CN1173131A - 2－(2,3,5,6－四氟－4－吡啶基)－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物和其组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－(2,3,5,6－四氟－4－吡啶基)－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物,含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。

Description

2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基) -1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物 和其组合物及其使用方法
                   发明背景
(a)发明的领域
本发明涉及2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。
(b)公开情报陈述
无毒试剂对蛋白水解酶的抑制作用可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎和胰腺炎，在这些疾病中蛋白水解是基本的要素。
在生物药物研究中蛋白酶抑制剂有广泛的应用。丝氨酸蛋白酶是蛋白水解酶中分布最广泛的类型。根据底物的特异性，一些丝氨酸蛋白酶具有类胰凝乳蛋白酶或类弹性蛋白酶的特性。
胰凝乳蛋白酶和类胰凝乳蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键，断点处蛋白质羧基侧链的氨基酸残基是典型的Trp，Tyr，Phe，Met，Leu，或含有芳香或大体积烷基侧链的其它氨基酸残基。
弹性蛋白酶和类弹性蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键，断点处蛋白质在羧基侧链的氨基酸残基是典型的Ala，Val，Ser，Leu，或其它类似的，较小的氨基酸残基。
已经发现类胰凝乳蛋白酶和类弹性蛋白酶两种酶存在于高等生物体的白细胞、巨细胞和胰液中，由许多种类细菌、酵母菌和寄生物均可分泌这两种酶。
Cha，于生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，1975，24，2177-2185中讨论了研究抑制剂与大分子如酶的结合动力学方法，以及测定诸如抑制常数、反应速率和结合和未结合酶浓度等参数的方法。
Groutas等人在生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemicaland Biophysical Research Communication)，1994，198(1)，341-349中公开了下式化合物：
Figure A9519743500061
其中R1是H、甲基、苄基、CH2COOt-Bu或CH2COOBzl，以及它们对人体白细胞弹性蛋白酶的体外抑制活性。
Muller和DuBois在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，4471-4473中公开了下式化合物：
Figure A9519743500062
其中R是H、CH3、苄基或(CH2)2SCH3。试验了该化合物的甜味活性，发现没有甜味或者有比蔗糖小10倍的甜味。
Lee等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，3077-3083中公开了下式化合物的合成：其中R是苯乙基、苯基或1-萘基，没有公开这些化合物的应用。
Lee和Kohn在药剂学杂志(Journal of PharmaceuticalScience)，1990，79(8)，716-718中公开了下式化合物：
Figure A9519743500071
其中R4是苯乙基、苯基或1-萘基和R4′是H，或R4和R4′两者都是苯基。试验了该化合物的抗惊厥活性，发现四种化合物中有三种没有抗惊厥活性。
Hanewacker等人在制药文献(Arch.Pharm.)，1993，326，497-498中公开了下式化合物的合成：其中R是CH2CH(CH3)2、环丙基甲基、CH2Ph、(CH2)2Ph、2-呋喃基甲基、1-萘基甲基或3-吲哚乙基。
Unterhalt和Hanewacker，制药文献(Arch.Pharm.)，1988，321，375-376中公开了下式化合物：
Figure A9519743500073
其中R是氢、甲基、异丙基、CH2CH(CH3)2或苄基，没有指出其应用。
Unterhalt和Hanewacker，制药文献(Arch.Pharm.)，1988，321，749-751中公开了下式化合物：其中R＝CH3，R1＝H，和R2＝3-吲哚甲基；R＝CH3，R1＝H，和R2＝苯基；R＝C2H5，R1＝H，和R2＝苯基；R＝异丙基，R1＝H，和R2＝苯基；R＝甲基，R1＝CH3O(O)CCH2，和R2＝H；R＝CH3，R1＝HO(O)CCH2，和R2＝H；R＝CH3，R1＝C2H5，和R2＝苯基；R＝R1＝R2＝CH3；R＝C2H5，R1＝R2＝CH3。
