CN106366034A - 一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，属于化学领域。本发明采用3‑甲基吡啶氯化的副产2‑氯‑3‑甲基吡啶为原料，通过氰化、碱解、加氢还原、成盐等一系列步骤得到3‑吡啶乙酸盐酸盐产品，纯度在98.5％以上。

Description

一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法。本发明采用3-甲基吡啶氯化的副产2-氯-3-甲基吡啶为原料，通过氰化、碱解、加氢还原、成盐等一系列步骤得到3-吡啶乙酸盐酸盐产品，纯度在98.5％以上。
背景技术
3-吡啶乙酸盐酸盐是重要的化工中间体，其主要是合成利塞膦酸钠的主要中间体，利塞膦酸钠为第三代双磷酸盐类治疗Paget’s病及骨质疏松症的药物，由美国Procter&Gamble公司研制成功，并在美国、瑞典等国上市。工业上主要以下几种合成方法：一是以喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯为原料，经与重氮甲烷反应生成重氮酮再经重排反应、水解、脱羧得3-吡啶乙酸，该合成方法，需要用到较危险的重氮甲烷和贵重试剂氧化银，且喹啉羧酸-2-甲酯-3-酰氯原料并不易得，另外，以烟酸为起始原料，经酯化、Cledsen缩合、水解脱羧制得3-乙酰基吡啶。再经Willgerodt-Kinndler反应、水解制得3-吡啶乙酸盐酸盐，该方法及其改良的方法都存在后处理复杂，收率低等问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，该方法是以3-甲基氯化的副产2-氯-3-氯甲基吡啶通过氰化、水解、脱氯、成盐等步骤制备3-吡啶乙酸盐酸盐。该方法合成工艺简单，易于工业化生产，且制备得到的目标产品纯度和收率较高。
本发明目的可以通过以下措施实现：
一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：该方法包含以下步骤：
第一步：2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠在乙醇和水的混合溶剂中反应，反应结束后脱除乙醇并在碱性条件下进行水解反应，水解结束后得2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液；将该溶液脱氨后过滤，滤液中加入盐酸进行酸化至pH值为3～4，再次过滤得2-氯-3-吡啶乙酸；
第二步：将第一步制备得到的2-氯-3-吡啶乙酸配制成2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液，在该溶液中加入氢氧化钠并搅拌均匀，之后过滤；在滤液中加入催化剂雷尼镍并通入氢气进行还原反应，反应结束后再次过滤，用盐酸调节所得滤液的pH值为1～4，将该滤液中的溶剂脱干后加入乙醇进行溶解，溶解后过滤，得到3-吡啶乙酸的乙醇溶液；将3-吡啶乙酸的乙醇溶液中乙醇脱除并与盐酸反应成盐，得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
本发明技术方案中：第一步所述乙醇和水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为2～4：1。
本发明技术方案中：第一步所述的2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠的摩尔比为1:1～1.5。
本发明技术方案中：第二步所述的2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液中2-氯-3-吡啶乙酸钠的质量分数为15～30％。
本发明技术方案中：第二步所述氢氧化钠的加入量为2-氯-3-吡啶乙酸物质的量的1.2～1.3倍。
本发明技术方案中：第二步所用催化剂雷尼镍与2-氯-3-吡啶乙酸的质量比为0.1～0.6：1。
本发明技术方案中：第二步成盐反应的温度为40～60℃。
本发明技术方案中：第一步所述的混合溶剂中加入阻聚剂对苯二酚，所述的阻聚剂对苯二酚与乙醇的质量比为1：200～400。
本发明技术方案中：第一步中2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠在温度为40～80℃条件下进行反应。
本发明技术方案中：第一步中2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠在温度为60～70℃条件下进行反应。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种新的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，该方法是以3-甲基氯化的副产2-氯-3-氯甲基吡啶通过氰化、水解、脱氯、成盐等步骤制备3-吡啶乙酸盐酸盐。该方法合成工艺简单，易于工业化生产，且制备得到的目标产品纯度和收率较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
2-氯-3-吡啶乙酸的制备
将NaCN(2.3mol)溶于水(150g)中，并加入乙醇400g和2g阻聚剂对苯二酚，升温搅拌，当温度升至60℃时，分批加2-氯-3-氯甲基吡啶(总量2mol)，分批加料完毕后，升温至70℃，搅拌反应2-3h(中控)，反应结束后，脱乙醇，脱毕，加水650g，并滴加NaOH(2.3mol)溶液(30％)，在50℃滴加15min，滴加完毕后在此温度下保温反应30min，后升温至80℃保温至反应结束(中控)，微负压脱氨，脱氨完毕后(脱除氨水约为300g)，降温，加活性炭脱出聚合物(脱色)，过滤，滤液滴加盐酸酸析(pH3-4)，冷却过滤，得固体2-氯-3-吡啶乙酸(CAS：61494-55-1)用水洗涤，真空干燥308g，HPLC外标法定量含量99.1％，收率90.1％。
3-吡啶乙酸盐酸盐
将2-氯-3-吡啶乙酸100g，配制成质量分数为20～30％的2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液，并再加30％的氢氧化钠溶液93g敷酸(体系中可能会产生部分不溶性的聚合物)，搅拌均匀后过滤，在滤液中加剂雷尼镍催化剂40g，升温至90-95℃，通氢反应，在常压或1MPa压力环境下反应，中控，等反应完毕后，过滤催化剂后，用盐酸将滤液调pH值至4，活性炭脱色后，脱溶，脱干溶剂(成粘稠状流体，并有晶体存在(NaCl))后，加无水乙醇200g，充分溶解后，过滤，滤液为3-吡啶乙酸的乙醇溶液，将该溶液中乙醇脱除，加水100g，并加盐酸65g，在50℃下充分成盐后，再将溶剂水脱干(粘稠状固体)，冷却至常温，加200g无水乙醇充分洗涤后，过滤，固体用部分乙醇冲洗后，干燥，即得成品3-吡啶乙酸盐酸盐91.5，纯度98.9％，收率92.3％。
实施例2
2-氯-3-吡啶乙酸
将NaCN(1.3mol)溶于水(100g)中，并加入乙醇202g和1g阻聚剂对苯二酚，升温搅拌，当温度升至60℃时，分批加2-氯-3-氯甲基吡啶(总量1mol)，分批加料完毕后，升温至70℃，搅拌反应2-3h(中控)，反应结束后，脱乙醇，脱毕，加水330g，并滴加NaOH(1.3mol)溶液(30％)，在50℃滴加15min，滴加完毕后在此温度下保温反应30min，后升温至80℃保温至反应结束(中控)，微负压脱氨，脱氨完毕后(脱除氨水约为150g)，降温，加活性炭脱出聚合物(脱色)，过滤，滤液滴加盐酸酸析(pH3-4)，冷却过滤，得固体2-氯-3-吡啶乙酸(CAS：61494-55-1)用水洗涤，真空干燥157.8g，HPLC外标法定量含量99.5％，收率92.1％。
3-吡啶乙酸盐酸盐
将2-氯-3-吡啶乙酸50g，配制成质量分数为25％的2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液，并用30％的氢氧化钠溶液47g敷酸(体系中可能会产生部分不溶性的聚合物)，搅拌均匀后过滤，在滤液中加剂雷尼镍催化剂20g，升温至90-95℃，通氢反应，在常压或1MPa压力环境下反应，中控，等反应完毕后，过滤催化剂后，用盐酸将滤液调pH值至4，活性炭脱色后，脱溶，脱干溶剂(成粘稠状流体，并有晶体存在(NaCl))后，加无水乙醇100g，充分溶解后，过滤，滤液为3-吡啶乙酸的乙醇溶液，将该溶液中乙醇脱除(脱干，成粘稠状流体，脱到后面可加适量水，将乙醇带干)，加水50g，并加盐酸35g，在50℃下充分成盐后，再将溶剂水脱干(粘稠状固体)，冷却至常温，加50g无水乙醇充分洗涤后，过滤，固体用部分乙醇冲洗后，干燥，即得成品3-吡啶乙酸盐酸盐47.5g，纯度99.1％，收率95.0％。

Claims (10)

1.一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：该方法包含以下步骤：
第一步：2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠在乙醇和水的混合溶剂中反应，反应结束后脱除乙醇并在碱性条件下进行水解反应，水解结束后得2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液；将该溶液脱氨后过滤，滤液中加入盐酸进行酸化至pH值为3～4，再次过滤得2-氯-3-吡啶乙酸；
第二步：将第一步制备得到的2-氯-3-吡啶乙酸配制成2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液，在该溶液中加入氢氧化钠并搅拌均匀，之后过滤；在滤液中加入催化剂雷尼镍并通入氢气进行还原反应，反应结束后再次过滤，用盐酸调节所得滤液的pH值为1～4，将该滤液中的溶剂脱干后加入乙醇进行溶解，溶解后过滤，得到3-吡啶乙酸的乙醇溶液；将3-吡啶乙酸的乙醇溶液中乙醇脱除并与盐酸反应成盐，得到3-吡啶乙酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步所述乙醇和水的混合溶剂中乙醇与水的体积比为2～4：1。
3.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步所述的2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠的摩尔比为1:1～1.5。
4.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步所述的2-氯-3-吡啶乙酸钠溶液中2-氯-3-吡啶乙酸钠的质量分数为15～30％。
5.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步所述氢氧化钠的加入量为2-氯-3-吡啶乙酸物质的量的1.2～1.3倍。
6.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步所用催化剂雷尼镍与2-氯-3-吡啶乙酸的质量比为0.1～0.6：1。
7.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步成盐反应的温度为40～60℃。
8.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步所述的混合溶剂中加入阻聚剂对苯二酚，所述的阻聚剂对苯二酚与乙醇的质量比为1：200～400。
9.根据权利要求1所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步中2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠在温度为40～80℃条件下进行反应。
10.根据权利要求9所述的3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步中2-氯-3-氯甲基吡啶与氰化钠在温度为60～70℃条件下进行反应。
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