CN102617472A - 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种经由硫代多取代烯烃制备吡唑衍生物和治疗乳腺癌临床药物四取代烯烃(Z)-Tamoxifen的方法。在回流温度下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮为原料与亲核试剂肼进行缩合环化反应制备吡唑衍生物；在50℃与钯催化条件下，以α-羰基二硫缩烯酮为原料与芳基硼酸进行偶联反应制备四取代烯烃(Z)-Tamoxifen。与已报道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制备方法相比较，本发明产物区域选择性和立体选择性好、原料易得、操作简便、制备反应条件温和以及效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备吡唑衍生物和治疗乳腺癌临床药物四取代烯烃(Z)-Tamoxifen的方法。在回流温度下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮为原料与亲核试剂肼进行缩合环化反应制备吡唑衍生物；在50℃与钯催化条件下，以α-羰基二硫缩烯酮为原料与芳基硼酸进行分步偶联反应制备四取代烯烃(Z)-Tamoxifen。与已报道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制备方法相比较，本发明产物区域选择性和立体选择性好、原料易得、操作简便、制备反应条件温和以及效率高。
背景技术
吡唑是一类重要的具有潜在生物活性和药用活性的五元N-杂环化合物。其结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中，它们作为重要的有机合成结构单元和配体正受到人们的密切关注。研究表明，1，5-二芳基吡唑衍生物是一类重要的环氧化酶-2抑制剂(Penning，T.D.；Talley，J.J.；Bertenshaw，S.R.；Carter，J.S.J.Med.Chem.1997，40，1347)。迄今为止，常用的吡唑衍生物制备方法包括：(1)1，3-二酮与肼的缩合环化反应(Armstrong，A.；Jones，L.H.；Knight，J.D.；Kelsey，R.D.Org.Lett.2005，7，713；Heller，S.T.；Natarajan，S.R.Org.Lett.2006，8，2675)；(2)炔烃和偶氮化合物的1，3-偶极环加成反应(Mohanan，K.；Martin，A.R.；Toupet，L.；Smietana，M.；Vasseur，J.-J.Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，3196；Okitsu，T.；Sato，K.；Wada，A.Org.Lett.2010，12，3506)；(3)α，β-不饱和酮与肼的缩合反应(Grotjahn，D.B.；Van，S.；Combs，D.；Lev，D.A.；Schneider，C.；Rideout，M.；Meyer，C.；Hernandez，G.；Mejorado，L.J.Org.Chem.2002，67，9200；Bishop，B.C.；Brands，K.M.J.；Gibb，A.D.；Kennedy，D.J.Synthesis 2004，43)；(4)其它反应(Matsumura，N.；Kunugihara，A.；Yoneda，S.Tetrahedron Lett.1983，24，3239；Wang，X.-J.；Tan，J.；Grozinger，K.Tetrahedron Lett.2000，41，4713)。然而，受原料分子结构的限制，上述方法能制备的吡唑衍生物的分子结构也受到了限制，而且所得吡唑衍生物常常是区域异构体的混合物，因此大大限制了所制备吡唑衍生物的应用。本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮3和肼4发生缩合环化反应，通过调控3中R1和R2取代基以及肼4中R3取代基，高效制备了系列不同结构的吡唑衍生物1。
Tamoxifen(他莫昔芬)为激素类及抗激素类抗肿瘤药物，顺式(即Z型)构型具有强抗雌激素作用。他莫昔芬进入细胞后可与激素受体竞争结合，形成受体复合物，抑制雌激素发挥作用，从而抑制乳腺癌细胞增殖。(Z)-Tamoxifen一般是由相应的烷烃脱氢(Hungarian Patant 178253，1979)或相应的醇脱水(Nemeth，G.；Kapiller-Dezsofi，R.；Lax，G.；Simig，G.Tetrahedron 1996，52，12821)制备，但是生成产物的立体选择性较差，得到的是(Z)和(E)构型的混合产物，需要多次重结晶才能得到(Z)-Tamoxifen。Miller和Itami应用炔基硅烷的碳金属化反应，分别立体专一性地制备了(Z)-Tamoxifen及其衍生物，但制备路线繁冗(最多九步)，反应条件苛刻，原料难得(Miller，R.B.；Al-Hassan，M.I.J.Org.Chem.1985，50，2121；Kamei，T.；Itami，K.；Yoshda，J.Adv.Synth.Catal.2004，346，1824)。本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基二硫缩烯酮5a和芳基硼酸6a和6b的分步偶联反应，高效制备了(Z)-Tamoxifen(2)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、产物选择性好、能简单方便地制备吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
在氮气保护下，以Pd(PPh3)4为催化剂、CuTC为铜试剂、Cs2CO3作碱于有机溶剂中进行α-羰基二硫缩烯酮5与芳基硼酸6的偶联反应生成α-羰基单硫缩烯酮3。然后将3与肼4进行缩合环化反应(反应式1)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，即得到吡唑衍生物1。