Aouf等人在四面体快报(Tetrahedon Letter)，1991，32(45)，6545-6546公开了4-苯基甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。
Dewynter等人在四面体(Tetrahedon)，1993，49(1)，65-76公开了下式化合物的合成：
Figure A9519743500082
其中R是CH2Ph或CH2CH(CH3)(C2H5)。
Dunlap等人，USP 5,236,917，1993年8月17日公布，其中公开了一系列2-取代的糖精衍生物，例如4-(1-甲基乙基)-2-[(3-氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)甲基]-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮S，S，1，1-四氧化物，2-(1-甲基-1H-四唑-5-基-巯甲基)糖精和各种取代2-卤代甲基糖精衍生物，据称可用于治疗退化性疾病。
Strasser等人，德国专利申请DE4141218，公布于1993年6月17日，公开了一系列噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物衍生物，是合成各种1，1-二氧代-[1，2，6]噻二唑甲酰胺的中间体，所述化合物可能用作止痛药、退热药和炎症抑制剂。
                      发明概述
本发明涉及下式I化合物，或其药学上可接受的酸加成盐，或其可利用的对映体或外消旋混合物：
Figure A9519743500091
其中：
R1是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R2是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R3是氢或低级烷基；或
本发明化合物可抑制丝氨酸蛋白酶，特别是人的白细胞弹性蛋白酶的活性，因此可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。
优选的上述式I化合物具有下述定义：R1是氢或低级烷基；R2是氢或低级烷基；和R3是氢或低级烷基。
特别优选的上述式I化合物具有下述定义：R1是氢或低级烷基；R2是氢或低级烷基；和R3是低级烷基。
此外，本发明还涉及用于治疗退化性疾病的药物组合物，它包括抑制蛋白水解酶有效量的式I化合物，同时还包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或媒介物。
此外，本发明还涉及用于治疗退化性疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用抑制蛋白水解酶有效量的式I中化合物。
                优选实施方案的详细描述
此文中使用的术语低级烷基是指有1至大约5个碳原子的直链或支链烃基链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、3-甲基丁基、正戊基，及其类似物。
此文中使用的术语卤素、卤或卤化物是指氯、溴、碘和氟。
整个说明书中使用的编号系统是如下文所示的环系：
Figure A9519743500101
此环系在化学文献中被命名为1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。
本发明化合物的合成如流程A所示：流程A
温度范围在约室温到所用溶剂沸点或溶剂混合物的沸腾温度，优选所用溶剂沸点或溶剂混合物的沸腾温度，在适当的有机溶剂如乙腈，或二甲基甲酰胺或所述溶剂的混合物之中，在至少1摩尔适当的冠醚，优选15-冠-5存在下，把其中M+是碱金属如钠的适当取代的式II的1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物的碱金属盐用至少1摩尔五氟吡啶(式III)进行处理，由此得到式I化合物，取代的2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。
可以理解的是，式I化合物在1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物环的C-4位置有不对称碳原子，因此就可能存在对映体。除非另有说明，本发明延伸到各个对映体形式，包括外消旋体。在某些情况下，使用特定的对映体治疗退化性疾病时可能有优势，例如与使用其它对映体或外消旋体相比有更好的效力，对本领域熟练技术人员而言这种优势很容易确定。单一对映体可由手性原料合成，或者用化学领域熟知的方法如手性色谱、非对映异构体盐的分步结晶等方法进行拆分外消旋体来制备。
式I化合物可以游离碱和酸加成盐两种形式使用，两种形式都在本发明的范围之内。酸加成盐常常是更方便的使用形式；在实践中盐形式本质上同碱形式的使用。制备酸加成盐所用的酸优选包括与游离碱结合能生成药学上可接受盐的那些酸，即所述盐的阴离子在盐的药物剂量范围内对动物机体相对而言是无毒的，这样游离碱固有的优异性能就不会被阴离子的副作用所破坏。在本发明的实际应用中，可以方便地使用游离碱形式，或者其盐酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。但是，由其它无机酸或有机酸衍生的其它适当的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。碱性化合物的酸加成盐可用本领域已知的标准方法制备，这些方法包括但不限于：把游离碱溶于含有适当酸的含水醇溶液中，通过蒸发溶液分离出盐，或者使游离碱和酸在有机溶剂中进行反应，在此情况下可直接分离出盐，或者用第二种有机溶剂使其沉淀出来，或者可通过浓缩溶液而得到。虽然本发明碱性化合物药用可接受盐是优选的，但是所有酸加成盐都在本发明的范围内。所有的酸加成盐可作为游离碱形式的来源，既使一具体的盐本身只是作为中间产物使用的，例如，当形成该盐只是为了纯化或鉴别，或作为中间体来使用，如采用离子交换法制备药用可接受盐。
