CN101466668A - 作为肾素抑制剂的吡咯烷化合物 - Google Patents

作为肾素抑制剂的吡咯烷化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101466668A
CN101466668A CNA2007800213650A CN200780021365A CN101466668A CN 101466668 A CN101466668 A CN 101466668A CN A2007800213650 A CNA2007800213650 A CN A2007800213650A CN 200780021365 A CN200780021365 A CN 200780021365A CN 101466668 A CN101466668 A CN 101466668A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
phenyl
naphthyl
amino
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800213650A
Other languages
English (en)
Inventor
J·K·麦鲍姆
E·L·J·洛蒂瓦
P·比尔迈耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101466668A publication Critical patent/CN101466668A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及新的3，4－二－、3，3，4－二－、3，4，4，－三－和3，3，4，4－四－取代的吡咯烷化合物，这些化合物用于诊断性和治疗性治疗温血动物，特别是用于治疗取决于不当的肾素活性的疾病(＝障碍)；此类化合物在制备用于治疗取决于不当的肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；此类化合物在治疗取决于不当的肾素活性的疾病中的用途；包含所述的取代的吡咯烷化合物的药物制剂，和/或治疗方法，该方法包括施用所述的取代的吡咯烷化合物，制备所述的取代的吡咯烷化合物的方法，以及用于合成它们的新的中间体和部分步骤。取代的吡咯烷化合物特别是式(I)，其中取代基如说明书中所描述的。

Description

作为肾素抑制剂的吡咯烷化合物
本发明涉及(3，4-二-、3，3，4-三-、3，4，4，-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷化合物，这些化合物用于诊断性和治疗性治疗温血动物，特别是用于治疗取决于肾素活性的疾病(＝障碍)；此类化合物在制备用于治疗取决于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；此类化合物在治疗取决于肾素活性的疾病中的用途；包含所述的取代的吡咯烷化合物的药物制剂，和/或治疗方法，该方法包括施用所述的取代的吡咯烷化合物，制备所述的取代的吡咯烷化合物的方法，以及用于其合成的新的中间体和部分步骤。
本发明特别提供了式I化合物或其盐
Figure A200780021365D00201
其中
R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基；
R2和R3各自独立地是氢、烷氧基、烷基、羟基或卤素；
R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基；
R5是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的环烷基；
X是CH2或O；
Y是-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；并且
Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的单-或二环芳族杂环基。
本发明化合物对天然酶肾素具有抑制活性。所以，式I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一种或多种障碍或疾病，所述的障碍或疾病特别选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
下面列出了用于描述本发明化合物及其用途和合成、原料和中间体等的多种术语的定义。除非在特别的情况下另外限定，这些定义优选用于本说明书中应用的术语，它们可以单独应用或者作为较大基团的一部分应用，通过替换本公开中应用的一种、多于一种或全部的通用表达或符号可以得到本发明优选的实施方案。
术语“低级”或“C1-C7-”是指具有至多并且包括最大值7(特别是至多并且包括最大值4)个碳原子的基团，所述基团是支链的(一个或多个)或直链的并且通过末端或非末端碳连接。低级或C1-C7-烷基，例如是正戊基、正己基或正庚基，或者优选C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。如果没有另外明确或含蓄说明，卤素也可以代表在基团(例如烷基、烷酰基等)中有多于一种卤素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙酰基中)。
未取代的或取代的芳基优选具有6至22个碳原子的单环或多环、特别是单环、二环、三环芳基，特别是苯基、萘基、茚基或芴基，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个基团取代，所述的基团优选独立地选自：
-式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s各自独立地是0或1，并且每个X和Y如果存在并且各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基；其中所述的取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷氧基-羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
-C2-C7-链烯基；C2-C7-链炔基；苯基；萘基；杂环基，特别是如下面所定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基；苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基，其中杂环基如下面所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基和苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，例如苄基或萘基甲基；卤素-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤素-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；卤素-C1-C7-烷基硫代，例如三氟甲基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；苯甲酰基-或萘甲酰基硫代；硝基；氨基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；卤素-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；卤素-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(萘基-或苯基-)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烷基，其是未取代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并且与芳基的两个相邻环原子结合；与芳基的两个相邻环原子结合的C2-C7-亚链烯基或-亚链炔基；氧硫基(sulfenyl)；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；卤素-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的杂环基是单环或二环，不饱和的、部分饱和的或饱和的环系，其优选具有3至22个(更优选3至14个)环原子并且具有一个或多个、优选一至四个独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、S(＝O)-或S-(＝O)2-)的杂原子，其是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个优选独立地选自上述的芳基的取代基和独立地选自氧代的取代基取代。优选未取代的或取代的杂环基选自下列基团：
Figure A200780021365D00241
Figure A200780021365D00251
Figure A200780021365D00261
Figure A200780021365D00271
Figure A200780021365D00281
在NH存在的各种情况下，不同的杂环基通过带有星号的键与分子的其它部分连接，H可以被所述的键代替和/或H可以被取代基代替，并且可以如前所述存在一个或多个取代基。
未取代的或取代的环烷基优选单环或多环，更优选单环的C3-C10-环烷基，其可以包括一个或多个双键(例如在环烯基中)和/或三键(例如在环炔基中)并且是未取代的或者被一个或多个、例如一至三个优选独立地选自那些上述芳基的取代基的取代基取代。
未取代的或取代的烷基优选C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，其是直链或支链(一个，或者适合的话多个)，其是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的基团取代：上述未取代的或取代的芳基，特别是苯基或萘基，它们每个如以上未取代的或取代的芳基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-2-、-3-或-5-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，它们每个如以上未取代的或取代的杂环基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每个如以上未取代的或取代的环烷基中所述是未取代的或取代的；C2-C7-链烯基；C2-C7-链炔基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代，例如三氟甲基硫代；羟基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘甲酰基硫代；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚链炔基；C1-C7-亚烷基二氧基；氧硫基；(-S-OH)磺酰基(-S(＝O)-OH)；C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氨基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)氨基磺酰基氨基。当未取代的或取代的杂环基-烷基、未取代的或取代的芳基-烷基或者未取代的或取代的环烷基-烷基作为取代基被提及时，未取代的或取代的烷基的定义涉及这样的基团，即除了未取代的或取代的杂环基、芳基或环烷基外，包括至少一个另外的并且不同的基团(特别是来自本段中提及的那些基团)作为烷基取代基。
在取代的或未取代的烷基磺酰基中，取代的或未取代的烷基优选如以上未取代的或取代的烷基中所定义的。
在取代的或未取代的芳基磺酰基中，取代的或未取代的芳基优选如以上未取代的或取代的芳基中所定义的.
在取代的或未取代的杂环基磺酰基中，取代的或未取代的杂环基优选如以上未取代的或取代的杂环基中所定义的。
在取代的或未取代的环烷基磺酰基中，未取代的或取代的环烷基优选如以上未取代的或取代的环烷基所定义的。
在以上所有的定义中，不言而喻的是只有本领域技术人员无需过多的试验和考虑就能够识别的稳定的化合物是重要的(例如那些足以稳定的用于药物制备的化合物，例如那些半衰期大于30秒的化合物)并且因此其优选包括在本权利要求的范围内，并且只有化学上可行的键和取代基以及互变异构体形式(如果存在)包括在本权利要求的范围内。
盐特别是式I化合物的可药用盐。当存在盐形成基团(例如碱性或酸性基团)时，可以形成盐，它们可以以解离的形式存在(至少部分解离，例如在pH4至10范围内的水溶液中)，或者可以特别以固体形式分离。
此类盐可以形成例如酸加成盐，优选由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物与有机酸或无机酸形成，特别是可药用盐。适合的无机酸是例如卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲-或乙-磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或正丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸(例如抗坏血酸)。
在负电荷基团(例如羧基或磺基)存在下，也可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)，或者与氨或适合的有机胺例如叔单胺(例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪)形成铵盐。
当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物也可以形成内盐。
为进行分离或纯化，也可以应用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。当用于治疗用途时，只能应用可药用盐或游离化合物(可用于包含在药物制剂中)，并且因此它们是优选的。
由于化合物游离形式及其盐形式(包括那些可以用作中间体的盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中)的密切联系，如果没有明确的特别提及，在适合并且方便的情况下，当在上下文中提及“化合物”和“中间体”时，特别是提及式I化合物时，可以理解为也指该化合物的一种或多种盐，或者指游离化合物及其一种或多种盐的混合物，它们每一种也旨在包括任何溶剂化物、代谢前体(例如式I化合物的酯或酰胺)或者它们的任何一种或多种盐。也可以得到不同的晶形并且它们也包括在内。
如果应用化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等的复数形式，则旨在表示一种(优选的)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，如果应用单数或不确定冠词，则旨在包括复数或优选单数。
本发明化合物具有两个或多个不对称中心，这取决于取代基的选择。在上文指出的说明书和附加的权利要求书中，优选保留位于C-3和C-4不对称中心的绝对构型。但是，任何可能的非对映异构体、对映异构体和几何异构体以及它们的混合物(例如外消旋体)都包括在本发明中。
如上所述，本发明提供了式I的3，4-二取代的吡咯烷衍生物，这些化合物用于(预防性和/或治疗性)治疗温血动物(特别是人类)的疾病(＝病症、障碍)，优选取决于(特别是不当的)肾素活性的疾病，本发明还提供了包含式I化合物的药物组合物，制备所述化合物或药物制剂的方法以及通过施用治疗有效量的式I化合物或其药物组合物治疗取决于(特别是不当的)肾素活性的病症的方法。
“不当的”肾素活性优选涉及温血动物(特别是人类)的状态，其中肾素显示了在特定的条件中过高的肾素活性(例如，由于一种或多种失调、过度表达(例如由于基因扩增或染色体重排或微生物感染，例如表达异常基因的病毒)、异常活性(例如，引起错误的底物特异性或活性过强的肾素(例如以正常量产生的))、肾素活性产物除去途径的低活性、高底物浓度、使得肾素活性相对较高的其它情况，例如引起血压升高的其它机制等)，和/或引起或增强了上下文中提及的肾素依赖性疾病或障碍，例如通过使得肾素活性降低对特定疾病会产生有益的作用。此类不当肾素活性可以例如包括高于正常活性的活性或者进一步包括在正常或甚至低于正常范围的活性，但是，由于前面、平行和/或后面的过程(例如发信号、调节作用)对其它过程的作用、较高的底物或产物浓度等，引起疾病或障碍和/或活性(该活性以任何其它方式支持疾病或障碍发作和/或存在)直接或间接增强或延续。肾素的不当的活性可能取决于也可能不取决于并行的其它支持障碍或疾病的机制，和/或除了肾素的抑制外，预防或治疗作用可能包括或不包括其它机制。所以“取决于”不得不称为“特别取决于”，(特别是在其中疾病或障碍确实排他性地仅取决于肾素)优选为“主要取决于”，更优选为“基本上只取决于”。
当提及取决于肾素的不当活性的疾病或障碍时，在下面段落中“应用”的定义中，并且也特别是当提及式I化合物用于诊断或治疗时(优选治疗取决于不当的肾素活性的疾病或障碍)，这优选涉及任何一种或多种疾病或障碍，所述的疾病或障碍取决于天然肾素和/或其一种或多种改变或突变形式(包括其等位基因或单核多态形式)的不当活性。
当后面或上面提及术语“应用”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的用途，或其应用方法)时，适合并且方便时，如果没有另外说明，它(如果没有不同地指出或在上下文中不同地理解)分别包括任何一个或多个本发明的以下实施方案，(如果没有另外说明)：在治疗取决于(特别是不当的)肾素活性的疾病或障碍中的用途，在制备用于治疗取决于(特别是不当的)肾素活性的疾病或障碍的药物组合物中的用途，在治疗取决于(特别是不当的)肾素活性的疾病或障碍中应用一种或多种式I化合物的方法，包含一种或多种用于治疗取决于(特别是不当的)肾素活性的疾病或障碍的式I化合物的药物制剂，以及一种或多种用于治疗温血动物(特别是人类)的疾病或障碍的式I化合物，优选该疾病取决于(特别是不当的)肾素活性。
术语“治疗”是指预防性(例如延缓或防止疾病或障碍的发作)或优选治疗性(包括但不限于预防、延缓发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制)治疗所述疾病或障碍，特别是上下文中提及的一种或多种疾病或障碍。
本发明优选的实施方案
以下提及的各组本发明优选的实施方案并不认为是排他性的，而是例如用更特别的定义代替一般性的表达或符号，这些各组化合物的部分适合时可以应用以上给出的定义相互改变或交换，或省略。
非常优选的是具有以下构型的式IA化合物：
Figure A200780021365D00331
优选具有以下构型的式IB化合物：
Figure A200780021365D00341
也优选具有以下构型的式IC化合物：
也优选具有以下构型的式ID化合物：
Figure A200780021365D00343
也优选具有以下构型的式IE化合物：
Figure A200780021365D00344
最优选的是具有以下构型的式IF化合物：
Figure A200780021365D00345
在每个式IA、IB、IC、ID、IE和IF中，基团R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如上文中或优选如下文中所定义的。
无论何时式I化合物(包括其盐)在上文或下文中被提及时，式IA、IB、IC、ID、IE或IF可以代替式I；也优选相应的中间体。
以下式I中的基团和符号的优选实施方案可以各自独立地用于代替更通用的定义并且因此可以用于特别定义本发明的优选实施方案，其中其余的定义可以如上下文定义的本发明的实施方案保持广泛性。
R 1 的优选定义
R1优选是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基，其中适合的取代基包括O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的优选取代的苯基、未取代的或取代的优选取代的萘基、未取代的或取代的优选取代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的优选取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、未取代的或取代的优选取代的杂环基、未取代的或取代的优选未取代的环烷基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧基和氰基。更优选R1是未取代的。
在一个实施方案中，R1优选是C1-C7-烷基，更优选C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，最优选异丙基。
在另一个优选的实施方案中，R1优选是C3-C10-环烷基，更优选C3-C7-环烷基，更优选C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，最优选环丙基。