在氮气保护下，以Pd(PPh3)4为催化剂、dppe为膦配体、CuTC为铜试剂、Cs2CO3和K2CO3分别为碱于有机溶剂中进行α-羰基二硫缩烯酮(5a′)与芳基硼酸6a和6b的分步偶联反应，然后经羰基还原生成(Z)-Tamoxifen(2)(反应式2)。
其中：5a′通过苯基丙酮(7)与CS2(8)和乙基溴EtBr(9)以及K2CO3碱在DMF中反应制备(其它α-羰基二硫缩烯酮的制备与制备5a′的方法类似，参考文献见Zhang，L.；Liang，F.；Cheng，X.；Liu，Q.J.Org.Chem.2009，74，899.)。
具体技术方案：
1.以α-羰基单硫缩烯酮3和α-羰基二硫缩烯酮5为原料，其取代基为：
1)取代基R1为碳原子数1-10的烷基、苄基C6H5-aXa-CH2-和C6H5-aXa-CHR″-之一，其中R″为碳原子数1-10的烷基、芳基C6H5-aXa；或R1为芳基C6H5-aXa和萘基C10H8-bXb之一；或R1为六元、五元杂环芳基C5H4-cYXc和C4H3-dYXd之一；或R1为带有六元、五元杂环芳基的甲基C5H4-cYXc-CH2-和C4H3-dYXd-CH2-之一；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；或R1为烯丙基、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基之一。
2)取代基R2为芳基C6H5-aXa、萘基C10H8-bXb之一、六元或五元杂环芳基C5H4-cYXc和C4H3-dYXd之一、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基。
3)取代基R3为芳基C6H5-aXa和萘基C10H8-bXb之一、氢、苄基、吡啶基；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基。
4)取代基R4为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基。
5)杂环芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基。
2.反应溶剂为一种或一种以上有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、叔丁醇和甲苯。其中，3与肼4的反应在质子性溶剂乙醇或叔丁醇中进行效果最好；5与芳基硼酸6的反应在非质子性溶剂四氢呋喃、1，4-二氧六环和甲苯中进行效果最好。
3.3与肼4的摩尔比为1∶1-1∶5。其中，摩尔比为1∶1.2-1∶1.5时反应效果最好。5和中间产物A与芳基硼酸6的摩尔比为1∶1-1∶2。其中，摩尔比为1∶1.5时反应效果最好。
4.3与肼4的反应时间为1-24小时，最佳反应时间为5-16小时。5和中间产物A与芳基硼酸6的反应时间为1-48小时，最佳反应时间为12-24小时。
5.反应温度为25-110℃。其中，最佳反应温度是70-110℃。
本发明具有以下优点：
1)α-羰基单硫缩烯酮3具有结构多样性，可以用来制备不同类型和结构的吡唑衍生物1。
2)α-羰基单硫缩烯酮3和α-羰基二硫缩烯酮5容易制备，其制备原料便宜易得。
3)吡唑衍生物1制备反应条件温和、步骤简单、效率高、产物区域选择性好。(Z)-Tamoxifen制备反应条件温和、步骤简单、产物收率高与立体选择性好。
总之，本发明利用α-羰基单硫缩烯酮3的结构多样性与多反应中心能高效制备不同类型和结构的吡唑衍生物1；利用α-羰基二硫缩烯酮5能高立体选择性地制备(Z)-Tamoxifen，原料便宜易得，操作简便，产物收率高。
具体实施方式
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在氮气气氛下，往25mL反应瓶中依次加入α-羰基二硫缩烯酮5b(95mg，0.50mmol)、芳基硼酸6b(91mg，0.75mmol)、Pd(PPh3)4(43mg，0.0375mmol)、CuTC(191mg，1.0mmol)、Cs2CO3(326mg，1.0mmol)和5mL溶剂THF，50℃下搅拌反应2h。反应结束后，将混合物冷却至室温，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝30∶1)，得到黄色液体中间产物3a(100mg，收率97％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
在氮气气氛下，往25mL反应瓶中依次加入3a(103mg，0.50mmol)、苯肼4a(65mg，0.60mmol)、叔丁醇钾(112mg，1.0mmol)和5mL溶剂叔丁醇，搅拌回流反应9h。反应结束后，将混合物冷却至室温，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20∶1)，得到黄色液体目标产物1a(102mg，收率87％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应温度为室温25℃，反应时间24h。停止反应，经同上述相同后处理得到目标产物1a(10mg，收率9％)。说明反应温度降低，反应变慢。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应溶剂为甲苯。停止反应，经后处理得到目标产物1a(30mg，收率26％)。说明使用非质子性溶剂不利于3与肼4缩合环化反应进行。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应温度75℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(62mg，收率53％)。说明升高温度促进反应进行。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应温度95℃，反应时间5h。停止反应，经相同后处理得到目标产物1a(104mg，收率89％)。说明提高反应温度可以缩短反应时间。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中苯肼(4a)的加入量为54mg(0.50mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(82mg，收率70％)。说明只使用等当量的肼时，不能以最佳收率得到目标产物。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中苯肼(4a)加入量为81mg(0.75mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(102mg，收率87％)。说明过量太多肼没有必要。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中苯肼(4a)加入量为216mg(2.0mmol)。停止反应，经相同后处理得到目标产物1a(104mg，收率89％)。说明没有必要使用大大过量的肼。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是芳基硼酸4-MeOC6H4B(OH)2(6c)。反应得到黄色液体中间产物3b(115mg，收率97％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α羰基单硫缩烯酮是3b。停止反应，经后处理得到黄色固体目标产物1b(115mg，收率87％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是芳基硼酸4-tBuC6H4B(OH)2(6d)。反应得到黄色固液混合物中间产物3c(110mg，收率84％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3c。停止反应，经后处理得到黄色固体目标产物1c(134mg，收率92％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例11
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是芳基硼酸3，4-F2C6H3B(OH)2(6e)。反应4h，得到黄色液体中间产物3d(99mg，收率82％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3d。停止反应，经后处理得到红棕色固体目标产物1d(111mg，收率82％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例12
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是芳基硼酸2-naphthylB(OH)2(6f)。反应得到红棕色液体中间产物3e(139mg，收率92％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3e。停止反应，经后处理得到红色液体目标产物1e(108mg，收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例13
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是芳基硼酸trans-PhCH＝CHB(OH)2(6g)。反应得到红棕色液体中间产物3f(103mg，收率89％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3f。停止反应，经后处理得到黄色液体目标产物1f(108mg，收率83％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例14
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α-羰基二硫缩烯酮5c(126mg，0.50mmol)和芳基硼酸PhB(OH)2(6b)(91mg，0.75mmol)。反应得到黄色固体中间产物3g(130mg，收率97％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3g(134mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到白色固体目标产物1g(136mg，收率92％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例15
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α-羰基二硫缩烯酮5d(141mg，0.50mmol)和芳基硼酸4-ClC6H4B(OH)2(6h)(117mg，0.75mmol)。反应得到黄色液体中间产物3h(153mg，收率92％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3h(166mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到白色固体目标产物1h(143mg，收率79％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例16
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α-羰基二硫缩烯酮5e(143mg，0.50mmol)和芳基硼酸6h(117mg，0.75mmol)。反应6h，得到黄色液体中间产物3i(140mg，收率83％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3i(169mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到黄色固体目标产物1i(174mg，收率95％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例17
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α羰基二硫缩烯酮5f(121mg，0.50mmol)和芳基硼酸6h(117mg，0.75mmol)。反应得到黄色固体中间产物3j(133mg，收率91％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3j(146mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到黄色固体目标产物1j(125mg，收率78％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例18
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α羰基二硫缩烯酮5g(129mg，0.50mmol)和芳基硼酸6h(117mg，0.75mmol)。反应得到黄色固体中间产物3k(141mg，收率91％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3k(154mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到红棕色固体目标产物1k(148mg，收率88％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例19
反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是芳基硼酸3，5-F2C6H3B(OH)2(6i)(118mg，0.75mmol)。反应4h，得到黄色固体中间产物3l(88mg，收率73％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
在氮气气氛下，往25mL反应瓶中依次加入3l(121mg，0.50mmol)、85％水合肼4b(38mg，0.75mmol)、冰醋酸AcOH(19mg，0.3mmol)和5mL溶剂叔丁醇t-BuOH，搅拌回流反应12h。反应结束后，将混合物冷却至室温，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20∶1)，得到黄色固体目标产物11(78mg，收率80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例20
反应步骤与操作同实施例19，不同之处在于，第二步反应体系中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3g(134mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到白色固体目标产物1m(100mg，收率91％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例21
第一步反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α-羰基二硫缩烯酮5f(121mg，0.50mmol)和芳基硼酸6b(91mg，0.75mmol)。反应得到黄色固液混合物中间产物3m(123mg，收率95％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
第二步反应步骤与操作同实施例19，不同之处在于，第二步反应体系中加入的是α-羰基单硫缩烯酮3m(129mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到白色固体目标产物1n(87mg，收率83％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例22
第一步反应步骤与操作同实施例1，不同之处在于，第一步反应中加入的是α-羰基二硫缩烯酮5g(129mg，0.50mmol)和芳基硼酸6b(91mg，0.75mmol)。反应得到黄色液体中间产物3n(125mg，收率91％)。中间产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
第二步反应步骤与操作同实施例19，不同之处在于，第二步反应体系中加入的是α-羰基单硫缩烯酮3n(137mg，0.5mmol)。停止反应，经后处理得到白色固体目标产物1o(108mg，收率95％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例23
反应步骤与操作同实施例19，不同之处在于，第二步反应体系中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3a(103mg，0.5mmol)和苄基肼二盐酸盐4c(146mg，0.75mmol)。停止反应，经后处理得到无色液体目标产物1p(119mg，收率96％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例24
反应步骤与操作同实施例19，不同之处在于，第二步反应体系中加入的是α-羰基单硫缩烯酮是3a(103mg，0.5mmol)和2-肼基吡啶4d(82mg，0.75mmol)。停止反应，经后处理得到无色液体目标产物1q(88mg，收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例25
在100mL反应瓶中，依次加入苯基丙酮7(6.99g，52mmol)、K2CO3(15.8g，114mmol)和30mL溶剂DMF，搅拌0.5h。冷至0℃，加入二硫化碳8(4.4g，57mmol)，继续搅拌0.5h，然后加入溴乙烷9(12.5g，114mmol)，室温下反应12h。向反应体系加入100mL水，二氯甲烷(3×30mL)萃取、分相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝10∶1)，得到黄色油状化合物5a′(9.3g，收率67％)。5a′通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