式II的适当取代的碱金属盐可按照流程B所示制备：流程B
在约室温，在适当的低级烷醇溶剂如甲醇之中，将式IV的适当取代的1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物用大约1摩尔碱金属的低级烷醇盐如甲醇钠处理，得到式II化合物。
式IV的适当取代的1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物可按流程C所示制备。流程C
Figure A9519743500122
温度在约室温到所用溶剂的沸腾温度范围内，在适当的低级烷醇溶剂如甲醇中，将其中R是低级烷基的适当取代的式V化合物用过量的碱金属低级烷醇盐如甲醇钠处理，接着再用质子源，如BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂处理，得到式IV化合物。
另外，当需要其中R3不是氢的式IV化合物时，一种方法是可如流程D说明制备：流程D
Figure A9519743500131
Figure A9519743500132
温度在约室温到所用溶剂沸点或溶剂混合物的沸腾温度范围内，在适当的有机溶剂如甲苯、二甲基甲酰胺或所说有机溶剂混合物之中，在有催化量的四低级烷基卤化铵，优选四丁基溴化铵存在下，用过量的，其中X是氯、溴、氟或碘，优选溴的式VI的苄基卤化物处理R3是氢的式IV化合物，得到式VII化合物。然后，在约0℃到所用溶剂的沸腾温度，优选在约0℃到室温的温度范围内，在适当的有机溶剂如四氢呋喃中，在过量碱如叔丁醇钾存在下，将式VII化合物用过量的式VIII的烷基化试剂(R3X’，其中R3是低级烷基和X’是氯、溴、氟或碘，优选碘)进行处理，得到式IX化合物。然后，在约室温到所用溶剂的沸腾温度范围内，在适当的催化剂，优选钯/碳存在下，在适当的低级烷醇溶剂如甲醇中，用过量的适当氢给体，优选甲酸铵处理式IX化合物以脱苄基，得到其中R3是低级烷基的式IV化合物。
用于合成式IV化合物的式V化合物可如流程E说明制备：流程E
Figure A9519743500141
在约-10℃到约室温的温度范围内，在适当的有机溶剂如二氯甲烷中，在过量碱如三乙胺存在下，将其中X是卤素，优选氯的式X卤代磺酰基异氰酸酯用过量的式XI的α-氨基酸酯和过量的苄醇进行处理，其中式XI中的R是低级烷基和X-是卤素，优选氯，得到式XII化合物(注：如果需要，可以把α-氨基酸用作限定试剂而不用卤代磺酰基异氰酸酯)。然后，在低级烷醇溶剂如甲醇中，在催化剂，优选钯/碳存在下，在氢气压力为大约50-55psi的情况下，使式XII化合物氢化，生成式V化合物。
式III化合物五氟吡啶以可买到。式VI的苄基卤、式VIII的烷基化试剂、式X的卤代磺酰基异氰酸酯和式XI的α-氨基酸酯可买到，或者用本领域已知的方法制备，或者用下文实施例所描述的方法制备。
本发明化合物的结构由合成模式，以及一或多种元素分析、红外、核磁共振和质谱来确定，反应过程和产品的鉴定与产品的均匀性由一或多种薄层色谱(TLC)、高压液相色谱(HPLC)或气-液色谱(GLC)评价。
下面的实施例将进一步说明，但不限制本发明。所有的熔点(m.p.)以摄氏温度(℃)给出，温度未经校正。
                    实施例1
                      (a)
于0-5℃，在搅拌着的14.72ml(0.17mol)氯磺酰基异氰酸酯的400ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(17.69ml，0.17mol)，将上述溶液搅拌1.5小时后，于0-5℃，向其中加入含有三乙胺(71ml，0.5mol)的31.24g(0.186mol)2-氨基-戊酸甲酯盐酸化物的1100ml二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌过夜，温热至室温。把反应混合物倾倒入10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1，2×)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩得到4.77g(82％)2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)氨基戊酸甲酯(式XII：R＝CH3；R1＝丙基；R2＝H；R3＝H)，m.p.76-78℃。
                      (b)
将2-(N-羰基苄氧基氨基磺酰基)氨基戊酸(46.7g)、甲醇(350ml)和10％Pd/C的混合物于55psi氢化2小时。用CELITE塞滤出催化剂，真空除去滤液和用硅胶柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到25.6g(90％)2-(氨基磺酰基氨基)戊酸甲酯(式V：R＝CH3；R1＝丙基；R2＝H；R3＝H)，m.p.63-64℃。
                      (c)
将2-(氨基磺酰基氨基)戊酸甲酯(24.6g，0.11mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇钠(8.86g，0.164mol)的150ml甲醇溶液，把得到的反应混合物回流18小时。然后，把混合物冷却，用BIO-RAD50W-X8 H+离子交换树脂中和及过滤，真空浓缩滤液后得到油状物，将其用甲醇/己烷结晶得到20.73g(理论值)4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氢化物(式IV：R1＝丙基；R2＝R3＝H)。
                      (d)
将4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(20.74，0.117mol)、苯甲基溴(22.09g，0.129mol)和四丁基溴化铵(3.77g，0.012mol)于甲苯(400ml)和DMF(50ml)中的混合物回流40小时，冷却，倾入冰/水。粗产物用快速色谱纯化得到11.1g 2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式VII：R1＝丙基；R2＝R3＝H)。
                      (e)
0℃下，把叔丁醇钾(1.83g，14.9mmol)加入2-苯甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(4g，14.9mmol)的150mlTHF溶液中，混合物于此温度下搅拌1小时。在此混合物中加入10.58g(74.6mmol)甲基碘，反应混合物于0℃搅拌0.5小时，和在室温搅拌6小时，用饱和氯化铵溶液分解。得到的混合物用二氯甲烷萃取，有机层用盐水洗涤干燥和真空浓缩，得到4.19g(定量)2-苯甲基-5-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IX：R1＝丙基；R2＝H；R3＝甲基)。
                      (f)
将2-苯甲基-5-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(4.15g)、10％Pd/C(2.0g)、甲酸铵(8.0g)和甲醇的混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，粗产物用快速色谱纯化得到2.3g(80.9％)5-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝丙基；R2＝H；R3＝甲基)。
                      (g)
在5-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物的钠盐(5.2mmol，用甲醇钠处理制备)悬浮于30ml乙腈的混合物中加入五氟吡啶(0.57ml，5.2mmol)和1.14g(5.17mmol)的15-冠-5和DMF(25ml)，将得到的混合物回流20小时，冷却，真空浓缩。残余物用水稀释，用二氯甲烷萃取，有机层用水和盐水洗涤。真空浓缩有机层，粗产物用快速色谱纯化得到0.39g(22％)2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)5-甲基-4-丙基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式I：R1＝丙基；R2＝H；R3＝甲基)。
                    实施例2
                      (a)
在N-叔丁氧基羰基-肌氨酸(50g，0.264mol)的700ml苯溶液中一次加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU；40.19g，0.264mol)。在上述澄清溶液中一次加入74.84g(0.528mol)甲基碘，将得到的澄清溶液回流7小时。再加入甲基碘(16ml)以后，混合物搅拌回流反应，然后冷却至室温，再搅拌过夜。过滤反应混合物，残余物用乙醚洗涤，，合并的滤液用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。得到的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩后得到46.38g(86.4％)N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯，为黄色油。
                      (b)
在氮气中，于-78℃，用注射器把2M LDA(70.32ml，0.14mol)溶液加入N-叔丁氧基羰基-肌氨酸甲酯(26g，0.1279mol)的40ml无水THF的溶液中，混合物在此温度下搅拌30分钟。于-78℃，在上述混合物中一边搅拌一边加入4-溴-2-甲基-2-丁烯(20g，0.134mol)，将得到的混合物温热至室温。于-78℃，在反应混合物中加入6ml饱和氯化铵溶液使反应停止，加20ml水，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和真空浓缩得到黄色油状物，将此油状物用硅胶柱色谱纯化(在己烷中含有20％乙酸乙酯)得到22.1g(63.7％)N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)肌氨酸甲酯为油状物。
