CN1110969A - 稠合苯酚衍生物 - Google Patents
稠合苯酚衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1110969A CN1110969A CN94117330A CN94117330A CN1110969A CN 1110969 A CN1110969 A CN 1110969A CN 94117330 A CN94117330 A CN 94117330A CN 94117330 A CN94117330 A CN 94117330A CN 1110969 A CN1110969 A CN 1110969A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- represent
- hydrogen atom
- methylidene
- imidazolyl
- reference example
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 498
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 15
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- -1 phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 213
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 106
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 72
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001924 fatty-acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 125
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 23
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 777
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 771
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 386
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 295
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 273
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 257
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 226
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 211
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 193
- 238000000034 method Methods 0.000 description 156
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 79
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 75
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 68
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 66
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 58
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 57
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 39
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 19
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 9
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 8
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 0 CC(C)c1c(CC(*)(*)O2)c2c(CCN2C=IN=C2)c(C)c1O Chemical compound CC(C)c1c(CC(*)(*)O2)c2c(CCN2C=IN=C2)c(C)c1O 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical group COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 2-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1O CRBJBYGJVIBWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKDROQWWHWDICV-UHFFFAOYSA-N ethyl n,n-diethylcarbamodithioate Chemical compound CCSC(=S)N(CC)CC RKDROQWWHWDICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 4
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 4
- QPVRKFOKCKORDP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC1=CC(C)(O)CC=C1 QPVRKFOKCKORDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 4
- 102000004020 Oxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108090000417 Oxygenases Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGQVROWWFUXRST-FNORWQNLSA-N (3e)-hepta-1,3-diene Chemical compound CCC\C=C\C=C OGQVROWWFUXRST-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- AFVDZBIIBXWASR-AATRIKPKSA-N (E)-1,3,5-hexatriene Chemical compound C=C\C=C\C=C AFVDZBIIBXWASR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTYLAIVXLZQGT-UHFFFAOYSA-N 14-oxoicosanoic acid Chemical compound O=C(CCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCCCCC SDTYLAIVXLZQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1 NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHPYGFNKOLLRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl-triphenylphosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 VHPYGFNKOLLRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMDPTNRMYIZTM-UHFFFAOYSA-N Sarohornene Natural products CC=CC=CC=CC CGMDPTNRMYIZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N hepta-1,3,5-triene Chemical compound CC=CC=CC=C USKZHEQYENVSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- YHHHHJCAVQSFMJ-FNORWQNLSA-N (3e)-deca-1,3-diene Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C YHHHHJCAVQSFMJ-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- CLNYHERYALISIR-FNORWQNLSA-N (3e)-nona-1,3-diene Chemical compound CCCCC\C=C\C=C CLNYHERYALISIR-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- NHJNEVDNUSFTSG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C)(O)C1 NHJNEVDNUSFTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVHLTNCVRBWKW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-methylpropyl)phenol Chemical compound CC(C)CC1=CC=CC(C)=C1O BWVHLTNCVRBWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000763314 Homo sapiens Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQODPTQLXVVEJG-UHFFFAOYSA-N [O].C=C Chemical group [O].C=C BQODPTQLXVVEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride etherate Substances FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQXOFDDSGECTE-UHFFFAOYSA-N bromo-cyclopentyl-triphenyl-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(Br)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 MGQXOFDDSGECTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DZQPYEJTLBQPSS-UHFFFAOYSA-N calcium;2-hydroxyacetic acid Chemical compound [Ca].OCC(O)=O DZQPYEJTLBQPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- ZEGDXSGIGIQDPG-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;magnesium Chemical compound [Mg].O=C=O ZEGDXSGIGIQDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- AJPXTSMULZANCB-UHFFFAOYSA-N chlorohydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AJPXTSMULZANCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical group C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentamine Chemical compound CNC(C)CC1CCCC1 HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003263 cyclopentamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 108010017796 epoxidase Proteins 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000051206 human THBD Human genes 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000653 occupational exposure banding Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(O)=O NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- UPDATVKGFTVGQJ-UHFFFAOYSA-N sodium;azane Chemical class N.[Na+] UPDATVKGFTVGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFCGZPTLGJYSL-UHFFFAOYSA-N triphenyl(pyridin-3-ylmethyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CN=C1 MUFCGZPTLGJYSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了式(I)稠合苯酚衍生物及其无毒
盐,它们的无毒酸加成盐和其水合物:
其中R1、R2、R4、R5、A、B、G、和n的定义详见说明书 。
上述化合物用作药物。
Description
本发明涉及稠合苯酚衍生物,其制备方法以及含有它们的药物组合物。
动物组织具有被称为花生四烯酸串联的代谢系统。以磷脂形式储存的花生四烯酸经酯酶,磷脂酶作用被释出。
花生四烯酸经5-脂氧合酶作用通过与分子氧加合转变为5-羟基过氧-6,8,11,14-廿碳四烯酸(5-HPETE)。部分过氧酸5-HPETE被转换成5-羟基-6,8,11,14-廿碳四烯酸(5-HETE)。更进一步5-HPETE被转换成白细胞三烯A4(LTA4)和白细胞三烯B4(LTB4)。而且LTA4被转换成白细胞三烯C4(LTC4),白细胞三烯D4(LTD4),和白细胞三烯E4(LTE4)。
另一方面,花生四烯酸经环氧酶途径转化为前列腺素G2(PGG2)。PGG2经过PG氢氧化物酶途径转化为前列腺素H2(PGH2)。PGH2经血栓烷(TX)合成酶途径转化成血栓烷A2(TXA2)。众所周知如此所得的TXA2极不稳定,因而可迅速转化为血栓烷B2(TXB2)。
LTB4对白细胞具有游走和粘连活性,以及对白细胞具有去粒活性。LTC4,LTD4和LTE4对肺和支气管肌,以及动脉具有收缩活性。
众所周知TXA2具有血小板凝聚活性,以及对血管平滑肌和对支气管平滑肌具有收缩活性。
近来,有关脂氧合酶,TX以及活性氧类的有力研究已经被进行。结果表明显然这些物质与多种疾病有关。因而,为了治疗这些众多疾病,有关能抑止上述物质合成的抑制剂的研究被认为十分重要。特别是有关5-脂氧合酶抑制剂,TXA2合成酶抑制剂和氧类净化剂的参考资料已被大量报道。
例如,下述通式(X)的3,4-二氢-2H-苯并吡喃衍生物已被公开:
(其中nx为1-3,Rx为含有氮原子并任意选自下述杂环的杂环:
其中R1X和R2X各自独立代表氢,可带有取代基的烷基,芳烷基,芳链烯基,烯丙基或酰基,R3X代表氢或烷基)。上述化合物具有至少一种下述活性:5-脂氧合酶抑制活性,抗变应性活性,抗组胺活性,对脂过氧化作用的抑制活性以及对血小板凝聚的抑制活性( 参见WO87/05020说明书)。
另外,还公开也下述式(Y)2,3-二氢苯并呋喃衍生物:
(其中RY代表低级烷基,R6Y代表氢或酰基,R1Y和R2Y可以相同或不同并代表含有取代基的低级烷基,R1Y和R2Y合起来代表可具有取代基的亚丁间二烯基,R3Y和R4Y各自独立代表氢或可带有取代基的烷基,R3Y和R4Y合起来代表聚亚甲基,R5Y代表可带有作为取代基的芳环或杂环的低级烷基)。上述化合物对活性氧类具有净化活性,对TXA2的生物合成具有抑制活性,以及对5-脂氧合酶具有抑制活性或具有抗变应性活性(参见U.S专利4857516号说明书)。
此外,下述式(Z)2,3-二氢苯并呋喃衍生物已被公开:
(其中R1Z代表氢或低级烷基,R2Z代表被羧基,烷氧羰基,氰基,卤素,芳基或杂环基取代的甲基,或在其α-位无低级烷基的C2-15烃链基团,该基团可被羧基,烷氧羰基,氰基,卤素,芳基或杂环基取代,R3Z代表低级烷基,R4Z代表氢或酰基,R5Z和R6Z独立代表低级烷基或低级烷氧基,以及R5Z和R6Z合起来代表亚间丁二烯基),上述化合物对5-脂氧合酶或12-脂氧合酶具有抑制活性(参见U.S.专利4978761号说明书)。
此外,下述式(W)2,3-二氢苯并呋喃衍生物也被公开:
(其中R1W,R2W,R3W和R4W各自独立代表低级烷基,AW代表被至少一个低级烷基,低级烷氧基或卤原子取代的苯环),上述化合物对脂过氧化物和5-脂氧合酶的形成具有抑制活性,对TXA2合成酶具有抑制活性,具有供给前列腺素I2,对LTD4受体具有抑制活性,以及对活性氧类具有净化活性(参见日本专利平6-41123号说明书)。
为了发现对TXA2合成酶以及对5-脂氧合酶具有抑制活性以及对活性氧类具有抑制活性/或净化活性的新化合物,已进行了大量有力研究。结果,本发明者已发明某些式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物(结构图见后)具有上述那些活性,其中B所示的单杂环通过基团A与苯环键合。
本发明稠合苯酚衍生物为新的。
前面所述的通式(X)中的RX可以代表各种含有氮原子的杂环,但所述基团,通过亚烷基侧链必定与苯并吡喃环的2-位键合。因而,含有氮原子各种杂环决不会直接或间接与苯环键合。
另外,前述式(Y)中的R5Y可以代表带有作为取代基的芳环或杂环的低级烷基,但所述基团必定键合在2,3-二氢苯并呋喃环的3-位,即杂环决不会直接或间接与苯环键合。
此外,前述式(Z)中的R2Z可以代表被芳基或杂环基取代的甲基,或在其α-位上无低级烷基的C2-15烃链基,该基团可被芳基或杂环基所取代,但所述基团必需定键合在2,3-二氢苯并呋喃的2-位上。在美国专利4978761号说明书的一般描述中公开了R5Z和R6Z可以代表被如3-吡啶基,1-咪唑基或5-噻唑基取代的低级烷基。但是仅具体公开了其中R5Z和R6Z各自为甲基的化合物。换句话讲可以说没公开其中R5Z和R6Z各自代表被如3-吡啶基,1-咪唑基,5-噻唑基取代的低级烷基的化合物。
另外,前述式(W)化合物具有下式基团:
但所述基团通过亚甲基必定键合在2,3-二氢苯并呋喃的2位上,即含有氮原子的杂环决不会直接或间接与苯环键合。
从上述四篇先有文献可以推断出含有芳环或含有与稠合苯环环系中含氧环相连结的含氮杂环取代基的化合物具有5-脂氧合酶抑制活性和/或TXA2合成酶抑制活性和/或活性氧类净化活性。
本发明化合物不同于先有技术中那些各种含氮杂环与其中含氧环与苯环稠合的环系中的苯环连结的化合物。
本发明化合物具有完全不同于先有式(X),(Y),(Z)和(W)化合物的化学结构。
因此,本发明提供了式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物及其无毒盐和其无毒酸加成盐及其水合物:
其中R1和R2各自独立代表:
1)氢原子,
2)卤原子,
3)三氟甲基,
4)氰基,
5)C1-10烷基,
6)C1-4烷氧基,
7)C3-7环烷基,
8)C7-10苯烷基,
9)被C1-4烷氧基取代的C1-10烷基,
10)被C3-7环烷基取代的C1-4烷基,
11)被苯硫基取代的C1-6烷基,
12)被苯氧基取代的C1-6烷基,
13)-COOH,
14)-COOR6(其中R6代表C1-6烷基),
15)C2-10链烯基或
16)当R1和R2相互间邻位连结时;R1和R2合起来代表-CH=CH-CH=CH-,
A代表
1)C1-8亚烷基,
2)C2-8亚烯基,
3)C1-6氧亚烷基或
4)
(其中m代表1-6,
应理解为B与C1-6氧亚烷基和
中相应的氧原子和亚苯基键合);
B代表含有一或两个氮原子的5-7元单杂环;G代表-OR3A或-NR3BNR3C(其中R3A,R3B和R3C各自独立为氢原子,C1-4烷基,C7-10苯烷基,C2-5脂酰基,苯基羰基,被C7-10苯烷基或C2-4烷氧烷基取代的羰基);
R4和R5各自独立代表氢原子,C1-8烷基,或C7-10苯烷基或R4和R5与它们所连结的碳原子一同表示C4-7环烷基;以及
n代表1-3。
遍及说明书包括权利要求,本发专业技术人员可以理解本发明包括所有异构体。例如,所述烷基,烷氧基,亚烷基,链烯基和亚烯基包括直链上述基团,还包括支链上述基团。亚烯基中的双键包括E,Z以及EZ混合物。相应地本发明还包括当如支链烷基存在时所造成的不对称碳原子存在而形成的所有异构体。
在本说明书内,波浪线表示由亚烯基中双键而形成的EZ的混合物。
式(Ⅰ)中,R1和R2所代表的C1-10烷基是指甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基及它们的异构体。C1-4烷氧基指甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基及它们的异构体。C3-7环烷基指环丙基,环丁基,环戊基,环己基和环庚基。被C1-4烷氧基所取代的C1-10烷基指甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基及它们的异构体,它们被选自甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基及它们的异构体所取代。被C3-7环烷基所取代的C1-4烷基指甲基,乙基,丙基,丁基及它们的异构体,它们被选自环丙基,环丁基,环戊基,环己基和环庚基所取代。被苯硫基取代的C1-6烷基指甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基及它们的异构体,它们被苯硫基取代。被苯氧基取代的C1-6烷基指甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基及它们的异构体,它们被苯氧基取代。卤原子指氟,氯,溴和碘原子。C2-10链烯基包括乙烯基,丙烯基,丁烯基,戊烯基,己烯基,庚烯基,辛烯基,壬烯基,癸烯基,丁二烯基,戊二烯基,己二烯基,庚二烯基,辛二烯基,壬二烯基,癸二烯基,己三烯基,庚三烯基,辛三烯基,壬三烯基,癸三烯基及它们的异构体。
式(Ⅰ)中,R1和R2中的R6所代表的C1-6烷基指甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基及它们的异构体。
式(Ⅰ)中,R1,R2,G基中的R3A,R3B和R3C,R4和R5所代表的C7-10苯烷基指甲基,乙基,丙基,丁基及它们的异构体,上述基团被苯基取代。
式(Ⅰ)中,G基中的R3A,R3B和R3C所代表的C1-4烷基指甲基,乙基,丙基,丁基及它们的异构体。C2-5脂酰基指乙酰基,丙酰基,丁酰基,戊酰基及它们的异构体。C2-4烷氧烷基指甲氧甲基,乙氧甲基,丙氧甲基,甲氧乙基,乙氧乙基,甲氧丙基及它们的异构体。
式(Ⅰ)中,R4和R5所代表的C1-8烷基指甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基及它们的异构体。
式(Ⅰ)中,R4和R5与它们所连结的碳原子一同所表示的C4-7环烷基指环丁基,环戊基,环己基和环庚基。
式(Ⅰ)中,A所表示的C1-8亚烷基指亚甲基,1,2-亚乙基,1,3-亚丙基,1,4-亚丁基,1,5-亚戊基,1,6-亚己基,1,7-亚庚基,1,8-亚辛基及它们的异构体。C2-8亚烯基指1,2-亚乙烯基,1,3-亚丙烯基,1,4-亚丁烯基,1,5-亚戊烯基,1,6-亚乙烯基,1,7-亚庚烯基,1,8-亚辛烯基,1,4-亚丁二烯基,1,5-亚戊二烯基,1,6-亚己二烯基,1,7-亚庚二烯基,1,8-亚辛二烯基,1,6-亚己三烯基,1,7-亚庚三烯基,1,8-亚辛三烯基及它们的异构体。C1-6氧亚烷基指氧亚甲基,氧-1,2-亚乙基,氧-1,3-亚丙基,氧-1,4-亚丁基,氧-1,5-亚戊基,氧-1,6-亚己基及它们的异构体。