按反应式(2)，在氮气气氛下，往25mL反应瓶中依次加入5a′(133mg，0.50mmol)、Me2N(CH2)2OC6H4B(OH)2(6a)(157mg，0.75mmol)、Pd(PPh3)4(43mg，0.0375mmol)、CuTC(191mg，1.0mmol)、Cs2CO3(326mg，1.0mmol)和5mL溶剂THF，50℃下搅拌反应24h。反应结束后，将混合物冷却至室温，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝30∶1)，得到黄色中间产物A(166mg，收率90％)。中间产物A通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
在氮气气氛下，往25mL反应瓶中依次加入中间产物A(185mg，0.50mmol)、PhB(OH)2(6b)(92mg，0.75mmol)、Pd(PPh3)4(43mg，0.0375mmol)、dppe(15mg，0.0375mmol)、CuTC(191mg，1.0mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)和5mL溶剂THF，50℃下搅拌反应24h。反应结束后，将混合物冷却至室温，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝30∶1)，得到白色固体中间产物B(150mg，收率78％)。中间产物B通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
在氮气气氛下，往25mL Schlenk反应瓶中依次加入中间产物B(193mg，0.50mmol)、LiAlH4(35mg，0.90mmol)和10mL溶剂THF，搅拌回流反应24h。反应结束后，将混合物冷却至室温，滴加入2mL水淬灭反应，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝30∶1)，得到白色固体目标产物(Z)-Tamoxifen(2)(149mg，收率80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例26
在氮气气氛下，往25mL反应瓶中依次加入α-羰基二硫缩烯酮5f(121mg，0.50mmol)、芳基硼酸6b(244mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)4(43mg，0.0375mmol)、CuTC(286mg，1.5mmol)、K2CO3(207mg，1.5mmol)和5mL溶剂THF，50℃下搅拌反应13h。反应结束后，将混合物冷却至室温，反应液硅藻土过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝30∶1)，得到黄色固体目标产物10a(130mg，收率95％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例27
反应步骤与操作同实施例24，不同之处在于，加入的α-羰基单硫缩烯酮是3m(129mg，0.50mmol)，芳基硼酸是6h(313mg，2.0mmol)。反应结束后，经后处理得到黄色液体目标产物10b(116mg，收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
α-羰基二硫缩烯酮具有原料易得、制备简单、结构多样性和多反应中心等优点，它们与芳基硼酸的偶联反应条件温和，产物立体选择性好，是制备多取代烯烃的有效方法。
典型化合物表征数据
吡唑衍生物1a，1b，1g，1h，1i，1k，1m，1n，1o，1p，1q和(Z)-Tamoxifen是已知化合物，它们的核磁共振谱1H NMR和13C{1H}NMR、高分辨质谱HRMS和熔点数据与文献报道一致(Han，B.；Liu，Z.G.；Liu，Q.；Yang，L.；Liu，Z.-L.；Yu，W.Tetrahedron 2006，62，2492；Foote，R.S.；Beam，C.F.；Hauser(I)，C.R.J.Heterocycl.Chem.1970，7，589；Azarifar，D.；Gharshasbi，A.Heterocycles2006，68，1209；Liu，H.-L.；Jiang，H.-F.；Zhang，M.；Yao，W.-J.；Zhu，Q.-H.；Tang，Z.Tetrahedron Lett.2008，49，3805；Potts，K.T.；Cipullo，M.J.；Ralli，P.；Theodoridis，G.J.Org.Chem.1982，47，3027；Werner，A.；Sánchez-Migallón，A.；Fruchier，A.；Elguero，J.；Fernández-
C.；Foces-Foces，C.Tetrahedron 1995，51，4779；Curini，M.；Rosati，O.；Campagna，V.；Montanari，F.；Cravotto，G.；Boccalini，M.Synlett 2005，2927；Nishihara，Y.；Miyasaka，M.；Okamoto，M.；Takahashi，H.；Inoue，E.；Tanemura，K.；Takagi，K.J.Am.Chem.Soc.2003，125，14670)。
5-(4-tert-Butyl-phenyl)-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole(1c)：黄色固体，熔点54-56℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.32-7.26(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.0Hz)，6.29(s，1H)，2.38(s，3H)，1.30(s，9H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100MHz)δ151.3，149.5，143.9，140.5，128.9，128.3，127.9，127.1，125.4，125.3，107.7，34.8，31.4，13.7。C20H22N2的HRMS理论值([M+])：290.1783；测定值：290.1783。