                      (c)
将N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基-2-丁烯基)肌氨酸甲酯(22.1g，81.44mmol)的400ml甲醇溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.5g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中氢化6小时。用CELITE塞过滤出催化剂，真空浓缩滤液得到22.04g(99％)N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基丁基)肌氨酸甲酯为油状物。
                      (d)
将N-叔丁氧基羰基-2-(3-甲基丁基)肌氨酸甲酯(22.04g，80.62mmol)于350ml HCl乙醚液中的混合物于室温搅拌3天。得到的混合物于冰浴中冷却，真空浓缩溶剂，干燥后得到13.17g(78％)2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯盐酸化物(式XI：R＝CH3；R1＝(CH2)2CH(CH3)2；R2＝H；R3＝CH3；X-＝Cl-)，用甲醇/乙醚重结晶，m.p.110-111℃。
                      (e)
氮气中，于0-5℃，在搅拌着的5.77ml(66.78mmol)氯磺酰基异氰酸酯的二氯甲烷溶液中加入苯甲醇(6.89ml，66.57mmol)，在搅拌上述溶液1小时之后，于0-5℃向其中加入含有三乙胺(27.33ml，194.62mmol)的13.166g(62.78mmol)2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯盐酸盐的二氯甲烷溶液，将此混合物搅拌过夜，温热至室温。将反应混合物倾入600ml 10％HCl水溶液，用氯化钠饱和，分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩，用硅胶柱色谱(含20％乙酸乙酯的己烷)纯化后得到21.22g(87.2％)的N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(式XII：R＝CH3；R1＝(CH2)2CH(CH3)2；R2＝H；R3＝CH3)，为油状物。
                      (f)
将N-(羰基苄氧基氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(20.6g，53.17mmol)的200ml甲醇溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.5g 10％Pd/C，将此混合物放在帕尔仪中于50psi氢化3.5小时。用CELITE塞过滤出催化剂，真空浓缩滤液得到13.24g(98.6％)N-(氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(式V：R＝CH3；R1＝(CH2)2CH(CH3)2；R2＝H；R3＝CH3)，为油状物。
                      (g)
将N-(氨基磺酰基)-2-(3-甲基丁基)-肌氨酸甲酯(12.25g，48.17mmol)的甲醇(150ml)溶液加入甲醇钠(Na＝2.4g，)的150ml冰冷甲醇溶液中，把得到的反应混合物在氮气中于室温搅拌18.5小时。然后，混合物用25g离子交换树脂(BIO-RAD 50W X 8；200-400目)处理40分钟，过滤。真空浓缩滤液后得到10.7g(99.8％)4-(3-甲基丁基)-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式IV：R1＝(CH2)2CH(CH3)2；R2＝H；R3＝CH3)为固体，m.p.212-214℃。
                      (h)
将5-甲基-4-(3-甲基丁基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物的钠盐(1g，4.13mmol用甲醇钠处理制备)、五氟吡啶(0.54ml，4.97mmol)和0.91g(4.13mmol)15-冠-5悬浮于30ml乙腈的混合物回流17小时。使混合物冷却，真空浓缩，残余物用二氯甲烷萃取，有机层用水(3×)和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，真空浓缩有机层，粗产物用快速色谱纯化(在己烷中含10％乙酸乙酯)得到0.62g(41％)2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)5-甲基-4-(3-甲基丁基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物(式I：R1＝(CH2)2CH(CH3)2；R2＝H；R3＝CH3)，为固体，m.p.80.5-81.5℃。实施例3