式(Ⅰ)中,B所示的5-7员含一或两个氮原子的单杂环包括吡咯,吡咯啉,吡咯烷,咪唑,咪唑啉,咪唑烷,吡唑,吡唑啉,吡唑烷,吡啶,哌啶,哒嗪,嘧啶,吡嗪,哌嗪,哌嗪和吖庚因。
R1和R2各自独立优选为C1-10烷基或C3-7环烷基。G基中R3A优选代表氢原子或C2-5脂酰基。G基中R3B优选代表氢原子。G基中R3C优选为氢原子或C2-5脂酰基。R4和R5各自优选为C1-8烷基。A优选为C1-8亚烷基,B优选为咪唑基或吡啶基。
采用本领域公知的方法可将本发明式(Ⅰ)化合物转化成相应的酸加成盐。无毒和水溶性盐是优选的。适宜的酸加成盐包括与无机酸所成的盐,所述无机酸如盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸,以及硝酸,以及与有机酸所成的盐,所述有机酸如乙酸,三氟乙酸,乳酸,酒石酸,草酸,富马酸,马来酸,苯磺酸,甲苯磺酸,羟乙磺酸,糖醛酸和葡糖酸。
当R1和R2中至少一个代表-COOH时,本发明式(Ⅰ)化合物可按已知方法转化成相应的盐。优选无毒和水溶性盐。适宜的盐例如包括碱金属(如钾,钠)盐,碱土金属(如钙,镁)的盐,铵盐,药学上可接受的有机胺盐(有机胺如四甲基铵,三乙胺,甲胺,二甲胺,环戊胺,苄胺,苯乙胺,哌啶,单乙醇胺,二乙醇胺,三(羟甲基)胺,赖氨酸,精氨酸,N-甲基-D-葡糖胺)。
优选的本发明化合物列举如下:
下列各式稠合苯酚衍生物,其无毒盐,酸加成盐及它们的水合物:
式Ⅰ(1):
(其中R1和R2各自独立且定义如上),
式Ⅰ(2):
(其中R1和R2各自独立且定义同上),
式Ⅰ(3):
(其中A和B的各自定义同上),
式Ⅰ(4):
(其中A和B的各自定义同上),
式Ⅰ(5):
(其中A和B的各自定义同上),
式Ⅰ(6):
(其中R4和R5的定义各自独立同上),
式Ⅰ(7):
(其中R4和R5的定义各自独立同上,
式Ⅰ(8):
(其中R4和R5的定义各自独立同上),
式Ⅰ(9):
(其中R1和R2的定义各自独立同上),
式Ⅰ(10):
(其中R1和R2的定义各自独立同上),
式Ⅰ(11):
(其中R1和R2的定义各自独立同上),
式Ⅰ(12):
(其中R1和R2的定义各自独立同上),
式Ⅰ(13):
(其中R1和R2的定义各自独立同上),
式Ⅰ(14):
(其中R1和R2的定义各自独立同上),
具有代表性的本发明化合物的实例列举如下:
表1
No. R1R2
1 (1A)或(1B) 环丙基 甲基
2 (1A)或(1B) 环戊基 甲基
3 (1A)或(1B) 氯 甲基
4 (1A)或(1B) 三氟甲基 甲基
5 (1A)或(1B) 苯氧丙基 甲基
6 (1A)或(1B) 氯 异丙基
7 (1A)或(1B) 三氟甲基 异丙基
8 (1A)或(1B) 苯氧丙基 异丙基
9 (1A)或(1B) 己基 己基
10 (1A)或(1B) 异丙氧基 甲基
表2
No. R1R2
1 (1C)或(1D) 环丙基 甲基
2 (1C)或(1D) 环戊基 甲基
3 (1C)或(1D) 氯 甲基
4 (1C)或(1D) 三氟甲基 甲基
5 (1C)或(1D) 苯氧丙基 甲基
6 (1C)或(1D) 氯 异丙基
7 (1C)或(1D) 三氟甲基 异丙基
8 (1C)或(1D) 苯氧丙基 异丙基
9 (1C)或(1D) 己基 己基
10 (1C)或(1D) 异丙氧基 甲基
表3
No. A B
1 (1E)或(1F) 1,6-亚己基 1-咪唑基
2 (1E)或(1F) 1,8-亚辛基 1-咪唑基
3 (1E)或(1F) 1,3-亚丙基 3-吡啶基
4 (1E)或(1F) 1,6-亚己基 3-吡啶基
5 (1E)或(1F) 1,2-亚乙基 1-吡咯基
6 (1E)或(1F) 1,2-亚乙基 1-吡唑基
7 (1E)或(1F) 1,2-亚乙基 3-哒嗪基
8 (1E)或(1F) 1,2-亚乙基 2-嘧啶基
9 (1E)或(1F) 1,2-亚乙基 2-吡嗪基
10 (1E)或(1F) 1,2-亚乙基 1-1H-吖庚因基
表4
(ⅠG)
No. A B
1 (1G) 1,6-亚己基 1-咪唑基
2 (1G) 1,8-亚辛基 1-咪唑基
3 (1G) 1,3-亚丙基 3-吡啶基
4 (1G) 1,6-亚己基 3-吡啶基
5 (1G) 1,2-亚乙基 1-吡咯基
6 (1G) 1,2-亚乙基 1-吡唑基
7 (1G) 1,2-亚乙基 3-哒嗪基
8 (1G) 1,2-亚乙基 2-嘧啶基
9 (1G) 1,2-亚乙基 2-吡嗪基
10 (1G) 1,2-亚乙基 1-1H-吖庚因基
表5
No. R4R4
1 (1H)或(1J) 氢 甲基
2 (1H)或(1J) 氢 苯甲基
3 (1H)或(1J) 氢 苯乙基
4 (1H)或(1J) 甲基 苯甲基
5 (1H)或(1J) 氢 己基
6 (1H)或(1J) 己基 己基
表6
No. R4R4
1 (1K) 氢 甲基
2 (1K) 氢 苯甲基
3 (1K) 氢 苯乙基
4 (1K) 甲基 苯甲基
5 (1K) 氢 己基
6 (1K) 己基 己基
表7
No. R1R2
1 (1L)或(1M) 环丙基 甲基
2 (1L)或(1M) 环戊基 甲基
3 (1L)或(1M) 氯 甲基
4 (1L)或(1M) 三氟甲基 甲基
5 (1L)或(1M) 苯氧丙基 甲基
6 (1L)或(1M) 氯 异丙基
7 (1L)或(1M) 三氟甲基 异丙基
8 (1L)或(1M) 苯氧丙基 异丙基
9 (1L)或(1M) 己基 己基
10 (1L)或(1M) 异丙氧基 甲基
11 (1L)或(1M) 甲基 甲基
12 (1L)或(1M) 乙基 甲基
13 (1L)或(1M) 异丙基 甲基
14 (1L)或(1M) 异丁基 甲基
15 (1L)或(1M) 乙基 乙基
16 (1L)或(1M) 异丙基 异丙基
表8
No. R1R2
1 (1N)或(1O) 环丙基 甲基
2 (1N)或(1O) 环戊基 甲基
3 (1N)或(1O) 氯 甲基
4 (1N)或(1O) 三氟甲基 甲基
5 (1N)或(1O) 苯氧丙基 甲基
6 (1N)或(1O) 氯 异丙基
7 (1N)或(1O) 三氟甲基 异丙基
8 (1N)或(1O) 苯氧丙基 异丙基
9 (1N)或(1O) 己基 己基
10 (1N)或(1O) 异丙氧基 甲基
11 (1N)或(1O) 甲基 甲基
12 (1N)或(1O) 乙基 甲基
13 (1N)或(1O) 异丙基 甲基
14 (1N)或(1O) 异丁基 甲基
15 (1N)或(1O) 乙基 乙基
16 (1N)或(1O) 异丙基 异丙基
表9
No. R1R2
1 (1P)或(1Q) 环丙基 甲基
2 (1P)或(1Q) 环戊基 甲基
3 (1P)或(1Q) 氯 甲基
4 (1P)或(1Q) 三氟甲基 甲基
5 (1P)或(1Q) 苯氧丙基 甲基
6 (1P)或(1Q) 氯 异丙基
7 (1P)或(1Q) 三氟甲基 异丙基
8 (1P)或(1Q) 苯氧丙基 异丙基
9 (1P)或(1Q) 己基 己基
10 (1P)或(1Q) 异丙氧基 甲基
11 (1P)或(1Q) 甲基 甲基
12 (1P)或(1Q) 乙基 甲基
13 (1P)或(1Q) 异丙基 甲基
14 (1P)或(1Q) 异丁基 甲基
15 (1P)或(1Q) 乙基 乙基
16 (1P)或(1Q) 异丙基 异丙基
表10
No. R1R2
1 (1R)或(1S) 环丙基 甲基
2 (1R)或(1S) 环戊基 甲基
3 (1R)或(1S) 氯 甲基
4 (1R)或(1S) 三氟甲基 甲基
5 (1R)或(1S) 苯氧丙基 甲基
6 (1R)或(1S) 氯 异丙基
7 (1R)或(1S) 三氟甲基 异丙基
8 (1R)或(1S) 苯氧丙基 异丙基
9 (1R)或(1S) 己基 己基
10 (1R)或(1S) 异丙氧基 甲基
11 (1R)或(1S) 甲基 甲基
12 (1R)或(1S) 乙基 甲基
13 (1R)或(1S) 异丙基 甲基
14 (1R)或(1S) 异丁基 甲基
15 (1R)或(1S) 乙基 乙基
16 (1R)或(1S) 异丙基 异丙基
表11
No. R1R2
1 (1T)或(1U) 环丙基 甲基
2 (1T)或(1U) 环戊基 甲基
3 (1T)或(1U) 氯 甲基
4 (1T)或(1U) 三氟甲基 甲基
5 (1T)或(1U) 苯氧丙基 甲基
6 (1T)或(1U) 氯 异丙基
7 (1T)或(1U) 三氟甲基 异丙基
8 (1T)或(1U) 苯氧丙基 异丙基
9 (1T)或(1U) 己基 己基
10 (1T)或(1U) 异丙氧基 甲基
11 (1T)或(1U) 甲基 甲基
12 (1T)或(1U) 乙基 甲基
13 (1T)或(1U) 异丙基 甲基
14 (1T)或(1U) 异丁基 甲基
15 (1T)或(1U) 乙基 乙基
16 (1T)或(1U) 异丙基 异丙基
表12
No. R1R2
1 (1W)或(1Y) 环丙基 甲基
2 (1W)或(1Y) 环戊基 甲基
3 (1W)或(1Y) 氯 甲基
4 (1W)或(1Y) 三氟甲基 甲基
5 (1W)或(1Y) 苯氧丙基 甲基
6 (1W)或(1Y) 氯 异丙基
7 (1W)或(1Y) 三氟甲基 异丙基
8 (1W)或(1Y) 苯氧丙基 异丙基
9 (1W)或(1Y) 己基 己基
10 (1W)或(1Y) 异丙氧基 甲基
11 (1W)或(1Y) 甲基 甲基
12 (1W)或(1Y) 乙基 甲基
13 (1W)或(1Y) 异丙基 甲基
14 (1W)或(1Y) 异丁基 甲基
15 (1W)或(1Y) 乙基 乙基
16 (1W)或(1Y) 异丙基 异丙基
以及上列化合物的无毒盐,酸加成盐以及其水合物,另外实施例中所制的化合物在下文描述。
根据本发明的特点,式(Ⅰ)化合物可按下文所述方法制备。
与式(Ⅰ-1)化合物相一致的本发明式(Ⅰ)化合物可按下述方法(a)至(d)来制备:
其中R1-1的R2-1的定义同前述R1和R2的定义,其条件是R1和R2二者都不代表COOH基团,R3A-1代表C1-4烷基,C2-4烷氧烷基或C7-10苯烷基,其它符号的定义同上。
(a)本发明式(Ⅰ-1)化合物中,其中A代表C1-8亚烷基或C2-8亚烯基且A是直接与B所代表的杂环中的氮原子键合的化合物,即式(Ⅰ-a)化合物可按下述方法制备:
其中Aa代表C1-8亚烷基或C2-8亚烯基,Ba的定义同前述B的定义,其它符号的定义同上,其条件是Aa直接与B所代表的杂环中的氮原子键合。
将式(Ⅱ-a)化合物与式(Ⅲ-a)化合物反应:
其中Xa是本专业已知的离去基团(如氯,溴或碘原子,甲磺酰基或甲苯磺酰基),且其它基团符号的定义同上,
其中Ba的定义同上。
此反应可在如有机溶剂(如苯或甲苯)中于80℃至150℃的温度下反应。
(b)在本发明式(Ⅰ-1)化合物中,其中A代表C2-8亚烷基或C2-8亚烯基且A直接与B所示杂环中的碳原子键合的化合物,即式(Ⅰ-b)化合物按下述方法制备:
其中Ab代表C2-8亚烷基或C2-8亚烯基,Bb的定义同前述B的定义,且其它基团符号的定义同前,其条件是Ab直接与Bb所代表的杂环中的碳原子相键合;
将式(Ⅱ-b)化合物
其中Ab-2表示键,C1-6亚烷基或C2-6亚烯基,且其它符号的定义同前,与式(Ⅲ-b)化合物进行Wittig反应,
其中Y代表卤原子,Bb-3的定义同前Bb,其条件是当Bb-3中存在游离NH基团时,NH基团应用保护基(如三苯甲基)保护;
随后,如果需要,氢化亚烯基成亚烷基,接着,如果必要消去NH保护基。
Wittig反应本身是已知的并可按例如在无水隋性有机溶剂中(如四氢呋喃,苯,己烷),在碱(如氢化钠,正-丁基锂)存在下于隋性气体(如氩气)气氛中于-78℃至室温的条件下进行。
氢化作用本身是已知的并可在例如隋性溶剂[醚(如四氢呋喃,二噁烷,二乙氧基乙烷,乙醚),醇(如甲醇,乙醇),苯或其类似溶剂(如苯,甲苯),酮(如丙酮,甲乙酮),腈(如乙腈),酰胺(如二甲基甲酰胺),水,乙酸乙酯,乙酸或两种或多种上述溶剂的混合物],在氢化催化剂存在下(催化剂如钯-活性炭,钯黑,钯,氢氧化钯-炭,氧化铂,镍,Raney镍(注册商标)),在有或无无机酸(如盐酸,硫酸,次氯酸,硼酸,四氟硼酸)或有机酸(如乙酸,对-甲苯磺酸,草酸,三氟乙酸,甲酸)存在下,于常压或加压下于氢气氛中及0℃至200℃下进行。当使用酸时,同时可使用其盐。
NH保护基的消去反应可按本专业已知的方法进行。并依赖于保护基种类。例如,当保护基为三苯甲基时,上述反应可在与水混溶的有机溶剂中(如甲醇,四氢呋喃,二噁烷,丙酮),在有机酸水溶液(有机酸如乙酸,三氟乙酸)或无机酸(如盐酸,硫酸)或它们的混俣物存在下于0℃至100℃的温度下进行。
(C)在式(Ⅰ-1)化合物中,其中A代表亚甲基且A直接与B所示的杂环中的碳原子相键合的化合物,即式(Ⅰ-C)化合物可按下述方法制备:
其中AC代表亚甲基,BC的定义同前述B,其它符号的定义同前,其条件是AC直接与BC所表示的杂环中的碳原子键合,
将式(Ⅱ-C)化合物
其中所有符号的定义同前,
与式(Ⅲ-C)化合物反应,
其中BC-3的定义同前述BC,其条件是当BC-3中存在游离NH基团时,NH基团应用保护基(如三苯甲基)保护,
接着消去通过与烷基锂反应所形成的羟基,然后,如果必要,消去NH保护基。
上述与烷基锂的反应是本专业已知的反应并可通过例如使卤化物与烷基锂(如正-丁基锂)在隋性有机溶剂中(如乙醚,四氢呋喃)于惰性气体(如氩气,氮气)气氛中,在-78℃至-20℃的温度下反应,然后将由此所得的锂化合物与式(Ⅱ-C)醛在-78℃至-20℃下反应来进行。
羟基消去反应本身是已知的并可通过例如在隋性有机溶剂中(如氯仿,二氯甲烷),在三烷基硅烷(如三乙基硅烷,三苯基硅烷)和酸(如乙酸,三氟乙酸,三氟甲硼烷)存在下于隋性气体(如氩气,氮气)气氛中0℃至室温度的条件下进行。
NH保护基的消去反应可按与前文所述相同的方法来进行。
(d)在本发明式(Ⅰ-1)化合物中,其中A代表C1-6氧亚烷基或
(其中m的定义同前)的化合物,即式(Ⅰ-d)化合物按下述方法制备:
(其中Ad代表C1-6氧亚烷基或
(其中m的定义同上),Bd的定义同前述B,其它符号的定义同前,使式(Ⅱ-d)化合物
其中Xd为离去基团,例如如前述的离去基团,Ad-2代表C1-6亚烷基,且其它符号的定义同前,与式(Ⅲ-d-1)化合物或式(Ⅲ-d-2)化合物反应,
其中Bd的定义同前;
其中Bd的定义同前。
此反应可通过例如在隋性有机溶剂中(如二甲基甲酰胺,乙腈,丙酮),在碱存在下(如碳酸钾,氢化钠)于隋性气体气氛中(如氩气,氮气)及0℃至100℃的温度条件下进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-2)化合物
其中R3A-2代表氢原子,其它符号的定义同前,可通过用酸将式(Ⅰ-1)化合物,即式(ⅰ-J)化合物进行消去反应或氢化来制备。
其中R3A-2j代表C2-4烷氧烷基或-CH2C6H5,其它符号的定义同上。
上述用酸进行的消去反应本身是已知的并可通过例如在有机溶剂中(如甲醇,四氢呋喃,二恶烷,乙酸乙酯),在有机酸(如乙酸,三氟乙酸)或无机酸(如盐酸,硫酸)或它们的水溶液或其混合物存在下于0℃至100℃的温度条件下进行。
氢化反应可按与前述相同的方法进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-3)化合物可按下述方法制备:
其中R1-3和R2-3的定义同前R1和R2所述,其条件是R1-3和R2-3之一代表COOH基团,另一既不代表COOH也不代表COOR6,R3A-3代表氢原子,C1-4烷基,C7-10苯烷基或C2-4烷氧烷基,其它符号的定义同前,
水解具含一个COOR6基团的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)化合物,即水解式(Ⅰ-e)化合物,
其中R1e和R2e的定义同前R1和R2的定义,其条件是R1e和R2e中之一代表COOR6,而另一既不代表COOH也不代表COOR6,其它基团的定义同前。
酯键的水解是本专业已知的反应并可通过例如在碱性条件下,在适宜的有机溶剂中(如甲醇),使用碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐于0℃至40℃的温度下进行水解。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-4)化合物
其中R1-4和R2-4的定义同前R1和R2的定义,其条件是R1-4和R2-4中之一代表COOH基团且另一代表COOR6,其它符号的定义同前,
可通过水解叔丁酯键或氢化适宜的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)化合物,即式(Ⅰ-f)化合物来制备:
其中R1f和R2f的定义同前R1和R2的定义,其条件是R1f和R2f中之一代表COO-叔丁基或COO-CH2C6H5基团,且另一基团代表COOR6基,其它符号的定义同前。
叔丁基酯键的水解是本专业已知的并可通过,例如,在隋性有机溶剂中(如二氯甲烷,氯仿,甲醇,二噁烷,乙酸乙酯,苯甲醚),在有机酸(如三氟乙酸)或无机酸(如盐酸),或它们的混合物存在下于0℃至90℃的条件下进行。
氢化反应可按与前述相同的方法进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-5)化合物
其中R1-5和R2-5均代表COOH,其它符号的定义同前,
可通过水解其中R1-1和R2-1均代表COOR6基团的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2),即水解式(Ⅰ-g)化合物来制备:
其中R1g和R2g均代表COOR6,其它符号的定义同前。
酯键的水解可按与前述相同的方法进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-6)化合物:
其中R3A-6代表C2-5酰基,苯羰基或被C7-10苯烷基取代的羰基,其它符号的定义同前,可通过酰化相应的含有如前述方法所制的游离羟基的化合物,即酰化相应的式(Ⅰ-h)化合物来制备:
其中所有各符号的定义同前。
酰化作用本身是已知的并可在例如隋性有机溶剂中(如二氯甲烷)或无溶剂条件下,在叔胺存在下(如吡啶,三乙胺),利用相应的酰卤或酸酐与0℃至40℃下进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-7)化合物
其中所有符号的定义同前,
或通过还原式(Ⅱ-7)化合物的硝基来制备:
其中所有各符号的定义同前。
硝基还原是本专业已知的并可通过如前述的氢化作用来进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-8)化合物可通过将式(Ⅰ-7)化合物N-烷基化,N-酰基化或N-烷氧烷基化来制得。
其中R3C-8代表C1-4烷基,C7-10苯烷基,C2-5酰基,苯羰基,被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基,而其它符号的定义同前。
上述N-烷基化作用是本专业已知的,并可通过,例如,在隋性有机溶剂中(如二氯甲烷,氯仿,二甲基甲酰胺,二甲亚砜),在1当量碱(如氢化钠,氢氧化钠,吡啶,三乙胺)的存在下,利用1当量相应的烷基卤于0℃至100℃的温度下来进行。
上述N-酰基化作用本身是已知的,并可以,例如,在隋性有机溶剂中(如二氯甲烷,氯仿,二甲基甲酰胺,二甲亚砜),在1当量碱(如氢化钠,氢氧化钠,吡啶,三乙胺)存在下,使用1当量相应的酰基卤或酸酐于0℃至100℃的温度下进行。
上述N-烷氧烷基化作用本身是已知的,并可以,例如,在隋性有机溶剂中(如二氯甲烷,氯仿,二甲基甲酰胺,二甲亚砜),在1当量碱(如氢化钠,氢氧化钠,吡啶,三乙胺)存在下,使用1当量相应的烷氧烷基卤于0℃至100℃的温度下进行。
本发明式(Ⅰ)化合物中,式(Ⅰ-9)化合物可通过将式(Ⅰ-8)化合物N-烷基化,N-酰基化或N-烷氧烷基化来制备:
其中R3B-9和R3C-9各自独立代表C1-4烷基,C7-10苯烷基,C2-5酰基,苯羰基,被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基,且其它符号的定义同前。
上述N-烷基化作用,N-酰基化作用或N-烷氧烷基化作用可按与前述相同的方法进行。
式(Ⅱ-a),(Ⅱ-b),(Ⅱ-c)或(Ⅱ-d)化合物可采用已知的反应来制备。例如,它们可通过使用或类似于下述反应图1至4的方法或实施例中所述方法来制备。
在上述流程中:
MOM为甲氧基甲基,
Bn为苄基,
9-BBN为9-硼双环[3.3.1]壬烷,
LAH为氢化铝锂,
THF为四氢呋喃,
MsCl为甲磺酰基氯,
R1P和R2P如上述R1和R2定义,其条件是R1P和R2P不代表COOR6基团(基中R6如上定义)、COOH或氰基,
R3P为甲氧基甲基或苄基,
AP为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基,
Aq为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基,
XP为甲磺酰基,
式(Ⅴ)化合物为式(Ⅱ-c)化合物的一部分,
式(Ⅵ)化合物为式(Ⅱ-b)化合物的一部分,
式(Ⅶ)化合物为式(Ⅱ-a)化合物的一部分,
式(Ⅷ)化合物为式(Ⅱ-d)化合物的一部分。
用作起始原料的式(Ⅳ)化合物可用本身已知的方法制备。例如,化合物可用实施例中所述方法制备。
在本说明书的各反应中,产物可用常规方法纯化。例如,纯化可通过在常压或减压下蒸馏、高性能液相色谱、薄层色谱或使用硅胶或硅酸镁的柱色谱、洗涤或重结晶进行。纯化在每个反应后或在一系列的反应后进行。
其他起始原料和试剂本身是已知的或可按已知方法制备。
药理活性
现已确证本发明的式(Ⅰ)化合物具有对TXA2合成酶和5-脂肪氧合酶的抑制活性和/或对氧种的清除活性。例如,在实验室试验中得到下列结果。
ⅰ)对5-脂肪氧合酶活性作用
[方法]
试验混合物由含有1.18mM钙离子的85μl钾/磷酸盐缓冲液(pH7.4),5μl由人外周血制备的多形核白细胞的细胞溶质部分和5μl试验化合物组成。在5分钟的平衡期后,通过加入5μl 1mM14C花生四烯酸开始反应。在30℃下保温1分钟,然后加入300μl乙醚/甲醇/1M柠檬酸(30/4/1)的冰冷混合物终止保温。将混合物充分混合并在1700G 4℃下离心2分钟。所得的有机层用硼氢化钠处理,保持冷却超过10分钟,然后在平缓的氮气流中蒸发至干。向试管中加入200μl乙醚/甲醇(30/4)混合物后,加入100μl 1M柠檬酸提取试管中物质,接着离心(1700G,4℃,2分钟)。将上层产物通过硅胶薄层色谱纯化,用乙醚/石油醚/乙酸(85/15/0.01)溶剂体系洗脱,并放射自显在X射线胶片上。用色谱扫描仪定量分析花生四烯酸代谢产物和残余的底物。用总的放射性减去转化为15-羟基二十碳四烯酸的总放射性转化率来计算5-脂肪氧合酶活性。试验化合物的作用用在载体(50%乙醇溶液)处理组中对5-脂肪氧合酶活性的抑制百分数来表示。
结果列于下列表13中。
ⅱ)对人血栓烷A2合成酶活性的作用
[方法]
由经柠檬酸酸处理的[1/9(ν/ν)]人外周血制备洗涤的血小板,并悬浮于无Ca++的Krebs-Henseleit溶液(pH7.4),浓度为10.8×107细胞/ml。试验混合物含有185μl细胞悬浮液,5μl试验化合物和10μl 100μM14C-花生四烯酸。加入14C-花生四烯酸开始反应之前,在37℃下与其他组分平衡2分钟。在37℃下保温2分钟,接着加入300μl乙醚/甲醇/1M柠檬酸(30/4/1)混合物终止保温。将各物质混合,然后在1700G 4℃下离心2分钟。将所得有机层中的产物通过硅胶薄层色谱纯化,用乙酸乙酯/异辛烷/乙酸/H2O(110/50/20/100)混合物的溶剂体系洗脱,然后放射自显在X射线胶片上。用色谱扫描仪定量分析花生四烯酸代谢产物和残余的底物。TXA2合成酶活性用转化为血栓烷B2(TXB2)(一种稳定的TXA2代谢产物)的总放射性转化率表示。试验化合物的作用用在载体(50%乙醇溶液)处理组中对转化为TXB2的总放射性转化率的抑制百分数表示。
结果列于下列表14中。
ⅲ)对人全血的白细胞三烯B4(LTB4)和TXB2产生的作用
[方法]
将肝素化的最终浓度为10U/ml的健康志愿者的全血和试验化合物(体积比为100∶1)在37℃下保温5分钟,加入1/200体积的6mM的钙离子载体A23187进行剌激。保温5分钟,接着离心终止(12,000rpm,1-2分钟)。将所得血浆在-70℃下贮存直至确定出LTB4和TXB2的含量。LTB4和TXB2的血浆含量可用市场上可买到的ElA工具箱(Cayman Chemical Company)测定,接着部分纯化。试验化合物的作用用在载体(50%乙醇溶液)处理组中对产生的LTB4和TXB2量的抑制百分数表示。
结果列于表15中。
ⅳ)抗氧化剂作用
[方法]
将禁食过夜的雄性Sprague - Dawley鼠用乙醚麻醉,然后将肝灌注、分离并与1.15%kcl(10%均浆)均化。试验混合物含有220μl肝均浆,5μl试验化合物和10μ14.4mM FeCl2。加入FeCl2开始反应,在37℃下保温1小时。按照OHKAWA等人(Analytical Biochemistry,95,351-358,1979)所述的方法,用硫巴比土酸反应物质(TBARS)测定保温期间所产生的类脂过氧化物的量。试验化合物的作用用在载体(50%乙醇溶液)处理组中对产生的TBARS量的抑制百分数表示。
结果列于下列表16中。