5-(3，4-Difluoro-phenyl)-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole(1d)：红棕色固体，熔点59-62℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.35-7.24(m，5H)，7.08-7.00(m，2H)，6.92-6.91(m，1H)，6.28(s，1H)，2.36(s，3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100MHz)δ151.5，149.7，148.9，141.7，139.8，129.2，127.7，125.3，125.0，117.9，117.7，117.5，108.1，13.7。C16H12N2F2的HRMS理论值([M+])：270.0969；测定值：270.0965。
3-Methyl-5-naphthaleh-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazole(1e)：红色液体。1HNMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.80-7.72(m，4H)，7.34(m，2H)，7.31-7.26(m，6H)，6.44(s，1H)，2.46(s，3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100MHz)δ149.6，143.7，140.3，133.2，132.8，129.0，128.2，128.1，127.8，127.8，127.2，126.6，126.5，126.4，125.2，108.2，13.7。C20H16N2的HRMS理论值([M+])：284.1313；测定值：284.1324。
3-Methyl-1-phenyl-5-styryl-1H-pyrazole(1f)：黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.50-7.31(m，10H)，7.06and 6.89(d each，J＝16.3Hz，1∶1H)，6.48(s，1H)，2.39(s，3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100MHz)δ149.5，141.8，139.7，136.6，131.7，129.2，128.8，128.2，127.7，126.6，125.4，115.9，103.9，13.6。C18H16N2的HRMS理论值([M+])：260.1313；测定值：260.1309。
5-(4-Chloro-phenyl)-3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazole(1j)：黄色固体，熔点102-104℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.54(s，1H)，7.41-7.37(m，5H)，7.33and 7.23(d each，J＝8.4Hz，2∶2H)，6.84(d，J＝3.3Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.54(s，1H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100MHz)δ148.5，144.8，143.1，142.3，139.8，134.7，130.1，129.2，129.0，128.8，128.0，125.6，111.5，106.6，105.1。C19H13N2OCl的HRMS理论值([M+])：320.0716；测定值：320.0720。
5-(3，5-Difluoro-phenyl)-3-methyl-1H-pyrazole(11)：黄色固体，熔点123-125℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.61，7.60and 7.27(s each，1∶1∶1H)，6.33(s，1H)，2.32(s，3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100MHz)δ149.2，141.9，136.2，135.4，127.6，124.2，102.6，11.3。C10H8N2F2的HRMS理论值([M-1+])：193.0577；测定值：193.0358。
4，4-Bis-ethylsulfanyl-3-phenyl-but-3-en-2-one(5a′)：黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.34-7.26(m，5H)，2.85and 2.63(q each，2∶2H)，2.25(s，1H)，1.30and 1.12(t each，3∶3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100
)δ201.3，149.4，136.3，135.4，129.0，128.3，128.1，30.4，28.3，28.0，14.6，14.6。C14H18OS2的HRMS理论值([M+])：266.0799；测定值：266.0793。
4-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-4-ethylsulfanyl-3-phenyl-but-3-en-2-one(A)：黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.55-6.90(m，9H)，4.17(t，2H)，2.86(q，2H)，2.91(t，2H)，2.45(s，3H)，2.27(s，6H)，1.31(s，3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃100
)δ197.0，157.8，148.5，134.7，127.9，127.7，126.7，126.5，125.4，121.3，114.6，70.9，59.0，41.9，23.6，21.9，15.9。C22H27NO2S的HRMS理论值([M+])：369.1762；测定值：369.1759。
