CN101585810B - 一种5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法 - Google Patents
一种5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法。利用无机锂盐和廉价的有机碱烷氧基金属化合物来有效地实施对氯苯丙酮与草酸二酯的Claisen缩合反应，生成相应稳定的4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的烯醇式络合锂盐；该锂盐在乙酸中直接与2，4-二氯苯肼盐酸盐缩合、接着在脱水剂氯化亚砜存在下一锅煮完成环合反应制得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯。本发明的优点：合成工艺设计合理；不使用昂贵的有机锂试剂；缩短反应时间；产品的收率高、操作简便、合成成本低、易于工业规模化生产。
Description
【技术领域】
本发明涉及药物合成技术领域，具体的说，是一种新型药物利莫那班的关键中间体5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法。
【背景技术】
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯是新型药物利莫那班(Rimonabant)合成的关键中间体。利莫那班是一种选择性大麻素受体-1拮抗剂，由法国萨诺费公司开发于2006年上市，临床用于减肥症治疗和戒烟治疗，同时具有改善血脂和血糖代谢的作用。其中，5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯和利莫那班的结构式为：
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯 利莫那班
关键中间体5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯经水解、酰氯化、与N-氨基哌啶缩合等简单反应即可制得利莫那班，其路线为：
对于5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的合成，中国专利ZL94119030.7(F巴恩等，N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，其制法和药物组合物，1994)，其工艺路线为：
在该专利公开的合成过程中，使用有机锂试剂六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)作为缩合剂来实施对氯苯丙酮与草酸二乙酯的Claisen缩合反应得到4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇式锂盐。所生成的4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯的烯醇式锂盐再与2，4-二氯苯肼盐酸盐进行缩合-环合反应生成关键中间体5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯；显而易见，使用昂贵的有机锂试剂六甲基二硅胺基锂或者其他有机锂试剂是制约合成该中间体和利莫那班合成成本的主要因素。因此，能否采用廉价的缩合体系来完成对氯苯丙酮与草酸二酯的Claisen缩合反应就成为降低该中间体和利莫那班合成成本的关键。
我们在研究中发现，对氯苯丙酮与草酸二酯的Claisen缩合反应不同于通常的苯乙酮类化合物与草酸二酯的Claisen缩合反应。如果使用廉价的烷氧基金属化合物(如醇钠、醇钾等)来实施对氯苯丙酮与草酸二酯的Claisen缩合反应，其主要产物是对氯苯丙酮与烷氧基金属化合物反应的重排产物对氯苯甲酸酯，而希望得到的Claisen缩合产物二酮酸酯或其烯醇式金属盐的收率很低。
有鉴于此，本领域需要一种高效、低成本实施对氯苯丙酮与草酸二酯进行Claisen缩合反应的工艺方法，从而能够廉价制备5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯。不仅要革除昂贵有机锂试剂的使用，而且要高效率地实施相应的Claisen缩合反应。
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术中使用有机锂试剂造成的对氯苯丙酮与草酸二酯Claisen缩合反应成本高和使用烷氧基金属化合物造成的收率低的缺陷，提供一种低成本、高效率、最简化的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，可实现大规模工业化生产，以满足实际应用的需要。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
