CN1246313C - 3-吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的3-吡啶乙酸盐酸盐的新的制备方法,方法包括以烟酸乙酯为原料,与乙酸乙酯和金属钠反应后,再水解,生成3-乙酰吡啶;3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应,生成3-吡啶硫代乙酰吗啉;3-吡啶硫代乙酰吗啉经盐酸水解后,再用盐酸精制,得到纯的I。经改进后的合成工艺,操作简便,成本显著下降,产品质量明显提高,更适合于工业化生产,它是制备抗骨质疏松药利塞膦酸钠的重要中间体。

Description

3-吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体3-吡啶乙酸盐酸盐的改进的合成方法。
背景技术
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备方法主要有三种:
Figure C0311263100031
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)
方法一(US2408020):以3-氯甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯为原料,经Arndlt-Eistert反应,得到2-甲氧甲酰基-3-吡啶乙酸甲酯,最后通过水解、酸化、脱羧而得I。本法的原料来源困难,成本高。
方法二(中国医药工业杂志,2002,33(9):427):以烟酸乙酯为原料,经过氢化锂铝还原、二氯亚砜氯化、氰化钾取代、水解而得I。本法用到贵重原料氢化锂铝和剧毒物氰化钾,总收率较低,成本高。
方法三(J Am Chem Soc.1957,79:4226和J Am Chem Soc,1947,69(7):1797):以烟酸乙酯为原料,经缩合和水解得3-乙酰吡啶,再经改良的Willgerodt反应,得到3-吡啶硫代乙酰吗啉,最后经水解而得I。本法总收率较高,成本较低。但本法中第一步反应需用氢化钠或甲醇钠(或乙醇钠),收率81~85%,氢化钠价格较贵,甲醇钠(或乙醇钠)不易保存。最后一步,用碱水解,后处理比较复杂,氯化钠难以除尽,收率74%,mp153~155℃。
发明内容
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)为合成抗骨质疏松药利塞膦酸钠(Risedronate Sodium)的关键中间体。骨质疏松是一种全身代谢性疾病,以骨量减少、骨的微观结构退化、骨的脆性增加并易骨折为特征,已成为老年人、尤其是绝经后妇女的常见病、多发病,曾被西方医学专家称为是“二十一世纪对人类危害最大的三大疾病之一”。利塞瞵酸钠为第三代双膦酸盐类骨吸收抑制剂,适用于绝经后骨质疏松症和因使用皮质激素而引起的骨质疏松症,也可预防妇女中高危人群的骨质疏松症。其安全、有效、耐受性好,应用前景良好。
本发明是在上述方法三的基础上,通过改变催化剂和水解条件,改进了3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备过程,操作简便,成本显著下降,产品质量明显提高,更适合于工业化生产。
制备方法如下:
以烟酸乙酯为原料,与乙酸乙酯和金属钠反应后,水解,生成3-乙酰吡啶,3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应,生成3-吡啶硫代乙酰吗啉,酸水解后,得到I。
上述制备方法中3-吡啶硫代乙酰吗啉的水解所用的酸优选盐酸,盐酸的浓度优选10-37%重量百分比。
以上方法所得的I可用盐酸精制,得到纯的I,盐酸的浓度优选20-37%重量百分比。
更具体的制备方法如下:
a)3-乙酰吡啶的制备
烟酸乙酯                                              3-乙酰吡啶
在金属钠催化下,烟酸乙酯与过量的乙酸乙酯反应,其中乙酸乙酯既是反应原料,也是反应溶剂。反应结束,冷却后,用冰醋酸调节pH7左右,分出的油层用20%硫酸水解,再用液碱调pH7~8,分取油层,减压蒸馏得纯的3-乙酰吡啶,收率达到90%。
b)3-吡啶硫代乙酰吗啉的制备
Figure C0311263100051
3-乙酰吡啶                             3-吡啶硫代乙酰吗啉
在硫磺存在下,3-乙酰吡啶与吗啉反应,反应毕,倒入冰水中,过滤,晶体用冰水洗涤,空气中自然干燥即得3-吡啶硫代乙酰吗啉。
c)3-吡啶乙酸盐酸盐的制备
Figure C0311263100052
3-吡啶硫代乙酰吗啉                          3-吡啶乙酸盐酸盐(I)
3-吡啶硫代乙酰吗啉用盐酸进行水解,水解结束,经活性碳脱色后,减压浓缩,冷却析晶,精制得纯的3-吡啶乙酸盐酸盐(I),收率达75%以上,熔点达156℃以上。
具体实施方式
实施例1
a)3-乙酰吡啶的制备
金属钠17.5g、烟酸乙酯115g和无水乙酸乙酯170ml混合,加热至回流,反应5小时。冷却下用50%醋酸调pH6~7,分出油层,加入20%硫酸650ml,回流2小时,冷却下用30%氢氧化钠调pH7~8,分出有机层,无水硫酸镁干燥,蒸去溶媒后减压蒸馏,收集86℃~88℃/10mmHg的馏份,得无色液体3-乙酰吡啶83.2g,收率90.2%。
b)3-吡啶硫代乙酰吗啉的制备
3-乙酰吡啶83.2g和吗啡啉65.8g混合,搅拌下加入硫磺24.2g,升温至回流,反应12小时,将反应物倒入400ml冰水中,过滤,晶体用冰水洗,空气中自然干燥,得淡黄色结晶125g,收率81.8%。
c)3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备
3-吡啶硫代乙酰吗啉125g和浓盐酸142ml混合,加热回流6小时,过滤,冷却,滤集晶体,用浓盐酸100ml精制,烘干得白色结晶3-吡啶乙酸盐酸盐(I)73.5g,mp157~160℃,收率75.3%。
实施例2
3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的制备
用实施例1中的方法制得3-吡啶硫代乙酰吗啉。
取3-吡啶硫代乙酰吗啉100g和10%盐酸200ml,加热回流6小时,过滤,滤液减压蒸馏至糖浆状,加入无水乙醇100ml,冷却,析出晶体。滤集晶体,用浓盐酸80ml精制,烘干得白色结晶3-吡啶乙酸盐酸盐(I)61g,mp156~159℃,收率78.1%。

Claims (4)

1.一种制备3-吡啶乙酸盐酸盐(I)的改进方法,
                    3-吡啶乙酸盐酸盐(I)
包含以下步骤:以烟酸乙酯为原料,与乙酸乙酯和碱催化剂反应后,水解,生成3-乙酰吡啶,3-乙酰吡啶与硫磺和吗啉反应,生成3-吡啶硫代乙酰吗啉,再经酸水解后,得到I,其特征是:所述的碱催化剂为金属钠,酸为盐酸。
2.根据权利要求1的方法,其中盐酸的浓度为10-37%重量百分比。
3.根据权利要求1或2的方法,进一步包括用盐酸精制I。
4.根据权利要求3的方法,其中盐酸的浓度为20-37%重量百分比。
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