毒性
本发明化合物的毒性非常低,因此,本发明化合物可被认为具有足够的安全性,适合于药用。
用作药物
本发明的式(Ⅰ)化合物具有对TXA2合成酶和5-脂肪氧合酶的抑制活性和/或对氧种的清除活性,因此可用于预防和/或治疗通过施用有效量的TXA2合成酶、5-脂肪氧合酶抑制剂和/或活性氧种清除剂能改善病症的疾病,包括血栓形成、动脉硬化、局部缺血心脏病或脑疾病、支气管哮喘、肾炎、风湿病、关节炎、痛风、牛皮癣、溃疡性结肠炎、毛发癣菌病、心肌梗塞形成和变态性疾病。
为了上述目的,本发明的式(Ⅰ)化合物、其非毒性盐及其酸加成盐通常可全身或部分地给药,一般地可口服或肠胃外给药。
给药剂量取决于下列因素:例如:年龄、体重、症状、所希望的治疗效果、给药途径和治疗时间。对于成年人,每人每剂量通常为:口服给药1mg至1000mg,每天至多几次;肠胃外给药100μg至100mg,每天至多几次;或连续的静脉内给药,每天1-24小时。
如上所述,所用剂量取决于各种条件,因此,可使用低于或高于上述范围的剂量。
当施用本发明的化合物时,对于口服给药,可使用固体组合物,液体组合物或其他组合物,对于肠胃外给药,可使用注射液、搽剂或栓剂。
口服给药固体组合物包括压制的片剂、丸剂、胶囊剂、可分散的粉剂和粒剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
在这些组合物中,将一种或多种活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁)混合。除了隋性稀释剂外,组合物实际上还可含有:例如润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(例如纤维素羟乙酸钙)、稳定剂(例如乳糖)以及助溶解剂(如谷氨酸、天冬氨酸)。
如果需要的话,片剂或丸剂可用胃或肠物质薄膜(例如糖、明胶、羟丙基纤维素、或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素)包衣,或用两种薄膜以上进行包衣。也可以对在吸附物质如明胶胶囊中的物质进行包衣。
口服给药的液体组合物包括药物上可接受的溶液、乳液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。在这些组合物中,一种或多种活性化合物包含在本领域中常用的惰性稀释剂(如纯净的水、乙醇)中。除了惰性稀释剂外,这些组合物还可含有辅助剂(如润滑剂、悬浮剂)、增甜剂、调味剂、香味剂和防腐剂。
口服给药的其他组合物包括可用已知方法制备的喷雾剂组合物,它包括一种或多种活性化合物。除了惰性稀释剂外,喷雾剂组合物还可含有其他物质:例如,稳定剂(如硫酸钠)、等渗缓冲液(如氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸)。为了制备喷雾剂组合物,可使用美国专利2868691或3095355中所述的方法。
肠胃外给药注射液包括无菌水或非水溶液、悬浮液和乳液。在这些组合物中,将一种或多种活性化合物与至少一种惰性水稀释剂(如注射蒸馏水、生理盐水溶液)或惰性非水稀释剂(如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、乙醇、POLYSORBATE 80(注册商标)混合。
注射液除了惰性稀释剂外还可含有其他物质:例如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)和助溶剂(例如谷氨酸、天冬酰胺)。
可以通过细菌阻滞过滤器、在组合物中加入杀菌剂或通过照射稳定组合物。它们也可制成无菌固体组合物例如通过冷却干燥。并且在使用之前将它们马上溶于用于注射的无菌水或其他无菌稀释剂中。
肠胃外给药的其他组合物包括外用的液体制剂、用于皮肤的搽剂、软膏、栓剂和阴道栓剂,组合物含有一种或多种活性化合物,且可用本身已知的方法制备。
参考实施例和实施例
下列参考实施例和实施例说明了本发明,而不是对本发明的限制。
括号中的溶剂是指展开剂或洗脱剂,在色谱分离中所用溶剂之比为体积比。
除非另有说明,“IR”谱是用KBr方法测定。
参考实施例1
将Salcomine (7.5g)加到3-异丙基-5-甲基苯酚(30g)的乙醇(500ml)溶液中,并在氧气氛、室温下将混合物搅拌3天。浓缩混合物,用乙酸乙酯稀释,用硅藻土(出售的)过滤。浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物和起始原料即苯酚化合物的混合物(12.3g)。
TLC:Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)。
参考实施例2
在0℃下,将硼氢化钠(1.5g)加到参考实施例1制备的混合物(12.3g)的二氯甲烷(150ml)溶液中。加入甲醇直至混合物的颜色由红变成浅黄色。混合物在0℃下搅拌30分钟。加入饱和的氯化铵的水溶液骤冷混合物,然后加热至室温。混合物用乙酸乙酯萃取,萃取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(6.5g)。
TLC:Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例3
在0℃下将二甲基氨基吡啶(0.5g)和乙酰氯(6.0ml)加到参考实施例2制备的化合物(5.5g)的吡啶(27ml)溶液中,混合物在室温下搅拌2小时。加入冰水(40ml)骤冷混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用2N盐酸水溶液、水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(9.1g)。
TLC:Rf0.42(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例4
在0℃下,将连二亚硫酸钠(800mg)和氢氧化钠(733mg)的水(7ml)溶液缓慢加入到参考实施例3所制备的化合物(4.4g)的乙醇(60ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时,然后倾入冰水(200ml)中,向溶液中加入1N盐酸水溶液直至pH为6后,用乙醚萃取混合物。萃取液依次用水、饱和的氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩,得到具有下列物理数据的所需化合物(3.6g)。
TLC:Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例5
将β-甲代烯丙基氯(3.7ml)和碳酸钾(2.84g)加到参考实施例4所制备的化合物(3.9g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中,并将混合物在70℃下搅拌5小时。加入冰水(120ml)骤冷混合物,用乙酸乙酯和乙醚(1∶1)的混合物萃取。萃取液依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(4.3g)。
TLC:Rf0.63(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例6
将参考实施例5制备的化合物(4.3g)的二乙基苯胺(30ml)溶液在200℃下搅拌5小时,冷却至室温后,用乙酸乙酯稀释混合物。溶液依次用2N盐酸水溶液(直至pH1)、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)分别得到具有下列物理数据的所需化合物A(1.2g)和化合物B(2.0g)。
TLC:A:Rf0.13(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)
B:Rf0.23(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)
参考实施例7
在0℃下,将三氟化硼合乙醚(0.84ml)加到参考实施例6所制备的化合物A(1.19g)的二氯甲烷溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟。加入饱和水溶液(10ml)骤冷混合物,并用乙酸乙酯萃取,萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩,得到具有下列物理数据的所希望的化合物(1.1g)
TLC:Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例8
将甲醇钠(680mg)加到参考实施例7所制备的化合物(1.1g)的甲醇(10ml)溶液中,并将混合物在室温下搅拌2小时。混合物冷却至0℃,向混合物中缓慢加入乙酸(0.75ml)。浓缩混合物并向残余物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物,萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(805mg)。
TLC:Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例9
在0℃下,将四氯化钛(1ml)和α,α-二氯甲基甲醚(0.82ml)加到参考实施例8所制备的化合物(800mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中,并将混合物在0℃下搅拌30分钟。加入冰水骤冷混合物并搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(890mg)。
TLC:Rf0.42(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例10
在0℃下,将氢化钠(212mg,60%含量)加到参考实施例9所制备的化合物(880mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中,混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将氯甲基甲醚(0.4ml)加到混合物中,混合物在室温下搅拌10分钟。加入水骤冷混合物,用乙醚和乙酸乙酯(1∶1)的混合物萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(926mg)。
TLC:Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例11
按照参考实施例7→参考实施例8→参考实施例9→参考实施例10的同样方法,使用参考实施例6所制备的化合物B,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例12
按照参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7→参考实施例8→参考实施例9→参考实施例10的同样方法,使用3,5-二甲基苯酚代替3-异丙基-5-甲基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例12(a)-(e)
按参考实施例12的同样方法,使用相应的苯酚代替3,5-二甲基苯酚,得到下表17中所示化合物:
表17
表17(续)
参考实施例13
将氢化钠(2.7g,60%含量)加到2-甲基苯酚(6g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中,并将混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物加入烯丙基溴(6.3ml)。混合物在室温下搅拌30分钟,然后将混合物倾入冰水(150ml)中,用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。得到具有下列物理数据的所需化合物(8.3g)。
TLC:Rf0.72(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例14
按照参考实施例6→参考实施例1→参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7的同样方法,使用参考实施例13所制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:A:Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
B:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例15
将5%钯/活性炭(100mg)加到参考实施例14所制备的化合物A(540mg)的乙醇(5ml)溶液中,混合物在室温、氢气氛下搅拌1小时。用硅藻土(市售的)过滤混合物,浓缩滤液得到具有下列物理数据的所需化合物(543mg)。
TLC:Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯=10∶1(两次))
参考实施例16
按照参考实施例8→参考实施例9→参考实施例10的同样方法,使用参考实施例15所制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例17
按照参考实施例15→参考实施例16的同样方法,使用参考实施例14所制备的化合物B,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.39(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例18
按照参考实施例5→参考实施例6→参考实施例15→参考实施例12的同样方法,使用2-乙基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例19
按照参考实施例13→参考实施例6→参考实施例15→参考实施例12的同样方法,使用2-异丙基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:A:Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
B:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
参考实施例20
按照参考实施例8→参考实施例10的同样方法,使用参考实施例14所制备的化合物A,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)
参考实施例21
将9-硼双环[3,3,1]壬烷(3.09ml,0.5M四氢呋喃溶液)加到参考实施例20所制备的化合物(270mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中,混合物在室温下搅拌2小时。依次向混合物中加入甲醇(0.87ml)、6N氢氧化钠水溶液(0.3ml)和30%过氧化氢水溶液(0.6ml)。混合物在50℃下搅拌30分钟后,冷却至室温并浓缩。向残余物中加入水,用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(289mg)。
TLC:Rf0.14(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)。
参考实施例22
在-60℃、氩气氛下,将二甲亚砜(0.22ml)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加到草酰氯(0.13ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中,混合物在-60℃下搅拌15分钟。向混合物中加入参考实施例21制得的化合物(288mg)的二氯甲烷(2ml)溶液,混合物在-60℃下搅拌30分钟,向混合物中加入三乙胺(0.72ml)。混合物在室温下搅拌10分钟,加入水(5ml)骤冷混合物,用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩,得到具有下列物理数据的所需化合物(280mg)。
TLC:Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)
参考实施例23
将氢化钠(82mg,60%含量)的二甲亚砜(1ml)悬浮液在70℃氩气氛下搅拌1小时。混合物冷却至室温,向混合物中加溴化甲基三苯基鏻(734mg)的二甲亚砜(2ml)溶液。将混合物搅拌5分钟。向混合物中加入参考实施例22所制得的化合物(280mg)的二甲亚砜(2ml)溶液。混合物在室温下搅拌20分钟。混合物倾入冰水(20ml)中,用乙醚和乙酸乙酯(2∶1)的混合物萃取,萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(204mg)。
TLC:Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例24
按照参考实施例15的同样方法,使用参考实施例23所制备的化合物(199mg),得到具有下列物理数据的所需化合物(200mg)。
TLC:Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例25
将盐酸(0.7ml、4N的二恶烷溶液)加到参考实施例24制得的化合物(200mg)的二恶烷(2ml)和甲醇(0.5ml)中,混合物在室温下搅拌15分钟并浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩,得到具有下列物理数据的所需化合物(167mg)。
TLC:Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例26
按照参考实施例9→参考实施例10的同样方法,使用参考实施例25所制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)
参考实施例27
将氢化钠(56mg,60%含量)的二甲亚砜(1ml)悬浮液在70℃氩气氛下搅拌1小时。混合物冷却至室温,向混合物中加入溴化乙基三苯基鏻(520mg)的二甲亚砜(1ml)溶液。将混合物搅拌20分钟。向混合物中加入参考实施例22所制得的化合物(220mg)的二甲亚砜(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌30分钟。混合物倾入冰水中,并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(228mg).
TLC:Rf0.83(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例28
按照参考实施例24→参考实施例25→参考实施例26的同样方法,使用参考实施例27所制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)
参考实施例29
将氢化钠(56mg,60%含量)的二甲亚砜(1ml)悬浮液在70℃氩气氛下搅拌1小时。混合物冷却至室温。向混合物中加入溴化丙基三苯基鏻(539mg)的二甲亚砜(1ml)溶液。将混合物搅拌20分钟。向混合物中加入参考实施例22所制得的化合物(167mg)的二甲亚砜(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物倾入冰水中,用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=50∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(172mg)。
TLC:Rf0.83(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)
参考实施例30
按照与参考实施例28的同样的方法,使用参考实施例29所制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)
参考实施例31
将二氢磷酸钠(200mg)、30%过氧化氢水溶液(0.26ml)和亚氯酸钠(570mg)加到参考实施例22所制备的化合物(400mg)的叔丁醇(5.6ml)和水(1.6ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。加入1N盐酸水溶液骤冷混合物。用乙酸乙酯萃取混合。萃取液用水洗涤。在0℃下向萃取液中加入重氮甲烷的乙醚溶液。混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(304mg)。
TLC:Rf0.66(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)
参考实施例32
在-78℃、氩气氛下,将甲基锂(2ml、1.19M乙醚溶液)加到参考实施例31所制备的化合物(384mg)的乙醚(5ml)溶液中,并将混合物在同样温度下搅拌15分钟。加入饱和氯化铵水溶液骤冷混合物,并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(286mg)。
TLC:Rf0.13(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)
参考实施例33
按照与参考实施例25相同的方法,用参考实施例32中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)
参考实施例34
在氩气氛下将碳酸钾(238mg)和苄基溴(0.12ml)加入参考实施例33中制备的化合物(222mg)的丙酮(10ml)溶液中,将混合物在60℃搅拌过夜。加入水使混合物骤冷,浓缩除去丙酮,用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(300mg)。
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)
参考实施例35
在氩气氛下将磷酰氯(0.16ml)加入参考实施例34中制备的化合物(300mg)的吡啶(3ml)溶液中。混合物在120℃搅拌40分钟。加入1N盐酸水溶液使混合物骤冷,用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥,浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(150mg)。
TLC:Rf0.94(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)
参考实施例36
按照参考实施例15→参考实施例26的相同方法,用参考实施例35中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例37
在室温氩气氛下,将异丙基溴化镁(0.79ml,0.68M四氢呋喃溶液)加到参考实施例22所制备的化合物(98mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中,混合物在室温下搅拌15分钟。加入饱和氯化铵水溶液骤冷混合物,用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1→4∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(67mg)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)
参考实施例38
按照参考实施例33→参考实施例34的同样方法,使用参考实施例37所制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)
参考实施例39
在0℃、氩气氛下,将三乙胺(0.81ml)和甲磺酰氯(0.23ml)加到参考实施例38所制备的化合物(713mg)的二氯甲烷(7ml)溶液中,混合物搅拌30分钟。加入水使混合物骤冷,用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。在氩气氛下将溴化钠(800mg)加到所得化合物的六甲基磷酰胺(6ml)溶液中,混合物在110℃下搅拌2小时。加入水使混合物骤冷,并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(506mg)。
TLC:Rf0.77(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例40
按照参考实施例15至参考实施例26的同样方法,用参考实施例39制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例41
按照参考实施例1至参考实施例2的同样方法,用3,5-二甲基苯酚,得到所需化合物。
参考实施例42
在室温氩气氛下,将3-甲基-2-丁烯-1-醇(2.7ml;)和乙醚合三氟化硼(3.8mg)加入参考实施例41制备的化合物(1.29g)的二氯甲烷(150ml)和1,2-二氯乙烷(150ml)溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倾入碳酸氢钠饱和水溶液中并用二氯甲烷萃取。萃取液依次用水和氯化钠饱和水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(1.92g)。
TLC:Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例43
按照参考实施例9至参考实施例10的相同方法,用参考实施例42制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例44
按照参考实施例23至参考实施例21至参考实施例22的相同方法,用参考实施例43制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例45
在氩气氛下将甲基(三苯基正膦基亚基)乙酸酯(668mg)加入参考实施例43中制备的化合物(280mg)的苯(15ml)溶液中,将混合物在80℃搅拌过夜。混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(304mg)。
TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=4∶1(两次))。
参考实施例46
按照与参考实施例15相同的方法,用参考实施例45中制备的化合物,得到所需化合物。
参考实施例47
在0℃氩气氛下,将参考实施例46中制备的化合物(336mg)的四氢呋喃(1.5ml)溶液加入氢化铝锂(27mg)的四氢呋喃(2ml)悬浮液中。混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃向反应混合物中加入硫酸钠饱和水溶液。将混合物搅拌30分钟并向混合物中加入无水硫酸镁。混合物过滤并浓缩滤液,得到具有下列物理数据的所需化合物(279mg)。
TLC:Rf0.17(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例48
按照与参考实施例22相同的方法,用参考实施例47中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例49
按照与参考实施例41至参考实施例42至参考实施例43相同的方法,用2,6-二异丙基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.64(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例50
按照参考实施例1→参考实施例2→参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7→参考实施例9→参考实施例10的相同方法,用2,5-二甲基苯酚,得到所需化合物。
参考实施例51
按照与参考实施例49相同的方法,用2,5-二甲基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例52
按照与参考实施例44相同的方法,用参考实施例51中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例53
按照参考实施例45→参考实施例46→参考实施例47→参考实施例48的相同方法,用参考实施例51制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.66(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例54
按照与参考实施例44相同的方法,用参考实施例53中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例55
按照与参考实施例49相同的方法,用2-异丙基-5-甲基苯酚,得到所需化合物。
参考实施例56
按照与参考实施例53相同的方法,用参考实施例55中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.69(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例57
按照与参考实施例50相同的方法,用2,3-二甲基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例58
按照与参考实施例49相同的方法,用2,3-二甲基苯酚,得到所需化合物。
参考实施例59
按照与参考实施例53相同的方法,用参考实施例58中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.69(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例60
按照与参考实施例2→参考实施例42→参考实施例43相同的方法,用1,4-萘醌,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例61
按照参考实施例13→参考实施例6→参考实施例13→参考实施例6→参考实施例15→参考实施例3→参考实施例4→参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7→参考实施例8→参考实施例9→参考实施例10的相同方法,用4-苄氧基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)。
参考实施例62
按照参考实施例1→参考实施例2相同的方法,用2-甲基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.10(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例63
在0℃氩气氛下,将吡啶(16ml)和新戊酰氯(12.3ml)加入参考实施例62中制备的化合物(12.4g)的二氯甲烷(70ml)溶液中,混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水使混合物骤冷并用乙醚萃取。依次用2N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液,经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1),得到具有下列物理数据的所需化合物(12.3g)。
TLC:Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例64
按照参考实施例10→参考实施例8→参考实施例5→参考实施例6→参考实施例25→参考实施例7相同的方法,用参考实施例63中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例65
利用与参考实施例13→参考实施例6→参考实施例10→参考实施例21相同的方法,用在参考实施例64中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.13(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例66
在-20℃和氩气氛下,将三乙胺(0.69ml)和甲磺酰氯(0.29ml)加到在参考实施例65中制备的化合物(695mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中,并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。通过加入冰水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用1N盐酸水溶液,水,饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥并浓缩。在室温将苯硫酚(0.3ml)和碳酸钾(515mg)连续加到这样得到的残余物的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌3小时及在60℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温,倒入冰水中并用乙醚萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(661mg)。
TLC:Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例67
用与参考实施例25→参考实施例26相同的方法,用在参考实施例66中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例68
用与参考实施例26→参考实施例23→参考实施例21相同方法,用在参考实施例64中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例69
用与参考实施例22→参考实施例23→参考实施例25→参考实施例9相同方法,用在参考实施例68中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例70
在0℃及氩气氛中,将苯基溴化镁(0.55ml,3M的乙醚溶液)加到在参考实施例69中制备的化合物(100mg)的乙醚(2ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌15分钟。通过加饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(115mg)。
TLC:Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例71
在室温和氩气氛下,将三乙硅烷(0.17ml)和三氟乙酸(0.7ml)加到在参考实施例70中制备的化合物(115mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中,并将该混合物在室温搅拌1小时。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水,饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。在室温和氩气氛下,将四丁基氟化铵(0.34ml,1N四氢呋喃溶液)加到这样得到的残余物的四氢呋喃(2ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌2天。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(89mg)。
TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例72
用与参考实施例10相同方法,用在参考实施例71中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例73
在室温将四氧化锇(1ml,4Wt%水溶液)加到在参考实施例72中制备的化合物(224mg)的二噁烷(3ml)和水(4ml)溶液中,并将混合物搅拌15分钟。将偏高碘酸钠(613mg)加到反应混合物中并将混合物在室温搅拌3小时。用乙醚萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液,用无水硫酸钠干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(226mg)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例74
用与参考实施例42→参考实施例47相同方法,用在参考实施例63中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例75
用与参考实施例13→参考实施例6→参考实施例15→参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例74中制备的化合物,得到所需化合物。
参考实施例76
用与参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例74中制备的化合物,得到所需化合物。
参考实施例77
用与参考实施例62→参考实施例63相同的方法,用2-异丁基-6-甲基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例78
在0℃及氩气氛下,将氢化钠(817mg,浓度60%)加到在参考实施例77中制备的化合物(5.36g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中。将上述混合物在相同温度下搅拌20分钟及在室温搅拌30分钟。在0℃将甲基碘(1.7ml)加到混合物中。将混合物在室温搅拌40分钟,通过加水使其淬灭并用乙醚萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯-97∶3)得到具有下列物理数据的所需化合物(5.43g)。
TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例79
用与参考实施例9→参考实施例8相同的方法,有在参考实施例78中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯=17∶3)。
参考实施例80
在0℃将三溴化硼(8.4ml,1M二氯甲烷溶液)加到在参考实施例79中制备的化合物(621mg)的二氯甲烷(14ml)溶液中且混合物于同样温度下搅拌15分钟。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.17(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例81
用与参考实施例10相同的方法,用在参考实施例80中制备的化合物,得到具有下列物理数据的化合物。
TLC:Rf0.19(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例82
将氢化钠(225mg)的二甲亚砜(4ml)悬浮液在70℃搅拌1小时。将悬浮液冷却至室温。将环戊基三苯基溴化磷(2.36g)的二甲亚砜(5ml)加到混合物中。在室温搅拌20分钟后,将在参考实施例81中制备的化合物(763mg)的二甲亚砜(4ml)溶液加到混合物中。将混合物在室温搅拌20分钟,倒入冰水中并用乙醚萃取。将萃取液连续用水和氯化钠饱和水溶液洗涤洗涤用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯9∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(404mg)。
TLC:Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯=17∶3)。
参考实施例83
用与参考实施例25相同的方法,用在参考实施例82中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯=17∶3)。
参考实施例84
在0℃将二乙基醚合三氟化硼(0.42ml)加到在参考实施例83中制备的化合物(322mg)的二氯乙烷(6ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌1小时。通过加冰水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=23∶2)得到具有下列物理数据的所需化合物(277mg)。
TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=17∶3)。
参考实施例85
用与参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例84中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯=17∶3)。
参考实施例86
在0℃及氩气氛下,将三乙胺(0.39ml)和甲磺酰氯(0.11ml)连续加到在实施例68中制备的化合物(250mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中,并将混合物在0℃搅拌30分钟。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(345mg)。
TLC:Rf0.39(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例87
在氩气氛下将氯化锂(80mg)加到在参考实施例86中制备的化合物(345mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中,并将该混合物在80℃搅拌过夜。通过加水将混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(267mg)。
TLC:Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例88
用与参考实施例25→参考实施例9相同的方法,用在参考实施例87中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.69(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例89
在0℃及氩气氛下,将环戊基氯化镁(2ml,2M乙醚溶液)加到在参考实施例88中制备的化合物(200mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌15分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将混合物连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=15∶1→10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(193mg)。
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例90
用与参考实施例71→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例89中制备的化合物,得到具有下列相同数据的所需化合物。
TLC:Rf0.69(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例91
将在参考实施例90中制备的化合物(185mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.8ml)的混合物在70℃氩气氛下搅拌1天。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯-15∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(125mg)。
TLC:Rf0.71(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例92
在室温将饱和氯化氢的甲醇(15m)溶液加到2,5-二羟基苯甲酸(2g)的甲醇(10ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物并将碳酸氢钠加到混合物中至到碱性溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液连续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(1.93g)。
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例93
在氩气氛下将碳酸钾(1.74g)和烯丙基溴(1.0ml)连续加到在参考实施例92中制备的化合物(1.93g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中,将混合物在40℃搅拌2小时。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=8∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(1.2g)。
TLC:Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例94
在0℃及氩气氛下,将氢化钠(635mg,浓度60%)加到在参考实施例93中制备的化合物(3.0g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌30分钟。在室温将苄基溴(1.9ml)加到混合物中并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(4.30g)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例95
用与参考实施例47相同的方法,用在参考实施例94中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例96
在0℃及氩气氛下,将氯铬酸吡啶(5.6g)和无水硫酸镁(14g)加到在参考实施例95中制备的化合物(3.54g)的二氯甲烷(140ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌30分钟。浓缩混合物并将乙醚加到残余物中。用硅藻土(商用)过滤混合物并浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(3.16g)。
TLC:Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例97
用与参考实施例70→参考实施例71→参考实施例6→参考实施例42相同的方法,用在参考实施例96中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例98
用与参考实施例8→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例14中制备的化合物A,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)。
参考实施例99
用与参考实施例98相同的方法,用在参考实施例14中制备的化合物B,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)。
参考实施例100
用与参考实施例9→参考实施例13→参考实施例31→参考实施例6→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例74中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.17(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例101
用与参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7→参考实施例47→参考实施例13→参考实施例6相同的方法,用在参考实施例63中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例102
用与参考实施例10相同的方法,用在参考实施例101中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)。
参考实施例103
用与参考实施例9→参考实施例94相同的方法,用在参考实施例101中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例104
在0℃将硼氢化钠(96mg)和甲醇(2ml)加到在参考实施例103中制备的化合物(850mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中,并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(743mg)。
TLC:Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例105
用与参考实施例10→参考实施例21→参考实施例86→参考实施例87→参考实施例25→参考实施例96相同的方法,用在参考实施例104中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例106
在室温将羟胺盐酸化物(53mg)加到在参考实施例105中制备的化合物(140mg)的吡啶(1ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌过夜。通过加水使反应混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用1N盐酸水溶液,饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(126mg)。