(1)在烷氧基金属化合物的醇溶液中加入无机锂盐，加热回流搅拌1小时，再减压蒸除醇溶剂；加入四氢呋喃，冷却搅拌0.2～1小时，优选为0.5小时；加入对氯苯丙酮搅拌0.2～1小时，优选为0.5小时，然后加入草酸二酯，升温在35～40℃反应为4～6小时，优选为5小时；结束反应后，蒸除四氢呋喃，得到棕红色稠状物的粗品4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的烯醇式锂盐，直接用于下步反应；其中，对氯苯丙酮与烷氧基金属化合物的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0，优选为1.0∶1.0～1.0∶2.0；对氯苯丙酮与无机锂盐的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0，优选为1.0∶1.3～1.0∶2.0；对氯苯丙酮与草酸二酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.8，优选为1.0∶1.2～1.0∶1.4；
所述的烷氧基金属化合物是指常用的含有1～6个碳原子的低碳醇所形成的醇钠或醇钾化合物，优选为叔丁醇钾；
所述的醇溶剂为含有1～6个碳原子的低碳醇，优选为叔丁醇；
所述的草酸二酯是指草酸与含有1～6个碳原子的低碳醇所形成的二酯或混合二酯，优选为草酸二甲酯或草酸二乙酯；
所述的无机锂盐选自氯化锂、硝酸锂、硫酸锂、碳酸锂，优选为氯化锂或硝酸锂；
(2)在所得的粗品4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的烯醇式锂盐中加入冰乙酸，冷却搅拌，然后加入2，4-二氯苯肼盐酸盐，并在室温下搅拌反应5～10小时使其完全缩合生成相应的腙；再加入脱水剂氯化亚砜，升温回流反应5～10小时完成环合反应；反应结束后，减压蒸除乙酸和残余的氯化亚砜，得到棕黑色稠状物，以异丙醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，最后分离得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯，总收率可达60％以上；其中，对氯苯丙酮与2，4-二氯苯肼盐酸盐的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.8，优选为1.0∶1.2～1.0∶1.6；对氯苯丙酮与氯化亚砜的摩尔比为1.0∶0.5～1.0∶2.0，优选为1.0∶0.8～1.0∶1.2。
本发明是一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其工艺路线为：
R＝含有1-6个碳的烷基
本发明是一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其具有的积极效果是：
(1)合成工艺设计合理；
(2)不使用昂贵的有机锂试剂；
(3)缩短反应时间；
(4)产品的收率高、操作简便、合成成本低、易于工业规模化生产。
【具体实施方式】
以下提供本发明一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法的具体实施方式，但本发明不限于所提供的实施例。
实施例1
在6.0克(0.0534mol)的叔丁醇钾与60毫升叔丁醇所组成的溶液中加入3.2克(0.0755mol)的氯化锂，加热回流搅拌1小时，再减压蒸除叔丁醇溶剂。加入40毫升四氢呋喃，冷却至0～5℃搅拌0.5小时。再加入5.0克的对氯苯丙酮(0.030mol)，在室温下搅拌0.5小时，然后加入5.7克的草酸二乙酯(0.0390mol)，升温至35～40℃反应5小时。结束反应后，蒸除四氢呋喃，得到棕红色稠状物的4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯烯醇式锂盐粗品，直接用于下步反应。
在所得的4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯烯醇式锂盐粗品中加入50毫升冰乙酸，冷却搅拌，然后加入9.6克的2，4-二氯苯肼盐酸盐(0.0450mol)，并在室温下搅拌反应8小时使其完全缩合生成相应的腙。再加入3.6克的脱水剂氯化亚砜(0.030mol)，升温回流反应6小时完成环合反应。反应结束后，减压蒸除乙酸和残余的氯化亚砜，得到棕黑色稠状物，以异丙醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤，干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸乙酯产品7.5g，以对氯苯丙酮计总收率为61.0％，熔点：120～122℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.36(d，J＝2.1Hz，1H，苯环)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H，苯环)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H，苯环)，7.27(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H，苯环)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H，苯环)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)。
MS(EI，％)：m/z＝408.0(M+，92)，364.0(92)，336.0(83)，301.0(100)，282.0(57)。
实施例2
