CN1247860A - 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 - Google Patents
高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1247860A CN1247860A CN 99116865 CN99116865A CN1247860A CN 1247860 A CN1247860 A CN 1247860A CN 99116865 CN99116865 CN 99116865 CN 99116865 A CN99116865 A CN 99116865A CN 1247860 A CN1247860 A CN 1247860A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tamoxifen
- citrate
- type
- isomer
- content
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
一种高纯度低E型他莫昔芬枸或其橼酸盐的制备方法,将他莫昔芬溶于酸中精制,与枸橼酸成盐;或者将他莫昔芬枸橼酸盐溶于甲醇中精制;可得到E型异构体含量不高于0.05%的他莫昔芬或其枸橼酸盐。本发明具有操作方便、分离过程较短、成本低的优点,可以方便地得到E型异构体含量不超过0.05%的高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐,解决了制药工业中长期存在的难题。
Description
本发明是关于他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法,更确切地说,是一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法,属于化学制药工业领域。
他莫昔芬枸橼酸盐的化学名称为:(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐(1∶1),临床上可以作为抗乳腺癌药物使用。
所获得的他莫昔芬按照通常的方法与枸橼酸成盐,得到他莫昔芬枸橼酸盐。
他莫昔芬Z型异构体具有抗肿瘤作用,而E型异构体却有致癌作用。由于他莫昔芬的Z型、E型两种异构体的药理性质有很大的差异,所以临床上使用他莫昔芬作为抗肿瘤药物时,需要把这两种异构体分离开来:
按照英国药典(98版)的规定,他莫昔芬成品中E型异构体的含量不得超过0.3%,其它杂质不得超过0.5%。通过一般的精制方法,可以得到Z型异构体含量大于99.5%的他莫昔芬。但是由于他莫昔芬Z型、E型异构体结构上极为相似,如果要再进一步除去E型异构体、提高Z型异构体的含量,是很困难的。例如,即使使用多种繁琐、复杂的分离方法,也难以得到Z型异构体含量大于99.7%的他莫昔芬。
据中国专利86107840报道,将1610克脱水物用己烷重结晶两次,再用庚烷重结晶三次,才得纯度99.2%以上的Z型他莫昔芬游离碱700克。合并各母液中得到的物料,总计从1610克脱水物中得到903克Z型他莫昔芬游离碱,收率为56.09%。
本发明的目的是提供一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法,以克服工业生产上从他莫昔芬或其枸橼酸盐Z型、E型异构体的混合物中分离出Z型他莫昔芬或其枸橼酸盐异构体的过程中,长期存在的分离方法繁琐复杂、分离过程周期长、耗用原材料多、生产成本较高的困难。特别是按照本发明提供的分离方法,可以方便地得到高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐,尤其可以方便地得到E型异构体的含量不超过0.05%的高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐,解决了制药工业中难以生产高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的困难。
本发明所述的分离他莫昔芬或其枸橼酸盐E、Z异构体的方法如下:
方法一:分离他莫昔芬E、Z异构体
他莫昔芬E型异构体在酸中的溶解度大于他莫昔芬Z型异构体,利用这一特点可以分离他莫昔芬Z型、E型异构体。例如,可以在加热条件下将他莫昔芬溶于酸中,然后,冷却,使沉淀析出;过滤,即得到低E型异构体含量的他莫昔芬无机酸盐。用碱中和,得到低E型异构体含量的他莫昔芬。
这里所使用的酸可以是无机酸,如盐酸、硫酸等中的任意一种。酸的含量为0.05~25%,选用含量为0.05~5%的稀酸较好;也可以选用含量为0.05~1%的稀酸。酸的用量为他莫昔芬的5~20倍(重量/体积)。
按该方法所得到的他莫昔芬中的E型异构体含量不大于0.3~0.5%。如有必要,可重复上述过程,可以使他莫昔芬中的Z型异构体含量逐步升高,例如,可以使他莫昔芬中的E型异构体含量不超过0.05%。
所获得的他莫昔芬按照通常的方法与枸橼酸成盐,得到他莫昔芬枸橼酸盐。
方法二:分离他莫昔芬枸橼酸盐E、Z异构体
临床上使用他莫昔芬作为抗肿瘤药物时,一般均使用它的药理上可接受的盐,例如他莫昔芬的枸橼酸盐。所以高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备也可以在他莫昔芬制成枸橼酸盐后进行。
将Z型异构体含量较高的他莫昔芬,其中的E型异构体的含量不大于5%,例如E型异构体的含量范围为0.5%-5%,按照通常的方法与枸橼酸成盐,得到他莫昔芬枸橼酸盐。将他莫昔芬枸橼酸盐溶于甲醇中,加热使溶解;冷却,使沉淀析出;过滤,可得到E型异构体含量不高于0.05%的他莫昔芬枸橼酸盐。按照英国药典(98版)规定的方法测试,用该方法所得到的他莫昔芬枸橼酸盐,其E型异构体含量不高于0.05%,Z型异构体含量不低于99.7%。