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例107
将亚硫酰氯(0.15ml)加到在参考实施例106中制备的化合物(126mg)的乙醚(5ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌2小时。通过加水使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水,饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(110mg)。
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例108
用与参考实施例94→参考实施例25→参考实施例13→参考实施例6→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例68中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯:5∶1)
参考实施例109
在氧气氛下,将氯化亚铜(CuCl)(65mg)加到氯化钯(PdCl2)(12mg)的二甲基甲酰胺(1ml)和水(0.2ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌30分钟。将在参考实施例108中制备的化合物(262mg)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液加到上述混合物中。将混合物在氧气氛下搅拌过夜。通过加水使混合物淬灭并用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(233mg)。
TLC:Rf0.25(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例110
在0℃及氩气氛下,将甲基溴化镁(1.5ml,1M四氢呋喃溶液)加到在参考实施例109中制备的化合物(233mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌15分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭且用乙酸乙酯提取,提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(227mg)。
TLC:Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯=5∶1(两次))。
参考实施例111
用与参考实施例78→参考实施例15相同的方法,以参考实施例110中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.16(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例112
用与参考实施例9→参考实施例8→参考实施例94→参考实施例23→参考实施例21→参考实施例63→参考实施例15→参考实施例9相同的方法,用在参考实施例78中制备的化合物,制得具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例113
将在参考实施例112中制备的化合物(380mg),1-氯频哪酮(219mg)和碳酸钾(450mg)的乙醇(5.4ml)悬浮液在100℃搅拌20分钟。将该混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙醚稀释,连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯-97∶3→19∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(457mg)。
TLC:Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例114
将二异丁基氢化铝(2.3ml,1.5M甲基苯溶液)在-70℃加到在参考实施例113中制备的化合物(454mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中,并将混合物搅拌10分钟。将混合物在0℃搅拌15分钟并将甲醇(0.5ml)加到混合物中。通过加入2N盐酸水溶液和水使混合物淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液连续用水,饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)得到具有下列物理数据的所需化合物(353mg)。
TLC:Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
参考实施例115
将叔-丁基二甲基硅烷基氯化物(167mg)和二甲氨基吡啶(6mg)加到在参考实施例114中制备的化合物(350mg)和三乙胺(0.17ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中,并将上述混合在室温搅拌4小时。通过加入2N盐酸和冰使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水,饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(410mg)。
TLC:Rf0.57(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例116
在0℃将碘化钠(523mg)加到在参考实施例115中制备的化合物(404mg)的乙腈(4.4ml)溶液中。在剧烈搅拌混合物下,在相同温度下将三甲硅烷基氯化物(0.45ml)加到混合物中。将混合物在0℃搅拌30分钟后,将冰加到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1→17∶3→7∶3)得到具有下列物理数据的所需化合物(227mg)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)。
参考实施例117
在0℃将乙酰氯(0.03ml)加到在参考实施例116中制备的化合物(117mg)和三乙胺(0.15ml)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中并将混合物在室温搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释混合物,连续用2N盐酸水溶液,水和饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯-19∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(98mg)。
TLC:Rf0.59(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例118
用与参考实施例80→参考实施例15相同的方法,用在参考实施例117中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)。
参考实施例119
将碳酸钾(85mg)加到在参考实施例118中制备的化合物(74mg)的甲醇(2ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入冰和2N盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(68mg)。
TLC:Rf0.25(己烷∶乙酸乙酯=7∶3)。
参考实施例120
用与参考实施例10相同的方法,用在参考实施例119中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.39(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例121
用与参考实施例70→参考实施例86→参考实施例91→参考实施例15→参考实施例25→参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例22中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.39(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例122
用与参考实施例42→参考实施例8→参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例4中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例123
用与参考实施例8→参考实施例10→参考实施例21相同的方法,用在参考实施例14中制备的化合物B,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例124
用与参考实施例66→参考实施例25→参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例123中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例125
用与参考实施例22→参考实施例121相同的方法,用在参考实施例123中制备的化合物,得到具有下列物理数据的化合物。
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例126
用与参考实施例10相同的方法,用在参考实施例64中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
参考实施例127
在氩气下,将四甲基1,2-乙二胺(0.96ml)加到在参考实施例126中制备的化合物(1.17g)的二甲苯(9ml)溶液中,并将混合物冷却至0℃。将正-丁基锂(4.0ml,1.6M己烷溶液)逐滴加到上述混合物中。将混合物在0℃搅拌1小时。将3-戊酮(0.75ml)滴加到混合物中。将混合物在0℃搅拌1小时并加水使其淬灭。用2N盐酸水溶液酸化水相。用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1→10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(854mg)。
TLC:Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例128
用与参考实施例71→参考实施例25→参考实施例15→参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例127中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例129
将少量O-菲咯啉(指示剂)加到在参考实施例126中制备的化合物(5.43g)和四甲基1,2-乙二胺(4.0ml)的乙醚(50ml)溶液中。在0℃将正-丁基锂(16.5ml,1.6M己烷溶液)滴加到混合物中。将混合物在0℃搅拌45分钟并冷却至-70℃。将α-溴异丁酸乙酯(4.3ml)慢慢滴加至混合物中。将混合物在-70℃搅拌15分钟及在室温搅拌15分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=99∶1→97∶3)得到具有下列物理数据的所需化合物(6.99g)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例130
用与参考实施例13→参考实施例14相同的方法,用2-异丙基苯酚,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:A:Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯=4∶1);
B:Rf0.66(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例131
用与参考实施例8→参考实施例10→参考实施例21相同的方法,用在参考实施例130中制备的化合物A,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.46(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例132
用与参考实施例78→参考实施例25→参考实施例9→参考实施例10相同的方法,用在参考实施例131中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例133
用与参考实施例125相同的方法,用在参考实施例131中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例134
用与参考实施例131→参考实施例132相同的方法,用在参考实施例130中制备的化合物B,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.13(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例135
用与参考实施例25→参考实施例9→参考实施例10→参考实施例23→参考实施例21→参考实施例115相同的方法,用在参考实施例129中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例136
将少量O-菲咯啉(指示剂)加到在参考实施例135中制备的化合物(3.73g)和四甲基1,2-乙二胺(1.4ml)的乙醚(16ml)溶液中。在0℃及氩气氛下,将正-丁基锂(5.6ml,1.6M己烷溶液)滴加到混合物中。将混合搅拌30分钟并将二甲基甲酰胺(2ml)滴加到混合物中。将混合物在0℃搅拌40分钟及在室温搅拌30分钟。通过加入冰水和饱和氯化铵水溶液使混合物淬取。用乙醚萃取混合物。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=19∶1→93∶7)得到具有下列物理数据的所需化合物(3.02g)。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例137
用与参考实施例23→参考实施例21→参考实施例22→参考实施例31相同的方法,用在参考实施例136中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例138
在0℃及氩气氛下,将正-丁基锂(4.1ml,1.6M己烷溶液)滴加到二异丙胺(0.92ml)的四氢呋喃(2.5ml)溶液。将上述混合物在0℃搅拌30分钟并冷却至-70℃。将在参考实施例137中制备的化合物(1.98g)的四氢呋喃(8.5ml)溶液加滴到混合物中。将混合物搅拌10分钟。将甲基碘(0.55ml)滴加到混合物中。将混合物温热至0℃并搅拌20分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩得到具有下列物理数据的所需化合物(2.17g)。
TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例139
在0℃及氩气氛下,将正-丁基锂(4.1ml,1.6M己烷溶液)滴加到二异丙胺(0.92ml)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟并冷却至-40℃。将在参考实施例138中制备的化合物(2.17g)的四氢呋喃(8.5ml)溶液滴加到混合物中。将混合物搅拌30分钟。将甲基碘(0.55ml)滴加到混合物中。将混合物在室温搅拌50分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=93∶7)得到具有下列物理数据的所需化合物(2.04g)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=6∶1)。
参考实施例140
用与参考实施例47→参考实施例78相同的方法,用在参考实施例139中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例141
将四丁基氟化铵(0.44ml,1M四氢呋喃溶液)加到在参考实施例140中制备的化合物(134mg)的四氢呋喃(1.4ml)溶液中并将混合物搅拌1小时。通过加水和饱和氯化钠水溶液的混合物使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯-7∶3)得到具有下列物理数据的所需化合物(109mg)。
TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例142
将叔丁-基氯化镁(2.4ml,2M四氢呋喃溶液)滴加到在参考实施例136中制备的化合物(651mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中,并将混合物在室温搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=15∶1→12∶1→10∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(489mg)。
TLC:Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例143
用与参考实施例141→参考实施例63→参考实施例71→参考实施例10→参考实施例8相同的方法,用在参考实施例142中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.17(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例144
在0℃将正-丁基锂(3.2ml,1.6M己烷溶液)加到在参考实施例135中制备的化合物(770mg)的乙醚(3ml)溶液中并将该混合物在相同温度下搅拌1小时,通过加冰水使其淬灭并用乙酸乙酯萃取。将萃取液连续用水和饱和氯化钠溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)得到具有下列物理数据的所需化合物(247mg)。
TLC:Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例145
用与参考实施例78→参考实施例141相同的方法,用在参考实施例144中制备的化合物,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例146
用与参考实施例144→参考实施例145相同的方法,用甲乙酮代替丙酮,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)。
参考实施例147
使用甲基丙基酮代替丙酮,以参考实施例144→参考实施例145同样的方法,得到具有下列物理数据的所需化合物。
TLC:Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)。
参考实施例148
用2-异丙基苯酚,以参考实施例62→参考实施例63→参考实施例64同样的方法,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:A:Rf0.47(己烷∶乙酸乙酯=4∶1);
B:Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例149
使用参考实施例148中制得的化合物A,以参考实施例10→参考实施例129→参考实施例25→参考实施例9→参考实施例10→参考实施例23→参考实施例21→参考实施例115同样的方法,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.76(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例150
以参考实施例136→参考实施例104→参考实施例78→参考实施例141同样的方法,使用参考实施例149中制得的化合物,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例151
使用参考实施例148中制备的化合物B,以参考实施例9→参考实施例10同样的方法,制得具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.60(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例152
使用氯代氢醌,以参考实施例63→参考实施例10→参考实施例8→参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7同样的方法,制得具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例153
在0℃下,将四甲基乙二胺(0.76ml)和正丁基锂(3.1ml,1.6M己烷溶液)滴加到参考实施例152制得的化合物(1.1g)的乙醚(5ml)溶液中,接续地将混合物搅拌1小时。将混合物冷至-78℃,以二氧化碳气管通气10分钟,在0℃搅拌30分钟。将混合物加入冰水中止(反应)。以1N的盐酸水溶液加入到混合物中至pH3-4。将所得的混合物以乙酸乙酯提取。依次以水,饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水碳酸镁干燥,浓缩。在0℃,将重氮甲烷的乙醚溶液加到上述残存物的乙醚(5ml)溶液中,将所得混合物浓缩。所得残存物的硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=15∶1)纯化得到具有下列物理数据的预想化合物(480mg)。
TLC:Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例154
用参考实施例153中制得的化合物,以参考实施例32→参考实施例71→参考实施例9→参考实施例10同样的方法,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例155
用参考实施例4中制得的化合物,以参考实施例9→参考实施例23→参考实施例21→参考实施例63→参考实施例3→参考实施例4→参考实施例5→参考实施例6同样的方法,制得具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例156
在0℃,将间氯过苯甲酸(11.3g,含量55%)加到于参考实施例155制得的化合物(9.35g)的二氯甲烷(100ml)溶液中,混合物搅拌1小时。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中止(反应)。以乙酸乙酯提取混合物。提取液以次以饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得到具有下列物理数据的预想的化合物。
TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例157
用参考实施例156中制得的化合物,通过参考实施例7→参考实施例22同样的方法,制得具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.51(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例158
在70℃下,将氢化钠(79mg,60%含量)的二甲基甲酰胺(2ml)的悬浮液搅拌1小时。在室温下,将氯化 苄基三苯基鏻(770mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液滴加入上述悬浮液中,所得混合物搅拌15分钟。将于参考实施例157中制得的化合物(400mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液滴加入上述混合物中。所得混合物室温搅拌1小时,加入冰水中止,以乙酸乙酯提取。提取液连续以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)纯化得到其有下列物理数据的预想化合物(540mg)。
TLC:Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)。
参考实施例159
使用参考实施例15→参考实施例47→参考实施例10同样的方法,以参考实施例158中制得的化合物,制得具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例160