最优选的是，R1是异丙基。
R2和R3的优选定义
R2和R3各自独立地优选是氢、羟基或卤素，更优选氢或羟基，最优选氢。当R2和R3之一不是氢、例如羟基或卤素、优选羟基时，那么另一个优选是氢。
R4的优选定义
R4优选是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基，其中适合的取代基包括O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的优选取代的苯基、未取代的或取代的优选取代的萘基、未取代的或取代的优选取代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的优选取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、未取代的或取代的优选取代的杂环基、未取代的或取代的优选未取代的环烷基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧基和氰基。更优选R4是未取代的。
在一个实施方案中，R4优选是C1-C7-烷基，更优选C1-C4-烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，最优选甲基或异丙基。
在另一个优选的实施方案中，R4优选是C3-C10-环烷基，更优选C3-C7-环烷基，更优选C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，最优选环丙基。
最优选的是，R4是环丙基。
Y和R5的优选定义
在一个实施方案中，Y优选是-C(O)-。
在另一个实施方案中，Y优选是-C(O)O-。
R5优选是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的环烷基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基、氰基、C1-C7-烷基和取代的或未取代的杂环基例如四氢吡喃基；更优选选自卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基和氰基。
更优选的是，R5是C1-C7-烷基或包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5至10元单-或二环杂环基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：
卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基、氰基、C1-C7-烷基和取代的或未取代的杂环基；更优选选自卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基和氰基。
甚至更优选的是，R5是甲基、异丁基、四氢吡喃基或吡嗪基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：苯基、羟基、甲基或四氢吡喃基。最优选的是，R5是甲基、异丁基或四氢吡喃基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：苯基或羟基。
在第一个实施方案中，R5优选是未取代的或取代的烷基。
烷基优选的实例是支链的或直链的C1-C7-烷基，其可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基、异丙基或异丁基，最优选甲基或异丁基。烷基优选是取代的。当烷基是取代的时，其优选是单-、二-或三-取代的，更优选单-取代的。烷基适合的取代基如本文定义的，优选卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基和氰基；更优选卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基和氰基；最优选苯基或羟基。无论何时苯基和萘基作为取代基被提及，它们可以是取代的(单-、二-或三-取代的，优选单-取代的)和未取代的，优选未取代的。苯基或萘基适合的取代基包括C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基。
在另一个优选的实施方案中，当烷基是取代的时，其优选是单-、二-或三-取代的，更优选被未取代的或取代的杂环基单-取代。杂环基取代基优选是单-或二环，更优选二环。优选饱和的环系。杂环基优选具有1、2或3个、更优选1或2个、最优选2个选自O、N或S、更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括5至10元单-或二环杂环基，例如优选包含氮原子的二环9或10元环，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并噁唑-2-酮基；或更优选包含O或N原子的5或6元单环，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基或吡啶基，其中每个杂环基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤素烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基，特别是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羟基-丁基、甲氧基丙基氧基、F、CH3-C(O)-NH-CH2CH2、NH2-CO-CH2CH2CH2、N(CH2CH3)-CO-CH2、N(CH2CF3)-CO-CH2。杂环基优选在N(如果存在)上被取代。最优选的是，杂环基是未取代的。
在第二个实施方案中，R5优选是未取代的或取代的杂环基。
杂环基优选单-或二环，更优选二环。优选的是芳族环系，或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的并且另一个是饱和的或部分饱和的，最优选是饱和的。杂环基优选具有1、2或3个、更优选1或2个、最优选2个选自O、N或S、更优选O或N的杂原子。环系优选包含氧代基团。特别优选的实例包括5至10元单-或二环杂环基，例如优选包含氮原子的二环9或10元环，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并噁唑-2-酮基；或包含O或N原子的5或6元单环，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基或吡啶基，其中每个杂环基是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤素烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基，特别是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羟基-丁基、甲氧基丙基氧基、F、CH3-C(O)-NH-CH2CH2、NH2-CO-CH2CH2CH2、N(CH2CH3)-CO-CH2、N(CH2CF3)-CO-CH2。杂环基优选在N(如果存在)上被取代。最优选的是，杂环基是未取代的。
在第三个实施方案中，R5优选是未取代的或取代的芳基。
芳基优选的实例包括苯基或萘基，更优选苯基。当芳基是取代的时，其优选是单-或二-取代的。最优选芳基是二-取代的。适合的取代基如本文定义的，优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、-O-卤素-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤素烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙基氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氨基。
在第四个实施方案中，R5优选是未取代的或取代的环烷基。
环烷基优选的实例包括C3-C10-环烷基，更优选C3-C7-环烷基，更优选C3-、C4-、C5-或C6-环烷基。当环烷基是取代的时，其优选是单-或二-取代的。最优选环烷基是未取代的。适合的取代基如本文定义的，优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、-O-卤素-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤素烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙基氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氨基。
第一个和第二个实施方案是特别优选的。
在优选的实施方案中，Y是-(C＝O)-并且R5是如本文定义的未取代的或取代的烷基，优选苄基或CH2-四氢吡喃基。
在优选的实施方案中，Y是-(C＝O)-并且R5是如本文定义的未取代的或取代的杂环基，优选未取代的或取代的四氢吡喃基或吡嗪基。
在优选的实施方案中，Y是-(C＝O)O-并且R5是如本文定义的未取代的或取代的杂环基，优选四氢吡喃基。
X的优选定义
在优选的实施方案中，X是CH2。
在优选的实施方案中，X是O。
Ar的优选定义
Ar优选是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的单-或二环芳族杂环基，其中适合的取代基选自
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s各自独立地是0或1，并且每个X和Y如果存在并且各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基；其中所述的取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选是C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷氧基-羰基；卤素-C1-C7-烷氧基羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
更优选的是，Ar是苯基、萘基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基，优选是苯基或吲哚基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s各自独立地是0或1，并且每个X和Y如果存在并且各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基，或是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基；其中所述的取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选是C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷氧基-羰基；卤素-C1-C7-烷氧基羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
在第一个实施方案中，Ar是未取代的或取代的芳基。
芳基优选的实例是苯基和萘基，更优选苯基。当芳基是取代的时，其优选是单-或二-取代的。萘基优选是单-取代的并且苯基优选是单-或二-取代的，更优选二-取代的。芳基适合的取代基如本文定义的：
-优选式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s各自独立地是0或1，并且每个X和Y如果存在并且各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基；其中所述的取代基-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选是C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷氧基-羰基；卤素-C1-C7-烷氧基羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；更优选-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H，其中r和s是0或1并且Y和X独立地是O、NH或NH-CO-O-、卤素-C1-C7-烷基、卤素、羟基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基和氰基。-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选的实例包括-(O或NH)-C1-C7-烷基、-C1-C7-烷基、-(O或NH)-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-烷基、-(O或NH)-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-H、-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-烷基、-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-烷基或-C1-C7-亚烷基-NH-CO-O-C1-C7-烷基，最优选-OMe、-OC3H6OMe、-NH-丁基、甲基、乙基、-C2H4-NH-CO-OMe、-CH2OC2H4OMe、-OC2H4OC2H5、-OC3H6OH、-C2H4OMe、-C3H6OMe和-NH-C3H6OMe。最优选芳基是未取代的或被OMe和/或-OC3H6OMe取代。
在第二个实施方案中，Ar是未取代的或取代的单-或二环芳族杂环基。
杂环基优选具有1、2或3个、更优选1或2个选自O、N或S、更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、喹啉基，更优选吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基，最优选吲哚基。当杂环基是取代的时，其优选是单-取代的。杂环基适合的取代基如本文定义的，优选-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H，其中r和s是0或1并且Y和X独立地是O、NH或NH-CO-O-、卤素-C1-C7-烷基、卤素、羟基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基和氰基。-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H优选的实例包括-(O或NH)-C1-C7-烷基、-C1-C7-烷基、-(O或NH)-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-烷基、-(O或NH)-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-H、-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-烷基、-C1-C7-亚烷基-(O或NH)-C1-C7-烷基或-C1-C7-亚烷基-NH-CO-O-C1-C7-烷基，更优选-OMe、-OC2H4OMe、-NH-丁基、甲基、乙基、-C2H4-NH-CO-OMe、-CH2OC2H4OMe、-OC2H4OC2H5、-OC3H6OH、-C2H4OMe、-C3H6OMe和-NH-C3H6OMe，更优选-NH-丙基、-C2H4OMe和-C3H6OMe。最优选杂环基是未取代的或被Me、-C2H4OMe或-C3H6OMe取代。
特别优选的Ar是基团
Figure A200780021365D00461
本发明的特别实施方案、特别是式I化合物和/或其盐的特别实施方案在实施例中提供，因此，在非常优选的实施方案中，本发明涉及选自实施例中给出的化合物的式I化合物或其盐以及它们的用途。
制备方法
式I化合物或其盐可以根据本领域已知的其它化合物的相似方法制备，以便对于新的式I化合物而言，该方法是新的，至少如类似方法，特别是在说明性实施例或其修饰中描述的或类似的方法，优选通过如下通用方法制备：
A)将式II的酸或其反应衍生物
Figure A200780021365D00471
其中R1、R2、R3、X和Ar如本文式I化合物中定义的并且PG是保护基，与
(i)式III的氨基化合物在缩合条件下反应
R4(R5Y)RNH    (III)
其中R4、R5和Y如本文式I化合物中定义的，并且
将产生的式IV化合物的羰基还原为亚甲基
Figure A200780021365D00472
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Ar和PG如式II和III化合物中定义的，并且除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如本文定义的；
或者
(ii)与式V的氨基化合物反应
R4-NH2     (V)
其中R4如本文式I化合物中定义的，得到式VI化合物，
Figure A200780021365D00481
其中R1、R2、R3、R4、X和Ar如本文式I化合物中定义的并且PG是保护基，并且
将羰基还原，得到式VII化合物
其中R1、R2、R3、R4、X、Ar和PG如本文式VI化合物中定义的，并且将式VII化合物与式VIII化合物反应
R5-Y-Z       (VIII)
其中R5和Y如本文式I化合物中定义的并且Z是离去基团，除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如本文定义的；或者
B)将式IX的醛
Figure A200780021365D00483
其中R1、R2、R3、X和Ar如本文式I化合物中定义的并且PG是保护基，
(i)与上文定义的式III的氨基化合物在还原性胺化的条件下反应，并且除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如本文定义的；
或者
(ii)与上文定义的式V的氨基化合物在还原性胺化的条件下反应，得到式VII化合物
Figure A200780021365D00491
其中R1、R2、R3、R4、X和Ar如本文式I化合物中定义的并且PG是保护基，然后将式(VII)化合物与上文定义的式VIII化合物反应，除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如本文定义的；或者
C)将式X化合物氧化
其中R3、R4、R5和Y如上定义的，PG是保护基，得到式XI化合物
Figure A200780021365D00493
其中R3、R4、R5、Y和PG如上定义的；
将式XI化合物与式XII的金属试剂反应，
Ar-X-CHR1-CH2-Mg-Hal     (XII)
其中R1、Ar和X如上定义的并且Hal是卤素，除去保护基PG后，得到相应的式I化合物，其中R2是羟基并且R1、R3、R4、R5、X、Y和Ar如本文定义的；
并且，如果需要，进行(A)至(C)项下提及的任何一种或多种方法后，将可获得的式I化合物或其保护的形式转化为不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离为单一的异构体；
其中在任何原料中，除了特别的保护基外，也可以存在其它保护基，并且可以在适合的步骤除去任何保护基以得到相应的式I化合物或其盐。
优选的反应条件
用于以上A)至C)项下提及的反应以及转化和转换的优选的反应条件如下：
在A)(i)中，在式II的酸或其反应性衍生物与式III的氨基化合物之间的缩合反应优选在常规缩合条件下进行，在式II的酸的可能的反应性衍生物中，优选反应性酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或反应性酸酐(例如低级链烷酸或对称酸酐的混合酸酐)。也可以原位形成反应性碳酸衍生物。该反应可以如下进行：将式II和III化合物溶于适合的溶剂中，所述溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或者两种或多种此类溶剂的混合物，并且加入适合的碱，例如三乙胺或二异丙基乙基胺(DIEA)，并且如果原位形成式II的酸的反应性衍生物，则加入原位形成优选的式III的碳酸反应性衍生物的适合的偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TPTU)、O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(PyBOP)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑(EDCI/HOBT)。对于其它可能的偶联剂，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。优选将反应混合物在温度为-20至50℃之间、特别是在0℃至30℃之间、例如在室温下进行搅拌。反应优选在惰性气体、例如氮气或氩气下进行。