4-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3，4-diphenyl-but-3-en-2-one(B)：白色固体，熔点115-117℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.53-7.35(m，14H)，4.14(t，2H)，2.83(t，2H)，2.47(s，3H)，2.25(s，6H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100)δ196.5，157.3，141.6，134.7，128.4，128.3，128.0，127.8，127.5，127.3，127.0，126.5，126.2，125.9。C26H27NO2的HRMS理论值([M+])：385.2042；测定值：385.2049。
(Z)-Tamoxifen(2)：白色固体，熔点95-98℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.39-7.08(m，10H)，6.75and 6.57(d each，J＝8.7Hz2∶2H)，3.95(t，2H)，2.74(t，2H)，2.45(q，2H)，2.29(s，6H)，1.03(t，3H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100
)δ157.0，143.9，143.5，141.7，138.7，135.9，132.0，130.0，129.8，128.3，127.9，126.7，126.1，113.5，65.8，58.3，45.9，29.3，13.9。C26H29NO的HRMS理论值([M+])：371.2249；测定值：371.2253。
1-Furan-2-yl-3，3-diphenyl-propenone(10a)：黄色固体，熔点109-111℃。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.44(s，1H，CH-O)，7.32-7.25(m，8H)，7.16-7.13(m，2H)，7.09(s，1H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.39(q，1H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100
)δ179.0，156.4，154.2，146.2，121.5，117.4，129.7，128.8，128.6，128.5，128.1，141.6，139.1，112.5。C19H14O2的HRMS理论值([M+])：274.0994；测定值：274.1001。
3-(4-Chloro-phenyl)-1-furan-2-yl-3-phenyl-propenone(10b)：黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz，23℃)δ7.48(s，1H，CH-O)，7.33-7.24(m，7H)，7.14-7.09(m，4H)，6.44(t，1H)；13C{1H}NMR(CDCl3，23℃，100
)δ178.5，155.3，154.2，146.3，121.5，117.5，141.1，137.5，134.4，131.0，129.9，128.7，128.7，128.4，112.6。C19H13O2Cl的HRMS理论值([M+])：308.0604；测定值：308.0601。
Claims (13)
1.一种吡唑衍生物的制备方法，吡唑衍生物(1)结构式如下：
1)取代基R1为碳原子数1-10的烷基、苄基C6H5-aXa-CH2-和C6H5-aXa-CHR″-之一，其中R″为碳原子数1-10的烷基、芳基C6H5-aXa；或R1为芳基C6H5-aXa和萘基C10H8-bXb之一；或R1为六元、五元杂环芳基C5H4-cYXc和C4H3-dYXd之一；或R1为带有六元、五元杂环芳基的甲基C5H4-cYXc-CH2-和C4H3-dYXd-CH2-之一；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；或R1为烯丙基、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基之一；
2)取代基R2为芳基C6H5-aXa、萘基C10H8-bXb之一、六元或五元杂环芳基C5H4-cYXc和C4H3-dYXd之一、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；
3)取代基R3为芳基C6H5-aXa和萘基C10H8-bXb之一、氢、苄基、吡啶基；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；
其中：杂环芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；
其特征在于：
反应路线如下述反应式所示，以α-羰基单硫缩烯酮3为原料，在酸或者碱的作用下通过与肼(4)进行缩合环化反应，生成吡唑衍生物1；
1)取代基R1为碳原子数1-10的烷基、苄基C6H5-aXa-CH2-和C6H5-aXa-CHR″-之一，其中R″为碳原子数1-10的烷基、芳基C6H5-aXa；或R1为芳基C6H5-aXa和萘基C10H8-bXb之一；或R1为六元、五元杂环芳基C5H4-cYXc和C4H3-dYXd之一；或R1为带有六元、五元杂环芳基的甲基C5H4-cYXc-CH2-和C4H3-dYXd-CH2-之一；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；或R1为烯丙基、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基之一；
2)取代基R2为芳基C6H5-aXa、萘基C10H8-bXb之一、六元或五元杂环芳基C5H4-cYXc和C4H3-dYXd之一、芳基乙烯基和杂环芳基乙烯基；X为芳基或杂环上取代基团、Y为杂环内杂原子；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数，c为0-4的整数，d为0-3的整数；Y为N或O或S；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；