使用参考实施例10中制得的化合物,以参考实施例23→参考实施例21→参考实施例25→参考实施例78同样的方法,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例161
在氩气氛中,将氢化钠(109mg,60%含量)的二甲亚砜(1ml)悬浮液于70℃下搅拌1小时。将悬浮液冷到室温。向悬浮液中加入溴化甲基三苯基鏻(978mg)的二甲亚砜(2ml)溶液,所得混合物搅拌20分钟。向此混合物中加入参考实施例10制得的化合物(400mg)的二甲亚砜(2ml)溶液。所得混合物于室温搅拌30分钟。将混合物倒入冰水中(30ml),以乙酸乙酯提取。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残存物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)得到具有下列物理数据的预想化合物(382mg)。
TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=19∶1)。
参考实施例162
向参考实施例161中制得的化合物(373mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入9-硼杂双环[3,3,1]壬烷(7.7ml,0.5M四氢呋喃溶液),所得混合物室温搅拌过夜。依次向混合物中加入甲醇(2.2ml),6N氢氧化钠的水溶液(0.77ml)和30%过氧化氢水溶液(1.54ml)。所得混合物于50℃下搅拌30分钟,冷至室温,浓缩。向所得残存物中加入水,以乙酸乙酯提取混合物。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残存物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到具有下列物理数据的预想化合物(396mg)。
TLC:Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
参考实施例163
在-20℃,依次将甲磺酰氯(0.15ml)和三乙胺(0.27ml)加到参考实施例162制得的化合物(400mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中。混合物于-20℃下搅拌10分钟,加入水中止反应,以乙酸乙酯提取。提取液依次以1N盐酸水溶液,水,饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得到预想产物(503mg),其具有下列物理数据。
TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)。
实施例1
将味唑(1.7g)加到参考实施例163中制得的化合物(503mg)的甲苯(4ml)溶液中。混合物于100℃下搅拌1小时,冷至室温。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中止反应,以乙醚提取。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残存物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=60∶1)得到具有下列物理数据的预想化合物(464mg)。
TLC:Rf0.45(氯仿∶甲醇=19∶1)。
实施例2
将氯化氢(1.3ml,4N的二噁烷溶液)加到由实施例1制得的化合物(464mg)的二噁烷(4ml)溶液中。混合物在室温搅拌20分钟,浓缩。向残存物中加入乙醚,过滤混合物。以乙醚洗涤白色晶体,减压干燥得到具有下列物理数据的目的化合物(358mg)。
TLC:Rf0.46(氯仿∶甲醇=9∶1);
IR:υ3253,2964,2826,1577,1430,1259,1164,1079,899,639cm-1。
实施例2(a)-(Ⅱ)
用相应的醛(这些化合物在前述的参考实施例中制备)代替参考实施例10中制得的化合物,以参考实施例161→参考实施例162→参考实施例163→实施例1→实施例2同样的方法得到下列化合物。
实施例2(a)
TLC:Rf0.18( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3368,3131,3094,3035,2940,2863,1579,1547,1447,1263,1223,1169,1126,1082,929,622cm-1.
实施例2(b)
TLC:Rf0.20( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3284,1576,1546,1450,1224,1166,1126,1085,934,768,637cm-1.
实施例2(c)
TLC:Rf0.11( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3391,2937,1577,1547,1446,1275,1202,1167,1111,1035,834,638cm-1.
实施例2(d)
TLC:Rf0.46( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3084,2971,1576,1544,1459,1417,1287,1221,1170,1080,929,756,636,619cm-1.
实施例2(e)
TLC:Rf0.28( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3333,3112,3031,3001,2932,2839,2615,1577,1548,1454,1412,1382,1348,1287,1262,1226,1169,1114,1091,1064,1044,926,827,767,672,635,623cm-1.
实施例2(f)
TLC:Rf0.21( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3401,3091,3030,2927,2830,1649,1578,1547,1446,1368,1290,1273,1152,1075,1028,878cm-1.
实施例2(g)
TLC:Rf0.15( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3402,1577,1544,1436,1368,1314,1290,1264,1215,1158,1112,1083,1053,907,824,748,633cm-1.
实施例2(h)
TLC:Rf0.29( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν1575,1452,1421,1367,1286,1264,1206,1156,1098,1086,969,886,853,737,631cm-1.
实施例2(i)
TLC:Rf0.30( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR(膜):ν2964,1503,1456,1368,1285,1260,1155,1108,1078,907,734cm-
实施例2(j)
TLC:Rf0.28( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR(film):ν2962,1509,1432,1285,1259,1156,1107,1079,919cm-
实施例2(k)
TLC:Rf0.33( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3246,1579,1543,1467,1428,1368,1289,1254,1222,1155,1086,1054,943,900,788,733,619cm-1.
实施例2(l)
TLC:Rf0.11( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3392,2954,2809,1576,1544,1437,1314,1290,1269,1214,1156,1109,1083,886,824,748,633cm-1.
实施例2(m)
TLC:Rf0.38( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3392,2928,2858,1545,1436,1290,1215,1083,908,634cm-1.
实施例2(n)
TLC:Rf0.15( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3398,1577,1544,1437,1386,1315,1290,1264,1215,1156,1111,1083,897,823,748,634cm-1.
实施例2(o)
TLC:Rf0.14(氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR:ν3272,2927,2364,1577,1548,1439,1273,1166,1081,886,637cm-1.
实施例2(p)
TLC:Rf0.42( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR:ν3401,2929,2706,1578,1544,1438,1367,1316,1291,1215,1170,1114,1084,897,833,750,684,631cm-1.
实施例2(q)
TLC:Rf0.31( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3403,1578,1544,1424,1369,1289,1256,1207,1148,1102,1055,873,814,629cm-1.
实施例2(r)
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3273,2950,1577,1549,1451,1422,1368,1255,1208,1153,1120,1082,1016,873,627cm-1.
实施例2(s)
TLC:Rf0.46( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3368,2960,1574,1545,1430,1369,1287,1257,1201,1156,1085,889,624cm-1.
实施例2(t)
TLC:Rf0.34( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν1614,1574,1547,1440,1407,1357,1312,1288,1269,1225,1162,1074,907,805,762,675,634cm-1.
实施例2(u)
TLC:Rf0.12( 氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR(film):ν3139,2971,1626,1577,1546,1461,1429,1371,1245,1200,1093,1054,1002,970,733cm-1.
实施例2(ν)
TLC:Rf0.43( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3403,1578,1544,1438,1314,1290,1215,1132,1083,1022,898,822,743,688,634cm-1.
实施例2(w)
TLC:Rf0.47( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR:ν3402,2964,2870,1577,1545,1425,1369,1286,1257,1210,1153,1086,889,625cm-1.
实施例2(x)
TLC:Rf0.28( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3368,2960,2795,1579,1546,1446,1327,1251,1087cm-1.
实施例2(y)
TLC:Rf0.64(氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3305,3160,3111,2990,2960,2927,2870,2804,2711,2618,1582,1551,1446,1427,1357,1337,1320,1283,1259,1221,1198,1155,1110,1090,1073,1025,951,915,872,829,785,754,688,625cm-1.
实施例2(z)
TLC:Rf0.40( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3392,1576,1544,1437,1368,1314,1289,1267,1214,1083,895,822,747,697,634,622cm-1.
实施例2(aa)
TLC:Rf0.45( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3318,3035,2950,2826,1574,1544,1424,1350,1298,1268,1225,1173,1123,1083,933,756,639cm-1.
实施例2(bb)
TLC:Rf0.45( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3397,1581,1545,1481,1439,1369,1288,1264,1211,1156,1088,1025,889,785,744,693,624cm-1.
实施例2(cc)
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3370,3126,3029,2963,2931,2868,2613,1575,1545,1429,1368,1290,1213,1162,1111,1075,908,879,808,757,673,633cm-1.
实施例2(dd)
TLC:Rf0.41( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3401,1577,1545,1496,1455,1424,1369,1288,1265,1157,1081,889,784,751,703,624cm-1.
实施例2(ee)
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3420,1546,1510,1429,1370,1289,1257,1207,1153,1108,1084,1028,876,819,753,627cm-1.
实施例2(ff)
TLC:Rf0.43( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR(film):ν3368,2968,1577,1546,1426,1369,1289,1258,1213,1153,1088,1058,899,754cm-1.
实施例2(gg)
TLC:Rf0.47( 氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR:ν3103,2971,2927,1510,1431,1386,1366,1304,1286,1251,1227,1173,1153,1108,1081,1028,943,920,880,831cm-1.
实施例2(hh)
TLC:Rf0.38( 氯仿∶甲醇 =15∶1);
IR(膜):ν3367,2966,1577,1547,1426,1384,1369,1288,1258,1154,1110,873,755cm-1.
实施例2(ii)
TLC:Rf0.18( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3256,1626,1578,1545,1445,1427,1370,1352,1285,1233,1169,1143,889,871,829,628cm-1.
实施例2(jj)
TLC:Rf0.40( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3539,3333,3128,3094,3035,2960,2932,2823,2609,1626,1578,1548,1446,1425,1371,1359,1323,1284,1190,1166,1089,1054,994,940,905,832,759,669,635cm-1.
实施例2(kk)
TLC:Rf0.50( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3395,3138,2965,2868,1574,1545,1425,1370,1290,1198,1176,1142,1087,1055,1039,951,923,873,791,756,625cm-1.
实施例2(ll)
TLC:Rf0.25( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3393,1573,1544,1497,1428,1368,1288,1258,1208,1152,1083,1028,876,751,702,625cm-1.
实施例3
用参考实施例45→参考实施例46→参考实施例47→参考实施例163→实施例1→实施例2同样的方法,以参考实施例58中制得的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.20( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3490,3417,3138,3098,2974,1547,1455,1368,1252,1228,1170,1124,1089,927,844,762,623cm-1.
实施例3(a)-3(m)
用实施例3同样方法,以相应的醛(在前述的参考实施例中制得)代替参考实施例58中制得的化合物,制得下列化合物。
实施例3(a)
TLC:Rf0.39( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3402,3142,2931,2871,1638,1577,1546,1450,1419,1382,1368,1274,1225,1175,1162,1125,1088,949,930,904,845,756,625cm-1.
实施例3(b)
TLC:Rf0.25(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3371,1576,1547,1455,1265,1221,1170,1128,1099,1021,763cm-1.
实施例3(c)
TLC:Rf0.20( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3294,1575,1548,1455,1372,1264,1224,1172,1129,1086,926,901,771,635cm-1.
实施例3(d)
TLC:Rf0.09(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3385,3042,2955,1576,1543,1447,1273,1178,1064,888,821,622cm-1.
实施例3(e)
TLC:Rf0.35( 乙酸乙酯∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3143,3045,2971,1576,1439,1333,1249,1207,1156,1120,1062,939,818,738,623cm-1.
实施例3(f)
TLC:Rf0.38( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR(film):ν2932,1509,1446,1367,1261,1226,1166,1110,1084,924,754cm-1.
实施例3(g)
TLC:Rf0.47(氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3254,3137,3086,3008,2937,2846,2628,1574,1548,1447,1423,1367,1297,1270,1162,1084,1025,861,810,623cm-1.
实施例3(h)
TLC:Rf0.29( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3393,1577,1544,1451,1424,1286,1261,1207,1154,1086,1042,996,849,785,620cm-1.
实施例3(i)
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3269,3096,2964,2863,1571,1544,1434,1367,1258,1211,1156,1083cm-1.
实施例3(j)
TLC:Rf0.19( 氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR(film):ν2963,2869,1574,1546,1455,1369,1260,1207,1154,1087,907,851,754cm-1.
实施例3(k)
TLC:Rf0.24( 氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR:ν3307,2962,2583,1572,1545,1451,1333,1269,1208,1153,1082,1017,897,831,780,623cm-1.
实施例3(l)
TLC:Rf0.40(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3367,1627,1574,1545,1430,1368,1288,1258,1215,1155,1104,1086,1052,1010,917,860,785,626cm-1.
实施例3(m)
TLC:Rf0.11( 氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR(膜):ν3435,3138,2930,2869,2359,1578,1424,1358,1267,1215,1164,1098,1047,909,832,735cm-1.
实施例4
用参考实施例104→参考实施例163→实施例1→实施例2同样的方法,以参考实施例48中制得的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.20(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3402,1577,1546,1451,1368,1264,1225,1165,1125,1086,1049,900,626cm-1.
实施例4(a)-4(n)
用相应的醛(在前述的参考实施例中制备的化合物)代替参考实施例48中制备的化合物,制得下列化合物。
实施例4(a)
TLC:Rf0.50( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3436,1516,1451,1267,1228,1081,735cm-1.
实施例4(b)
TLC:Rf0.50( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3392,1571,1544,1451,1269,1227,1166,1126,1080,1062,924,815,640,626cm-1.
实施例4(c)
TLC:Rf0.12(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3140,2980,2933,1572,1457,1277,1083,994,869,741,635cm-1.
实施例4(d)
TLC:Rf0.27(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν1613,1557,1473,1417,1286,1236,1169,1128,1062,931,778,677cm-1.
实施例4(e)
TLC:Rf0.53(氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν1577,1546,1450,1384,1283,1187,1165,1121,1047,998,826,774,749,637cm-1.
实施例4(f)
TLC:Rf0.40( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3333,3150,3092,3030,2980,2932,2813,2737,2610,1563,1541,1453,1367,1278,1209,1154,1079,1056,867,781,756,638,626cm-1.
