CN101094848B - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了3，4-取代的哌啶化合物，这些化合物用于诊断性和治疗性治疗温血动物，特别用于治疗依赖于肾素活性的疾病(＝障碍)；此类化合物在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；此类化合物在治疗依赖肾素活性的疾病中的用途；包含3，4-取代的哌啶化合物的药物制剂，和/或包含施用3，4-取代的哌啶化合物的治疗方法、制备3，4-取代的哌啶化合物的方法以及用于其合成的新中间体和部分步骤。3，4-二取代的哌啶化合物具有式(I)结构，其中符号具有说明书中定义的含义。

Description

有机化合物
本发明涉及3，4-取代的哌啶化合物，这些化合物用于诊断性和治疗性治疗温血动物，特别用于治疗依赖于肾素活性的疾病(＝障碍)；此类化合物在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；此类化合物在治疗依赖肾素活性的疾病中的用途；包含3，4-取代的哌啶化合物的药物制剂，和/或包含施用3，4-取代的哌啶化合物的治疗方法、制备3，4-取代的哌啶化合物的方法以及用于其合成的新中间体和部分步骤。
本发明涉及式I化合物或其盐(优选可药用盐)
Figure G200580045028620070629D000011
其中
R1是氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基或者未取代的或取代的环烷基；
R2是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基或者酰基；
W是选自式IA、IB和IC的基团，
Figure G200580045028620070629D000012
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的X1可以具有这些含义之一或另外选自S和O，其中碳和氮环原子可以带有需要数目的氢或取代基R3或(如果在下文给出的限制中存在的话)R4以使环碳形成的键的数目为四、环氮形成的键的数目为三；条件是式IA的X1至X5中至少两个、优选至少三个是碳并且式IB和IC的X1至X4中至少一个是碳，优选X1至X4中两个是碳；
y是0、1、2或3；
z是0、1、2、3或4
仅可以与X1、X2、X3和X4中的任意一个连接的(专性基团(obligatorymoiety))R3(取代X1、X2、X3和X4中的任意一个的氢)是氢或优选未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代的或取代的C2-C7-链烯基、未取代的或取代的C2-C7-炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、未取代的或取代的巯基、未取代的或取代的亚磺酰基(-S(＝O)-)、未取代的或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基、单取代或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代的或取代的氨磺酰基、硝基或氰基，条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果y或z是2或大于2，R4(优选与不与R3连接的环原子连接)独立地选自下列取代基：未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代的或取代的C2-C7-链烯基、未取代的或取代的C2-C7-炔基、卤素、羟基、醚化或酯化的羟基、未取代的或取代的巯基、未取代的或取代的sulfonyl(-S(＝O)-，亚磺酰基)、未取代的或取代的磺酰基(-S(＝O)2-)、氨基、单取代或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代的或取代的氨磺酰基、硝基和氰基；
T是亚甲基(-CH2-)或羰基(-C(＝O)-)；
并且
R11是氢、羟基、卤素、C1-C7-烷基、卤-C1-C7-烷基、环烷基、卤代环烷基、C1-C7-烷氧基、卤-C1-C7-烷氧基或氰基。
优选式I化合物或其盐
Figure G200580045028620070629D000031
其中
R1是未取代的或取代的环烷基；
R2是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基，
W是选自式IA和IC的基团，
Figure G200580045028620070629D000032
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自碳和氮、优选碳，其中式IC中的X1可以具有这些含义之一或另外选自S和O，其中碳和氮环原子可以带有需要数目的氢或取代基R3或(如果在下文给出的限制中存在)R4以使环碳形成的键的数目为四、环氮形成的键的数目为三；条件是式LA的X1至X5中至少两个、优选至少三个是碳并且式IB和IC的X1至X4中至少一个是碳，优选X1至X4中两个是碳；
y是0或1；
z是0或1，
仅可以与X1、X2、X3和X4中的任意一个连接的R3是氢或优选未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代的或取代的C2-C7-炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基、羟基、醚化的羟基或氰基，
条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果y或z是2或大于2，那么R4独立地选自下列取代基：羟基或醚化的羟基；
T是亚甲基(-CH2-)或羰基(-C(＝O)-)；
并且
R11是氢。
本发明化合物显示出对天然酶肾素的抑制活性。因此，式I化合物可以用于治疗(该术语也包括预防)一种或多种选自特别是下列的障碍或疾病：高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、梗死后的心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多症，和/或另外的认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态以及认知障碍。
下面列出了多种术语的定义，这些术语用于描述本发明化合物以及它们的用途和合成、原料和中间体等。这些定义(通过代替本发明的公开内容中应用的一个或一个以上或所有通用表达或符号并且因此产生本发明的优选实施方案)优选应用于术语中(如应用于说明书中一样)，除非在特殊实例中单独或作为一个更大组的部分而另外进行了限制。
术语“低级”或“C1-C7-”定义了具有至多并且包括最多7个碳原子，特别是至多并且包括最多4个碳原子的基团，所述的基团是支链的(一个或多个)或直链的并且通过末端或非末端碳连接。低级或C1-C7-烷基是例如正戊基、正己基或正庚基或者优选C1-C4-烷基，特别是例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
如果没有另外指定，卤素优选氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。
未取代的或取代的烷基优选C1-C20-烷基，更优选C1-C7-烷基，该烷基是直链或具有一个或如果需要并且可能的话具有多个支链，未取代的或被一个或多个、例如至多三个选自下列的基团取代：下文描述的未取代的或取代的芳基，特别是苯基或萘基，它们各自如在下文的未取代的或取代的芳基中描述的那样是未取代的或取代的；下文描述的未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基(oxetidinyl)、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、四氢-吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基或苯并[1，2，5]噁二唑基，它们各自如在下文的未取代的或取代的杂环基中描述的那样是未取代的或取代的；下文描述的未取代的或取代的环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自如在下文的未取代的或取代的环烷基中描述的那样是未取代的或取代的；卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、卤-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、C1-C7-烷硫基、卤-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、C1-C7-烷酰基硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、单或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、C1-C7-烷基-羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基、C1-C7-亚链烯基或-亚炔基、C1-C7-亚烷基二氧基、sulfonyl(-S-OH)、sulfonyl(-S(＝O)-OH亚磺基)、C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、sulfonyl(-S(O)2OH磺基)、C1-C7-烷基磺酰基(C1-C7-烷基-SO2-)、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的链烯基优选具有2至20个碳原子并且包含一个或多个双键，并且更优选C2-C7-链烯基，该链烯基如在上文的未取代的或取代的烷基中描述的那样是未取代的或取代的。实例是乙烯基或烯丙基。
未取代的或取代的炔基优选具有2至20个碳原子并且包含一个或多个三键，并且更优选C2-C7-炔基，该炔基如在上文的未取代的或取代的烷基中描述的那样是未取代的或取代的。实例是丙-2-炔基。
未取代的或取代的芳基优选具有6至22个碳原子的单或多环、特别是单环、二环或三环芳基，特别是苯基、萘基、茚基、芴基、苊基、亚苯基或菲基，并且该芳基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个基团取代，该基团优选独立地选自：式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基指的是键代替了连接的亚烷基而存在，r和s各自独立地是0或1，并且如果X和Y存在，那么X和Y各自独立地是-O-、-NV-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或下文定义的未取代的或取代的烷基，特别选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基(例如氨基甲基)、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基、单-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基、C1-C7-烷基羰基、卤-C1-C7-烷基羰基、羟基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基-C1-C7-烷基羰基、(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基-羰基、羟基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基羰基、(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
C2-C7-链烯基、C2-C7-链炔基、苯基、萘基、杂环基，特别是在下文的杂环基中定义的，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]噁二唑基或9H-呫吨基，苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中杂环基如下文定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基-、苯并[1，2，5]噁二唑基或9H-呫吨基；例如苄基或萘基甲基，卤-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)、苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C1-C7-烷基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、卤素(特别是氟或氯)、羟基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、卤-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、卤-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基、苯甲酰基-或萘甲酰基硫基、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、卤-C1-C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、C1-C7-亚烷基(其是未取代的或被至多四个C1-C7-烷基取代基取代并且与芳基的两个邻近环原子连接)、C2-C7-亚链烯基或-亚链炔基(其与芳基的两个邻近环原子连接)、氧硫基、亚磺酰基、C1-C7-烷基亚磺酰基、苯基-或萘基亚磺酰基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C7-烷基磺酰基、卤-C1-C7-烷基磺酰基、羟基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基、氨基-C1-C7-烷基磺酰基、(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基是未取代的或被一个或多个、特别是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基取代)、苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的杂环基优选单环或多环，优选单环或二环不饱和、部分饱和或饱和的环系，该杂环基具有3至22个(更优选3至14个)环原子并且具有一个或多个、优选一至四个独立地选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、S(＝O)-或S-(＝O)2-)的杂原子，该杂环基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个取代基取代，该取代基优选独立地选自在上文的芳基中提及的取代基。杂环基(其是未取代的或如上所述被取代)优选选自以下基团(星号表示与式I分子的其它部分的连接点)：
Figure G200580045028620070629D000091
Figure G200580045028620070629D000101
Figure G200580045028620070629D000111
Figure G200580045028620070629D000121
Figure G200580045028620070629D000131
Figure G200580045028620070629D000141
Figure G200580045028620070629D000151
其中在存在NH的各种情况中，将各个杂环基与分子的其它部分连接的带有星号的键可以代替NH的H和/或该H可以被取代基(优选上文定义的取代基)代替。特别优选作为杂环基的是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基(＝氧代-吡唑烷基)、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃-酮基(＝氧代-四氢呋喃基)、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基、苯并[1，2，5]噁二唑基或噻吩基，其中各自是未取代的或被一个或多个、例如至多三个在上文的取代的芳基中提及的取代基取代，该取代基优选独立地选自：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基。在包含NH环原子的杂环基的情况中，通过碳或氧原子连接的取代基可以优选在氮上连接而代替了H。
未取代的或取代的环烷基优选单环或多环，更优选单环、C3-C10-环烷基，该环烷基可以包含一个或多个双键(例如环烯基)和/或三键(例如环炔基)，并且该环烷基是未取代的或被一个或多个、例如一至三个优选独立地选自在上文芳基的取代基中提及的那些取代基取代。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
酰基优选未取代的或取代的芳基-羰基或-磺酰基、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或者未取代的或取代的烷基羰基或-磺酰基，其中未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基和未取代的或取代的烷基优选如上文中描述的。优选C1-C7-烷酰基。R2优选具有本文给出的除了酰基之外的含义之一。
醚化或酯化的羟基特别是被上文中定义的酰基(特别是低级烷酰基氧基)酯化的羟基；或者优选被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基(它们各自是未取代的或取代的并且优选如在上文中相应的未取代的或取代的基团中描述的)醚化的羟基。特别优选
未取代的或特别是取代的C1-C7-烷氧基(特别是具有选自C1-C7-烷氧基的取代基的取代的C1-C7-烷氧基)；苯基、四唑基、四氢呋喃-酮基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基或2H，3H-1，4-苯并二噁烯基，它们各自是未取代的或被一个或多个(优选至多三个，例如一个或两个)独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基氧基(其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、卤素、氨基、N-单或N，N-二(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、羧基、N-单或N，N-二(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吗啉代、吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基和氰基；
未取代的或取代的芳基氧基(该芳基氧基具有上文中描述的未取代的或取代的芳基)，特别是苯基氧基(该苯基氧基具有上文中描述的未取代的或取代的苯基)；或者
未取代的或取代的杂环基氧基(该杂环基氧基具有上文中描述的未取代的或取代的杂环基)，优选四氢吡喃基氧基。
取代的巯基可以是被上文中定义的酰基(特别是低级烷酰基氧基)硫酯化的巯基；或者优选被烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基(它们各自是未取代的或取代的并且优选如在上文中相应的未取代的或取代的基团中描述的)硫醚化的巯基。特别优选未取代的或特别是取代的C1-C7-烷硫基或者未取代的或取代的芳硫基，它们分别具有在上文的醚化的羟基中的相应基团中描述的未取代的或取代的C1-C7-烷基或芳基。
取代的亚磺酰基或磺酰基可以被下列基团取代：烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基或环烷基(它们各自是未取代的或取代的并且优选如在上文中相应的未取代的或取代的基团中描述的)。特别优选是未取代的或特别是取代的C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-SO-)或-磺酰基(C1-C7-烷基-SO2-)或者未取代的或取代的芳基亚磺酰基或-磺酰基，它们分别具有在上文的醚化的羟基中的相应基团中描述的未取代的或取代的C1-C7-烷基或芳基。
在单或二取代的氨基中，氨基优选被一个或多个选自下列的取代基取代：酰基(特别是C1-C7-烷酰基)、苯基羰基(＝苯甲酰基)、C1-C7-烷基磺酰基或苯基磺酰基(其中苯基是未取代的或被一至三个C1-C7-烷基取代)，以及一个或两个选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基(它们各自是未取代的或取代的并且优选如在上文中相应的未取代的或取代的基团中描述的)的基团。优选C1-C7-烷酰基氨基、单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-羰基氨基(例如4-甲氧基苯甲酰基氨基)、单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基或者单-或二-(苯基、萘基、C1-C7-烷氧基-苯基、C1-C7-烷氧基萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-萘基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基-苯基-C1-C7-烷基)-氨基。
酯化的羧基优选烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂环基氧基羰基或环烷基氧基羰基，其中烷基、芳基、杂环基和环烷基是未取代的或取代的并且相应的基团和它们的取代基优选如上文中描述的。优选C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯基氧基羰基或萘基氧基羰基。
在酰胺化的羧基中，在酰氨基官能团(D2N-C(＝O)-，其中D各自独立地是氢或氨基取代基)中与羰基连接的氨基部分是未取代的或如在取代的氨基中描述的那样被取代，但优选酰基不作为氨基取代基。优选单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基羰基或单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基。
在取代的氨磺酰基中，在氨磺酰基官能团(D2N-S(＝O)2-，其中D各自独立地是氢或氨基取代基)中与磺酰基连接的氨基部分是未取代的或如在取代的氨基中描述的那样被取代，但优选酰基不作为氨基取代基。优选单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基或单-或二-(C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基萘基、萘基-C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代的或取代的C1-C7-烷基、未取代的或取代的C2-C7-链烯基和未取代的或取代的C2-C7-炔基以及它们的取代基如在上文中的相应的(未)取代的烷基、(未)取代的链炔基和(未)取代的链炔基中定义的那样，但是具有在烷基、链烯基或炔基中给出的碳原子数。
R1的优选定义
作为R1，特别优选氢、C1-C7-烷基、卤-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基或C3-C8-环丙基。R1更优选C3-C8-环烷基，更优选C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，最优选环丙基。
R2的优选定义
作为R2，优选在本文的R2定义中提及的这些提及的基团或优选的任何其它提及的基团。
在第一个实施方案中，R2优选未取代的或取代的烷基。
烷基的优选实例是支链或直链C1-C7-烷基，可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。烷基优选被取代。当烷基被取代时，优选单-、二或三取代，更优选单取代。适合烷基的取代基是本文中定义，优选O-C1-C4-烷基、卤素、羟基、未取代的或取代的(优选取代的苯基)苯基、未取代的或取代的(优选取代的萘基)萘基、未取代的或取代的(优选取代的)苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的(优选取代的)苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、未取代的或取代的(优选取代的)杂环基、未取代的或取代的(优选取代的)环烷基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、N-单或N，N-二取代的氨基羰基、羧基和氰基，更优选未取代的或取代的(优选取代的)苯基、未取代的或取代的(优选取代的)萘基、未取代的或取代的(优选取代的)苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的(优选取代的)杂环基。上下文中的杂环基优选单环或二环。优选芳族环系，或者特别是如果二环是预期的，那么最优选部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的并且另一个环是饱和的或部分饱和的芳族环系。杂环基优选具有1、2或3个，更优选1或2个，最优选1个杂原子，该杂原子选自O、N或S，更优选选自S或N。特别优选的实例包括：优选包含氮原子的6元环，特别是吡啶基；或优选包含N或S原子的二环环系，特别是吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、9-呫吨基或1-苯并噻吩基，其中上文中提及的各个基团是被取代的，特别是苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基和氨基甲酰基-C1-C7-烷基，特别是甲基、羟基-丙基、羟基-丁基、甲氧基-丙基、Cl、F、甲氧基、甲氧基-丙氧基、羧基-乙氧基和氨基甲酰基-丙基。杂环基优选在N(如果存在的话)上被取代。
在第二个实施方案中，R2优选未取代的或取代的芳基。
芳基的优选实例包括苯基或萘基，更优选苯基。当芳基被取代时，优选单或二取代。芳基最优选二取代。适合的取代基如本文中定义的，优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤-C1-C7-烷基、-O-卤-C1-C7-烷基、卤素、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤-C1-C7-烷基、卤素、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基，特别是甲基、O-甲基、Cl、Br、CN、甲氧基丙氧基、N(甲氧基丙基)-氨基、N(乙酰基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙酰基)-氨基。
在第三个实施方案中，R2优选未取代的或取代的杂环基。
杂环基优选单或二环，更优选是二环。优选芳族环系，或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的并且另一个是饱和的或部分饱和的(最优选是部分饱和的)环系。杂环基优选具有1、2或3个，更优选1或2个，最优选2个杂原子，该杂原子选自O、N或S，更优选选自O或N。环系优选包含氧代基团。特别优选的实例包括：优选包含氮原子的10元二环，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基)；或优选包含N原子的9元二环，特别是吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并噁唑-2-酮基，其中各个杂环基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基，更优选C1-C7-烷基、卤素、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷基，特别是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羟基-丁基、甲氧基丙氧基、F、CH3-C(O)-NH-CH2CH2、NH2-CO-CH2CH2CH2、N(CH2CH3)-CO-CH2、N(CH2CF3)-CO-CH2。杂环基优选在N(如果存在的话)上被取代。
因此，R2优选苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、9-呫吨基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、9-呫吨基或1-苯并噻吩基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基、3H-苯并噁唑-2-酮基，其中各个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；R2更优选苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、苯基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、9-呫吨基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基或2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基，其中各个苯基、吲哚基、1H-吲唑基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或9-呫吨基是未取代的或被至多3个选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基。
R2特别优选的实例是
Figure G200580045028620070629D000231
Figure G200580045028620070629D000241
Figure G200580045028620070629D000251
最优选
Figure G200580045028620070629D000252
Figure G200580045028620070629D000261
W的优选定义
在式IA的W基团中，优选X1和X2之一是氮或CH，而另一个以及X3、X4和X5是CH。
在式IB的W基团中，优选X4是CH2、NH、S或O并且X1、X2和(如果X4是CH2或N，优选)X3之一、更优选X2是N，而其它的是CH，条件是至少存在一个环氮(N或X4是NH的情况下)。因此，R3优选代替氢与X3连接。
在式IC的W基团中，优选X1是CH2、NH、S或O并且X2、X3和X4之一是N，而其它的是CH，条件是至少存在一个环氮(N或X1是NH的情况下)。因此，R3优选代替氢与X2或更优选与X3或X4连接。
本领域技术人员将会理解取代基R3(如果R4存在的话，和R4)仅可以存在于氢的位置并且代替氢与选自CH、CH2或NH的环原子X1至X4连接，以便仅是与四个基团连接的碳或与三个基团连接的氮(其中，在盐形式的情况中，可以使其质子化以形成被4个基团连接的氮并且因此带有正电荷)。
在第一个实施方案中，W优选式IA基团，
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X1和X2之一是氮或CH，而另一个以及X3、X4和X5是CH；条件是R3与X1或X2连接或优选与X3或X4连接。优选所有的X1、X2、X3、X4和X5均是CH。
在第二个实施方案中，W优选式IC基团，
其中星号(＊)表示W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中
X1是CH2、NH、S或O并且X2、X3和X4之一是N，而其它的是CH，条件是至少存在一个环氮(N或X1是NH的情况下)，优选的X1是O，X2是CH或N、更优选N，X3是CH并且X4是CH或N、更优选CH，条件是X2和X4中不多于一个是N；并且条件是R3与X2连接或优选与X3或X4连接。
当W是式(IC)基团时，R3优选本文中定义的芳基，更优选在下文的R3中描述的未取代的或取代的苯基，最优选未取代的苯基。
W最优选式(IA)基团，例如苯基。
y和z的优选定义
y是0、1、2或3，优选0或1，最优选0，并且z是0、1、2、3或4，优选0或1。
R3的优选定义
作为R3，特别优选苯基、吡啶基、羟基苯基、卤苯基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-苯基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-吡啶基、被卤素和C1-C7-烷氧基取代的苯基、被卤素和C1-C7-烷氧基取代的吡啶基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基吡啶基、卤苯基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-苯基-C1-C7-烷氧基、单-或二-(C1-C7-烷氧基)-吡啶基-C1-C7-烷氧基、苯基被卤素和C1-C7-烷氧基取代的苯基-C1-C7-烷氧基、吡啶基被卤素和C1-C7-烷氧基取代的吡啶基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基吡啶基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃基氧基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基-C1-C7-烷氧基、N-(C1-C7-烷氧基苯基)-氨基羰基或C1-C7-烷氧基苯甲酰基-氨基。其它优选的取代基是羧基苯基、C1-C7-烷基氨基羰基苯基、羧基-C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷基氨基羰基-C1-C7烷氧基苯基、四唑-5-基、2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基、2-氧代-四氢呋喃-4-基-C1-C7-烷氧基或C1-C7-烷氧基苯基氨基羰基。最选的是，这些基团与X3或X4连接。R3更通常是氢或更优选在本文的R3的定义中给出的不同于氢的基团。