A)(i)项下保护基(例如PG，例如叔丁氧基羰基、苄基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基)的除去在标准条件下进行，也参见以下通用反应条件中提及的文献。例如，叔丁氧基羰基可以在酸(例如TFA或氢卤酸，例如HCl)的存在下、在适合的溶剂(例如醚，例如二噁烷)中、在常规温度(例如室温)下除去；苄基的除去可以如下进行：例如通过与氯甲酸乙酯或2-三甲基甲硅烷基乙基-氯甲酸酯在适合的溶剂(例如甲苯)中、在升高的温度(例如80至110℃)下反应，随后在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾)的存在下、在适合的溶剂(例如醇，例如乙醇)中、在升高的温度(例如80至120℃)下通过水解除去产生的乙氧基羰基而完成；并且2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可以如下进行：例如，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如卤代烃(如二氯甲烷)和/或腈(例如乙腈))中、优选在升高的温度(例如回流条件)下，通过与四-低级烷基氟化铵(例如四乙基氟化铵)反应而完成。
羰基的还原可以优选在适合的络合氢化物(硼烷二甲硫络合物)的存在下、在适合的溶剂(例如醚，例如四氢呋喃)中、在优选的温度(室温至反应混合物的回流温度或140-150℃)下进行。
保护基的除去可以在羰基还原之前或之后完成。
在步骤A)(ii)中，式V化合物与式II的酸或其反应性衍生物之间的反应以及随后的羰基的还原优选在与以上A)(i)中描述的类似的反应条件下进行。A)(ii)项下式VII化合物与式VIII化合物之间的反应优选在常规取代条件下进行，例如在将芳基R5进行偶联并且Z是卤素例如碘或溴的情况下，反应条件如下：在铜(例如Venus铜)、碘化钠或碘化钾以及碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的溶剂的存在下或者优选不应用溶剂，在例如升高的温度(例如150-250℃)下；或者(特别的是如果式VIII中的Z是溴时)，反应条件为：在强碱(例如碱金属醇盐，例如叔丁醇钠)的存在下，在适合的催化剂(例如[Pd(μ-Br)(t-Bu3P)]2)的存在下，在适合的溶剂(例如芳族溶剂，例如甲苯)的存在下，在优选的温度(室温至混合物的回流温度)下；或者(例如当基团R5是未取代的或取代的烷基时)，反应条件为：在碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾)的存在下，如果有用的话，在碱金属卤化物(例如碘化钠或碘化钾)的存在下，在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)的存在下，优选在升高的温度(例如50℃至混合物的回流温度)下；或者，当R5通过羰基或磺酰基结合时，在缩合条件下进行，例如以上A)(i)项下描述的反应条件；反应可以优选在保护气体(例如氮气或氩气)下进行。随后，如以上A)(i)项下所述除去保护基。
B)(i)项下，在式IX的醛化合物与式III的氨基化合物之间的反应优选在还原性胺化的常规条件下进行，例如在适合的还原(例如氢化)试剂(例如在催化剂存在下的氢或络合氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)和任选的碳酸(例如乙酸)中，在优选的的温度(-10℃至50℃，例如自0℃至室温)下；随后，如以上A)(i)项下所述除去保护基。
B)(ii)项下，在式IX的醛化合物与式V的氨基化合物之间的反应在还原性胺化的常规条件下进行，例如如以上B)(i)项下描述的，随后，B)(ii)项下，在产生的式VII化合物与式VIII化合物之间的反应在常规取代条件下进行，例如如以上反应A)(ii)中描述的并且如以上A)(i)项下所述除去保护基。
C)项下，式X的羟基化合物氧化为相应的式XI的氧代化合物优选在下列条件下进行：在适合的氧化剂(例如Dess-Martin-过碘烷)的存在下，在适合的溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷)中，在优选的温度(0℃至50℃，例如室温)下。任选随后将氧代基团转化为硫代基团(＝S)在Lawesson试剂的存在下或者在常规硫化反应条件下进行，在常规的Schiff碱形成的条件下，通过与保护的氨(对于未取代的亚氨基)或与待引入的取代的亚氨基相应的伯胺反应，将氧代转化为(未取代的或取代的)亚氨基。优选如以上A)(i)项下所述除去保护基。
C)项下，在式XII的金属试剂和式XI化合物之间的偶联在常规反应条件下进行，例如在Grignard偶联条件下进行，在适合的溶剂(例如醚，例如乙醚)中，在优选的温度(-100至-50℃，例如-80至-70℃)下。优选如以上A)(i)(a)项下所述除去保护基。
任选的反应和转化
根据前面方法中的任何一种直接获得的或者引入新的保护基后获得的式I化合物或其保护形式(包括随后作为用于转化的原料以及甚至没有特别提及的那些)可以根据已知的方法转化为不同的式I化合物，如果需要在除去保护基之后。
例如，作为式I化合物中芳基的取代基存在的低级烷氧基(特别是甲氧基)(例如作为R1的一部分)可以通过反应转化为相应的羟基取代基，所述的反应例如在适合的溶剂(例如卤代烃)中、在优选温度(-100至-50℃，例如-80至-70℃)下与三溴化硼反应，产生相应的式I的羟基化合物。
在式I化合物上作为取代基存在的氰基可以转化为氨基甲基，例如通过氢化反应，在催化剂(例如过渡金属催化剂，例如Raney-Nickel)的存在下，在常规条件下，例如在醇(例如甲醇)中、在优选的温度(0℃至50℃，例如室温)下，得到相应的式I的氨基化合物，产生相应的式I化合物。
式I化合物上作为取代基存在的氨基可以转化为酰基(特别是低级-烷酰基)-氨基，例如通过碳酸或磺酸或其反应性衍生物(例如相应的酰卤，例如酰氯)的酰基化，或者原位形成相应的活性衍生物，反应条件与以上A)(i)项下描述的类似，得到相应的式I的酰基氨基化合物。
式I化合物上作为取代基存在的氨基可以通过烷基化反应转化为N，N-二-(C1-C7-烷基)-或N，N-二-(苯基-或萘基-C1-C7-烷基)-氨基，例如用相应的N，N-二-(C1-C7-烷基)-或N，N-二-(苯基-或萘基-C1-C7-烷基)-卤化物(例如-氯化物或-溴化物)，或者通过还原性胺化，用相应的氧代化合物(其中在用作前体的含有C1-C7-烷基的化合物的亚甲基之一具有氧代而非两个氢原子)，在还原性胺化的条件下，例如与以上变通实施方案B)(i)项下描述的类似的条件，得到相应的式I化合物。
在式I化合物上作为取代基存在的硝基可以转化为氨基，例如通过氢化，在催化剂(例如过渡金属催化剂，例如Raney-Nickel)的存在下，在常规条件下，例如在醇(例如甲醇)中、在优选的温度(0℃至50℃，例如室温)下，得到相应的式I的氨基化合物，产生相应的式I化合物。
式I化合物上作为取代基存在的羟基可以通过与相应的烷基卤化物或酰基卤化物(例如C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氯化物或-溴化物、C1-C7-烷基氯化物或-溴化物或者苯基-或萘基-C1-C7-烷基-氯化物或-溴化物)反应转化为烷基化或酰基化的羟基，例如C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基或者苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基，所述反应在适合的常规取代反应条件下进行，例如在碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾)或强碱(例如碱金属氢化物，例如氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，在优选的的温度(0至100℃，例如室温至80℃)下，得到相应的式I化合物。
式I化合物中的亚氨基(例如在含有N-杂环基的式I化合物中作为取代基部分的-NH-)可以通过与C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基卤化物(例如氯化物或溴化物)反应转化为C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基亚氨基，反应条件如上一段中所述，得到相应的式I化合物。
式I化合物中的氨基可以通过与相应的未取代的或取代的烷、未取代的或取代的环烷、未取代的或取代的芳基-烷、未取代的或取代的杂环基-烷、在烷基部分带有酮基而非亚甲基或带有甲酰基而非甲基的未取代的或取代的环烷基-烷反应转化为未取代的或取代的烷基氨基(例如C1-C7-烷基氨基，例如异丙基氨基)、未取代的或取代的环烷基氨基(例如环己基氨基)、未取代的或取代的芳基-烷基氨基、未取代的或取代的杂环基-烷基氨基、未取代的或取代的环烷基-烷基氨基、烷基氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、取代的或未取代的烷基磺酰基氨基、取代的或未取代的芳基磺酰基氨基(例如C1-C7-烷基苯基磺酰基，例如甲苯磺酰基)、取代的或未取代的杂环基磺酰基氨基或者取代的或未取代的环烷基磺酰基氨基，该反应在还原性胺化的常规反应条件下进行，例如如B)(i)项下描述的；或者通过与取代的或未取代的烷基磺酰基卤化物、取代的或未取代的芳基磺酰基卤化物、取代的或未取代的杂环基磺酰基卤化物或者取代的或未取代的环烷基磺酰基卤化物反应进行上述转化，该反应在常规反应条件下进行，例如在叔胺(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷)中，在优选的温度(0℃至50℃，例如室温)下；得到相应的式I化合物。
具有至少一个盐形成基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可以例如通过用以下化合物处理化合物而形成：金属化合物，例如适合的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，优选应用化学计算量的或略微过量的盐形成试剂。式I化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物而获得。含有酸或碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I化合物的内盐可以如下形成：例如用弱碱或通过用离子交换剂处理将盐(例如酸加成盐)中和至等电点。
式I化合物的盐可以通过常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，并且酸加成盐可以例如通过用适合的碱性试剂处理而转化。在以上两种情况下，可以应用适合的离子交换剂。
立体异构体混合物(例如非对映异构体混合物)可以以本身已知的方法通过应用适合的分离方法分离为其相应的异构体。非对映异构体混合物可以例如通过分级结晶、色谱、溶剂分配以及相似的方法分离为其单一的非对映异构体。这些分离既可以在原料之一的水平上进行，也可以在式I化合物本身中进行。对映异构体可以通过非对映异构体盐的形成而分离，例如通过与对映体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱，例如通过HPLC，应用具有手性配体的色谱底物。
中间体和终产物可以根据常规方法处理和/或纯化，例如应用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。
原料
式I化合物的原料(包括中间体)可以根据例如本领域中已知的方法、根据实施例中所述的方法或者与实施例中描述的类似的方法进行制备，和/或它们是已知的或可商购获得的。
在随后的原料和中间体以及它们的合成的描述中，如果没有直接或在上下中另外说明，R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Ar和PG具有以上或各个原料或中间体的实施例中给出的含义。如果没有特别提及，保护基可以在适合的步骤中引入和除去，从而防止官能团在相应的反应步骤中发生不期望的反应，保护基的应用、引入和除去的它们的方法如上下文中所述，例如在“通用反应条件”项下提及的文献中。
式II化合物可以例如在碱(例如碱金属氢氧化物，例如NaOH)和例如苄基-三-(N-丁基)溴化铵的存在下、在适合的溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷)和/或水中，优选在10至50℃、例如40℃的温度下，通过将式XIV化合物
PG-NH-CH2-CHR3-CN        (XIV)
其中PG是保护基，特别是苄基，与式XV化合物反应，
Ar-X-CHR1-CH＝CR2-CH2-Hal       (XV)
其中Hal是卤素(例如溴)或不同的离去基团(例如甲苯磺酰基)，将产生的式XVI化合物在强碱(例如氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如六甲基磷酰胺)中，在-10至40℃的优选温度下处理，
Ar-X-CHR1-CH＝CR2-CH2-N(PG)-CH2-CHR3-CN     (XVI)
其中取代基具有上述含义，从而得到式XVII化合物
Figure A200780021365D00561
然后将其例如在氢卤酸(例如HCl)的存在下，在适合的溶剂(例如乙酸、水或它们的混合物)中，在升高的温度(例如在回流下)氢化，得到相应的式II化合物。
式II的原料也可以通过在强碱(例如氢化钠)的存在下，例如在四氢呋喃中，在-10至40℃的优选温度下或者在六甲基二硅烷基胺(siliazane)钾和冠醚(例如18-冠-6)的存在下，例如在四氢呋喃和/或甲苯中，在低温(例如-90至-70℃)下，将式XVIII化合物
Ar-X-CHR1-CH2-CHO        (XVIII)
与式XIX化合物反应而获得
Figure A200780021365D00571
其中Ra是乙基或2，2，2-三氟乙基并且Alk是低级烷基，得到式XX化合物
Ar-X-CHR1-CH2-CH＝CH-COOAlk       (XX)
然后将该化合物与式XXI化合物在酸(例如三氟乙酸)的存在下，在适合的溶剂(例如甲苯)中，在-10至40℃的优选温度下反应
(H3C)3Si-CH2-N(PG)-CH2-O-CH3      (XXI)
其中PG是如在例如式II化合物中定义的保护基，得到式XXII化合物，
Figure A200780021365D00572
(如果需要，保护基PG可以被不同的保护基代替，例如苄基被叔丁氧基羰基代替)，然后氢化以除去Alk-基，得到相应的式II的游离酸，或者用例如氯化锂铝在四氢呋喃中还原，然后在Dess-Martin条件下氧化得到相应的式IX的醛，其因而也可以获得。
相应的式IX化合物可以通过将如前段获得的式II化合物中的羧基官能例如在硼烷二甲基硫化物络合物的存在下，在例如四氢呋喃中，在-20℃至40℃下还原为相应的羟基甲基官能并且将其用例如Dess-Martin过碘烷例如在湿润的二氯甲烷中，在0至50℃的温度下氧化为相应的甲酰基官能而获得。
在所有以上结构式中，存在的中心吡咯烷及其3和4位的取代基可以以以下构型中的任何一种或多种存在，和/或相应的异构体的混合物可以在适合的阶段形成和/或分离为单一的异构体：
Figure A200780021365D00581
其中左下方的键也可以位于任何上面所示的中间体或原料或者式I终产物的结构式的左侧，右下方的键位于右侧。
通用反应条件
通常，下列反应条件用于上下文中提及的所有方法，尽管优选上下文中特别提及的反应条件：
在上下文中提及的任何反应中，即使没有特别提及，如果适合或需要的话，也可以应用保护基保护官能团，旨在使其不参与特定的反应，并且它们可以在适合或需要的阶段引入和/或除去。对于所有的本说明书中所述的没有特别提及保护和/或脱保护的反应，尽可能应用保护基的反应。
在本公开的范围内，除非上下文另外说明，只有那些不是特别预期的式I终产物的组成的易于除去的基团被称为“保护基”。通过此类保护基的官能团的保护、保护基本身以及适于它们引入和除去的反应例如在标准参考文献中描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基)”，Plenum Press，London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)”，第三版，Wiley，New York 1999；“ThePeptides(肽)”，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“Methoden der organischenChemie”(Methods of Organic Chemistry(有机化学方法))，Houben WeyL，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“，Peptides，Proteine”(Amino acids，Peptides，Proteins(氨基酸、肽和蛋白质))，Verlag Chemie，Weinheim，DeerfieldBeach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrate：Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物：单糖及其衍生物))，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征在于它们可以易于除去(即没有不需要的二级反应发生)，例如通过溶剂解、还原、光解或者可选择的是在生理学条件下(例如通过酶裂解)除去。
所有上述方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，优选那些特别提到的条件，不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选那些对应用的反应物惰性并能够溶解反应物的溶剂，不存在或存在催化剂、缩合或中和试剂，例如离子交换剂(例如阳离子交换剂，例如H+形式的)，这取决于反应和/或反应物的性质，反应在降低、正常或升高的温度(例如温度范围在约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃，室温，-20至40℃或者回流温度)下，在大气压下或在密闭的容器中，适合时在压力下，和/或在惰性气氛(例如氩气或氮气气氛)中进行。
除非在方法的描述中另外说明，否则可以选择那些适用于任何特别的反应的溶剂，包括那些特别提及的溶剂，例如水、酯(例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪族醚(例如乙醚)或环醚(例如四氢呋喃或二噁烷))、液体芳族烃(例如苯或甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、卤代烃(例如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐)、环状、直链或支链烃(例如环己烷、己烷或异戊烷)或者这些溶剂的混合物(例如水溶液)。此类溶剂混合物也可以用于处理，例如通过色谱或分配。
本发明也涉及这样一些方法形式，其中在任何方法阶段可获得的中间体化合物用作原料并且进行其余的方法步骤，或者其中原料是在反应条件下形成的或以衍生物的形式(例如以保护形式或盐形式)应用，或者根据本发明方法可获得的化合物在方法条件下制备并且进一步原位加工处理。在本发明的方法中，优选应用那些产生优选的所述式I化合物的原料。特别优选与实施例中所述相同或相似的反应条件。
药物应用、药物制剂和方法
如上所述，本发明化合物是肾素活性抑制剂，并且因此可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。
本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，其单独或者与一种或多种可药用载体组合。
本发明的药物组合物那些适合肠道(例如口服或直肠)、透皮和非肠道施用于哺乳动物(包括人类)以抑制肾素活性并且治疗与(特别是不当的)肾素活性有关的病症的药物组合物。此类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。
因此，本发明的药理学活性化合物可以用于制备药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，其与适于肠道或非肠道施用的赋形剂或载体结合或混和。优选片剂和明胶胶囊剂，它们包含活性成分以及下列物质：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含：
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选水等渗溶液剂或混悬剂，栓剂有利地通过脂肪乳或混悬液制备。
所述的组合物可以是灭菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其它有治疗价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且包含约0.1-75％(优选约1-50％)活性成分。
适合透皮应用的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括能够可吸收的药理学上可接受的溶剂，该溶剂有助于通过宿主的皮肤。从特性上讲，透皮装置是绷带形式，该绷带包括背衬膜、包含药物以及任选载体的储库、任选的历经较长的时间以受控和预定的速度将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将本装置固定于皮肤的元件。
因此，本发明提供了上述药物组合物用于治疗肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍，也提供了其应用方法。
药物组合物可以包含治疗有效量的本文定义的式I化合物，其单独或与其它治疗药物组合，例如，每一种为如本领域所报道的有效治疗剂量。此类治疗药物包括：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛的磺酰脲受体配体，例如格列奈类，例如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖型葡萄糖共转运体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和雷伐他汀(rivastatin)；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)减肥药，例如奥利司他；和
d)抗高血压药，例如袢利尿药，例如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
其它特别的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633的附图1至7，其并入本文作为参考。本发明化合物可以与其它活性成分同时施用或在其之前或之后施用，分别以相同的途径或不同的途径施用，或者在相同的药物制剂中一起施用。
通过编码、通用名或商品名确定的治疗药物的结构可以得自现行版的“Merck Index(默克索引)”标准目录，或者得自数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相应内容并入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物，其单独或与治疗有效量的其它治疗药物组合，所述的其它治疗药物优选选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药，最优选上述抗糖尿病药、抗高血压药或降血脂药。
本发明进一步涉及用作药物的上述药物组合物。
本发明进一步涉及上述药物组合物或组合在制备用于治疗(特别是不当的)肾素活性介导的病症的药物的药物中的用途，所述的病症优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍等。
因此，本发明也涉及用作药物的式I化合物，涉及式I化合物在制备用于预防和/或治疗(特别是不当的)肾素活性介导的病症的药物组合物中的用途，涉及用于(特别是不当的)肾素活性介导的病症的药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体物质。
本发明进一步提供了用于预防和/或治疗(特别是不当的)肾素活性介导的病症的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物、特别是人类施用治疗有效量的本发明化合物。
对于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以包含约1mg至1000mg、有利的是约5-600mg活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人类)的种类、体重、年龄和个体情况，也取决于施用形式以及涉及的化合物。
根据前述，本发明还提供了治疗组合，例如药盒、部分的药盒(kit ofparts)，例如用于本文定义的任何方法中，其包含式I化合物或其可药用盐，其与包含至少另一种治疗药物的至少一种药物组合物同时或顺序应用，所述另一种治疗药物优选选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药。药盒可以包含施用说明书。
类似地，本发明提供了部分的药盒，其包含：(i)包含本发明的式I化合物的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药、抗高血压药的化合物或其可药用盐的药物组合物，成分(i)至(ii)分别为两个不同的单位形式。
同样，本发明提供了如上文定义的方法，该方法包括共同施用、例如同时或顺序施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐以及至少一种第二种药物，所述的第二种药物优选是抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药，例如上述药物。
优选本发明化合物施用于需要的哺乳动物。
优选本发明化合物用于治疗对(特别是不当的)肾素活性的调节具有响应的疾病。
优选与(特别是不当的)肾素活性有关的病症选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多症、认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
最后，本发明提供了方法或用途，包括与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药组合施用式I化合物。
最后，本发明提供了方法或用途，包括施用如本文描述的药物组合物形式的式I化合物。
上述性能通过体外和体内试验证明，试验有利地应用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、犬、猴或者其分离的器官、组织及制品。所述的化合物可以在体外以溶液(例如优选水溶液)的形式应用，在体内例如作为混悬剂或水溶液剂肠道、非肠道(有利的是静脉内)应用。体外的浓度水平在约10-3摩尔至10-10摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围可以取决于施用途径，在约0.001至500mg/kg之间，优选在约0.1至100mg/kg之间。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。特别的是，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素通过肾脏进入血液，在血液中它影响血管紧张素原的裂解，释放十肽血管紧张素I，然后它在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。该八肽通过动脉血管收缩直接升高血压并且通过自肾上腺释放钠离子保留激素醛甾酮间接升高血压，同时伴随着细胞外液体积的增加，该增加有助于血管紧张素II的作用。肾素酶活性抑制剂引起血管紧张素I的形成减少，结果血管紧张素产生的量也减少。活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
另外，肾素抑制剂的作用特别可以通过体外试验的方法进行试验证明，在多种系统(人血浆、纯化的人肾素和合成的或天然的肾素底物)中测定血管紧张素I形成的减少。
可以特别应用以下体外试验：
在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将7.5nM浓度的重组人肾素(应用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且纯化)与多种浓度的试验化合物一起在室温下培养1小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9使终浓度为2μM，并且在微量培养板光谱-荧光仪中，以350nm的激发波长和500nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为试验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在该试验中，式I化合物优选显示IC50值的范围为10nM至20μM。
可选择的是，在包含0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.5nM浓度的重组人肾素(应用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且纯化)与多种浓度的试验化合物一起在37℃下培养2小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9使终浓度为4μM并且在微量培养板光谱-荧光仪中，以340nm的激发波长和485nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为试验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在该试验中，式I化合物优选显示IC50值的范围为10nM至20μM。
在另一试验中，在包含0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(应用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且纯化)插入的(spiked)人类血浆与多种浓度的试验化合物一起在37℃下培养2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]使终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物并且通过分光光度测定法在505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为试验化合物浓度的函数计算IC50值。在该试验中，式I化合物优选显示IC50值的范围为10nM至20μM。
在另一试验中，在包含0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(应用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且纯化)与多种浓度的试验化合物一起在37℃下培养2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]使终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物并且通过分光光度测量法在505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为试验化合物浓度的函数计算IC50值。在该试验中，式I化合物优选显示IC50值的范围为10nM至20μM。
在盐摄入不足的动物中，肾素抑制剂能够使得血压降低。人肾素可能与其它物种的肾素不同。为了试验人肾素抑制剂，可以应用灵长类，例如绒猴(绒毛猴(Callithrix jacchus))，因为人肾素与灵长类肾素的酶活性域基本同源。特别应用以下体内试验：
化合物可以如文献中所述在灵长类中进行体内试验(参见，例如SchnellCR等人，Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry inconscious，unrestrained marmosets(通过遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33).1993：1509-1516；或Schnell CR等人，Measurement of blood pressure，heart rate，body temperature，ECG and activity by telemetry in conscious，unrestrained marmosets(通过遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压、心率、体温、ECG和活动).Proceedings of fifth FELASA symposium：Welfare and Science.Eds BRIGHTON.1993。
以下代表本发明优选实施方案的实施例用于说明本发明，而非限定本发明的范围。
缩略语：
AcOH                      乙酸
DIBAL-H                   二异丁基氢化铝
4-DMAP                    4-二甲基氨基-吡啶
DMF                       二甲基甲酰胺
DMPU                      1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO                      二甲亚砜
DPPA                      二苯基磷酰基叠氮化物
EDCI                      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc                     乙酸乙酯
Et3N                      三乙胺
EtOH                      乙醇
Flow                      流速
h                         小时
HMPA                      六甲基磷酰胺
HOBt                      1-羟基苯并三唑
HPLC                      高效液相色谱
iPrOH                     异丙醇
L                         升
KHMDS                     六甲基二硅烷基胺钾
LC-MS                     液相色谱/质谱
LDA                       二异丙基胺锂
Me                        甲基
MeI                       碘代甲烷
MeOH                      甲醇
MesCl                     甲磺酰氯
Min                       分钟
mL                   毫升
MS                   质谱
NMM                  4-甲基吗啉
NMR                  核磁共振
Pd/C                 钯炭
RT                   室温
TBAF                 四-丁基氟化铵
TBDMS-Cl             叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBDMS                叔丁基二甲基甲硅烷基
TBME                 叔丁基甲基醚
TFA                  三氟乙酸
THF                  四氢呋喃
RP                   反相
TLC                  薄层色谱
tr                   保留时间
商标
Figure A200780021365D00681
Figure A200780021365D00682
Machery & Nagel Düren，FRG用于HPLC材料的商标
温度以摄氏度测定。除非另外说明，反应在室温下进行。
TLC条件：TLC的Rf值在5×10cm TLC板，硅胶F254，Merck，Darmstadt，Germany上测定。
制备式I化合物的通用方法在以下流程图1至3中列举并且在实施例中更详细地描述。
流程图1
Figure A200780021365D00691
实施例1：N-环丙基-N-((3S，4S)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺
Figure A200780021365D00692
在(3R，4S)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.393mmol)中加入4M HCl的二噁烷(0.98mL，3.90mmol)溶液，并且在室温下继续搅拌过夜。然后将混合物高真空冻干过夜，得到标题化合物，为其一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝5.28分钟(Nucleosil C18-HD柱，10-100％CH3CN/H2O/5分钟，100％CH3CN/3分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.5mL/分钟；柱：4×70mm；粒径3μm)。MS：537.4[M+H]+。
原料根据流程图1制备如下：
A.(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊腈
在搅拌下，在4-((R)-2-溴甲基-3-甲基-丁基)-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯(如Helv.Chimica Acta 2003，86，2848-2870中描述的制备)(30.5g，84.9mmol)的DMPU(450mL)溶液中分批加入NaCN(17.5g，357mmol)。将反应混合物温至50℃达2小时，然后冷却至环境温度后加入水。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机物用水重复洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过快速色谱在硅胶上(洗脱梯度:己烷/EtOAc 85:15至70:30)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.32。MS：306.2[M+H]+和323.2[M+18]+。
B.(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊醛
在冷却至-60℃的(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊腈(12.2g，39.9mmol)的甲苯(20mL)溶液中在搅拌下滴加入1.7MDIBAL-H(32.9mL，55.9mmol)溶液。在-60℃下15分钟后，将混合物缓慢温至环境温度并且搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，然后滴加入EtOAc(23mL)。在室温下继续搅拌1小时，将混合物再次冷却至0℃，然后滴加入饱和的NH4Cl水溶液(108mL)，并且1小时后，加入2M H2SO4(108mL)和乙醚(100mL)。历经1小时温至室温后，将各层分离并且将水相用乙醚萃取。将合并的有机物用饱和的NaHCO3和水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗产物通过快速色谱在硅胶上(己烷/EtOAc 3:1)纯化，得到标题化合物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.35。MS：326.2[M+18]+。
C.(R)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯
在氩气气氛下，历经5分钟，将2-膦酰基乙酸三乙酯(7.41g，33.1mmol)的THF(20mL)溶液滴加入叔丁醇钾(3.09g，27.5mmol)的THF(40mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟后，滴加入(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊醛(7.08g，13.8mmol)的THF(20mL)溶液并且继续搅拌30分钟。然后将混合物倾倒入稀释的NH4Cl水溶液中并且将水相用乙醚萃取。将合并的有机物用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将粗物质通过快速色谱在硅胶上(己烷/EtOAc 8:2)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.36。MS：396.2[M+18]+。
D.(3S＊，4S＊)-1-苄基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯
在氩气气氛下，在冷却至0℃的(R)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯(5.13g，12.6mmol)的甲苯(50mL)溶液中随后加入N-甲氧基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(3.82g，15.1mmol；Lancaster 19412)并且滴加入三氟乙酸(0.095mL，1.26mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液。在0℃下继续搅拌30分钟并且在室温下过夜。然后在反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液，并且将水层用EtOAc萃取，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残留物通过快速色谱(洗脱梯度:己烷/EtOAc 3:1至2:1)纯化，得到标题化合物，为反式构型非对映异构体混合物。无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.24。MS：512.2[M+H]+。
E.(3S＊，4S＊)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
将(3S＊，4S＊)-1-苄基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(5.05g，9.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.59g，11.8mmol)在分析级EtOH(100mL)中的溶液在催化的10％Pd/C(0.5g；Engelhard 4505)的存在下，在25℃、大气压力下氢化18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将合并的滤液浓缩。通过快速色谱(己烷/EtOAc3:1)纯化，得到标题化合物，为反式构型非对映异构体混合物。无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.31。MS：522.1[M+H]+；539.1[M+18]+。
F.(3S＊，4S＊)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在冷却至0至5℃的(3S＊，4S＊)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.83g，7.34mmol)的THF(50mL)溶液中在搅拌下滴加入LiBH4(0.160g，7.34mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物温至室温达3小时，然后加热至60℃过夜。冷却至环境温度后，加入2M NaOH(50mL)，并且将水相用乙醚萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为反式构型非对映异构体的约1:1混合物。无色油状物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)＝0.45。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：5.93分钟。MS：480.3[M+H]+；497.4[M+18]+。
G.(3S，4S)-和(3R，4R)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(3S＊，4S＊)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(每次运行0.8g；物质溶于EtOH(5mL)和正己烷(50mL)中)的反式-非对映异构体的约1:1混合物的色谱分离是在Chiralcel OD
Figure A200780021365D0072111234QIETU
柱(粒径：20μm；柱尺寸：5×50cm)上应用正己烷/EtOH/MeOH(96:2:2)作为洗脱剂(流速：120mL/分钟；检测：UV 210nm)进行的。将来自数次色谱运行的包含单一非对映异构体的纯级分合并，将溶剂蒸发并且将残留物高真空干燥，得到标题化合物。第一个洗脱的非对映异构体相应于(3R，4R)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。无色油状物。非对映异构纯度>99.8％(通过分析手性HPLC(Chiralcel OD-H
Figure A200780021365D0072111234QIETU
(1157)；柱0.46×25cm；溶剂:正己烷/EtOH/MeOH 94:3:3；流速1mL/分钟；检测UV210nm))，tR＝9.59分钟。RP-HPLC：tR＝5.87分钟(C18柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。
第二个洗脱的非对映异构体相应于标题化合物(3S，4S)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。无色油状物。非对映异构纯度>99.8％(通过分析手性HPLC)，tR＝11.7分钟。RP-HPLC：tR＝5.89分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。
H.(3S，4S)-3-甲酰基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在剧烈的搅拌下，在(3S，4S)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70g，1.46mmol)和Dess-Martin过碘烷(0.74g，1.75mmol；RareChem AR PA0035)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中滴加入湿润的CH2Cl2(29μL水在30mL CH2Cl2中)。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，将另外部分的Dess-Martin过碘烷(0.42g，1.05mmol)分两批加入并且继续搅拌20小时，然后将溶剂真空蒸发至小体积。将残留物溶于乙醚(50mL)中，并且将有机层用10％Na2S2O3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液的1:1(v/v)混合物(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为粗产物。无色油状物。RP-HPLC：tR＝6.14分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：478.2[M+H]+。
I.(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(3S，4S)-3-甲酰基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，1.51mmol)的包含2％乙酸的MeOH(10mL)溶液中加入环丙基胺(0.53mL，7.54mmol)。在室温下搅拌1小时后，分批加入NaBH4(0.11g，3.01mmol)并且继续搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩至小体积，然后加入浓NaHCO3水溶液。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空蒸发，得到标题化合物，为粗产物。无色油状物。RP-HPLC：tR＝5.42分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：519.4[M+H]+。
J.(3R，4S)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-{(R)-2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.40mmol)、苯基乙酸(65mg，0.48mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(65mg，0.48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)和三乙胺(67μL，0.48mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，并且随后将有机层用1M HCl(5mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过快速色谱在硅胶上(洗脱梯度:己烷/EtOAc 3:1至1:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。RP-HPLC：tR＝6.73分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：637.4[M+H]+。
实施例2：N-环丙基-N-((3R，4R)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-苯基-乙酰胺
Figure A200780021365D00741
标题化合物通过实施例1中描述的方法制备，从(3S，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.345mmol)和在二噁烷(0.86mL，3.45mmol)中的4M HCl开始。高真空冻干过夜后，得到标题化合物，为其一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝5.33分钟(Nucleosil C18-HD柱，10-100％CH3CN/H2O/5分钟，100％CH3CN/3分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.5mL/分钟；柱：4×70mm；粒径3μm)。MS：537.4[M+H]+。
原料制备如下：
A.(3R，4R)-3-甲酰基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3- 甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
从在CH2Cl2中的(3R，4R)-3-羟基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.71g，1.48mmol)和Dess-Martin过碘烷(1.18g，2.80mmol)通过实施例1反应步骤H中描述的方法制备。获得标题化合物，为无色油状物。RP-HPLC：tR＝6.15分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。
B.(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
从(3R，4R)-3-甲酰基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.75g，1.57mmol)、环丙基胺(0.55mL，7.85mmol)和NaBH4(0.119g，3.14mmol)通过实施例1反应步骤I中描述的方法制备。获得标题化合物，为无色油状物。RP-HPLC：tR＝5.34分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：519.4[M+H]+。
C.(3S，4R)-3-[(环丙基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例1反应步骤J描述的，从在CH2Cl2(7.0mL)中的(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.40mmol)、苯基乙酸(65mg，0.48mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(65mg，0.48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(92mg，0.48mmol)和三乙胺(67μL，0.48mmol)制备。获得标题化合物，为无色油状物。RP-HPLC：tR＝6.72分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：637.4[M+H]+。
实施例3：(S)-N-环丙基-2-羟基-N-((3S，4S)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-3-甲基-丁酰胺
Figure A200780021365D00761
标题化合物类似标题化合物实施例1中描述的制备，从(3R，4S)-3-{[环丙基-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(193mg，0.312mmol)开始并且于在二噁烷(0.78mL，3.1mmol)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，为一盐酸盐。白色固体。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/10％NH3 9:1)＝0.31。RP-HPLC：tR＝4.92分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：519.3[M+H]+。
原料制备如下：
A.(3R，4S)-3-{[环丙基-((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.25mmol)、(S)-2-羟基-3-甲基丁酸(35mg，0.30mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(40mg，0.30mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(85mg，0.44mmol)和三乙胺(41μL，0.30mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2稀释，并且随后将有机层用1M HCl(5mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过快速色谱在硅胶上(洗脱梯度:己烷/EtOAc 3:1至1:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 1:1)＝0.42。RP-HPLC：tR＝6.46分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：619.4[M+H]+。
实施例4：环丙基-((3S，4S)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸四氢吡喃-4-基酯
Figure A200780021365D00771
标题化合物类似标题化合物实施例1中描述的制备，从(3S，4S)-3-{[环丙基-(四氢吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.170mmol)开始并且于在二噁烷(0.43mL，1.70mmol)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，为一盐酸盐。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/10％NH3 9:1)＝0.46。RP-HPLC：tR＝5.00分钟(NucleosilC18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：547.4[M+H]+。
原料制备如下(流程图2)：
A.(3S，4S)-3-{[环丙基-(四氢吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在四氢-4-吡喃醇(45mg，0.44mmol；Aldrich 19，823-4)的CH2Cl2(10mL)溶液中随后加入三光气(48mg，0.16mmol)和4-DMAP(172mg，1.41mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.439mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，然后搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且将有机层用1M HCl水溶液(5mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过快速色谱在硅胶上(己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 1:1)＝0.41。RP-HPLC：tR＝6.25分钟(NucleosilC18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：647.4[M+H]+。
流程图2
流程图3
Figure A200780021365D00791
实施例5：N-环丙基-N-((3S＊，4S＊)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure A200780021365D00792
标题化合物类似标题化合物实施例1中描述的制备，从(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)开始并且于在二噁烷(0.77mL)(在doaxane(1.0mL)中)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，为两种非对映异构体混合物，为一盐酸盐。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/10％NH3 9:1)＝0.42。RP-HPLC：tR＝4.72分钟(NucleosilC18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：547.4[M+H]+。
原料制备如下(流程图3)：
A.4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯酚
将4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛(40.0g，0.178mol；原料如Goeschke等人，Helv.Chim.Acta2003，86，2848-2870中描述的制备)和3-过苯甲酸(61.6g，0.250mol；Fluka 25800)的CH2Cl2(400mL)溶液回流2小时。冷却后，将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并且将有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将因此获得的棕色油状物(122g)溶于最小量的MeOH中，然后小心加入(放热)2M KOH水溶液(150mL)。将深色溶液在室温下搅拌20分钟，然后通过加入浓HCl水溶液(37％)酸化。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，得到粗标题化合物，为有色油状物。TLC，Rf()＝0。MS：3.2[M+H]+。
B.(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸苄基酯
在L-α-羟基异戊酸(9.0g，76.2mmol)的甲苯(200mL)溶液中在搅拌下随后加入苄基醇(11.8mL，114mmol)和亚硫酰氯(1.66mL，22.9mmol)并且将混合物回流36小时。冷却后，将挥发物真空除去，将残留物溶于EtOAc(200mL)中并且随后将有机层用饱和的NaHCO3(150mL)、水和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)。将粗产物通过快速色谱在硅胶上(己烷/EtOAc9:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 9:1)＝0.29。MS：226.0[M+H2O]+。
C.(S)-3-甲基-2-三氟甲磺酰基氧基-丁酸苄基酯