实施例4(g)
TLC:Rf0.33( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3393,1571,1544,1450,1369,1271,1202,1158,1080,883,857,810,782,748,637cm-1.
实施例4(h)
TLC:Rf0.45(氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3436,3119,2958,2867,1637,1575,1543,1443,1369,1259,1156,1114,1053cm-1.
实施例4(i)
TLC:Rf0.28(氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR(膜):ν3151,2964,2870,1572,1542,1456,1370,1266,1207,1155,1079,884,854,728cm-1.
实施例4(j)
TLC:Rf0.23(氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR:ν3401,2927,2682,1572,1544,1459,1270,1206,1164,1075,1011,883,763,658cm-1.
实施例4(k)
TLC:Rf0.38( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3132,1623,1572,1542,1444,1369,1261,1150,1102,1087,1051,860,833,779,758,738,684,632cm-1.
实施例4(l)
TLC:Rf0.12(氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR(膜):ν3368,2966,1575,1542,1436,1370,1265,1153,1081,1057,886,735cm-1.
实施例4(m)
TLC:Rf0.39(氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR:ν3401,1545,1439,1082,974,699,630cm-1.
实施例4(n)
TLC:Rf0.40(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3235,1574,1541,1462,1427,1402,1370,1250,1208,1148,1083,1047,1026,1005,881,839,739,661,644cm-1.
实施例5
在-78℃,氩气氛中,将正丁基锂(1.07ml,1.6M的己烷溶液)加到氯化3-吡啶甲基三苯基鏻(220mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中。混合物于0℃搅拌1小时。在0℃下,将参考实施例10制得的化合物(100mg)的四氢呋喃(3ml)溶液加到混合物中。上述混合物在室温搅拌1小时。向混合物中加入饱和铵钠水溶液中止反应,以乙酸乙酯提取。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残存物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)得到具有下列物理数据的目的化合物(83mg)。
TLC:Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)。
实施例6
以参考实施例15相同的方法,用实施例5中制得的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯=2∶1(两次))。
实施例7
用实施例2同样的方法,以实施例6中制得的化合物,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3401,2962,2623,1656,1554,1430,1371,1277,1162,1113,1053,898,799,687cm-1.
实施例7(a)-7(l)
用实施例5→实施例6→实施例7同样的方法,使用相应的醛(以前参考实施例描述制备的化合物)代替参考实施例10中制得的化合物,得到下列化合物。
实施例7(a)
TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯 =1∶2);
IR:ν3431,1423,1366,1280,1256,1169,1088,1016,928,715cm-
实施例7(b)
TLC:Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯 =4∶1);
IR:ν3368,1555,1459,1264,1168,1125,1049,800,681cm-1.
实施例7(c)
TLC:Rf0.42(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3431,1555,1459,1266,1222,1169,686cm-1.
实施例7(d)
TLC:Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3421,1554,1459,1264,1169,1088,687cm-1.
实施例7(e)
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν1451,1423,1260,1167,1125,1057,932,717cm-1.
实施例7(f)
TLC:Rf0.36(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3423,2931,2868,2593,2087,1720,1656,1618,1555,1468,1419,1367,1264,1210,1175,1158,1125,1079,953,804,688,630,504cm-1.
实施例7(g)
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3338,1627,1610,1554,1451,1262,1220,1167,1125,1061,684cm-1.
实施例7(h)
TLC:Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3402,1629,1550,1466,1366,1278,1258,1209,1170,1127,1058,929,798,681cm-1.
实施例7(i)
TLC:Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3408,1614,1557,1452,1380,1327,1266,1223,1170,1157,1115,1071,925,901,783,685cm-1.
实施例7(j)
TLC:Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3240,1631,1611,1557,1451,1382,1262,1226,1170,1117,1063,1045,926,788,684cm-1.
实施例7(k)
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯 =2∶3);
IR:ν3307,3022,2971,2930,2847,2703,1630,1605,1552,1430,1367,1316,1278,1262,1242,1170,1151,1057,1030,882,798,694,681cm-1.
实施例7(l)
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR(膜):ν3339,2964,2869,2089,1636,1558,1458,1422,1368,1260,1207,1153,1071,906,803,730,685cm-1.
参考实施例164
在-78℃,氩气氛中,将正丁基锂(1.0ml,1.6M己烷溶液)加到3-溴吡啶(0.18ml)的乙醚(0.5ml)溶液中。混合物于-78℃下搅拌1小时。向混合物中加入参考实施例11中所制得的化合物(180mg)的乙醚(3ml)溶液。混合物热至-20℃,且搅拌1小时。混合物通过加入水中止,以乙酸乙酯提取。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残存物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得具有下列物理数据的目的化合物(238mg)。
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
实施例8
以参考实施例71相同的方法,使用参考实施例164中制得的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)。
实施例9
以实施例2相同的方法,用实施例8中所制的化合物,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=1∶1);
IR:υ3401,1656,1580,1544,1424,1292,1215,1162,1032,873,640cm-1。
实施例9(a)-9(k)
用参考实施例164→实施例8→实施例9同样的方法,以相应的醛(描述于前参考实施例中制备的化合物)代替参考实施例11中所制得的化合物得到下列化合物。
实施例9(a)
TLC:Rf0.40( 己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3408,1578,1426,1293,1264,1227,1167,1090,710cm-1.
实施例9(b)
TLC:Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3329,3025,2975,2928,1549,1426,1367,1294,1273,1216,1168,1083,977,916,777,700cm-1.
实施例9(c)
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν1585,1543,1456,1418,1367,1289,1264,1243,1168,1123,1085,1069,826,762,622cm-1.
实施例9(d)
TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3305,1594,1551,1473,1394,1169,1126,768cm-1.
实施例9(e)
TLC:Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR(film):ν3369,2928,1612,1553,1454,1370,1265,1226,1165,1124,1057,924,791cm-1.
实施例9(f)
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3247,1618,1555,1462,1420,1266,1225,1162,1124,973,789,685cm-1.
实施例9(g)
TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯 =1∶4);
IR:ν3368,2696,1629,1550,1451,1366,1297,1266,1227,1206,1155,1023,864,695,630cm-1.
实施例9(h)
TLC:Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3393,1631,1552,1451,1424,1367,1261,1209,1154,1071,859,781,702cm-1.
实施例9(i)
TLC:Rf0.23(己烷∶乙酸乙酯 =2∶1);
IR:ν3401,1611,1553,1434,1367,1289,1254,1156,1111,1042,869,785,689cm-1.
实施例9(j)
TLC:Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3436,2965,1638,1552,1459,1370,1261,1154,1068,758,681cm-1.
实施例9(k)
TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯 =1∶1);
IR:ν3436,2970,1638,1537,1466,1439,1367,1280,1255,1216,1151,1105,1049,869,772,716,676,592cm-1.
参考实施例165
以参考实施例163相同的方法,使用参考实施例47中制备的化合物,得到目的化合物。
实施例10
在氩气氛下,将3-羟基吡啶(33mg)和碳酸钾(47mg)加到参考实施例165中所制得的化合物(110mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。此混合物在80℃搅拌2小时,加入水中止反应,以乙醚提取。提取液以饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=40∶1)得到具有下列物理数据的目的化合物(71mg)。
TLC:Rf0.53(氯仿∶甲醇=19∶1)。
实施例11
以实施例2相同的方法使用实施例10中制备的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3392,1618,1551,1451,1367,1283,1265,1225,1166,1124,1049,805,676cm-1.
实施例11(a)-11(c)
以实施例10→实施例11相同的方法,用相应的化合物替代3-羟基吡啶,制得下列化合物。
实施例11(a)
TLC:Rf0.30( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3415,1544,1512,1452,1255,1166,1054,834,621cm-1.
实施例11(b)
TLC:Rf0.24( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3425,1639,1509,1455,1302,1195,1166,1014,821cm-1.
实施例11(c)
TLC:Rf0.30( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3257,1660,1584,1516,1449,1369,1252,1165,1122,778cm-1.
实施例12
以相同于参考实施例45→参考实施例47→参考实施例163→实施例1→实施例2的方法,使用制备于参考实施例43的中的化合物,制得具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR(膜):ν2928,1510,1451,1369,1247,1227,1166,1124,1077,1055,973,922,819,733cm-1.
实施例13
以相同于参考实施例162→参考实施例163→实施例1→实施例2的方法,使用制备于参考实施例99的化合物,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.35( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3327,3044,2965,1577,1544,1454,1368,1278,1234,1206,1085,1044,884,807,741,621cm-1.
实施例13(a)-13(d)
以相同于实施例13的方法,用相应化合物(其制备于前述的参考实施例中)替代制备于参考实施例99的化合物,得到下列化合物。
实施例13(a)
TLC:Rf0.27( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR(膜):ν2973,1654,1604,1508,1439,1405,1329,1234,1212,1111,1083,952,906,804,664cm-1.
实施例13(b)
TLC:Rf0.31( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3224,3044,2947,1576,1546,1445,1367,1288,1243,1198,1147,1087,1061,889,819,736,619cm-1.
实施例13(c)
TLC:Rf0.30( 氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR:ν3255,3131,2941,1577,1463,1363,1291,1186,1063,888,847,786cm-1.
实施例13(d)
TLC:Rf0.40( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR:ν3400,2945,1578,1544,1439,1290,1084,907,631cm-1.
实施例14
以相同于参考实施例162→参考实施例163→实施例1的方法,使用制备于参考实施例97的化合物,得到具有下列物理数据的预想化合物。
TLC:Rf0.26(氯仿∶甲醇=20∶1)。
实施例15
以相同于参考实施例15→实施例2的方法,使用制备于实施例14的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.13(氯仿∶甲醇=20∶1)。
IR:υ3296,2967,1647,1543,1450,1376,1236,1172,1123,670cm-1。
实施例16
以相同于实施例1→参考实施例15→实施例2的方法,使用制备于参考实施例107的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.20( 氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR(膜):ν2840,2619,2559,1646,1563,1521,1447,1369,1294,1269,1253,1167,1128,1089,980,832,781,747,618,490,458cm-1.
实施例17
以相同于参考实施例163→实施例1→实施例2的方法,用参考实施例111制得的化合物,制得具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.48( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR(膜):ν3369,2972,1577,1427,1368,1289,1269,1213,1157,1137,1068,984,856cm-1.
实施例17(a)-17(f)
以相同于实施例17的方法,使用相应的醇(制备于前述参考实施例的化合物)替代制备于参考实施例111的化合物,得到下列化合物。
实施例17(a)
TLC:Rf0.17( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3369,3142,2955,1544,1440,1288,1235,1208,1183,1110,1087,928,750,636cm-1.
实施例17(b)
TLC:Rf0.27( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3531,3351,3126,3039,2967,2928,2821,1579,1547,1447,1408,1283,1227,1164,1148,1111,1067,905,636cm-1.
实施例17(c)
TLC:Rf0.60( 氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3402,1585,1552,1459,1428,1364,1269,1158,1091,1081,869,835,626cm-1.
实施例17(d)
TLC:Rf0.43( 氯仿∶甲醇 =10∶1);
IR:ν3273,3118,2946,2863,1573,1548,1429,1367,1312,1270,1239,1154,1084,874,767,637cm-1.
实施例17(e)
TLC:Rf0.62(氯仿∶甲醇 =9∶1);
IR(膜):ν3352,3135,3026,2931,2863,2808,2609,1577,1543,1497,1428,1378,1344,1312,1290,1253,1217,1158,1083,1041,906,821,746,699,671,630cm-1.
实施例17(f)
TLC:Rf0.50(氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR:ν3392,3083,2967,1572,1549,1448,1418,1367,1341,1283,1258,1151,1089,1069,1000,986,873,628cm-1.
实施例18
将1N的氢氧化钠水溶液(0.72ml)加到制备于实施例13(a)的化合物(170mg)的甲醇(1.5ml)溶液中。混合物于60℃搅拌2小时,浓缩。向残存物中加入1N盐酸至pH5,混合物以氯仿提取。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.10(氯仿∶甲醇=19∶1)。
实施例19
以相同于实施例2的方法,使用实施例18中制得的化合物,得到具有下列物理数据的化合物。
TLC:Rf0.10(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR(膜):ν2927,1637,1450,1403,1269,1220,1167,1112,952,773,732cm-1.
实施例20
将无水乙酸(0.05ml)加到制备于实施例2(a)化合物(100mg)的吡啶(0.96ml)溶液中。混合物室温搅拌过夜。将甲苯加到混合物中并且浓缩混合物。向残存物中加入饱和碳酸氢钠水溶液,以乙酸乙酯提取混合物。提取液依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=19∶1)得到具有下列物理数据的目的化合物(105mg)。
TLC:Rf0.40(氯仿∶甲醇=19∶1)。
实施例21
以相同于实施例2的方法,使用实施例20制备的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.40(氯仿∶甲醇 =19∶1);
IR:ν3440,2931,1747,1575,1452,1370,1210,1165,1125,1085,1015,927,626cm-1.
实施例22
以相同于参考实施例163→实施例1的方法,使用参考实施例145制备的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.29(氯仿∶甲醇=12∶1)。
实施例23
以相同于实施例2的方法,使用实施例22中制备的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.20(氯仿∶甲醇=12∶1);
IR:υ3400,1639,1544,1420,1292,906cm-1。
实施例24
以相同于实施例22→实施例23的方法,使用制备于参考实施例146的化合物,制得具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.27(氯仿∶甲醇=20∶1)。
实施例24(a)
以相同于实施例24的方法,使用制备于参考实施例147的化合物代替制备于参考实施例146的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.49(氯仿∶甲醇=10∶1)。
实施例25
以相同于参考实施例15的方法,用制备于实施例24的化合物,制得具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.36(氯仿∶甲醇 =20∶1);
IR:ν3401,3114,2961,2867,1577,1544,1518,1430,1369,1262,1240,1213,1150,1107,1082,1064,1030,921,893,831cm-1.
实施例25(a)
以相同于实施例25的方法,用制备于实施例24(a)的化合物替代制备于实施例24的化合物得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.42(氯仿∶甲醇=12∶1)。
IR:υ3400,2955,1578,1544,1426,1290,903,633cm-。
实施例26
室温下,将氯化氢(0.25ml,4N的二噁烷溶液)加到制备于实施例22的化合物(170mg)的甲醇溶液中,将混合物搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液中止反应,乙酸乙酯提取。提取液依次以水和饱和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩得到具有下列物理数据的目的化合物(137mg)。
TLC:Rf0.30(氯仿∶甲醇=12∶1)。
IR(膜):ν3271,2973,1509,1408,1368,1279,1194,1158,1109,1052,998,899,734,663cm-1.
参考实施例166
以相同于参考实施例5→参考实施例6→参考实施例7→参考实施例9→参考实施例10的方法,使用3,5-二甲苯酚,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:A:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=10∶1);
B:Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯10∶1)。
参考实施例167
室温下,向制备于参考实施例166的化合物(100mg)的乙酸(1ml)溶液中加入硝酸(0.1ml)。反应混合物于50℃下搅拌1小时。加入2N的氢氧化钠水溶液中如后,以乙酸乙酯提取。提取液依次以饱和碳酸氢钠水溶液,水和饱和氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩。残存物经硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)得到具有下列物理数据的目的化合物(71mg)。
TLC:Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。
参考实施例168
以相同于参考实施例161→参考实施例162→参考实施例163→实施例1的方法,使用参考实施例167中制得的化合物,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.62(氯仿∶甲醇=10∶1)。
实施例27
向制备于参考实施例168中的化合物(211mg)的乙醇(3ml)溶液中加入含10%钯的活性炭(20mg),混合物于氢气中室温搅拌24小时。混合物经硅藻土(市售)过滤。浓缩滤液。残存物经硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇=50∶1→30∶1)得到具有下列物理数据的目的化合物(100mg)。
TLC:Rf0.49(氯仿∶甲醇=10∶1)。
实施例28
以相同于实施例2的方法,用制备于实施例27的化合物,制得具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.28(乙酸乙酯∶乙酸∶水=3∶1∶1);
IR:υ3436,3138,2975,1630,1545,1453,1372,1289,1264,1153,1088,1070,1030,779,624,488cm-1。
实施例29
以相同于参考实施例166→参考实施例167→参考实施例168→实施例27→实施例28的方法,使用3-异丙基-5-甲基苯酚,得到具有下列物理数据的目的化合物。
TLC:Rf0.48(氯仿∶甲醇=9∶1);
IR:ν3436,2967,1630,1579,1545,1510,1439,1371,1291,1156,1088,641cm-1.