这里使用的甲醇的量是他莫昔芬枸橼酸盐的4~10倍(重量/体积),最好是4~6倍(重量/体积)。
这里使用的Z型异构体含量较高的他莫昔芬,其中的E型异构体的含量范围可以在0.5%-5%;最好不大于1%,例如E型异构体的含量范围为0.5-1%。
按照本发明所述的分离他莫昔芬或其枸橼酸盐E、Z异构体的方法,具有操作方便、分离过程较短、成本低的优点;特别是按照本发明所述的分离的方法,可以方便地得到E型异构体含量不超过0.05%的高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐,解决了制药工业中长期存在的难题。
以下的实施例进一步具体说明了本发明提出的分离他莫昔芬或其枸橼酸盐E、Z异构体的方法,但并非限制本发明所述方法的应用范围:
实施例一:
10克他莫昔芬,E型异构体的含量为1.8%。加入到200毫升0.05%硫酸中,加热搅拌,使溶解;冷却到室温,过滤,即得到Z型异构体含量升高的他莫昔芬硫酸盐。
用碱中和,得到他莫昔芬8克。按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.02%。
实施例二:
10克他莫昔芬,E型异构体的含量为2.1%。加入到200毫升1%硫酸中,加热搅拌,使溶解;冷却到室温,过滤,即得到Z型异构体含量升高的他莫昔芬硫酸盐。
用碱中和,得到他莫昔芬6.8克。按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.01%。
实施例三:
10克他莫昔芬,E型异构体的含量为1.5%。加入到100毫升0.5%盐酸中,加热搅拌,使溶解;冷却到室温,过滤,即得到Z型异构体含量升高的他莫昔芬硫酸盐。
用碱中和,得到他莫昔芬7.5克。按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.03%。
实施例四:
8克他莫昔芬枸橼酸盐,E型异构体的含量为1.47%。溶于32毫升甲醇中加热使溶解;冷却,使沉淀析出;过滤,得到7.3克他莫昔芬枸橼酸盐;按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.03%。
实施例五
8克他莫昔芬枸橼酸盐,E型异构体的含量为0.52%。溶于40毫升甲醇中加热使溶解;冷却,使沉淀析出;过滤,得到7.3克他莫昔芬枸橼酸盐;按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.05%。
实施例六:
8克他莫昔芬枸橼酸盐,E型异构体的含量为0.72%。溶于48毫升甲醇中加热使溶解;冷却,使沉淀析出;过滤,得到7.3克他莫昔芬枸橼酸盐;按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.04%。
实施例七:
8克他莫昔芬枸橼酸盐,E型异构体的含量为0.83%。溶于80毫升甲醇中加热使溶解;冷却,使沉淀析出;过滤,得到7.3克他莫昔芬枸橼酸盐;按照英国药典(98版)规定的方法测试,其E型异构体含量为0.03%。
Claims (9)
1、一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法,其特征在于把他莫昔芬溶于酸中,冷却,过滤即得到低E型异构体含量的他莫昔芬;
如有必要,将所获得的他莫昔芬与枸橼酸成盐,得到他莫昔芬枸橼酸盐。
2、按权利要求1所述的一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用的酸可以是盐酸、硫酸中的任意一种,酸的含量为0.05~25%,酸的用量为他莫昔芬的5~20倍(重量/体积)。
3、按权利要求2所述的一种高纯度低E型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用的酸的含量为0.05~1%。
4、一种高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法,其特征在于把他莫昔芬枸橼酸盐溶于甲醇中结晶,冷却,过滤,即得低E型异构体含量的他莫昔芬枸橼酸盐;
这里所用的他莫昔芬枸橼酸盐,E型异构体的含量不大于5%。
5、按权利要求4所述的一种高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用的他莫昔芬枸橼酸盐,E型异构体的含量不大于1%。
6、按权利要求4所述的一种高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用甲醇的量为他莫昔芬枸橼酸盐的的4~10倍(重量/体积)。
7、按权利要求4所述的一种高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用甲醇的量为他莫昔芬枸橼酸盐的的4~6倍(重量/体积)。
8、按权利要求5所述的一种高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用甲醇的量为他莫昔芬枸橼酸盐的的4~10倍(重量/体积)。
9、按权利要求5所述的一种高纯度低E型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法,其特征在于所用甲醇的量为他莫昔芬枸橼酸盐的的4~6倍(重量/体积)。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 99116865 CN1247860A (zh) | 1999-09-13 | 1999-09-13 | 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 |
CN 03133277 CN1277808C (zh) | 1999-09-13 | 1999-12-03 | 高纯度低e型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法 |