在氩气气氛下，历经15分钟在冷却至-78℃的(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸苄基酯(12.7g，61.0mmol)和2，6-二甲基吡啶(9.20mL，79.3mmol)的干燥的CH2Cl2(80mL)溶液中在搅拌下滴加入三氟甲磺酸酐(11.3mL，67.1mmol)。在-70℃下继续搅拌1小时，然后历经1小时将反应混合物缓慢温至室温。随后将有机物用1N HCl水溶液(50mL)和水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。在硅胶上进行快速色谱(己烷/EtOAc 9:1)，得到标题化合物，为油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 9:1)＝0.52。MS：358.0[M+H2O]+。
D.(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁酸苄基酯
在室温下，在搅拌下在4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯酚(17.6g，82.9mmol)的丙酮(160mL)溶液中加入(S)-3-甲基-2-三氟甲磺酰基氧基-丁酸苄基酯(31.0g，91.2mmol)和无水K2CO3(14.9g，108mmol)并且将反应混合物回流过夜。冷却后，将固体过滤，用丙酮洗涤并且将合并的滤液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc中并且随后将有机物用1N NaOH水溶液、1NHCl和盐水洗涤。将干燥(Na2SO4)并且将挥发物真空蒸发后获得的粗产物通过快速色谱(己烷/EtOAc 8:2)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.42。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：6.17分钟。MS：420.2[M+H2O]+。
E.(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁-1-醇
在氩气气氛下，在搅拌的LiAlH4(5.37g，142mmol)的干燥的THF(200mL)悬浮液中滴加入(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁酸苄基酯(22.8g，56.6mmol)的THF(200mL)溶液，保持反应温度低于35℃。在室温下搅拌过夜后，将反应通过随后滴加入水(6.3mL)、15％NaOH水溶液(6.3mL)和水(19mL)而猝灭。将混合物在室温下搅拌1小时，将沉淀物通过经硅藻土过滤除去，并且将合并的滤液浓缩。在硅胶上进行快速色谱(洗脱梯度:己烷/EtOAc 4:1至1:1)，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.18。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：4.59分钟。MS：299.2[M+H]+。
F.4-((R)-1-溴甲基-2-甲基-丙氧基)-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
在(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁-1-醇(16.7g，56.0mmol)的CH2Cl2(320mL)溶液中随后分批加入Ph3P(22.0g，84.0mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(14.9g，84.0mmol)，并且在室温下继续搅拌过夜。将挥发物真空除去并且将油状残留物通过快速色谱(己烷/EtOAc 4:1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(其可以包含少量的不可分的1-溴-2-((R)-1-溴甲基-2-甲基-丙氧基)-5-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯)。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.52。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：5.83分钟。MS：361.0/363.0[M+H]+，378.0/380.0[M+H2O]+。
G.(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊腈
将4-((R)-1-溴甲基-2-甲基-丙氧基)-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯(9.0g，24.9mmol)和NaCN(1.47g，29.9mmol)在DMSO(160mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倾倒入水中，然后将水相用乙醚萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并且将残留物通过快速色谱在硅胶上(洗脱:己烷/EtOAc 3:1)纯化。得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.26。MS：325.2[M+H2O]+。
H.(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊酸乙酯
将(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊腈(6.20g，20.2mmol)的干燥的EtOH(100mL)溶液用无水HCl气饱和，随后在70℃下搅拌48小时。将挥发物真空除去，将残留物溶于CH2Cl2中并且将有机层用1N NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(洗脱:己烷/EtOAc 85:15)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.62。MS：355.2[M+H]+，372.2[M+18]+。
I.(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊-1-醇
在惰性气氛下，在(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊酸乙酯(4.76g，13.4mmol)的干燥的THF(50mL)溶液中加入LiBH4(0.35g，16.2mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外部分的LiBH4(0.35g，16.2mmol)后，将反应在60℃下继续3小时。在室温下加入1N NaOH溶液(50mL)，并且将水相用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到粗标题化合物，将其用于下一反应步骤而无需进一步纯化。无色油状物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)＝0.44。MS：313.2[M+H]+。
J.(E)-(S)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯
在室温下，在(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊-1-醇(3.85g，12.3mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入Dess-Martin过碘烷(6.27g，14.8mmol；Lancaster L15779)和水(244μL)。搅拌5分钟后，将混合物真空浓缩至小体积，将残留物用乙醚(100mL)稀释并且将有机层用饱和的NaHCO3水溶液和10％Na2S2O3水溶液的1:1(v/v)混合物(100mL)洗涤两次。将有机物干燥(Na2SO4)，将挥发物真空除去并且将粗醛中间体溶于CH2Cl2(100mL)中。在该溶液中加入(三苯基正膦亚基)乙酸乙酯(4.44g，18.5mmol；Fluka 02595)，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩并且将残留物通过快速色谱(己烷/EtOAc 4:1)纯化，得到标题化合物(E-异构体；可以包含少量的不可分的(E)-(S)-5-[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯)，为无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc 3:1)＝0.37。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：5.88分钟。MS：398.2[M+H2O]+。
K.(3S＊，4S＊)-1-苄基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯
在氩气气氛下，在冷却至0℃的(E)-(S)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯(3.42g，8.99mmol)的甲苯(20mL)溶液中随后滴加入N-甲氧基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(10.7g，44.9mmol)和三氟乙酸(3.44mL，44.9mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，并且在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并且将有机层用饱和的NaHCO3溶液(25mL)和1N HCl(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过快速色谱在硅胶上(洗脱梯度：己烷/EtOAc 3:1至1:3，然后CH2Cl2/MeOH 95:5)纯化，得到标题化合物，为反式构型非对映异构体混合物(可能被少量的(3S，4S)-1-苄基-4-{(S)-2-[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯污染)。无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc1:1)＝0.41。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：5.19分钟。MS：514.2[M+H]+。
L.(3S＊，4S＊)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
将(3S＊，4S＊)-1-苄基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(5.13g，9.99mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.62g，12.0mmol)在分析级的EtOH(200mL)中的溶液在催化的10％Pd/C(0.51g)的存在下，在25℃、大气压下氢化18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将合并的滤液浓缩。通过快速色谱(洗脱梯度:己烷/EtOAc 3:1至1:1)纯化，得到标题化合物，为反式构型非对映异构体混合物。无色油状物。TLC，Rf(己烷/EtOAc3:1)＝0.36。tR(HPLC，NucleosilC18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：6.28分钟。MS：541.4[M+H2O]+。
将中间体氢化产物(3S＊，4S＊)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.60g，6.14mmol)通过洗脱硅胶快速柱进行回收，用CH2Cl2/MeOH/10％NH39:1洗脱，将其在Et3N(1.03mL，7.37mmol)的存在下，在CH2Cl2(20mL)中，在室温下，历经3天与二碳酸二叔丁酯(1.61g，7.37mmol)反应。将混合物用1N HCl水溶液(40mL)和饱和的NaHCO3洗涤，将有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过上述快速色谱纯化，得到标题化合物。
M.(3S＊，4S＊)-3-羟基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(3S＊，4S＊)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.25g，6.21mmol)的THF(65mL)溶液中加入LiBH4(0.270g，12.4mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，加入2M NaOH(50mL)，并且将水相用乙醚萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到标题化合物，为反式构型非对映异构体的1:1混合物。无色油状物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95:5)＝0.38。tR(HPLC，Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)：5.93分钟。MS：482.2[M+H]+；499.4[M+18]+。
N.(3S＊，4S＊)-3-甲酰基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在剧烈搅拌下，在(3S＊，4S＊)-3-羟基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.830g，1.72mmol)和Dess-Martin过碘烷(0.877g，2.07mmol；Lancaster L15779)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中滴加入湿润的CH2Cl2(37μL水在10mL CH2Cl2中)。继续搅拌过夜，然后将反应混合物真空浓缩至小体积。将残留物溶于乙醚(50mL)中，并且将有机层用10％Na2S2O3水溶液和饱和的NaHCO3水溶液的1:1(v/v)混合物(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到标题化合物，为粗产物。无色油状物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH95:5)＝0.37。RP-HPLC：tR＝5.77分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。
O.(3R＊，4S＊)-3-环丙基氨基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(3S＊，4S＊)-3-甲酰基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g，1.50mmol)的包含2％乙酸的MeOH(10mL)溶液中加入环丙基胺(0.526mL，7.50mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入NaBH4(0.11g，3.01mmol)并且继续搅拌1小时。将反应混合物浓缩至小体积，然后加入浓NaHCO3水溶液。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且真空蒸发，得到标题化合物，为粗产物。无色油状物。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/10％NH3 9:1)＝0.66。RP-HPLC：tR＝5.15分钟(Nucleosil C18-HD，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：521.4[M+H]+。
P.(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R＊，4S＊)-3-环丙基氨基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.48mmol)、四氢吡喃-4-基乙酸(83mg，0.58mmol)、1-羟基-苯并三唑水合物(78mg，0.58mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐(110mg，0.58mmol)和三乙胺(80μL，0.58mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释，并且随后将有机层用1M HCl(5mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发。将残留物通过快速色谱在硅胶上(洗脱梯度:己烷/EtOAc 3:1至1:1)纯化，得到标题化合物。RP-HPLC：tR＝6.10分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：647.4[M+H]+。
实施例6：环丙基-((3S＊，4S＊)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
Figure A200780021365D00861
标题化合物类似标题化合物实施例5描述的制备，从(3S＊，4S＊)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.37mmol)开始并且于在二噁烷(0.77mL)(在doaxane(1.0mL)中)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，两种非对映异构体混合物，为一盐酸盐。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH/10％NH3 9:1)＝0.47。
RP-HPLC：tR＝4.80分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：549.4[M+H]+。
原料如实施例4A描述的制备：
(3S＊，4S＊)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在四氢-4H-吡喃醇-4-醇(447mg，1.12mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中随后加入三光气(0.154mL，0.38mmol)和4-DMAP(398mg，3.26mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入(3R＊，4S＊)-3-环丙基氨基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.02mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，然后搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释并且将有机层用1M HCl水溶液(25mL)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过快速色谱在硅胶上(己烷/EtOAc 1:1)纯化，得到标题化合物。TLC，Rf(己烷/EtOAc1:1)＝0.52。RP-HPLC：tR＝6.29分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：649.4[M+H]+。
实施例7：N-环丙基-N-((3S＊，4S＊)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure A200780021365D00871
标题化合物根据实施例1中描述的方法通过将(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4M HCl进行N-BOC脱保护而制备成其一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝4.90分钟(Nucleosil C18-HD柱，10-100％CH3CN/H2O/5分钟，100％CH3CN/3分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.5mL/分钟；柱：4×70mm；粒径3μm)。MS：545.4[M+H]+。
