CN101133025A - 有机化合物 - Google Patents

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CN101133025A CNA200680006444XA CN200680006444A CN101133025A CN 101133025 A CN101133025 A CN 101133025A CN A200680006444X A CNA200680006444X A CN A200680006444XA CN 200680006444 A CN200680006444 A CN 200680006444A CN 101133025 A CN101133025 A CN 101133025A
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入江统
二本柳
鸟谷尾淳
江原建
小西一豪
金轮孝则
铃木雅贵
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Abstract

本发明公开3，4，5－取代的哌啶化合物，这些化合物可以用于诊断和治疗温血动物疾病，特别是可用于治疗与肾素活性有关的疾病。本发明还公开这些化合物在制备治疗与肾素活性有关的疾病的药物制剂中的用途、用于治疗依赖肾素活性的疾病的用途、含有3，4，5－取代的哌啶化合物的药物制剂，和/或通过给予3，4，5－取代的哌啶化合物治疗疾病的方法、生产3，4，5－取代的哌啶化合物的方法以及用于这些化合物合成中的新的中间体和部分步骤。所述化合物为式I化合物，在式I中，各取代基如说明书所定义。

Description

有机化合物
本发明涉及3，4，5-取代的哌啶化合物，这些化合物可用于诊断和治疗温血动物疾病，特别是可用于治疗与肾素活性有关的疾病，本发明还涉及这些化合物在制备治疗与肾素活性有关的疾病的药物制剂中的用途、含有3，4，5-取代的哌啶化合物的药物制剂，和/或通过给予3，4，5-取代的哌啶化合物治疗疾病的方法，本发明还涉及生产3，4，5-取代的哌啶化合物的方法以及用于这些化合物合成中的新的中间体和部分步骤。
本发明涉及式(I)化合物或其盐(优选药学上可接受的盐)：
Figure A20068000644400331
其中：
R1为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或酰基；
W为选自式IA、IB和IC的基团：
Figure A20068000644400332
Figure A20068000644400333
Figure A20068000644400341
其中星号(＊)代表基团W与式(I)哌啶环的4-碳连接的位点，并且其中
X1、X2、X3、X4和X5独立选自碳和氮，其中式(IB)中的X4和式(IC)中的X1具有上述含义之一，或者选自S和O，其中碳和氮环原子可以具有所需的氢原子、基团R3或(如果在下面所述的条件下存在的话)R4数，从而环碳的价键数为4，环氮的价键数为3，条件是在式IA中，至少两个、优选三个X1-X5为碳并且在式IB和IC中至少一个X1-X4为碳，优选至少两个X1-X4为碳；
y为0、1、2或3；
z为0、1、2、3或4；
(必须的基团)只能与任一个X1、X2、X3和X4(取代氢)连接的R3为未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基、单-或二-取代的氨基、羧基、酯化的或酰氨化的羧基、未取代或取代的氨磺酰基、硝基或氰基，前提是如果R3为氢，那么y和z为0；
如果y或z为2或以上，那么R4(优选与R3连接的环原子以外的环原子连接)独立选自未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基、单-或二-取代的氨基、羧基、酯化的或酰氨化的羧基、未取代或取代的氨磺酰基、硝基和氰基；
G为亚甲基、氧基(-O-)、硫基(-S-)、亚氨基(-NH-)或取代的亚氨基(-NR8-)，其中R8为未取代的或取代的烷基；并且
R5为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基或酰基，或者如果G为亚甲基，R5可以具有上述含义之一，或者为未取代的或取代的烷氧基；
或者G-R5为卤素；
R6为氢、C1-C7-烷基或卤素；
或者G-R5和R6一起为氧代(＝O)和/或G-R5为羟基且R6为羟基；
R7为氢、羟基、卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烷基、卤素-取代的环烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基或氰基；且
T为羰基(-C(＝O)-)。
本发明的化合物对天然酶肾素具有抑制活性，因此，式I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一种或多种疾病或病症，包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常和/或高醛甾酮症，和/或进一步的认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱，特别是可以由肾素抑制来调节的那些疾病。
下面列出了用于描述本发明化合物及其使用与合成、原料和中间体等的各种术语的定义。通过替换本公开中使用的一种、多种或全部的通用表述方式或符号可以得到本发明优选的实施方案，除非在特定的情况下另外限定，这些定义优选用于本说明书中使用的术语，它们可以单独使用或者作为较大基团的一部分使用。
术语“低级”或“C1-C7-”是指具有多至并包括7(特别是多至并包括4)个碳原子的基团，所述基团为支链(一个或多个)或直链并通过末端或非末端碳连接。低级或C1-C7-烷基，例如，为正戊基、正己基或正庚基，优选C1-C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；其中所提到的卤素可以为一个或多个(如多至3个)卤素原子，如卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
未取代的或取代的烷基优选为C1-C20-烷基，更优选为C1-C7-烷基，为直链或支链(一个，或如果需要并可能，可以为多个)，并且为未取代的或被一个或多个、如多至3个选自下列的取代基取代：如下文所述的未取代的或取代的芳基，特别是苯基或萘基，每一个均为未取代的或如下文所述的未取代的或取代的芳基所述被取代；如下文所述的未取代或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢-吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基或苯并[1，2，5]_二唑基，每一个如下文未取代的或取代的杂环基所述为未取代或取代的，R5特别是被一个或多个、如一个或三个独立选自下列的取代基取代：卤素(如氯)、C1-C7-烷基(如甲基)，以及C1-C7-链烷酰基(如乙酰基)；如下文所述未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个如下文所述的未取代的或取代的环烷基所述为未取代的或取代的；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-链烷酰氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-链烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-链烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-亚烷二氧基；次磺酰基(-S-OH)；亚磺酰基(-S(＝O)-OH)；C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基(-S(O)2OH)；C1-C7-烷基磺酰基(C1-C7-烷基-SO2-)；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基；N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基；苯基；萘基；苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基，并且相对于连接的碳的2位或更高的位置为氧代(否则，会产生未取代的或取代的链烷酰基，这归于酰基)。
未取代的或取代的烯基，优选具有2-20个碳原子，并且包含一个或多个双键，且更优选为C2-C7-烯基，如上文未取代的或取代的烷基中所述为未取代的或取代的。实例为乙烯基或烯丙基。
未取代的或取代的炔基，优选具有2-20个碳原子，并且包含一个或多个三键，且更优选为C2-C7-炔基，如上未取代的或取代的烷基中所述为未取代的或取代的。实例为丙-2-炔基。
未取代的或取代的芳基优选为具有6-22个碳原子的单-或双环芳基基团，特别是苯基(非常优选)或萘基(非常优选)，并且可以为未取代的或被一个或多个、特别是一个至三个基团取代，所述基团优选独立选自下列基团：
-式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基意指存在键而不存在亚烷基，r和s每一个互相独立为0或1，并且X和Y如果存在的话，每一个相互独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或如下文定义的未取代的或取代的烷基；特别是选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-链烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
或选自C2-C7-烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，特别是下文杂环基的定义，特别是选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢-吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中杂环基如下文定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘基甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素，特别是氟或氯，羟基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代、卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基如三氟甲硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基，为未取代的或被多至4个C1-C7-烷基取代基取代，并且与芳基部分的两个相邻的环原子连接，与两个相邻的芳基部分的环原子相连的C2-C7-亚烯基或-亚炔基、次磺酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个，特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。特别优选芳基为苯基或萘基，每一个均为未取代的或被一个或多个、如1-3个独立选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素，特别是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-链烷酰基氨基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基。
未取代的或取代的杂环基优选为具有优选3-22个(更优选3-14个)环原子的单-或双环不饱和的、部分饱和的或饱和的环系，其中一个或多个、优选1-4个杂原子独立选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、-S(＝O)-或-S-(＝O)2-)，并且为未取代的或被一个或多个、如多至3个独立选自上文芳基所述的取代基和氧代取代。优选地，杂环基(如上所述为未取代的或取代的)选自下列基团(键尾的星号表示与式I分子的其它部分连接)：
Figure A20068000644400421
Figure A20068000644400441
Figure A20068000644400451
Figure A20068000644400461
在NH存在的情况下，杂环基基团通过带有星号的键与分子的其它部分连接，H可以被所述键代替和/或H可以被取代基代替，优选取代基如上文定义。特别优选的杂环基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(＝氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、1，3-_唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基(＝氧代-四氢呋喃基)、四氢-吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基或1-苯并噻吩基；每一个为未取代的或被一个或多个、如多至3个上文所述取代的芳基的取代基取代，优选独立选自下列基团：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基。当杂环包括NH环成员时，通过碳或氧原子连接的取代基优选于氮上而不是H上连接。
未取代的或取代的环烷基优选为单-或多环，更优选为单环C3-C10-环烷基，可以包括一个或多个双键(如环烯基)和/或三键(如环炔基)，并且为未取代的或被一个或多个、如1-3个取代基取代，所述取代基优选独立选自上文所述芳基的取代基。优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未取代的或取代的烷基羰基或-磺酰基，或者(特别是如果G为氧基或优选如果G为NR8，特别是亚氨基(NH))，在酰基R5的情况下)为未取代的或取代的烷氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的环烷氧基羰基或-氧基磺酰基或N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基，前提是在-氧基羰基连接的基团G为NR8时，优选NH；其中未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基和未取代的或取代的烷基优选如上文定义，优选为C1-C7-链烷酰基，如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基；未取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯甲酰基、C3-C8-环烷基羰基，如环丁基羰基；未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基，特别是苯基-吡咯烷子基羰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基(＝甲烷磺酰基)；(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲烷磺酰基；或(未取代的，或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-链烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-链烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺酰基(＝苯磺酰基)、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯-4-磺酰基、2-三氟甲基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺酰基、2-氯-苯磺酰基、2，4-二氟-苯磺酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺酰基、3，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-苯磺酰基、4-三氟甲氧基-苯磺酰基、2-苄基氧基-苯磺酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基、4-乙酰基氨基-苯磺酰基、4-氰基-苯磺酰基、2-氰基-苯磺酰基、3-氰基-苯磺酰基、3-乙酰基-苯磺酰基或4-甲烷磺酰基-苯磺酰基；卤代-噻吩-2-磺酰基，如5-氯-噻吩-2-磺酰基；喹啉-磺酰基，如喹啉-8-磺酰基、(C1-C7-链烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基，如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基；(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基，如5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基；吡啶-磺酰基，如吡啶-3-磺酰基；或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或卤素-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，如N-叔-丁基-氨基羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-苄基-氨基羰基、N-环己基-氨基羰基、C1-C7-烷基氨基羰基或苯基-C1-C7烷基氨基羰基；或(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基，如C1-C7-烷氧基羰基，如叔-丁基氧基羰基或异丁基氧基羰基，或苯基-C1-C7-烷氧基羰基。
“-氧基羰基-”意指-O-C(＝O)-，“氨基羰基”意指单-取代-NH-C(＝O)-，在双取代的情况下，第二个氢也被相应的基团取代。例如，C1-C7-烷氧基羰基为C1-C7-烷基-O-C(＝O)-。
醚化或酯化的羟基为特别是被如上定义的酰基酯化的羟基，特别是C1-C7-链烷酰基氧基；或优选被烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基醚化，每个均为未取代的或取代的，并且优选如上文相应的未取代的或取代的基团所定义。特别优选为：
未取代的或特别是取代的C1-C7-烷氧基，特别是被选自下列的取代基取代：C1-C7-烷氧基；苯基、四唑基、四氢呋喃-酮基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基，每个均为未取代的或被一或多个、优选多至三个、如1或2个独立选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基氧基，其中苯基为未取代的或取代的，优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代多至3次，苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或取代的，优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代多至3次；卤素、氨基、N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-链烷酰基氨基、羧基、N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吗啉代、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基；或选自吗啉代；
或未取代的或取代的芳基氧基，其中未取代的或取代的芳基如上文定义，特别是苯基氧基，其中苯基为未取代的或取代的，优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素多至3次取代；或者
未取代的或取代的杂环基氧基，其中未取代的或取代的杂环基如上文定义，优选为四氢吡喃基氧基。
取代的巯基可以为被如上定义的酰基硫酯化的巯基，特别是被低级链烷酰基氧基硫酯化的巯基；或优选被烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基硫醚化，每个均为未取代的或取代的，优选如上文相应的未取代的或取代的基团的定义。特别优选为未取代的或特别是取代的C1-C7-烷硫基或未取代的或取代的芳硫基，未取代的或取代的C1-C7-烷基或芳基，如相应的醚化羟基中的基团所定义。
取代的亚磺酰基或磺酰基可以被下列基团取代：烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基，每一个均为未取代的或取代的，且优选如上文相应的未取代的或取代的基团的定义。特别优选为未取代的或特别是取代的C1-C7-烷基亚磺酰基或-磺酰基或未取代的或取代的芳基亚磺酰基或-磺酰基，具有未取代的或取代的C1-C7-烷基或芳基，如醚化羟基中相应的基团所述。
在单-或二-取代的氨基中，氨基优选被一个或多个选自下列的取代基取代：酰基，特别是C1-C7-链烷酰基、苯基羰基(＝苯甲酰基)、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被1-3个C1-C7-烷基基团取代，并且被一个或二个选自下列的基团取代：烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，每一个均为未取代的或取代的，优选如上文相应的未取代的或取代的基团的定义。优选为C1-C7-链烷酰基氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基氨基(如4-甲氧基苯甲酰基氨基)、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基或单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-氨基。
酯化的羧基优选为烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂环基氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基为未取代的或取代的，并且相应基团和它们的取代基优选如上文定义。优选为C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基。
在酰氨化的羧基中，在酰氨官能团(D2N-C(＝O)-，其中每个D互相独立为氢或氨基取代基)上与羰基连接的氨基部分为未取代的或如取代的氨基所述是取代的，但优选酰基不作为氨基取代基。优选为单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基或单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基。
在取代的氨磺酰基中，在氨磺酰基官能团(D2N-S(＝O)2-，其中每个D互相独立为氢或氨基取代基)上与磺酰基连接的氨基部分为未取代的或如取代的氨基所述取代的，但优选酰基不作为氨基取代基。优选为单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基和未取代的或取代的C2-C7-炔基和它们的取代基如上文相应的(未)取代的烷基、(未)取代的炔基和(未)取代的炔基部分的定义，但在烷基、烯基或炔基部分中具有给定的碳原子数。
式I的基团和符号的下列优选的实施方案可以互相独立用于替代更广泛的定义，由此得到本发明特别优选的实施方案，其中其它的定义可以具有本发明上下文中实施方案的定义。
G、R5和R6的优选定义
对于G，优选为氧基、亚氨基(NH)或NR8，其中R8为C1-C7-烷基或(未取代的或卤素)-苯基-C1-C7-烷基。
对于R5，优选为氢；未取代的C1-C7-烷基或被多至3个羟基基团取代的C1-C7-烷基，或C1-C7-烷基，优选甲基或乙基，被1或2个、优选1个羧基或氨基羰基基团取代；(未取代的或卤素)-苯基-C1-C7-烷基；C1-C7-链烷酰基，如3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基；未取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯甲酰基；C3-C8-环烷基羰基(如环丁基羰基)；未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基(特别是苯基-吡咯烷子基羰基)；C1-C7-烷基磺酰基(如甲基磺酰基(＝甲烷磺酰基))；(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基(如苯基甲烷磺酰基)，或者(未取代的，或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-链烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-链烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯-4-磺酰基、2-三氟甲基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺酰基、2-氯-苯磺酰基、2，4-二氟-苯磺酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺酰基、3，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-苯磺酰基、4-三氟甲氧基-苯磺酰基、2-苄基氧基-苯磺酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基、4-乙酰基氨基-苯磺酰基、4-氰基-苯磺酰基、2-氰基-苯磺酰基、3-氰基-苯磺酰基、3-乙酰基-苯磺酰基、4-甲烷磺酰基-苯磺酰基；卤代-噻吩-2-磺酰基，如5-氯-噻吩-2-磺酰基；喹啉-磺酰基，如喹啉-8-磺酰基；(C1-C7-链烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基，如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基；(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基，如5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基；吡啶-磺酰基，如吡啶-3-磺酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或卤素-取代的)苯基或萘基；苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，如N-叔-丁基-氨基羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-苄基-氨基羰基、N-环己基-氨基羰基；或(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基，例如C1-C7-烷氧基羰基，如叔-丁基氧基羰基或异丁基氧基羰基，或苯基-C1-C7-烷氧基羰基；或者G为亚甲基且R5为苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；或者G-R5为卤素，特别是氟，特别是如果R6为卤素，优选为氟。更优选地，R5为氢、未取代的C1-C7-烷基或被多至三个、如一个羟基基团取代的C1-C7-烷基，或C1-C7-烷基，优选甲基或乙基，被一或二个、优选一个羧基或氨基羰基基团取代；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或卤素-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基；C1-C7-链烷酰基，或者G为亚甲基且R5为苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、羟基或C1-C7-烷氧基，或者G-R5为卤素，特别是氟。
优选的G-R5的实例如下所示：
OH、F、Ome、OC(O)NHEt、NH2、CH2OH、CH2Ome、
Figure A20068000644400541
Figure A20068000644400542
以及
Figure A20068000644400543
或它们的对映体。
其中提到G-R5和/或R6一起为氧代(＝O)和/或G-R5为羟基且R6为羟基或其中氧代也可以作为两个羟基基团的水合形式存在，这表明相应的化合物(以及它们的前体)可以酮形式(C＝O)、水合(C(OH)2)形式或它们的混合物(平衡形式)存在。其中G-R5和R6具有上下文提到的除了其中G-R5和R6一起为氧代和/或G-R5为羟基且R6为羟基的含义之外的含义的式I化合物优选于那些其中G-R5和R6一起为氧代和/或G-R5为羟基且R6为羟基的式I化合物。
R6为如此处定义，优选为氢、卤素(如F)、OH或C1-C7-烷基(如甲基)，更优选为氢、卤素或甲基。当R6为卤素时，G-R5优选也为卤素。更优选在该实施方案中，R6和G-R5均为F。当R6为OH或C1-C7-烷基，如甲基时，也优选G-R5为OH。
R1的优选定义
对于R1，优选为C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基如3，3，3-三氟乙基或C3-C8-环丙基。R1更优选为C3-C8-环烷基，甚至更优选为C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，最优选为环丙基。
R2的优选定义
R2优选具有此处定义的R2的一个不为酰基的定义。更特别地，R2为未取代的或取代的烷基、未取代或取代的芳基或未取代的或取代的杂环基。
在第一个实施方案中，R2优选为未取代的或取代的烷基。
烷基的优选实例为支链或直链C1-C7-烷基，可以为未取代的或取代的。优选实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选为甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。烷基基团优选为取代的。当烷基基团为取代的时，优选被单-、二-或三-取代，更优选被单-取代。适当的烷基基团的取代基如此处定义，优选为O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的并优选取代的苯基、未取代的或取代的并优选取代的萘基、未取代的或取代的并优选取代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的并优选取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、未取代的或取代的并优选取代的杂环基、未取代的或取代的优选未取代的环烷基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧基以及氰基，更优选为未取代的或取代的并优选取代的苯基、未取代的或取代的并优选取代的萘基、未取代的或取代的并优选取代的苯基-或萘基氧基，或未取代的或取代的并优选取代的杂环基。就此而言，杂环基基团优选为单-或双环。优选为芳环系，或特别是如果为双环，则优选部分饱和的环系，特别是一个环为芳环，另一个为饱和的或部分饱和的，最优选为芳环。杂环基基团优选具有1、2或3个、更优选1或2个、最优选1个选自O、N或S，更优选选自S或N的杂原子。特别优选的实例包括6元环，优选包含氮原子，特别是吡啶基；或双环环系，优选包含N或S原子，特别是吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基9-呫吨基或1-苯并噻吩基，其中每个上文所述基团可以被取代，特别是苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基，可以为未取代的或被一个或多个、如多至3个独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基以及氨基甲酰基-C1-C7-烷基，特别是甲基、羟基-丙基、羟基-丁基、甲氧基-丙基、Cl、F、甲氧基、甲氧基-丙氧基、羧基-乙氧基以及氨基甲酰基-丙基。如果存在取代基，杂环基基团优选在N上被取代。
在第二个实施方案中，R2优选为未取代的或取代的芳基。
优选的芳基的实例包括苯基或萘基，更优选苯基。当芳基基团为取代的时，优选被单-或二-取代。更优选地，芳基为二-取代的。适当的取代基如此处定义，优选为C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-链烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤素烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、氨基甲酰和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-链烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是，甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氨基。
在第三个实施方案中，R2优选为未取代的或取代的杂环基。
杂环基基团优选为单-或双环，更优选双环。优选为芳环系或部分饱和的环系，特别是一个环为芳环，另一个环为饱和的或部分饱和的，最优选为部分饱和的。杂环基基团优选具有1、2或3，更优选1或2，最优选2个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。环系包含优选氧代基团。特别优选的实例包括双环10-元环，优选包含氮原子，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；或双环9-元环系，优选包含N原子，特别是吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并_唑-2-酮基，其中每一个杂环基为未取代的或被一个或多个，如多至3个独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤素烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基，特别是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羟基-丁基、甲氧基丙氧基、F、CH3-C(O)-NH-CH2CH2、NH2-CO-CH2CH2CH2、N(CH2CH3)-CO-CH2、N(CH2CF3)-CO-CH2。如果存在取代基，杂环基基团优选在N上被取代。
因此，优选的R2为苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、9-吨基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、9-吨基或1-苯并噻吩基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基、3H-苯并_唑-2-酮基，其中每个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基，为未取代的或被一个或多个，如多至3个独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰；更优选的R2为苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、苯基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、9-吨基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪或2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基，其中每个苯基、吲哚基、1H-吲唑基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基或9-吨基为未取代的或被多至3个独立选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基。
特别优选的R2的实例为
和
Figure A20068000644400592
W的优选定义
对于W，优选式IA或IC基团。
在式IA的基团W中，优选X1和X2之一为氮或CH，另一个和X3、X4和X5为CH。
在式IC的基团W中，优选X1为CH2、NH、S或O，X2、X3和X4之一为N，另一些为CH，前提是至少存在一个环氮(N或X1NH)。R3优选连接至X2，或更优选连接至X4或特别优选连接至X3，而不是氢。
本领域技术人员可以理解，取代基R3(以及，R4如果存在的话)只能取代氢与选自CH，CH2或NH的环成员X1-X4连接，由此形成四价的碳或三价的氮(但是，如果形成的话，该氮可以是质子化的，成为四价的并由此带正电荷)。
更优选地，W为式(IA)基团，如苯基或吡啶基，优选苯基。在另一个实施方案中，W为式(IC)基团，如_唑。
y和z的优选定义
y优选为0或1，最优选0，并且z为0或1，最优选0。
在本发明的一个优选的实施方案中，R3连接至式IA、式IB或式IC的X3或X4。在另一个优选的实施方案中，R3连接至式IA或式IB的X1或式IA、式IB或式IC的X2。
R3的优选的定义
对于R3，特别优选苯基、吡啶基、羟基苯基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-苯基-C1-C7-烷氧基。
最优选，这些基团连接至X3或X4或在式IA和IB的情况下，连接至X1或X2，在式IC的情况下，连接至X2。更常见的是，R3为氢或更优选不为氢且为此处R3中定义的基团。
在第一个实施方案中，R3优选为取代的或未取代的芳基。
优选的芳基的实例包括苯基或萘基，更优选苯基。在一个实施方案中，R3优选为未取代的苯基。在另一个实施方案中，R3为取代的苯基。当芳基基团为取代的时，优选为单-、二-或三-取代的，更优选单-或二-取代的。最优选芳基为单-取代的。适当的取代基如此处定义，优选C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烯基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代，羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-羟基-C1-C7-烷氧基、氨基羰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷氧基、烷基磺酰基氨基羰基-C1-C7-烷氧基、卤素、氨基。更优选取代基选自：卤素(如F)、羟基、氰基、C1-C7-烷氧基(如甲氧基)。
在第二个实施方案中，R3优选为取代的或未取代的杂环基。
杂环基部分优选为单-或双环，更优选单环。优选为芳环系、饱和的或部分饱和的环系，特别优选当环之一为芳环时，另一个为饱和的或部分饱和的，更优选为部分饱和的。杂环基基团优选具有1、2或3，更优选1或2，最优选1个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子。环系优选包含氧代基团。特别优选的实例包括单环4、5或6-元环，优选包含氮原子，特别是吡啶基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁基、四唑基、三唑基、1，2，3，6-四氢吡啶基和吡咯基，特别是吡啶基。每个杂环基为未取代的或被一个或多个、如多至3个、优选1个独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基和氨基，更优选C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基和氨基，特别是甲基、氨基、二甲基氨基、羧基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基和羧基甲氧基。优选杂环基为未取代的。
当R3为杂环基时，优选R2为如上文所述的取代的烷基，特别是
Figure A20068000644400611
在第三个实施方案中，R3优选为羟基或C1-C7-烷氧基，优选乙氧基或甲氧基，最优选甲氧基。
在本实施方案中，R4优选不存在。在本实施方案中，优选R2为如上文所述的取代的烷基，特别是
Figure A20068000644400612
在第四个实施方案中，R3优选为醚化羟基。
醚化羟基如此处所定义，优选OH基团中的H可以被取代或未取代的烷基替代。烷基优选的实例为支链或支链C1-C7-烷基，可以为未取代的或取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。在一个实施方案中，烷基基团优选为取代的，如单-取代的。适当的取代基的实例如此处定义，优选C1-C7-烷氧基，如甲氧基；芳基，如苯基，可以被1-3个、优选2个此处所定义的取代基取代，如C1-C7-烷氧基，如甲氧基；以及杂环基，如单-或双环、更优选单环、优选芳族或饱和的环系，优选具有1、2或3，更优选1个选自O、N或S，更优选O或N的杂原子，特别是5-或6-元环如吡啶基或四氢呋喃基，可以被1-3个、优选1个此处定义的取代基取代如氨基、-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基。最优选的取代基为如上文定义的芳基。
在本实施方案中，R4优选不存在。在本实施方案中，R2优选为如上文所述的取代的烷基，特别是或
Figure A20068000644400622
特别优选的W-R3的实例为
Figure A20068000644400623
Figure A20068000644400624
以及
Figure A20068000644400625
特别是
Figure A20068000644400626
以及
Figure A20068000644400631
最优选为
R4的优选定义
对于R4，特别优选羟基、卤素(如F)或C1-C7-烷氧基，或者R4不存在。在另一个实施方案中，R4为C1-C7-烷基，如甲基。最优选R4不存在。
T的优选定义
T优选为亚甲基(-CH2-)或羰基(-C(＝O)-)，更优选羰基。
在上下文中所有的定义中，本领域技术人员无需过多的实验和考虑就能够确定其相关性(例如那些足以稳定的用于药物生产的化合物，例如那些半衰期超过30秒的化合物)，因此优选包含在本权利要求的范围内，并且只有化学上可行的键和取代基以及可能存在的互变异构体才包含在本发明范围内(例如在双键或三键的情况下，具有氢的氨基或羟基等)。例如，出于稳定性或化学可行性的原因，在-G-R5中，G和作为R5一部分的原子不能同时为氧基加氧基、硫基加氧基、氧基加硫基或硫基加硫基。通过作为其一部分的O或S连接的取代基最好不与氮连接，如环中的氮。
优选盐为式I化合物的药学上可接受的盐。当存在盐形成基团(例如碱性或酸性基团)，则可以形成盐，它们可以以解离的形式存在(至少部分解离，例如在pH 4-10的水溶液中)，或者优选可以以固体的形式、特别是结晶形式分离。
此类盐可以是例如酸加成盐，特别是药学上可接受的盐，它们优选由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物与有机酸或无机酸形成。适当的无机酸为例如卤酸(如盐酸)、硫酸或磷酸。适当的有机酸为例如羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲-或乙-磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-奈-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或正丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸(例如抗坏血酸)。
在负电荷基团(例如羧基或磺基)存在下，也可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)，或者与氨或适当的有机胺(例如叔单胺如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或杂环碱(例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成铵盐。
当同一分子中同时存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物也可以形成内盐。
为进行分离或纯化，也可以采用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。当用于治疗用途时，只能采用药学上可接受的盐或游离化合物(适合时可用于药物制剂)，所以它们是优选的。
由于化合物游离形式及其盐形式(包括那些可以用作中间体的盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中)的密切联系，如果没有明确的特别说明，在适当的情况下，当在上下文中提及“化合物”、“起始原料”和“中间体”时，特别是提及式I化合物时，可以理解为也指该化合物的一种或多种盐，或者指游离化合物及其一种或多种盐的混合物，它们每一种均应包括任何溶剂化物、代谢前体(例如式I化合物的酯或酰胺)或者它们的任何一种或多种盐。也可以得到不同的晶型，它们也包括在内。
如果采用化合物、起始原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等的复数形式，则意味着表示一种(优选的)或多种单一的化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，如果使用单数或不确定冠词，则意味着包括复数或优选单数。
根据取代基的不同，本发明化合物可能具有两个或多个不对称中心。优选的绝对构型在此处已经特别指出。然而，任何可能的分离的或纯非对映异构体、对映异构体和几何异构体及其混合物(例如对映体混合物，如外消旋体)都包含在本发明中。
如上所述，本发明提供了式I的3，4，5-取代的哌啶衍生物，这些化合物用于预防和/或治疗温血动物(尤其是人类)的疾病(＝症状、病症)，优选预防和/或治疗与(特别是不当的)肾素活性有关的疾病，还提供含有式I化合物的药用组合物、制备所述化合物或药物制剂的方法、通过给予治疗有效量的式I化合物或其药用组合物治疗与(特别是不当的)肾素活性有关的疾病的方法。
“不当的”肾素活性优选是指温血动物(尤其是人类)的病理状态，其中肾素显示了在特定的病理状态中过高的肾素活性(例如，由于一种或多种调节不当、过度表达(例如由于基因扩增或染色体重排或微生物(例如病毒)感染，如表达异常基因的病毒)、异常活性(例如，导致异常的底物特异性或活性过强的肾素(例如以正常量产生的))、肾素活性产物除去通路的低活性、高底物浓度等)，并且不当肾素活性导致或增强了上下文中所述的肾素依赖性疾病或病症，例如通过过高的肾素活性。此类不当肾素活性可以例如包括高于正常活性的活性或者在正常或甚至低于正常范围的活性，然而，由于前面、平行和/或后面的过程(例如信号、调节作用)对其它过程的作用、较高的底物或产物浓度等，导致疾病或病症和/或活性(该活性以任何其它方式支持疾病或病症地发作和/或存在)直接或间接增强或延续。肾素的不当的活性可能依赖也可能不依赖并行的其它支持病症或疾病的机制，除了肾素的抑制外，预防或治疗作用可能包括或不包括其它机制。所以“依赖”不得不称为“尤其依赖”，(特别是在其中疾病或病症确实排他性的仅依赖于肾素)优选称为“主要依赖于”，更优选为“基本上只依赖于”。依赖于(特别是不当的)肾素活性的疾病也可以为简单应答肾素活性调节的一类疾病，特别是在肾素抑制中以有效方式应答(例如降低血压)。
当提及依赖于肾素的不当活性的疾病或病症时，在下面段落中“采用”该定义，特别是当式I化合物被提及用于诊断或治疗时(优选治疗的疾病或病症依赖于不当的肾素活性)，这优选指任何一种或多种疾病或病症，它依赖于天然肾素和/或其一种或多种改变或突变形式。
后面或上面提及的术语“使用”(作为动词或名词)(是指式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，或其使用的方法)时，它(如果没有指明不同或在上下文中用法不同)包括本发明下列实施方案的任何一个或多个，分别是指(如果没有另外说明)：在治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症中的用途，在用于治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症的药用组合物的生产中的用途，一个或多个式I化合物在治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症中使用的方法，含有一个或多个用于治疗依赖于肾素活性(特别是不当活性)的疾病或病症的式I化合物的药物制剂，一个或多个式I化合物在治疗温血动物(特别是人类)的疾病或病症中的用途，优选该疾病依赖于肾素活性(特别是不当活性)；如果没有特别指出是适当或有效的。
术语“治疗”是指预防(例如延缓或防止疾病或病症的发作)或优选治疗(包括但不限于预防、延迟疾病的发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓解、症状减轻、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制)，所述疾病或病症(特别是上下文中所述的一种或多种疾病或病症)的治疗。
本发明优选的实施方案
下面所述各组本发明优选的实施方案并非是穷尽的，而是用更具体的定义代替一般性的表达和符号，这些各组化合物中的一部分可以采用上面给出的定义相互改变或交换，或适当地省略。每个更具体的定义与任何其它定义相互独立，可以独立使用或与一个或多个其它的一般性描述的表达和符号中的更具体的定义一起使用。
优选的式(I)化合物为具有下式A所示构型的式(I)化合物或其盐(优选药学上可接受的盐)：
Figure A20068000644400661
其中R1、R2、R5、R6、R7、T、W和G如上下文定义，前提是G-R5和R6不一起为氧代，优选化合物以基本纯的形式存在(在其它异构体、特别是镜像(＝对映体)存在下，这优选指80％或更纯，更优选95％或更纯)。不那么优选具有式A化合物的镜像构型的对映异构体(镜像形式或对映体)，即式C化合物，
Figure A20068000644400671
其中各取代基如式A所定义。
也优选如下的式(I)化合物或其盐(优选药学上可接受的盐)，其构型如下式B所示：
Figure A20068000644400672
其中R1、R2、R5、R6、R7、T、W和G如上下文定义，前提是G-R5和R6不一起为氧代，优选所述化合物以基本纯的形式存在(在其它异构体、特别是镜像(＝对映体)存在下，优选80％或更纯，更优选95％或更纯)。不那么优选具有式B化合物的镜像构型的相应的对映异构体(镜像形式或对映体)。
优选如下定义的式(I)化合物或者它们药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、C3-C8-环烷基、C1-C7-烷基或卤代-低级烷基；
R2为苯基-C1-C7-烷基，其中苯基为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基；吲哚基，或略不优选的苯并_嗪酮基、吲哚基-或苯并_嗪酮基-C1-C7-烷基，其中上下文所述吲哚基和苯并_嗪己为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；
W为式IA基团，其中X1和X2之一为氮或CH，另一个和X3、X4和X5为CH；或权利要求1所示式IC基团，其中X1为CH2、NH、S或O，以及X2、X3和X4之一为N，另一些为CH，前提是至少存在一个环氮N或在X1的情况下NH；
z和y为0；
R3为苯基或苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：羟基和C1-C7-烷氧基；前提是在W为式IA基团的情况下，R3连接至X3或X4或者X1或X2，在W为式IA基团的情况下，则连接至X3或X4，或X2；或(略不优选)为吡啶基，如2-吡啶基；
G为亚甲基、氧基、硫基、亚氨基或取代的亚氨基-NR8-，其中R8为C1-C7-烷基或未取代的或卤素-取代的苯基-C1-C7-烷基；
R5为氢、C1-C7-烷基，为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：苯基、C1-C7-烷氧基和羟基；或者如果G为亚甲基，R5可以具有上述含义之一或者选自苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；或者如果G为氧基、硫基、亚氨基或-NR8-，R5可以选自氢；C1-C7-烷基，为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：苯基、C1-C7-烷氧基和羟基；C1-C7-链烷酰基，如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基；未取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯甲酰基；C3-C8-环烷基羰基，如环丁基羰基；未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基，特别是苯基-吡咯烷子基羰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基(＝甲烷磺酰基)；(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲烷磺酰基；或(未取代的，或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-链烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-链烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺酰基、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯-4-磺酰基、2-三氟甲基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺酰基、2-氯-苯磺酰基、2，4-二氟-苯磺酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺酰基、3，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-苯磺酰基、4-三氟甲氧基-苯磺酰基、2-苄基氧基-苯磺酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基、4-乙酰基氨基-苯磺酰基、4-氰基-苯磺酰基、2-氰基-苯磺酰基、3-氰基-苯磺酰基、3-乙酰基-苯磺酰基或4-甲烷磺酰基-苯磺酰基；卤代-噻吩-2-磺酰基，如5-氯-噻吩-2-磺酰基；喹啉-磺酰基，如喹啉-8-磺酰基；(C1-C7-链烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基，如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基；(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基，如5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基；吡啶-磺酰基，如吡啶-3-磺酰基；或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或卤素-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，如N-叔丁基-氨基羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-苄基-氨基羰基、N-环己基-氨基羰基、C1-C7-烷基氨基羰基或苯基-C1-C7烷基氨基羰基；以及(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基，如C1-C7-烷氧基羰基，如叔丁基氧基羰基或异丁基氧基羰基，或苯基-C1-C7-烷氧基羰基；特别是C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基磺酰基和C1-C7-烷氧基羰基，或G-R5为卤素，特别是氟；
R6为氢、C1-C7-烷基或卤素，特别是氟；
或者G-R5和R6一起为氧代和/或两个羟基基团的水合形式；
R7为氢；以及
T为羰基。
本发明具体的实施方案，特别是式I化合物和/或它们的盐在实施例中给出，因此，在本发明非常优选的实施方案中，涉及式(I)化合物或它们的盐，选自实施例给出的化合物，本发明还涉及它们的用途。
生产方法
式I化合物或其盐可以根据本领域已知的其它化合物的相似方法制备，所以对于新的式I化合物而言，该制备方法至少是新的，特别是在说明性实施例或其改进方法中所描述的方法或相似的方法，优选通过如下通用方法制备：
(a)为合成其中各基团如式(I)化合物所定义的式(I)化合物，使式II的碳酸化合物或它们的活性衍生物：
Figure A20068000644400701
其中W、G、R5、R6和R7-G-R5如式(I)化合物定义，并且PG为保护基团，与式III的胺反应，
Figure A20068000644400702
其中R1和R2如式(I)化合物定义，除去保护基团，得到相应的式I化合物，或者
(b)为制备其中R3为未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的烷氧基且W为上文式IA基团的式(I)化合物，使式IV化合物
Figure A20068000644400703
其中R1、R2、T、G、R5、R6、R7、X1、X2、X3、X4、X5、z和R4如式(I)化合物定义，PG为保护基团且L为离去基团或羟基，与式V化合物反应，
R3-Q(V)
其中R3如上述定义，Q为-B(OH)2或离去基团，除去保护基团，得到相应的式I化合物，
以及，如果需要，根据任何一个或多个上文所述方法，将可得到的式I化合物或它们的保护形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的式I的游离化合物转化为它们的盐，和/或将得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一异构体；
其中任何起始原料(特别是式II-IV化合物)中，除了所述特定的保护基团外，还可以存在其他保护基团，并且保护基团可以在适当的阶段除去，以得到相应的式I化合物或它们的盐。
优选的反应条件
上述反应以及转化和转换的优选的反应条件如下(或类似于实施例方法的条件或实施例所述方法的条件)：
式II的酸或它们的活性衍生物和式III的氨基化合物的反应(a)优选在常规缩合条件下进行，在可能的式II酸的活性衍生物中优选活性酯(如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(如酰氯或酰溴)或活性酐(如具有低级链烷酸或对称酐的混合酐)。活性碳酸衍生物也可以在位形成。反应可以通过将式II和III化合物溶于适当的溶剂来实施，所述溶剂例如卤化烃(如二氯甲烷)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或两种或多种此类溶剂的混合物，并且可以加入适当的碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉，并且，如果可以在位形成式II酸的活性衍生物，也可以加入适当的偶合剂，该偶合剂可以在位形成式III碳酸的优选的活性衍生物，所述偶合剂例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酰氯BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；O-苯并三唑-1-基)-N，N，N’、N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基_六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt单独，或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺一起。其它一些可能的使用偶合剂参见如Klauser；Bodansky，Synthesis1972，453-463。反应混合物优选于温度约-20至50℃、特别是0℃至30℃(如于室温下)搅拌。反应优选在惰性气体(如氮气或氩气)下进行。
随后将保护基团(例如PG，如叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、苄基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基或叔丁基二甲基甲硅烷基)除去，反应在标准条件下进行，也可以参见下文在通用反应条件下所述的文献。例如，可以在下述条件下除去叔丁氧基羰基：在酸(例如氢卤酸，如HCl)存在下，在适当的溶剂(例如醚，如二_烷；或醇，例如异丙醇)中，在常规温度(如室温)下进行反应，可以通过与氯甲酸乙酯反应除去苄基，该反应可以在适当的溶剂(如甲苯)中、于升高的温度(如80-110℃)下进行，随后经水解除去产生的乙氧基羰基基团，该反应在碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钾)存在下、在适当的溶剂(例如醇，如乙醇)中、于升高的温度(例如80至120℃)下进行，或通过三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯在叔氮碱(例如2，6-卢剔啶)中，在适当的溶剂(例如卤化烃，如二氯甲烷)存在下除去；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基则可以通过下述方法除去：例如与四-低级烷基氟化铵(如四乙基氟化铵)、在适当的溶剂或溶剂混合物(例如卤化烃，如二氯甲烷，和/或腈，例如乙腈)中、优选于升高的温度(如回流温度)下反应。叔丁基二甲基甲硅烷基可以这样除去：在四丁基氟化铵存在下，在例如溶剂(如四氢呋喃)存在下、于优选温度0-50℃(如约室温)下进行反应。其中羟基基团用甲氧基甲基保护，亚氨基基团用叔丁氧基羰基保护，可以除去这两个保护基团，如先用四丁基-氟化铵，在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中处理，随后再用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在2，6-卢剔啶处理，两种情况下均于自0至50℃的优选温度进行，例如约于室温下。
在(b)下进行的反应为式(IV)化合物(其中L为离去基团)与式V化合物(其中Q为-B(OH)2，L优选为卤素，如溴或碘，或三氟甲基磺酰基氧基)的反应，反应优选在下列条件下进行：在适当的溶剂(例如二_烷(存在或不存在水))、碱缓冲物质(例如磷酸钾或碳酸钾)以及催化剂(例如Pd(PPh3)4)存在下、于升高的优选温度(例如60℃至混合物的回流温度)下进行。当在(b)下进行的反应为式(IV)化合物(其中L为羟基)与式V化合物(其中Q为离去基团，离去基团优选为卤素，例如溴或碘)的反应时，该偶合反应优选于下列条件下进行：在碱(例如碳酸钾)存在下、在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、于升高的优选温度(例如自30至80℃)下进行。保护基团的除去可以如上文(a)下所述的条件下和下文通用反应条件所述进行。需要注意的是，当提到-B(OH)2时，另外的基团-B(OR)2是可能的，其中基团OR一起形成线性的支链亚烷基桥。
如果需要，不为氢的R2可以随后通过与式VII化合物(其中优选D为)反应引入，该反应优选在常规取代条件下进行，例如其中芳基基团R2可以被偶合，并且Z为卤素(如碘)，反应在铜(如Venus铜)、碘化钠和碱(如碳酸钾)存在下在在适当的溶剂存在或优选不存在下，于升高的温度下(在温度范围例如150-250℃)进行，或者(特别是如果式VIII中的Z为溴)在强碱(例如碱金属醇化物，例如叔丁基钠)存在下，在适当的催化剂(如[Pd(μ-Br)(t-Bu3P)]2)存在下，在适当的溶剂(例如芳族溶剂，如甲苯)中，于优选温度(如室温至混合物回流温度)下进行，或者(例如其中基团R2为未取代的或取代的烷基)则在碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾)存在下，如果需要在碱金属卤化物(例如碘化钠)存在下，在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，于升高的优选温度下(例如50℃至混合物回流温度之间)进行，或者在NaN(TMS)2存在下，在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中，于-20至30℃的优选温度(例如于约0℃)反应，或者，当R1通过羰基或磺酰基基团连接时，反应如上文反应(a)下所述在缩合条件下进行。保护基团的去除，可以采用或不采用前述与式VII化合物的反应条件，可以如上文在反应(a)中所述的优选反应条件下进行。
任选的反应和转化
根据前面方法任何一种直接获得的或者引入新的保护基团后得到的式I化合物或其被保护的形式(也可以在随后的转化反应中用作原料，尽管没有特别提及)可以根据已知的方法转化为不同的式I化合物，如果需要可以在除去保护基团后进行转化。
当式(I)化合物中的R2为氢(或其中哌啶氮为被保护的形式)时，该化合物可以通过与式(IIIA)化合物反应转化为相应的其中R2为式I中定义的除氢之外的其他基团的式I化合物：
R2＊-D(IIIA)
其中R2＊与式(I)化合物中R2的定义相同，且D为离去基团，该反应可以例如在叔胺(如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，于温度0-50℃下进行；或者，如果T为羰基，则在强碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠)存在下，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，于温度-20-60℃(例如0-40℃)进行反应；或者其中D为-CHO(在此情况下，式IIIA化合物为醛)，在此情况下R2＊为基团R2的补充基团(包括亚甲基基团)(由此产生基团R2＊-CH2-)，例如可以在如下反应条件下进行：还原胺化反应优选在常规还原胺化反应的条件下进行，例如在适当的氢化剂(如在催化剂存在下的氢，或络合氢化物(如三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)存在下，在适当的溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)中，任选在羧酸(例如乙酸)中，于优选温度-10℃至50℃(例如自0℃至室温)下进行反应。
羟基取代基(如在被芳基R1、R2取代的烷基中的芳基取代基或其它芳基取代基)可以被转化为未取代的或取代的烷氧基，例如通过与相应的未取代的或取代的烷基卤化物(如碘化物)发生烷基化反应，该反应在碱(如碳酸钾)存在下，在适当的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，如于优选温度0-50℃下进行。
在式(I)化合物(或它们的保护形式，其中例如哌啶环中的环氮为N-保护的)中，G-R5为羟基且R6为氢，可以通过氧反应化(例如用适当的氧化剂，如Dess-Martin氧化剂)进行转化，该反应在常规溶剂(例如二氯甲烷)中，于例如温度0-50℃下进行，通过氧化为CH(OH)的C(R6)-G-R5形成氧代(＝O)化合物(其中G-R5和R6为氧代)而转化为相应的化合物(其中G-R5和R6一起形成氧代)；除去存在的任何保护基团后，得到相应的其中G-R5和R6一起形成氧代的式I化合物。
其中G-R5和R6一起形成氧代的式(I)化合物(或它们的保护形式，如于式I的哌啶环的氮上被保护，如上所述在去除保护基团前得到的化合物)可以转化为其中G-R5为氟且R6为氟的式(I)化合物，该转化可以通过使氧代基团与适当的氟化剂(特别是(二乙基氨基)三氟化硫)在常规溶剂(如二氯甲烷)中，于温度(如0-50℃)下反应进行；除去存在的保护基团后，可以得到相应的其中G-R5为氟且R6为氟的式I化合物。
其中G-R5为羟基且R6为氢的式(I)化合物(优选保护形式，如于式I的哌啶环的氮上被保护)，羟基G-R5的构型可以自一种形式或两种可能形式的混合物转化为相反的构型，该转化可以通过先将其氧化为相应的其中G-R5和R6一起形成氧代的化合物(如上所述)，然后将该化合物用立体选择试剂(如三-仲丁基硼氢化锂)，在常规溶剂(如四氢呋喃)中，于温度(例如-100至25℃，如-78℃)进行选择性氧化来获得；除去存在的保护基团后，得到相应的其中G-R5为羟基且R6为氢的一种构型富集的或基本纯的式I化合物。
可以根据前述方法获得的其中G-R5和R6一起形成氧代的式(I)化合物(优选保护形式，如于式I的哌啶环的氮上被保护)，可以转化为相应的其中G-R5为羟基且R6为C1-C7-烷基的化合物，所述转化可以采用C1-C7-烷基金属卤化物(如C1-C7-烷基溴化镁)，在适当的溶剂(例如醚，如四氢呋喃)中，例如于温度-30-50℃(如约0℃)进行烷基化来获得；除去存在的保护基团后，得到其中G-R5为羟基且R6为C1-C7-烷基的相应的式I化合物。
其中R5为氢且G为氧基、硫基或亚氨基的式(I)化合物(优选保护形式，如于式I的哌啶环的氮上被保护)，可以通过与式XX的异氰酸酯反应转化为相应的化合物，其中R5为N-单-(未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基(通过-NH-C(＝O)-基团连接)，且G为氧基、硫基或亚氨基，所述式XX的异氰酸酯如下：
R5＊-NCO.(XX)
其中R5＊为未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基，该反应在常规条件例如在强碱(如氢化钠)存在下，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，例如温度-30至30℃进行。除去存在的保护基团后，得到相应的式I化合物，其中R5为N-单-(未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基(通过-NH-C(＝O)-基团连接)且G为氧基、硫基或亚氨基。
羧基取代基可以通过与相应的醇(如C1-C7-烷醇)反应转化为酯化的羧基或通过与相应的胺反应转化为酰氨化的羧基，所述反应在类似于上文所述反应(a)的缩合条件下进行。
酯化的羧基取代基可以通过水解转化为游离羧基，反应在碱(如氢氧化钾)存在下，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，优选在升高的温度下(例如自50℃至反应混合物回流温度下)进行。
其中G为O且R5为氢的基团-G-R5，可以转化为氨基，所述转化首先将-OH转化为离去基团，如通过卤化或优选与有机磺酰基卤化物(如甲基磺酰氯)反应，在叔氮碱(如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，优选于低温下(例如-30至20℃)进行，随后与碱金属叠氮化物(如叠氮化钠)，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在叔氮碱(如三乙胺)存在下，优选于低温(如-30至20℃)反应得到相应的叠氮基基团，然后将其转化为氨基基团，如通过与三苯基膦，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，在水存在下，于优选低温(如温度-30至20℃)反应。或者，化合物(其中G-R5和R6一起形成氧代(如前所述生产))与胺R5-NR8H或R5-NH2)的反应在还原胺化反应的条件下进行(例如，可以采用式(IIIA)化合物所述反应条件；或者，反应可以采用分子筛(如分子筛3A)，在适当的络合氢化物(如氰基硼氢化钠)存在下，在适当的溶剂(如甲醇)中，于低温(如-90至-50℃)，采用胺如R5-NR8H或R5-NH2的乙酸盐进行，得到其中G-R5为NH-R5或NR8-R5的式化合物。
其中G为NH且R5为H的基团-G-R5(从而为氨基，可以根据前述采用乙酸铵得到)，可以通过烷基化反应或酰化反应转化为其中G为NH且R5为未取代的或取代的烷基或酰基的相应的基团。例如，酰化反应可以采用相应的酰卤(如酰氯)，在叔氮碱(如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，优选于低温(如-30至20℃)进行。或者，酰化反应可以在类似于上文所述的反应条件下采用上文所述的式XX化合物进行。
在某些情况下，优选采用保护形式的式I化合物进行转化；随后通过上文反应(a)中所述方法和“通用反应条件”下所述方法除去保护基团，得到相应的式I化合物。
具有至少一个盐形成基团的式I化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的式I化合物的盐可以例如通过采用下列化合物处理式I化合物而制备：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸钠；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物或氨或适当的有机胺，优选采用化学计量的或稍微过量的盐形成试剂。式I化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得：例如通过采用酸或适当的阴离子交换试剂处理化合物而得到。含有酸性或碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I化合物的内盐可以如下制备：例如采用弱碱或通过采用离子交换剂处理将盐(例如酸加成盐)中和至等电点。
式I化合物的盐可以通过常规方法转化为游离化合物，金属和铵盐可以采用例如适当的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过适当的碱性试剂处理而转化。在以上两种情况下，可以采用适当的离子交换剂。
立体异构混合物(例如非对映异构体混合物)可以根据众所周知的方法通过采用适当的分离方法分离为其相应的异构体。非对映异构体混合物可以例如通过分级结晶、色谱、溶剂分配及相似的方法分离为其单一的非对映异构体。这些分离既可以在原料之一的水平上进行，也可以在式I化合物自身中进行。对映异构体可以通过非对映异构体盐的形成而进行分离，例如采用对映体纯的手性酸形成盐，或者通过色谱方法，例如通过HPLC方法，采用具有手性配基的色谱底物。
中间体和终产物可以根据常规方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配方法、(重)结晶方法等。
原料
在随后原料和中间体以及其合成的描述中，如果没有直接或在本文上下中另外说明，各个原料或中间体中的R1、R2、R2＊、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、G、W、X1、X2、X3、X4、X5、y、z和PG如上面或实施例中所定义。如果没有特别说明，保护基团可以在适当的步骤中引入和除去，从而防止官能团在相应的反应步骤中发生不期望的反应，保护基团的应用、引入和除去的它们的方法如上下文中所述，例如可以参考“通用反应条件”项下。本领域技术人员可以确定何种保护基团是有用或需要的。
其中R7为氢且其他基团如式II化合物所定义的式II化合物，可以例如通过还原式VI化合物的双键制备，
Figure A20068000644400771
其中Alk为未取代的或取代的烷基，优选C1-C7-烷基，在适当的还原剂存在下(例如(i)氢，在贵金属催化剂存在下，如Pd炭分散体，或采用均质催化剂(如Pd(OAc)2))，在适当的溶剂(例如醇，如乙醇或N-甲基吡咯烷酮，或它们两个或更多的混合物)中，于优选温度(范围自0-50℃，如于室温)下进行反应；(ii)在络合氢化物(特别是硼氢化钠)存在下，如NiCl2在适当的溶剂(如醇)，例如于温度范围-30-30℃，或者优选在双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯存在下，于优选温度-50-20℃(如-40-0℃)进行反应；或(iii)在还原金属(如Mg)存在下，在适当的溶剂(例如醇，如甲醇)中，于优选温度-20-40℃下反应，得到式VII化合物，
Figure A20068000644400781
其中Alk如式VI化合物定义，然后如果需要，该化合物可以经差向异构作用转化为相应的式II化合物，其中羧基基团和W以R1R2N-T-构型和如上给出的式IA中的W存在，优选经水解并因此转化为相应的式II化合物，如(i)在式MeOAlk的醇化物存在下，其中Me优选为碱金属(如Na)，并且Alk如式VI定义，在适当的溶剂(例如相应的醇AlkOH，如甲醇或乙醇)存在下，进行差向异构作用，然后任选经水水解，例如于升高的温度30-80℃或回流温度下反应，或(ii)加入金属氢氧化物(如氢氧化钾或氢氧化锂)，在水存在下，于升高的温度(例如50℃至混合物回流温度)下反应。如果需要或有用，在水解前可以引入保护基团，例如可用于保护氨基或羟基G-R5，如甲氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
其中G-R5为OH的式VI化合物，可以例如这样制备：使式VIII的环氧化物，
Figure A20068000644400791
其中Alk如式VI定义，在醇化物(例如甲醇化钠)存在下，在相应的醇(如甲醇)中，优选于升高的温度(如50℃至回流温度)下反应，得到相应的式VI化合物。
如式VII中的OH基团G-R5也可以根据本领域已熟知的反应转化为如上所述的其中G为硫基、亚氨基或取代的亚氨基(-NR8-)的G-R5基团(如在将式VII中的OH基团G-R5转化为卤代或甲苯磺酰基或甲基磺酰基之后，再用带有SH或NH2或NHR8基团的R5前体进行亲核取代)，或者通过与式VIII化合物进行加成随后脱水进行。
式VIII化合物可以例如式IX的四氢吡啶环氧化来制备，
Figure A20068000644400792
环氧化采用适当的环氧化剂(例如有机过氧酸，特别是m-氯过苯甲酸)，在适当的溶剂(例如卤化烃，如二氯甲烷)，于适当的温度(-20至20℃，如于约0℃)进行，得到相应的式VIII的环氧化物。
可以将式X的四氢吡啶的双键转移来获得式IX化合物：
Figure A20068000644400793
如在强碱例(如二异丙基氨化锂)存在下，在适当的溶剂(如六甲基磷酰胺和/或环醚，如四氢呋喃)中，优选于低温例(如-90至-50℃)下进行反应。
式X的四氢吡啶化合物可以例如这样制备，使式XI化合物，
Figure A20068000644400801
其中L为如上文式IV化合物定义，另外的基团如式X化合物所定义，与式XII化合物反应，
W-Q(XII)
其中W如式I化合物所述且Q如式V化合物所定义为-B(OH)2或离去基团，反应条件类似于上文反应(b)所述。
式X化合物，其中W为式IC的环，其中X1为氧，X2为N，X3和X4每一个均为CH且R3连接X4而非氢，可以这样制备：使4-R3-取代的苯基_唑与上文给出的式XI化合物反应，首先使4-R3-取代的苯基_唑在强碱(如丁基锂)存在下反应，随后用氯化锌处理，反应均在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，于低温如-90至-50℃进行，随后加入式XI化合物和催化剂，特别是Pd(PPh3)4，在相同的溶剂中，于适当的温度，如-30至30℃进行，从而得到相应的式X化合物。
式X化合物，其中W为式IC基团，其中X1为O，X2为CH，X3为CH且X4为N并且R3连接于X3而非氢，可以这样制备：使上文给出的式XI化合物与三甲基甲硅烷基-乙炔(Me3-Si-C≡CH)反应，反应在例如CuI和叔氮碱(如三乙胺)以及催化剂如Pd(PPh3)4存在下，在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，于适当的温度，如30-70℃进行，得到相应的式XIII化合物，
Figure A20068000644400802
然后反应在脱甲硅烷基下，例如与氟化铯在适当的溶剂(例如甲醇和/或水)中，于适当的温度(例如0-50℃)进行反应，随后使游离乙炔化合物(在式XIII中，存在氢而不存在SiMe3基团)与式XIV的甲亚氨基卤化物反应，
R3-C(＝NH-OH)-Hal  (XIV)
其中Hal为卤素，特别是氯，反应在氮碱(如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，于适当的温度(如0-50℃)进行；从而得到相应的具有上述环IC的式X化合物。
在式X化合物中，其中W在R3位具有硝基取代基，四氢吡啶环的硝基和双键分别可以被还原得到氨基基团和哌啶环，然后氨基可以被转化为取代的氨基，如经于常规条件下与酰氯反应，例如在氮碱(如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)存在下，于常温(例如0-50℃)进行，从而得到相应的式X化合物。
式XI化合物为已知的或可以根据本领域已知的方法制备，如类似于或如WO04/002957或US2003/216441所述，或例如经卤化、硼氢化或酰化反应(例如采用四氟乙酸酐)，于常规反应条件下，自相应的化合物(在式XI中，存在羟基而不存在L)进行制备。
式VI化合物，其中G为亚甲基(-CH2-)(且R5优选为未取代的或取代的烷基，例如C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)可以自式XIA化合物制备，
Figure A20068000644400811
首先将其与强碱(如氢化钠)反应，反应在适当的溶剂(如四氢呋喃)，优选于低温(如-20至25℃)进行，然后加入例如二异丙基氨化锂，在六甲基磷酰胺存在下，于大约相同的温度下与式XXI化合物反应；
R5-CH2-Hal  (XXI)
其中R5为如式(I)化合物定义，优选如上述式XIA所述，Hal为离去基团(特别是卤素)，反应同样于约相同的温度进行；由此得到相应的式XIB化合物，
其中R5如上所定义，然后可以与引入离去基团L＊的酰基化试剂(例如三氟乙酸酐)等反应，反应在叔胺(如N，N-二(异丙基)-N-乙基胺)存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，于优选低温(如-20至15℃)进行，得到相应的式XIC化合物，
Figure A20068000644400822
其中R5和L＊如上所定义。然后该化合物与上述式XII化合物反应，其中Q为-B(OH)2，反应在适当的催化剂(如Pd(PPh3)4)、碱(如磷酸钾)存在下，在适当的溶剂(如二_烷)中，在水存在下，于温度(例如0-90℃)反应，得到相应的式VI化合物。
式IV化合物可以，例如，以类似于式I化合物的方法，但采用原料(相应于式II化合物)，其中存在如下的基团而不存在W：
Figure A20068000644400823
其中符号如式IV化合物中定义，L连接至环碳且星号代表连接至分子其余部分的位点。反应条件类似于合成式I化合物的(a)中所述，原料可以类似于前述原料中所提及的那些，例如式X化合物的类似物，其中存在一个式ID基团而不存在基团W，反应条件可以如上文其它原料中所述。
式IV的原料(其中L为羟基，其它符号具有式IV中给出的定义)可以例如自前体制备，在所述前体中，存在保护的羟基而不存在羟基L，可以如下除去保护基团，如当为甲氧基甲基时，通过与酸(如TFA)反应，反应可以在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，于温度0-50℃下进行。这些前体可以类似于式X和II或I的类似方法制备，其中存在式ID基团而不存在基团W，存在保护的羟基而不存在L，反应条件优选为类似于上文相应化合物的条件。
其中R2经亚甲基(R2的一部分)连接的式III化合物，可以例如使式XV化合物与式XVI的胺反应制备，
R2a-CHO   (XV)
(例如经还原为羟基甲基基团，然后氧化为-CHO基团可得自相应的酸或它们的酯，如先在适当的络合氢化物如硼烷二甲硫存在下，在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，于优选温度-20至40℃，还原羧基官能团成为相应的羟基亚甲基基团，然后再氧化为醛基团，例如在Dess Martin氧化剂存在下，在二氯甲烷和/或水或2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶基氧基游离基团，如在甲苯和/或乙酸乙酯中，在溴化钾、水和碳酸氢钾存在下，于优选温度范围0-50℃进行反应)，其中在式III中R2a与其所连接的-CH2-基团一起形成相应的式I化合物中的基团R2，反应于还原胺化的条件下进行，例如类似于上文与式IIIA醛的转化反应中所述的条件，所述式XVI如下：
R1-NH2  (XVI)
其中R1如式I化合物定义。
或者，如上文反应(b)中所述的式III化合物可以这样制备：使式XVII化合物，
R2-LG   (XVII)
其中R2如式I化合物定义，且LG为离去基团(如卤素)，于常规置换反应条件下，如在叔氮碱(如三乙胺)存在下，在常规溶剂(如四氢呋喃)中，例如于温度0-50℃，与如上文定义的式XVI化合物反应。式XVII化合物可以将其前体(其中存在羟基而不存在LG)经用卤代琥珀酰亚胺卤化引入LG来获得。
其中R2为氢的式III化合物可以得自式XVIII的硝基化合物：
R2-NO2   (XVIII)
其中R2如式I化合物定义，采用还原剂对该化合物进行还原，所述还原剂(如金属，特别是铁，优选以粉末形式)，还原在酸(如盐酸)存在下，在适当的溶剂(例如醇，如乙醇)中，于温度10℃至回流温度(如约60℃)进行。
其中存在卤素(如溴)而不存在Q的式XII化合物、不存在L的式IV化合物或不存在L的式XI化合物可以转化为相应的-B(OH)2基团，例如通过与烷基碱金属(如正丁基锂溶液)反应，该反应在适当的溶剂(例如烃，如己烷和/或四氢呋喃)中，先于低温(如-100至-50℃)，随后加入三-低级烷基硼烷(如(iPrO)3B)进行，反应的优选温度为0-50℃。从而得到相应的原料。
式XV原料中的基团R2a，式XVII或式XVIII化合物中的基团R2(其中R2a或R2均包含羟基基团或(例如作为杂环如吲哚的一部分)亚氨基(-NH-)基团)，所述羟基或亚氨基可以被烷基化，如被C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基基团，这可以通过与相应的烷基-卤化物或-芳基磺酸酯(如C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-卤化物或-磺酸酯)，特别是相应的溴化物或碘化物或甲苯磺酸酯处理，该反应例如在碘化钾存在下，需要时可以在碱(如氢化钠)存在下，在适当的溶剂(如N，N-二-(甲基)-甲酰胺)中，例如于温度-20-80℃(如0-60℃)进行，分别得到相应的式XV、XVII或XVIII的烷基化原料。
式X原料可以自相应的式XIX的氧代化合物制备，
Figure A20068000644400841
使式XIX与强碱(如二异丙基氨化锂)反应，反应在适当的溶剂(如四氢呋喃)中，于低温(如-30-20℃)进行，然后保护得到的羟基基团，例如于优选温度0-50℃下，与甲氧基甲基氯化物(如在相同的反应混合物中)反应，随后将羟基基团转化为基团L，例如通过与三氟乙酸酐在适当的碱(如二异丙基乙基胺)存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，于优选温度-100至-50℃下进行反应。
其它原料的合成方法或合成的类似方法是本领域所已知的，或者是商业可获得的和/或可以在实施例中找到或衍生自实施例。
通用反应条件
通常而言，下列反应条件可以用于上下文中所述的所有反应，尽管优选上下文中特别述及的反应条件。
在上下文中所述的所有反应中，即使没有特别说明，但是如果适当的或需要的话，也可以采用保护基团对官能团进行保护，从而使其不参与特定的反应，它们可以在适当的或需要的阶段引入和/或除去。对于所有的本说明书中所述的没有特别提及保护和/或去保护的反应，使用保护基团的反应都是可能的。
在本公开的范围内，除非本文另外说明，只有那些不是特定的式I目标终产物的构成成分的易于除去的基团被称为“保护基团”。用此类保护基团对官能团进行保护、保护基团自身以及用于其引入和除去的反应均被描述于例如标准参考文献中，例如J.F.W.McOmie的“Protective Groupsin Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum出版社，Londonand New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第三版，Wiley，New York1999；在“The Peptides(肽化学)”中，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，London and New York1981；“Methoden derorganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry(有机化学方法))，Houben Weyl，第四版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit的“Aminos_uren，Peptides，Proteine”(Aminoacids，Peptides，Proteins(氨基酸、肽和蛋白质))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry ofCarbohydrate：Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物：单糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974。保护基团的特征在于它们可以易于除去(即，没有不需要的二级反应发生)，例如通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下(例如通过酶裂解)除去。
所有上述反应步骤可以在众所周知的反应条件下进行，优选那些特别提到的条件，可以没有溶剂，但通常存在溶剂或稀释剂，优选那些对反应物惰性并能够溶解反应物的溶剂，不存在或存在催化剂、缩合或中和试剂，例如离子交换剂(如阳离子交换剂(例如H+形式的))，这需要根据反应和/或反应物的性质决定，反应可以在降低、正常或升高温度(例如温度范围在约-100℃至约190℃，优选自约-80℃至约150℃，例如自-80至-60℃，如于室温下，于-20至40℃，或者于回流温度下)，在大气压下或在密闭的容器(适当加压)中，和/或在惰性环境中(例如在氩气或氮气环境中)进行。
除非在方法的描述中另外说明，否则可以选择那些能够适用于所有特定反应的溶剂，包括那些特别述及的溶剂，例如：水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪族醚(如乙醚)或环醚(如四氢呋喃或二氧六环)；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐，如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理过程中，例如色谱或分配法中。
本发明也涉及这样一些反应类型，其中在任何反应阶段获得的中间体化合物在下一步骤中用作原料，其余的反应步骤仍然进行，或者其中的原料是在一定的反应条件下形成的或以衍生物的形式(如被保护的形式或盐的形式)使用，或者根据本发明方法获得的化合物在特定的反应条件下产生并进一步在位加工处理。在本发明的方法中，优选那些能够产生优选的式I化合物的原料。特别优选那些与实施例中所述相同或相似的反应条件。本发明也涉及本文所述新的原料化合物和中间体，特别是那些可以得到本文优选的目标化合物的原料和中间体。
药物应用、药物制剂和方法
如上所述，本发明化合物为肾素活性的抑制剂，因而可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、高醛甾酮症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
本发明另外提供含有治疗有效量的具有药理学活性的本发明化合物的药用组合物，它可以只含有所述化合物或者还含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物适用于哺乳动物(包括人类)肠内(例如口服或直肠)、透皮和胃肠外给药，用于抑制肾素活性和治疗与肾素活性(特别是不当的肾素活性)有关的疾病。此类疾病包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、高醛甾酮症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
所以，具有药理学活性的本发明化合物可以用于生产适用于肠内或胃肠外给药的含有治疗有效量的本发明化合物以及与之结合或混和的赋形剂或载体的药用组合物。优选片剂和明胶胶囊，它们含有活性成分以及下列物质：
a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，也可以含有：
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要：
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
注射用组合物优选等渗水溶液或混悬液，栓剂最好通过脂肪乳或混悬液制备。
所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据传统的混和、制粒或包衣方法进行制备，含有约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。
透皮应用的适当的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括能够吸收的药理学上可接受的溶剂，它能够有助于穿透宿主的皮肤。从特性上讲，透皮装置为绷带的形式，包括被衬、含有药物以及任选载体的储库、任选的在较长的时间内以受控和预定的速度将化合物传递通过宿主皮肤的控速屏障、将本装置固定于皮肤的元件。
因此，本发明提供如上所述的药用组合物用于治疗由肾素活性介导的疾病，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、高醛甾酮症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病，也提供其使用的方法。
药用组合物可以含有治疗有效量的如本文所定义的式I化合物，可以单独含有所述化合物或者同时含有联合应用的其它治疗药物，例如，每一种其它治疗药物均为本领域所报道的有效治疗量。此类治疗药物包括：
a)抗糖尿病药物，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛的磺酰脲受体配体，例如格列奈类，，如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖型葡萄糖共转运体抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽酰肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和雷伐他汀；鲨烯合酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)减肥药，例如奥利司他；和
d)抗高血压药物，例如，袢利尿药，如利尿酸、速尿和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
其它特殊的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述于Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633中附图1至7，本文在此引入作为参考。本发明化合物与其它活性成分同时给药或在其之前或之后给药，分别以相同的途径或不同的途径给药，或者在相同的制剂中同时给药。
由编码、通用名或商品名加以识别的治疗成分的结构可以得自现行版的“Merck Index”标准目录，或者得自数据库，例如，Patents International(例如IMS World Publications)。其相应的内容在此引入作为参考。
因此，本发明提供药用组合物，它可以单独含有治疗有效量的本发明化合物或者也含有联合使用的治疗有效量的其它治疗药物，优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，最优选上述抗糖尿病药物、抗高血压药物或降血脂药物。
本发明另外涉及用作药物的上述药用组合物。
本发明另外涉及上述药用组合物或联合产品的用途，用于制备治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药物，所述疾病优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、高醛甾酮症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病等。
所以，本发明也涉及式I化合物在用作药物中的用途，涉及式I化合物在制备用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药用组合物中的用途，涉及用于由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体物质。
本发明另外提供了用于预防和/或治疗由肾素活性(特别是不当活性)介导的疾病的方法，它包括给予需要此类治疗的温血动物、特别是人类治疗有效量的本发明化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg(最好在约5-600mg之间)的活性成分。活性化合物的治疗有效量取决于温血动物的种类(特别是哺乳动物，更特别是人类)、体重、年龄和个体情况，也取决于给药的形式以及所使用的化合物。
根据前述，本发明也提供治疗联合产品，例如试剂盒、试剂盒部分(kitof parts)，例如用于本文中所述的任何方法中，包括式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与含有至少另外一种治疗成分的药用组合物同时使用或顺序使用，所述另一种治疗成分优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。试剂盒中可以含有用于指导给药的说明书。
同样，本发明提供试剂盒部分，它包括：(i)含有本发明式I化合物的药用组合物；和(ii)含有选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物或其药学上可接受的盐的化合物的药用组合物，成分(i)和(ii)分别在不同的单位剂型中。
同样，本发明提供如上文所定义的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种第二种药物共同给药，例如，同时给药或按顺序给药，所述第二种药物优选为抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，例如上述药物。
优选本发明化合物给药于需要的哺乳动物。
优选本发明化合物用于治疗对肾素活性(特别是不当活性)的调节有响应的疾病。
优选与肾素活性(特别是不当活性)有关的疾病选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心衰、心肌肥大、心肌纤维化、心肌梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能不全、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病导致的并发症(例如肾病、血管病变和神经病)、冠状动脉疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、高醛甾酮症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑症和认知疾病。
最后，本发明提供应用的方法，它包括给予式I化合物以及治疗有效量的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。
最后，本发明提供应用的方法，该方法包括给予本文中所述的药用组合物形式的式I化合物。
化合物的上述性能通过体外和体内实验证明，实验最好采用哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、兔、犬、猴，或者采用分离的器官、组织及其制品。所述化合物可以在体外以溶液的形式(例如水溶液)应用，也可以在体内以例如混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(最好是静脉内)应用。体外应用的浓度范围在约10-3摩尔至10-10摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.001至500mg/kg之间，优选在约0.1至100mg/kg之间。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。特别是，它们能够抑制天然酶肾素的作用。肾素通过肾脏进入血液，它有助于血管紧张素原的裂解，从而释放十肽血管紧张素I，然后它在肺、肾和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。该八肽能够通过动脉血管收缩直接升高血压，并通过自肾上腺释放钠离子保留激素醛甾酮间接升高血压，同时伴随着细胞外液体积的增加，该增加有助于血管紧张素II的作用。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，结果血管紧张素产生的量也相应减少。活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降低血压的直接原因。
此外，肾素抑制剂的作用可以通过体外实验的方法进行实验证明，在多种系统(人血浆、纯化的人肾素和合成或天然肾素底物)中测定到血管紧张素I的形成减少。
可以采用下列体外实验：
在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将7.5nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的化合物一起于室温下温育1小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其终浓度为2μM，在微量培养板光谱-荧光仪中，以350nm的激发波长和500nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在本分析中，式I化合物优选具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
或者，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS的0.1MTris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.5nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9，使其终浓度为4μM，在微量培养板光谱-荧光仪中，以340nm的激发波长和485nm的发射波长测定记录荧光的增强。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值(荧光共振能量转移分析，FRET分析)。在本分析中，优选式I化合物具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
在另一种分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)插入的(spiked)人类血浆与各种浓度的化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值。在本分析中，优选式I化合物具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
在另一种分析中，在含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，将0.8nM浓度的重组人肾素(采用标准方法在中国仓鼠卵巢细胞中表达并纯化)与各种浓度的化合物一起于37℃温育2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]，使其终浓度为2.5μM。通过加入过量的阻断抑制剂中止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过分光光度法于505nM波长处定量。以肾素活性的抑制百分率作为实验化合物浓度的函数计算IC50值。在本分析中，优选式I化合物具有IC50值的范围在1nM-20μM之间。
在盐摄入不足的动物中，肾素抑制剂能够使得血压降低。人肾素可能与其它物种的肾素不同。为了实验人类肾素抑制剂，可以采用灵长类，例如绒猴(普通绒猴(Callithrix jacchus))，因为人类肾素与灵长类肾素的酶活性域基本相同。采用下列体内实验：
化合物可以如文献中所述在灵长类动物中进行体内实验(参见，例如Schnell CR等，Measurement of blood pressure and heart rate bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33).1993：1509-1516；或Schnell CR等Measurement of blood pressure，heartrate，body temperature，ECG and activity by telemetry in conscious，unrestrained marmosets(采用遥测术测定有意识不受拘束的绒猴的血压、心率、体温、ECG和活动).Proceedings of fifth FELASA symposium：Welfare and Science.Eds BRIGHTON.1993。
实施例
下列实施例用于说明本发明，而非限定其范围。
在下列实施例中，中心哌啶环以特定的构型示出。然而，这也包括与该中心哌啶环上的取代基呈镜像的化合物。换言之，如果没有特别指出，式I化合物或其前体实际上是以所示的化合物和与中心哌啶环上连接的取代基呈镜像形式的化合物的混合物形式存在(在不存在其它手性中心的情况下，实施例的化合物为对映异构体混合物，特别是外消旋物)。例如，中心三取代的哌啶以下列构型表示
Figure A20068000644400941
这也包括下式的镜像等。
Figure A20068000644400942
换言之，如果不存在其它手性基团，式I化合物或其前体为外消旋物。如果还存在另外的手性基团，则可能存在非对映异构体或对映异构体混合物。
如果文中没有其它说明或上下文暗示的话，这也适用于中间体和原料。
然而，在任何情况下，基本纯的式I化合物(其中存在所示构型的基本纯的化合物)是本发明特别优选的实施方案。它们可以根据对映异构体分离的标准方法获得。
HPLC条件：
柱：Nucleosil100-3C18HD，125×4.0mm。
流速：1.0ml/min
移动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度自20％B至100％B，7min
监测：UV于254nm
使用的缩写
Ac               乙酰基
AcOH             乙酸
AcONH4           乙酸铵
aq               水溶液
Boc              叔丁氧基羰基
盐水             于RT下饱和的氯化钠溶液
Celite           硅藻土过滤助剂(Celite_，The Celite Corporation)
DAST             (二乙基氨基)三氟化硫
DCM              二氯甲烷
Dess-Martin试剂  1，1，1-三乙酸基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮试剂＝Dess Martin氧化剂
DIEA或DIPEA      N，N-二异丙基乙基胺
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
EDC              1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES-MS            电喷雾质谱
Et               乙基
Fmoc             芴-9-基甲基
h                小时
HMPA             六甲基磷酰胺
HOAt             1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC             高效液相色谱
iPr              异丙基
LAH              氢化铝锂
LDA              二异丙基氨化锂
m-CPBA           3-氯过苯甲酸
Me               甲基
min              分钟
MOMCl            甲氧基甲基氯化物
MS              质谱
MsCl            2，4，6-三甲苯基氯化物
MS3A            分子筛3A
NBS             N-溴琥珀酰亚胺
NMR             核磁共振光谱
Ph              苯基
Red-Al          Red-Al_在甲苯中的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
                (Sigma Aldrich Co.)
Rf              前沿之比(分析物前沿距原点的距离与溶剂前沿距原点距离之比)
RP              反相
RT或rt          室温
sat.            饱和的
L-Selectride    L-Selectride_＝L-三-仲丁基硼氢化锂(Sigma-Aldrich Co.)
TBAF            四丁基氟化铵
TBDMS           叔丁基-二甲硅烷基
Tf2O            三氟乙酸酐
THF             四氢呋喃
TMS             三甲硅烷基
TMSOTf          三氟甲磺酸-三甲硅烷基酯
Bu              叔丁基
Tf              三氟甲磺酸酯
tRet            保留时间
WSCD            ＝EDC
流程1：
Figure A20068000644400971
W、R1和R2如实施例1-18中式I相应基团所定义。
实施例1：
Figure A20068000644400972
于RT、N2下，搅拌中间体1.1(143mg，0.22mmol)和4N二_烷溶液的HCl(3mL)的混合物。搅拌20分钟后，减压浓缩反应混合物得到实施例1的目标化合物，为白色固体；ES-MS：[M+H]+＝495；HPLC：tRet＝3.54min。
流程2：
Figure A20068000644400981
实施例2：
Figure A20068000644400982
于RT，搅拌中间体2.1(75mg，0.10mmol)和1M TBAF的THF(0.15mL，0.15mmol)的THF混合物。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O水洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。不经纯化，于RT，将得到的溶液、TMSOTf(56mg，0.25mmol)和2，6-卢剔啶(54mg，0.50mmol)的CH2Cl2的混合物搅拌0.5h。然后加入少量饱和的NaHCO3溶液，减压浓缩得到的混合物。得到的溶液经RP-HPLC纯化得到实施例2，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝537；HPLC：tRet＝5.32min。
实施例3：
Figure A20068000644400983
实施例3的化合物可以类似于实施例1的制备方法，通过将中间体3.1(120mg，0.27mmol)脱保护合成。MS：[M+1]+＝545；HPLC：tRet＝3.47min。
实施例1-3的原料如下制备：
中间体1.1
Figure A20068000644400991
于RT、N2下，将中间体1.2化合物(170mg，0.39mmol)、环丙基-(2，3-二氯-苄基)-胺(WO03/093267)(166mg，0.77mmol)、EDC(152mg，0.77mmol)和HOAt(152mg，0.77mmol)的DMF(10mL)混合物搅拌10h，然后于65℃搅拌2h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体1.1，为白色无定形物质；1H-NMR(CDCl3)δ0.49-0.75(m，2H)，0.79-0.97(m，2H)，1.38(s，3H)，1.52(s，6H)，2.36-2.46(m，1H)，2.80(s，3H)，2.90-3.09(m，1H)，3.18-3.52(m，2H)，3.78(brt，1H)，3.85-4.10(m，2H)，4.23(d，1H)，4.53(d，1H)，4.79-5.02(m，2H)，5.21-5.53(m，1H)，5.62-5.75(m，1H)，6.61(t，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.29-7.55(m，9H).Rf＝0.44(己烷/EtOAc 1∶1)。
中间体1.2
Figure A20068000644400992
于N2下，将中间体1.3(240mg，0.53mmol)的THF(10mL)/MeOH(3mL)/H2O(2mL)溶液和8N KOH溶液(1mL)回流15h。冷却至RT，真空除去溶剂，然后向残留物中加入Et2O(30mL)和H2O(20mL)。缓慢加入1N HCl溶液将混合物调节至弱酸性pH，然后得到的溶液用Et2O萃取(30mL，2×)。合并的有机相用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到中间体1.2，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H-tBu]+＝356；HPLC：tRet＝4.30min。
中间体1.3
Figure A20068000644401001
于0℃，向中间体1.4(411mg，1.00mmol)的DIEA(5mL)和DCM(10mL)溶液中加入MOMCl(0.15mL，2.00mmol)。于RT搅拌10h，加入H2O(15mL)，将反应混合物用DCM萃取(30mL，2×)。合并的有机相用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，经硅胶快速色谱得到中间体1.3，为黄色无定形物质；ES-MS：[M+H-tBu]+＝400；HPLC：tRet＝4.84min。
中间体1.4
Figure A20068000644401002
于95℃，将中间体1.5(283mg，0.69mmol)和NaOMe的MeOH(56mg，1.03mmol)的MeOH(1∶1，50mL)溶液回流10h。真空除去溶剂，残留物悬浮于DCM和饱和的NaHCO3溶液。有机层经H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并经硅胶快速色谱，得到中间体1.4，为无色无定形物质；ES-MS：[M+H-tBu]+＝356；HPLC：tRet＝3.87min。
中间体1.5
Figure A20068000644401011
将中间体1.6(400mg，0.97mmol)的甲苯(15mL)混合物冷却至-40℃。向冷却的溶液中，经10min滴加65％Red-Al(0.47mL，1.47mmol)的甲苯，并保持内温＜-30℃。用2.5小时，将反应混合物缓慢温热至0℃，然后加入饱和的NaHSO4溶液(5mL)溶液。加入Et2O(50mL)和H2O(35mL)后，将反应混合物用Et2O萃取(30mL，2×)。合并的有机相经H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体1.5，为无色无定形物质；ES-MS：[M+H-tBu]+＝356；HPLC：tRet＝4.17min。
中间体1.6
于95℃，将中间体1.7(128mg，0.31mmol)和NaOMe(25mg，0.47mmol)的MeOH(15mL)混合物回流2h。冷却至RT，将反应混合物减压浓缩。加入饱和的NaHCO3溶液(15mL)后，将反应混合物用DCM萃取(30mL，2×)。合并的有机相经H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，并经硅胶快速色谱，得到中间体1.6，为无色无定形物质；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，1.90(brs，1H)，3.56(s，3H)，3.54-3.61(m，1H)，3.39-3.99(m，1H)，4.02-4.12(m，1H)，4.43-4.59(m，2H)，7.20(d，1H).7.35(t，1H)，7.40-7.49(m，4H)，7.54-7.62(m，3H)Rf＝0.19(己烷/EtOAc3∶1)。
中间体1.7
Figure A20068000644401021
于0℃，向中间体1.8(155mg，0.39mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入m-CPBA(243mg，0.99mmol)。于RT搅拌10h，然后于0℃，加入饱和的NaHCO3溶液(15mL)和Na2S2O3溶液(15mL)，反应混合物用DCM萃取(30mL，2×)。合并的有机相用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体1.7，为非对映异构体混合物，无色无定形物质；1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.52(m，9H)，2.52-2.60(m，0.7H)，3.15-3.20(m，0.3H)，3.35-3.79(m，3H)，3.50(s，1H)，3.58(s，2H)，4.02-4.38(m，2H)，7.32-7.61(m，9H).Rf＝0.33(己烷/EtOAc3∶1)。
中间体1.8
Figure A20068000644401022
于-78℃、N2下，向LDA(0.26mL，0.52mmol)的2M THF溶液和HMPA(0.01mL，0.52mmol)的THF(3mL)混合物中加入中间体1.9(185mg，0.47mmol)的THF(5mL)溶液，并置于N2下5min。于-78℃搅拌反应混合物1h，然后于0℃加至饱和的NH4Cl溶液(15mL)10min。加入H2O后，反应混合物用Et2O萃取(30mL，2×)。合并的有机相经H2O和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体1.8为无色油状物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.33-3.46(m，1H)，3.58(s，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.82-3.99(m，1H)，4.32-4.56(m，2H)，6.20-6.30(m，1H)，7.29-7.60(m，9H)。Rf＝0.33(己烷/EtOAc3∶1)。
中间体1.9
于80℃、N2下，将4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲基酯(14g，36mmol)(WO04/002957或US2003/216441中所报道的)、3-联苯基硼酸(11.9g，43mmol)、K3PO4(15.3g，72mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g，1.1mmol)的二_烷(150mL)混合物搅拌5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经H2O、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体1.9为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝394；HPLC：tRet＝5.12min。
中间体2.1
Figure A20068000644401032
中间体2.1化合物(75mg，0.10mmol，20％)可以类似于中间体1.1，经中间体2.2(120mg，0.27mmol)与中间体2.4(193mg，0.75mmol)缩合合成。MS：[M+1]+＝752；HPLC：tRet＝6.53min。
中间体2.2
于RT，搅拌中间体2.3化合物(220mg，0.41mmol)和2M LiOH(1.3mL，2.6mmol)的THF-MeOH(1∶1，3mL)混合物。于RT搅拌1h后，向反应混合物中加入2M LiOH(2.6mL，5.2mmol)的THF-MeOH(1∶1，3mL)。于RT搅拌反应混合物过夜并经柠檬酸溶液酸化。反应混合物经EtOAc萃取。合并的有机相经H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到中间体2.2，为无色油状物；ES-MS：[M+H-tBu]+＝456；HPLC：tRet＝5.92min。
中间体2.3
Figure A20068000644401041
于RT，将中间体1.4化合物(300mg，0.73mmol)、TBDMSCl(131mg，0.87mmol)和1H-咪唑(74mg，1.1mmol)和DMF(3mL)混合物搅拌6h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体2.3，为无色油状物(220mg，0.41mmol，57％)；ES-MS：[M+H-tBu]+＝470；HPLC：tRet＝6.28min。
中间体2.4
Figure A20068000644401042
于0℃、N2下，搅拌中间体2.5(780mg，3.6mmol)、环丙基胺(410mg，7.2mmol)、AcOH(0.5mL)和NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)的DCM(3mL)和MeOH(1mL)混合物。于RT搅拌1小时后，反应混合物经饱和的NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机相经H2O、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体2.4，为黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝202；HPLC：tRet＝2.67min。
中间体2.5
Figure A20068000644401051
于0℃、N2下，向吲哚-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.1g，9.0mmol)和KI(1.1g，7.0mmol)的DMF(15mL)混合物中，加入NaH(320mg，7.5mmol)。于50℃搅拌4h，向反应混合物中加入H2O并用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体2.5，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝218，HPLC：tRet＝3.18min。
中间体3.1
Figure A20068000644401052
可以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体1.2(120mg，0.27mmol)和中间体3.2(273mg，1.09mmol)缩合来合成中间体3.1。为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝689；HPLC：tRet＝5.22分钟。
中间体3.2
Figure A20068000644401053
可以类似于中间体2.4的制备方法，但采用NaBH3CN作为还原剂，经中间体3.3(2.50g，11.1mmol)和环丙基胺(1.16mL，16.7mmol)还原胺化反应来合成中间体3.2。为黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝266；HPLC：tRet＝2.48min.
中间体3.3
于RT，将中间体3.4(4.2g，18.6mmol)和MnO2(10g，115mmol)的甲苯(100mL)混合物搅拌13.5h。然后，再加入MnO2(5g，57.5mmol)，于RT，将得到的混合物进一步搅拌7h。混合物经Celite过滤，将滤液真空浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化，得到中间体3.3，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝225，HPLC：tRet＝3.59min。
中间体3.4
Figure A20068000644401062
于0℃、N2下，将中间体3.5(5g，19.7mmol)和LAH(528mg，20mmol)的THF(110mL)混合物搅拌3h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体3.4，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝227；HPLC：tRet＝2.85min。
中间体3.5
Figure A20068000644401063
于N2下，向3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(23.2g，127mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(40.7g，167mmol)和KI(2.23g，13.4mmol)的DMF(350mL)混合物中加入K2CO3(53.1g，384mmol)。于60℃搅拌17h，向反应混合物中加入H2O并用Et2O萃取。合并的有机相用H2O洗涤并干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体3.5，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝255，HPLC：tRet＝3.80min。
于表1中列示的下列实施例化合物(为外消旋物，或优选基本纯的形式)可以类似于实施例1-3的制备方法或上文所述方法或上下文所述方法合成。至于那些不可以得自商业或通过文中所述方法或类似方法不能合成的制备实施例4-18化合物的中间体，其合成方法如表1所示。键尾的星号(＊)表示与下式范围内的化合物分子的其他部分连接的位点：
Figure A20068000644401071
表1.
Figure A20068000644401072
Figure A20068000644401091
中间体4.1
Figure A20068000644401101
可以采用类似于中间体1.1的制备方法，通过中间体1.2(500mg，1.13mmol)与环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺盐酸盐(387mg，1.70mmol)的缩合来合成中间体4.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M]+＝599HPLC：tRet＝5.53分钟。
中间体5.1
于RT、N2下，向中间体1.2(88mg，0.26mmol)的DCM(2mL)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙胺(67μL，0.48mmol)。于RT搅拌0.5h，加入中间体5.2(66mg，0.22mmol)和Et3N(0.067mL，0.48mmol)，于0℃、N2下搅拌。于RT搅拌1h后，加入饱和的NaHCO3溶液。混合物用DCM萃取并经Na2SO4干燥。浓缩有机层并经快速硅胶色谱纯化，得到中间体5.1；ES-MS：M+H＝688；HPLC：tRet＝4.87min。
中间体5.2
于RT，将中间体5.3(1.08g，2.96mmol)用4N HCl溶液的1，4-二_烷(10mL)处理2h。减压浓缩反应混合物，得到中间体5.2，为白色粉末；ES-MS：M+H＝265；HPLC：tRet＝2.05min。
中间体5.3
Figure A20068000644401111
于0℃、N2下，向中间体5.4(1.59g，4.72mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(208mg，5.19mmol)。于50℃搅拌0.5h，向混合物中加入EtI(411μL，5.19mmol)并于50℃搅拌12h。反应混合物用H2O淬灭并经EtOAc萃取。合并的有机相经H2O洗涤并经Na2SO4干燥。减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体5.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝309；HPLC：tRet＝4.03min。
中间体5.4
Figure A20068000644401112
于RT、N2下，将中间体5.5(1.36g，5.74mmol)、Boc2O(2.9g，12.6mmol)、Et3N(1.92mL，7.8mmol)的THF(20mL)混合物搅拌2h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经H2O洗涤并干燥(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱得到中间体5.4，为无色不定形物；ES-MS：M+H＝337；HPLC：tRet＝3.67min。
中间体5.5
Figure A20068000644401121
于60℃、N2下，将中间体5.6(266mg，1mmol)和铁粉(260mg，5mmol)的EtOH(5mL)-5N HCl(0.4mL，2mmol)混合物搅拌3.5h。加入6NKOH溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4)并减压浓缩，得到中间体5.5，为棕色油状物；ES-MS：[M+H]+＝237；HPLC：tRet＝1.78min。
中间体5.6
Figure A20068000644401122
于0℃，向6-硝基-2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮(582mg，3.00mmol)的DMF(5mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(1.1g，4.50mmol)和KI(49.8mg，0.3mmol)。于60℃搅拌反应混合物8.5h，倾入水。得到的混合物用EtOAc萃取，干燥合并的有机提取物(Na2SO4)。减压浓缩并经硅胶快速色谱，得到中间体5.6。为黄色粉末；ES-MS：[M+H]+＝267；HPLC：tRet＝3.18min。
中间体6.1
Figure A20068000644401123
可以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体1.2(70mg，0.16mmol)与中间体6.2(51mg，0.19mmol)缩合合成中间体6.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M]+＝691HPLC：tRet＝5.35分钟。
中间体6.2
Figure A20068000644401131
于RT，将中间体3.3(236mg，0.816mmol)、环丙基胺(0.35mL，4.1mmol)和三乙胺(0.6mL，4.3mmol)的THF(3mL)混合物搅拌5h。用EtOAc稀释后，将混合物用水(×2)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。减压浓缩得到中间体6.2，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝268；HPLC：tRet＝2.43min。
中间体7.1
Figure A20068000644401132
可以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体1.2(70mg，0.16mmol)与中间体7.2(54mg，0.21mmol)缩合合成中间体7.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M]+＝HPLC：tRet＝分钟。
中间体7.2
Figure A20068000644401133
可以类似于中间体6.2的制备方法，经中间体3.3(217mg，0.75mmol)与乙基胺(0.6mL，30-40％的MeOH液)缩合合成中间体7.2，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝254；HPLC：tRet＝2.37min。
中间体8.1
Figure A20068000644401141
于0℃、N2下，向中间体8.2(271mg，0.4mmol)和中间体3.3(116mg，0.4mmol)的THF(5mL)混合物中加入NaN(TMS)2(0.4mL，0.4mmol)的1MTHF溶液。于40℃搅拌19h并加入H2O，反应混合物用EtOAc萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4)。减压浓缩并RP-HPLC得到中间体8.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝675；HPLC：tRet＝5.45min。
中间体8.2
Figure A20068000644401142
可以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体1.2(176mg，0.4mmol)与三氟乙基胺(0.038mL，0.48mmol)缩合合成中间体8.2化合物。MS：[M+H]+＝523；HPLC：tRet＝4.59min。
中间体9.1
可以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体9.2(170mg，0.41mmol)与中间体2.4(111mg，0.53mmol)缩合合成中间体9.1化合物。MS：[M+H]+＝652；HPLC：tRet＝5.39min。
中间体9.2
可以类似于中间体1.2的制备方法，用8N KOH(0.5mL，4.0mmol)水解中间体9.3(197mg，0.46mmol)合成中间体9.2化合物。MS：[M+H-tBu]+＝356；HPLC：tRet＝4.26min。
中间体9.3
Figure A20068000644401152
于RT，将中间体1.4化合物(200mg，0.49mmol)、NaH(60％油，23mg，0.59mmol)和CH3I(166mg，1.1mmol)的DMF(2mL)混合物搅拌3h。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到中间体9.3，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝426；HPLC：tRet＝4.85min。
中间体10.1
Figure A20068000644401161
于室温下，向中间体10.2(700mg，0.92mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。搅拌4h后，减压浓缩反应混合物。于室温下，向残留物的CH2Cl2溶液中加入Et3N(501μL，3.6mmol)和Boc2O(392mg，1.8mmol)。于室温搅拌12h后，将反应混合物用1N KHSO4溶液酸化并用CH2Cl2萃取。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。硅胶快速色谱得到中间体10.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝703；HPLC：tRet＝4.52min。
中间体10.2
Figure A20068000644401162
可以类似于中间体9.3的制备方法，用溴乙酸叔丁酯(138μL，0.93mmol)对经中间体10.3(300mg，0.465mmol)进行烷基化反应合成中间体10.2，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝645；HPLC：tRet＝4.59分钟。
中间体10.3
Figure A20068000644401171
于RT，将实施例3目标化合物(70mg，0.13mmol)、1N NaOH水溶液(0.15mL，0.15mmol)和Boc2O(42mg，0.19mmol)的二_烷(10mL)混合物搅拌10h。真空除去二_烷，向残留物中加入H2O和Et2O。反应混合物经Et2O萃取。合并的有机相经H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体10.3，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝645；HPLC：tRet＝7.75min。
中间体11.1
Figure A20068000644401172
于0℃，向中间体10.1(100mg，0.14mmol)的THF溶液中加入Et3N和氯甲酸异丁酯(16μL，0.168mmol)。于0℃搅拌1h，然后于0℃，向反应混合物中加入氨水溶液(25％)。于0℃搅拌1.5h后，将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。RP-HPLC纯化得到中间体11.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝702；HPLC：tRet＝4.35min。
中间体12.1
Figure A20068000644401181
于0℃，向中间体10.1(100mg，0.14mmol)的THF溶液中加入Et3N和氯甲酸异丁酯(16μL，0.168mmol)。于0℃，搅拌1h，经硅藻土垫过滤除去反应混合物中的白色物质，然后将滤液减压浓缩。于0℃，向得到的残留物的THF中加入NaBH4(27mg，0.7mmol)和H2O(0.5mL)。于室温下搅拌1h，将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。RP-HPLC纯化后得到中间体12.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝689；HPLC：tRet＝4.60min。
中间体13.1
Figure A20068000644401182
于RT下，向中间体1.2(98.4mg，0.22mmol)的DCM(3mL)溶液中加入(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(44.8μL，0.33mmol)。于RT下搅拌30min，于0℃，加入溶于DCM(5mL)的吡啶(54.8μL，0.678mmol)和6-环丙基氨基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮(62.4mg，0.226mmol)。于RT搅拌反应混合物过夜，加入H2O并用DCM萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩然后经硅胶色谱，得到中间体13.1，为白色无定形物。ES-MS：M+H＝700；HPLC：tRet＝4.64min。
中间体14.1
Figure A20068000644401191
向中间体14.2(90mg，0.117mmol)的THF溶液中加入TBAF(1M的THF液，0.4mmol)。于室温搅拌2h后，将得到的混合物用1N KHSO4溶液酸化并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到中间体14.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝656；HPLC：tRet＝4.75min。
中间体14.2
Figure A20068000644401192
可以类似于中间体2.1的制备，经中间体14.3(190mg，0.35mmol)与中间体2.4(90.4mg，0.35mmol)缩合合成中间体14.2，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝770；HPLC：tRet＝5.95分钟。
中间体14.3
Figure A20068000644401193
以类似于中间体2.2的制备方法，经中间体14.4(165mg，0.35mmol)水解合成中间体14.3，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝474；HPLC：tRet＝5.49分钟。
中间体14.4
Figure A20068000644401201
以类似于中间体2.3的制备方法，经中间体14.5(150mg，0.35mmol)水解合成中间体14.4，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝488；HPLC：tRet＝6.30分钟。
中间体14.5
Figure A20068000644401202
以类似于中间体1.9的制备方法，经中间体14.6(380mg，0.79mmol)和4-氟苯基硼酸(165mg，1.18mmol)交叉偶合合成中间体14.5，为白色无定形物质；ES-MS：[M-tBu+H]+＝374；HPLC：tRet＝4.30分钟。
中间体14.6
Figure A20068000644401203
以类似于中间体27.5的制备方法，经中间体14.7(350mg，0.13mmol)磺酰化反应合成中间体14.6，为白色无定形物质；ES-MS：[M-tBu+H]+＝428；HPLC：tRet＝4.22分钟。
中间体14.7
Figure A20068000644401211
以类似于实施例2的制备方法，先脱保护后保护中间体14.8(500mg，0.1.26mmol)合成中间体14.7，为白色无定形物质；ES-MS：[M-tBu+H]+＝296；HPLC：tRet＝3.22分钟。
中间体14.8
Figure A20068000644401212
以类似于中间体1.5的制备方法，经还原中间体14.9(1.4g，3.56mmol)合成中间体14.8，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝396；HPLC：tRet＝3.60分钟。
中间体14.9
以类似于中间体1.6的制备方法，经中间体14.10(4.2g，10.7mmol)异构化合成中间体14.9，为白色无定形物质；ES-MS：[M-tBu+H]+＝338；HPLC：tRet＝3.65分钟。
中间体14.10
以类似于中间体1.7的制备方法，经中间体14.11(3.3g，8.7mmol)氧化合成中间体14.10，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝338；HPLC：tRet＝4.12分钟。
中间体14.11
Figure A20068000644401222
以类似于中间体1.8的制备方法，经中间体14.12(4.1g，10.8mmol)异构化合成中间体14.11，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝378；HPLC：tRet＝4.27分钟。
中间体14.12
Figure A20068000644401223
以类似于中间体1.3的制备方法，经保护中间体14.13(5g，15mmol)合成中间体14.12，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝378；HPLC：tRet＝4.39分钟。
中间体14.13
Figure A20068000644401224
以类似于中间体1.9的制备方法，经3-苯基硼酸(8.5g，61.7mmol)交叉偶合反应合成中间体14.12，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝334；HPLC：tRet＝3.79分钟。
中间体15.1
Figure A20068000644401231
以类似于实施例2的制备方法，经脱保护中间体15.2合成中间体15.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝728；HPLC：tRet＝4.75分钟。
中间体15.2
Figure A20068000644401232
以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体15.3的缩合反应合成中间体15.2，为白色无定形物质；ES-MS：[M]+＝842；HPLC：tRet＝5.85分钟。
中间体15.3
Figure A20068000644401233
以类似于中间体2.2制备方法，经水解中间体15.4合成中间体15.3，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝602；HPLC：tRet＝5.37分钟.
中间体15.4
Figure A20068000644401241
以类似于中间体2.3的制备方法，经保护中间体15.5(450mg，0.897mmol)合成中间体15.4，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝616；HPLC：tRet＝6.17分钟。
中间体15.5
Figure A20068000644401242
向中间体14.7的DMF溶液中加入K2CO3(189mg，1.37mmol)和3，5-二甲氧基苄基溴化物(316mg，1.37mmol)。于40℃，搅拌17h，反应混合物用H2O稀释，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。RP-HPLC纯化后得到中间体15.5，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝503；HPLC：tRet＝4.34min。
中间体16.1
Figure A20068000644401243
于室温，将中间体16.2(500mg，0.637mmol)和2N HCl的MeOH混合物搅拌1.5h。减压浓缩得到粗品产物。向粗品产物的CH2Cl2(5mL)中加入Et3N和Boc2O。搅拌18h后，将反应混合物用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩并经硅胶柱色谱得到中间体16.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝585；HPLC：tRet＝3.72min。
中间体16.2
Figure A20068000644401251
以类似于中间体1.1的制备方法，经中间体16.3(480mg，0.97mmol)与中间体3.2(308mg，1.16mmol)缩合合成中间体16.2，为白色无定形物质；ES-MS：[M＝743；HPLC：tRet＝5.57分钟。
中间体16.3
Figure A20068000644401252
于室温下，向中间体16.4(700mg，1.84mmol)的DMF溶液中加入咪唑(376mg，5.52mmol)和TBDMSCl(832mg，5.52mmol)。搅拌7天后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液稀释并用Et2O萃取。有机层经盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩得到粗品产物。
于室温下，向THF/MeOH/H2O中的粗品中加入LiOH H2O(1.54mg，18.4mmol)。搅拌3天后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩并经硅胶柱色谱得到中间体16.3，为白色无定形物；ES-MS：[M-tBu+H]+＝440；HPLC：tRet＝4.99min。
中间体16.4
Figure A20068000644401261
将中间体14.9(3g，7.5mmol)的甲苯(60mL)混合物冷却至-40℃。向冷却的溶液中用10分钟滴加入65％Red-Al(3.6mL，11.3mmol)的甲苯液，同时保持内温于-45℃以下。于-40℃，搅拌3h后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液和Et2O(30mL，2×)淬灭。合并的有机层用H2O、盐水洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩，得到粗品。
于80℃，将粗品和NaOMe的MeOH混合物回流5h。减压除去溶剂，残留物悬浮于DCM和5％KHSO4水溶液。有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥并经硅胶快速色谱，得到中间体16.4和相应的酯，为白色无定形物质；酸；ES-MS：[M+H-tBu]+＝326；HPLC：tRet＝3.13min；酯；ES-MS：[M+H-tBu]+＝340；HPLC：tRet＝3.70min。
中间体17.1
Figure A20068000644401262
以类似于中间体15.5的制备方法，经中间体16.1(90mg，0.15mmol)的烷基化反应合成中间体17.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝599；HPLC：tRet＝4.05分钟。
中间体18.1
Figure A20068000644401271
以类似于中间体1.9的制备方法，经中间体18.2(290mg，0.41mmol)和4-苯基硼酸(110mg，0.8mmol)的交叉偶合反应合成中间体18.1，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝661；HPLC：tRet＝3.97分钟。
中间体18.2
Figure A20068000644401272
以类似于中间体27.5的制备方法，经中间体18.3(250mg，0.43mmol)的磺酰化反应合成中间体18.2，为白色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝717；HPLC：tRet＝4.59分钟。
流程3：
Figure A20068000644401281
R1、R2、R6和W如下列实施例19-23中式I的相应基团所定义：
实施例19：
类似于实施例2，用TMSOTf(0.02mL，0.12mmol)和2，6-卢剔啶(0.024mL，0.24mmol)对中间体19.1(79mg，0.12mmol)进行脱保护合成实施例19化合物。MS：[M+H]+＝565；HPLC：tRet＝3.65min。
实施例20：
Figure A20068000644401291
类似于实施例1，经中间体20.1(61mg，0.10mmol)脱保护合成实施例20化合物。MS：[M+H]+＝495；HPLC：tRet＝3.77min。
实施例21：
Figure A20068000644401292
类似于实施例1，经中间体21.1(18mg，0.03mmol)脱保护合成实施例21化合物。MS：[M+H]+＝509；HPLC：tRet＝3.84min。
实施例22：
Figure A20068000644401293
类似于实施例1，经中间体22.1(18mg，0.03mmol)脱保护合成实施例22化合物。MS：[M+H]+＝509；HPLC：tRet＝3.72min。
实施例23：
Figure A20068000644401294
类似于实施例1，经中间体23.1(80mg，0.11mmol)脱保护合成实施例23化合物。MS：[M+H]+＝616；HPLC：tRet＝3.65min。
实施例19-23的原料可以如下制备：
中间体19.1
于0℃，向中间体19.2化合物(80mg，0.12mmol)的DCM(10mL)溶液中缓慢加入DAST(0.035mL，0.261mmol)。然后，于0℃，将反应混合物搅拌2h并且于RT搅拌2h，然后于0℃，加入饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应。得到的混合物用DCM萃取。合并的有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体19.1，为黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝665；HPLC：tRet＝5.42min。
中间体19.2
于RT下，搅拌中间体10.3(61mg，0.10mmol)和Dess-Martin氧化剂(60mg，0.14mmol)的DCM(15mL)混合物。于RT搅拌3h后，悬浮液经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体19.2，为无色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝643；HPLC：tRet＝5.07min。
中间体20.1
Figure A20068000644401311
于-78℃，向中间体20.2(80mg，0.14mmol)的THF(15mL)溶液中缓慢加入1.0M L-Selectride的THF(0.14mL，0.14mmol)溶液。于-78℃，搅拌30min后，于-78℃，加入饱和的NaHCO3水溶液使反应淬灭。得到的混合物经Et2O萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体20.1，为无色无定形物质；ES-MS：[M+H]+＝595；HPLC：tRet＝5.39min。
中间体20.2
Figure A20068000644401312
类似于中间体19.2，经保护和氧化实施例1目标化合物(250mg，0.50mmol)合成中间体20.2。MS：[M+H]+＝596；HPLC：tRet＝5.64min。
中间体21.1和22.1
Figure A20068000644401313
于0℃，向中间体20.2(80mg，0.14mmol)的THF(15mL)溶液中缓慢加入1.0M MeMgBr的THF(0.14mL，0.14mmol)溶液。于RT搅拌10h后，再于RT，加入饱和的NaHCO3水溶液使反应淬灭。将得到的混合物用Et2O萃取。合并的有机相经H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经HPLC纯化，得到中间体21.1，为无色油状物，ES-MS：[M+H]+＝609；HPLC：tRet＝5.35min.)以及中间体22.1为无色油状物，ES-MS：[M+H]+＝609；HPLC：tRet＝5.55min.)。
中间体23.1
Figure A20068000644401321
于0℃，向中间体10.3(80mg，0.12mmol)和异氰酸乙酯(0.03mL，0.37mmol)的THF(15mL)溶液中加入NaH(10.0mg，0.24mmol)。于RT，搅拌26h，于0℃，加入饱和NH4Cl水溶液使反应淬灭。得到的混合物用Et2O萃取。合并的有机相用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体23.1，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝716；HPLC：tRet＝5.03min。
流程4：
Figure A20068000644401322
R1、R2和W如式I相应基团定义，R5＊为通过连接基团CG连接的基团，并与CG一起形成实施例24-26中相应的基团R5。
实施例24：
Figure A20068000644401331
类似于实施例1，经用4N HCl的二_烷(3mL)溶液对中间体24.1(43mg，0.06mmol)脱保护合成实施例24化合物。MS：[M+H]+＝622；HPLC：tRet＝3.52min。
实施例25：
Figure A20068000644401332
类似于实施例1，经脱保护中间体25.1(46mg，0.08mmol)合成实施例25化合物。MS：[M+H]+＝454；HPLC：tRet＝3.17min。
实施例26：
Figure A20068000644401333
类似于实施例1，采用4N HCl，经脱保护中间体26.1(21mg，0.031mmol)合成实施例26，为无色固体；ES-MS：[M]+＝586；HPLC：tRet＝3.42min。
实施例24和26的原料可以如下制备：
中间体24.1
Figure A20068000644401341
于-78℃，向中间体24.2化合物(80mg，0.12mmol)和NEt3(0.02mL，0.11mmol)的DCM(5mL)混合物中加入MsCl(0.01mL，0.09mmol)。于RT搅拌3h，悬浮液用DCM和H2O稀释。得到的混合物用DCM萃取。合并的有机相用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体24.1，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝722；HPLC：tRet＝4.87min。
中间体24.2
Figure A20068000644401342
于-78℃，用10min向中间体19.2化合物(500mg，0.78mmol)、AcONH4(600mg，0.78mmol)和分子筛3A(2g)的MeOH(30mL)混合物中加入NaBH3CN(50mg，0.78mmol)。于RT搅拌24h，混合物经硅藻土垫过滤，然后进一步用DCM洗涤。浓缩滤液并用DCM和饱和的NaHCO3溶液稀释。用DCM萃取后，干燥有机层(MgSO4)然后减压浓缩。得到的溶液经HPLC纯化，得到中间体24.2为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝644；HPLC：tRet＝3.97min。
中间体25.1
Figure A20068000644401351
类似于中间体24.2，经中间体25.2(200mg，0.36mmol)还原胺化反应合成中间体25.1化合物。ES-MS：[M+H]+＝554；HPLC：tRet＝4.07min。
中间体25.2
Figure A20068000644401352
类似于中间体19.2和10.3，经实施例4(350mg，0.63mmol)保护和氧化合成中间体25.2化合物。ES-MS：[M+H]+＝553；HPLC：tRet＝5.34min。
中间体26.1
Figure A20068000644401353
于-78℃，向中间体24.2化合物(80mg，0.12mmol)和吡啶(0.012ml，0.15mmol)的DCM混合物中加入AcCl(0.009ml，0.124mmol)。于RT搅拌3h后，将混合物用H2O和DCM稀释。用DCM萃取后，干燥有机层(MgSO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶柱色谱纯化，得到中间体26.1，为无色油状物；ES-MS：[M]+＝686；HPLC：tRet＝4.67min。
流程5：
Figure A20068000644401361
W、R1和R2如下列实施例27-37中式I的相应基团所定义：
实施例27：
Figure A20068000644401362
于RT，将中间体27.1(12.1mg，0.02mmol)的4N HCl-二_烷(3mL)的混合物搅拌2.5h。浓缩后，将得到的残留物经RP-HPLC纯化，得到实施例27，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝497，HPLC：tRet＝3.90min。
中间体27.1；
Figure A20068000644401371
于RT、N2下，将中间体27.2化合物(44.5mg，0.098mmol)、环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺(25.6mg，0.121mmol)、EDC(27.7mg，0.121mmol)、Et3N(0.0338ml，0.242mmol)和HOAt(16.46mg，0.121mmol)的DMF(5mL)的混合物搅拌10h，然后再于70℃搅拌过夜。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用H2O和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩。得到的溶液经硅胶快速色谱纯化，得到中间体27.1，为无色油状物；ES-MS：[M+H]+＝597，HPLC：tRet＝5.74min。
中间体27.2：
Figure A20068000644401372
于RT、N2下，向中间体27.3(55.5mg，0.12mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaOCH3(25.8mg，0.47mmol)。于65℃，搅拌得到的混合物过夜。加入1N KOH(1mL)后，将得到的溶液回流3h。冷却至0℃后，将1NHCl加至反应混合物中，将得到的混合物用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4)，然后减压浓缩，得到中间体27.2，为无色油状物；ES-MS：[M+H-tBu]+＝384，HPLC：tRet＝4.47min。
中间体27.3：
Figure A20068000644401381
于RT、N2下，将中间体27.4(61.1mg，0.135mmol)和Mg(57mg，2.34mmol)的MeOH(5mL)混合物搅拌过夜。蒸发后，将NH4Cl加至反应混合物，然后将得到的混合物用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机相(Na2SO4)，然后减压浓缩，得到中间体27.3，为无色油状物；ES-MS：[M+H-tBu]+398，HPLC：tRet＝5.12min。
中间体27.4：
于RT下，向中间体27.5(138.7mg，0.31mmol)和3-联苯基硼酸(117.4mg，0.592mmol)的二_烷(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(57.1mg，0.049mmol)和K3PO4(158mg，0.744mmol)。于80℃，搅拌得到的混合物过夜。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化，得到中间体27.4，为无色油状物；ES-MS：[M+H-tBu]+＝396，HPLC：tRet＝5.18min。
中间体27.5：
Figure A20068000644401391
于0℃、N2下，向中间体27.6(99.6mg，0.31mmol)和iPr2NEt(0.207ml，1.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Tf2O(0.18mmol，1.089mmol)。于0℃，搅拌得到的混合物过夜。加入饱和的NaHCO3水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化，得到中间体27.5，为无色油状物；ES-MS：[M+H-BOC]+＝348，HPLC：tRet＝4.68min。
中间体27.6：
Figure A20068000644401392
于0℃，向中间体27.7(552mg，2.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(81mg，2.0mmol)。于0℃，搅拌15min后，向反应混合物中加入2MLDA(1.0mL，2.0mmol)和HMPA(0.7mL，4.0mmol)。于0℃搅拌15min后，向得到的溶液中加入2-氯乙基甲基醚。于RT搅拌反应混合物过夜。加入NH4Cl水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，减压浓缩。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化，得到中间体27.6，为无色油状物；ES-MS：[M+H-tBu]+＝260，HPLC：tRet＝3.60，4.22min。
中间体27.7：
Figure A20068000644401401
于RT，将4-氧代-3-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(10g，0.052mol)、Boc2O(11.3g，0.052mol)和Et3N(7.24ml，0.052mol)的THF(60mL)混合物搅拌1h。加入NaHCO3水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)然后减压浓缩。得到的残留物经硅胶快速色谱纯化，得到中间体27.7，为无色油状物；ES-MS：[M+H-tBu]+＝202，HPLC：tRet＝3.22，3.97min。
下列表2中所列举的实施例(为外消旋物，或优选基本纯的形式)可以以类似于实施例27的制备方法或如下文所述方法合成。至于那些不可以得自商业或通过文中所述方法合成的用于制备实施例28-37化合物的中间体的合成方法如表2所示。键尾的星号(＊)表示各基团与下式范围的化合物分子的其他部分连接的部位。
表2
Figure A20068000644401402
Figure A20068000644401411
Figure A20068000644401421
中间体28.1
Figure A20068000644401431
以类似于中间体27.1的制备方法，经中间体28.2(44.1mg，0.094mmol)和环丙基-(2，3-二甲基-苄基)-胺(21.4mg，0.094mmol)缩合合成中间体28.1，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H＝629；HPLC：tRet＝6.09min。
中间体28.2
Figure A20068000644401432
以类似于中间体27.2的制备方法，经中间体28.3(894.9mg，1.84mmol)异构化和水解合成中间体28.2，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝416；HPLC：tRet＝5.20min。
中间体28.3
Figure A20068000644401433
以类似于中间体27.3的制备方法，经还原中间体28.4(1.46g，3.02mmol)合成中间体28.3，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝430；HPLC：tRet＝5.74min。
中间体28.4
Figure A20068000644401441
以类似于中间体27.4的制备方法，经中间体28.5(1.56g，3.2mmol)和3-联苯基硼酸(773mg，3.9mmol)偶合合成中间体28.4，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝428；HPLC：AtRet＝5.80min。
中间体28.5
Figure A20068000644401442
以类似于中间体27.5的制备方法，经中间体28.6(1.5g，4.3mmol)反应合成中间体28.5，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝424；HPLC：tRet＝5.32min。
中间体28.6
Figure A20068000644401443
以类似于中间体27.6的制备方法，用苄基溴化物(1.1ml，9.36mmol)对中间体28.7(2.13g，7.8mmol)进行烷基化反应合成中间体28.6，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu292；HPLC：tRet＝4.43，5.11min。
中间体32.1和33.1
Figure A20068000644401444
以类似于中间体27.1的制备方法，经中间体32.2和33.2(174.5mg，0.34mmol)和环丙基-(2，3二甲基-苄基)-胺(86.6mg，0.409mmol)的缩合合成中间体32.1和33.1。两个非对映异构体可以通过硅胶色谱分离，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H＝669；HPLC：tRet＝6.30min。
中间体32.2和33.2
Figure A20068000644401451
以类似于中间体27.2的制备方法，经中间体32.3和33.3(230mg，0.437mmol)的异构化和水解合成中间体32.2和33.2，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H＝521；HPLC：tRet＝5.55，5.65min。
中间体32.3和33.3
以类似于中间体27.3的制备方法，经还原中间体32.4和33.4(222.5mg，0.42mmol)合成中间体32.3和33.3，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H＝526；HPLC：tRet＝6.22min。
中间体32.4和33.4
Figure A20068000644401453
以类似于中间体27.4的制备方法，经中间体32.5和33.5(291.5mg，0.561mmol)和3-联苯基硼酸(133.3mg，0.673mmol)偶合合成中间体32.4和33.4，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H＝524；HPLC：tRet＝5.62min。
中间体32.5和33.5
Figure A20068000644401461
以类似于中间体27.5的制备方法，经中间体32.6和33.6(438.6mg，1.13mmol)反应合成中间体32.5和33.5，为白色无定形物质；白色固体；Rf(0.32，己烷/EtOAc＝4/1)；HPLC：tRet＝5.25min。
中间体32.6和33.6
以类似于中间体27.6的制备方法，经中间体27.7(1.822g，6.6mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.17ml，6.6mmol)的烷基化反应合成中间体32.6和33.6，为白色无定形物质；白色固体；Rf(0.57，己烷/EtOAc＝4/1)HPLC：tRet＝5.20，5.82min。
中间体34.1和35.1
Figure A20068000644401463
以类似于中间体27.1的制备方法，经中间体34.2和35.2(315.3mg，0.74mmol)和环丙基-[4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]胺(237.6mg，0.860mmol)缩合合成中间体34.1和35.1，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H＝684；HPLC：tRet＝5.62min。
中间体34.2和35.2
Figure A20068000644401471
以类似于中间体27.2的制备方法，经中间体34.3和35.3(2.04g，4.6mmol)异构化和水解合成中间体34.2和35.2，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝370；HPLC：tRet＝4.30min。
中间体34.3和35.3
Figure A20068000644401472
以类似于中间体27.3的制备方法，经还原中间体34.4和35.4(1.147g，0.42mmol)合成中间体34.3和35.3，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝384；HPLC：tRet＝4.93，5.02min。
中间体34.4和35.4
Figure A20068000644401473
以类似于中间体27.4的制备方法，经中间体34.5和35.5(2.09g，4.8mmol)和3-联苯基硼酸(1.43g，7.23mmol)偶合合成中间体34.4和35.4，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-Boc＝338；HPLC：tRet＝4.60min。
中间体34.5和35.5
Figure A20068000644401481
以类似于中间体27.5的制备方法，经中间体34.6和35.6(1.02g，3.4mmol)反应合成中间体34.5和35.5，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-Boc＝334；HPLC：tRet＝4.14min。
中间体34.6和35.6
Figure A20068000644401482
以类似于中间体27.6的制备方法，经中间体27.7(2.278g，8.3mmol)和甲氧基甲基氯化物(0.62ml，8.3mmol)的烷基化反应合成中间体34.6和35.6，为白色无定形物质；白色固体；ES-MS：M+H-Boc＝202；HPLC：tRet＝3.53，4.12min。
中间体36.1和37.1
Figure A20068000644401483
以类似于中间体27.1的制备方法，经中间体27.2(131.8mg，0.3mmol)和环丙基-[4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-基甲基]胺(91.1mg，0.33mmol)缩合合成中间体36.1和37.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝698；HPLC：tRet＝5.80min。
实施例38：软胶囊
5000粒软明胶胶囊，每粒含有作为活性成分的0.05g上述任一实施例中所述的任一式I化合物，制备如下：
组成
活性成分        250g
Lauroglycol     2升
制备方法：将粉碎的活性成分悬浮于Lauroglykol_(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，France)，在湿的粉碎机中研磨，得到大小约1-3μm的粒子。然后采用胶囊填充机，将0.419g一份的混合物填充到软明胶胶囊中。
实施例74：含有式I化合物的片剂
根据标准方法制备具有下列组成的含有作为活性成分的100mg上述实施例1-73中所述的任一式I化合物的片剂：
组成
活性成分    100mg
结晶乳糖    240mg
Avicel      80mg
PVPPXL      20mg
Aerosil     2mg
硬脂酸镁    5mg
                   
            447mg
生产：将活性成分与载体物质混和，通过压片机(Korsch EKO，stampdiameter 10mm)压制而成。
Avicel_为微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL为交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，Germany)。Aerosil_为二氧化硅(Degussa，Germany)。

Claims (18)

1.式I化合物或其盐(优选药学上可接受的盐)：
Figure A2006800064440002C1
其中：
R1为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基，或者为酰基；
W为选自式IA、IB和IC的基团：
Figure A2006800064440002C2
其中星号(*)代表基团W与式I哌啶环的4-碳连接的位点，并且其中
X1、X2、X3、X4和X5独立选自碳和氮，其中式(IB)中的X4和式(IC)中的X1可以具有上述含义之一，或者选自S和O，其中碳和氮环原子可以具有所需的氢原子、基团R3或在下面所述的条件下存在的R4数，从而使环碳的价键数为4，环氮的价键数为3，条件是在式IA中，至少两个X1-X5为碳并且在式IB和IC中至少一个X1-X4为碳；
y为0、1、2或3；
z为0、1、2、3或4；
只能与任一个X1、X2、X3和X4连接的R3为未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基、未取代或取代的磺酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、羧基、酯化的或酰氨化的羧基、未取代或取代的氨磺酰基、硝基或氰基，前提是如果R3为氢，那么y和z为0；
如果y或z为2或以上，那么R4独立选自未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基、未取代或取代的磺酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、羧基、酯化的或酰氨化的羧基、未取代或取代的氨磺酰基、硝基和氰基；
G为亚甲基、氧基、硫基、亚氨基或取代的亚氨基-NR8-，其中R8为未取代的或取代的烷基；并且
R5为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基或酰基，或者如果G为亚甲基，R5可以具有上述含义之一，或者为未取代的或取代的烷氧基；
或者G-R5为卤素；
R6为氢、C1-C7-烷基或卤素；
或者G-R5和R6一起为氧代和/或G-R5为羟基且R6为羟基；
R7为氢、羟基、卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烷基、卤素-取代的环烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基或氰基；且
T为羰基。
2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代的或取代的环烷基；
R2为未取代的或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基，或者为酰基；
W为选自如权利要求1所示的式IA、IB和IC的基团，
其中星号(*)代表基团W与式I哌啶环的4-碳连接的位点，并且其中
X1、X2、X3、X4和X5独立选自碳和氮，其中式(IB)中的X4和式(IC)中的X1可以具有上述含义之一，或者选自S和O，其中碳和氮环原子可以具有所需的氢原子、取代基R3或R4数，从而使环碳的价键数为4，环氮的价键数为3，条件是在式IA中，至少两个、优选3个X1-X5为碳并且在式IB和IC中至少一个X1-X4为碳，优选至少两个X1-X4为碳；
y为0、1、2或3；
z为0、1、2、3或4
只能与任一个X1、X2、X3和X4而不是氢连接的R3为未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基、未取代或取代的磺酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、羧基、酯化的或酰氨化的羧基、未取代或取代的氨磺酰基、硝基或氰基，前提是如果R3为氢，则y和z为0；
如果y或z为2或以上，那么优选与R3连接的环原子以外的环原子连接的R4独立选自未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、未取代或取代的巯基、未取代或取代的亚磺酰基、未取代或取代的磺酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、羧基、酯化的或酰氨化的羧基、未取代或取代的氨磺酰基、硝基和氰基；
G为亚甲基、氧基、硫基、亚氨基或取代的亚氨基-NR8-，其中R8为未取代的或取代的烷基；并且
R5为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的芳基或酰基，或者如果G为亚甲基，R5可以具有上述含义之一，或为未取代的或取代的烷氧基；
或者G-R5为卤素；
R6为氢、C1-C7-烷基或卤素；
或者G-R5和R6一起为氧代和/或G-R5为羟基且R6为羟基；
R7为氢、羟基、卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烷基、卤素-取代的环烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基或氰基；以及
T为羰基；
其中，
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；其中所提到的卤素可以为一个或多个、优选多至3个卤素原子，如卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基；
未取代的或取代的烷基优选为C1-C20-烷基，更优选为C1-C7-烷基，为直链或者支链一次，或如果需要并可能的话，可以支链多次，并且为未取代的或被一个或多个、如多至3个选自下述的基团取代：未取代的或取代的芳基，所述芳基为特别是苯基或萘基，每一个均为未取代的或如下文未取代的或取代的芳基中定义的取代基所取代；如下文所述的未取代或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢-吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基或苯并[1，2，5]_二唑基，每一个如下文未取代的或取代的杂环基所述被取代；下文所述的未取代或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每一个如下文未取代或取代的环烷基中所述被取代；卤素；羟基；C1-C7-烷氧基；卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基；羟基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-链烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C1-C7-烷硫基；卤代-C1-C7-烷硫基，如三氟甲硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-链烷酰基硫基；苯甲酰基-或萘甲酰基硫基；硝基；氨基；单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-链烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基氨基；C1-C7-烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基；羧基；C1-C7-烷基-羰基；C1-C7-烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；氨基甲酰基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；氰基；C1-C7-亚烯基或-亚炔基；C1-C7-亚烷二氧基；次磺酰基；亚磺酰基；C1-C7-烷基亚磺酰基；苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基；磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基团取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未取代的或取代的烯基，优选具有2-20个碳原子，并且包含一个或多个双键，更优选为未取代的或如上文未取代的或取代的烷基中所述被取代的C2-C7-烯基，特别是乙烯基或烯丙基；
未取代的或取代的炔基，优选具有2-20个碳原子，并且包含一个或多个三键，更优选为未取代的或如未取代的或取代的烷基中所述被取代的C2-C7-炔基，特别是丙-2-炔基；
未取代的或取代的芳基，优选为具有6-22个碳原子的单-或双环芳基，特别是苯基(非常优选)或萘基(非常优选)，为未取代的或被一个或多个、特别是一个至三个优选独立选自下列基团的取代基取代：
-式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基意指存在键而不存在亚烷基，r和s互相独立为0或1，并且X和Y如果存在的话，相互独立为-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V为氢或如下文定义的未取代的或取代的烷基；特别是选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基，如氨基甲基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-链烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
-或选自C2-C7-烯基、C2-C7-炔基、苯基、萘基、杂环基，特别是下文杂环基的定义中的杂环基，特别是选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基、四氢-吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]_二唑基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中杂环基如下文定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]_二唑基；例如苄基或萘基甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素，特别是氟或氯，羟基、苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代、卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤代-C1-C7-烷硫基如三氟甲硫基、苯基-或萘硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基，、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基，为未取代的或被多至4个C1-C7-烷基取代基取代，并且与芳基部分的两个相邻的环原子连接，与两个相邻的芳基部分的环原子相连的C2-C7-亚烯基或-亚炔基、次磺酰基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤代-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；其中芳基优选为苯基或萘基，每一个均为未取代的或被一个或多个、如多至3个独立选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素，特别是氟、氯或溴、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-链烷酰基氨基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基；
未取代的或取代的杂环基优选为单-或双环不饱和的、部分饱和的或饱和的环系，具有优选3-22个(更优选3-14个)环原子，其中一个或多个、优选1-4个杂原子独立选自氮、氧、硫，该环系为未取代的或被一个或多个、如多至3个独立选自上文所述芳基的取代基和氧代取代；优选地，杂环基(如上所述为未取代的或取代的)选自下列基团，其中键尾的星号表示与式I分子的其它部分连接：
Figure A2006800064440012C1
Figure A2006800064440013C1
Figure A2006800064440014C1
Figure A2006800064440015C1
Figure A2006800064440016C1
在NH存在的情况下，带有星号的键连接杂环基基团与分子的其它部分，H可以被所述键代替和/或H可以被取代基代替，优选取代基如上文定义；特别优选的杂环基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(＝氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、1，3-_唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃-酮基(＝氧代-四氢呋喃基)、四氢-吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并_嗪基、2H-1，4-苯并_嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]_二唑基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基或1-苯并噻吩基；每一个为未取代的或被一个或多个、如多至3个上文所述取代的芳基的取代基取代，优选独立选自基团：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；当杂环包括NH环成员时，通过碳或氧原子连接的取代基优选在氮而不是在H连接；
未取代的或取代的环烷基优选为单-或多环，更优选为单环C3-C10-环烷基，可以包括一个或多个双键(如环烯基)和/或三键(如环炔基)，并且为未取代的或被一个或多个、如1-3个取代基取代，所述取代基优选独立选自上文所述芳基的取代基，特别优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未取代的或取代的烷基羰基或-磺酰基，或者特别是如果G为氧基或优选NR8，特别是亚氨基(NH)为酰基R5时，为未取代的或取代的烷氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的杂环基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的环烷氧基羰基或-氧基磺酰基或N-单-或N，N-二-(未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代的或取代的烷基)-氨基羰基，前提是-氧基羰基连接的部分G为NR8，优选NH；其中未取代的或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基和未取代的或取代的烷基优选如上文定义；特别优选为C1-C7-链烷酰基，如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基；未取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯甲酰基；C3-C8-环烷基羰基，如环丁基羰基；未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基，特别是苯基-吡咯烷子基羰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基(＝甲烷磺酰基)；(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲烷磺酰基；或(未取代的，或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-链烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-链烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯磺酰基、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯-4-磺酰基、2-三氟甲基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺酰基、2-氯-苯磺酰基、2，4-二氟-苯磺酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺酰基、3，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-苯磺酰基、4-三氟甲氧基-苯磺酰基、2-苄基氧基-苯磺酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基、4-乙酰基氨基-苯磺酰基、4-氰基-苯磺酰基、2-氰基-苯磺酰基、3-氰基-苯磺酰基、3-乙酰基-苯磺酰基或4-甲烷磺酰基-苯磺酰基；卤代-噻吩-2-磺酰基，如5-氯-噻吩-2-磺酰基；喹啉-磺酰基，如喹啉-8-磺酰基；(C1-C7-链烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基，如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基；(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基，如5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基；吡啶-磺酰基，如吡啶-3-磺酰基；和/或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或卤素-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，如N-叔-丁基-氨基羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-苄基-氨基羰基、N-环己基-氨基羰基、C1-C7-烷基氨基羰基或苯基-C1-C7烷基氨基羰基；或(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基，如C1-C7-烷氧基羰基，如叔-丁基氧基羰基或异丁基氧基羰基，或苯基-C1-C7-烷氧基羰基；
“-氧基羰基-”意指-O-C(＝O)-，“氨基羰基”意指单-取代-NH-C(＝O)-，在双取代的情况下，第二个氢也被相应的基团取代；
醚化或酯化的羟基为特别是被如上定义的酰基酯化的羟基，特别是C1-C7-链烷酰氧基；或优选被烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基醚化，每个均为未取代的或取代的，并且优选如上文相应的未取代的或取代的基团所定义；特别优选
-未取代的或特别是取代的C1-C7-烷氧基，特别是被选自下列的取代基取代：C1-C7-烷氧基；苯基、四唑基、四氢呋喃-酮基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基或2H，3H-1，4-苯并二氧杂环己烯基，每个均为未取代的或被一或多个、优选多至三个、如1或2个独立选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基氧基，其中苯基为未取代的或取代的，优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代多至3次，苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或取代的，优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代多至3次；卤素、氨基、N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-链烷酰基氨基、羧基、N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、吗啉代、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基；或选自吗啉代；
-未取代的或取代的芳基氧基，其中未取代的或取代的芳基如上文定义，特别是苯基氧基，其中苯基为未取代的或取代的，优选被C1-C7-烷氧基和/或卤素多至3次取代；或者
-未取代的或取代的杂环基氧基，其中未取代的或取代的杂环基如上文定义，优选为四氢吡喃基氧基；
取代的巯基为被如上定义的酰基硫酯化的巯基，特别是低级链烷酰氧基；或优选被烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基硫醚化，每个均为未取代的或取代的，优选如上文相应的未取代的或取代的基团所定义；特别优选为未取代的或特别是取代的C1-C7-烷硫基或未取代的或取代的芳硫基，未取代的或取代的C1-C7-烷基或芳基，如相应的醚化羟基中的基团所定义；
取代的亚磺酰基或磺酰基被下列基团取代：烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基，每一个均为未取代的或取代的，且优选如上文相应的未取代的或取代的基团的定义；特别优选为未取代的或特别是取代的C1-C7-烷基亚磺酰基或-磺酰基或未取代的或取代的芳基亚磺酰基或-磺酰基，具有未取代的或取代的C1-C7-烷基或芳基，如醚化羟基中相应的部分所述；
在单-或二-取代的氨基中，氨基优选被一个或多个选自下列的取代基取代：酰基，特别是C1-C7-链烷酰基、苯基羰基、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基，其中苯基为未取代的或被1-3个C1-C7-烷基基团取代；被选自下列的一个或两个基团取代：烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，每一个均为未取代的或取代的，优选如上文相应的未取代的或取代的基团的定义；优选为C1-C7-链烷酰基氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基氨基(如4-甲氧基苯甲酰基氨基)、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基或单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-氨基；
酯化的羧基优选为烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂环基氧基羰基或环烷氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基为未取代的或取代的，相应部分和它们的取代基优选如上文定义；优选为C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基；
在酰氨化的羧基中，在酰氨官能团(D2N-C(＝O)-，其中每个D互相独立为氢或氨基取代基)上与羰基连接的氨基部分为未取代的或如取代的氨基所述为取代的，但优选酰基不作为氨基取代基；优选为单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基羰基或单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基；
在取代的氨磺酰基中，在氨磺酰基官能团上与磺酰基连接的氨基为未取代的或如取代的氨基所述为取代的，但优选酰基不作为氨基取代基；优选为单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；且
未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基和未取代的或取代的C2-C7-炔基，它们的取代基如上文相应的(未)取代的烷基、(未)取代的炔基和(未)取代的炔基部分的定义，但在烷基、烯基或炔基部分中具有给定的碳原子数。
3.权利要求1或2的式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、C3-C8-环烷基、C1-C7-烷基或卤代-低级烷基；
R2为苯基-C1-C7-烷基，其中苯基为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列基团的取代基取代：C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基；吲哚基，或略不优选的苯并_嗪酮基、吲哚基-或苯并_嗪酮基-C1-C7-烷基，其中上下文所述的吲哚基和苯并_嗪基为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；
W为式IA基团，其中X1和X2之一为氮或CH，另一个和X3、X4和X5为CH；或权利要求1所示式IC基团，其中X1为CH2、NH、S或O，以及X2、X3和X4之一为N，另一些为CH，前提是至少存在一个环氮N或X1NH；
z和y为0；
R3为苯基或苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：羟基和C1-C7-烷氧基；前提是当W为式IA基团时，R3连接至X3或X4或者X1或X2，当W为式IA基团时，R3连接至X3或X4，或者X2；或(略不优选)为吡啶基，如2-吡啶基；
G为亚甲基、氧基、硫基、亚氨基或取代的亚氨基-NR8-，其中R8为C1-C7-烷基或未取代的或卤素-取代的苯基-C1-C7-烷基；
R5为氢、C1-C7-烷基，为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：苯基、C1-C7-烷氧基和羟基；或者如果G为亚甲基，R5可以具有上述含义之一或者选自苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；或者如果G为氧基、硫基、亚氨或-NR8-，R5可以选自氢；C1-C7-烷基，为未取代的或被一或多个、优选多至三个独立选自下列的取代基取代：苯基、C1-C7-烷氧基和羟基；C1-C7-链烷酰基，如乙酰基、3，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙酰基或3，3-二甲基-丁酰基；未取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，如4-甲基-苯甲酰基；C3-C8-环烷基羰基，如环丁基羰基、未取代的或苯基-取代的吡咯烷基羰基，特别是苯基-吡咯烷子基羰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲基磺酰基(＝甲烷磺酰基)、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基，如苯基甲烷磺酰基；或(未取代的，或[C1-C7-烷基-、苯基-、卤代-低级烷基-、卤素、氧代-C1-C7-烷基-C1-C7-烷氧基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷氧基-、苯氧基-、C1-C7-链烷酰基氨基-、氰基-、C1-C7-链烷酰基-和/或C1-C7-烷基磺酰基-]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺酰基、萘-1-磺酰基、萘-2-磺酰基、甲苯-4-磺酰基、4-异丙基-苯磺酰基、联苯-4-磺酰基、2-三氟甲基-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺酰基、2-氯-苯磺酰基、2，4-二氟-苯磺酰基、2，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺酰基、3，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺酰基、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-苯磺酰基、4-三氟甲氧基-苯磺酰基、2-苄基氧基-苯磺酰基、3-三氟甲基-苯磺酰基、4-苯氧基-苯磺酰基、4-(2-氧代-丙基)-苯磺酰基、4-乙酰基氨基-苯磺酰基、4-氰基-苯磺酰基、2-氰基-苯磺酰基、3-氰基-苯磺酰基、3-乙酰基-苯磺酰基或4-甲烷磺酰基-苯磺酰基；卤代-噻吩-2-磺酰基，如5-氯-噻吩-2-磺酰基；喹啉-磺酰基，如喹啉-8-磺酰基；(C1-C7-链烷酰基氨基和/或C1-C7-烷基)-取代的噻唑-磺酰基，如2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基；(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的吡唑磺酰基，如5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基；吡啶-磺酰基，如吡啶-3-磺酰基；或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、(未取代的或卤素-取代的)苯基或萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基或C3-C8-环烷基)-氨基羰基，如N-叔丁基-氨基羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-苄基-氨基羰基、N-环己基-氨基羰基、C1-C7-烷基氨基羰基或苯基-C1-C7烷基氨基羰基；以及(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氧基羰基，如C1-C7-烷氧基羰基，如叔丁基氧基羰基或异丁基氧基羰基，或苯基-C1-C7-烷氧基羰基；特别是C1-C7-链烷酰基、C1-C7-烷基磺酰基、苯基磺酰基和C1-C7-烷氧基羰基，或G-R5为卤素，特别是氟；
R6为氢、C1-C7-烷基或卤素，特别是氟；
或者G-R5和R6一起为氧代和/或两个羟基基团的水合形式；
R7为氢；且
T为羰基。
4.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，具有下式A所给出的相对构型：
Figure A2006800064440023C1
其中R1、R2、R5、R6、R7、T、W和G如权利要求1-3中任一项所定义，前提是G-R5和R6不一起为氧代。
5.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，具有下式B所给出的相对构型：
Figure A2006800064440023C2
其中R1、R2、R5、R6、R7、T、W和G如权利要求1-3中任一项所定义，前提是G-R5和R6不一起为氧代。
6.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，选自下式化合物
Figure A2006800064440023C3
Figure A2006800064440024C1
；和
Figure A2006800064440024C2
和/或它们的对映体。
7.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，选自下式化合物
Figure A2006800064440024C3
其中R1、R2、W、Ra和Rb具有下表给出的定义：
Figure A2006800064440024C4
Figure A2006800064440025C1
Figure A2006800064440026C1
和/或它们的对映体。
8.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，选自下式化合物
Figure A2006800064440027C1
和/或它们的对映体。
9.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，选自下式化合物
Figure A2006800064440028C1
和/或它们的对映体。
10.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，具有下式结构
Figure A2006800064440028C2
和/或它们的对映体。
11.权利要求1-3中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，具有下式结构
Figure A2006800064440029C1
其中R1、R2、W、Ra和Rb具有下表给出的定义：
Figure A2006800064440029C2
Figure A2006800064440030C1
和/或它们的对映体。
12.权利要求1-11中任一项的式I化合物或它们药学上可接受的盐，用于诊断或治疗温血动物疾病。
13.权利要求1-11中任一项的式I化合物或它们药学上可接受的盐，用于如权利要求8所述的治疗依赖肾素活性的疾病。
14.权利要求1-11中任一项的式I化合物或它们药学上可接受的盐在生产用于治疗依赖肾素活性的疾病的药用组合物中的用途。
15.权利要求1-11中任一项的式I化合物或它们药学上可接受的盐用于治疗依赖肾素活性的疾病的用途。
16.药物制剂，该制剂包含权利要求1-13中任一项的式I化合物或它们药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体物质。
17.治疗依赖肾素活性的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的温血动物、特别是人类治疗有效量的权利要求1-13中任一项的式I化合物或它们药学上可接受的盐。
18.生产权利要求1-7中任一项的式I化合物的方法，该方法包括
(a)使式II的碳酸化合物或其活性衍生物：
Figure A2006800064440031C1
其中W、G、R5、R6和R7-GR5如式I化合物定义，并且PG为保护基团，与式III的胺反应：
Figure A2006800064440031C2
其中R1和R2如式I化合物定义，除去保护基团得到相应的式I化合物，或者
(b)为制备其中R3为未取代的或取代的芳基或未取代的或取代的烷氧基并且W为上面给出的式IA基团的式I化合物，使式IV化合物：
其中R1、R2、T、G、R5、R6、R7、X1、X2、X3、X4、X5、z和R4如式I化合物定义，PG为保护基团且L为离去基团或羟基，与式V化合物反应：
R3-Q    (V)
其中R3如上述定义，并且Q为-B(OH)2或离去基团，除去保护基团得到相应的式I化合物，
并且，如果需要，根据任一个或多个上文所述方法使可获得的式I化合物或它们的保护形式转化为不同的式I化合物，使可获得的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，使可获得的式I的游离化合物转化为它们的盐，和/或分离可获得的式I化合物的异构体混合物为单一异构体；
其中在任一原料中，除了所述特定的保护基团，还可以存在另外的保护基团，并且任何保护基团可以在适当的步骤除去以便得到相应的式I化合物或它们的盐。
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