3)取代基R2为芳基C6H5-aXa和萘基C10H8-bXb之一、氢、苄基、吡啶基；其中：a为0-5的整数，b为0-8的整数；X为氢，或碳原子数为1-4的烷基、环己基、碳原子数为1-4的烷氧基、芳基、卤素原子或三氟甲基；
4)取代基R4为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；
其中：杂环芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基；
其中：肼4为芳基肼、萘基肼、水合肼、苄基肼、2-吡啶基肼或其对应的盐酸盐；酸、碱为有机或无机酸、碱；反应溶剂为有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁醇和甲苯中的一种或二种以上；3与4的摩尔比为1∶1-1∶5；反应时间为1-24小时；反应温度为室温25-100℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到吡唑衍生物1。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基单硫缩烯酮3与芳基肼或水合肼、苄基肼二盐酸盐或2-肼基吡啶反应时，于体系中加入叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲酸或醋酸做酸碱助剂效果最佳。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基单硫缩烯酮3与肼4的反应最好在质子性溶剂甲醇、乙醇或叔丁醇中的一种或二种以上中进行。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基单硫缩烯酮3与芳基肼、水合肼、苄基肼二盐酸盐或2-吡啶基肼反应时，其最优摩尔比分别是1∶1.2或1∶1.5；3的摩尔浓度为0.05-1.0M，以0.1M最优。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基单硫缩烯酮3与肼4反应时，最佳反应时间5-16小时。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：α-羰基单硫缩烯酮3与肼4反应的最佳温度为70-100℃。
7.一种四取代烯烃(Z)-Tamoxifen(2)的制备方法，
其特征在于：制备反应路线如下述反应式所示，以α-羰基二硫缩烯酮5a为原料与芳基硼酸6a和6b进行分步偶联反应，然后经过氢化锂铝还原羰基生成(Z)-Tamoxifen(2)；
取代基R4为碳原子数1-4的烷基、烯丙基或苄基；
其中：芳基硼酸为Me2N(CH2)2O-C6H4B(OH)2(6a)和PhB(OH)2(6b)，催化剂为Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3(dba＝二亚苄基丙酮)、Pd(dba)2和Pd(PPh3)2Cl2之一；碱为Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3之一；铜试剂为CuTC(TC＝thiophene-2-carboxylate)、CuI、CuBr和CuCl之一；配体为dppe(1，2-双(二苯膦基)乙烷)、(±)BINAP(外消旋联萘二苯基膦)、dppf(双(二苯基膦基)二茂铁)和PPh3(三苯基磷)之一；反应溶剂为有机溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、叔丁醇和甲苯中的一种或二种以上；5a和中间产物A与6a或6b的摩尔比为1∶1-1∶2；反应时间1-48小时；反应温度25-110℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到(Z)-Tamoxifen(2)。
8.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳催化剂为Pd(PPh3)4和Pd(PPh3)2Cl2之一，用量为5或A的0.05-0.10当量；
α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用碱为Cs2CO3和K2CO3之一，用量为5或A的1-2当量；
α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用铜试剂为CuI和CuTC之一，用量为5或A的1-2当量；
α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用配体为(±)BINAP和dppe之一，用量为5或A的0.05-0.10当量；
α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应最好在非质子性溶剂四氢呋喃、1，4-二氧六环和甲苯之一中进行。
9.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应时，其最优摩尔比皆为1∶1.5；5a和A的摩尔浓度为0.05-1.0M，以0.1M最优。
10.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应时，最佳反应时间是12-24小时。
11.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应的最佳温度为70-110℃。
12.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：中间产物B的羰基还原所用最佳还原剂为氢化锂铝(LiAlH4)，反应在室温四氢呋喃中进行。
13.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：α-羰基二硫缩烯酮为5a′(即R4＝Et(乙基))时，制备(Z)-Tamoxifen的效果最佳；
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