CN108530347A - 一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 - Google Patents

一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种2‑取代‑4‑吡啶乙酸盐酸盐(I)的化合物及其制备方法，方法包括以下步骤：1、以2‑取代‑4‑乙酰基吡啶(II)为原料，经重排反应得到2‑取代‑4‑吡啶乙酰胺衍生物(III)；2、所述2‑取代‑4‑吡啶乙酰胺衍生物(III)通过水解反应得到2‑取代‑4‑吡啶乙酸盐酸盐(I)。通式及各基团的定义见说明书。本发明的方法能耗低，三废量小，收率高，后处理简便，得到的产品纯度高。

Description

一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐的化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)的化合物及其制备方法。
背景技术
吡啶乙酸衍生物由于其含有活泼的羧酸官能团，可以与活性的氨基、羟基等官能团衍生出众多的活性化合物，近年来越来越受到化学领域研究者的关注。其中3-吡啶乙酸盐酸盐是重要的化工中间体，是合成第三代双磷酸盐类治疗 Paget’s病及骨质疏松症药物利塞膦酸钠的关键中间体，其衍生物一度成为全球制药企业研究的热点。
2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐作为重要的医药中间体和精细化工原料，应用范围广泛，市场前景广阔。在医药上，作为重要的医药中间体。因此，研究出成本低、收率高，并且适用于工业生产的2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐方法是众多研究工作者一直努力的方向。
现有的2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)的合成方法如下所示：
此方法第一步经强碱二异丙基氨基锂拔除4位甲基氢后，与碳酸二甲酯反应得到中间体2-取代-4-吡啶乙酸甲酯，后经过碱性水解、酸化得到2-取代-4-吡啶乙酸，最后成盐酸盐得到2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)。过程中需在低温下用易燃化学品正丁基锂制备二异丙基氨基锂，且拔氢过程需在零下负78度进行，反应条件苛刻，操作繁琐，不易工业化生产。
发明内容
本发明提供一种2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)的化合物及其制备方法。
化合物2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)可以用以下结构简式表示：
式中：R选自C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、3-取代的苯基、4-取代的苯基。
为解决上述的技术问题，本发明的2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)的合成方法，包括以下步骤：
以2-取代-4-乙酰基吡啶为原料，经重排反应得到2-取代-4-吡啶乙酰胺衍生物；
上述2-取代-4-吡啶乙酰胺衍生物通过水解反应得到2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐。
进一步的，重排反应的溶剂选用质子溶剂；
更进一步的，水解反应采用酸性水解；可以选用磷酸、盐酸、硫酸等，优选盐酸；
所述重排反应的温度为80～120度，更优选100度；反应时间为4～10小时，更优选6-8小时；
更进一步的，重排反应原料2-取代-4-乙酰基吡啶与硫磺和吗啡啉的摩尔比为1:1.2:1.2；
所述水解反应的溶剂选用水，环保、经济；
水解反应的温度为80～120度，更优选100度；反应时间为2～10小时，更优选5-6小时；
具体的合成路线如下：
采用本发明的方法制备2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐具有以下有益效果：
1、通过两步反应得到目标产品，步骤短，耗时少。
2、过程中以水做溶剂，基本不用有机溶剂，环保，不造成环境污染。
3、后处理简便，目标产品纯度高。
具体实施方式：
实施例1，
4-乙酰基-2-丙氧基吡啶(151g，1mol)和硫磺(38.4g，1.2mol)、吗啡啉(1 04.5g，1.2mol)依次加入到2000mL三口瓶中，缓慢加热升温至100℃反应 6h，监控反应，原料转化完全，反应液冷却至60℃，搅拌下加入冰水混合物(8 50mL)，析出类白色固体，过滤，滤饼用水洗涤三次，烘干得223g，收率88％。
实施例2，
在2L三口瓶中加入2-(2-丙氧基吡啶-4-基)-1-吗啉乙基硫代乙酮(223g，884mmol)、水(500mL)，反应液升温至70℃，缓慢滴加浓盐酸(147.3mL， 1.77mol)，滴完后，控制体系温度100℃继续反应4小时，监控反应，原料转化完全，停止反应，待恢复至室温。减压蒸馏除去大量水，剩余液冷却至0℃，过滤，滤饼用少量水洗涤三次，干燥得2-(2-丙氧基吡啶-4-基)乙酸盐酸盐153g，收率85％。

Claims (3)

1.具有式I结构的化合物：
其中：
R选自C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、3-取代的苯基、4-取代的苯基。
2.如权利要求1所述的式I化合物选自以下化合物：
R为正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、3-丙基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基。
3.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①以2-取代-4-乙酰基吡啶(II)为原料，经重排反应得到2-取代-4-吡啶乙酰胺衍生物(III)；
②上述2-取代-4-吡啶乙酰胺衍生物(III)通过水解反应得到2-取代-4-吡啶乙酸盐酸盐(I)。
③重排反应的溶剂选用吗啡啉质子溶剂；
④水解反应采用酸性水解，选用磷酸、盐酸、硫酸；
⑤重排反应的温度为100度；反应时间为6-8小时；
⑥重排反应原料2-取代-4-乙酰基吡啶(II)与硫磺和吗啡啉的摩尔比为1:1.2:1.2；
⑦水解反应的温度为100度；反应时间为5-6小时。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
CN1431198A (zh) * 2003-01-09 2003-07-23 中国药科大学 3－吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法
CN101117331A (zh) * 2006-08-05 2008-02-06 潍坊祥维斯化学品有限公司 制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法
CN101723879A (zh) * 2009-11-16 2010-06-09 华东师范大学 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN103242222A (zh) * 2013-05-22 2013-08-14 徐云根 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法
CN106366034A (zh) * 2016-08-17 2017-02-01 南京红太阳生物化学有限责任公司 一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4797411A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
CN1431198A (zh) * 2003-01-09 2003-07-23 中国药科大学 3－吡啶乙酸盐酸盐的新制备方法
CN101117331A (zh) * 2006-08-05 2008-02-06 潍坊祥维斯化学品有限公司 制备3-吡啶乙酸盐酸盐的方法
CN101723879A (zh) * 2009-11-16 2010-06-09 华东师范大学 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN103242222A (zh) * 2013-05-22 2013-08-14 徐云根 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法
CN106366034A (zh) * 2016-08-17 2017-02-01 南京红太阳生物化学有限责任公司 一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李伟 等: "3_吡啶乙酸盐酸盐的合成工艺改进", 《化学试剂》 *

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