-60%间-氯过苯甲酸并将反应混合物于0℃搅拌1小时。反应用400ml乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液（2×40ml）、水（1×40ml）和盐水溶液（1×40ml）萃取，有机相用硫酸镁干燥并浓缩得2g固体产物，将其于硅胶上进行快速色谱纯化（2.5%甲醇的二氯甲烷溶液;V∶V），得691mg橙色砜m.p.128-130℃和188mg白色固体亚砜，m.p.145-147℃

制备FF

1-（2-氟-4-羟苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

1.2-硝基-4-（2-氟-4-羟苯基氨基）吡啶

在15分钟内向2.86g 2-氟-4-羟基苯胺和2.08g碳酸氢钠的25ml乙醇悬浮液中滴加3.93g 3-硝基-4-氯吡啶的25ml乙醇溶液，将反应于室温下搅拌过夜，然后加热回流8小时，过滤沉淀物，用乙醇和水洗涤，并干燥得5.28g。产物通过在600g硅胶上进行色谱纯化，少许试样于异丙醇中重结晶，m.p.275-276℃。

2.2-氨基-4-（2-氟-4-羟苯基氨基）吡啶

在氢气氛、室温和初压30p.s.i.下将3.73g制备FF1的产物和2g 10%钯/炭在100ml四氢呋喃和100ml甲醇中的混合物摇荡，30分钟后将废催化剂过滤并将滤液浓缩至干，得3.19g。试样于异丙醇-己烷中重结晶，m.p.209℃（分解）。

3.1-（2-氟-4-乙酰氧苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

氮气氛下将含有3.09g制备FF2的产物的乙酐（75ml）加热回流4小时，将反应冷却至室温并真空浓缩至干。残余物在350g硅胶上用4%甲醇的二氯甲烷溶液（V∶V）进行色谱纯化，得2.30g白色泡沫状产物和1.96g灰白色泡沫，后者不必进一步纯化便可用于下一步反应。

4.1-（2-氟-4-羟苯基）-2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶

向20ml水和80ml甲醇中加入1.92g制备FF3的产物和538mg氢氧化钠并将反应氮气氛下室温搅拌3小时，将反应物倒入1l水中并用1N盐酸将pH调至6-7。在冰中冷却后，将沉淀物过滤并干燥，得1.07g。少许试样于甲醇中重结晶，m.p.294℃。

制备GG

1-（5-氟苯并噻唑-2-基）-2-（间-羟甲苯基）环丙烷

1.3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚

向含有2.0g 3-（5-氟苯并噻唑-2-基-反式-乙烯基）苄醇和1.19g咪唑的100ml二甲基甲酰胺中加入1.37g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物并将反应混合物于室温氮气氛下搅拌过夜。反应48小时后，将混合物倒入500ml乙酸乙酯中并用水（3×150ml）、1N盐酸溶液（2×150ml）、水（1×200ml）和盐水溶液（1×200ml）洗涤，分离出有机层，用硫酸钠干燥并浓缩成白色固体，残余物于乙酸乙酯-己烷中重结晶，得1.57g，m.p.91-93℃。

2.1-（5-氟苯并噻唑-2-基）-2-（间-〔叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基〕苯基）环丙烷

向160mg 60%用戊烷洗涤除去油的氢化钠中加入867mg三甲基氧化锍碘化物并将烧瓶用氮气清洗并抽空数次，加入二甲亚砜（5ml）并将反应混合物于室温搅拌15-20分钟。将在10ml热的二甲亚砜中的制备GG1的产物（1.5g）加到冷却至20℃试剂的剩余部分中，将获得的黄色悬浮液室温搅拌21小时，然后加入200ml水，水层用乙酸乙酯萃取，再用水（3×100ml）和盐水溶液（1×100ml）洗涤，有机相用硫酸钠干燥并浓缩得1.74g黄色油状物。残余物于300g硅胶上用5%乙酸乙酯的己烷溶液（V∶V）进行色谱纯化，得560mg产物。再进行色谱纯化得284mg纯中间体，m.p.56-58℃。

3.1-（5-氟苯并噻唑-2-基）-2-（间-羟甲苯基）环丙烷

氮气氛下向冷却至0℃的252mg制备GG2的产物的8ml四氢呋喃溶液中滴加氟化四丁基铵，将反应温热至室温，然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，除去溶剂得230mg固体，将其于100g硅胶上进行色谱纯化（5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液（V∶V）），得153mg透明的油状物。

Claims

1、一种制备下式化合物及其药物上可接受的酸加成盐的方法，

其中Het是

A是-CH₂O-，-C≡C-，-CH=CH-，-C(CH₃)=CH-，-CH₂NH-，-NHCH₂-，-(CH₂)_n-，-O-，-CH₂S(O)_m-，-NHCO-，-CONH-或具有3-6个碳原子的环亚烷基；w是

B是-NHCH₂-，-CH₂O-，-CH(CH₃)O-，-C(CH₃)₂O-，-O-，-(CH₂)₂-，-OCH₂-， -CH₂OCH₂-或-NHCO-；n是1-2的整数； m是0-2的整数；R是氢，氟，二氟、氯、二氯，甲基，甲氧基或三氟甲基；及R₁和R₂分别是氢，氟，氯，甲基，甲氧基，乙酰基，硝基，氨基，羧基，三氟甲磺酰氨基或三氟甲基，其条件是当B是-O-时w是