原料(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通过实施例1J中描述的偶联反应从(3R＊，4S＊)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和四氢吡喃-4-基-乙酸获得。RP-HPLC：tR＝6.38分钟(NucleosilC18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：645.5[M+H]+。
实施例8：5-甲基-吡嗪-2-甲酸环丙基-((3S＊，4S＊)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺
Figure A200780021365D00881
标题化合物根据实施例1中描述的方法通过将(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4M HCl进行N-BOC脱保护而制备成其一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝4.79分钟(NucleosilC18-HD柱，10-100％CH3CN/H2O/5分钟，100％CH3CN/3分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.5mL/分钟；柱：4×70mm；粒径3μm)。MS：539.4[M+H]+。
原料(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通过实施例1J中描述的偶联反应从(3R＊，4S＊)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和5-甲基吡嗪-2-甲酸获得。RP-HPLC：tR＝6.27分钟(NucleosilC18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：639.4[M+H]+。
实施例9：四氢-吡喃-4-甲酸环丙基-((3S＊，4S＊)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺
Figure A200780021365D00891
标题化合物根据实施例1中描述的方法通过将(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4M HCl进行N-BOC脱保护而制备成其一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝4.79分钟(NucleosilC18-HD柱，10-100％CH3CN/H2O/5分钟，100％CH3CN/3分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.5mL/分钟；柱：4×70mm；粒径3μm)。MS：531.4[M+H]+。
原料(3R＊，4S＊)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通过实施例1J中描述的偶联反应从(3R＊，4S＊)-3-环丙基氨基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和四氢吡喃-4-基-甲酸获得。RP-HPLC：tR＝6.25分钟(NucleosilC18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：631.5[M+H]+。
实施例10：环丙基-((3S，4S)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
Figure A200780021365D00901
标题化合物根据实施例6制备，从(3S，4S)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.45mmol)开始并且于在二噁烷(1.1mL)(在二噁烷(1.0mL)中)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，为一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝4.75分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：549.4[M+H]+。
原料(3S，4S)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯根据实施例5N至5P中描述的方法，从(3S，4S)-3-羟基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。
A.(3S，4S)-3-羟基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物通过制备HPLC将相应的(3S，4S，4’S)-和(3R，4R，4’S)-非对映异构体混合物(在实施例5M中描述)分离而获得，应用纤维素-3，5-二氯苯基氨基甲酸酯作为固定相(20μm粒径；柱大小：48×185mm)；洗脱:正己烷/EtOH 85:15；流速60mL/分钟；检测：290nm(UV)。获得反式构型的标题化合物，为无色油状物。tR(HPLC，纤维素-3，5-二氯苯基氨基甲酸酯20μm；柱大小：4×25mm；洗脱:正己烷/EtOH 85:15；流速1.0mL/分钟；检测：290nm(UV))：11.4分钟。MS：482.2[M+H]+；499.4[M+18]+。
B.(3R，4R)-3-羟基甲基-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物如实施例10A中描述的通过制备HPLC分离而获得。无色油状物。tR(HPLC，纤维素-3，5-二氯苯基氨基甲酸酯20μm；柱大小：4×25mm；洗脱:正己烷/EtOH 85:15；流速1.0mL/分钟；检测：290nm(UV))：10.0分钟。MS：482.2[M+H]+；499.4[M+18]+。
实施例11：环丙基-((3R，4R)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
Figure A200780021365D00911
标题化合物通过实施例10中描述的方法获得。RP-HPLC：tR＝4.77分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：549.4[M+H]+。
实施例12：N-环丙基-N-((3S，4S)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure A200780021365D00912
标题化合物如实施例10中描述的制备，从(3R，4S)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.28mmol；实施例10A)开始并且于在二噁烷(0.70mL)(在二噁烷(1.0mL)中)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，为一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝4.64分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：547.4[M+H]+。
实施例13：N-环丙基-N-((3R，4R)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺
Figure A200780021365D00921
标题化合物如实施例10中描述的制备，从(3S，4R)-3-{[环丙基-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(195mg，0.30mmol；实施例10B)开始并且于在二噁烷(0.75mL)(在二噁烷(1.0mL)中)中的4M HCl中进行N-BOC脱保护，在室温下过夜。冻干后获得标题化合物，为一盐酸盐。RP-HPLC：tR＝4.67分钟(Nucleosil C18-HD柱，5-100％CH3CN/H2O/6分钟，100％CH3CN/1.5分钟，含0.1％TFA的CH3CN和H2O，流速：1.0mL/分钟)。MS：547.4[M+H]+。
制剂1的实施例：软胶囊剂
5000粒软明胶胶囊剂，每粒包含作为活性成分的0.05g任一上述实施例中提及的任一式I化合物，其制备如下：
1.组合物：
活性成分          250g
Lauroglycol       2升
制备方法：将粉碎的活性成分悬浮于
Figure A200780021365D0092114128QIETU
(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，France)并且在湿的粉碎机中研磨，得到粒径约1至3μm。然后应用胶囊填充机，将0.419g一份的混合物填充到软明胶胶囊中。
制剂2的实施例：包含式I化合物的片剂
根据标准方法制备具有下列组成的包含作为活性成分的100mg任一上述实施例中的任一式I化合物的片剂：
组成
活性成分                  100mg
结晶乳糖                  240mg
Avicel                    80mg
PVPPXL                    20mg
Aerosil                   2mg
硬脂酸镁                  5mg
                          --------------------
                          447mg
制备：将活性成分与载体物质混合并且通过压片机(Korsch EKO，冲模直径10mm)压制而成。
Figure A200780021365D00931
是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，Germany)。
Figure A200780021365D00932
是二氧化硅(Degussa，Germany)。

Claims (25)

1.式I化合物或其盐
Figure A200780021365C00021
其中
R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基；
R2和R3各自独立地是氢、烷氧基、烷基、羟基或卤素；
R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基；
R5是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的环烷基；
X是CH2或O；
Y是-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；并且
Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的单-或二环芳族杂环基。
2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，
其中
R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基；
R2和R3各自独立地是氢、烷氧基、烷基、羟基或卤素；
R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的环烷基；
R5是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基-烷基、未取代的或取代的或未取代的芳基-烷基或者取代的或未取代的环烷基-烷基；
X是CH2或O；
Y是-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；并且
Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的单-或二环芳族杂环基；
其中，在该权利要求的以上出现的各种情况中
未取代的或取代的芳基是具有6至22个碳原子的单环或多环、特别是单环、二环、三环芳基，特别是苯基、萘基、茚基或芴基，并且是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个基团取代，所述的基团优选独立地选自：
-式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s各自独立地是0或1，并且每个X和Y如果存在并且各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基；其中所述的式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基优选C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
-C2-C7-链烯基；C2-C7-链炔基；苯基；萘基；环烷基；杂环基，特别是如下面所定义的杂环基，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基；苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基，其中杂环基如下面所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-3-或-5-基和苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯基，例如苄基或萘基甲基；卤素-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；环烷基-C1-C7-烷基；杂环基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；环烷基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；杂环基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-或二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；单-或二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；环烷基-CO氨基-C1-C7-烷基；杂环基-CO氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；环烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；杂环基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；环烷基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；卤素；羟基；苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代；卤素-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；环烷基-C1-C7-烷氧基；杂环基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；环烷基氧基；杂环基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；环烷基-C1-C7-烷基氧基；杂环基-C1-C7-烷基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；卤素-C1-C7-烷基硫代，例如三氟甲基硫代；苯基-或萘基硫代；环烷基硫代；杂环基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；环烷基-C1-C7-烷基硫代；杂环基-C1-C7-烷基硫代；苯甲酰基-或萘甲酰基硫代；硝基；氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；环烷基磺酰基氨基；杂环基磺酰基氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；环烷基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；卤素-C1-C7-烷基羰基；羟基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基；氨基-C1-C7-烷基羰基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基；N-单或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；卤素-C1-C7-烷氧基羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或-苯基-)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(杂环基-、环烷基-、萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烷基，其是未取代的或被至多4个C1-C7-烷基取代基取代并且与芳基的两个相邻环原子结合；与芳基的两个相邻环原子结合的C2-C7-亚链烯基或-亚链炔基；氧硫基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；环烷基亚磺酰基；杂环基亚磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；环烷基-C1-C7-烷基亚磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；卤素-C1-C7-烷基磺酰基；羟基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基；氨基-C1-C7-烷基磺酰基；N-单或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；环烷基-C1-C7-烷基磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、杂环基、环烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基、杂环基-C1-C7-烷基、环烷基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未取代的或取代的杂环基是单环或二环，不饱和的、部分饱和的或饱和的环系，其优选具有3至22个(更优选3至14个)环原子并且具有一个或多个、优选一至四个独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、S(＝O)-或S-(＝O)2-)的杂原子，其是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个优选独立地选自上述的芳基的取代基和独立地选自氧代的取代基取代，优选选自下列基团：
Figure A200780021365C00061
Figure A200780021365C00071
Figure A200780021365C00081
Figure A200780021365C00091
Figure A200780021365C00101
在NH存在的各种情况下，不同的杂环基通过带有星号的键与分子的其它部分连接，H可以被所述的键代替和/或H可以被取代基代替，
未取代的或取代的环烷基是单环或多环，更优选单环的C3-C10-环烷基，其可以包括一个或多个双键(例如在环烯基中)和/或三键(例如在环炔基中)并且是未取代的或者被一个或多个、例如一至三个优选独立地选自那些上述芳基的取代基的取代基取代；
未取代的或取代的烷基是C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，其是直链或支链，其是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的基团取代：上述未取代的或取代的芳基，特别是苯基或萘基，它们每个如以上未取代的或取代的芳基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-1-、-2-、-3-或-5-基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，它们每个如以上未取代的或取代的杂环基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们每个如以上未取代的或取代的环烷基中所述是未取代的或取代的；C2-C7-链烯基；C2-C7-链炔基；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤素-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；C1-C7-烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷基硫代；卤素-C1-C7-烷基硫代，例如三氟甲基硫代；羟基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基硫代；苯基-或萘基硫代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基硫代；C1-C7-烷酰基硫代；苯甲酰基-或萘甲酰基硫代；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、杂环基、环烷基、萘基-、杂环基-、环烷基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚链烯基或-亚链炔基；C1-C7-亚烷基二氧基；氧硫基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；环烷基亚磺酰基；杂环基亚磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；环烷基-C1-C7-烷基亚磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；环烷基-C1-C7-烷基磺酰基；杂环基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、杂环基、环烷基、萘基-、杂环基-、环烷基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基氨基和N-单-、N’-单-、N，N-二-或N，N，N’-三-(C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)氨基磺酰基氨基。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
R1是C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基。
4.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
R2和R3各自独立地是氢。
5.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
R4是C1-C7-烷基或C3-C10-环烷基。
6.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
R5是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的杂环基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的环烷基，其中每个是未取代的或者被一至三个选自下列的取代基取代：
卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基、氰基、C1-C7-烷基和取代的或未取代的杂环基。
7.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
R5是C1-C7-烷基或包含至少一个选自O、N或S的杂原子的5至10元单-或二环杂环基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：
卤素、苯基或萘基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基-磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基、C1-C7-烷酰基氧基、硝基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-或萘基-C1-C7-烷基-)氨磺酰基、氰基、C1-C7-烷基和取代的或未取代的杂环基。
8.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
R5是甲基、异丁基、四氢吡喃基或吡嗪基，其中每个是未取代的或者被一至三个选自下列的取代基取代：苯基、羟基、甲基或四氢吡喃基。
9.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
X是CH2。
10.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
X是O。
11.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
Y是-C(O)-。
12.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
Y是-C(O)O-。
13.前述权利要求中任意一项的式I化合物，其中
Ar是苯基、萘基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基，优选是苯基或吲哚基，其中每个是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个选自下列的取代基取代：
式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基，其中C0-亚烷基代表存在一个键而非结合的亚烷基，r和s各自独立地是0或1，并且每个X和Y如果存在并且各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基，或是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤素-C1-C7-烷基；其中所述的式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H取代基优选是C1-C7-烷基；羟基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基；单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7烷氧基；C1-C7-烷酰基氧基；单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基；单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；C1-C7-烷氧基-羰基；卤素-C1-C7-烷氧基羰基；羟基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基-C1-C7-烷氧基羰基；(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
14.前述权利要求中任意一项的式I化合物或其可药用盐，其具有式IA，
Figure A200780021365C00141
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如前述权利要求中任意一项定义的。
15.前述权利要求中任意一项的式I化合物或其可药用盐，其具有式IB，
Figure A200780021365C00142
式IC，
Figure A200780021365C00151
或式ID，
Figure A200780021365C00152
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如前述权利要求中任意一项定义的。
16.前述权利要求中任意一项的式I化合物或其可药用盐，其用于诊断性或治疗性治疗温血动物。
17.前述权利要求中任意一项的式I化合物或其可药用盐，其根据权利要求16用于治疗取决于肾素活性的疾病。
18.权利要求1至16中任意一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗取决于肾素活性的疾病的药物组合物中的用途。
19.权利要求1至16中任意一项的式I化合物或其可药用盐在治疗取决于肾素活性的疾病中的用途。
20.药物制剂，该药物制剂包含权利要求1至16中任意一项的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体物质。
21.治疗取决于肾素活性的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物、特别是人类施用药用有效量的权利要求1至16中任意一项的式I化合物或其可药用盐。
22.制备权利要求1至17中任意一项的式I化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将式II的酸或其反应衍生物
Figure A200780021365C00161
其中R1、R2、R3、X和Ar如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且PG是保护基，与
(i)式III的氨基化合物在缩合条件下反应
R4(R5Y)RNH  (III)
其中R4、R5和Y如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的，并且
将产生的式IV化合物的羰基还原为亚甲基
Figure A200780021365C00162
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y、Ar和PG如式II和III化合物中定义的，除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如权利要求1至17中任意一项定义的；
或者
(ii)与式V的氨基化合物反应
R4-NH2     (V)
其中R4如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的，得到式VI化合物，
其中R1、R2、R3、R4、X和Ar如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且PG是保护基，并且
将羰基还原，得到式VII化合物
Figure A200780021365C00172
其中R1、R2、R3、R4、X、Ar和PG如式VI化合物中定义的，并且将式VII化合物与式VIII化合物反应
R5-Y-Z    (VIII)
其中R5和Y如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且Z是离去基团，除去保护基PG后，得到相应的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如权利要求1至17中任意一项定义的。
23.制备权利要求1至17中任意一项的式I化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
将式IX的醛
Figure A200780021365C00173
其中R1、R2、R3、X和Ar如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且PG是保护基，
(i)与式III的氨基化合物在还原性胺化的条件下反应，其中R4、R5和Y如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的，并且除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如权利要求1至17中任意一项定义的；
或者
(ii)与式V的氨基化合物在还原性胺化的条件下反应，其中R4如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的，得到式VII化合物
其中R1、R2、R3、R4、X和Ar如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且PG是保护基，
然后将式(VII)化合物与式VIII化合物反应，其中R5和Y如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且Z是离去基团，除去保护基PG后，得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如权利要求1至17中任意一项定义的。
24.制备权利要求1至17中任意一项的式I化合物或其可药用盐的方法，其中R1是羟基，该方法包括：
i)将式X化合物氧化
Figure A200780021365C00182
其中R3、R4、R5和Y如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且PG是保护基，得到式XI化合物
Figure A200780021365C00191
其中R3、R4、R5和Y如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且PG是保护基；
ii)将式XI化合物与式XII的金属试剂反应，
Ar-X-CHR1-CH2-Mg-Hal      (XII)
其中R1、Ar和X如权利要求1至17中任意一项的式I化合物中定义的并且Hal是卤素，除去保护基PG后，得到相应的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Ar如权利要求1至17中任意一项定义的。
25.权利要求22至24中任意一项的方法，其中在任何一种或多种方法后提及：
-将可获得的式I化合物或其保护形式转化为不同的式I化合物；
-将可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐；
-将可获得的游离的式I化合物转化为其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离为单一的异构体。
26.权利要求22至25中任意一项的方法，其中在任何原料中，除了特别的保护基PG之外，可以存在另外的保护基，并且在适合的阶段除去任何保护基以获得相应的式I化合物或其盐。
CNA2007800213650A 2006-06-13 2007-06-11 作为肾素抑制剂的吡咯烷化合物 Pending CN101466668A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0611697.4A GB0611697D0 (en) 2006-06-13 2006-06-13 Organic compounds
GB0611697.4 2006-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101466668A true CN101466668A (zh) 2009-06-24

Family

ID=36775570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800213650A Pending CN101466668A (zh) 2006-06-13 2007-06-11 作为肾素抑制剂的吡咯烷化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20090270417A1 (zh)
EP (1) EP2032530A1 (zh)
JP (1) JP2009539904A (zh)
KR (1) KR20090014295A (zh)
CN (1) CN101466668A (zh)
AU (1) AU2007260298A1 (zh)
BR (1) BRPI0711966A2 (zh)
CA (1) CA2654979A1 (zh)
GB (1) GB0611697D0 (zh)
MX (1) MX2008015761A (zh)
RU (1) RU2008152182A (zh)
WO (1) WO2007144128A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2430139T3 (es) 2005-12-30 2013-11-19 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituido como inhibidores de renina
CN101687847B (zh) 2007-06-25 2013-11-06 诺华股份有限公司 用作肾素抑制剂的n5-(2-乙氧基乙基)-n3-(2-吡啶基)-3，5-哌啶二甲酰胺衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
RU2413716C2 (ru) * 2003-11-26 2011-03-10 Новартис Аг АМИДЫ δ-АМИНО-γ-ГИДРОКСИ-ω-АРИЛАЛКАНОВОЙ КИСЛОТЫ
EP1735270B1 (en) * 2004-01-23 2010-06-30 Novartis Ag Diamino alcohols and their use as renin inhibitors
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2654979A1 (en) 2007-12-21
WO2007144128A1 (en) 2007-12-21
MX2008015761A (es) 2009-01-07
BRPI0711966A2 (pt) 2012-01-24
AU2007260298A1 (en) 2007-12-21
EP2032530A1 (en) 2009-03-11
JP2009539904A (ja) 2009-11-19
GB0611697D0 (en) 2006-07-26
US20090270417A1 (en) 2009-10-29
KR20090014295A (ko) 2009-02-09
RU2008152182A (ru) 2010-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3447052B1 (en) Methods of preparing new idh1 inhibitors
AU2012280064B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
JP5815746B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
TWI629263B (zh) 新穎吡啶衍生物
CN105263927B (zh) 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂
CN101133025A (zh) 有机化合物
CN101115715A (zh) 用于治疗与肾素活性有关的疾病的吡咯烷衍生物
CN101171248A (zh) 作为肾素抑制剂的3-单或3,5-二取代的哌啶衍生物
CN103906748A (zh) 2-氨基-4-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-1,3-*嗪衍生物及其作为bace-1和/或bace-2抑制剂的用途
CN1964947A (zh) 吡唑衍生物、包含其的组合物及其用法
JP6998204B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
CN101108825A (zh) 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
CN101223164A (zh) 作为肾素抑制剂的被取代的哌啶类
CA2514547A1 (en) Receptor agonists
US20020119992A1 (en) Thrombin inhibitors
CN103459382B (zh) 用于抑制pask的杂环化合物
CN1304447A (zh) 通过抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶治疗寄生虫病
WO2005073186A1 (ja) ピロリジン誘導体
CN101223140A (zh) 可用于诊断性和治疗性处置依赖于肾素活性的疾病的哌啶衍生物
CN104024232A (zh) 新吡嗪衍生物
CN101589047A (zh) 组织蛋白酶类抑制剂
CN101326180A (zh) 哌嗪衍生物肾素抑制剂
JP7312745B2 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
CN101466668A (zh) 作为肾素抑制剂的吡咯烷化合物
CN101466707A (zh) 用于对抗依赖于肾素活性的疾病的吡咯烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090624