第一个实施方案中，R3优选未取代的或取代的芳基。
芳基的优选实例包括苯基或萘基，更优选苯基。在一个实施方案中，R3优选未取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是取代的苯基。当芳基被取代时，优选单、二或三取代，更优选单或二取代。芳基最优选单取代。适合的取代基如本文中定义的，优选C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-链烯基、卤-C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-羟基-C1-C7-烷氧基、氨基羰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷氧基、烷基磺酰基氨基羰基-C1-C7-烷氧基、卤素、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、氨基-C1-C7-烷酰基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-氨基、烷基磺酰基氨基、羧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、羧基、杂环基(例如单环杂环基，优选含有至少一个氮原子，优选5或6元单环杂环基，特别是吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基或四唑基)、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-羰基、羧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、烷基磺酰基-C1-C7-烷酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基氰基、杂环基-C1-C7-烷氧基(其中杂环基优选单环杂环基，优选含有至少一个氮原子，优选5或6元单环杂环基，优选饱和的或芳族杂环基，特别是哌啶基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基或2-氧代-四氢呋喃-4-基-C1-C7-烷氧基或四唑基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-C7-烷基、羟基、羧基、氨基和/或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代)、杂环基-C1-C7-烷基(其中杂环基优选单环杂环基，优选含有至少一个氮原子，优选5或6元单环杂环基，优选饱和的杂环基，特别是吗啉代-C1-C7-烷基或哌嗪基-C1-C7-烷基，其中杂环基是未取代的或被C1-C7-烷基、羟基、羧基、氨基和/或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代)、杂环基-羰基(其中杂环基优选单环杂环基，优选含有至少一个氮原子，优选4、5或6元单环杂环基，优选饱和的杂环基，特别是氮杂环丁烷基-羰基，其中杂环基是未取代的或被C1-C7-烷基、羟基、羧基、氨基和/或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代)、杂环基-羰基-C1-C7-烷氧基(其中杂环基优选单环杂环基，优选含有至少一个氮原子，优选4、5或6元单环杂环基，优选饱和的杂环基，特别是氮杂环丁烷基-羰基-C1-C7-烷氧基或哌啶基-羰基-C1-C7-烷氧基，其中杂环基是未取代的或被C1-C7-烷基、羟基、羧基、氨基和/或 N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代)以及杂环基-羰基-C1-C7-烷基(其中杂环基优选单环杂环基，优选含有至少一个氮原子，优选5或6元单环杂环基，优选饱和的杂环基，特别是哌嗪基-羰基-C1-C7-烷基，其中杂环基是未取代的或被C1-C7-烷基、羟基、羧基、氨基和/或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代)；
更优选的取代基选自：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、卤-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-链烯基、卤-C 1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-羰基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-羟基-C1-C7-烷氧基、氨基羰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(羟基-C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷氧基、烷基磺酰基氨基羰基-C1-C7-烷氧基、卤素、C1-C7-烷酰基氨基、氨基-C1-C7-烷酰基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-氨基、烷基磺酰基氨基、羧基-C1-C7-烷基氨基、C1-C7-烷酰基氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、羧基、杂环基(例如四唑基)、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-羰基、羧基-C1-C7-烷基-氨基羰基、烷基磺酰基-C1-C7-烷酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基氰基、杂环基-C1-C7-烷氧基(特别是哌啶基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基)、杂环基-C1-C7-烷基(特别是吗啉代-C1-C7-烷基或哌嗪基-C1-C7-烷基)、杂环基-羰基(特别是氮杂环丁烷基-羰基)，杂环基-羰基-C1-C7-烷氧基(特别是氮杂环丁烷基-羰基-C1-C7-烷氧基或哌啶基-羰基-C1-C7-烷氧基)和杂环基-羰基-C1-C7-烷基(特别是哌嗪基-羰基-C1-C7-烷基)，其中杂环基在各种情况中是未取代的或是被C1-C7-烷基、羟基、羧基、氨基和/或N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基。
更优选的取代基是卤素(例如F)、羟基、氰基、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)、杂环基-C1-C7-烷氧基(特别是哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶基-乙氧基)、C1-C7-烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)、C1-C7-烷酰基氧基(例如乙酰基氧基)、羟基-C1-C7-烷氧基(例如羟基-乙氧基)、C1-C7-烷酰基(例如乙酰基)、N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基(例如N-二-(甲基)-氨基-丙氧基)、杂环基(例如四唑基)、羧基-C1-C7-烷氧基(例如羧基甲氧基)、杂环基-C1-C7-烷氧基(特别是哌嗪基-C1-C7-烷氧基，如哌嗪基-乙氧基)、杂环基-羰基-C1-C7-烷氧基(特别是氮杂环丁烷基-羰基-C1-C7-烷氧基或哌啶基-羰基-C1-C7-烷氧基，例如氮杂环丁烷基-羰基-甲氧基和哌啶基-羰基-甲氧基)。
在第二个实施方案中，R3优选未取代的或取代的杂环基。
杂环基优选单或二环，更优选二环。优选芳族环系、饱和的或部分饱和的环系，特别是其中一个环是芳族的并且另一个是饱和的或部分饱和的、最优选是部分饱和的环系。杂环基优选具有1、2或3个，更优选1或2个，最优选1个杂原子，该杂原子选自O、N或S，更优选选自O或N。环系优选包含氧代基团。特别优选的实例包括：优选含有氮原子的4、5或6元单环，特别是吡啶基、噻吩基、吡唑基、哒嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、四唑基、三唑基、1，2，3，6-四氢吡啶基和吡咯基；或优选含有N原子的9元二环环系，特别是吲哚基、苯并异噁唑基、1H-吲唑基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮基、2，3-二氢-吲哚-1-酮基、1，3-二氢-苯并咪唑-1-酮基、二氢苯并呋喃基、2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯)。每个杂环基是未取代的或是被一个或多个、例如至多三个、优选一个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基和氨基，更优选选自：C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基和氨基，特别是甲基、氨基、二甲基氨基、羧基、羧基甲基、氨基甲基、甲氧基和羧基甲氧基。
当R3是杂环基时，R2也优选上文中解释的杂环基，特别是：
Figure G200580045028620070629D000321
在第三个实施方案中，R3优选氢。
在该实施方案中，R4优选不存在。在该实施方案中，R2优选上文中解释的杂环基，特别是
在第四个实施方案中，R3优选羟基。
在该实施方案中，R4优选不存在。在该实施方案中，R2优选上文中解释的杂环基，特别是
Figure G200580045028620070629D000323
在第五个实施方案中，R3优选氰基。
在该实施方案中，R4优选不存在。在该实施方案中R2优选上文中解释的杂环基，特别是
Figure G200580045028620070629D000331
在第六个实施方案中，R3优选未取代的或取代的烷基。
烷基优选的实例是支链或直链C1-C7-烷基，该烷基可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选乙基。在一个实施方案中，烷基优选未取代的。在另一个实施方案中，烷基优选如本文中定义的被取代，例如被芳基氧基、例如苯基氧基取代。芳基氧基可以被本文中定义的一至三个、优选两个取代基(例如C1-C7-烷氧基，例如甲氧基)取代。
在该实施方案中，R4优选不存在。在该实施方案中，R2优选上文中解释的杂环基，特别是
Figure G200580045028620070629D000332
在第七个实施方案中，R3优选未取代的或取代的环烷基。
环烷基优选的实例是C3-C8-烷基，该环烷基可以是取代的或未取代的。优选的实例包括环丙基、环戊基和环己基，更优选环丙基。烷基优选未取代的。
在该实施方案中，R4优选不存在。在该实施方案中，R2优选上文中解释的杂环基，特别是
在第八个实施方案中，R3优选醚化的羟基。
醚化的羟基如本文中定义的，优选OH基团的H被取代的或未取代的烷基代替。烷基优选的实例是支链或直链C1-C7-烷基，该烷基可以是取代的或未取代的。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。在一个实施方案中，烷基优选取代的，例如单取代的。适合的取代基的实例如本文中定义的，优选C1-C7-烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基，其可以被本文中定义的一至三个、优选两个取代基(例如C1-C7-烷氧基，例如甲氧基)取代；以及杂环基，例如单环或二环，更优选单环，优选芳族的或饱和的环系，优选具有1、2或3个，更优选1个杂原子，该杂原子选自O、N或S，更优选选自O或N，特别是5或6元环，例如吡啶基或四氢呋喃基，该杂环基可以被本文中定义的一至三个、优选一个取代基(例如氨基、-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基)取代。
在该实施方案中，R4优选不存在或羟基。在该实施方案中，R2优选上文中解释的杂环基，特别是
在第九个实施方案中，R3优选未取代的或取代的炔基。
炔基优选的实例是支链或直链C1-C7-炔基，该炔基可以是取代的或未取代的。优选的实例包括含有三键的乙基、正丙基、正丁基或正戊基，更优选乙基、正丁基或正戊基，最优选乙炔。在一个实施方案中，炔基优选本文中定义的取代的，例如被下列基团取代：氨基、N-单或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、羧基、杂环基(例如单环或二环，更优选单环，优选芳族的或饱和的环系，优选具有1、2或3个，更优选1个杂原子，该杂原子选自O、N或S，更优选选自O或N，特别是5或6元环，例如吡啶基，该杂环基可以被本文中定义的一至三个、优选一个取代基(例如氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基)取代)；或芳基(例如苯基，该芳基可以是未取代的或被本文中定义的一至三个、优选一个取代基(例如羧基或烷氧基羰基，例如甲氧基羰基)取代)。
在该实施方案中，R4优选不存在。在该实施方案中，R2优选上文中解释的杂环基，特别是
Figure G200580045028620070629D000351
W-R3特别优选的实例是
Figure G200580045028620070629D000352
Figure G200580045028620070629D000361
Figure G200580045028620070629D000371
Figure G200580045028620070629D000381
Figure G200580045028620070629D000401
Figure G200580045028620070629D000411
更优选
Figure G200580045028620070629D000421
Figure G200580045028620070629D000431
R4的优选定义：
作为R4，特别优选羟基、卤素或C1-C7-烷氧基或者R4不存在。最优选R4不存在。
T的优选定义：
T优选亚甲基(-CH2-)或羰基(-C(＝O)-)，更优选羰基。
R11的优选定义：
R11是氢、羟基、卤素、C1-C7-烷基、卤-C1-C7-烷基、环烷基、卤代环烷基、C1-C7-烷氧基、卤-C1-C7-烷基或氰基，但优选氢。
上文提及的本发明优选实施方案中各个取代基的定义可以与上文定义的本发明优选实施方案中任意一个或多个其它取代基的任何定义组合而无任何限制。
在上述所有定义中，本领域技术人员不用经过多余的实验和考虑就能够识别那些是有关的(例如，那些对于药物制备足够稳定的，例如具有半衰期大于30秒)以及因此优选包含于本发明权利要求书中并且其仅包含化学上可行的键和取代基(如双键或三键，氨基或羟基的氢等)及存在的互变异构形式。
盐特别是式I化合物的可药用盐。当盐形成基团(例如碱性或酸性基团)存在时可以形成盐并且可以是以解离(至少是部分解离)形式存在于例如pH 4至10的水溶液中，或者可以特别是以固体形式被分离。
此类盐，例如作为酸加成盐，是由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式I化合物优选与有机或无机酸形成的，特别是可药用盐。适合的无机酸是例如氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基氨基磺酸或者其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
当存在负电荷基团、例如羧基或磺基时，盐也可以由碱形成，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)，或者与氨或适合的有机胺、例如叔单胺(例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)形成的铵盐，或者与杂环碱、例如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪形成的盐。
当碱性基团和酸性基团同时存在于同一分子中时，式I化合物也可以形成内盐。
对于分离或纯化，也可以应用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅可以应用(可应用于药物制剂中)可药用盐或游离化合物并且因此它们是优选的。
考虑到化合物的游离形式和其盐形式(包括例如在化合物或其盐的纯化和鉴定中可以用作中间体的盐)之间的紧密关系，上文和下文中任何涉及“化合物”和“中间体”、特别是涉及式I化合物时(适当并且有利并且如果没有明确地另外提及)将被理解为也涉及该化合物的一种或多种盐或游离化合物与其一种或多种盐的混合物，它们各自旨在也包括任何溶剂合物、代谢前体(例如式I化合物的酯或酰胺)或这些中任意一种或多种的盐。可可以获得不同的晶体形式并且因此这些晶体形式也包含在本发明范围内。
化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等应用复数形式时，这些复数形式旨在表示一种(优选)或多种单数化合物、盐、药物制剂、疾病、障碍等，其中应用单数或不定冠词(“一种”)时，该单数或不定冠词也旨在包括复数或优选单数。
本发明的化合物两个或多个不对称中心(取决于取代基的选择)。在本发明的公开内容中特别指定了中心哌啶基团中C-3和C-4不对称中心的优选绝对构型。但是，任何可能的分离的或纯的非对映异构体、对映异构体和几何异构体以及它们的混合物(例如外消旋体)也包含在本发明中。本发明非常优选的实施方案涉及本发明的3，4-反式-化合物(其中W-和R1R2N-T-各自处于反式位置)。
如上文描述的，本发明提供了式I的3，4-二取代的哌啶衍生物，这些化合物在(预防性和/或治疗性)治疗温血动物、特别是人类的疾病(＝病症、障碍)中的用途，所述疾病优选依赖(特别是不适当的)肾素活性的疾病，包含式I化合物的药物组合物、制备所述化合物或药物制剂的方法以及通过施用治疗有效量的式I化合物或其药物组合物治疗依赖(特别是不适当的)肾素活性的病症的方法。
“不适当的”肾素活性优选涉及温血动物、特别是人类的肾素在给定的条件下显示出太高的肾素活性的状态(例如，由于一种或多种例如由于基因扩增或染色体重排或被微生物例如表达异常基因的病毒感染而引起的错误调节、过度表达，引起错误的底物特异性或在正常量下产生的高活性肾素的异常活性，肾素活性产物除去途径活性太低，高底物浓度，使肾素活性相对过高的其它环境、例如引起血压升高的其它机制和/或等)和/或肾素通过肾素活性(其降低在给定的疾病中具有有益的作用)引起或支持了上下文提及的肾素依赖性疾病或障碍。此种不适当的肾素活性可以例如包括高于正常的活性或正常或甚至低于正常范围的活性，而此种活性是由于前面、平行或后继的过程，例如对其它过程、较高底物或产物浓度等发信号、调节作用引起了对疾病或障碍的直接或间接的支持或维持)和/或以任何其它方式支持疾病或障碍的发生和/或出现的活性。肾素的不适当的活性可以依赖或可以不依赖支持障碍或疾病的平行的其它机制，和/或预防或治疗作用除肾素的抑制外可以包括或可以不包括其它机制。因此“依赖”可以被理解为“尤其依赖”(特别在疾病或障碍是真正的唯一依赖肾素的情况中)，优选被理解为“主要依赖”，更优选被理解为“基本上只依赖”。“不适当的”不仅表示肾素是疾病或障碍的原因，也表示肾素活性的调节、特别是抑制可以对疾病或障碍、甚至是由于其它原因引起的疾病或障碍具有有益作用。
当提及依赖肾素的不适当的活性的疾病或障碍(例如在下段中的“用途”的定义中)以及特别是提及式I化合物在诊断性或治疗性治疗、优选治疗依赖不适当的肾素活性的疾病或障碍中的用途时，优选指的是任何一种或多种依赖天然肾素和/或其改变或突变形式的不适当的活性的疾病或障碍。
下文或上文中提及“用途”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的用途或它们的应用方法)时，(如果在上下文中没有不同的指定或被不同地理解)其分别适当并且有利地包括任何一种或多种本发明的以下实施方案(如果没有另外说明的话)：在依赖(特别是不适当的)肾素活性的疾病或障碍的治疗中的用途；在制备用于治疗依赖(特别是不适当的)肾素活性的疾病或障碍的药物组合物中的用途；一种或多种式I化合物在治疗依赖(特别是不适当的)肾素活性的疾病或障碍中的应用方法；治疗依赖(特别是不适当的)肾素活性的疾病或障碍的包含一种或多种式I化合物的药物制剂；以及一种或多种式I化合物在治疗温血动物、特别是人类的优选依赖(特别是不适当的)肾素活性的疾病或障碍中的用途。
术语“治疗”涉及预防性(例如延缓或阻止疾病或障碍的发作)或优选治疗性(包含但不限于阻止、延缓发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓和、症状减轻、患者病症改善、肾素调节和/或肾素抑制)治疗所述疾病或障碍，特别是上下文提及的一种或多种疾病或障碍。
本发明优选实施方案
下文提及的本发明优选实施方案的组不认为是专有的，而是为了用更特别的定义代替通用表达或符号，这些化合物组中的部分可以用上文给定的定义互换或交换，或恰当的被省略。
本发明特别优选的实施方案涉及具有下列构型的式I化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R11、T和W如在上下文的式I化合物中定义的。
也优选具有下列构型的式I化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R11、T和W如式I化合物中定义的。
优选化合物的不同组涉及分别具有下列构型的任何一个式I化合物或其可药用盐
Figure G200580045028620070629D000472
或
Figure G200580045028620070629D000473
其中R1、R2、R11、T和W如在上下文的式I化合物中定义的。
优选式I化合物(特别是上文给出的构型A)或其可药用盐或其用途，其中
R1是氢或优选C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或卤-C1-C7-烷基；
R2是苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、9-呫吨基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基、9-呫吨基或1-苯并噻吩基，其中各个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；
W是式IA基团
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X1和X2之一是氮或CH，而另一个以及X3、X4和X5是CH；优选条件是R3与X1或X2连接或优选与X3或X4连接；或W是式IB基团，
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X4是CH2、NH、S或O并且X1、X2和(如果X4是CH2或N，优选)X3之一、更优选X2是N，而其它的是CH，条件是至少一个环氮(N或X4是NH的情况下)存在并且因此R3优选与X3连接；优选X1是CH或N，X2是CH或N、X3是CH或N并且X4是NH、O或S，条件是X1、X2和X3中不多于一个是N；并且优选条件是R3与X1或X2连接或优选与X3或X4连接；
或W是式IC基团，
Figure G200580045028620070629D000491
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中
X1是CH2、NH、S或O并且X2、X3和X4之一是N，而其它的是CH，条件是至少一个环氮(N或X1是NH的情况下)存在；优选X1是S或O，X2是CH或N，X3是CH或N并且X4是CH或N，条件是X2、X3和X4中不多于一个是N；并且优选条件是R3与X2连接或优选与X3或X4连接；
其中在R3与式IA、IB或IC基团连接的各种情况中，基团R3代替已经提及的R3连接处的环上的NH、CH2或CH中的氢原子而存在。
y是0或1，优选0，并且z是0、1或2，优选0或1；
R3是氢或优选C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基、苯基氧基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃基氧基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基-C1-C7-烷氧基、苯基氨基羰基或苯基羰基氨基，其中各个苯基或吡啶基是未取代的或被一个或多个、优选至多三个、例如一个或两个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基(其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代)、羧基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、卤素、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、四唑基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-羰基和氰基；或是2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基或2-氧代-四氢呋喃-4-基-C1-C7-烷氧基；条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果R4存在(在如果y或z不是零的情况下)，那么R4是羟基、卤素或C1-C7-烷氧基；
T是亚甲基或羰基，并且
R11是氢。
特别优选式I化合物或其可药用盐或其用途，其中R1、R2、T、W、R11、X1-X5、y和z如前面段落中定义的并且R3是氢，条件是y和z是0。
更优选本发明涉及式I化合物(特别是上文给出的构型A)或其可药用盐或其用途，其中
R1是氢或优选C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基；
R2是苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、苯基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、9-呫吨基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基或2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基，其中各个苯基、吲哚基、1H-吲唑基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或9-呫吨基是未取代的或被至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；
W是式IA基团
Figure G200580045028620070629D000501
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X1和X2之一是氮或CH，而另一个以及X3、X4和X5是CH；条件是R3与X1或X2连接或优选与X3或X4连接；或W是式IC基团
Figure G200580045028620070629D000511
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中
X1是O，X2是CH或N，X3是CH并且X4是CH或N，条件是X2和X4中不多于一个是N；并且条件是R3与X2连接或优选与X3或X4连接；
其中在R3与式IA或IC基团连接的各种情况中，基团R3代替已经提及的R3连接处的环上的NH或CH中的氢原子而存在。
y是0或1，优选0，并且z是0、1或2，优选0或1；
R3是氢或优选C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基、苯基氧基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃基氧基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基-C1-C7-烷氧基、苯基氨基羰基或苯基羰基氨基，其中各个苯基或吡啶基是未取代的或被至多三个、例如一个或两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果R4存在(y或z不是零)，那么R4是羟基、卤素或C1-C7-烷氧基；
T是羰基或优选亚甲基，并且
R11是氢。
本发明的特别实施方案、特别是式I化合物和/或其盐在实施例中提供-因此发明在优选的实施方案中涉及选自实施例中给出的化合物的式I化合物或其盐及其用途。
制备方法
式I化合物或其盐是通过类似制备其它化合物的方法(在本领域中原理上是已知的)制备的，以便对于式I的新化合物，方法是新的，至少如类似方法，特别是如在本文的说明性实施例中描述的或与之类似的方法或这些方法的修改，通常优选通过以下方法：
(a)对于合成式I化合物，其中T是羰基并且其它基团如在式I化合物中定义的，将式II的碳酸化合物或其活性衍生物与式III的胺反应并且除去保护基以得到相应的式I化合物
Figure G200580045028620070629D000521
其中W和R11如在式I化合物中定义的并且PG是保护基，
其中R1和R2如在式I化合物中定义的，或
(b)对于制备式I化合物，其中R3是未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、醚化的或酯化的羟基、未取代的或取代的巯基或者未取代的或取代的氨基，并且W是上文给出的式IA基团，将式IV化合物与式V化合物反应，并且除去保护基以得到相应的式I化合物
Figure G200580045028620070629D000523
其中R1、R2、T、R11、X1、X2、X3、X4、z和R4如在式I化合物中定义的，PG是保护基并且L是离去基团或羟基
R3-Q    (V)
其中R3如上文定义的并且Q是-B(OH)2或离去基团，或
(c)对于制备式I化合物，其中T是-CH2-，在还原性胺化的条件下将式VI的醛类化合物与上文给出的式III的胺(其中R1如在式I化合物中定义的并且R2是氢)反应以得到相应的保护的式I化合物，
Figure G200580045028620070629D000531
其中R11和W如在式I化合物中定义的并且PG是保护基，如果需要，通过与式VII化合物反应引入如在上文式I化合物中定义的R2而不是氢，并且除去保护基以得到相应的式I化合物
R2＊-D    (VII)
其中R2＊如在式I化合物的R2中定义的而不是氢并且D是离去基团，
并且，如果需要，进行上文提及的任何一种或多种方法后，将可得到的式I化合物或其保护形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的式I的游离化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一的异构体；
其中，在任何原料(特别是式II至VII)中，除提及的特别保护基外，也可以存在其它保护基，并且任何保护基都是在适当的阶段除去以得到相应的式I化合物或其盐。
优选的反应条件
上文提及的反应以及转变和转化的优选的反应条件如下(类似于实施例中应用或描述的方法)：
(a)项下式II的酸或其活性衍生物与式III的氨基化合物之间的反应优选在常规的缩合条件下进行，其中在式II的酸的可能活性衍生物中优选活性酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或活性酸酐(例如和低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。活性碳酸衍生物也可以在原位形成。该反应通过将式II和III化合物溶于适合的溶剂(例如卤化烃，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或两种或多种上述溶剂的混合物)中并且加入适合的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉)进行，以及如果式II的酸的活性衍生物在原位形成，那么在原位形成式III的碳酸的优选活性衍生物的适合的偶联剂例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯化物(BOPCl)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)-3-三吡咯烷磷鎓-六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或单独的HOAt或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺一起应用。关于其它一些可能的偶联剂，参见例如Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。反应混合物优选在约-20℃至50℃、特别是0℃至30℃、例如室温的温度下搅拌。反应优选在惰性气体、例如氮气或氩气下进行。
接下来保护基、例如PG(例如叔丁氧基羰基、苄基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基)的除去在标准条件下进行，也参见在下文的通用方法条件中提及的参考文献。例如，叔丁氧基羰基在以下条件下除去：在酸、例如氢卤酸(例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂、例如醚(例如二噁烷)或醇(例如异丙醇)中，在常规的温度、例如室温下进行；苄基的除去可以通过例如以下方法实现：在适合的溶剂(例如甲苯)中，在高温(例如80℃至110℃)下，使其与二氯甲酸乙酯反应，然后通过水解将产生的乙氧基羰基除去，其在以下条件下进行：在碱、例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾)的存在下，在适合的溶剂、例如醇(例如乙醇)中，在高温(例如80℃至120℃)下进行，或者通过在以下条件下三甲基甲硅烷基三氟乙酸酯的除去进行的：在叔氮碱(例如2，6-二甲基吡啶)中，在适合的溶剂、例如卤代烃(例如二氯甲烷)的存在下进行，并且2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可以例如在以下条件下与四低级烷基铵氟化物(例如四乙基铵氟化物)反应而实现的：在适合的溶剂或溶剂混合物、例如卤代烃(例如二氯甲烷)和/或腈(例如乙腈)中，优选在高温(例如回流条件)下进行。