                      (a)
按照与实施例2(b)所述类似的方法，只是用2.1当量的甲基碘代替4-溴-2-甲基-2-丁烯，和用2.2当量的二异丙基氨化锂(LDA)，预期可以制备下式化合物：(CH3)2C(CO2CH3)N(CH3)(CO2tBu)。
                      (b)
按照与实施例2(d)所述类似的方法，只是用实施例3(a)化合物代替实施例2(c)，预期可以制备下式化合物：(CH3)2C(CO2CH3)NH(CH3)·HCl。
按照与实施例1(a)-(c)所述类似的方法，只是用适当的式V的α-氨基酸酯代替实施例1(a)的正缬氨酸甲酯盐酸盐，预期可以制备表I所示的式IV化合物。
                      表I
Figure A9519743500201
实施例编号   R1   R2   R3     使用的酯
    4   CH3  CH3  CH3 (CH3)2C(NHCH3)CO2CH3·HCl
    5   CH2Ph   H   H C6H5CH2CH(CH2)CO2CH3·HCl
按照与实施例1(g)所述类似的方法，只是用适当的式IV化合物代替4-丙基-5-甲基-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，预期可以制备表II所示的式I化合物。
                  表II
Figure A9519743500211
实施例编号  R1   R2   R3
    6  CH3  CH3  CH3
    7  CH2Ph   H   H
生物试验结果
已经发现本发明化合物有代表性的实施例具有有价值的药理性质。具体地说，发现它们能抑制丝氨酸蛋白酶，特别是人的白细胞弹性蛋白酶，因此可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人的呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。
本发明化合物有代表性的实施例的药理性质可通过下述常规的体外生物试验方法来证明。
在管形瓶中把试验化合物(抑制剂)溶于DMSO以生成抑制剂储备液，其浓度范围为200-1000μM。在含有2.4ml缓冲溶液(50mMN-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸]/NaOH，500mM NaCl，在25℃pH7.8)的试验用管形瓶(管形瓶分别为1，2和3)中将储备液稀释(1∶4，1∶16，1∶64)，加入DMSO，使各瓶溶液总体积是3.2ml。从试验管形瓶取70μl、50μl、35μl和25μl抑制剂放于96-穴微量滴定板的第一组4个穴中，在每个穴中加入25％DMSO/缓冲溶液使各穴溶液总体积为90μl。以类似的方式处理由试验管形瓶2和3中取出的抑制剂放于第5-12穴，得到12个不同的抑制剂浓度。同时对含有90μl 25％DMSO/缓冲溶液但不合有抑制剂的4个穴(穴13-16)同加抑制剂的穴一样处理，以作为对照。然后在16个穴中同时加入150μl底物溶液(在19.5ml缓冲溶液中加入500μl人的白细胞弹性蛋白酶(HLE)底物MeOSuc-Ala Ala-Pro-Val-pNA(18.7mM，于DMSO中)而制备)，充分混合每个穴中的溶液。
把96-穴微量滴定板放入微量滴定板读数器#89815A分光光度仪，在16个穴的每个穴中同时加入110μl酶溶液(按下述方法制备：在一个闪烁仪管形瓶中将20ml缓冲溶液和20mg小牛血清清蛋白的混合物缓慢涡流搅拌，加入5μl HLE储备液(1mg/ml，溶于无离子水))，使每穴中的溶液充分混合，然后在410nM收集随时间变化的吸收数据度，直到试验完成。应该注意的是，虽然这些试验方法可以用手工进行，但是优选用Hewlett Packard MicroAssay System Robot进行机器人试验。
这样得到的吸收度对时间的曲线给出增长曲线，其最终斜率等于最终稳态速度(Vf)。用ENZFITTER(Elsevier software)，4个对照试验的增长曲线([I]＝0)应用线性回归分析产生在没有抑制剂时的酶反应速度值(V0)，将其平均，得到单一的固定值。然后，由下面的曲线得到抑制常数：
Figure A9519743500221
由此得到一线性曲线，其中
Figure A9519743500222
和[S]是底物的的浓度，Km是米氏常数(Michaelis constant)。
按照上述方法对本发明有代表性的化合物，实施例1(g)和2(h)进行了对人的白细胞弹性蛋白酶的抑制活性的试验，它们的Ki分别是10和＞100nM。
本发明化合物可用本领域熟知的常规制药方法制剂用于药用；这就是说，(可用于固体或液体形式的口服给药、肠胃外给药、局部给药或气雾剂吸入给药等)，制成药物组合物，它含有本发明化合物或其药学上可接受的盐，同时还有一种或多种生理上可接受的载体、辅剂、稀释剂或媒介物。
用于口服给药的固体组合物包括压片、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体组合物中，把活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，所述稀释剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖。这些组合物也可以含有其它非惰性稀释剂的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁、滑石和其类似物。
用于口服给药的液体组合物包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水和液体石蜡。除了惰性稀释剂以外，这些组合物中还可以含有辅剂如湿润剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。按照本发明，口服给药的组合物还包括可吸收物质胶囊，如明胶，含有所述的活性组分，加入或未加稀释剂或赋形剂。
按照本发明用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、含水有机溶液和有机溶液，悬浮剂和乳剂。有机溶剂或悬浮介质的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯类如油酸酯。这些组合物还可以含有辅剂如稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。
按照本发明用于局部给药或气雾剂吸入给药的制剂包括在药学上可接受的媒介物如水、含水的醇、乙二醇、油溶液或油-水乳液和类似物之中溶解或悬浮本发明化合物。
如果需要，本发明化合物可进一步与缓慢释放或靶释放系统如聚合物基质、脂质体和微球混合。
在这些组合物中活性组分的百分数可以变化，这样就可以得到适当的剂量。对具体的患者给药剂量可用下述标准根据医生的判断变化：给药途径、治疗时间、患者的体重和身体条件、活性化合物的效力和患者对该化合物的反应。医生在对所有的标准给予考虑之后，即可从患者利益出发作出最佳诊断，很容易地确定活性化合物有效剂量。

Claims (15)

1.下式化合物，或其药学上可接受的酸加成盐，或其可应用的对映体或外消旋混合物：其中：
R1是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R2是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R3是氢或低级烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢或低级烷基。
3.按照权利要求2的化合物，其中R3是低级烷基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R1是氢、丙基或3-甲基丁基；R2是氢、丙基或3-甲基丁基；和R3是甲基。
5.按照权利要求4的化合物，其中的化合物是4-丙基-5-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。
6.用于治疗退化性疾病的药物组合物，包括药学上可接受的载体、辅剂、稀释剂或媒介物，以及抑制蛋白水解酶有效量的下式化合物，或其药学上可接受的酸加成盐，或其可应用的对映体或外消旋混合物：
Figure A9519743500031
其中：
R1是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R2是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R3是氢或低级烷基。
7.按照权利要求6的药物组合物，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢或低级烷基。
8.按照权利要求7的药物组合物，其中R3是低级烷基。
9.按照权利要求8的药物组合物，其中的化合物是4-丙基-5-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。
10.治疗退化性疾病的方法，其中包括给需要这种治疗的患者施用以抑制蛋白水解酶有效量的下式化合物，或药学上可接受的酸加成盐，或其可应用的对映体或外消旋混合物：其中：
R1是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R2是氢、低级烷基或苯基-低级烷基；
R3是氢或低级烷基。
11.按照权利要求10方法的，其中R1是氢或低级烷基；R2是氢或低级烷基。
12按照权利要求11的方法，其中R3是低级烷基。
13按照权利要求12的方法，其中的化合物是4-丙基-5-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4-吡啶基)-1，2，5-噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物。
14.按照权利要求10的方法，其中所述的退化性疾病选自：气肿、类风湿关节炎、胰腺炎、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎、成人的呼吸窘迫综合症、炎性肠疾病、牛皮癣、大疱性类天疱疮、牙周疾病和α-1-抗胰蛋白酶缺失。
15.按照权利要求14的方法，其中所述的退化性疾病选自：气肿、胰囊性纤维变性、慢性支气管炎，和成人呼吸窘迫综合症。
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