CNB991242084A CN1147460C (zh) | 1999-09-13 | 1999-12-03 | 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 99116865 CN1247860A (zh) | 1999-09-13 | 1999-09-13 | 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1247860A true CN1247860A (zh) | 2000-03-22 |
Family
ID=5279535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 99116865 Pending CN1247860A (zh) | 1999-09-13 | 1999-09-13 | 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1247860A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103613541A (zh) * | 2011-01-28 | 2014-03-05 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法 |
CN109293519A (zh) * | 2017-07-25 | 2019-02-01 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种枸橼酸他莫昔芬晶型a的制备方法 |
-
1999
- 1999-09-13 CN CN 99116865 patent/CN1247860A/zh active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103613541A (zh) * | 2011-01-28 | 2014-03-05 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法 |
CN103613541B (zh) * | 2011-01-28 | 2015-09-23 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法 |
CN109293519A (zh) * | 2017-07-25 | 2019-02-01 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种枸橼酸他莫昔芬晶型a的制备方法 |
CN109293519B (zh) * | 2017-07-25 | 2021-09-28 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种枸橼酸他莫昔芬晶型a的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1749232A (zh) | 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 | |
CN1247860A (zh) | 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 | |
CN113372227A (zh) | 一种高纯度苄索氯铵合成工艺 | |
CN1147460C (zh) | 高纯度低e型他莫昔芬或其枸橼酸盐的制备方法 | |
CN103864802B (zh) | 马来酸阿塞那平的制备方法 | |
CN1277808C (zh) | 高纯度低e型他莫昔芬枸橼酸盐的制备方法 | |
CN1793117A (zh) | 3-巯基丙酸的制备方法 | |
CN101671292B (zh) | 盐酸非索非那定的合成方法 | |
CN1907931A (zh) | 一种白藜芦醇的合成方法 | |
CN101270074A (zh) | 一种高纯度米格列奈钙的制备方法 | |
CN109851619B (zh) | 一种核黄素提纯工艺 | |
CN1268627C (zh) | 1.8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯的制备方法 | |
CN1062901A (zh) | 不分离几何异构体直接生产他莫昔芬枸橼酸盐的新工艺 | |
CN1182132C (zh) | 天然维生素e琥珀酸单酯的制备方法 | |
CN112441995A (zh) | 一种盐酸普萘洛尔关键中间体的纯化方法 | |
CN1626504A (zh) | 托特罗定及其酒石酸盐的制备方法 | |
CN1939929A (zh) | 一种偏诺皂苷类化合物酸式盐及制备方法 | |
CN105585524B (zh) | 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 | |
CN1305876C (zh) | 制备高纯度头孢泊肟酯的方法 | |
CN1733755A (zh) | 高纯度d-α-生育酚琥珀酸单酯的制备方法 | |
CN110183355B (zh) | 一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法 | |
CN108129307A (zh) | 一种反-1,4-环己烷二甲酸单甲酯的制备方法 | |
CN102382041A (zh) | 一种马来酸氨氯地平的制备方法 | |
CN1626487A (zh) | 一种制备乙二醇锑的方法 | |
CN1556086A (zh) | 医药中间体2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication |