CN106432089B - 二盐酸组胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二盐酸组胺的合成方法，属药物合成领域。该方法以L‑组氨酸为起始原料，在碱性条件下经强氯精（TCCA）氧化制备出腈甲基咪唑中间体，而后经催化氢化和一步成盐过程制备出药用的二盐酸组胺。本发明合成的二盐酸组胺有关物质小于0.5%，单一杂质小于0.1%，符合药用级别。该工艺所采用试剂廉价低毒，反应安全可靠，乙醇溶剂可回收再利用，后处理操作简便，环境友好，利于大规模的工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种非酶解法合成二盐酸组胺的方法，属药物合成领域。
背景技术
二盐酸组胺注射液(0.5 mg/0.5 ml)是EpiCept公司研发的一种免疫调节类药物，用于急性髓性白血病(AML)患者首次缓解后的维持治疗。最早于2008年10月获得欧盟的特殊条件下批准上市。临床试验表明二盐酸组胺和白介素-2联用对首次缓解AML患者生存期的延长明显优于安慰剂组。二盐酸组胺能够减少自吞噬细胞产生的氧基、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH) 氧化酶，保护白介素-2 激活NK 细胞和T 细胞。
二盐酸组胺的化学合成通常采用酮催化下组氨酸脱羧、两步酸化成盐的方法。如Hashimoto等报道了用2-环己烯酮做催化剂，环己醇作溶剂回流使组氨酸脱羧制备组胺，而后甲苯并通入盐酸制备二盐酸组胺（A Facile Method of Decarboxylation by the Useof 2-cyclohexen-1-one as a Catalyst, Chemistry Letters. 1986, 893-896）。该方法所需反应温度较高，采用较贵的溶剂环己醇，并且最终产物有关物质过高，难以达到医用标准。
公开号为CN1331681A的发明专利报道了苯乙酮作催化剂、环己醇做溶剂的脱羧、两次加入异丙醇盐酸溶液成盐制备二盐酸组胺的方法。该方法制备出的产品有关物质偏高而无法达到医用标准。申请号为201010576353.8的发明专利用对甲基苯乙酮催化和甲基环己醇作溶剂实现脱羧过程，但是脱羧需要170-175℃的高温条件，造成较大的能耗，同时需要两步反应才能成盐。
文献《Synthetic experiments in the histamine series. III. New methodsof the reduction of 4(5)-(cyanomethyl)imidazole to histamine》 （Chemicke Listypro Vedu a Prumysl. 1952, 46, 772-3）报道了腈甲基咪唑在雷尼镍催化氢化下制备组胺的方法，但是该方法需要10Mpa的氢气压力，危险性较高，并且收率较低，不利于工业大生产。
综上所述，目前文献报道的氨基酸脱羧方法制备二盐酸组胺反应条件苛刻、温度高，所采用的溶剂比较昂贵，并且由于沸点较高增加了回收成本，同时酸化制备二盐酸组胺也需要两步进行，这些都增加了生产成本；通过羟基氨基化需要的原料比较昂贵；腈甲基咪唑催化氢化制备过程则需要太高的氢气压力。因此有必要研究一种反应条件温和、低成本的药用二盐酸组胺的合成路线。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明在于提供一种反应条件温和、低成本的药用二盐酸组胺的合成路线，便于工业化生产。
为实现本发明目的，其合成路线如下：
具体步骤如下：
1） 将氢氧化钠在纯化水中搅拌溶解完全，降温至15-25℃后加入组氨酸搅拌溶解，并维持温度；
2）加入强氯精（TCCA），保持温度继续反应至组氨酸反应完全后，向体系中加入适量的无水碳酸钠，调节体系pH为7-10；
3）将体系甩滤，滤渣洗涤，滤液浓缩至有固体析出后萃取，分出有机相，浓缩后所得固体经重结晶得腈甲基咪唑；
4）40-70℃的条件下，将腈甲基咪唑溶于有机溶剂中，在雷尼镍催化下，加入水合肼进行还原，反应结束后过滤除去镍。滤液浓缩后加入无水乙醇，回流下向体系加入氯化氢乙醇溶液（质量百分浓度15-40%），经过滤，淋洗，干燥后得二盐酸组胺粗品；
5）向乙醇水溶液中加入硅藻土、活性炭和二盐酸组胺粗品回流，过滤、静止冷清析晶，过滤，淋洗产品，干燥得二盐酸组胺。
步骤（3）中间体萃取所用有机相为乙酸乙酯和其他有机溶剂的混合溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMAC、DMSO、二氧六环、THF；
步骤（4）所用有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、THF或二氧六环。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：（1）避开高温、高成本的组氨酸脱羧反应，采用廉价的TCCA在较温和的条件下将组氨酸转化成腈甲基咪唑；（2）以水合肼为还原剂代替氢气还原腈甲基咪唑制备组胺，该方法安全易操作；（3）组胺在乙醇体系中酸化一步制备出二盐酸组胺，避免了文献报道的高沸点溶剂难以除去、价格高的影响，缩短了酸化成盐的过程，降低了生产成本；（4）反应过程中以及后处理用到的溶剂具有毒性较小、价格低和方便除去等优点；（5）该反应所需时间短，产品有关物质和单一杂质均符合药用要求，整个生产过程操作简便，有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明由下述实施例得到进一步说明，但这些说明并不是限制本发明。
实施例1.
向1000L的反应釜中加入293.0Kg纯化水、6.00Kg的氢氧化钠，搅拌溶解完全，降温搅拌至20℃，加入L-组氨酸23.00Kg，加毕，分批加入TCCA23.00Kg，约1.0小时加完，加毕保温搅拌反应约30分钟，薄层监控至组氨酸反应完全（展开剂：乙酸乙酯）。反应结束后，加入无水碳酸钠约18.00kg，调节体系pH值≈8，甩滤，滤饼弃去，滤液减压浓缩至有固体析出，向剩余的浓缩液中加入72.00Kg的四氢呋喃/乙酸乙酯的混合溶液（四氢呋喃：乙酸乙酯=1：1），搅拌30分钟，静置分层，水相用四氢呋喃/乙酸乙酯（四氢呋喃：乙酸乙酯=1：1）的混合溶液萃取（5×34.00kg），水相弃去，合并有机相，将有机相减压浓缩至无溶剂蒸出，浓缩完毕得到黄色固体，向反应体系中加入6.50Kg的无水乙醇，升温搅拌至回流，保温搅拌30分钟。停止加热，降温搅拌至0℃，保温搅拌6.0h析晶，甩滤，滤液弃去，滤饼50℃鼓风干燥6.0小时，得到中间体腈甲基咪唑8.7kg，收率55%。
向100L的反应釜中，加入无水乙醇28.1Kg、雷尼镍9.00kg、腈甲基咪唑3.60Kg、80%水合肼26.3Kg，升温搅拌至60℃，保温搅拌反应约1.0小时，薄层监控反应完全（展开剂为：乙腈：水：氨水=80:15:10）。反应结束后，停止加热，冷却至20～25℃，甩滤，用无水乙醇洗涤滤饼（3×5.0kg）,洗涤完毕，滤液合并，滤液减压浓缩至蒸不出溶剂，得到粘稠液体中间体组胺2.45kg,收率为66%。
向10L的反应瓶中加入3.87Kg乙醇、2.45Kg中间体组胺，20℃搅拌溶解，升温至回流，并在搅拌下滴加30-40%的氯化氢乙醇溶液5kg，30分钟左右滴加完毕，保温搅拌30分钟，过滤，滤饼50℃鼓风干燥6h，得到2.84kg二盐酸组胺粗品，收率为70%。
向20L的反应釜中，依次加入95%乙醇6.5Kg和组胺二盐酸盐粗品1.20Kg，升温搅拌至回流，体系澄清后加入活性炭60g和硅藻土60g，回流搅拌0.5h，热滤，滤液再回流搅拌30分钟，自然降温析晶，降至室温后降温搅拌至0℃，保温搅拌析晶1h，过滤，用异丙醇洗涤（3×5.00kg），滤饼T=50℃鼓风干燥6小时，得到组胺二盐酸盐精品1.08kg，收率90%。
根据欧洲药典7.0标准检测，产品指标符合有关物质<0.5%、单一杂质<0.1%的药用标准。
Claims (1)
1.一种二盐酸组胺的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成：
1） 将氢氧化钠在纯化水中搅拌溶解完全，降温至15-25℃后加入组氨酸搅拌溶解，并维持温度；
2）加入强氯精，保持温度继续反应至组氨酸反应完全后，向体系中加入适量的无水碳酸钠，调节体系pH为7-10；
3）将体系甩滤，滤渣洗涤，滤液浓缩至有固体析出后萃取，分出有机相，浓缩后所得固体经重结晶得腈甲基咪唑；
4）40-70℃的条件下，将腈甲基咪唑溶于乙醇中，在雷尼镍催化下，加入水合肼进行还原，反应结束后过滤除去镍；滤液浓缩后加入无水乙醇，回流下向体系加入氯化氢乙醇溶液，经过滤，淋洗，干燥后得二盐酸组胺粗品；
5）向乙醇水溶液中加入硅藻土、活性炭和二盐酸组胺粗品回流，过滤、静置析晶，过滤，淋洗产品，干燥得二盐酸组胺；
所述的氯化氢乙醇溶液质量百分浓度为15-40% 。
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