在6.0克(0.0534mol)的叔丁醇钾与60毫升叔丁醇所组成的溶液中加入5.2克(0.0754mol)的硝酸锂，加热回流搅拌0.5小时，再减压蒸除叔丁醇溶剂。加入40毫升四氢呋喃，冷却至0～5℃搅拌0.5小时。再加入5.0克的对氯苯丙酮(0.030mol)，在室温下搅拌0.5小时，然后加入5.7克的草酸二乙酯(0.0390mol)，升温至35～40℃反应5小时。结束反应后，蒸除四氢呋喃，得到棕红色稠状物的4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯烯醇式锂盐粗品，直接用于下步反应。
在所得的4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸乙酯烯醇式锂盐粗品中加入50毫升冰乙酸，冷却搅拌，然后加入9.6克的2，4-二氯苯肼盐酸盐(0.0450mol)，并在室温下搅拌反应8小时使其完全缩合生成相应的腙。再加入3.6克的脱水剂氯化亚砜(0.030mol)，升温回流反应6小时完成环合反应。反应结束后，减压蒸除乙酸和残余的氯化亚砜，得到棕黑色稠状物，以异丙醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，过滤，干燥，得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸乙酯产品7.7g，以对氯苯丙酮计总收率为63.6％，熔点：120～122℃。
结构表征数据同实施例1。
Claims (5)
1.一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其特征在于，步骤为，
(1)在烷氧基金属化合物的醇溶液中加入无机锂盐，加热回流搅拌1小时，再减压蒸除醇溶剂；加入四氢呋喃，冷却搅拌0.2～1小时；加入对氯苯丙酮搅拌0.2～1小时，然后加入草酸二酯，升温在35～40℃反应为4～6小时；结束反应后，蒸除四氢呋喃，得到粗品4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的烯醇式锂盐，直接用于下步反应；其中，对氯苯丙酮与烷氧基金属化合物的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0；对氯苯丙酮与无机锂盐的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶3.0；对氯苯丙酮与草酸二酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.8；
所述的烷氧基金属化合物是指常用的含有1～6个碳原子的低碳醇所形成的醇钠或醇钾化合物；
所述的醇溶剂为含有1～6个碳原子的低碳醇；
所述的草酸二酯是指草酸与含有1～6个碳原子的低碳醇所形成的二酯或混合二酯；
所述的无机锂盐选自氯化锂、硝酸锂、硫酸锂、碳酸锂；
(2)在所得的粗品4-(4-氯苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁酸酯的烯醇式锂盐中加入冰乙酸，冷却搅拌，然后加入2，4-二氯苯肼盐酸盐，并在室温下搅拌反应5～10小时使其完全缩合生成相应的腙；再加入脱水剂氯化亚砜，升温回流反应5～10小时完成环合反应；反应结束后，减压蒸除乙酸和残余的氯化亚砜，得到稠状物，以异丙醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，最后分离得到5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯；其中，对氯苯丙酮与2，4-二氯苯肼盐酸盐的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶1.8；对氯苯丙酮与氯化亚砜的摩尔比为10∶0.5～10∶20。
2.根据权利要求1所述的一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其特征在于，在其步骤(1)中，加入四氢呋喃时冷却搅拌时间优选为0.5小时；加入对氯苯丙酮时搅拌时间优选为0.5小时，反应时间优选为5小时。
3.根据权利要求1所述的一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其特征在于，在其步骤(1)中，对氯苯丙酮与烷氧基金属化合物的摩尔比优选为1.0∶1.0～1.0∶2.0；对氯苯丙酮与无机锂盐的摩尔比优选为1.0∶1.3～1.0∶2.0；对氯苯丙酮与草酸二酯的摩尔比优选为1.0∶1.2～1.0∶1.4。
4.根据权利要求1所述的一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其特征在于，在其步骤(1)中，
所述的烷氧基金属化合物优选为叔丁醇钾；
所述的醇溶剂优选为叔丁醇；
所述的草酸二酯优选为草酸二甲酯或草酸二乙酯；
所述的无机锂盐优选为氯化锂或硝酸锂。
5.根据权利要求1所述的一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸酯的制备方法，其特征在于，在其步骤(2)中，对氯苯丙酮与2，4-二氯苯肼盐酸盐的摩尔比优选为1.0∶1.2～1.0∶1.6；对氯苯丙酮与氯化亚砜的摩尔比优选为1.0∶0.8～1.0∶1.2。
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