制剂实施例1
将下列组分以常规方法混合,冲压成每片含50mg活性组分的100片剂。
·5-羟基-2,2,6-三甲基-4-异丙基-7(2-(1-咪唑基)乙基)-2,3-二氢苯并呋喃盐酸盐(实施例2化合物) ……5.0g
·羧甲基纤维素钙 ……0.2g
·硬脂酸镁 ……0.1g
·微晶纤维素 ……4.7g
制剂实施例2
将下列组分以常规方式混合。溶液以常规方法杀菌消毒,每个安瓿瓶中充入5ml,冷冻干燥得到每支含20mg活性成分的100支安瓿制剂。
·5-羟基-2,2,6-三甲基-4-异丙基-7(2-(1-咪唑基)乙基)-2,3-二氢苯并呋喃盐酸盐(实施例2化合物) ……5.0g
·无水柠檬酸 ……0.2g
·蒸馏水 ……500ml
Claims (18)
1、式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物或其无毒盐,其无毒酸加成盐或其水合物:
其中R1和R2各自独立代表:
1)氢原子,
2)卤原子,
3)三氟甲基,
4)氰基,
5)C1-10烷基,
6)C1-4烷氧基,
7)C3-7环烷基,
8)C7-10苯烷基,
9)被C1-4烷氧基取代的C1-10烷基,
10)被C3-7环烷基取代的C1-4烷基,
11)被苯硫基取代的C1-6烷基,
12)被苯氧基取代的C1-6烷基,
13)-COOH,
14)-COOR6(其中R6代表C1-6烷基),
15)C2-10链烯基或
16)当R1和R2相互间邻位连结时R1和R2合起来代表-CH=CH-CH=CH-;
A代表
1)C1-8亚烷基,
2)C2-8亚烯基,
3)C1-6氧亚烷基或
4)
(其中m代表1-6,
应理解为B与C1-6氧亚烷基和
中相应的氧原子和亚苯基键合);
B代表含有一或两个氮原子的5-7元单杂环,G代表-OR3A或-NR3BR3C(其中R3A,R3B和R3C各自独立为氢原子,C1-4烷基,C7-10苯烷基,C2-5脂酰基,苯基羰基,被C7-10苯烷基或C2-4烷氧烷基取代的羰基);
R4和R5各自独立代表氢原子,C1-8烷基,或C7-10苯烷基或R4和R5与它们连结的碳原子一同表示C4-7环烷基;以及
n代表1-3。
2、根据权利要求1的化合物,其中B代表5-7员含一个氮原子的单杂环。
3、根据权利要求1的化合物,其中B代表5-7员含两个氮原子的单杂环。
4、根据权利要求1,2或3的化合物,其中A代表C1-8亚烷基或C2-8亚烯基。
6、根据前述权利要求的任一化合物,其中G基团的R3A代表氢原子。
7、根据权利要求1至5的任一化合物,其中G基团的R3A代表C1-4烷基或C7-10苯烷基。
8、根据权利要求1至5的任一化合物,其中G基团中的R3A代表C2-5酰基,苯羰基或被C7-10苯烷基取代的羰基。
9、根据权利要求1至5的任一化合物,其中G基团中的R3A代表C2-4烷氧基烷基。
10、根据权利要求1到5的任一化合物,其中G基团中的R3B和R3C代表氢原子。
11、根据权利要求1至5的任一化合物,其中G基团中的R3B代表氢原子,而G基团中的R3C代表C1-4烷基,C7-10苯烷基,C2-5酰基,苯羰基,被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基。
12、根据权利要求1至5的任一化合物,其中G基团中的R3B和R3C各自独立代表C1-4烷基,C7-10苯烷基,C2-5酰基,苯羰基,被C7-10苯烷基取代的羰基或C2-4烷氧烷基。
13、根据权利要求1所述的下式化合物:
其中:
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,4-亚丁基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R2合起来表示-CH=CH-CH=CH-基团,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表-亚甲基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表-亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R2一同表示-CH=CH-CH=CH-,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为2;或
·R1和R3A代表氢原子,R2,R4和R5代表甲基,A代表1,3亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1。
14、根据权利要求1所述的下式化合物
其中:
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,4-亚丁基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表1,4-亚丁基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,5-亚戊基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,4-亚丁基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,5-亚戊基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2和R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表丙基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1和R3A代表氢原子,R2,R4和R5代表甲基,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表甲氧羰基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2和R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表氰基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表羧基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;或
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表乙酰基,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2。
15、根据权利要求1所述的下式化合物:
其中:
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表甲氧甲基,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表甲氧甲基,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,4-亚丁基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1代表丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1和R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R 1 代表异丁基,R 2 ,R 4 和R 5 代表甲基,R 3A 代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丁基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1代表丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表丙基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表3-吡啶基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表甲氧甲基,A代表氧-1,3-亚丙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表氧-1,3-亚丙基,B代表3-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表氧-1,3-亚丙基,B代表2-吡啶基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表氧-1,3-亚丙基,B代表4-吡啶基,n为2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表甲氧甲基,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R 1 ,R 4 和R 5 代表甲基,R 2 代表异丁基,R 3A 代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丁基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表乙基,R2代表异丁基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表丁基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表己基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表戊基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异戊基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异己基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1和R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1和R2代表丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表叔-丁基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1和R2代表甲氧基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表3-(苯硫基)丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表丙基,R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表甲基,R2代表异丁基,R4和R5与它们所键合的碳原子一同代表环戊基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2代表丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,4-亚丁基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,5-亚戊基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丁基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丁基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表丙基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丁基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丁基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表丙基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表苄基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表3-(亚苯基氧)-1,3-亚丙基(-CH2-CH2-O-C6H4-),B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,3-亚-1-丙烯基(-CH=CH-CH2-),B代表咪唑基,n代表2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表环戊基甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表氢原子,R2和R3A代表苄基,R4和R5代表甲基,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1和R3A代表氢原子,R2代表苄基,R4和R5代表甲基,A代表1,3-亚丙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表2-甲基-2-甲氧丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表甲基,R2代表异丁基,R3A和R4代表氢原子,R5代表2,2-二甲基丙基,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表3-苯丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为2;
·R1和R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表亚甲基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表3-(苯硫基)丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表1-乙基丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表3-苯基丙基,R2,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2代表乙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表乙基,R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2代表3-甲氧丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表3-甲氧丙基,R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表1,1-二甲基-2-甲氧乙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表1-甲基乙烯基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2代表甲氧甲基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表1-甲基-1-甲氧乙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表2,2-二甲基-丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表1-甲基丙基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R4和R5代表甲基,R2代表1-甲基丁基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1和R3A代表氢原子,R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1甲氧基,R2代表异丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2代表氯原子,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1代表异丙基,R2代表3-苯基丙基,R4和R5代表甲基,R3A代表氢原子,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;
·R1,R3A,R4和R5代表甲基,R2代表异丙基,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1;或
·R1和R4代表甲基,R2代表异丙基,R3A代表氢原子,R5代表2-苯基乙基,A代表1,2-亚乙基,B代表1-咪唑基,n为1。
17、一种药物组合物,包含有效量作为活性成分的权利要求1所述的式(Ⅰ)稠合苯酚衍生物或其无毒盐,其无毒酸加成盐或其水合物以及与它们所结合的药学上可接受的载体或包衣。
18、式(Ⅰ)化合物或其无毒盐或其无毒酸加成盐或其水合物用以制备用于预防和/或治疗血栓形成,动脉硬化,心脏局部缺血或脑局部缺血,支气管哮喘,肾炎,风湿病,关节炎,痛风,牛皮癣,溃疡性结肠炎,毛癣菌病,心肌梗塞形成,过敏病的药物组合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP231004/93 | 1993-08-24 | ||
JP23100493 | 1993-08-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1110969A true CN1110969A (zh) | 1995-11-01 |
Family
ID=16916734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN94117330A Pending CN1110969A (zh) | 1993-08-24 | 1994-08-24 | 稠合苯酚衍生物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5534536A (zh) |
EP (1) | EP0640609A1 (zh) |
KR (1) | KR100192134B1 (zh) |
CN (1) | CN1110969A (zh) |
CA (1) | CA2117551A1 (zh) |
TW (1) | TW403743B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101585810B (zh) * | 2008-05-23 | 2011-12-14 | 华东理工大学 | 一种5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法 |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5925673A (en) * | 1994-12-23 | 1999-07-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents |
US5811453A (en) * | 1994-12-23 | 1998-09-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Viscoelastic compositions and methods of use |
US5643943A (en) * | 1994-12-23 | 1997-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis |
US6514996B2 (en) * | 1995-05-19 | 2003-02-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of benzofuran or benzodioxole |
US5750564A (en) * | 1995-09-12 | 1998-05-12 | Hellberg; Mark | Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents |
GB2309455A (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-30 | Dong Kook Pharm Co Ltd | 2-Chloro-3-arylamino-1,4-naphthoquinone derivatives, process for their preparation and their use as an agent for inhibiting platelet aggregation |
ES2217392T3 (es) * | 1996-02-02 | 2004-11-01 | MERCK & CO., INC. | Agentes antidiabeticos. |
US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
US5747528A (en) * | 1996-02-21 | 1998-05-05 | Warner-Lambert Company | Chroman derivatives as anti-oxidants |
US5792761A (en) * | 1996-08-12 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
JPH10168095A (ja) | 1996-12-10 | 1998-06-23 | Cci Corp | 炎症性腸疾患予防および治療剤 |
US6090839A (en) * | 1996-12-23 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
US6160000A (en) * | 1996-12-23 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids |
US6417185B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-07-09 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
DE19941595A1 (de) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Basf Ag | Verwendung von anellierten Benzolderivaten als Antioxidans oder Radikalfänger in kosmetischen Zubereitungen |
WO2002076938A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Carboxybenzopyran derivatives and compositions |
ITTO20030140U1 (it) * | 2003-09-16 | 2005-03-17 | Interfila Srl | Matita cosmetica |
CA2583084C (en) | 2003-09-19 | 2010-12-07 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-bicycloalkyl-chroman derivatives |
US8614228B2 (en) * | 2004-08-11 | 2013-12-24 | Arqule, Inc. | Quinone prodrug compositions and methods of use |
WO2006020719A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Arqule, Inc. | Aminoacid conjugates of beta - lapachone for tumor targeting |
AU2006309576B2 (en) * | 2005-11-04 | 2010-04-15 | Nippon Soda Co., Ltd. | Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug |
MX2009011822A (es) * | 2007-04-30 | 2010-01-14 | Arqule Inc | Hidroxi sulfonatos de compuestos de quinonicos y sus usos. |
AP2014007805A0 (en) | 2011-12-28 | 2014-07-31 | Cytokinetics Inc The Regents Of The University Of California | Substituted benzaldehyde compounds and methods fortheir use in increasing tissue oxygenation |
ES2790358T3 (es) | 2011-12-28 | 2020-10-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular |
US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EA034922B1 (ru) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
ES2864707T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-10-14 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina |
US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
ES2890077T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-01-17 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina |
US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
EA201992707A1 (ru) | 2013-11-18 | 2020-06-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
BR112015032160B1 (pt) | 2014-02-07 | 2021-11-30 | Global Blood Therapeutics, Inc | Ansolvato cristalino de composto, composição e composição farmacêutica |
MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
TW201731509A (zh) | 2015-12-04 | 2017-09-16 | 全球血液治療公司 | 針對2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之劑量方案 |
TWI752307B (zh) | 2016-05-12 | 2022-01-11 | 美商全球血液治療公司 | 新穎化合物及製造化合物之方法 |
TWI778983B (zh) | 2016-10-12 | 2022-10-01 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
ES2966707T3 (es) | 2018-10-01 | 2024-04-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE555319A (zh) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
US3095355A (en) * | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
US4713393A (en) * | 1985-04-25 | 1987-12-15 | Merck & Co., Inc. | Phenylpropyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents |
US4775679A (en) * | 1985-04-25 | 1988-10-04 | Merck & Co., Inc. | Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents |
WO1987005020A1 (en) * | 1986-02-21 | 1987-08-27 | Kuraray Co., Ltd. | 3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use |
DE3777366D1 (de) * | 1986-12-27 | 1992-04-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | 2,3-dihydro-cumaron-derivate, ihre herstellung und verwendung. |
JP2855340B2 (ja) * | 1988-06-10 | 1999-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 2―置換クマラン誘導体 |
IE68675B1 (en) * | 1990-11-01 | 1996-07-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminocoumaran derivatives their production and use |
JP3162175B2 (ja) * | 1992-05-06 | 2001-04-25 | エーザイ株式会社 | クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体 |
JP3198395B2 (ja) * | 1992-05-28 | 2001-08-13 | 武田薬品工業株式会社 | アミノクマラン誘導体 |
-
1994
- 1994-08-22 EP EP94306175A patent/EP0640609A1/en not_active Ceased
- 1994-08-23 CA CA002117551A patent/CA2117551A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-23 TW TW083107705A patent/TW403743B/zh active
- 1994-08-23 US US08/294,015 patent/US5534536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-24 CN CN94117330A patent/CN1110969A/zh active Pending
- 1994-08-24 KR KR1019940020872A patent/KR100192134B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-19 US US08/635,318 patent/US5750544A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101585810B (zh) * | 2008-05-23 | 2011-12-14 | 华东理工大学 | 一种5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW403743B (en) | 2000-09-01 |
CA2117551A1 (en) | 1995-02-25 |
KR100192134B1 (ko) | 1999-06-15 |
US5750544A (en) | 1998-05-12 |
US5534536A (en) | 1996-07-09 |
EP0640609A1 (en) | 1995-03-01 |
KR950005821A (ko) | 1995-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1110969A (zh) | 稠合苯酚衍生物 | |
CN1021911C (zh) | 取代的噻吩并咪唑衍生物的制备方法 | |
CN87101285A (zh) | 8-取代的-2-氨基-1,2,3,4-四氢化荼 | |
CN1050127C (zh) | 苯并环庚烯和苯并氧杂䓬其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1072680A (zh) | 旋光吡咯化合物及其制法和用途 | |
CN1167697C (zh) | 苯并吡喃衍生物 | |
CN1077954A (zh) | 新的苯并吡喃衍生物 | |
CN1246315C (zh) | 氨基烷基苯甲酰基-苯并呋喃或苯并噻吩类,它们的制备方法与含有它们的组合物 | |
CN1934097A (zh) | 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用 | |
CN1060837A (zh) | 苯并咪唑啉酮衍生物 | |
CN1031839A (zh) | 抗炎呋喃酮类 | |
CN1059144A (zh) | 新的三环化合物或其盐、制备它们的方法和含有它们的抗菌剂 | |
CN1251577A (zh) | 稠环化合物及其生产和应用 | |
CN1219932A (zh) | 用作选择性凝血酶抑制剂的芳族脒衍生物 | |
CN1025564C (zh) | 苯基环氧基羟酸酯的制备方法 | |
CN1056602C (zh) | 用作磷脂酶a2抑制剂的酯类和酰胺类化合物 | |
CN1014060B (zh) | 邻二氮萘化合物的制备方法 | |
CN1226243A (zh) | 苯并二氢吡喃衍生物 | |
CN88102538A (zh) | 新的双环化合物、其制备方法以及含这类化合物的药物组合物 | |
CN1030910A (zh) | 脂肪族甲酰胺 | |
CN1281585C (zh) | 具有稠环基团的环二胺化合物 | |
CN1096781A (zh) | 含有1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物的治疗剂 | |
CN1027064C (zh) | 萘衍生物及制备方法 | |
CN1057839A (zh) | 用于治疗哮喘、关节炎及相关疾病的氮杂苯并咪唑 | |
CN1020899C (zh) | 吡咯烷衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |