CN1331681A - 二盐酸组胺的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利用两步非酶解合成法制备药物级二盐酸组胺的方法。本发明描述了通过组氨酸的非酶解脱羧反应并将该脱羧产物逐步转变成二盐酸盐形式,合成二盐酸组胺。本发明的二盐酸组胺最终产物被认为可用于制药,所述最终产物包含小于下列比例的成分:0.8%L－组氨酸HCl一水合物、0.1%个别色谱杂质以及2%全部杂质。

Description

二盐酸组胺的合成
发明背景
组胺是一类具有重要生物学活性的化合物，所述生物学活性由药理学受体传递。长期以来，人们一直认为组胺是一种主要具有负生物学效应的分子。但是，最近人们发现组胺具有新的用途，它是有效的药剂。例如，在存在单细胞的条件下，组胺已经与α-干扰素联合用于激活NK细胞。参见美国专利5,728,378。考虑到组胺治疗性能的全部优点，有必要得到大量药物级这种化合物。
组胺是作为腐烂过程得到的结果而广泛地存在于自然界中，其衍生物组胺二盐酸盐可商业销售，用作测定中的标准，以及用作某些过敏症诊断药盒中的成分。这种组胺常源于天然来源，因而含有大量的杂质，不能适用于制药。在现有技术中也有合成二盐酸组胺的合成规程。
利用组氨酸的脱羧反应，可以方便地合成二盐酸组胺。采用这种合成路线，组氨酸被脱去羧基，接着再处理成二盐酸盐形式的分子。例如，Hashimoto等人讨论了利用环己酮作为组氨酸脱羧反应的催化剂制备组胺的情况(Hashimoto，M.，et a1.，Chemistry Letters，893-896(1986))。Hashimoto等人的论文报道，利用2—环己烯—1—酮作为催化剂，从包含组氨酸和1％v/v 2—环己烯—1—酮在10份回流环己醇(26小时)中的反应物中分离二盐酸组胺，收率为95％。Hashimoto方法还指导使用甲苯并向所得脱羧溶液中吹入HCl，从而沉淀并收集最终的二盐酸组胺产物。
重复Hashimoto的生产步骤而生成药用纯组胺的努力失败。为了进行所述步骤的操作，需要加入更多量催化剂，最终产物中存在大量的杂质，而且这些杂质难以除去。考虑到这些结果，人们发现Hashimoto方法不能适应于生产大量可药用组胺。
将苯乙酮用作组胺脱羧反应的催化剂也已有报道。我们重复Akimasa等人的日本专利(日本专利No.05,255,204(1983))中描述的方法，使用0.26当量苯乙酮和10份二甘醇作为脱羧反应的溶剂。尽管Akimasa等人的方法在将组氨酸转变成组胺方面非常有效，但却不能一贯地得到药物级产物。与利用Hashimoto方法得到的最终产物一样，利用Akimasa方法制得的最终产物在进行HPLC分析时可以观察到杂质。
尽管利用苯乙酮和二甘醇条件的方法看上去有希望，但是存在着与后处理有关的问题。组胺游离碱和二盐酸盐二者均易溶于水，所以很难利用任何提取技术从二甘醇溶剂中分离产物，这种分离通常通过水提取分离。另外，二盐酸组胺也易溶于二甘醇，因此通过过滤直接进行分离也是不可能的。
我们也重复了Takano等人的反应条件，所述反应条件包括戊—3—酮(Heterocycles，6：1167(1977))。实验结果表明比上文描述的苯乙酮条件没有任何改进。
特别是在考虑到新发现的组胺药物应用时，固定来源的药物级组胺是需要的。在对天然来源的组胺进行纯化的技术中使用的标准方法不能获得用于药物用途的足够高的等级。再者，在现有技术中使用的合成方法也不能得到足够高等级的组胺。由此有必要在该领域中改进生产药物级二盐酸组胺的方法。
发明概要
本发明涉及利用两步非酶解合成法制备药物级二盐酸组胺的方法。本发明的一个实施方案是合成二盐酸组胺方法，该方法包括：对含的L-组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下形成的；由含组胺的溶液生成含一盐酸组胺的溶液；以及由含一盐酸组胺的溶液生成含二盐酸组胺的溶液。
该实施方案的一个方面进一步包括研磨含组胺的溶液，例如含组胺的溶液可由二氯甲烷溶液研磨。在该实施方案的另一方面，含一盐酸组胺的溶液可通过在异丙醇溶液中添加有效量的氢氯酸生成。例如，相对于组胺游离碱，氢氯酸的有效量为约0.1至0.9摩尔当量氢氯酸。在另一实施例中，相对于组胺游离碱，氢氯酸的有效量为约0.6摩尔当量酸。该实施方案的再一方面进一步包括从含二盐酸组胺的溶液中分离药物级二盐酸组胺的步骤。
这里公开的本发明另一实施方案为合成药物级二盐酸组胺的方法，该方法包括：对含L-组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下生成的；由含组胺的溶液形成含一盐酸组胺的溶液；由含一盐酸组胺的溶液形成含二盐酸组胺的溶液；以及从含二盐酸组胺的溶液中分离二盐酸组胺。
在该实施方案的一个方面，二盐酸组胺包含等于或小于下列比例的成分：0.8％L-组氨酸HCl一水合物，0.1％个别色谱杂质以及2％全部杂质。
附图简述
图1表示现有技术中的反应方法。
图2表示实施例5和6中公开的本发明方法。
发明祥述
本发明涉及利用两步非酶解合成法制备药物级二盐酸组胺的方法。本发明描述了通过组氨酸的非酶解脱羧反应并将该脱羧产物逐步转变成二盐酸盐形式，合成二盐酸组胺。本发明的二盐酸组胺最终产物被认为可用于制药，所述最终产物包含小于下列比例的成分：0.8％L-组氨酸HCl一水合物、0.1％色谱杂质(定义如下)以及2％全部杂质。
现有技术中公知的合成二盐酸组胺的方法不能获得用作药物化合物所需的足够纯度。图1表示现有技术的脱羧反应方法。本发明方法的步骤表示在图2中。
现有技术中的方法被用于由L-组氨酸起始原料生成二盐酸组胺，试图得到药物级合成二盐酸组胺。起始原料与现有技术中的催化剂α-四氢萘酮和环己烷反应。反应完成后，冷却试样，向溶液中引入氢氯酸，将组胺游离碱转变成二盐酸盐形式。过滤、洗涤并干燥形成的沉淀。结果发现由现有技术生产的产物含有不能接受的大量杂质。
由现有技术方法生产的粗产物的纯度为92-94％，其中一种主要杂质为3-5％，其余五到八种杂质≥0.1％。进行另外的纯化步骤或重结晶，并能够基本有效地去除大多数这些杂质。尽管如此，仍有两种不明杂质保持在0.1％以上的水平。这些杂质在二盐酸组胺产物之后洗脱，被称为色谱杂质或污染物。由此可见，根据这种方法制备的产物不能适应于药物用途。
考虑到这些结果，需要设计一种新的用于合成所需纯度的二盐酸组胺的方法。这一新方法包括将L-组氨酸(α—氨基—4(或5)—咪唑丙酸(C6H9N3O2))脱羧，生成组胺。在脱羧反应之后，利用二氯甲烷研磨含组胺游离碱的溶液，沉淀出产物。然后过滤并洗涤产物。接着利用于异丙醇中的氢氯酸处理过滤得到的产物，沉淀出一盐酸组胺粗品。过滤并分离该产物。接着通过重结晶方法纯化粗盐，或者可以进行本发明的最终改性步骤。下一步，再利用氢氯酸/异丙醇溶液处理一盐酸盐，生成二盐酸组胺形式的分子。然后将最终形式的产物脱色并洗涤。这些公知为重结晶的步骤可以广泛地重复进行，生产药物纯度的二盐酸组胺。所有步骤在氮气气氛下进行。通过包括HPLC分析的许多分析方法分析最终产物的纯度。
为了促进脱羧反应，本发明有意使用大量催化剂或自由基引发剂。适当的催化剂是这样的催化剂：当前体化合物处于中性溶剂中并加热数小时得到纯度可接受的最终产物时，所述催化剂能够有效地促进组氨酸的脱羧反应。由于能够减少最终产物中的大量杂质，所以优选富电子的酮类化合物。例如适宜的一组催化剂包括：过氧化苯甲酰、2，2′—偶氮二异丁腈(AIBN)、2—环己烯—1—酮、苯乙酮、4′—溴苯乙酮、苯甲酮、对—硝基苯乙酮、对—甲基苯乙酮、对—甲氧基苯乙酮、对—甲基苯乙酮/1—甲基—4—哌啶酮和对—甲基苯乙酮/AcOH。
脱羧反应的条件促进了起始原料的脱羧作用，同时减少了不需要的污染物的形成。反应条件包括在存在惰性气体(如氮气)下进行几个方法步骤。反应条件进一步包括在大约145至170℃温度下进行脱羧步骤。反应优选地在大约150至165℃温度下进行，或者优选大约160至165℃的温度。
大量溶剂可适用于本发明。其中进行某些反应步骤的溶剂可能会影响需要催化组氨酸脱羧反应的反应时间。可适用于本发明的溶剂包括：环己醇、n—甲基吡咯烷酮(NMP)、二甘醇、二甘醇甲基醚、2—甲氧基乙基醚、l—丁醇、甲氧基乙醇、环己醇/NMP(比例为3∶1)、二甲基甲酰胺及四氢噻吩砜。
这里公开的反应的另一个参数是通过利用氯化氢处理反应混合物生产盐形式的组胺的方法。结果发现最终产物的杂质含量受到在沉淀一盐酸盐的粗盐过程中加入的酸摩尔当量的影响。通过制备于异丙醇中的已知浓度的氯化氢溶液并用其处理反应混合物，可以控制杂质形成的程度。
可以使用有效范围摩尔当量氯化氢(HCl)/异丙醇(ISA)来实现本发明方法。大约0.01至2摩尔当量可用于制备盐形式的组胺，另外也可使用大约0.05至1.4摩尔当量。在另外一种选择中，可以使用大约0.1至0.9摩尔当量。在再一个选择中，可以使用大约0.5摩尔当量。为进行本发明所选择的比例应当能够最大限度地生成具有可接受水平杂质含量的最终产物，从而使得所得最终产物可以用作药物组合物。
用于生成盐形式的酸性溶液的浓度没有限制。例如HCl在ISA中的浓度范围可以是大约6至9N。但是，为了分离出药用级最终产物，所加入的酸的摩尔数是至关重要的。加入过多的酸可导致大量杂质与一盐酸盐一起沉淀，它们在接着的生成二盐酸组胺的过程中很难被除去。生成盐与生成污染物的方法之间的关系在现有技术中没有评价过。
为了实现一盐酸盐形式分子的沉淀(盐沉淀)，在加入于异丙醇中的HCl时可使用各种助溶剂。可用于本发明的助溶剂包括：二氯甲烷、环己醇、甲苯和四丁基甲基醚(TBME)。
最终产物的最后纯度特别关注，也可使用另外的纯化方法步骤。例如，重结晶是一种为了纯化物质而重复结晶的方法。在纯化方法中可使用许多溶剂，这些溶剂包括：二氯甲烷、2—丙醇、甲醇、乙醇(ETOH)、甲醇/丙酮、水、甲醇/乙酸乙酯、水/丙酮、甲醇/乙醇、水/甲醇、甲醇/己烷、水/甲醇/丙酮、甲醇/二氯甲烷、2—丙醇/乙醇、甲醇/2—丙醇、丙酮/2—丙醇、丙酮/乙醇。从毒性学的观点，非毒性溶剂如ETOH优选。
我们可以观察到在合成路线中获得的各种溶液具有颜色。可在重结晶之前或之时加入活性炭，以除去颜色。
为了有助于二盐酸组胺的纯化，本发明可进一步考虑使用衍生化学反应。由此可以注意到，为了促进那些杂质的分离，在本发明生产二盐酸组胺的过程中，必须生成各种杂质的化学衍生物。生成这类衍生物的方法包括向所感兴趣的分子中引入叔丁氧基羰基基团，也可使用其它改性基团，如苄氧基羰基基团(CBZ)。
下列实施例讨论了进行组氨酸脱羧反应及分离组胺产物的方法，也讨论了利用多级重结晶步骤纯化粗制二盐酸组胺产物的方法。还讨论了活性炭脱色方法。
各种方法步骤的效力以及最终产物的纯度可利用下述方法进行分析。一种或多种检测步骤可用于测定脱羧反应步骤的效力。另外，现有技术中公知的各种测定方法可用来分析最终产物的纯度。在各种反应产物中，这种检测步骤的实例可通过薄层色谱法(TLC)进行，这是一种现有技术公知的方法。例如，可利用TLC(流动相：CH3CN∶H2O∶NH4OH；7.5∶2.0∶0.5；以及水合茚三酮喷雾显示)检测反应。这种检测步骤可在脱羧反应之后任何时间进行。
下文详细讨论了本发明的特定实施例。下列实施例仅仅是为了说明的目的，并非用来限制本发明的权利要求。对于本领域技术人员来说，许多可供选择的技术或工艺能够类似地允许技术人员成功地完成本发明。
实施例
制备二盐酸组胺
下列实施例讨论了由前体化合物L-组氨酸合成二盐酸组胺的方法。现有的组胺合成方法尽管能够得到二盐酸组胺，却受到只能生产含有杂质的最终产物的限制。下列实施例讨论了二盐酸组胺合成的各种改进方案，教导了可药用级二盐酸组胺的制备。
实施例1
500g二盐酸组胺粗品的制备
下文描述了500g二盐酸组胺样品的合成方法。
向安装有温度计、机械搅拌器、冷凝器和氮气进气口的十二升(12-L)4颈圆底烧瓶中装入7.5L环己醇(溶剂)、750g L-组氨酸(底物)和113ml苯乙酮(催化剂)。悬浮液在氮气气氛下搅拌，在整个反应期间均保持在氮气气氛下。
回流加热悬浮液，保持在150-165℃温度下至少40小时。取出少量样品进行过程中的测定，测量组氨酸的脱羧程度。冷却悬浮液至80℃以下，加入1875ml甲苯。混合物进一步冷却至室温。通过Buchner漏斗，将混合物过滤至一新的12-L四颈圆底烧瓶中。
含有滤液的新烧瓶安装有温度计、机械搅拌器、氯化氢收集器和真空阱，准备用于加入气体氯化氢。在搅拌的同时，将溶液冷却至10℃以下。将其保持在20℃以下，加入至少441g(2.5当量)气体氯化氢。在氯化氢加料完成后，在室温下搅拌深黄色粘稠悬浮液1小时。
再通过Buchner漏斗过滤悬浮液。利用375ml环己醇和375ml甲苯漂洗滤饼，接着再利用两份750ml甲苯洗涤和两份750ml己烷漂洗。滤饼在抽吸过滤器上干燥至少30分钟。滤饼含有大量的环己醇，该环己醇通过研磨去除。
将湿滤饼装入安装有机械搅拌器和氮气进气管的12-L四颈圆底烧瓶中。加入7.5L(体积)乙醇(ETOH)。在室温下搅拌悬浮液4小时。通过Buchner漏斗过滤悬浮液，滤饼利用400ml己烷漂洗。滤饼在60-65℃真空箱中干燥过夜。该方法生产出504g二盐酸组胺粗品(收率为56.6％)，利用高效液相色谱法(HPLC)测得的纯度为94.4％ a/a。将该产物进行重结晶，提高最终产物的纯度。
向安装有温度计、机械搅拌器、冷凝器、加料漏斗和氮气进气管的12-L四颈圆底烧瓶中装入503g上文合成的二盐酸组胺粗产物。另外，向反应烧瓶中加入4.5L ETOH和200ml水，溶解滤饼。在氮气气氛下搅拌悬浮液。
将该悬浮液加热至回流，并保持在回流下，向该悬浮液中滴加水，直至大部分固体溶解。冷却溶液至75℃以下。向溶液中加入50g NUCHARSA(Westvaco，New York，NY)和50g CELITE(J.T.Baker，Hayward，CA)。将该悬浮液加热至回流并保持在该温度下0.5小时。冷却悬浮液至65-75℃，然后通过CELITE床过滤直至洁净，干燥12-L四颈圆底烧瓶。利用450ml ETOH和50ml水的混合物漂洗滤饼。
在搅拌过夜的同时，将过滤的溶液慢慢地冷却至室温。溶液进一步冷却至0-5℃保持2小时。在0-5℃下，通过Buchner漏斗过滤悬浮液。利用冷却至0-5℃的200ml ETOH洗涤滤饼三次。滤饼在60-65℃真空箱中干燥。
在重结晶之后，最终产物为299g(收率为59.4％)，HPLC测定纯度为99.1％ a/a。HPLC方法在下文实施例7中讨论。为了提高最终产物的纯度，可进行另一轮重结晶。但是在重结晶之后，两种未知的杂质(RRt 1.3，1.5)仍然存在，含量高于0.1％。
典型地，第一种杂质(RRt 1.3)为0.2-0.4％a/a，第二种杂质(RRt 1.5)为0.5-0.6％。上述样品经第二次重结晶后杂质含量分别降至0.1-0.2％和0.4-0.5％。当样品在许多天之后再进行分析时，杂质含量似乎增加，这表明涉及最终产物的稳定性。产物的不稳定性可以解释为什么上述湿滤饼的HPLC纯度为99.9％a/a，而在产物干燥后纯度仅为99.1％。利用二氯甲烷接着进行处理或活性碳处理不能去除杂质。
实施例2
用于L-组氨酸脱羧反应的催化剂
考虑到上述讨论的结果，我们对合成方法进行了许多改进。这些改进的目的在于将未知杂质的水平降低至能够接受的水平。检验的一个变量涉及用于脱羧反应的催化剂的性质。我们检验了许多其它催化剂，包括苯乙酮，从而确定其在生成色谱杂质中的作用(如果有的话)。表1表示用于该研究中的催化剂。催化剂的用量为0.3当量。
表l脱羧反应催化剂的测定
催化剂  反应时间(h)     HPLC纯度(％ a/a)
  杂质#1    杂质#2
 苯乙酮(对照)     21     4.5     4.0
 4′—溴苯乙酮     21     7.0     3.4
 苯甲酮     21     14.5     2.9
 对—硝基苯乙酮     17     分解     分解
 对—甲基苯乙酮     16     1.65     0.71
 对—甲氧基苯乙酮     16     1.9     2.9
 对—甲基苯乙酮/1—甲基—4—哌啶酮 7.5 3.0 2.4
 对—甲基苯乙酮/AcOH     7.5     9.6     3.5
表1的结果表明，在减少最终产物中的杂质含量方面，对—甲基苯乙酮优于苯乙酮。相反地，当对—甲基苯乙酮与碱(1—甲基—4—哌啶酮)结合使用时，所产生的杂质水平没有提高，而当与酸(乙酸)结合使用时，最终产物中的杂质水平显著提高。另外，对于生成污染物，对—甲氧基苯乙酮较苯乙酮提供了优点，但在分离一盐酸盐时，没有比对—甲基苯乙酮产生显著的增强。数据表明带有缺电子的酮的催化剂在最终产物中所产生的杂质方面显示出增加，而富电子的酮在产生杂质方面下降。基于这些结果，利用对—甲基苯乙酮替代苯乙酮作为本发明脱羧反应中的催化剂。
实施例3
生产组胺盐形式的方法
涉及到生成可接受的纯二盐酸组胺，所要探讨的另一参数包括在粗盐沉淀过程加入的酸的摩尔当量。本发明惊奇地发现，最终产物中污染物量的降低与用于生成盐形式分子所需的酸的量有关。在现有方法步骤中，2.5摩尔当量的氯化氢(HCl)气体被加入到含脱羧组氨酸(组胺游离碱)中，生成粗制二盐酸盐。本发明检验了通过加入溶解在异丙醇(ISA)中的酸，向组胺游离碱中加入大量摩尔当量氢氯酸的作用。
不同量的HCl溶解在ISA中，测试其对生成杂质的作用。根据上文描述完成合成方法，只是使用0.3当量对—甲基苯乙酮以及供加入HCl用的助溶剂甲苯。利用下文实施例7所述的HPLC方法测定杂质的存在。酸浓度范围的结果列于下列表2。
表2HCl当量及其对生成杂质的影响
 HCl/IPA摩尔当量      HPLC纯度(％ a/a)
  杂质#1   杂质#2  浓缩产物
2(对照)     2.5     2.35     22.0
1.4     2.0     2.1     6.5
0.9     0.55     1.15     2.1
0.5     0.06     0.83     0.45
表2的结果表明，加入到含组胺游离碱的溶液中的酸的量如何显著地改变最终产物中存在的两种杂质的含量。所观察到的下降似乎可归因于具有与组胺游离碱相比少量的碱性特征的杂质。因此，组胺游离碱较之杂质首先经历质子化作用。
为了限制产物中的杂质的含量，使用0.5摩尔当量HCl可以获得最佳的结果。在这些条件下，经过氯含量的滴定而确定，分离的粗产物为一盐酸盐，由此，为了合成可接受高纯度的一盐酸组胺形式，可应用涉及有意生成一盐酸盐的中间纯化步骤。然而，在使用该方法时，为了生成二盐酸盐分子形式，有必要在后一合成步骤中加入另外当量的HCl。
为了测试酸浓度小量变化对产物纯度和收率的影响，还进行了另外的实验。这些实验的结果如表3所示。这些结果取自由l00ml反应混合物与0.3当量对—甲基苯乙酮和CH2Cl2(作为助溶剂)生成的产物。CH2Cl2的选择详细讨论在实施例4中。
表3酸当量少量改变及其对产物生成的影响
                粗    盐             最终产物
HCl(当量) 收率(％)      HPLC纯度(％a/a) 收率(％)     HPLC纯度(％a/a)
   杂质#1    杂质#2    杂质#1    杂质#2
   0.57     43.3     0.05     0.14     57.7     0.03     0.07
   0.67     50.6     0.06     0.17     61     0.05     0.10
   0.76     53.5     0.09     0.20     59     0.05     0.1
为了测定酸量的相对少量变化对粗盐杂质含量的影响，等价视窗很窄。表3的数据支持了先前观测结果，即加入的酸量减少导致最终产物中的杂质下降，也导致收率的下降。在以后的实验中，使用了相对于起始原料0.6摩尔当量HCl。正如测定试验所确定，对于大量使用更大量起始原料的产物，需要的酸量为每摩尔游离碱0.85摩尔当量HCl。这种计算的HCl量表示相对于L-组氨酸起始原料大约0.6摩尔当量。
实施例4
在生成盐过程中使用的助溶剂
改进二盐酸组胺合成的下一个测试变量涉及该方法加酸步骤中所使用的助溶剂。先前将甲苯用作助溶剂。为了探索助溶剂对最终产物可能产生的作用，在沉淀步骤中使用了各种不同溶剂。如上所述，利用实施例7中描述的HPLC方法测定所得样品的纯度。结果示于表4。
表4二氯甲烷及其它助溶剂对最终产物纯度的影响
助溶剂 收率(％)    HPLC纯度(％ a/a)
  杂质#1   杂质#2
 甲苯(对照)     49.5     0.13     0.31
 CH2Cl2     45.9     0.10     0.15
 TBME     51.9     0.33     0.51
 无     43.5     0.12     0.18
得到表4结果的反应条件是使用0.3当量对—甲基苯乙酮、0.6当量HCl/IPA和5份用于沉淀的助溶剂。表4的结果表明，对于形成杂质，比其它助溶剂相比，二氯甲烷能够提供较优的结果。
实施例5
制备一盐酸组胺粗品
下文描述的方法给出了一盐酸组胺的制备。向安装有温度计、机械搅拌器、冷凝器和氮气清洗系统的二升(2-L)3-颈圆底烧瓶(反应器)中装入1L环己醇、100gm L-组氨酸和25.9ml对—甲基苯乙酮。环己醇的熔点为22-22℃，为了产生能够装入反应器的液体，可能需要加热。悬浮液为白色，温度为20-25℃，体积为1050ml。在存在氮气的气氛下搅拌悬浮液并在整个反应中均维持搅拌状态。
回流(160-165℃)加热悬浮液，在回流下保持30小时。取出少量样品测定起始原料脱羧百分数。悬浮液必须含有≤1％a/aL-组氨酸。在不完全反应的情形下，在回流下再继续加热悬浮液3-5小时，然后再取样品。清亮均质溶液的生成表明起始原料耗尽、脱羧反应完成。
反应一旦完成，将悬浮液冷却至20-25℃。然后向反应器中装入300ml二氯甲烷，将该混合物在冷却至室温。通过Buchner漏斗，将混合物过滤至另一2-L 3-颈圆底烧瓶中。然后利用100ml二氯甲烷洗涤第一反应器两次，该二氯甲烷再用来漂洗过滤器。此过滤步骤可除去任何残留的L-组氨酸。
将含有滤液的第二反应器安装温度计、机械搅拌器、加料漏斗和氮气清洗系统。在洗涤步骤之后并在反应器中重新建立氮气气氛之后，将滤液加热至30-35℃。取出等试样溶液，测定组胺游离碱的含量。测定结果用于计算用于生成一盐酸盐所需的酸量。所需的酸量为每摩尔组胺游离碱0.85摩尔当量HCl。
在剧烈搅拌的同时，滴加50.5ml 7.65M HCl异丙醇(HCl/ISA)溶液，滴加速度以溶液温度不超过40℃为准。已知该方法步骤具有放热特性，HCl/ISA溶液的加料应在1小时内完成。得到的浅褐色悬浮液允许在1小时内冷却至20-25℃，至少搅拌2小时。通过向100ml冷却至5-10℃的异丙醇中通入27.9g HCl气体，制备7.65M HCl的异丙醇溶液。
在氮气气流下，通过Buchner漏斗过滤冷却的悬浮液，滤饼用100ml1∶1二氯甲烷/环己醇溶液漂洗三次。然后利用100ml二氯甲烷洗涤滤饼三次。由于一盐酸盐易溶于水，实验室的湿度可能对产物的收率具有影响。因此，通过在氮气气流下进行操作，将过滤步骤中滤饼暴露在水分中的可能性降低至最小。
然后将湿滤饼装入到安装有温度计、机械搅拌器和用于二氯甲烷研磨的氮气清洗系统的1L 3-颈圆底烧瓶中。将固体悬浮在500ml二氯甲烷中，在氮气气氛下搅拌1小时。正如下文描述的接续步骤中所述，二氯甲烷研磨有助于残留环己烷的分离，能够使得产物更有效地干燥，
在氮气气流下过滤悬浮液，利用75ml二氯甲烷洗涤固体物料。滤饼在55-60℃真空箱中干燥16小时。
下述表5表示该实施例描述的方法的结果。该方法进行三次，将每次产物的收率进行比较。
表5一盐酸组胺的粗收率
    实验1   实验2**   实验3**
干燥固体的重量*     50.28     52.29     50.28
粗收率(％)     52.9     55.0     52.9
*固体的重量及对应的百分数收率已校正过溶剂的含量。**在实验2和3中，滤饼干燥8小时，而不是16小时。
实施例6
通过L-组氨酸的脱羧反应制备二盐酸组胺
实施例6说明由实施例5的方法制得的一盐酸盐前体合成二盐酸组胺的步骤。
将安装有机械搅拌棒、加料漏斗、冷凝器、氮气清洗系统和温度计的1升(1L)三颈圆底烧瓶放置在加热套中。向反应器中加入40g组氨一盐酸盐、32ml H2O(蒸馏)和280ml 1×含99.5％ETOH和0.5％甲苯的ETOH溶液。由于一盐酸组胺极易吸湿，所以在整个反应过程中保持氮气气氛。
该方法的下一步骤包括加入HCl/ISA溶液，以使一盐酸组胺转变成二盐酸盐。向反应器中加入41.5ml 6.85M HCl/ISA溶液(1.05当量)。正如上文讨论，加入酸溶液是放热的，因此可在15分钟时间内加入酸。在加酸的起始阶段，生成清亮溶液，但在加入大约75％酸后，该溶液迅速变成深灰色悬浮液。
在酸加料完成后，将所得灰白色悬浮液在油浴中回流(78-80℃)加热。悬浮液中的固体物质渐渐地溶解，生成琥珀色溶液。固体物质一旦全部溶解，将反应器从油浴中移出。然后向反应器中装入NUCHAR SA木炭(2g)和CELITE(2g)，回流加热该悬浮液25分钟。由于产物在大约60℃时会沉淀，所以保持温度很重要。将热的黑色悬浮液通过CELITE床过滤到安装有机械搅拌器和温度计的新的1L三颈圆底烧瓶中。CELITE床被用作隔板，以预防木炭流过过滤单元。该新的反应器已经在油浴中预热过，且反应器的加料也均在油浴中进行。
在60-65℃温度下，利用40ml ETOH 1×溶液漂洗含反应混合物的第一反应器两次。过滤该溶液并加热到上述得到的滤液中。加入漂洗溶液可在滤液中产生一些沉淀。然后在60-65℃下，通过搅拌器搅拌全部体积的溶液30分钟。
悬浮液(二盐酸组胺)在1小时内慢慢地冷却至25℃，在20-25℃下搅拌2小时，然后再在2个多小时内冷却至0-5℃。在氮气气流下过滤悬浮液，利用40ml冷ETOH 1×洗涤滤饼三次。然后称重滤饼，在55-60℃真空箱中干燥16小时。将组氨一盐酸盐转变成二盐酸盐的三个不同实验的结果示于表6。
表6二盐酸组胺的收率
    实验4    实验5    实验6
湿滤饼重量(g)     48.8    45.6    46.4
干燥固体重量(g)     34.9    33.3    33.6
收率(％)*     70    66.7    67.4
*百分数收率数据基于校正过溶剂含量的一盐酸组胺。
实施例7
检定、鉴别和测定二盐酸组胺纯度的HPLC方法
该实施例讨论了使用HPLC定量和鉴别二盐酸组胺以及定量最终产物中相关物质和降解物。该方法使用了具有梯度参数和UV检测能力的完全HPLC系统。对于色谱纯度的测定，我们使用了带有计算机化数据采集的系统。所使用的其它设备包括：一根Waters Symmetry C-18，5μm，4.6×350mm柱；一架分辨率为0.01mg或0.01g的分析天平；测定体积的玻璃器皿；以及柱加热器。使用的试剂和标准物包括：UPS二盐酸组胺参考标准或等同物；甲醇，HPLC级；乙腈，HPLC级；1—庚烷磺酸，钠盐，Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)HPLC级或等同物；磷酸二氢钠一水合物，ACS试剂级；D-，L-一盐酸组氨酸，一水合物，(Sigma，St.Louis，MO)；1N氢氧化钠溶液；1N盐酸溶液；纯净水；以及苯甲醇，ACS试剂级或等同物。
制备两种流动相缓冲剂。流动相A(MPA)包含0.02M磷酸二氢钠和0.005M庚烷磺酸，pH调节至3.0。流动相B(MPB)包含乙腈(ACN)/甲醇(MeOH)：20/15(v/v)。
制备用于检定和色谱纯度测定的标准物和样品。检定标准物包括在三种浓度(0.88mg/ml、0.80mg/ml和0.72mg/m1)下制备二盐酸组胺标准溶液。在0.008mg/ml下制备DL-一盐酸组氨酸、一水合物标准物。类似地，制备双份检定样品，该样品包含0.8mg/ml合成得到的二盐酸组胺，同时在0.0006mg/ml二盐酸组胺下制备定量极限(LOQ)溶液。对于定量极限，用于组胺的方法的灵敏度已经被确定为0.07％，而对于检测极限则为0.03％。光电二极管排列峰值纯度研究已经阐明了组胺的特征。
在制备各种标准物和样品之后，平衡HPLC系统。一旦平衡之后，在初始条件(即在1.5ml/min时，MPB为10％)下检测废料管线中的流速。流速为1.5ml/min±0.15ml/min。在平衡系统之后，于开始检定前向柱中注入水(空白)。
这些制备一旦完成，注入0.7mg/ml±0.1mg/ml二盐酸组胺分辨溶液。计算1mg/ml苯甲醇溶液峰值与组胺峰值之间的分辨值“R”。进一步地，该过程重复五(5)次，计算标准偏差。
对于检定，绘制标准曲线。每注入4至6次样品，检测标准物，得到下列参数：谱尾系数不＞2.0；分辨值＞1.5；组胺峰值响应的相对标准偏差不＞2.0％；以及标准曲线的校正系数不小于0.995。
为了校准色谱纯度，单独注射分辨溶液，计算苯甲醇与组胺峰值之间的分辨值“R”，再计算组胺峰值的谱尾系数。由于分辨值和谱系数满足要求，所以可连续注入LOQ样品。
计算三次组胺峰值响应的相对标准偏差。一般地，谱尾系数不＞2.0，分辨值大于1.5，以及组胺峰值响应的相对标准偏差不大于10％。
由于上述参数满足要求，所以测试最终的二盐酸组胺。HPLC的工作参数列于表7。梯度参数列于表8。
表7工作参数
流速： 1.5ml/min
注射体积： 20μl
检测： 212nm
柱： Waters Symmetry C-18，5μm，4.6mm×250mm
柱温： 50℃
检定浓度： 0.8mg/ml二盐酸组胺
洗脱时间： 大约30分钟
流动相A： 缓冲剂溶液
流动相B： ACN/MeOH 20/15(v/v)
表8梯度参数
  时间(min)    流动相B(％)    流速(ml/min)
      0       10       1.5
      20       30       1.5
      21       10       1.5
      30       10       1.5
保留时间：组氨酸＝大约3分钟
      组胺＝大约12分钟
所使用的分析系统提供了测定上文实施例制得的二盐酸组胺样品的纯度所需的方法。
实施例8
二盐酸组胺产物的HPLC分析
将实施例6得到的二盐酸组胺产物进行实施例7描述的HPLC分析，测定样品的纯度并确立最终产物是否满足本发明描述的方法的纯度标准。对于作为药物试剂的应用，二盐酸组胺必须具有最少的色谱杂质。所发现的个别杂质高于0.1％ a/a一般需要毒性学鉴定。利用实施例5和6的方法，生成三批二盐酸组胺。它们的纯度描述在表9中。
表9HPLC分析结果
实验     杂质描述      标准/实测
实验1 L-组氨酸HCl一水合物 ＜0.8％ w/w；未测
个别色谱杂质杂质 #1杂质 #2 ＜0.1％ w/w＜0.05％ w/w0.13％ w/w
总的色谱杂质 ＜2.0％ w/w；0.2％w/w
实验2 L-组氨酸HCl一水合物 ＜0.8％ w/w；未测
个别色谱杂质杂质 #1杂质 #2 ＜0.1％ w/w＜0.05％ w/w0.10％ w/w
总的色谱杂质 ＜2.0％ w/w；0.2％w/w
实验3 L-组氨酸HCl一水合物 ＜0.8％ w/w；未测
个别色谱杂质杂质 #1杂质 #2 ＜0.1％ w/w＜0.05％ w/w0.06％ w/w
总的色谱杂质 ＜2.0％ w/w；0.1％w/w
表9描述的结果表明，最终二盐酸组胺产物满足本发明公开的可接受标准。首先，杂质#1的含量低于检定的定量极限。其次，杂质#2实测值略高于0.1％域值，由此进行毒性学试验。杂质的标准水平确定为＜0.2％ w/w。这些结果表明本发明公开的合成方法提供了合成可药用二盐酸组胺形式的手段。结论
本发明描述了一种生产药物级二盐酸组胺的新的非酶解方法。这里描述的方法的一个显著优点在于其能够得到纯度水平高于现有其它方法所能得到的二盐酸组胺。
最后，前述实施例并不是限制本发明权利要求书所要求保护的范围。特别地，基于上文公开，各种等同或取代均是普通技术人员所能够认识到的，它们都是本发明公开的范围。

Claims (9)

1.一种合成二盐酸组胺的方法，该方法包括：
将含L-组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下形成的；
由含组胺的溶液形成含一盐酸组胺的溶液；以及
由含一盐酸组胺的溶液形成含二盐酸组胺的溶液。
2.根据权利要求1的方法，该方法进一步包含研磨含组胺的溶液。
3.根据权利要求2的方法，其中利用二氯甲烷溶液研磨含组胺的溶液。
4.根据权利要求1的方法，其中含一盐酸组胺的溶液通过加入有效量的氢氯酸/异丙醇溶液形成。
5.根据权利要求4的方法，其中有效量的氢氯酸为相对于组胺游离碱大约0.1至0.9摩尔当量氢氯酸。
6.根据权利要求4的方法，其中有效量的氢氯酸为相对于组胺游离碱大约0.6摩尔当量氢氯酸。
7.根据权利要求1的方法，该方法进一步包含从含二盐酸组胺的溶液中分离药物级二盐酸组胺。
8.一种合成药物级二盐酸组胺的方法，该方法包括：
将含L-组氨酸的溶液进行脱羧反应，其中含组胺的溶液是在不存在脱羧酶的条件下形成的；
由含组胺的溶液形成含一盐酸组胺的溶液；
由含一盐酸组胺的溶液形成含二盐酸组胺的溶液；以及
从含二盐酸组胺的溶液中分离出二盐酸组胺。
9.根据权利要求8的方法，其中二盐酸组胺包含等于或小于下列各成分：0.8％L-组氨酸HCl一水合物、0.1％个别色谱杂质以及2％全部杂质。
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