(b)项下的反应是用式IV化合物(其中L是离去基团)和式V化合物(其中Q是-B(OH)2，L优选卤素(例如溴或碘)或三氟甲基磺酰基氧基)进行的，并且该反应优选在以下条件下进行：在适合的溶剂(例如二噁烷)中，在有或无水、有或无碱性缓冲物质(例如磷酸钾或碳酸钾)以及有或无催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，在优选的高温(例如60℃至混合物的回流温度)下进行。(b)项下的反应是用式IV化合物(其中L是羟基)和式V化合物(其中Q是离去基团，该离去基团优选卤素，例如溴或碘)进行的，并且偶联反应优选在以下条件下进行：在碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在优选的高温(例如30℃至80℃)下进行。保护基的除去可以如上文(a)项下和下文通用方法条件中描述的进行。
反应(c)中的还原性胺化优选在还原氨基化的常规条件下进行，例如在适合的氢化剂(例如氢)存在下，在催化剂或配位氢化物(例如三乙氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂、例如卤化烃(例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)和任选的羧酸(例如乙酸)中，在优选的温度(-10℃至50℃，例如0℃至室温)下进行。
如果需要，除氢外的R2可以随后通过与式VII化合物(其中优选D是-)反应而引入，该反应优选在常规的取代条件下进行，例如在芳基R2将被偶联并且Z是卤素(例如碘)的情况下的反应条件是：在铜(例如Venus酮)、碘化钠和碱(例如碳酸钾)的存在下，在适合的溶剂的存在下或优选不存在溶剂下，例如在高温(例如150℃至250℃)下进行，或者(特别是如果式VIII中的Z是溴)在强碱(例如碱金属醇化物，例如叔丁醇钠)的存在下，在适合的催化剂(例如[Pd(μ-Br)(t-Bu3P)]2)和适合的溶剂、例如芳族溶剂(例如甲苯)的存在下，在优选的温度(室温至混合物的回流温度)下进行，或者(例如其中基团R2是未取代的或取代的烷基)在碱、例如碱土金属碳酸盐(例如碳酸钾)的存在下，如果有用的话在碱金属卤化物(例如碘化钠)的存在下，在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在优选的高温(例如50℃至混合物的回流温度)下进行，或在NaN(TMS)2的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在优选的温度(-20℃至30℃，例如在约0℃)下进行，或者R1通过羰基或磺基连接时，在例如上文的反应(a)中描述的缩合条件下进行。保护基的除去(与式VII化合物进行或不进行前述反应)可以在上文的反应(a)的优选条件中描述的条件下进行。
这些和其它适合的反应条件可以在实施例中发现。
任选的反应及转化
式I化合物或其保护形式(根据任何一种前述方法或再引入保护基后直接得到的，如果不特别提及的话其随后作为转化的原料)可以根据已知的方法转化为不同的式I化合物(要求除去保护基后)。
R2是氢的式I化合物可以通过在例如上文相应的反应(c)中给定的反应条件下与上文描述的式VII化合物反应而转化为相应的化合物(其中R2在式I化合物中给出的不是氢的含义)。
在其中T是羰基的式I化合物中，羰基可以通过在以下条件下用具有需要的特异性的适当的配位氢化物(特别是硼烷二甲基硫醚络合物(boranedimethylsulfide complex)处理而还原为相应的亚甲基，该反应在适合的溶剂、例如醚(例如四氢呋喃)中，在优选的温度(室温至反应混合物的回流温度或140℃-150℃)下进行；随后保护基的除去可以通过上文反应(a)中和下文通用方法条件中的方法完成，产生相应的式I化合物。
其它的转化可以通过类似于实施例中给出的转化的方法或如在实施例中给出的转化的方法进行。
具有至少一个盐形成基团的式I化合物的盐可以通过本身已知的方法制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可以例如通过用下列化合物处理此化合物而形成：金属化合物、例如适合的有机羧酸的碱金属盐(例如2-乙基己酸的钠盐)，有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾)，相应的钙化合物或者用氨或适合的有机胺，优选应用化学计算量的或略微过量的盐形成试剂。式I化合物的酸加成盐在常规的方法中获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换剂处理化合物。含有酸和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的式I化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点或用离子交换剂处理而形成。
式I化合物的盐可以在常规方法中转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而被转化，并且酸加成盐例如可以通过用适合的碱性试剂处理而被转化。在两种情况中，可以应用适合的离子交换剂。
立体异构体混合物、例如非对映体混合物可以在已知的方法中通过适合的分离方法分离为它们相应的异构体。例如可以通过以下方法将非对映异构体混合物分离为它们的单一非对映异构体：分级结晶法、色谱法、溶剂分配以及类似的方法。所述的分离既可以在起始化合物之一的水平进行也可以在式I化合物本身进行。对映异构体可以通过形成非对映异构体盐而分离，例如通过用对映体纯的手性酸形成盐或通过应用色谱法，例如应用具有手性配体的色谱底物的HPLC。
中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如应用色谱法、分配法、(重)结晶法等。
原料
用于制备式I化合物的原料(包括中间体)例如式II、III、IV、V、VI和VII化合物可以例如根据本领域中已知的方法、实施例中描述的方法或与实施例中描述的方法类似的方法制备，和/或它们是已知的或可商购的。
在随后的原料和中间体以及它们的合成的描述中，如果没有直接或通过上下文指出的话，R1、R2、R3、R4、y、z、T、W、X1-X5和PG具有上文中或在各个原料或中间体的实施例中给出的含义给出的含义。如果不特别提及，保护基可以在适合的步骤中引入或除去以便应用保护基阻止官能团在相应的步骤中发生不希望的反应，它们的引入和除去方法如上文和下文中描述的，例如在“通用方法条件”中提及的参考文献中描述的。本领域技术人员可以很容易地确定保护基是否有用或需要以及哪个保护基有用或需要。
其中R11是氢的式II化合物可以例如通过将式VIII的四氢吡啶化合物还原成相应的其中R11是氢的式II化合物而制备
Figure G200580045028620070629D000571
其中Alk是醇的基团，例如甲基或乙基。还原可以在常规条件下进行，例如(i)与氢在下列条件下进行：在贵金属催化剂(例如Pd在炭上的分散体或均相催化剂(例如Pd(OAc)2)的存在下，在适合的溶剂、例如醇(例如乙醇)或N-甲基吡咯烷酮或两种或多种以上溶剂的混合物中，在优选的温度(0℃至50℃，例如室温下进行；(ii)在配位氢化物(特别是硼氢化钠)和例如NiCl2的存在下，在适合的溶剂(例如醇)中，例如在温度-30℃至30℃下进行；或者(iii)在还原性金属(例如Mg)的存在下，在适合的溶剂、例如醇(例如甲醇)中，在优选的温度(-20℃至40℃)下进行，生成了式IX化合物，
如果需要，其可以在差向异构化下，优选被水解为相应的式II化合物，其中羧基和W以R1R2N-T-的构型存在并且W以上文给出的式A中的形式存在，在以下条件下转化为相应的式II化合物：例如(i)在式MeOAlk的醇化物(其中Me优选碱金属、例如钠，并且Alk如在式VIII中定义的)存在下，在适合的溶剂、例如相应的醇AlcOH(例如甲醇或乙醇)的存在下，以完成差向异构化，然后用水进行水解，例如在高温(30℃至80℃)或回流下进行，或者(ii)加入金属氢氧化物(例如氢氧化钾)，在水的存在下，在高温(例如50℃至混合物的回流温度)下进行。
式VIII的四氢吡啶化合物可以例如通过将式X化合物与式XI化合物在反应条件类似于上文的反应(b)中描述的反应条件下进行。
Figure G200580045028620070629D000582
其中，L如上文式IV化合物中所描述的并且其它基团具有在式VIII中描述的含义。
.W-Q    (XI)
其中，W如式I化合物中所描述的并且Q是-B(OH)2或在式V化合物中定义的离去基团。其中W是式IC的环，其中X1是氧，X2是N并且X3和X4各自是CH并且R3代替了X4的氢而被连接，该化合物可以通过将4-R3-取代的苯基噁唑与给出的式X化合物反应而制备，首先将4-R3-取代的苯基噁唑在强碱(例如丁基锂)的存在下进行反应，然后用氯化锌处理，这两个步骤都是在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在低温(例如-90℃至-50℃)下进行的，然后加入式XII化合物和催化剂(特别是在相同的溶剂中的Pd(PPh3)4)并且在适合的温度(例如-30℃至30℃)下进行，因此获得了相应的式VIII化合物。然后式VIII化合物可以被还原和被差向异构化，首先与镁反应，在适合的溶剂(例如甲醇)中并且在适合的温度(例如-30℃至30℃)下进行，然后与醇钠反应，在相应的醇(例如甲醇)中，在适合的温度(例如40℃至80℃)下进行，然后与(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷反应，在适合的溶剂或溶剂混合物(例如甲苯和/或甲醇)中，例如在0℃至50℃的温度下进行。
式VIII化合物，其中W是式IC的基团(其中X1是O，X2是CH，X3是CH并且X4是N并且R3代替了X3的氢而被连接)，该化合物可以从上文给出的式X化合物制备，通过与三甲基甲硅烷基-乙炔(Me3-Si-C≡CH)反应而制备，该反应在例如CuI和叔氮碱(例如三乙胺)和催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下，在适合的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，并且在适合的温度(例如30℃至70℃)下进行，以获得相应的式XA化合物，
Figure G200580045028620070629D000591
然后，式XA化合物例如与氟化铯进行脱甲硅烷基反应，该反应在适合的溶剂(例如甲醇和/或水)中，在适合的温度(例如0℃至50℃)下进行，然后将游离的乙炔化合物(在式XA中氢代替SiMe3基团而存在)与式VA的carboximidoylhalogenide反应
R3-C(＝NH-OH)-Hal(VA)
其中Hal是卤素、特别是氯，该反应在氮碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中并且在适合的温度(例如0℃至50℃)下进行；因此获得了相应的具有上述环IC的式VIII化合物。
在式VIII化合物(其中W在R3位带有硝基取代基)中，四氢吡啶环中的硝基和双键可以分别被还原为氨基和哌啶环，然后氨基可以转化为取代的氨基，例如通过与补充的酰基氯在常规的条件下反应，例如在氮碱(例如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中并且在常规的温度(例如0℃至50℃)下进行，因此获得了相应的式IX化合物。
式VI的醛可以例如通过还原而从式II的酸获得，例如首先将羧基官能团还原，该反应在适合的配位氢化物(例如硼烷二甲基硫醚)的存在下，在适合的溶剂(例如四氢呋喃)中，在优选的温度(例如-20℃至40℃)下进行，得到相应的羟基亚甲基，然后将羟基亚甲基氧化为醛基，该反应例如在DessMartin过碘烷(periodinane)存在下，例如在二氯甲烷和/或水中进行，或在2，2，6，6，-四甲基-1-哌啶基氧基游离基例如在甲苯和/或乙酸乙酯中，在溴化钾、水和碳酸氢钾的存在下，在优选的温度(0℃至50℃)下进行。
式IV化合物可以例如通过与制备式I化合物类似的方法制备，但是应用的原料(例如与式II或VI相应的)中(ID)基团取代了W
Figure G200580045028620070629D000601
其中符号具有在式IV中给出的含义，L与环碳原子相连并且星号表示与分子的其它部分连接的点。然后可以应用类似于在(a)或(c)中描述的式I化合物合成方法，可以应用类似于作为原料提及的那些原料，例如式VIII或IX化合物的类似物，其中式IC之一代替了基团W而存在。反应条件可以如在上文中给出的其它原料中描述的。
式IV(其中L是羟基并且其它符号具有在式IV中给出的含义)的原料可以从前体(其中保护的羟基代替了羟基L而存在)通过除去保护基而制备，例如在甲氧基甲基的情况中，通过与酸(例如TFF)反应而制备，该反应在适合的溶剂(例如二氯甲烷)中，例如在0℃至50℃的温度下进行。这些前体可以在类似于制备式VIII和II或I化合物的类似物的方法中制备，其中具有代替了L的保护的羟基的式IC的基团代替了基团W而存在，例如从式IX化合物的类似物开始，其中具有代替了L的保护的羟基的式IC的基团代替了W而存在，在各种情况中条件类似于在上文给出的相应的化合物中的条件。
式III化合物(其中R2通过亚甲基(作为R2的部分)连接)可以例如通过将式XII化合物与式XIII的胺反应而制备
R2a-CHO    (XII)
(例如可以通过将相应的酸或酯还原为羟基甲基，然后氧化为-CHO基团而获得，例如在上文的式VI的醛合成中描述的类似的条件下进行)其中R2a是与-CH2-一起并且通过-CH2-与式III连接在式I化合物中形成相应的基团R2，
R1-NH2(XIII)
其中，R1如在式I化合物中定义的。该反应在还原性胺化的条件下，例如类似于上文中反应(c)中描述的条件下进行。
另外，在上文反应(b)中描述的式III化合物可以通过将式XIV化合物与上文描述的式XIII化合物在常规的取代反应条件下反应而制备
R2-LG    (XIV)
其中，R2如在式I化合物中定义的并且LG是离去基团，例如卤素。式XIV化合物可以从前体(其中羟基代替了LG而存在)通过引入LG，例如通过用卤琥珀酰亚胺卤化而得到。
式V或XI化合物(其中Q是-B(OH)2)可以例如从相应的前体(其中卤素，例如溴或氯代替了Q)获得。式VIII的原料的类似物(其中式IC的基团代替了W而存在)可以通过将上文描述的式X化合物与上文给出的式XI化合物的类似物(其中式IC的基团代替了W而存在)反应而制备，该反应在上文给出的条件下进行，例如通过与烷基碱金属(例如丁基锂)反应而实现，该反应在适合的溶剂(例如四氢呋喃和/或烃，例如己烷)中，在低温(例如-100℃至-50℃)下进行。
其它的原料、它们的合成或它们合成的类似方法是本领域已知的、可商购的和/或它们可以在实施例中被发现或得自实施例。
通用方法条件
以下通常应用上文和下文中提及的所有方法，但是优选上文或下文中特别提及的反应条件：
在上文和下文提及的任何反应中，适合或需要，甚至如果没有特别提及时，保护基可以用于保护官能团(所述的官能团不旨在参与给定的反应)并且它们可以在合适或需要的阶段被引入和/或除去。因此，无论什么情况下没有特别提及保护和/或脱保护的反应在本说明书中描述时尽可能包括应用保护基的反应。
在本公开的范围内，除非上下文中另有说明，仅容易除去基团(其不是式I的特别需要的终产物的组成)被定义为“保护基”。通过这些保护基对官能团的保护、保护基自身以及适合它们的引入和除去的反应在例如标准参考文献中进行了描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum Press，London andNew York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第三版，Wiley，New York1999，“The Peptides(肽)”；第三卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981，“Methoden der organischenChemie”(Methods of Organic Chemistry(有机化学的方法))，Houben Weyl，第四版，卷15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure G200580045028620070629D000621
Peptide，Proteine”(Amino acids，Peptides，Proteins(氨基酸、肽、蛋白质))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982，以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives(糖化学：单糖及其衍生物))，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特性是它们可以很容易除去(例如不发生不需要的副反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或另外在生理条件下(例如通过酶切)进行。
所有上文提及的过程步骤可以在本身已知的反应条件下进行，优选那些特别提及的反应条件，在没有或通常在有溶剂或稀释剂的存在下，优选的溶剂或稀释剂是对使用的试剂是惰性的并且可以将它们溶解，在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂、例如阳离子交换剂，例如H+形式，取决于反应和/或反应物在还原形式时的性质)的存在下，在正常或高温(例如温度范围为约-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度)下，在大气压下或在密闭的容器中(在适合的压力下)，和/或在惰性气体(例如在氩气或氮气)中。
除非在方法的描述中特别说明，溶剂可以选自适合于任何特别的反应的溶剂，包含那些特别提及的，例如，水、酯(例如低级烷基低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪醚(例如二乙醚)或环醚(例如四氢呋喃或二噁烷))、液体芳族烃(例如苯或甲苯)、醇(例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、卤代烃(例如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐)、环状、直链或支链烃(例如环己烷、己烷或异戊烷)，或以上溶剂的混合物，例如水溶液。这些溶剂混合物可以在处理(例如色谱或分配)中应用。
本发明也涉及方法的那些形式，其中在方法的任何阶段可得到的作为中间体的化合物用作原料并且进行其余的方法步骤，或其中原料在反应条件下形成或以其衍生物形式(例如保护形式或盐形式)应用，或者可以通过本发明方法获得的化合物在方法条件下生成并且在原位继续进行处理。在本发明的方法中，那些原料是优选应用的，其形成了优选描述的式I化合物。特别优选的反应条件是与实施例中提及的反应条件相同或类似的反应条件。
药物用途、药物制剂和方法
如上文描述，本发明的化合物是肾素活性抑制剂，因此，可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、梗死后的心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多症，和/或另外的认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态以及认知障碍等。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，该化合物单独或与一种或多种可药用载体组合。
本发明的药物组合物是那些适合给哺乳动物(包括人类)肠道施用(例如口服或直肠施用)、经皮施用和非肠道施用以抑制肾素活性以及适合治疗与(特别是不适当的)肾素活性有关的病症的药物组合物。所述的病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、梗死后的心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多症，和/或另外的认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态以及认知障碍等。
因此，本发明的药理学活性化合物可以用于制备药物组合物，该药物组合物包含有效量的药理学活性化合物，其与适合肠道或非肠道施用的赋形剂或载体联合或混合。优选包含活性成分以及下列物质的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂也包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠，或者泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射的组合物优选等渗水溶液剂或混悬剂，并且栓剂可以从脂肪乳剂或混悬剂有利地制备。
所述的组合物可以是灭菌的和/或含有添加剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，也可以包含其它在治疗上有价值的物质。可以分别通过常规的混合、制粒或包衣方法制备所述的组合物，并且该组合物包含约0.1％-75％，优选约1％-50％的活性成份。
适合经皮施用的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括有助于通过宿主皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。典型地，经皮装置是以绷带的形式，该绷带包括背衬材料、包含化合物(任选包含载体)的储库、任选速率控制屏障(以在延长的时间周期内以可控的和预先确定的速率将化合物传递至宿主的皮肤)以及确保装置至皮肤的方法。
因此，本发明提供了上文在治疗肾素活性介导的病症中描述的药物组合物以及它们的应用方法，所述的病症优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、梗死后的心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多症，和/或另外的认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态以及认知障碍。
药物组合物可以包含治疗有效量的本文定义的式I化合物，其单独或与另外的治疗剂组合，例如，各自都具有本领域报道的有效治疗剂量。所述的治疗剂包括：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和类似物；胰岛素促分泌素例如磺酰脲，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体例如氯茴苯酸，例如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如Exendin-4和GLP-1类似物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐地汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿斯匹林；
c)抗肥胖症药，例如奥利司他；和
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂。
其它特别的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，数字1-7中描述，其并入本文作为参考。本发明化合物可以同时、在其它药物之前或之后施用，通过相同的或不同的施用途径分别施用或在同一药物制剂中一起施用。
通过代号、通用名或商品名确定的治疗剂的结构可以从标准汇编“TheMerck Index”的现行版本中或从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications))中获得。其中相应的内容并入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物，其单独或与治疗有效量的另外的治疗剂组合，所述的治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药或抗高血压药，最优选选自上文描述的抗糖尿病药、抗高血压药或降血脂药。
本发明还涉及上文描述的药物组合物用作药物。
本发明还涉及上文描述的药物组合物或组合产品在制备用于治疗(特别是不适当的)肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、梗死后的心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多症，和/或另外的认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态以及认知障碍等。
因此，本发明也涉及式I化合物作为药物的用途，涉及式I化合物在制备用于预防和/或治疗(特别是不适当的)肾素活性介导的病症的药物组合物中的用途，以及涉及用于(特别是不适当的)肾素活性介导的病症的包含式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体材料的药物组合物。
本发明还提供了预防和/或治疗(特别是不适当的)肾素活性介导的病症的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物，特别是人类施用治疗有效量的本发明化合物。
对于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以包含约1mg至1000mg，优选约5mg-600mg的活性成份。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(特别是哺乳动物，更特别是人类)的种族、体重、年龄和个体状况、施用形式以及涉及的化合物。
根据前述内容本发明也提供了例如用于本文定义的任何方法中的治疗组合产品，例如药盒，组分的药盒，该治疗组合产品包含式I化合物或其可药用盐，其同时或依次与至少一种包含至少另外的治疗剂的药物组合物一起应用，所述的另外的治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药或抗高血压药。药盒可以包含其使用说明书。
类似地，本发明的组分的药盒，其包含：(i)包含本发明式I化合物的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药或抗高血压药的化合物或其可药用盐的药物组合物，该组分的药盒是组分(i)到(ii)的两个分开的单位形式。
同样，本发明提供了上文定义的方法，该方法包括共同施用(例如同时或依次)治疗有效量的式I化合物或其可药用盐以及至少第二种药物，所述的第二种药物优选例如上文指定的抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药或抗高血压药。
本发明的化合物优选给需要该治疗的哺乳动物施用。
本发明的化合物优选用于治疗对(特别是不适当的)肾素活性的调节有响应的疾病。
与(特别是不适当的)肾素活性有关的病症优选选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、梗死后的心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病引起的并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后的再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多症，和/或另外的认知损伤、阿尔茨海默病、痴呆、焦虑状态以及认知障碍。
最后，本发明提供了方法或用途，该方法或用途包括式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖症药或抗高血压药组合施用。
最终，本发明提供了方法或用途，该方法或用途包括以上文描述的药物组合物的形式施用式I化合物。
上文引用的性质是可在有利的应用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或它们分离的器官、组织和制品的体外和体内试验中证明的。所述的化合物在体外可以以溶液剂(例如优选是水溶液剂)的形式应用并且在体外可以肠道、非肠道、有利的是静脉内(例如以混悬剂或溶液剂)施用。体外的浓度水平可以在约10-3摩尔浓度至10-10摩尔浓度的范围内。体内治疗有效量的范围取决于施用途径，为约0.001mg/kg至500mg/kg，优选约0.1mg/kg至100mg/kg。
如上文描述，本发明化合物具有酶抑制特性。特别是它们抑制了天然酶肾素的作用。肾素从肾脏进入血液，在血液中影响了血管紧张素源的裂解，释放十肽血管紧张素I，随后，该十肽血管紧张素I在肺、肾和其它器官中被裂解以形成八肽血管紧张素II。八肽直接通过动脉血管收缩和间接通过从肾上腺释放钠离子保持激素醛固酮来升高血压，该过程中伴有细胞外液体体积的增加，该增加是由血管紧张素II的作用引起的。肾素的酶活性抑制剂引起血管紧张素I形成的减少并且随后产生了更少量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂的降血压作用的直接原因。
肾素抑制剂的作用可以通过体外试验的方法另外在试验上证明，在多种系统(人血浆、纯化的人肾素和合成的或天然的肾素底物)中测量了血管紧张素I形成的减少。
另外可以应用下面的体外试验：
将浓度为7.5nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且应用标准方法纯化)与多种浓度的试验化合物在室温下在0.1M的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4，含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS)中培养1小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9使终浓度为2μM并且在微孔板荧光分光光度计上在350nm的激发波长和500nm的发射波长下记录荧光的增加。IC50值作为试验化合物浓度的函数是通过肾素活性抑制百分数计算的(荧光共振能量转移，FRET试验)。在该试验中，式I化合物优选显示的IC50值的范围为1nM至5μM。
另外，将浓度为0.5nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且应用标准方法纯化)与多种浓度的试验化合物在37℃下在0.1M的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4，含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS)中培养2小时。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9使终浓度为4μM并且在微孔板荧光分光光度计上在340nm的激发波长和485nm的发射波长下记录荧光的增加。IC50值作为试验化合物浓度的函数是通过肾素活性抑制百分数计算的(荧光共振能量转移，FRET试验)。在该试验中，式I化合物优选显示的IC50值的范围为1nM至5μM。
在另外的试验中，浓度为0.8nM的掺加重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且应用标准方法纯化)的人血浆与多种浓度的测试化合物在37℃下在0.1M的Tris/HCl(pH 7.4，含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS)中培养2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]使终浓度为2.5μM。通过加入过量的封闭抑制剂将酶反应停止。反应产物通过毛细管电泳分离并且通过分光光度计在505nm波长处定量测定。IC50值作为试验化合物浓度的函数是通过肾素活性抑制百分数计算的。在该试验中，式I化合物优选显示的IC50值的范围为1nM至5μM。
在另外的试验中，浓度为0.8nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达并且应用标准方法纯化)与多种浓度的测试化合物在37℃下在0.1M的Tris/HCl(pH 7.4，含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS)中培养2小时。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]使终浓度为2.5μM。通过加入过量的封闭抑制剂将酶反应停止。反应产物通过毛细管电泳分离并且通过分光光度计在505nm波长处定量测定。IC50值作为试验化合物浓度的函数是通过肾素活性抑制百分数计算的。在该试验中，式I化合物优选显示的IC50值的范围为1nM至5μM。
在盐缺乏的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素可能不同于其它种族的肾素。为了试验人肾素抑制剂，可以应用灵长类动物(例如狨猴，Callithrix jacchus)，因为人肾素和灵长类动物的肾素在酶活性区域上基本是同源的。另外可以应用以下体内试验：
可以如文献中描述的对灵长类动物进行体内试验，参见，例如SchnellCR等人.Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry inconscious，unrestrained marmosets(通过遥测术测定有意识的、非限制的绒猴的血压和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33).1993：1509-1516；或Schnell CR等人.Measurement of blood pressure，heart rate，body temperature，ECG and activity by telemetry in conscious，unrestrained marmosets(通过遥测术测定有意识的、非限制的绒猴的血压、心率、体温、ECG和活动).Proceedings of the fifth FELASA symposium：Welfare and Science.Eds BRIGHTON.1993.
以下实施例用于说明本发明而不对本发明的范围构成限制。
缩略语
Ac       乙酰基
aq.      含水的
Boc      叔丁氧基羰基
Brine    饱和的氯化钠溶液
Celite   Celite Corp.的商标，基于硅藻土的助滤剂
conc.    浓的
DCM      二氯甲烷
DEAD     偶氮二甲酸二乙酯
DIBAL    二异丁基氢化铝
dppf     1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁
DIEA     N，N-二异丙基乙基胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
DMT-MM   4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
         氯化物
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES-MS    电喷雾质谱
Et       乙基
EtOAc    乙酸乙酯
h        小时
HMPA     六甲基磷酰胺
HOAt     1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC     高压液相色谱
HyFlo    基于硅藻土的助滤剂
IPr      异丙基
LAH      氢化锂铝
LDA      二异丙基氨基锂
mCPBA    3-氯过苯甲酸
Me       甲基
min      分钟
mL       毫升
MOMCl    甲氧基甲基氯化物
MS       质谱
MsCl     甲基磺酰氯
nBuLi    正丁基锂
n-Hex    正己基
NaOMe    甲醇钠
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR      核磁共振
Ph       苯基
RT       室温
TBTU     O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵四氟硼
         酸盐
TFA      三氟乙酸
Tf2O     三氟甲磺酸酐
THF      四氢呋喃
TMS      三甲基甲硅烷基
TMSOTf   三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
WSCD     ＝EDC
AtRet    通过HPLC条件A确定的HPLC保留时间(以
         分钟计)
BtRet    通过HPLC条件B确定的HPLC保留时间(以
         分钟计)
合成
应用硅胶(Merck；40-63μm)进行快速色谱。对于薄层色谱，应用了预涂布硅胶(Merck 60 F254；Merck KgaA，Darmstadt，Germany)板。1NMR测定在Varian Gemini 400或Bruker DRX 500或Bruker DXR 400分光计上应用四甲基硅烷作为内标进行。化学位移(δ)以自四甲基硅烷低场的ppm表示。使用Fisons Instruments VG Platform II得到了电喷雾质谱。合成中应用可商购的溶剂和化学品。
HPLC条件A
色谱柱：CombiScreen ODS-AM，50×4.6mm
流速：2.0mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度，历经5min从5％B至100％B，然后100％B进行2min
检测：254nm紫外检测
HPLC条件B
色谱柱：Prontosil 120-3-C18-H 3.0μm，53×4.0mm
流速：1.5mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度，历经10min从5％B至100％B
检测：214nm紫外检测
HPLC条件C
色谱柱：ACQUITY UPLCTM BEH C18 1.7μm，50×2.1mm
流速：0.5mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度，历经2min从5％B至100％B，然后100％B进行1min
检测：254nm紫外检测
HPLC条件D
色谱柱：ACQUITY UPLCTM BEH C181.7μm，50×2.1mm
流速：0.5mL/min
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：线性梯度，历经5.5min从5％B至100％B，然后100％B进行1.5min
检测：254nm紫外检测
可以通过实施例中给出的TRet值的下标前缀确定HPLC条件A、B、C和D。例如，BtRet＝....Min中的B指的是在HPLC的情况中的条件B。
在下面的反应流程图中，基团(例如Rz)优选具有与实施例相应的含义。
通用流程图-1
通用流程图-2
Figure G200580045028620070629D000742
通用流程图-3
Figure G200580045028620070629D000751
中间体INT1、INT2、INT3、INT4、INT5是作为外消旋混合物得到的或使用合适的手性胺(如辛可尼辛、辛可宁、奎宁或奎尼定)的INT3的光学拆分可以提供相应的对映体纯的INT3。且可以通过类似于手性色谱的通用技术将终产物INT6分离为纯的对映体。
实施例1
Figure G200580045028620070629D000752
将中间体1.1(54mg，0.108mmol)和5-6M 2-丙醇的HCl(2mL)溶液的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并且将残留物从二噁烷中冻干，得到白色固体；ES-MS：M＝399；HPLC：BtRet＝5.21min。
中间体1.1
Figure G200580045028620070629D000753
将中间体1.2(50mg，131μmol)和TBTU(51mg，159μmol)溶于DMA(1mL)，加入DIEA(54μL，316μmol)并且将混合物在室温下振摇30分钟。加入N-甲基苯乙胺(25μL，169μmol)并且继续振摇50分钟。加入EtOAc并且将有机层用5％NaHCO3水溶液、0.5M HCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发。将残留物进行快速色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到中间体1.1，为油状物；ES-MS：M+H＝499；HPLC：BtRet＝7.69min。
中间体1.2
Figure G200580045028620070629D000761
在60℃下，将中间体1.3(540mg，1.32mmol)和～20％NaOEt的EtOH(2.5mL，6.47mmol)溶液在THF/EtOH(1∶1，50mL)中搅拌3.5小时。加入水(0.470mL)并且继续在60℃下搅拌15小时。将溶剂在真空下除去并且将残留物混悬于EtOAc中。将有机层用0.5M HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且并且将溶剂在真空下除去，得到中间体1.2，为浅棕色油状物；ES-MS：M+H＝382；HPLC：BtRet＝6.49min。
中间体1.3
Figure G200580045028620070629D000762
在H2气氛(1bar)中，将中间体1.4(900mg，2.21mmol)和Pd(OAc)2(75mg，0.334mmol)的混合物在NMP/EtOH(4∶1，50mL)中振摇。在反应过程中再分批加入Pd(OAc)2(150mg，0.668mmol)。161小时后，通过HyFlo将反应混合物过滤并且将溶剂在真空下除去。将残留物进行快速色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到中间体1.3，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝410；HPLC：BtRet＝7.65min。
中间体1.4
Figure G200580045028620070629D000771
在N2、80℃下，将4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(2.12g，4.46mmol)(参见，例如WO 2004/002957或US2003/216441)、3-二苯基硼酸(0.9g，4.54mmol)、K2CO3(1.11g，8.03mmol)和Pd(PPh3)4(258mg，0.223mmol)的混合物在二噁烷(30mL)中搅拌15小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体1.4，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝408；HPLC：BtRet＝7.77min。
实施例2
实施例2是通过中间体2.1(64mg，0.11mmol)脱保护合成的，该方法与实施例1的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝480；HPLC：AtRet＝2.54min。
中间体2.1
在N2下，将中间体2.2(404mg，0.69mmol)、3-吡啶基硼酸(85mg，0.69mmol)、K3PO4(221mg，1.04mmol)和Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)、H2O(0.2mL)的混合物在二噁烷(7mL)中回流3小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体2.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝580：AtRet＝3.82min。
中间体2.2
Figure G200580045028620070629D000781
在N2、0℃下，在中间体2.3(454mg，1.07mmol)和1-溴甲基-2，3-二氯苯(585mg，2.44mmol)的混合物的THF(4mL)溶液中加入NaN(TMS)2的1M THF溶液(2.20mL，2.20mmol)。在室温下搅拌5小时并且加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体2.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝583；HPLC：AtRet＝5.77min。
中间体2.3
Figure G200580045028620070629D000782
在N2、室温下将中间体2.4(845mg，2.20mmol)、环丙基胺(0.38mL，5.48mmol)、EDC(632mg，3.30mmol)和HOAt(299mg，2.20mmol)的混合物在DMF(11mL)中搅拌5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体2.3，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝423；HPLC：AtRet＝3.98min。
中间体2.4
Figure G200580045028620070629D000791
在-10℃、N2下，在中间体2.5(1.33g，3.35mmol)和NiCl2·6H2O(954mg，4.01mmol)在MeOH(18mL)中的溶液中加入NaBH4(506mg，13.4mmol)。搅拌2小时后，加入H2O并且将反应混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩。在N2下，将产生的残留物(1.32g，3.31mmol)和NaOMe(0.77mL，25重量％MeOH溶液，3.31mmol)在MeOH(18mL)中的溶液回流3小时。冷却至室温后，加入H2O并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到油状物，然后将该油状物溶于二噁烷(4mL)和8NKOH(2mL)中，并且在N2下回流14小时。冷却至室温后，通过缓慢加入1N KHSO4将反应混合物的pH调至弱酸性，并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到中间体2.4，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝384；HPLC：AtRet＝4.05min。
中间体2.5
Figure G200580045028620070629D000792
在N2、50℃下，将4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(20.5g，52.7mmol)(参见，例如WO 2004/002957或US2003/216441)、3-溴苯基硼酸(12.7g，63.2mmol)、K3PO4(13.4g，63.2mmol)和Pd(PPh3)4(3.0g，2.60mmol)的混合物在二噁烷(270mL)中搅拌4小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体2.5，为白色无定形物质；ES-MS：M＝396；HPLC：AtRet＝4.82min。
实施例3
实施例3是通过将中间体3.1(212mg，0.32mmol)脱保护合成的，该方法与实施例1的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝569；HPLC：AtRet＝3.73min。
中间体3.1
Figure G200580045028620070629D000802
在N2、60℃下，将中间体3.2(175mg，0.34mmol)、1-溴甲基-3，5-二甲氧基苯(93mg，0.40mmol)和K2CO3(112mg，0.81mmol)的混合物在DMF(2mL)中搅拌3小时。加入H2O后，将反应混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体3.1，为白色固体；ES-MS：M+H＝669；HPLC：AtRet＝5.79min。
中间体3.2
Figure G200580045028620070629D000803
在N2、室温下，将中间体3.3(634mg，1.13mmol)和TFA(2mL)的混合物在DCM(4mL)中搅拌。搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。然后，在N2、室温下，将粗产物、Et3N(0.47mL，3.39mmol)和(Boc)2O(295mg，1.35mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌1小时。加入KHSO4水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体3.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝519；HPLC：AtRet＝4.74min。
中间体3.3
Figure G200580045028620070629D000811
中间体3.3是通过中间体3.4(2.17g，5.36mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝563；HPLC：AtRet＝5.40min。
中间体3.4
中间体3.4是通过中间体3.5(2.20g，5.97mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝405；HPLC：AtRet＝3.62min。
中间体3.5
Figure G200580045028620070629D000813
中间体3.5是通过中间体3.6(2.56g，6.78mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解合成的，该方法与中间体2.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝366；HPLC：AtRet＝3.73min。
中间体3.6
Figure G200580045028620070629D000821
中间体3.6是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.35g，13.7mmol)和3-甲氧基甲氧基苯基硼酸(3.75g，20.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝378；HPLC：AtRet＝4.37min。
实施例4
Figure G200580045028620070629D000822
实施例4是通过将中间体4.1(110mg，0.29mmol)的脱保护合成的，该方法与实施例1的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝523；HPLC：AtRet＝3.32min。
中间体4.1
Figure G200580045028620070629D000823
在N2下，将中间体4.2(110mg，0.29mmol)、EDC(83mg，0.44mmol)和HOAt(47mg，0.35mmol)溶于DMF(1mL)中。在室温下搅拌1小时后，加入中间体4.5(90mg，0.35mmol)并且在50℃下搅拌14小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到中间体4.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝623；HPLC：AtRet＝5.37min。
中间体4.2
Figure G200580045028620070629D000831
在中间体4.3(1.06g，2.68mmol)的二噁烷溶液(4mL)中加入8NKOH(2mL)。回流14小时后，将反应混合物冷却至室温，通过缓慢加入1N KHSO4水溶液将其pH调节至弱酸性并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体4.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝382；HPLC：AtRet＝4.40min。
中间体4.3
Figure G200580045028620070629D000832
在0℃、N2下，在中间体4.4(209.0mg，0.53mmol)的MeOH(5.3mL)溶液中加入Mg(103.3mg，4.24mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc稀释。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。然后，减压浓缩。将残留物和NaOMe(0.25mL，25重量％MeOH溶液，1.16mmol)溶于MeOH中。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到中间体4.3，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝396；HPLC：AtRet＝5.07min。
中间体4.4
中间体4.4是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(14.0g，36.0mmol)和3-二苯基硼酸(11.9g，43.0mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝394；HPLC：AtRet＝5.12min。
中间体4.5
Figure G200580045028620070629D000842
在N2、0℃下，将中间体4.6(500mg，2.3mmol)、环丙基胺(157mg，2.75mmol)和NaBH(OAc)3(731mg，3.45mmol)的混合物在DCM(10mL)和MeOH(5mL)中搅拌。在室温下搅拌9小时后，用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭并且用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体4.5，为棕色油状物；ES-MS：M+H＝260；HPLC：AtRet＝2.38min。
中间体4.6
Figure G200580045028620070629D000843
在N2、室温下，将中间体4.7(700mg，3.18mmol)和MnO2(7g，过量)的混合物在甲苯中搅拌12小时。过滤除去MnO2后，将滤液减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体4.6，为无色油状物；ES-MS：M+H＝219；HPLC：AtRet＝3.52min。
中间体4.7
Figure G200580045028620070629D000851
在N2、0℃下，在LAH(190mg，5.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入中间体4.8(1.05g，3.4mmol)的THF(5mL)溶液，然后，将混合物在0℃搅拌2小时。在室温下再搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃并且用THF稀释，并且加入Na2SO410H2O。通过硅藻土垫过滤后，将THF相减压浓缩，得到中间体4.7，为无色油状物；ES-MS：M+H＝221；HPLC：AtRet＝2.73min。
中间体4.8
Figure G200580045028620070629D000852
在N2、0℃下，在吲唑-3-甲酸(2g，13.7mmol)、甲苯-4-磺酸 3-甲氧基-丙酯(5g，20.6mmol)的混合物的DMF(15mL)溶液中加入NaH(1.12g，28mmol)。在50℃下搅拌12小时后，在反应混合物中加入H2O和浓HCl水溶液并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体4.8，为无色油状物；ES-MS：M+H＝307；HPLC：AtRet＝3.65min。
表1中列出的下列实施例是通过与实施例1-4的制备类似的方法合成的。由于不是可商购的，表1的下面描述了用于制备实施例5-74的化合物的中间体的合成。
Figure G200580045028620070629D000861
表1
Figure G200580045028620070629D000862
Figure G200580045028620070629D000871
Figure G200580045028620070629D000881
Figure G200580045028620070629D000891
Figure G200580045028620070629D000901
Figure G200580045028620070629D000911
Figure G200580045028620070629D000921
Figure G200580045028620070629D000931
Figure G200580045028620070629D000941
Figure G200580045028620070629D000951
Figure G200580045028620070629D000961
Figure G200580045028620070629D000991
Figure G200580045028620070629D001001
Figure G200580045028620070629D001011
Figure G200580045028620070629D001021
Figure G200580045028620070629D001041
Figure G200580045028620070629D001051
Figure G200580045028620070629D001081
Figure G200580045028620070629D001091
Figure G200580045028620070629D001121
Figure G200580045028620070629D001131
Figure G200580045028620070629D001141
Figure G200580045028620070629D001151
Figure G200580045028620070629D001161
Figure G200580045028620070629D001171
Figure G200580045028620070629D001181
Figure G200580045028620070629D001191
Figure G200580045028620070629D001201
Figure G200580045028620070629D001211
Figure G200580045028620070629D001221
Figure G200580045028620070629D001251
Figure G200580045028620070629D001261
Figure G200580045028620070629D001271
Figure G200580045028620070629D001281
Figure G200580045028620070629D001291
Figure G200580045028620070629D001301
Figure G200580045028620070629D001311
Figure G200580045028620070629D001321
Figure G200580045028620070629D001331
Figure G200580045028620070629D001341
Figure G200580045028620070629D001351
Figure G200580045028620070629D001361
Figure G200580045028620070629D001371
Figure G200580045028620070629D001381
Figure G200580045028620070629D001391
Figure G200580045028620070629D001401
Figure G200580045028620070629D001411
Figure G200580045028620070629D001431
Figure G200580045028620070629D001441
Figure G200580045028620070629D001451
中间体5.1
Figure G200580045028620070629D001461
中间体5.1是通过中间体1.2(50.4mg，0.132mmol)和(2-氯-苄基)-环丙基-胺(31.3mg，0.172mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色油状物；HPLC：BtRet＝8.28min。
中间体6.1
Figure G200580045028620070629D001462
中间体6.1是通过中间体1.2(51.7mg，0.136mmol)和中间体6.2(52.8mg，0.27mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；HPLC：BtRet＝8.26min和8.42min(非对映异构体)；MS(LC/MS)：[M+H]+＝559.5/561.5。
中间体6.2
Figure G200580045028620070629D001463
中间体6.2是通过下列反应合成的：在室温下，将2-氯乙酰苯(5.00g，32.3mmol)和环丙基胺(2.22g，38.8mmol)在甲醇(25mL)和醋酸(0.5mL)中反应过夜，然后，在0℃下，分批加入硼氢化钠(1.46g，38.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。常规的含水处理并且在硅胶上快速纯化(5∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到标题化合物。无色液体。MS(LC/MS)：[M]+＝196.0/198.0。
中间体7.1
Figure G200580045028620070629D001471
中间体7.1是通过中间体1.2(53.2mg，0.139mmol)和环丙基-(2，3-二氯苄基)-胺(37.2mg，0.172mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；HPLC：BtRet＝8.60min。
中间体8.1
Figure G200580045028620070629D001472
中间体8.1是通过中间体1.2(51.0mg，0.134mmol)和环丙基-(2，3-二甲基苄基)-胺(30mg，0.171mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；(LC/MS)：[M+H]+＝539.6；HPLC：BtRet＝8.19min。
中间体9.1
Figure G200580045028620070629D001473
中间体9.1是通过中间体1.2(50.8mg，0.133mmol)和中间体9.2(33.3mg，0.174mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；MS(LC/MS)：[M+H]+＝555.6；HPLC：BtRet＝7.84min。
中间体9.2
Figure G200580045028620070629D001474
中间体9.2是通过用硼烷二甲基硫醚络合物(6.87mL(13.7mmol)2M的THF溶液)将溶于THF(5.0mL)的中间体9.3(470mg，2.29mmol)回流过夜而还原制备的。将反应混合物浓缩，然后加入甲醇(10mL)和浓盐酸水溶液(10mL)并且加热回流4小时。通过加入4M NaOH水溶液将反应混合物中和，浓缩，然后，用二氯甲烷萃取。通过快速色谱法在硅胶上(95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂)纯化粗产物。无色油状物。MS(LC/MS)：[M+H]+＝192.2。
中间体9.3
Figure G200580045028620070629D001481
中间体9.3是通过下列反应制备的：在1-羟基苯并三唑(462mg，3.01mmol)和二环己基碳二亚胺(652mg，3.16mmol)的存在下，将溶于THF(10.0mL)的3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(500mg，3.01mmol)和环丙基胺(172mg，3.01mmol)在0℃缩合1小时，然后在室温下缩合1小时，然后进行常规萃取处理。白色固体；MS(LC/MS)：[M+H]+＝206.2。
中间体10.1
Figure G200580045028620070629D001482
中间体10.1是通过中间体1.2(52.3mg，0.137mmol)和中间体10.2(33.6mg，0.172mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；MS(LC/MS)：[M+H]+＝559.6/561.7；HPLC：BtRet＝8.48min。
中间体10.2
Figure G200580045028620070629D001483
中间体10.2是通过在环丁基胺(3.04g，42.7mmol)和硼氢化钠(1.61g，42.7mmol)的存在下，将溶于甲醇(25mL)的2-氯苯甲醛(5.00g，35.6mmol)还原性胺化而制备的，该方法与在中间体6.2中描述的方法类似。粗产物通过快速色谱在硅胶上(5∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化。无色液体。(LC/MS)：[M+H]+＝196.1/198.1。
中间体11.1
Figure G200580045028620070629D001491
中间体11.1是通过中间体1.2(52.2mg，0.137mmol)和2，2-二苯基-乙基胺(32.8mg，0.166mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；MS(LC/MS)：[M+H]+＝561.6；HPLC：BtRet＝7.70min。
中间体12.1
Figure G200580045028620070629D001492
中间体12.1是通过中间体1.2(51.0mg，0.134mmol)和3-甲基-2-苯基-丁基胺(31.9mg，0.195mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。无色树脂；MS(LC/MS)：[M+H]+＝527.6；HPLC：BtRet＝7.84min。
中间体13.1
Figure G200580045028620070629D001493
中间体13.1是通过中间体13.2(165mg，0.32mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝629；HPLC：AtRet＝5.57min。
中间体13.2
Figure G200580045028620070629D001501
中间体13.2是通过中间体13.3(940mg，1.99mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝511；HPLC：AtRet＝4.30min。
中间体13.3
中间体13.3是通过中间体13.4(1.54g，3.18mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解而合成的，该方法与中间体2.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝472；HPLC：AtRet＝4.37min。
中间体13.4
中间体13.4是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.84g，15mmol)和3-(3，5-二甲氧基苄基氧基)苯基硼酸(6.5g，22mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M-tBu＝428；HPLC：AtRet＝4.95min。
中间体14.1
Figure G200580045028620070629D001512
中间体14.1是通过中间体13.2(161mg，0.32mmol)和中间体14.2(122mg，0.42mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝719；HPLC：AtRet＝5.32min。
中间体14.2
Figure G200580045028620070629D001513
在N2、室温下，将中间体14.3(11.1g，49.0mmol)、PPh3(21.9g，83.5mmol)和NBS(13.2g，74.2mmol)的混合物在DCM(170mL)中搅拌。搅拌14小时后，将反应混合物减压浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体14.2，为无色油状物；ES-MS：M+＝291；HPLC：AtRet＝4.09min。
中间体14.3
Figure G200580045028620070629D001521
在N2、0℃下，将中间体14.4(5g，19.7mmol)和LAH(528mg，20mmol)的混合物在THF(110mL)中搅拌3小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体14.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝227；HPLC：AtRet＝2.85min。
中间体14.4
Figure G200580045028620070629D001522
在N2下，在3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(23.2g，127mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(40.7g，167mmol)和KI(2.23g，13.4mmol)的混合物的DMF(350mL)溶液中加入K2CO3(53.1g，384mmol)。在60℃下搅拌17小时后，将反应混合物用水补充并且用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体14.4为无色油状物。ES-MS：M+H＝255，HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体15.1
Figure G200580045028620070629D001531
中间体15.1是通过中间体15.2(205.3mg，0.38mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝540；HPLC：AtRet＝3.70min。
中间体15.2
Figure G200580045028620070629D001532
中间体15.2是通过中间体2.3(403.0mg，0.95mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+＝541；HPLC：AtRet＝5.52min。
中间体16.1
Figure G200580045028620070629D001533
中间体16.1是通过中间体15.2(498.4mg，0.92mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+＝540；HPLC：AtRet＝3.67min。
中间体17.1
Figure G200580045028620070629D001541
中间体17.1是通过中间体15.2(113.0mg，0.21mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝555；HPLC：AtRet＝4.97min。
中间体18.1
Figure G200580045028620070629D001542
中间体18.1是通过中间体15.2(112.9mg，0.21mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝555；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体19.1
Figure G200580045028620070629D001543
中间体19.1是通过中间体19.2(185mg，0.44mmol)和中间体19.3(191mg，0.66mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝629；HPLC：AtRet＝5.30min。
中间体19.2
Figure G200580045028620070629D001551
中间体19.2是通过中间体1.2(350mg，0.52mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝421；HPLC：AtRet＝4.40min。
中间体20.1
Figure G200580045028620070629D001552
中间体20.1是通过中间体19.2(138.6mg，0.33mmol)和中间体20.2(114.5mg，0.40mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝629；HPLC：AtRet＝5.17min。
中间体20.2
Figure G200580045028620070629D001553
中间体20.2是通过中间体20.3(740mg，3.27mmol)的溴化合成的，该方法与中间体14.2的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝288；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体20.3
Figure G200580045028620070629D001561
中间体20.3是通过中间体20.4(824mg，3.3mmol)的还原合成的，该方法与中间体14.3的制备类似。白色粉末；HPLC：AtRet＝2.52min；Rf＝0.21(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)。
中间体20.4
Figure G200580045028620070629D001562
中间体20.4是通过3-(羟甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.85g，9.4mmol)的烷基化(参见，例如Synthetic Communications，2001，31，1921-1926)合成的，该方法与中间体14.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝255；HPLC：AtRet＝3.44min。
中间体21.1
Figure G200580045028620070629D001563
中间体21.1是通过中间体19.2(203.0mg，0.48mmol)和中间体21.1(158.5mg，0.58mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。无色无定形物质；ES-MS：M+H＝613；HPLC：AtRet＝5.68min。
中间体21.2
Figure G200580045028620070629D001571
中间体21.2是通过中间体21.3(2.1g，10.0mmol)的溴化合成的，该方法与中间体14.2的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝273；HPLC：AtRet＝4.43min。
中间体21.3
Figure G200580045028620070629D001572
在0℃下，在中间体21.4(5.18g，20.4mmol)、三甲基氯化铵(50mg)和Et3N(3.4mL，24.4mmol)的混合物的DCM(100mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(4.27g，22.4mmol)。搅拌50分钟后，将反应混合物用H2O补充并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩得到粗产物。然后，在0℃下，将该粗产物的THF(100mL)溶液用LAH(2.27g，59.8)处理2小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体21.3，为白色无定形物质；ES-MS：M＝211；HPLC：AtRet＝3.04min。
中间体21.4
Figure G200580045028620070629D001573
在0℃下，在中间体21.5(5.75g，20.4mmol)和Et3N(3.7mL，26.5mmol)的混合物的THF(100mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.5mL，26.5mmol)。搅拌20分钟后，将反应混合物过滤除去无机盐并且将滤液减压浓缩。在0℃下，将该粗产物的MeOH(50mL)溶液用NaBH4(过量)处理20分钟。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体21.4，为白色无定形物质；ES-MS：M+Na＝283；HPLC：AtRet＝3.92min。
中间体21.5
Figure G200580045028620070629D001581
在N2下，将中间体21.6(9.0g，31.9mmol)和KOH(1.61g，28.7mmol)的混合物在THF(100mL)和MeOH(30mL)中回流3.5小时。冷却至室温后，通过缓慢加入浓HCl将反应混合物的pH调节至弱酸性并且将混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体21.5，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝269；HPLC：AtRet＝3.15min。
中间体21.6
Figure G200580045028620070629D001582
在N2、70℃下，将5-羟基-间苯二酸二甲酯(7.02g，33.4mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(8.16g，33.4mmol)、KI(6.1g，36.7mmol)和K2CO3(5.1g，36.7mmol)的混合物在DMF(100mL)中搅拌5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体21.6，为白色固体；ES-MS：M+H＝283；HPLC：AtRet＝3.90min。
中间体22.1
Figure G200580045028620070629D001591
中间体22.1是通过中间体1.2(330mg，0.49mmol)和中间体22.2(252mg，0.98mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝622；HPLC：AtRet＝5.64min。
中间体22.2
Figure G200580045028620070629D001592
在N2、0℃下，将中间体22.3(780mg，3.6mmol)、环丙基胺(410mg，7.2mmol)、AcOH(0.5mL)和NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)的混合物在DCM(3mL)和MeOH(1mL)中搅拌。在室温下搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭并且用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体22.2，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝202；HPLC：AtRet＝2.67min。
中间体22.3
Figure G200580045028620070629D001593
在N2、0℃下，在吲哚-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.1g，9.0mmol)和KI(1.1g，7.0mmol)的混合物的DMF(15mL)溶液中加入NaH(320mg，7.5mmol)。在50℃下搅拌4小时后，将反应混合物用H2O补充其用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体22.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝218；HPLC：AtRet＝3.18min。
中间体23.1
Figure G200580045028620070629D001601
中间体23.1是通过中间体23.2(193mg，0.41mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝629；HPLC：AtRet＝5.57min。
中间体23.2
Figure G200580045028620070629D001602
中间体23.2是通过中间体23.3(830mg，1.71mmol)的1，4-还原、差向异构化及水解合成的，该方法与中间体4.4/4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝472；HPLC：AtRet＝4.47min。
中间体23.3
Figure G200580045028620070629D001611
中间体23.3是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.89g，10mmol)的偶联合成的，该方法与中间体4.4的制备类似。无色油状物；Rf＝0.30(AcOEt∶n-Hex＝1∶4)；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.53(brs，2H)，3.49(s，2H)，3.61-3.64(m，2H)，3.78(s，6H)，4.27(brs，2H)，5.02(s，2H)，6.12(t，1H)，6.18(d，2H)，7.10-7.12(m，1H)，7.22(brs，1H)，7.37(d，2H)。
中间体24.1
Figure G200580045028620070629D001612
中间体24.1是通过中间体24.2(203.1mg，0.43mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝630；HPLC：AtRet＝5.50min。
中间体24.2
中间体24.2是通过中间体24.3(1.40g，2.89mmol)的1，4-还原、差向异构化及水解合成的，该方法与中间体4.4/4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝473；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体24.3
Figure G200580045028620070629D001622
中间体24.3是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(238mg，0.61mmol)和中间体24.4(177mg，0.61mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.4的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝485；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体24.4
Figure G200580045028620070629D001623
在N2、-78℃下，将中间体24.5(1.04g，3.2mmol)和1.6M nBuLi(2.4mL，3.85mmol)的己烷溶液的混合物在THF(16mL)中搅拌。在-78℃下搅拌1小时后，加入(iPrO)3B(0.9mL，3.85mmol)并且将此反应混合物在室温下搅拌3小时。通过缓慢加入2N HCl将反应混合物的pH调节至弱酸性并且将混合物用EtOAc萃取。用将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体24.4，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝290；HPLC：AtRet＝2.75min。
中间体24.5
在N2、0℃下，将2，6-二溴吡啶(2.06g，8.7mmol)、3，5-二甲氧基苄基醇(1.39g，8.26mmol)和NaH(383mg，9.57mmol)的混合物在DMF(35mL)中搅拌2.5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体24.5，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝326；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体25.1
中间体25.1是通过中间体25.2(332.5mg，0.65mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝721；HPLC：AtRet＝5.30min。
中间体25.2
Figure G200580045028620070629D001641
中间体25.2是通过中间体24.2(307.6mg，0.65mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝512；HPLC：AtRet＝4.40min。
中间体26.1
Figure G200580045028620070629D001642
中间体26.1是通过中间体26.2(262mg，0.55mmol)和2，6-二甲氧基-4-吡啶甲醇(111mg，0.66mmol)的缩合(参见，例如Journal of HeterocyclicChemistry 1974，11，251-3.)合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝630；HPLC：AtRet＝5.62min。
中间体26.2
Figure G200580045028620070629D001643
中间体26.2是通过中间体26.3(3.0g，9.33mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝479；HPLC：AtRet＝4.49min。
中间体26.3
Figure G200580045028620070629D001651
中间体26.3是通过中间体26.4(9.64g，28.9mmol)的氢化、差向异构化及水解合成的，该方法与中间体4.3/4.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝322；HPLC：AtRet＝3.38min。
中间体26.4
中间体26.4是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(14.1g，36.3mmol)和3-羟基苯基硼酸(6.0g，43.5mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H-tBu＝278；HPLC：AtRet＝3.76min。
中间体27.1
Figure G200580045028620070629D001653
中间体27.1是通过中间体26.2(200mg，0.42mmol)和类似于已知方法(参见，例如Journal of Heterocyclic Chemistry 1974，11，251-3.)制备的2，6-二乙氧基-4-吡啶甲醇(130mg，0.63mmol)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝658；HPLC：AtRet＝5.99min。
中间体28.1
Figure G200580045028620070629D001661
中间体28.1是通过中间体26.2(100mg，0.21mmol)和2-氯-6-甲氧基-4-吡啶甲醇(54mg，0.31mmol)(参见，例如Org.Lett.2000，2，3421-3423.)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+＝634；HPLC：AtRet＝5.70min。
中间体29.1
Figure G200580045028620070629D001662
中间体29.1是通过中间体29.2(180mg，0.44mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝569；HPLC：AtRet＝5.57min。
中间体29.2
Figure G200580045028620070629D001663
中间体29.2是通过中间体29.3(1.15mg，2.71mmol)的1，4-还原、差向异构化及水解合成的，该方法与中间体4.4/4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝412；HPLC：AtRet＝4.50min。
中间体29.3
中间体29.3是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.15g，2.89mmol)和自中间体29.4制备的硼酸盐(980mg，3.16mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M-87＝336；HPLC：AtRet＝4.43min。
中间体29.4
Figure G200580045028620070629D001672
在0℃下，将3-甲氧基-5-苯基-苯酚(848mg，4.23mmol)(参见，例如Tetrahedron Lett 1991，32，3441-3444)、Tf2O(0.76mL，4.65mmol)和DIEA(0.87mL，5.08mmol)的混合物在DCM(20mL)中搅拌3.5小时。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体29.4，为无色无定形物质；ES-MS：M+H＝333；HPLC：AtRet＝5.12min。
中间体30.1
Figure G200580045028620070629D001673
中间体30.1是通过中间体1.2(104mg，0.27mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+＝539；HPLC：AtRet＝5.07min。
中间体31.1
中间体31.1是通过中间体26.2(202mg，0.42mmol)和2-甲氧基-5-吡啶甲醇(88.0mg，0.50mmol)(参见，例如Tetrahedron.1992，48，1457-1464.)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝600；HPLC：AtRet＝4.97min。
中间体32.1
Figure G200580045028620070629D001682
中间体32.1是通过中间体26.2(215mg，0.45mmol)和2-甲氧基-4-吡啶甲醇(94.0mg，0.54mmol)(参见，例如J.Org.Chem.1989，54，5580-5585.)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝600；HPLC：AtRet＝4.72min。
中间体33.1
Figure G200580045028620070629D001691
中间体33.1是通过中间体1.2(224mg，0.59mmol)和中间体33.2(198mg，0.77mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝636；HPLC：AtRet＝5.24min。
中间体33.2
Figure G200580045028620070629D001692
中间体33.2是通过中间体33.3(1.00g，4.30mmol)和环丙基胺(370mg，6.50mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝273；HPLC：AtRet＝2.77min。
中间体33.3
Figure G200580045028620070629D001693
在0℃下，将吲哚-3-甲醛(1.00g，7.00mmol)、Et3N(3.10mL，20.0mmol)和3-甲氧基丙酰氯(1.00g，8.00mmol)的混合物在THF(10mL)和DCM(3mL)中搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体33.3，为白色固体；ES-MS：M+H＝232；HPLC：AtRet＝3.51min。
中间体34.1
Figure G200580045028620070629D001701
中间体34.1是通过中间体1.2(144mg，0.38mmol)和中间体34.2(110mg，0.38mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝650；HPLC：AtRet＝5.39min。
中间体34.2
Figure G200580045028620070629D001702
中间体34.2是通过中间体34.3(820mg，3.34mmol)和环丙基胺(387mg，6.80mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝246；HPLC：AtRet＝2.42min。
中间体34.3
Figure G200580045028620070629D001703
中间体34.3是通过吲哚-3-甲醛(650mg，4.5mmol)和4-甲氧基丁酰氯(929mg，6.80mmol)(参见，例如Canadian Journal of Chemistry 1982，60，2295-312或US 4559337.)的缩合合成的，该方法与中间体33.3的制备类似。无色油状物；Rf＝0.30(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ：2.10-2.18(2H，m)，3.13(2H，t)，3.36(3H，s)，3.53(2H，t)，7.39-7.47(2H，m)，8.12(1H，t)，8.28(1H，d)，8.44(1H，d)，10.13(1H，s)。
中间体35.1
Figure G200580045028620070629D001711
中间体35.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体35.2(184mg，0.67mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.43min。
中间体35.2
Figure G200580045028620070629D001712
中间体35.2是通过中间体35.3(640mg，2.70mmol)和环丙基胺(308mg，5.40mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝277；HPLC：AtRet＝2.57min。
中间体35.3
Figure G200580045028620070629D001713
中间体35.3是通过5-氟-吲哚-3-甲醛(500mg，3.10mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(973mg，3.90mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝3.22min。
中间体36.1
中间体36.1是通过中间体26.2(184mg，0.38mmol)和2-二甲基氨基-5-吡啶甲醇(117mg，0.76mmol)(参见，例如WO 2003053912)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝613；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体37.1
Figure G200580045028620070629D001722
在N2、60℃下，将中间体1.2(244mg，0.64mmol)、中间体37.2(240mg，0.96mmol)和DMT-MM(213mg，0.77mmol)的混合物在EtOH(5mL)中搅拌2小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体37.1，为黄色粉末；ES-MS：M+H＝614；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体37.2
Figure G200580045028620070629D001723
在N2、回流下，将中间体37.3(630mg，2.25mmol)和二氯化锡(II)二水合物(1.53g，6.8mmol)的混合物在EtOH(10mL)中搅拌3.5小时。加入8N KOH溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体37.2，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝251；HPLC：AtRet＝1.82min。
中间体37.3
中间体37.3是通过6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(388mg，2.00mmol)和应用与已知方法(参见，例如European Journal of MedicinalChemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似的方法制备的氯乙酸乙酯(234μL，2.2mmol)的烷基化合成的。黄色油状物；ES-MS：M+H＝281；HPLC：AtRet＝3.23min。
中间体38.1
Figure G200580045028620070629D001732
中间体38.1是通过中间体1.2(257mg，0.68mmol)和中间体38.2(251mg，0.95mmol)的缩合合成的，该方法与中间体37.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝600；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体38.2
Figure G200580045028620070629D001733
中间体38.2是通过中间体38.3(266mg，1.00mmol)的还原合成的，该方法与中间体37.2的制备类似。棕色油状物；ES-MS：M+H＝237；HPLC：AtRet＝1.78min。
中间体38.3
中间体38.3是通过6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(582mg，3.00mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(1.1g，4.50mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体4.7的制备类似。棕色油状物；ES-MS：M+H＝267；HPLC：AtRet＝3.18min。
中间体39.1
Figure G200580045028620070629D001742
中间体39.1是通过中间体38.1(200mg，0.33mmol)和EtI(35.6μL，0.45mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝628；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体40.1
Figure G200580045028620070629D001743
中间体40.1是通过中间体1.2(136mg，0.36mmol)和中间体40.2(118mg，0.43mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝636；HPLC：AtRet＝5.25min。
中间体40.2
Figure G200580045028620070629D001751
中间体40.2是通过中间体40.3(500mg，2.16mmol)和环丙基胺(232μL，3.24mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝273；HPLC：AtRet＝2.45min。
中间体40.3
Figure G200580045028620070629D001752
中间体40.3是通过吲哚-3-甲醛(1.00g，6.90mmol)和溴乙酸乙酯(920μL，8.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体37.3的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝232；HPLC：AtRet＝3.09min。
中间体41.1
中间体41.1是通过中间体41.2(80mg，0.22mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。无色油状物；Rf＝0.54(EtOAc∶n-Hex＝2∶3)，1H NMR(CDCl3)，δ：0.65-0.92(4H，m)，1.50(9H，s)，1.93-2.01(2H，m)，2.06(3H，s)，2.15(3H，s)，2.60-2.67(1H，m)，2.80-3.07(2H，m)，3.60-3.69(1H，m)，3.80(1H，dt)，4.17-4.51(3H，m)，4.53-4.89(1H，m)，6.34(1H，s)，6.47(1H，d)，6.65(1H，t)，6.36(1H，s)，7.42-7.47(3H，m)，7.74-7.80(2H，m)。
中间体41.2
Figure G200580045028620070629D001761
中间体41.2是通过中间体41.3(150mg，0.39mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解合成的，该方法与中间体4.4/4.3的制备类似。无色无定形物质；Rf＝0.13(EtOAc∶n-Hex＝2∶3)，1H NMR(CDCl3)，δ：1.49(9H，s)，1.74(1H，dq)，2.08(1H，dq)，2.87-3.20(2H，m)，3.48(1H，dt)，4.09-4.20(2H，m)，4.25-4.45(1H，drs)，6.38(1H，s)，7.39-7.45(3H，m)，7.72-7.30(2H，m)。
中间体41.3
在N2、室温下，将中间体41.4(300mg，1.13mmol)、phenylcarboximidoyl chloride(211mg，1.36mmol)和NEt3(0.24mL，1.70mmol)的混合物在二氯甲烷(15mL)中搅拌10小时。加入H2O后，将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体41.3，为黄色固体；ES-MS：M+H＝385；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体41.4
Figure G200580045028620070629D001771
在N2、室温下，将中间体41.5(400mg，1.19mmol)和CsF(432mg，2.84mmol)的混合物在MeOH(10mL)和H2O(2mL)中搅拌10小时。蒸发后，将H2O和DCM加入至残留物中。将混合物用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体41.4，为白色固体；ES-MS：M+H-tBu＝210；HPLC：AtRet＝4.00min。
中间体41.5
Figure G200580045028620070629D001772
在N2、60℃下，将4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(600mg，1.54mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.66mL，4.62mmol)、CuI(30.0mg，0.15mmol)、NEt3(1.08mL，7.72mmol)和Pd(PPh3)4(54.0mg，0.08mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌2.5小时。加入H2O后，将反应混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)，减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体41.5，为白色无定形物质；Rf＝0.65(EtOAc∶n-Hex＝1∶4)，1H NMR(CDCl3)，δ：0.22(9H，s)，1.03(9H，s)，1.96-2.01(2H，m)，3.02(2H，t)，3.34(3H，s)，3.78(2H，brs)。
中间体42.1
Figure G200580045028620070629D001781
中间体42.1是通过中间体42.2(206mg，0.29mmol)和4-羟基苯硼酸(60.0mg，0.44mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝638；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体42.2
Figure G200580045028620070629D001782
中间体42.2是通过中间体42.3(164mg，0.29mmol)的缩合合成的，该方法与中间体29.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝694；HPLC：AtRet＝5.34min。
中间体42.3
Figure G200580045028620070629D001783
中间体42.3是通过中间体26.3(508mg，1.58mmol)和中间体22.2(490mg，1.90mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝562；HPLC：AtRet＝4.35min。
中间体43.1
Figure G200580045028620070629D001791
中间体43.1是通过中间体23.2(64.5mg，0.14mmol)和中间体22.2(42.4mg，0.16mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝712；HPLC：AtRet＝5.34min。
中间体44.1
Figure G200580045028620070629D001792
中间体44.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体44.2(184mg，0.67mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.47min。
中间体44.2
Figure G200580045028620070629D001793
中间体44.2是通过中间体44.3(1.20g，5.10mmol)和环丙基胺(581mg，10.2mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M-H＝275；HPLC：AtRet＝2.57min。
中间体44.3
Figure G200580045028620070629D001801
中间体44.3是通过6-氟-吲哚-3-甲醛(1.00g，7.40mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.30g，9.60mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝3.27min。
中间体45.1
在N2下，在中间体45.2(207mg，0.35mmol)和吡啶(118mg，1.5mmol)的DCM(3mL)溶液中加入乙酸酐(102mg，1.00mmol)。在室温下搅拌2小时后，通过加入冰H2O将反应混合物猝灭。将产生的混合物用DCM萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体45.1，为无色油状物；ES-MS：M+H＝635；HPLC：AtRet＝4.54min。
中间体45.2
Figure G200580045028620070629D001811
在N2下，在中间体45.3(275mg，0.38mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入水合肼(95mg，1.90mmol)。在60℃下搅拌1小时后，通过加入冰H2O将反应混合物猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体45.2，为无色油状物；ES-MS：M+H＝593；HPLC：AtRet＝3.90min。
中间体45.3
Figure G200580045028620070629D001812
中间体45.3是通过中间体1.2(457mg，1.20mmol)和中间体45.4(540mg，1.50mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝723；HPLC：AtRet＝5.37min。
中间体45.4
中间体45.4是通过中间体45.5(0.80g，2.50mmol)和环丙基胺(716mg，12.5mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝360；HPLC：AtRet＝2.75min。
中间体45.5
Figure G200580045028620070629D001821
在N2、0℃下，在中间体45.6(1.70g，6.70mmol)的DMF(5mL)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(1.40g，7.40mmol)。在60℃下搅拌16小时后，通过加入冰H2O将反应混合物猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体45.5，为白色固体；ES-MS：M+H＝319；HPLC：AtRet＝3.32min。
中间体45.6
Figure G200580045028620070629D001822
中间体45.6是通过吲哚-3-甲醛(2.00g，13.8mmol)和1，2-二溴乙烷(12.9g，69.0mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。红色油状物；ES-MS：M+＝252；HPLC：AtRet＝3.22min。
中间体46.1
Figure G200580045028620070629D001823
中间体46.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体46.2(184mg，0.67mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.57min。
中间体46.2
Figure G200580045028620070629D001831
中间体46.2是通过中间体46.3(1.50g，6.40mmol)和环丙基胺(730mg，12.8mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝277；HPLC：AtRet＝2.57min。
中间体46.3
中间体46.3是通过中间体46.4(1.20g，7.4mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.30g，9.60mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝3.17min。
中间体46.4
Figure G200580045028620070629D001833
在N2、0℃下，在4-氟-吲哚(1.00g，7.40mmol)的DMF(3mL)溶液中加入POCl3(1.0mL，11.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，通过加入冰H2O将反应混合物猝灭并且用1N NaOH溶液将其调至中性。将产生的混合物用EtOAc萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体46.4，为无色油状物；ES-MS：M+H＝164；HPLC：AtRet＝2.57min。
中间体47.1
Figure G200580045028620070629D001841
中间体47.1是通过将中间体29.2(177mg，0.43mmol)和中间体22.2(222mg，0.86mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝652；HPLC：AtRet＝5.37min。
中间体48.1
Figure G200580045028620070629D001842
中间体48.1是通过中间体48.2(105mg，0.26mmol)和中间体22.2(123mg，0.47mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝638；HPLC：AtRet＝5.02min。
中间体48.2
中间体48.2是通过中间体48.3(197mg，0.48mmol)的水解合成的，该方法与中间体4.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H-tBu＝342；HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体48.3
Figure G200580045028620070629D001851
中间体48.3是通过中间体48.4(203mg，0.45mmol)的脱保护和保护合成的，该方法与中间体3.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M-tBu＝356；HPLC：AtRet＝4.25min。
中间体48.4
Figure G200580045028620070629D001852
中间体48.4是通过中间体48.5(412mg，0.90mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解合成的，该方法与中间体4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H-tBu＝400；HPLC：AtRet＝5.07min。
中间体48.5
Figure G200580045028620070629D001853
中间体48.5是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.62g，4.2mmol)和中间体48.6(1.69g，5.0mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；1H NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.55(br s，2H)，3.50(s，3H)，3.52(s，3H)，3.62(t，2H)，4.26(br s，2H)，5.21(s，2H)，6.82(m，1H)，7.02(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.42(t，2H)，7.55-7.57(m，2H)。Rf＝0.16(EtOAc∶n-Hex＝1∶5)。
中间体48.6
Figure G200580045028620070629D001861
在0℃下，将5-苯基间苯二酚(3.57g，19.1mmol)(参见，例如Journalof the Chemical Society，Chemical Communications(1978)，(3)，118)、MOMCl(1.22mL，21.1mmol)和DIEA(3.61mL，21.1mmol)的混合物在DCM(100mL)中搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到单-MOM醚，为黄色油状物。在0℃下，将单醚(1.73g，7.5mmol)、Tf2O(1.35mL，8.25mmol)和DIEA(1.67mL，9.75mmol)的混合物在DCM(30mL)中搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到粗品单-三氟甲磺酸酯(triflate)，为黄色油状物；该粗产物可以使用而无需纯化。在N2、110℃下，将该粗产物、二(频哪醇(pinacolato))二硼(2.87g，11.3mmol)、KOAc(2.94g，30mmol)和Pd(PPh3)4(866mg，0.75mmol)的混合物在DMF(30mL)中搅拌。搅拌8小时后，通过缓慢加入H2O使反应混合物猝灭，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体48.6，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝341；HPLC：tRet＝4.09min。
中间体49.1
Figure G200580045028620070629D001862
中间体49.1是通过中间体48.2(72.0mg，0.18mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝555；HPLC：AtRet＝4.77min。
中间体50.1
中间体50.1是通过中间体1.2(100mg，0.26mmol)和中间体50.2(78.0mg，0.31mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝613；HPLC：AtRet＝5.57min。
中间体50.2
在中间体50.3(500mg，2.55mmol)的DCM(10mL)和EtOAc(5mL)的溶液中加入PDC(1.90g，5.10mmol)。在室温下搅拌8小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并且通过硅胶垫过滤。将产生的混合物用EtOAc萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，粗醛可以使用而无需纯化。中间体50.2是通过粗醛的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝250；HPLC：AtRet＝2.43min。
中间体50.3
Figure G200580045028620070629D001881
中间体50.3是通过中间体50.4(2.20g，7.40mmol)的还原合成的，该方法与中间体4.7的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝211；HPLC：AtRet＝2.90min。
中间体50.4
中间体50.4是通过2-羟基苯乙酸(2.00g，13.0mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝297；HPLC：AtRet＝3.63min。
中间体51.1
中间体51.1是通过中间体26.2(100mg，0.21mmol)和2-二甲基氨基-4-吡啶甲醇(38mg，0.25mmol)(参见，例如WO 9722596)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝613；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体52.1
中间体52.1是通过中间体13.3(188mg，0.40mmol)和中间体22.2(155mg，0.60mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝712；HPLC：AtRet＝5.45min。
中间体53.1
Figure G200580045028620070629D001892
中间体53.1是通过1，3-哌啶二甲酸，4-苯基-，1-(1，1-二甲基乙基)酯(267mg，0.87mmol)(通过已知方法制备的)(参见，例如Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2003)，13(24)，4431-4435)和中间体22.2(271mg，1.05mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝546；HPLC：AtRet＝4.99min。
中间体54.1
Figure G200580045028620070629D001893
中间体54.1是通过中间体42.2(230mg，0.33mmol)和4-氟苯硼酸(93mg，0.66mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.45min。
中间体55.1
Figure G200580045028620070629D001901
中间体55.1是通过中间体42.2(233mg，0.34mmol)和3-氟苯硼酸(94mg，0.67mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.47min。
中间体56.1
Figure G200580045028620070629D001902
中间体56.1是通过中间体42.2(255mg，0.37mmol)和2-氟苯硼酸(103mg，0.74mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.45min。
中间体57.1
Figure G200580045028620070629D001911
中间体57.1是通过中间体1.2(224mg，0.59mmol)和中间体57.2(211mg，0.78mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.60min。
中间体57.2
Figure G200580045028620070629D001912
中间体57.2是通过将中间体57.3(900mg，3.80mmol)和环丙基胺(433mg，7.60mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝275；HPLC：AtRet＝2.67min。
中间体57.3
Figure G200580045028620070629D001913
中间体57.3是通过中间体57.4(1.2g，7.40mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.30g，9.60mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝3.37min。
中间体57.4
Figure G200580045028620070629D001914
中间体57.4是通过7-氟吲哚(1.00g，7.40mmol)的甲酰化合成的，该方法与中间体46.4的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝164；HPLC：AtRet＝2.62min。
中间体58.1
Figure G200580045028620070629D001921
中间体58.1是通过中间体58.2(204mg，0.29mmol)和4-羟基苯硼酸(60.0mg，0.44mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝645；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体58.2
Figure G200580045028620070629D001922
中间体58.2是通过中间体58.3(480mg，0.84mmol)的缩合合成的，该方法与中间体29.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝701；HPLC：AtRet＝5.15min。
中间体58.3
Figure G200580045028620070629D001931
中间体58.3是通过中间体26.3(521mg，1.62mmol)和中间体58.4(559mg，2.11mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝569；HPLC：AtRet＝4.20min。
中间体58.4
Figure G200580045028620070629D001932
中间体58.4是通过中间体58.5(2.50g，11.1mmol)和环丙基胺(855mg，15.0mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝266；HPLC：AtRet＝2.48min。
中间体58.5
Figure G200580045028620070629D001933
中间体58.5通过中间体14.3(4.20g，18.6mmol)的氧化合成的，该方法与中间体4.6的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝225；HPLC：AtRet＝3.59min。
中间体59.1
Figure G200580045028620070629D001941
在N2、70℃下，将中间体化合物59.2(15mg，0.03mmol)、对甲氧基苯胺(5mg，0.04mmol)、DMT-MM(13mg，0.045mmol)和Et3N(0.006mL，0.045mmol)的混合物在THF(2mL)中搅拌1小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体59.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝612；HPLC：tRet＝4.75min。
中间体59.2
Figure G200580045028620070629D001942
在充入CO、65℃下，将中间体59.3(88mg，0.14mmol)、KOAc(57mg，0.56mmol)、醋酸钯(3mg，0.01mmol)和dppf(16mg，0.03mmol)的混合物在DMSO中搅拌3小时。将反应混合物用盐水稀释、用EtOAc萃取、用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体59.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝507；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体59.3
Figure G200580045028620070629D001943
中间体59.3是通过中间体26.2(350mg，0.73mmol)的缩合合成的，该方法与中间体29.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝611；HPLC：AtRet＝5.36min。
中间体60.1
Figure G200580045028620070629D001951
中间体60.1是通过中间体1.2(100mg，0.26mmol)和中间体60.2(87mg，0.32mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝641；HPLC：AtRet＝5.82min。
中间体60.2
Figure G200580045028620070629D001952
中间体60.2是通过中间体60.3(450mg，1.90mmol)和环丙胺(197μL，2.85mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M-H＝278；HPLC：AtRet＝2.72min。
中间体60.3
Figure G200580045028620070629D001953
在N2、-78℃下，在中间体60.4(500mg，2.14mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DIBAL(2.93mL，0.95M，2.79mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，通过加入KHSO4水溶液将反应混合物猝灭。将产生的混合物用Et2O萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体60.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝237；HPLC：AtRet＝3.85min。
中间体60.4
Figure G200580045028620070629D001961
中间体60.4是通过中间体60.5(1.00g，5.43mmol)、异丁腈(2.2mL，25.0mmol)(类似于已知方法制备的)(参见，例如Journal of the AmericanChemical Society 2000，122，712-713.)的烷基化合成的。黄色油状物；ES-MS：M+H＝234；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体60.5
Figure G200580045028620070629D001962
在2-氟苯酚(2.00g，17.8mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(4.34g，17.8mmol)和KI(1.50g，10.0mmol)的混合物的DMF(40mL)溶液中加入NaH(854mg，21.3mmol)。在90℃下搅拌3小时后，通过加入H2O将反应混合物猝灭。将产生的混合物用Et2O萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体60.5，为无色油状物；ES-MS：M+H＝185；HPLC：AtRet＝3.95min。
中间体61.1
Figure G200580045028620070629D001971
中间体61.1是通过中间体1.2(100mg，0.26mmol)和中间体61.2(90mg，0.31mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝650；HPLC：AtRet＝5.42min。
中间体61.2
Figure G200580045028620070629D001972
中间体61.2是通过中间体61.3(300mg，1.22mmol)和环丙基胺(102μL，1.47mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M-H＝285；HPLC：AtRet＝2.72min。
中间体61.3
Figure G200580045028620070629D001973
中间体61.3是通过吲哚-3-甲醛(1.00g，6.90mmol)和溴乙酸异丙酯(1.00mL，8.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体37.3的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝246；HPLC：AtRet＝3.37min。
中间体62.1
Figure G200580045028620070629D001981
中间体62.1是通过中间体26.2(150mg，0.31mmol)和四氢-吡喃-4-醇(48mg，0.47mmol)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝563；HPLC：AtRet＝4.99min。
中间体63.1
Figure G200580045028620070629D001982
中间体63.1是通过中间体26.2(149mg，0.31mmol)和2-甲氧基乙醇(49μL，0.62mmol)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝537；HPLC：AtRet＝4.87min。
中间体64.1
Figure G200580045028620070629D001983
中间体64.1是通过中间体64.2(190mg，0.42mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝612；HPLC：AtRet＝4.84min。
中间体64.2
Figure G200580045028620070629D001991
中间体64.2是通过中间体64.3(220mg，0.50mmol)的水解合成的，该方法与中间体4.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝455；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体64.3
Figure G200580045028620070629D001992
在室温下，将中间体64.4(300mg，0.90mmol)、Et3N(251μL，1.76mmol)和4-甲氧基苯甲酰基氯化物(230mg，1.35mmol)的混合物在DCM(3mL)中搅拌1.5小时。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体64.3，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝469；HPLC：AtRet＝4.20min。
中间体64.4
Figure G200580045028620070629D001993
中间体64.4是通过中间体64.5(4.45g，12.3mmol)的1，4-还原、还原及差向异构化合成的，该方法与中间体4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝335；HPLC：AtRet＝2.77min。
中间体64.5
Figure G200580045028620070629D002001
中间体64.5是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.0g，12.8mmol)和3-硝基苯基硼酸(2.79g，16.7mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝363；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体65.1
Figure G200580045028620070629D002002
中间体65.1是通过中间体1.2(334mg，0.88mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝568；HPLC：AtRet＝4.95min。
中间体66.1
Figure G200580045028620070629D002003
中间体66.1是通过中间体1.2(224mg，0.59mmol)和中间体66.2(226mg，0.78mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝654；HPLC：AtRet＝5.34min。
中间体66.2
Figure G200580045028620070629D002011
中间体66.2是通过中间体66.3(810mg，3.30mmol)和环丙基胺(225mg，4.00mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。白色固体；ES-MS：M-H＝291；HPLC：AtRet＝2.59min。
中间体66.3
中间体66.3是通过5-氟-吲哚-3-甲醛(1.00g，6.10mmol)的缩合合成的，该方法与中间体33.3的制备类似。白色固体；ES-MS：M-H＝250；HPLC：AtRet＝3.45min。
中间体67.1
中间体67.1是通过中间体26.2(169mg，0.35mmol)和2-苯基氧基乙醇(88μL，0.70mmol)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝599；HPLC：AtRet＝5.49min。
中间体68.1
中间体68.1是通过中间体26.2(171mg，0.36mmol)和(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)甲醇(119mg，0.72mmol)的缩合合成的，该方法与中间体3.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝627；HPLC：AtRet＝5.53min。
中间体69.1
Figure G200580045028620070629D002022
中间体69.1是通过中间体69.2(71mg，0.19mmol)和中间体46.2(58mg，0.21mmol)的缩合合成的，该方法与中间体1.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝631；HPLC：AtRet＝5.36min。
中间体69.2
Figure G200580045028620070629D002023
在中间体69.3(424mg，1.1mmol)的THF(1mL)和MeOH(2mL)的溶液中加入NaOH水溶液(1.5mL，5N，7.5mmol)。在70℃下搅拌1.5小时后，通过加入KHSO4水溶液将反应混合物猝灭。将产生的混合物用Et2O/EtOAc萃取并且将有机萃取液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体69.2，为无色油状物；ES-MS：M+H＝373；HPLC：AtRet＝4.01min。
中间体69.3
Figure G200580045028620070629D002031
在N2、0℃下，在中间体69.4(592mg，1.54mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Mg(280mg，11.5mmol)。在0℃至室温下搅拌12小时后，通过加入KHSO4水溶液将反应混合物猝灭。将产生的混合物用EtOAc萃取并且将有机萃取液用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空下浓缩。将残留物的MeOH(2.5mL)溶液加入至搅拌的NaOMe(由80mgNa制得)的MeOH(1.5mL)溶液中。在70℃下加热4小时后，加入NaOMe(由90mg Na制得)的MeOH(1mL)溶液。在70℃下2小时后，通过加入KHSO4水溶液将反应混合物猝灭。将产生的混合物用Et2O萃取并且将有机萃取液用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并且在真空下浓缩。在室温下，将残留物用TMSCHN2(1mL，0.6mol/L的正己烷溶液，0.6mmol)的甲苯/MeOH(4∶1，2mL)溶液处理30分钟。浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体69.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝387；HPLC：AtRet＝4.41min。
中间体69.4
Figure G200580045028620070629D002032
在-78℃下，在搅拌的4-苯基噁唑(345mg，2.38mmol)(参见Tetrahedron Lett.1972，2369.)的THF(10mL)溶液中加入n-BuLi(1.63mL，1.60mol/L的正己烷溶液，2.61mmol)。30分钟后，加入ZnCl2(7.1mL，1.0mol/L的Et2O溶液，7.1mmol)。将反应混合物温至0℃且达1小时，然后通过套管加入4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(925mg，2.38mmol)(参见，例如WO 2004/002957或US2003/216441)的THF(2mL+1mL冲洗)溶液。加入钯催化剂Pd(PPh3)4(302mg，0.26mmol)并且将产生的混合物加热回流1小时。将最终的反应混合物用EtOAc稀释并且用水、KHSO4水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空下浓缩。残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体69.4，为无色油状物；ES-MS：M+H＝385；HPLC：AtRet＝4.54min。
中间体70.1
Figure G200580045028620070629D002041
中间体70.1是通过中间体70.2(200mg，0.35mmol)和EtI(41.6μL，0.53mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝614；HPLC：AtRet＝5.35min。
中间体70.2
Figure G200580045028620070629D002042
中间体70.2是通过中间体1.2(237mg，0.62mmol)和中间体70.3(143mg，0.62mmol)的缩合合成的，该方法与中间体37.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝586；HPLC：AtRet＝4.78min。
中间体70.3
Figure G200580045028620070629D002051
中间体70.3是通过中间体70.4(190mg，0.75mmol)的还原合成的，该方法与中间体37.2的制备类似。棕色油状物；ES-MS：M+H＝223；HPLC：AtRet＝2.05min。
中间体70.4
Figure G200580045028620070629D002052
将中间体38.3(712mg，2.60mmol)和BH3二甲基硫醚络合物(493μL，5.2mmol)的混合物在THF(10mL)中在回流下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体70.4，为橙色油状物；ES-MS：M+H＝253；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体71.1
Figure G200580045028620070629D002053
中间体71.1是通过中间体41.2(100mg，0.27mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。无色油状物；Rf＝0.36(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)，1H NMR(CDCl3)，δ：0.65-0.99(4H，m)，1.50(9H，s)，1.45-1.63(1H，m)，1.69-1.98(3H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.40-2.49(1H，m)，2.78-2.97(2H，m)，3.03-3.17(1H，m)，3.25(3H，s)，3.52-3.69(2H，m)，3.86-3.97(2H，m)，4.17-4.41(3H，m)，4.53-4.99(1H，m)，6.06(1H，s)，6.82(1H，s)，6.98-7.51(7H，m)，7.59-7.68(2H，m)。
中间体72.1
中间体72.1是通过中间体72.2(179mg，0.38mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝712；HPLC：AtRet＝5.43min。
中间体72.2
Figure G200580045028620070629D002062
中间体72.2是通过中间体72.3(3.80g，7.81mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解合成的，该方法与中间体4.3的制备类似。无色油状物；ES-MS：M-tBu＝416；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体72.3
Figure G200580045028620070629D002063
中间体72.3是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(5.59g，14.3mmol)和中间体72.4(4.97g，17.2mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.5的制备类似。无色油状物；Rf＝0.18(EtOAc∶n-Hex＝1∶4)，1H NMR(CDCl3)，δ：1.49(9H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.46(3H，s)，3.50-3.62(2H，m)，3.78(6H，s)，4.20-4.30(2H，m)，5.00(2H，s)，6.37-6.38(1H，m)，6.50(2H，bs)，6.89-7.00(3H，m)，7.20-7.24(1H，m)。
中间体72.4
中间体72.4是通过从5-[(2-溴苯基氧基)甲基]-1，3-二甲氧基苯(5.56g，17.2mmol)(参见，例如WO 9806691)向硼酸的转化合成的，该方法与中间体24.4的制备类似。橙色固体；Rf＝0.10(仅EtOAc)，1H NMR(CDCl3)，δ：3.79(6H，s)，5.00(2H，s)，6.40-6.45(1H，m)，6.55-6.62(2H，m)，6.95-7.10(3H，m)，7.28-7.32(1H，m)。
中间体73.1
Figure G200580045028620070629D002072
中间体73.1是通过中间体72.2(213mg，0.45mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝629；HPLC：AtRet＝5.52min。
中间体74.1
中间体74.1是通过中间体45.2(166mg，0.28mmol)的酰化合成的，该方法与中间体45.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝671；HPLC：AtRet＝4.92min。
实施例75
Figure G200580045028620070629D002081
将中间体75.1(144mg，0.27mmol)用4N HCl的二噁烷溶液(2mL)处理。搅拌0.5小时后，将产生的混合物浓缩，得到实施例75，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝439；HPLC：AtRet＝3.70min。实施例75与实施例8的活性对映异构体(在上文描述的多种试验系统中通过手性柱技术分离)显示出相同的抑制活性。
中间体75.1
Figure G200580045028620070629D002082
在0℃下，在中间体75.2(165mg，0.39mmol)和2，3-二甲基苄基溴化物(117mg，0.59mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入NaHMDS(1.0M的THF溶液，0.59mL，0.59mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入H2O。将混合物用Et2O萃取，用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体75.1，为无色油状物；ES-MS：M+H＝539；HPLC：AtRet＝5.72min。
中间体75.2
在中间体75.3(357mg，0.53mmol)和环丙基胺(0.073mL，1.05mmol)的DMF(2mL)溶液中加入EDC(203mg，1.05mmol)和HOAt(93mg，0.69mmol)。在室温下搅拌3小时后，将产生的混合物用Et2O稀释、用H2O和盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将有机层浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体75.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝421；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体75.3
将中间体1.2(5.54g，14.5mmol)和辛可尼定(4.06g，13.8mmol)溶于MeOH(50mL)中。在50℃下搅拌1.5小时后，将产生的混合物减压浓缩。将产生的残留物溶于Et2O(250mL)中并且在室温下剧烈搅拌18小时。通过过滤收集产生的白色晶体，用Et2O洗涤。用与上文相同的方法进行3或4次重结晶，得到非对映异构纯盐中间体75.3，为白色固体(94％ee)；ES-MS：M+H＝382；HPLC：AtRet＝4.28min。
对映异构体的过量是通过手性柱HPLC确定的，并且绝对构型是通过X-射线结构分析确认的。
中间体76.1
Figure G200580045028620070629D002092
在N2、0℃下，在中间体76.2(168mg，0.27mmol)的THF(3mL)溶液中加入1M NHMDS的THF(410μL，0.41mmol)溶液。在0℃下搅拌0.5小时后，加入EtI(33μL，0.41mmol)并且在60℃下搅拌21小时。将H2O加入至反应混合物中并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体76.1，为白色粉末；ES-MS：M+H＝642；HPLC：AtRet＝5.14min。
中间体76.2
Figure G200580045028620070629D002101
在N2下，在中间体76.3(220mg，0.88mmol)和中间体1.2(300mg，0.80mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDCI-HCl(184mg，0.96mmol)和HOAt(131mg，0.96mmol)。在0℃和室温下搅拌6小时后，用H2O将反应混合物猝灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩，得到中间体76.2，为白色粉末；ES-MS：M+H＝614；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体76.3
Figure G200580045028620070629D002102
在N2、室温下，在中间体76.4(480mg，1.70mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入Fe(475mg，8.5mmol)和5N HCl溶液(3mL，15mmol)。回流7小时后，用5N NaOH将反应混合物调至中性，并且通过硅藻土垫过滤。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体76.3，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝251；HPLC：AtRet＝2.20min。
中间体76.4
Figure G200580045028620070629D002111
中间体76.4是通过6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(582mg，3.00mmol)和甲苯-4-磺酸4-甲氧基-丙酯(1.16g，4.50mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry1998，33，957-967或EP 432893)类似。黄色固体；ES-MS：M+H＝281；HPLC：AtRet＝3.47min。
中间体77.1
Figure G200580045028620070629D002112
在室温下，在中间体26.2和中间体77.2的THF溶液中加入DEAD和PPh3。搅拌3小时后，将产生的混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体77.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝644；HPLC：AtRet＝4.91min。
中间体77.2
Figure G200580045028620070629D002113
在2-(2-羟基乙氧基)-4-吡啶甲酸(1.7g，8.62mmol)的THF(40mL)溶液中加入Et3N(0.99mL，10.34mmol)和氯甲酸乙酯(1.44mL，10.34mmol)。搅拌0.5小时后，将产生的沉淀过滤除去并且浓缩滤液。将残留物溶于EtOH(20mL)中，然后在室温下，加入NaBH4(424mg，11.2mmol)。搅拌2小时后，用H2O和1N HCl水溶液将反应猝灭。将产生的混合物用AcOEt稀释并萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体77.2；M+H＝184；HPLC：AtRet＝1.72min。
中间体78.1
中间体79.1
它们(手性异构体)具有与实施例47相同的化学结构。
根据酶试验结果，78是优对映体(eutomer)并且79是劣对映体(distomer)。(没有经过X-射线确认)
Figure G200580045028620070629D002121
中间体80.1
Figure G200580045028620070629D002122
在中间体80.2(140mg，0.20mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入6NNaOH水溶液(2mL)并且搅拌3小时。冷却至室温后，将产生的混合物用1N KHSO4溶液酸化并且用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。进行硅胶快速色谱，得到中间体80.1，白色无定形物质；ES-MS：M+H＝696；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体80.2
Figure G200580045028620070629D002131
在中间体42.1(201mg，0.32mmol)和碘乙酸乙酯(0.075mL，0.63mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(87mg，0.63mmol)并且在75℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用H2O和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥、浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体80.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝724；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体81.1
Figure G200580045028620070629D002132
中间体81.1是通过中间体42.2(405mg，0.58mmol)和4-氰基苯基硼酸(129mg，0.88mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝647；HPLC：AtRet＝5.32min。
中间体82.1
在N2、室温下，在中间体75.3(196mg，0.51mmol)的DCM(3mL)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙胺(102μL，0.77mmol)。在室温下搅拌1小时后，将溶液减压浓缩，得到酰基氯。在N2、0℃下，在酰基氯的DCM(3mL)溶液中加入Et3N(170mL，1.2mmol)和中间体82.2(169mg，0.56mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3溶液。将混合物用DCM萃取并且经Na2SO4干燥。将有机层浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体82.1；ES-MS：M+H＝628；HPLC：AtRet＝5.09min。
中间体82.2
Figure G200580045028620070629D002141
在室温下，在1，4-二噁烷(10mL)中，将中间体82.3(1.08g，2.96mmol)用4N HCl溶液处理2小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体82.2。白色粉末；ES-MS：M+H＝265；HPLC：AtRet＝2.05min。
中间体82.3
Figure G200580045028620070629D002142
在N2、0℃下，在中间体82.4(1.59g，4.72mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(208mg，5.19mmol)。在50℃下搅拌0.5小时后，将EtI(411μL，5.19mmol)加入至混合物中并且在50℃下搅拌12小时。用H2O将反应混合物猝灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且经Na2SO4干燥。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体82.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝309；HPLC：AtRet＝4.03min。
中间体82.4
Figure G200580045028620070629D002151
在N2、室温下，将中间体38.2(1.36g，5.74mmol)、Boc2O(2.9g，12.6mmol)和Et3N(1.92mL，7.8mmol)的混合物在THF(20mL)中搅拌2小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体82.4，为无色无定形物质；ES-MS：M+H＝337；HPLC：AtRet＝3.67min。
中间体83.1
Figure G200580045028620070629D002152
中间体83.1是通过中间体83.2(303mg，0.53mmol)和EtI(63μL，0.8mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体82.3的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝596；HPLC：AtRet＝5.60min。
中间体83.2
Figure G200580045028620070629D002153
在N2、60℃下，将中间体83.3(163mg，0.80mmol)、中间体1.2(254mg，0.67mmol)和DMT-MM(240mg，0.87mmol)的混合物在EtOH(5mL)中搅拌5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体83.2，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝568；HPLC：AtRet＝5.09min。
中间体83.3
Figure G200580045028620070629D002161
中间体83.3是通过中间体83.4(1.2g，5.00mmol)的还原合成的，该方法与中间体76.3的制备类似。红色油状物；ES-MS：M+H＝205；HPLC：AtRet＝2.23min。
中间体83.4
Figure G200580045028620070629D002162
中间体83.3是通过6-硝基吲哚(810mg，5.00mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(1.34g，5.50mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP432893)类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝235；HPLC：AtRet＝4.14min。
中间体84.1
Figure G200580045028620070629D002171
中间体84.1是通过中间体26.2(150mg，0.314mmol)和(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(48.1mg，0.471mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝563；HPLC：AtRet＝5.20min。
中间体85.1
Figure G200580045028620070629D002172
中间体85.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体85.2(136mg，0.67mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似；白色无定形物质；ES-MS：M+H＝567；HPLC：AtRet＝5.70min。
中间体85.2
中间体85.2是通过苯并噻吩-3-甲醛(1.00g，6.20mmol)和环丙基胺(530mg，9.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝204；HPLC：AtRet＝2.32min。
中间体86.1
Figure G200580045028620070629D002181
在中间体86.2(241mg，0.35mmol)的EtOH(1.5mL)和THF(1.5mL)的溶液中加入5N NaOH水溶液(1.5mL)。在75℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并且用1N KHSO4溶液酸化。将产生的混合物用AcOEt萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到中间体86.1，为粗产物；ES-MS：M+H＝666；HPLC：AtRet＝4.74min。
中间体86.2
Figure G200580045028620070629D002182
中间体86.2是通过将中间体42.2(396mg，0.57mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(154mg，0.86mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝680；HPLC：AtRet＝5.50min。
中间体87.1
Figure G200580045028620070629D002191
在中间体87.2(370mg，0.35mmol)的EtOH(3.0mL)和THF(1.5mL)溶液中加入5N NaOH水溶液(1.5mL)。在80℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并且用1N KHSO4溶液酸化。将产生的混合物用AcOEt萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到中间体87.1，为粗产物；ES-MS：M+H＝666；HPLC：AtRet＝4.77min。
中间体87.2
Figure G200580045028620070629D002192
中间体87.2是通过中间体42.2(400mg，0.58mmol)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(156mg，0.87mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝680；HPLC：AtRet＝5.52min。
中间体88.1
Figure G200580045028620070629D002201
中间体88.1是通过中间体88.2(740mg，1.02mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝696；HPLC：AtRet＝4.72min。
中间体88.2
Figure G200580045028620070629D002202
中间体88.2是通过中间体88.3和碘乙酸乙酯的反应合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝724；HPLC：AtRet＝5.42min。
中间体88.3
Figure G200580045028620070629D002203
中间体88.3是通过中间体42.2(841mg，1.21mmol)和3-羟基苯基硼酸(251mg，1.82mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝638；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体89.1
Figure G200580045028620070629D002211
中间体89.1是通过中间体42.2(412mg，0.59mmol)和3-氰基苯基硼酸(131mg，0.89mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝647；HPLC：AtRet＝5.34min。
中间体90.1
Figure G200580045028620070629D002212
在中间体88.1(256mg，0.37mmol)和乙基胺(0.28mL，0.55mmol，2M的THF溶液)的DMF(2mL)溶液中加入EDCI(85mg，0.44mmol)和HOAt(10mg，0.074mmol)。在室温下搅拌过夜后，用H2O将反应猝灭。将产生的混合物用Et2O萃取并且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。进行硅胶柱色谱，得到中间体90.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝723；HPLC：AtRet＝4.95min。
中间体91.1
Figure G200580045028620070629D002221
在中间体81.1(142mg，0.22mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入NaN3(43mg，0.66mmol)和三乙基氯化铵(90mg，0.66mmol)。在120℃下搅拌4天后，将反应混合物冷却至室温并且加入1N KHSO4溶液。将产生的混合物用AcOEt萃取、干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体91.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体92.1
Figure G200580045028620070629D002222
中间体92.1是通过中间体87.1(229mg，0.34mmol)和乙基胺(0.28mL，0.56mmol，2M的THF溶液)的缩合合成的，该方法与中间体90.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝693；HPLC：AtRet＝4.92min。
中间体93.1
Figure G200580045028620070629D002231
中间体93.1是通过中间体93.2(109mg，0.16mmol)和EtI(19μL，0.24mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体76.1的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝718；HPLC：AtRet＝5.02min。
中间体93.2
Figure G200580045028620070629D002232
中间体93.2是通过中间体38.2(71mg，0.3mmol)和中间体13.3(141mg，0.3mmol)的缩合合成的，该方法与中间体83.2的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.75min。
中间体94.1
Figure G200580045028620070629D002241
中间体94.1是通过中间体94.2(114mg，0.16mmol)和EtI(20μL，0.25mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体76.1的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝718；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体94.2
Figure G200580045028620070629D002242
中间体94.2是通过中间体38.2(71mg，0.3mmol)和中间体23.2(141mg，0.3mmol)的缩合合成的，该方法与中间体83.2的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.74min。
中间体95.1
中间体95.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和环丙基(1-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)胺(136mg，0.67mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝564；HPLC：AtRet＝5.50min。
中间体96.1
Figure G200580045028620070629D002251
中间体96.1是通过中间体86.1(111mg，0.17mmol)和乙基胺(0.13mL，0.26mmol，2M的THF溶液)的缩合合成的，该方法与中间体90.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝693；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体97.1
Figure G200580045028620070629D002252
中间体97.1是通过中间体89.1(200mg，0.31mmol)和NaN3(60mg，0.92mmol)的反应合成的，该方法与中间体91.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.82min。
中间体98.1
Figure G200580045028620070629D002261
中间体98.1是通过中间体80.1(200mg，0.29mmol)和乙基胺(0.20mL，0.4mmol，2M的THF溶液)的缩合合成的，该方法与中间体90.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝723；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体99.1
Figure G200580045028620070629D002262
中间体99.1是通过中间体99.2(78mg，0.21mmol)和中间体46.2(64mg，0.23mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝631；HPLC：AtRet＝5.52min。
中间体99.2
Figure G200580045028620070629D002263
中间体99.2是通过中间体99.3(619mg，1.60mmol)的水解合成的，该方法与中间体4.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝373；HPLC：AtRet＝3.90min。
中间体99.3
Figure G200580045028620070629D002271
中间体99.3是通过中间体99.4(835mg，2.17mmol)的1，4-还原和差向异构化合成的，该方法与中间体4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝387；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体99.4
Figure G200580045028620070629D002272
中间体99.4是通过5-苯基噁唑(421mg，2.90mmol)(参见，例如J.Org.Chem.1990，55，929.)和4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.1g，2.83mmol)(参见，例如WO 2004/002957或US2003/216441)的交叉偶联合成的，该方法与中间体69.4的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝385；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体100.1
Figure G200580045028620070629D002273
中间体100.1是通过中间体42.1(220mg，0.34mmol)和中间体100.2(0.107mL，0.68mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝599；HPLC：AtRet＝4.00min。
中间体100.2
在0℃下，在6-(甲基氨基)-3-吡啶甲酸(1.13g，7.42mmol)的THF(10mL)溶液中加入LAH(423mg，11.1mmol)。在50℃下搅拌20小时后，在0℃下加入Na2SO4·10H2O。将产生的反应混合物过滤并且浓缩滤液。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体100.2；ES-MS：M＝139；HPLC：AtRet＝1.69min。
中间体101.1
Figure G200580045028620070629D002282
中间体101.1是通过中间体1.2(300mg，0.44mmol)和中间体101.2(121mg，0.44mmol)的缩合合成的，该方法与中间体99.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.02min。
中间体101.2
在0℃，加入KI(0.50g，3.01mmol)后，将中间体101.3(2.79g，13.7mmol)和1-甲氧基-3-(对甲苯磺酰基氧基)丙烷(4.10g，16.8mmol)的DMF(70mL)溶液用60％NaH(0.67g，16.8mmol)历经5min处理，搅拌10分钟，加热至60℃，搅拌3小时并且用H2O(500mL)处理。将混合物用EtOAc(3×50mL)和Et2O(3×50mL)萃取后，将合并的有机层用H2O(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。进行SiO2快速色谱(120g，CH2Cl2/EtOAc 1∶1)，得到中间体101.2(2.81g，74％)，为橙色油状物。
中间体101.3
Figure G200580045028620070629D002291
在室温下，将中间体101.4(46.1g，0.16mol)的乙醇溶液(830mL)用6NHCl(78mL，.47mol HCl)和铁粉(26.4g，0.47mol)处理，加热至70℃，搅拌5小时，通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOH洗涤数次。将合并的滤液冷却并且置于室温30分钟产生沉淀。将产生的固体通过过滤收集并且用EtOH和Et2O依次洗涤，得到中间体101.3(22.2g，70％)，为黄色固体。
中间体101.4
在0℃下，将NaBH4(15.1g，0.40mol)的THF(600mL)混悬液通过历经15分钟滴加BF3·Et2O(51mL，0.40mol)处理，并且在相同的温度下搅拌30分钟。历经40分钟在混合物中滴加中间体101.5(78.9g，0.27mol)的THF(600mL)溶液，用冰水浴冷却以保持内部温度低于5℃。搅拌2小时后，将反应混合物缓慢倾倒入冰水(1500mL)中，并且用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(350mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。进行SiO2快速色谱(2000g，己烷/EtOAc 1∶1)，得到中间体101.4(41.6g，60％)，为黄色晶体。
中间体101.5
Figure G200580045028620070629D002293
在室温下，将中间体101.6(55.8g，0.28mol)的CH3CN溶液用K2CO3(58.3g，0.42mol)和溴乙酸甲酯(35mL，0.37mol)处理，搅拌19小时，然后用K2CO3(30.2g，0.22mol)和溴乙酸甲酯(35mL，0.37mol)处理。在室温下继续搅拌9小时后，将反应混合物过滤并且将滤液用EtOAc(1000mL)稀释，并且用H2O(500mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×200mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并且蒸发。进行SiO2快速色谱(2000g，己烷/EtOAc 1∶1)，得到中间体101.5(74.2g，100％)，为橙色油状物。
中间体101.6
Figure G200580045028620070629D002301
在室温下，将4-氨基-2-硝基苯酚(39.7g，0.26mol)的甲醇溶液(320mL)用AcOH(80mL)和[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基-硅烷(57mL，0.28mol)处理，在75℃下搅拌3小时并且蒸发。与PhMe共蒸发数次直到AcOH的气味消失后，将残留物溶于EtOAc(2000mL)中，并且将溶液用10％的K2CO3水溶液(600mL)洗涤。将水层用EtOAc(3×600mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到中间体101.6(55.8g，97％)，为深红色晶体。
中间体102.1
Figure G200580045028620070629D002302
中间体102.1是通过中间体102.2(310mg，0.42mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝714；HPLC：AtRet＝4.37min。
中间体102.2
Figure G200580045028620070629D002311
中间体102.2是通过中间体102.3(300mg，0.46mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体80.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝742；HPLC：AtRet＝5.01min。
中间体102.3
Figure G200580045028620070629D002312
中间体102.3是通过中间体46.2(600mg，2.26mmol)和中间体58.2(600mg，1.51mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝4.55min。
中间体103.1
Figure G200580045028620070629D002313
中间体103.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体103.2(292mg，1.04mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝5.77min。
中间体103.2
中间体103.2是通过中间体103.3(1.00g，4.00mmol)和环丙基胺(342mg，6.00mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似，其直接用于下一步而无需进一步纯化。
中间体103.3
Figure G200580045028620070629D002322
中间体103.3是通过5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.00g，5.50mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(1.70g，7.20mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝252；HPLC：AtRet＝3.63min。
中间体104.1
Figure G200580045028620070629D002323
在中间体42.1(217mg 0.34mmol)、哌嗪乙醇(74mg，0.51mmol)和PPh3(178mg，0.68mmol)的THF溶液中加入DEAD(0.27mL，0.68mmol，40％甲苯溶液)。在60℃下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱纯化，得到中间体104.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+＝764；HPLC：AtRet＝3.52min。
中间体105.1
Figure G200580045028620070629D002331
中间体105.1是通过中间体80.1(201mg，0.29mmol)和氨基乙醇(0.035mL，0.58mmol)的缩合合成的，该方法与中间体90.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝739；HPLC：AtRet＝4.28min。
中间体106.1
Figure G200580045028620070629D002332
在室温下，将中间体106.2(200mg，0.45mmol)和1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(65μL，0.5mmol)的混合物在二氯甲烷中搅拌。搅拌1小时后，在反应混合物中加入中间体82.2(130.7mg，0.49mmol)和吡啶(98μL，1.2mmol)并且在室温下搅拌1.5小时。在室温下加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用0.5N HCl、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体106.1，为白色固体；ES-MS：M+H＝688；HPLC：AtRet＝4.95min。
中间体106.2
中间体106.2是通过中间体48.3(197mg，0.48mmol)的水解合成的，该方法与中间体4.2的制备类似。
中间体107.1
Figure G200580045028620070629D002342
中间体107.1是通过中间体107.2(300mg，0.52mmol)和2-(二甲基氨基)-4-吡啶甲醇(118mg，0.78mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝714；HPLC：AtRet＝3.85min。
中间体107.2
Figure G200580045028620070629D002343
中间体107.2是通过中间体26.3(2.92g，9.09mmol)和中间体46.2(3.0g，10.9mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝580；HPLC：AtRet＝4.82min。
108
Figure G200580045028620070629D002351
在中间体108.1(165mg，0.24mmol)的MeOH(2mL)-THF(1mL)溶液中加入2N NaOH(1mL)水溶液。在室温下搅拌2.5小时后，将反应混合物用醚洗涤。用KHSO4水溶液将水层酸化并且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并且真空浓缩。在0℃下，将残留物用TMSOTf(0.070mL，0.39mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.090mL，0.77mmol)在CH2Cl2(2mL)中处理2小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液和MeOH将反应猝灭。通过RP-HPLC将混合物纯化，得到108，为淡紫色固体。
中间体108.1
Figure G200580045028620070629D002352
中间体108.1是通过中间体42.2(178mg，0.26mmol)和中间体108.2(83mg，0.31mmol)的交叉偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。淡黄色油状物；ES-MS：M+H＝686；HPLC：AtRet＝5.34min。
中间体108.2
在N2、90℃下，将4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(1.8g，8.14mmol)(参见，例如Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，491.)、二(频哪醇)二硼(2.3g，9.06mmol)、KOAc(2.4g，24.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(250mg，0.31mmol)的混合物在DMSO(25mL)中搅拌。搅拌9小时后，通过加入H2O将反应猝灭，并且将产生的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液用H2O和盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶柱色谱，得到中间体108.2。白色固体；ES-MS：M+H＝269；HPLC：AtRet＝4.25min。
中间体109.1
Figure G200580045028620070629D002361
在室温下，将中间体109.2(112.4mg，0.17mmol)和K2CO3(72.1mg，0.52mmol)的混合物在MeOH(5mL)中搅拌。搅拌2小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用1，2-二氯乙烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)。减压浓缩，得到中间体109.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝470；HPLC：AtRet＝3.15min。
中间体109.2
Figure G200580045028620070629D002362
在80℃下，将中间体42.2(204.6mg，0.30mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(62μL，0.44mmol)、TBAI(326.9mg，0.89mmol)、PdCl2(PPh3)2(20.7mg，0.03mmol)和CuI(16.8mg，0.089mmol)的混合物在DMF(5mL)和Et3N(1mL)中搅拌。搅拌3.5小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体109.2，为白色固体；ES-MS：M+H＝642；HPLC：AtRet＝6.02min。
中间体110.1
在中间体110.2(90mg，0.13mmol)的EtOH(2.0mL)和H2O(2.0mL)的溶液中加入2N NaOH水溶液(1.0mL，0.5mmol)。在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温并且用1N KHSO4溶液酸化。将产生的混合物用AcOEt萃取并且用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，得到中间体110.1；ES-MS：M+H＝644；HPLC：AtRet＝4.20min。
中间体110.2
在0℃下，在中间体110.3(300mg，0.76mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入Et3N(0.40mL，2.27mmol)和氯甲酸乙酯(0.16mL，1.65mmol)。在相同的温度下搅拌0.5小时后，将产生的沉淀过滤除去并且浓缩滤液。将残留物溶于THF-DMF(1mL)中，在室温下加入中间体82.2(502mg，1.9mmol)和吡啶(0.32mL，3.03mmol)。搅拌1.5小时后，用H2O将反应猝灭。将产生的混合物用AcOEt萃取、用盐水洗涤、干燥(gSO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体110.2；M+H＝716；HPLC：AtRet＝4.99min。
中间体110.3
Figure G200580045028620070629D002381
中间体110.3是通过中间体110.4(9.56g，23.4mmol)的氢化、差向异构化和水解合成的，该方法与中间体4.2/4.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M-tBu＝342；HPLC：AtRet＝3.94min。
中间体110.4
Figure G200580045028620070629D002382
中间体110.4是通过使中间体2.5(10.0g，25.3mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。ES-MS：M-tBu＝354；HPLC：AtRet＝4.38min。
中间体111.1
Figure G200580045028620070629D002383
中间体111.1是通过中间体111.2(160mg，0.42mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝697；HPLC：AtRet＝4.52min。
中间体111.2
Figure G200580045028620070629D002391
中间体111.2是通过中间体42.2(300mg，0.43mmol)和中间体111.3(190mg，0.65mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝711；HPLC：AtRet＝5.11min。
中间体111.3
在(5-溴-吡啶-2-基氧基)-乙酸甲基酯(1.0g，4.08mmol)(参见，例如WO2005/016870)的DMSO(20.0mL)溶液中加入二(频哪醇)二硼(1.55g，6.12mmol)、PdCl2(dppf)(0.38g，0.41mmol)和KOAc(1.23g，12.54mmol)。在N2、80℃下搅拌2小时后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体111.3，为油状物。ES-MS：M-82＝212；HPLC：AtRet＝1.93min(作为硼酸)。
中间体112.1
Figure G200580045028620070629D002393
中间体112.1是通过中间体112.2(120mg，0.17mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝702；HPLC：AtRet＝4.10min。
中间体112.2
Figure G200580045028620070629D002401
中间体112.2是通过中间体110.1(145mg，0.23mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝742；HPLC：AtRet＝5.01min。
中间体113.1
Figure G200580045028620070629D002402
中间体113.1是通过中间体42.2(300mg，0.43mmol)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基}-甲磺酰胺(170mg，0.65mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝715；HPLC：AtRet＝4.71min。
中间体114.1
Figure G200580045028620070629D002411
中间体114.1是通过中间体13.3(200mg，0.42mmol)和中间体101.2(116mg，0.42mmol)的缩合合成的，该方法与中间体106.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝730；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体115.1
Figure G200580045028620070629D002412
中间体115.1是通过中间体42.2(222mg，0.32mmol)和苯基乙炔(52.7μL，0.48mmol)的偶联合成的，该方法与中间体109.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝646；HPLC：AtRet＝5.84min。
中间体116.1
中间体116.1是通过中间体42.2(221.0mg，0.31mmol)和4-戊炔-1-醇(38μL，0.42mmol)的偶联合成的，该方法与中间体109.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝628；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体117.1
Figure G200580045028620070629D002421
中间体117.1是通过中间体42.2(200.0mg，0.28mmol)和戊-4-炔酸甲酯(31.3mg，0.28mmol)的偶联合成的，该方法与中间体109.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝5.18min。
中间体118.1
Figure G200580045028620070629D002422
中间体118.1是通过中间体42.2(400.0mg，0.58mmol)和[4-(E-2-羧基乙烯基)苯基]硼酸(166mg，0.87mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝692；HPLC：AtRet＝4.78min。
中间体119.1
Figure G200580045028620070629D002431
中间体119.1是通过中间体42.2(300.0mg，0.43mmol)和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺(170mg，0.65mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝679；HPLC：AtRet＝4.61min。
中间体120.1
中间体120.1是通过中间体1.2(222mg，0.58mmol)和中间体120.2(155mg，0.53mmol)的缩合合成的，该方法与中间体82.1的制备类似。黄色粉末；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝5.17min。
中间体120.2
Figure G200580045028620070629D002433
中间体120.2是通过中间体120.3(228mg，1.0mmol)的烷基化合成的该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry1998，33，957-967或EP 432893)类似。橙色固体；ES-MS：M+H＝293；HPLC：AtRet＝3.70min。
中间体120.3
Figure G200580045028620070629D002441
中间体120.3是通过中间体120.4(143g，0.5mmol)的还原合成的，该方法与中间体76.3的制备类似。棕色固体；ES-MS：M+H＝221；HPLC：AtRet＝2.87min。
中间体120.4
Figure G200580045028620070629D002442
在N2、0℃下，将中间体120.5(4.73g，2.4mmol)、甲基硫代甘醇酸酯(237μL，2.65mmol)和NaH(115mg，2.88mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌1小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体120.4，为橙色油状物；ES-MS：M+H＝283；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体120.5
中间体120.5是通过4-氟-3-硝基苯胺(3.25g，40.0mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。橙色固体；ES-MS：M+H＝197；HPLC：AtRet＝3.82min。
中间体122.1
Figure G200580045028620070629D002451
中间体122.1是通过中间体46.2(143mg，0.52mmol)和中间体48.2(187mg，0.47mmol)的缩合合成的，该方法与中间体76.2的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝5.09min。
中间体123.1
Figure G200580045028620070629D002452
中间体123.1是通过中间体80.1(200mg，0.29mmol)和NH4Cl(31mg，0.58mmol)的缩合合成的，该方法与中间体90.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝695；HPLC：AtRet＝4.45min。
中间体124.1
Figure G200580045028620070629D002453
中间体124.1是通过中间体42.1(220mg，0.34mmol)和N-Boc氨基乙醇(0.107mL，0.68mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体104.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝781；HPLC：AtRet＝5.59min。
中间体125.1
Figure G200580045028620070629D002461
中间体125.1是通过中间体42.3(208mg，0.33mmol)和2-(二甲基氨基)-4-吡啶甲醇(99mg，0.65mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝772；HPLC：AtRet＝4.12min。
中间体126.1
Figure G200580045028620070629D002462
中间体126.1是通过中间体126.2(200mg，0.28mmol)和NaN3(55mg，0.85mmol)的反应合成的，该方法与中间体91.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝748；HPLC：CtRet＝2.14min。
中间体126.2
Figure G200580045028620070629D002471
在90℃下，将中间体42.1(250mg，0.39mmol)、4-溴-丁腈(0.097mL，0.98mmol)和K2CO3(135mg，0.98mmol)的DMF(3mL)溶液搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物用Et2O稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体126.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+1＝705；HPLC：AtRet＝5.27min。
中间体127.1
Figure G200580045028620070629D002472
中间体127.1是通过中间体127.2(150mg，0.22mmol)和中间体127.3(80mg，0.27mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M-Boc＝662；HPLC：AtRet＝5.69min。
中间体127.2
Figure G200580045028620070629D002481
在N2、80℃下，将中间体42.2(500mg，0.72mmol)、二(频哪醇)二硼(366mg，1.44mmol)、PdCl2(dppf)(59mg，0.07mmol)和KOAc(283mg，2.88mmol)在DMSO(3.5mL)中搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体127.2。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝672；HPLC：AtRet＝5.67min。
中间体127.3
Figure G200580045028620070629D002482
在6-溴-1H-吲唑(700mg，3.55mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Et3N(1.4mL，10.7mmol)、BOC2O(0.93g，4.26mmol)和DMAP(615mg，5.70mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，用H2O将反应混合物猝灭并且用DCM萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)，得到中间体127.3，为油状物。ES-MS：M-BOC＝197：AtRet＝4.52min。
中间体128.1
Figure G200580045028620070629D002483
中间体128.1是通过中间体128.2(207mg，0.28mmol)的水解合成的，该方法与中间体87.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝724；HPLC：AtRet＝4.89min。
中间体128.2
Figure G200580045028620070629D002491
在中间体42.1(257mg，0.40mmol)和4-溴-丁酸乙酯(0.146mL，1.00mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(139mg，1.00mmol)。在60℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并且加入H2O。将产生的混合物用Et2O稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体128.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+1＝752；HPLC：AtRet＝5.70min。
中间体129.1
中间体129.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体129.2(211mg，0.78mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝635；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体129.2
Figure G200580045028620070629D002501
中间体129.2是通过中间体129.3(700mg，3.00mmol)和环丙基胺(260mg，4.50mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝272；HPLC：AtRet＝2.02min。
中间体129.3
Figure G200580045028620070629D002502
在室温下，将中间体129.4(1.02g，5.20mmol)、Et3N(675mg，6.20mmol)和氯甲酸乙酯(615mg，5.70mmol)的混合物在THF(6mL)中搅拌0.5小时。在反应混合物中加入28％NH3水溶液(1.5mL，26mmol)。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)，得到中间体129.3，白色无定形物质；ES-MS：M+H＝231；AtRet＝2.27min。
中间体129.4
Figure G200580045028620070629D002503
在室温下，将中间体129.5(2.70g，11.0mmol)用LiOH在THF/MeOH/H2O(1∶1∶1，48mL)中水解4.0小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。通过1M HCl将H2O层酸化。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)，得到中间体129.4，为绿色固体；ES-MS：M+H＝232；HPLC：AtRet＝2.60min。
中间体129.5
Figure G200580045028620070629D002511
中间体129.5是通过吲哚-3-甲醛(2.00g，13.7mmol)和4-氯丁酸甲酯(2.20g，16.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝246；HPLC：AtRet＝3.12min。
中间体130.1
Figure G200580045028620070629D002512
中间体130.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体130.2(255mg，0.78mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝692；HPLC：AtRet＝5.92min。
中间体130.2
Figure G200580045028620070629D002513
中间体130.2是通过中间体130.3(4.20g，14.6mmol)和环丙基胺(1.20g，20.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝329；HPLC：AtRet＝2.79min。
中间体130.3
Figure G200580045028620070629D002521
中间体130.3是通过吲哚-3-甲醛(2.00g，13.7mmol)和2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃(3.6g，16.4mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝288；HPLC：AtRet＝3.65min。
中间体131.1
Figure G200580045028620070629D002522
在115℃下，将中间体127.2(118.2mg，0.18mmol)、3-氯-6-甲氧基-哒嗪(96.8mg，0.64mmol)、1N Na2CO3水溶液(1.34mL，1.34mmol)和Pd(PPh3)4(51.4mg，0.12mmol)的混合物在甲苯(10mL)中搅拌。搅拌过夜后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体131.1，为无定形物质。ES-MS：M+H＝654；HPLC：AtRet＝4.60min。
中间体132.1
Figure G200580045028620070629D002531
中间体132.1是通过中间体42.2(254mg，0.37mmol)和3，4-亚甲基二氧基苯基硼酸(67mg，0.40mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝666；HPLC：AtRet＝5.40min。
中间体133.1
中间体133.1是通过中间体117.1的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝642；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体134.1
在70℃下，将中间体134.2(450mg，0.68mmol)和Zn粉(221mg，3.38mmol)的混合物在EtOH-饱和NH4Cl水溶液(7mL)中搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体134.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝637；HPLC：AtRet＝3.67min。
中间体134.2
Figure G200580045028620070629D002541
中间体134.2是通过中间体42.2(1.0g，1.44mmol)和4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(539mg，2.16mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。红色无定形物质；ES-MS：M+H＝667；HPLC：AtRet＝5.45min。
中间体135.1
Figure G200580045028620070629D002542
中间体135.1是通过中间体1.2(200mg，0.52mmol)和中间体135.2(266mg，0.78mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H-THP＝622；HPLC：AtRet＝5.92min。
中间体135.2
Figure G200580045028620070629D002551
中间体135.2是通过中间体135.3(4.10g，13.6mmol)和环丙基胺(1.20g，20.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝343；HPLC：AtRet＝2.87min。
中间体135.3
Figure G200580045028620070629D002552
中间体135.3是通过吲哚-3-甲醛(2.00g，13.7mmol)和2-(4-氯丁氧基)四氢吡喃(3.1g，16.4mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝302；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体136.1
Figure G200580045028620070629D002553
在室温下，将中间体99.2(205mg，0.55mmol)和1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(109μL，0.83mmol)的混合物在1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌。搅拌1小时后，在反应混合物中加入中间体82.2(182mg，0.61mmol)和吡啶(111μL，1.38mmol)的混合物并且在60℃下搅拌6小时。在室温下加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体136.1，为淡黄色固体；ES-MS：M+H＝619；HPLC：tRet＝4.68min。
中间体137.1
中间体137.1是通过中间体42.2(200mg，0.29mmol)和中间体137.2(116mg，0.43mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。为油状物；ES-MS：M+H＝767；HPLC：AtRet＝4.02min。
中间体137.2
Figure G200580045028620070629D002562
在室温下，将4-甲酰基苯基-硼酸(300mg，2.0mmol)、二-(2-甲氧基-乙基)-胺(270mg，2.0mmol)和CH3CO2H的混合物在MeOH(10mL)中搅拌0.5小时。然后，在反应混合物中加入1.0M NaBH3CN溶液(250μL，2.5mmol)并且再在室温下搅拌1小时。将反应物直接缩合，得到中间体137.2，为白色固体；ES-MS：M+H＝268；HPLC：AtRet＝1.74min。
中间体138.1
Figure G200580045028620070629D002571
在回流下，将中间体138.2(113.1mg，0.15mmol)和一水合肼(36μL，0.74mmol)的混合物在EtOH(5mL)中搅拌。搅拌2小时后，减压浓缩，得到中间体138.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝627；HPLC：AtRet＝3.72min。
中间体138.2
Figure G200580045028620070629D002572
中间体138.2是通过中间体42.2(194mg，0.28mmol)和2-戊-4-炔基-异吲哚-1，3-二酮(178mg，0.83mmol)的偶联合成的，该方法与中间体109.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝757；HPLC：AtRet＝5.49min。
中间体139.1
在100℃下，将中间体127.2(52.7mg，0.078mmol)、(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-乙酸甲酯(94.8mg，0.47mmol)、1N Na2CO3水溶液(0.6mL，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(18mg，0.016mmol)的混合物在二噁烷(5mL)中搅拌。搅拌过夜后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体139.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝698；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体140.1
在90℃下，将中间体42.1(293mg，0.46mmol)、氨基甲酸亚乙酯(81mg，0.92mmol)和K2CO3(127mg，0.92mmol)在DMF(2mL)中搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体140.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+1＝682；HPLC：AtRet＝4.74min。
中间体141.1(80.2)
Figure G200580045028620070629D002582
在中间体42.1(201mg，0.32mmol)和碘乙酸乙酯(0.075mL，0.63mmol)的DMF溶液中加入K2CO3(87mg，0.63mmol)并且在75℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体141.1(80.2)，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝724；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体142.1
中间体142.1是通过中间体42.1(344mg，0.54mmol)和二甲基氨基乙醇(0.108mL，1.08mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体104.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝709；HPLC：AtRet＝3.79min。
143
Figure G200580045028620070629D002592
在微波条件、200℃下，将中间体42.2(158.7mg，0.23mmol)、ZnCN2(133.8mg，1.14mmol)和Pd(PPh3)4(79.3mg，0.069mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌。搅拌30分钟后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行反相色谱，得到143，为无定形物质；ES-MS：M+H＝471；HPLC：AtRet＝3.07min。
中间体144.1
Figure G200580045028620070629D002601
在80℃下，将中间体42.2(181.6mg，0.26mmol)、0.97M EtMgBr(0.85mL的THF溶液，0.83mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(13.5mg，0.017mmol)的混合物在THF(5mL)中搅拌。搅拌2.5小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体144.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝574；HPLC：AtRet＝5.47min。
中间体145.1
Figure G200580045028620070629D002602
中间体145.1是通过中间体145.2(40mg，0.05mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝714；HPLC：AtRet＝4.15min。
中间体145.2
Figure G200580045028620070629D002603
中间体145.2是通过中间体145.3(53.4mg，0.082mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体80.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝742；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体145.3
Figure G200580045028620070629D002611
在中间体145.4(75mg，0.10mmol)的EtOH(2.0mL)和H2O(1.0mL)的溶液中加入8N KOH水溶液(0.03mL，0.26mmol)。在室温下搅拌10小时后，将反应混合物用1N HCl溶液酸化。将产生的混合物用AcOEt萃取并且用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且浓缩，得到中间体145.3，为白色固体；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝4.24min。
中间体145.4
Figure G200580045028620070629D002612
在0℃下，在中间体110.3(400mg，1.01mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入Et3N(0.40mL，3.03mmol)和氯甲酸乙酯(0.21mL，2.11mmol)。在相同的温度下搅拌0.5小时后，将产生的沉淀过滤除去并且浓缩滤液。将部分残留(95mg，0.18mmol)溶于THF(3mL)中，在室温下加入中间体101.2(50mg，0.18mmol)和MgBr2(51mg，0.2mmol)。搅拌12小时后，将反应用H2O猝灭并且将产生的混合物用AcOEt萃取，用1N HCl溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体145.4，为油状物；M+H＝728；HPLC：AtRet＝4.94min。
中间体146.1
Figure G200580045028620070629D002621
中间体146.1是通过中间体42.2(210mg，0.30mmol)和[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-硼酸(100mg，0.45mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似，为油状物；ES-MS：M+H＝721；HPLC：AtRet＝3.87min。
147
Figure G200580045028620070629D002622
在室温下，在中间体147.1(97mg，0.15mmol)的甲苯(0.6mL)溶液中加入DPPA(0.038mL，0.18mmol)和DBU(0.026mL，0.17mmol)。搅拌6.5小时后，将混合物用EtOAc稀释，并且用KHSO4水溶液、H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并且真空浓缩。在40℃下，将残留物用聚合物支持的Ph3P在THF(2mL)-H2O(0.2mL)中处理12小时。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液干燥(Na2SO4)、过滤并且真空浓缩。在0℃下，将残留物用TMSOTf(0.080mL，0.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.070mL，0.60mmol)在CH2Cl2(2mL)中处理30分钟。通过加入饱和NaHCO3水溶液和MeOH将反应猝灭。将混合物通过RP-HPLC纯化，得到147，为白色无定形固体。
中间体147.1
Figure G200580045028620070629D002631
在0℃下，在中间体108.2(214mg，0.80mmol)的THF(3mL)溶液中加入LiBH4(20mg，0.92mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入另外的LiBH4(30mg，1.38mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物加热至60℃达3小时。通过加入KHSO4水溶液将反应猝灭，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。
中间体147.1是通过中间体42.1(259mg，0.37mmol)和以上粗品残留物的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。淡黄色油状物；ES-MS：M+H＝658；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体148.1
Figure G200580045028620070629D002632
中间体148.1是通过中间体75.3(300mg，0.44mmol)和中间体101.2(121mg，0.44mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝5.02min。
中间体149.1
Figure G200580045028620070629D002641
中间体149.1是通过中间体1.2(147mg，0.39mmol)和中间体149.2(120mg，0.39mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝676；HPLC：AtRet＝5.42min。
中间体149.2
Figure G200580045028620070629D002642
中间体149.2是通过中间体149.3(2.38g，9.9mmol)的N-烷基化合成的，该方法与中间体101.2的制备类似。白色晶体；ES-MS：M+H＝313；HPLC：CtRet＝1.94min。
中间体149.3
Figure G200580045028620070629D002643
在室温下，将中间体149.4(140mg，0.42mmol)和碳酸钾(210mg，2.1mmol)在MeOH(1.4mL)中搅拌1.5小时。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且重结晶，得到中间体149.3。白色晶体；ES-MS：M+H＝241：CtRet＝1.73min。
中间体149.4
Figure G200580045028620070629D002644
在70℃下，将中间体149.5(1.7g，4.08mmol)和碳酸钾(843mg，6.11mmol)在DMF(25mL)中搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩。将蒸发的残留物用EtOAc稀释，用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且重结晶，得到中间体149.4。白色粉末；ES-MS：M+H＝337：CtRet＝1.81min。
中间体149.5
Figure G200580045028620070629D002651
在0℃下，将中间体149.6(1.25g，4.8mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)和溴二氟乙酰氯(1.02g，5.28mmol)在THF(15mL)中搅拌30分钟。加入KHSO4水溶液后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体149.5。黄色晶体；ES-MS：M+H＝417：CtRet＝1.82min。
中间体149.6
Figure G200580045028620070629D002652
在中间体149.7(13g，44.8mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入NH4Cl(4.8g，89.6mmol)、水(60mL)和Zn(14.6g，224mmol)。在80℃下将产生的混合物搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将硅藻土饼用EtOH和EtOAc洗涤。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体149.6。红色晶体；ES-MS：M+H＝261：CtRet＝1.31min。
中间体149.7
Figure G200580045028620070629D002653
在0℃下，在中间体149.8(19g，82.4mmol)和吡啶(32.6g，412mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三氟乙酸酐(25g，247mmol)并且搅拌30分钟。加入2M HCl水溶液(83mL)后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且重结晶，得到中间体149.7。黄色晶体；ES-MS：M+H＝291：CtRet＝1.82min。
中间体149.8
Figure G200580045028620070629D002661
在室温下，将中间体149.9(23g，92mmol)的EtOAc(50mL)溶液加入至4M HCl的EtOAc溶液(含有少量的水)中。将产生的混合物搅拌15分钟。通过过滤收集产生的黄色沉淀并用EtOAc洗涤固体，得到中间体149.8。黄色粉末；ES-MS：M+H-HCl＝195：CtRet＝1.78min。
中间体149.9
Figure G200580045028620070629D002662
中间体149.9是通过中间体149.10(29g，130mmol)的还原合成的，该方法与101。4的制备类似。红色油状物；ES-MS：M+H＝239；HPLC：CtRet＝1.83min。
中间体149.10
Figure G200580045028620070629D002663
在0℃下，在中间体101.6(29.1g，130mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入N，N-乙基二异丙基胺(67g，520mmol)和MOMCl(10.5g，130mmol)。将反应混合物搅拌过夜。通过1M HCl水溶液将其中和后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到中间体149.10。红色油状物；ES-MS：M+H＝：CtRet＝1.82min。
中间体150.1
Figure G200580045028620070629D002671
中间体150.1是通过中间体1.2(147mg，0.39mmol)和中间体150.2(130mg，0.43mmol)的缩合合成的，该方法与中间体82.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝668；HPLC：AtRet＝5.35min。
中间体150.2
在N2、0℃下，在中间体101.3(200mg，1.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入Boc2O(240mg，1.10mmol)和DMAP(134mg，1.10mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入H2O并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体150.2，无色无定形物质；ES-MS：M+H＝305；HPLC：AtRet＝3.77min。
中间体151.1
Figure G200580045028620070629D002673
中间体151.1是通过中间体1.2(71mg，0.19mmol)和中间体151.2(44mg，0.17mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝626；HPLC：AtRet＝4.97min。
中间体151.2
Figure G200580045028620070629D002681
用甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(210μL，0.97mmol)处理中间体151.3(252mg，0.88mmol)，该方法与已知方法(参见，例如European Journalof Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。在N2、室温下，将烷基化化合物、K2CO3(365mg，2.64mmol)的粗品混合物在MeOH(5mL)中搅拌7小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体151.2，为无色油状物；ES-MS：M+H＝263；HPLC：AtRet＝2.79min。
中间体151.3
Figure G200580045028620070629D002682
在N2、70℃下，将中间体149.6(182mg，0.7mmol)和1，1’-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)的混合物在DMF(2mL)中搅拌7小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体151.3；ES-MS：M+H＝287；HPLC：AtRet＝3.13min。
中间体152.1
Figure G200580045028620070629D002691
中间体152.1是通过中间体42.2(205mg，0.30mmol)和4-氯-3(三氟甲基)苯硼酸(73mg，0.33mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝724；HPLC：AtRet＝5.90min。
中间体153.1
在N2、50℃下，将中间体153.2(295mg，0.34mmol)和TBAF(890mg，3.40mmol)的混合物在THF(2mL)中搅拌10小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体153.1；ES-MS：M+H＝746；HPLC：AtRet＝5.10min。
中间体153.2
Figure G200580045028620070629D002701
中间体153.2是通过中间体153.3(309mg，0.5mmol)和中间体46.2(152mg，0.55mmol)的缩合合成的，该方法与中间体76.2的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝618；HPLC：AtRet＝6.18min。
中间体153.3
Figure G200580045028620070629D002702
将中间体153.4(1.23g，2.0mmol)和25％NaOMe的MeOH(1.65mL，3.60mmol)溶液在MeOH(10mL)中的溶液回流14小时。在室温下加入H2O(0.50mL)并且继续回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液稀释。将有机层经Na2SO4干燥并且真空除去溶剂，得到中间体153.3，为无定形物质；ES-MS：M+H＝618；HPLC：BtRet＝5.43min。
中间体153.4
Figure G200580045028620070629D002711
在N2、50℃下，将中间体153.5(1.0g，2.10mmol)、1-溴甲基-3，5-二甲氧基苯(580mg，2.5mmol)和K2CO3(440mg，3.20mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌6小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体153.4，为无色无定形物质；ES-MS：M+H＝632；HPLC：AtRet＝5.85min。
中间体153.5
Figure G200580045028620070629D002712
中间体153.6是通过4-三氟甲磺酰基氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.90g，4.9mmol)(参见，例如WO 2004/002957或US2003/216441)和中间体153.7(1.49g，4.07mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。黄色无定形物质；Rf＝0.28(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)；HPLC：AtRet＝4.93min。
中间体153.5是通过中间体153.6(1.57g，3.3mmol)的1，4-还原和差向异构化合成的，该方法与中间体4.3的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝482；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体153.7
Figure G200580045028620070629D002721
在N2、80℃下，将中间体153.8(4.0g，12.5mmol)、二(频哪醇)二硼(4.77g，18.8mmol)、KOAc(4.9g，50mmol)和Pd(PPh3)4(1.44g，1.25mmol)的混合物在DMF(50mL)中搅拌。搅拌20小时后，通过H2O将反应混合物猝灭，并且将混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体153.7，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝367；HPLC：AtRet＝4.99min。
中间体153.8
Figure G200580045028620070629D002722
在室温下，在5-溴间苯二酚(740mg，3.90mmol)(参见，例如EuropeanJournal of Organic Chemistry(1998)，(2)，359-364)和DIEA(820μL，4.7mmol)的混合物的DCM(20mL)和THF(2mL)溶液中加入SEMCl(760μL，4.3mmol)。搅拌3小时后，用H2O将反应混合物猝灭，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体153.8，为无色油状物；Rf＝0.34(EtOAc∶n-Hex＝1∶4)；1H NMR(CDCl3)，δ：0.01(9H，s)，0.94-0.98(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，4.99(3H，s)，5.17(2H，s)，6.47-6.48(1H，m)，6.65-6.66(1H，m)，6.79-6.80(1H，m)。
中间体154.1
Figure G200580045028620070629D002731
中间体154.1是通过中间体42.2(210mg，0.30mmol)和[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-硼酸(200mg，0.9mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似，为油状物；ES-MS：M+H＝721；HPLC：AtRet＝3.85min。
中间体155.1
Figure G200580045028620070629D002732
中间体155.1是通过中间体42.2(130mg，0.19mmol)和中间体155.2(150mg，0.56mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似，为油状物；ES-MS：M+H＝767；HPLC：AtRet＝4.05min。
中间体155.2
Figure G200580045028620070629D002733
中间体155.2是通过3-甲酰基苯基-硼酸(300mg，2.0mmol)和二-(2-甲氧基-乙基)-胺(270mg，2.0mmol)的缩合合成的，该方法与中间体137.2的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝268；HPLC：AtRet＝1.75min。
中间体156.1
Figure G200580045028620070629D002741
中间体156.1是通过中间体42.2(201.6mg，0.29mmol)和4-乙炔基-苯甲酸甲酯(286.2mg，1.78mmol)的偶联合成的，该方法与中间体109.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝704；HPLC：AtRet＝5.70min。
中间体157.1
在N2、50℃下，将中间体157.2(104mg，0.12mmol)和1M TBAF溶液的混合物在THF(5mL)中搅拌5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体157.1；ES-MS：M+H＝746；HPLC：AtRet＝4.30min。
中间体157.2
Figure G200580045028620070629D002751
中间体157.2是通过中间体153.3(463mg，0.75mmol)和中间体101.2(217mg，0.79mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝876；HPLC：AtRet＝5.78min。
中间体158.1
Figure G200580045028620070629D002752
中间体158.1是通过中间体158.2(460mg，0.8mmol)和1-溴甲基-3，5-二甲氧基苯(222mg，0.96mmol)的缩合合成的，该方法与中间体153.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+＝630；HPLC：AtRet＝3.20min。
中间体158.2
Figure G200580045028620070629D002753
中间体158.2是通过中间体158.3(610mg，0.94mmol)的水解合成的，该方法与中间体145.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝580；HPLC：AtRet＝3.74min。
中间体158.3
Figure G200580045028620070629D002761
中间体158.3是通过中间体158.4(642mg，2.0mmol)和中间体101.2(580mg，2.10mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝652；HPLC：AtRet＝4.38min。
中间体158.4(手性、无盐)
Figure G200580045028620070629D002762
在0℃下，在中间体158.5(2.18g，3.38mmol)的Et2O(80mL)混悬液中加入1N HCl水溶液(74mL，7.44mmol)。将有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)，得到中间体158.4，为白色固体；ES-MS：M-56(tBu)＝266：AtRet＝3.17min。
中间体158.5
Figure G200580045028620070629D002763
在室温下，将中间体26.3(47.92g)的丙酮(600mL)溶液和奎宁(48.37g)的丙酮(600mL)溶液的混合物搅拌过夜。将产生的晶体过滤并且从丙酮中重结晶两次，得到中间体158.5(38.06g，39.5％，＞98％ee)。
中间体159.1
Figure G200580045028620070629D002771
中间体159.1是通过中间体157.1(100mg，0.13mmol)和MeI(10μL，0.16mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体153.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+＝760；HPLC：AtRet＝4.82min。
中间体160.1
Figure G200580045028620070629D002772
中间体160.1是通过中间体156.1的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.95min。
中间体161.1
Figure G200580045028620070629D002781
中间体161.1(手性)是通过中间体161.2的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体104.1(外消旋体)的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+＝764；HPLC：AtRet＝3.52min。
中间体161.2
Figure G200580045028620070629D002782
中间体161.2(手性)是从中间体161.3合成的，该方法与中间体42.1(外消旋体)的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝638；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体163.1
中间体161.3(手性)是从中间体161.4合成的，该方法与中间体42.2(外消旋体)的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝694；HPLC：AtRet＝5.34min。
中间体161.4
Figure G200580045028620070629D002791
中间体161.4是通过中间体158.4(508mg，1.58mmol)和中间体22.2(490mg，1.90mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝562；HPLC：AtRet＝4.35min。
中间体162.1
Figure G200580045028620070629D002792
在80℃下，将中间体42.2(380mg，0.55mmol)、哌啶(0.081mL，0.82mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)、二-叔丁基膦基联苯(16mg，0.055mmol)和Cs2CO3(268mg，0.82mmol)搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体162.1，为白色无定形物质；ES-MS：M＝629；HPLC：AtRet＝3.57min。
中间体163.1
Figure G200580045028620070629D002801
中间体163.1是通过中间体42.2(353mg，0.51mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(71mg，0.76mmol)的偶联合成的，该方法与中间体162.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝601；HPLC：AtRet＝3.80min。
中间体164.1
在N2、0℃下，将中间体164.2(250mg，0.39mmol)、1-甲基-哌嗪(0.10mL，0.92mmol)、AcOH(0.4mL)和NaBH3CN(30mg，0.45mmol)的混合物在DCM(1.2mL)和MeOH(0.4mL)中搅拌。在室温下搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭并且用DCM萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体164.1，为黄色油状物。ES-MS：M+H＝734；HPLC：AtRet＝3.42min。
中间体164.2
中间体164.2是通过中间体42.2(1.0g，1.44mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(431mg，2.88mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。红色无定形物质；ES-MS：M+H＝650；HPLC：AtRet＝5.15min。
中间体165.1
Figure G200580045028620070629D002812
中间体165.1是通过中间体134.1(100mg，0.16mmol)和叔丁氧基羰基氨基-乙酸(56mg，0.32mmol)的缩合合成的，该方法与中间体83.2的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝794；HPLC：AtRet＝4.97min。
中间体166.1
Figure G200580045028620070629D002813
在N2、室温下，将中间体134.1(100mg，0.16mmol)、异氰酸乙酯(0.02mL，0.17mmol)和Et3N(0.05mL，0.35mmol)的混合物在THF(3mL)中搅拌12小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体166.1，为无色无定形物质；ES-MS：M+H＝708；HPLC：AtRet＝4.64min。
中间体167.1
Figure G200580045028620070629D002821
中间体167.1是通过中间体1.2(150mg，0.40mmol)和中间体167.2(87mg，0.44mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝561；HPLC：AtRet＝5.50min。
中间体167.2
Figure G200580045028620070629D002822
在N2、90℃下，将4-溴-1-氯-2-甲氧基苯(500mg，2.30mmol)、环丙基胺(387mg，6.80mmol)、Pd2(dba)3(183mg，0.20mmol)、NaOtBu(331mg，3.50mmol)和外消旋BINAP(373mg，0.60mmol)的混合物在甲苯(3mL)中加热6小时。在室温下加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体167.2：黄色油状物；ES-MS：M+H＝198；HPLC：AtRet＝3.82min。
中间体168.1
Figure G200580045028620070629D002831
在中间体168.2(132mg，0.19mmol)和Et3N(0.04mL，0.29mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入MsCl(0.018mL，0.23mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，用饱和NaHCO3水溶液将反应猝灭。将有机层分离并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体168.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+1＝759；HPLC：AtRet＝4.77min。
中间体168.2
Figure G200580045028620070629D002832
将中间体168.3的粗产物和H2NNH2·H2O(55mg，1.10mmol)溶于EtOH(3mL)中并且在50℃下搅拌2小时。加入H2O后，将反应混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。进行硅胶柱色谱，得到中间体168.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+1＝681；HPLC：AtRet＝3.73min。
中间体168.3
Figure G200580045028620070629D002841
中间体168.3是通过中间体42.1(351mg，0.55mmol)和N-(2-羟基乙基)苯邻二甲酰亚胺(210mg，1.10mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体104.1(包括副产物氧化三苯膦)的制备类似。ES-MS：M＝811；HPLC：AtRet＝5.52min。
中间体169.1
Figure G200580045028620070629D002842
中间体169.1是通过中间体1.2(150mg，0.40mmol)和中间体169.2(100mg，0.39mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝619；HPLC：AtRet＝5.70min。
中间体169.2
Figure G200580045028620070629D002843
中间体169.2是通过中间体169.3(500mg，1.79mmol)和环丙基胺(305mg，5.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体167.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝256；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体169.3
Figure G200580045028620070629D002851
中间体169.3是通过5-溴-2氯苯酚(1.50g，7.20mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙酯(1.95g，8.00mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝280；HPLC：AtRet＝4.59min。
中间体170.1
Figure G200580045028620070629D002852
中间体170.1是通过中间体42.2(157.3mg，0.23mmol)和(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(78mg，0.53mmol)的偶联合成的，该方法与中间体109.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝3.90min。
中间体171.1
Figure G200580045028620070629D002853
中间体171.1是通过中间体171.2(81.2mg，0.11mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝695；HPLC：AtRet＝4.46min。
中间体171.2
Figure G200580045028620070629D002861
中间体171.2是通过中间体134.1(100mg，0.16mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝723；HPLC：AtRet＝5.19min。
中间体172.1
中间体172.1是通过中间体1.2(97mg，0.25mmol)和中间体172.2(110mg，0.28mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝718；HPLC：AtRet＝5.83min。
中间体172.2
Figure G200580045028620070629D002863
中间体172.2是通过中间体172.3(300mg，1.06mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(336mg，1.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H-BOC＝255；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体172.3
Figure G200580045028620070629D002871
在室温下，将中间体172.4(900mg，4.94mmol)、(BOC)2O(1.30g，6.10mmol)、Et3N(763mg，7.0mmol)和DMAP(催化量)的混合物在THF(10mL)中搅拌8小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤两次并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体172.3。黄色油状物；ES-MS：M+H-tBuO2＝196；HPLC：AtRet＝5.59min。
中间体172.4
Figure G200580045028620070629D002872
中间体172.4是通过中间体172.5(1.00g，4.70mmol)的还原合成的，该方法与中间体149.6的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝183；HPLC：AtRet＝2.40min。
中间体172.5
Figure G200580045028620070629D002873
中间体172.5是通过4-氯-3-硝基苯基胺(5.00g，29mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝213；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体173.1
Figure G200580045028620070629D002881
在中间体80.1(141mg，0.20mmol)、EDCI(58mg，0.30mmol)和HOAt(28mg，0.20mmol)的DMF(2mL)溶液中加入异哌啶甲酸(39mg，0.30mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入H2O。将产生的混合物用AcOEt萃取并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体173.1，为白色无定形物质；ES-MS：M＝807；HPLC：AtRet＝4.42min。
中间体174.1
Figure G200580045028620070629D002882
中间体174.1是通过中间体80.1(141mg，0.20mmol)和3-氮杂环丁烷甲酸(31mg，0.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体173.1的制备类似；ES-MS：M+1＝779；HPLC：AtRet＝4.28min。
中间体175.1
Figure G200580045028620070629D002891
在100℃下，将中间体127.2(50mg，0.07mmol)、1-[(4-溴苯基)乙酰基]-4-甲基-哌嗪(24mg，2.88mmol)、Pd(OAc)2(1.7mg，0.007mmol)、2-(二环己基膦)-2’，6’-二甲氧基-1，1’-二苯基(6.0mg，0.015mmol)和K3PO4(31.4mg，0.15mmol)的混合物在甲苯(2mL)和H2O(0.2mL)中搅拌。搅拌12小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体175.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝762；HPLC：AtRet＝3.72min。
中间体176.1
Figure G200580045028620070629D002892
中间体176.1是通过中间体176.2(140mg，0.19mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝703；HPLC：AtRet＝4.47min。
中间体176.2
Figure G200580045028620070629D002901
中间体176.2是通过中间体58.1(164mg，0.25mmol)和碘乙酸乙酯(0.06mL，0.51mmol)的反应合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝732；HPLC：AtRet＝5.17min。
中间体177.1
Figure G200580045028620070629D002902
中间体177.1是通过中间体42.2(340mg，0.49mmol)和中间体177.2(130mg，0.54mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝742；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体177.2
在4-乙氧基羰基苯基硼酸，频哪醇酯(276mg，1.00mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入1-甲磺酰基-丙-2-酮(990mg，10.0mmol)和NaH。在室温下搅拌2小时后，用H2O将反应混合物猝灭并且用AcOEt萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)，得到中间体177.2，为白色固体；ES-MS：M-48＝195：AtRet＝2.68min。
中间体178.1
Figure G200580045028620070629D002911
中间体178.1是通过将中间体1.2(150mg，0.40mmol)和中间体178.2(98.0mg，0.44mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝588；HPLC：AtRet＝4.68min。
中间体178.2
中间体178.2是通过N-(5-氨基-2-氯苯基)乙酰胺(2.40g，13.0mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝225；HPLC：AtRet＝2.88min。
中间体179.1
Figure G200580045028620070629D002913
中间体179.1是通过中间体1.2(150mg，0.40mmol)和中间体179.2(130mg，0.48mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝660；HPLC：AtRet＝5.02min。
中间体179.2
Figure G200580045028620070629D002921
中间体179.2是通过中间体178.2(250mg，1.11mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙酯(350mg，1.45mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝297；HPLC：AtRet＝3.50min。
180
Figure G200580045028620070629D002922
在微波条件、150℃下，将中间体109.1(136.7mg，0.11mmol)和NaN3(301mg，2.2mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌。搅拌1.5小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行反相色谱，得到180，为无定形物质；ES-MS：M+H＝513；HPLC：AtRet＝2.72min。
中间体181.1
Figure G200580045028620070629D002923
中间体181.1是通过中间体181.2(281mg，0.38mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝714；HPLC：AtRet＝4.06min。
中间体181.2
中间体181.2是通过中间体181.3(100mg，0.14mmol)和乙基苯基氧基乙酸酯-4-硼酸频哪醇酯(56mg，0.18mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝743；HPLC：AtRet＝4.76min。
中间体181.3
中间体181.3是通过中间体158.2(455mg，0.79mmol)的缩合合成的，该方法与中间体29.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝712；HPLC：AtRet＝4.77min。
中间体182.1
Figure G200580045028620070629D002933
在室温下，将中间体80.1(169mg，0.24mmol)、甲磺酰胺(35mg，0.36mmol)、EDCI(70mg，0.36mmol)和4-DMAP(9mg，0.07mmol)在CH2Cl2(3mL)中搅拌12小时。加入H2O后，将有机层分离并且浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到中间体182.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+1＝773；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体183.1
Figure G200580045028620070629D002941
中间体183.1是通过中间体42.2(241mg，0.35mmol)和1，2，3，6-四氢吡啶(0.048mL，0.52mmol)的偶联合成的，该方法与中间体162.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝627；HPLC：AtRet＝3.70min。
中间体184.1
中间体184.1是通过中间体184.2的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝737；HPLC：AtRet＝4.28min。
中间体184.2
Figure G200580045028620070629D002951
在80℃下，将中间体86.1(87.9mg，0.13mmol)、WSCD.HCl(36mg，0.16mmol)、HOAt(21.5mg，0.16mmol)和三乙胺(55μL，0.40mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌。搅拌3小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用1，2-二氯乙烷萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)。减压浓缩，得到中间体184.2，为无定形物质；ES-MS：M+H＝751；HPLC：AtRet＝4.68min。
中间体185.1
Figure G200580045028620070629D002952
中间体185.1是通过中间体185.2的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝684；HPLC：AtRet＝4.25min。
中间体185.2
Figure G200580045028620070629D002961
中间体185.2是通过中间体181.3(60.3mg，0.084mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(22.6mg，0.13mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝698；HPLC：AtRet＝4.93min。
中间体186.1
Figure G200580045028620070629D002962
中间体186.1是通过中间体42.2(200mg，0.3mmol)和3-(4-溴苯基)-丙酸(82mg，0.36mmol)的偶联合成的，该方法与中间体42.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝694；HPLC：AtRet＝4.89min。
中间体187.1
Figure G200580045028620070629D002963
在N2、75℃下，将中间体187.2(138mg，0.21mmol)、1，2，3，6-四氢-1-甲基-4-吡啶基酯(76mg，0.31mmol)(参见，例如Tetrahedron 2003，59，5507-5514.)、Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol)和TBAF(0.62mL，0.62mmol，1.0M的THF溶液)在THF(2mL)中搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体187.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝641；HPLC：AtRet＝3.72min。
中间体187.2
Figure G200580045028620070629D002971
在N2、80℃下，将中间体42.2(1.58g，2.28mmol)、二(频哪醇)二硼(1.16g，4.56mmol)、PdCl2(dppf)2(0.19g，0.228mmol)和KOAc(0.89g，9.12mmol)在DMSO(8mL)中搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体187.2。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝672；HPLC：AtRet＝5.64min。
中间体188.1
Figure G200580045028620070629D002972
在中间体188.2(90mg，0.115mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(1mL)并且在60℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将产生的混合物用5％KHSO4溶液酸化并且用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且浓缩。进行硅胶快速色谱，得到中间体188.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝779；HPLC：AtRet＝3.87min。
中间体188.2
Figure G200580045028620070629D002981
在室温下，将中间体42.1(200mg，0.31mmol)、中间体188.3(229.11mg，0.63mmol)和Cs2CO3(205mg，0.63mmol)的混合物在DMF(1mL)中搅拌。搅拌11小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过RP-HPLC纯化，得到中间体188.2，为白色无定形物质；ES-MS：M＝793；HPLC：AtRet＝3.97min。
中间体188.3
在60℃下，将甲基脯氨酸盐酸盐(720mg，4.3mmol)、2-溴氯乙烷(0.72mL，8.6mmol)和Cs2CO3(1.68g，5.16mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌。搅拌3小时后，在室温下将反应混合物用Et2O稀释并用H2O和盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将Na2SO4过滤除去，然后将滤液加入至HCl的MeOH溶液中，然后浓缩，得到中间体188.3，为白色无定形物质；ES-MS：M＝192；HPLC：AtRet＝1.03min。
中间体189.1
在中间体189.2(230mg，0.32mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入2NNaOH水溶液(1mL)并且在50℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将产生的混合物用5％KHSO4溶液酸化并且用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。进行硅胶快速色谱，得到中间体189.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝687；HPLC：AtRet＝3.38min。
中间体189.2
Figure G200580045028620070629D002992
在80℃下，将中间体42.2(280mg，0.40mmol)、哌啶(103mg，0.60mmol)、Pd2(dba)3(36.7mg，0.04mmol)、二-叔丁基膦联苯基(24mg，0.08mmol)和Cs2CO3(260mg，0.8mmol)的混合物搅拌11小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体189.2，为白色无定形物质；ES-MS：M＝715；HPLC：AtRet＝3.79min。
中间体190.1
Figure G200580045028620070629D003001
在0℃下，在中间体190.2(110mg，0.15mmol)和Et3N(26μL，0.18mmol)的THF(2mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)。搅拌0.5小时后，将反应混合物过滤以除去无机盐，并且将滤液减压浓缩。在0℃下，将该粗产物的EtOAc(2mL)溶液用NH4OH(1mL)处理2小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体190.1，为白色粉末；ES-MS：M+H＝653；HPLC：AtRet＝4.28min。
中间体190.2
Figure G200580045028620070629D003002
在N2下，将中间体190.3(330mg，0.48mmol)和5N NaOH(1.5mL)的混合物在THF(1mL)和MeOH(1mL)中搅拌2.5小时。缓慢加入1N HCl将反应物的pH调至弱酸性，并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体190.2，为白色粉末；ES-MS：M+H＝654；HPLC：AtRet＝4.50min。
中间体190.3
Figure G200580045028620070629D003011
中间体190.3是通过中间体2.1(300mg，0.79mmol)和中间体190.4(250mg，0.79mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝682；HPLC：AtRet＝5.18min。
中间体190.4
Figure G200580045028620070629D003012
中间体190.4是通过中间体101.3(300mg，1.47mmol)和4-溴丁酸乙酯(232μL，1.62mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。橙色固体；ES-MS：M+H＝319；HPLC：AtRet＝3.07min。
中间体191.1
在0℃下，在中间体190.2(110mg，0.15mmol)和Et3N(26μL，0.18mmol)的THF(2mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(16μL，0.17mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物过滤以除去无机盐，并且将滤液减压浓缩。在0℃下，将该粗产物的MeOH(2mL)溶液用NaBH4(11.0mg，0.3mmol)处理2小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体191.1，为白色粉末；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体192.1
Figure G200580045028620070629D003021
中间体192.1是通过中间体127.2(100mg，0.15mmol)和中间体192.2(80mg，0.19mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝878；HPLC：AtRet＝5.78min。
中间体192.2
Figure G200580045028620070629D003022
中间体192.2是通过5-溴-1，2-苯并异噁唑-3-胺(500mg，2.35mmol)(参见，例如WO 2002/067939)的保护合成的，该方法与中间体127.3的制备类似。无定形物质；ES-MS：M-(Boc)＝313；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体193.1
Figure G200580045028620070629D003031
中间体193.1是通过中间体193.2(230mg，0.33mmol)的水解合成的，该方法与中间体87.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝673；HPLC：AtRet＝3.40min。
中间体193.2
Figure G200580045028620070629D003032
中间体193.2是通过中间体42.2(292mg，0.43mmol)和异哌啶甲酸乙酯(99mg，0.63mmol)的偶联合成的，该方法与中间体162.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝701；HPLC：AtRet＝3.75min。
中间体194.1
Figure G200580045028620070629D003033
中间体194.1是通过中间体181.3(150mg，0.22mmol)和4-溴苯基乙酸(94mg，0.44mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝698；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体195.1
Figure G200580045028620070629D003041
在N2下，将中间体195.2(110mg，0.14mmol)和LiOH(34mg，1.4mmol)的混合物在THF(1mL)和MeOH(1mL)中搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl溶液将反应混合物的pH调至弱酸性，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体195.1，为白色粉末；ES-MS：M+H＝744；HPLC：AtRet＝4.09min。
中间体195.2
Figure G200580045028620070629D003042
中间体195.2是通过中间体181.3(142mg，0.2mmol)和中间体195.3(100mg，0.3mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝758；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体195.3
Figure G200580045028620070629D003051
在0℃下，将中间体195.4(690mg，4.2mmol)、MOMCl(273μL，3.6mmol)和DIEA(770μL，4.5mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌12小时。加入饱和NaHCO3溶液后，将反应混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩，得到粗品单-MOM酯。应用该粗产物无需纯化。在N2、80℃下，将该粗产物、二(频哪醇)二硼(1.14mg，4.5mmol)、KOAc(1.18g，12mmol)和PdCl2(dppf)(250mg，0.3mmol)的混合物在1，4-二噁烷(15mL)中搅拌。搅拌5小时后，将反应混合物用H2O猝灭并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体195.3，为黄色油状物；Rf＝0.43(EtOAc∶n-Hex＝1∶2)；1H NMR(CDCl3)，δ：1.34(12H，s)，3.51(3H，s)，3.89(3H，s)，5.29(3H，s)，7.18(1H，d)，7.86-7.88(1H，m)，8.21(1H，d)。
中间体195.4
Figure G200580045028620070629D003052
在N2下，将5-溴水杨酸(3.04g，14mmol)和浓H2SO4(0.7mL)的混合物在MeOH(30mL)中回流20小时。将混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体195.4，为白色固体；ES-MS：M＝231；HPLC：AtRet＝4.25min。
中间体196.1
Figure G200580045028620070629D003061
在中间体196.2(170mg，0.22mmol)的MeOH(2mL)和THF(2mL)的溶液中加入5N NaOH水溶液(1.5mL)。在75℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并且用1N KHSO4水溶液酸化。将产生的混合物用AcOEt萃取并且用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体196.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝756；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体196.2
Figure G200580045028620070629D003062
在N2、100℃下，将中间体187.2(250mg，0.36mmol)、中间体196.3(135mg，0.47mmol)、Pd(OAc)2(8.1mg，0.036mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基(29mg，0.072mmol)和K3PO4(192mg，0.90mmol)在甲苯(3mL)和H2O(0.3mL)中搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释。将产生的混合物用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体196.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝770；HPLC：AtRet＝5.17min。
中间体196.3
Figure G200580045028620070629D003071
在2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(1.31g，9.91mmol)、4-溴苯酚(1.72g，9.91mmol)和PPh3(3.12g，11.9mmol)的THF(20mL)溶液中加入DEAD(4.70mL，11.9mmol，40％的甲苯溶液)。在65℃下搅拌3小时后，将反应混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体196.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝288；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体197.1
Figure G200580045028620070629D003072
在室温下，在中间体42.1(200mg，0.31mmol)和1-哌啶乙醇(80mg，0.62mmol)的THF溶液中加入DEAD和PPh3。搅拌15小时后，将产生的混合物浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体197.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝749；HPLC：AtRet＝4.02min。
中间体198.1
Figure G200580045028620070629D003073
中间体198.1是通过中间体75.3(84mg，0.26mmol)和中间体149.2(78mg，0.25mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝676；HPLC：AtRet＝5.32min。
中间体199.1
Figure G200580045028620070629D003081
中间体199.1是通过中间体181.3(90mg，0.13mmol)和3-(4-溴苯基)-丙酸(42mg，0.2mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝712；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体200.1
Figure G200580045028620070629D003082
在100℃下，将中间体181.3(154.7mg，0.21mmol)、乙基硼酸(77.8mg，1.05mmol)、Pd(OAc)2(4.7mg，0.021mmol)、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基(17.2mg，0.042mmol)和K3PO4(445.7mg，2.1mmol)的混合物在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中搅拌。搅拌约8小时后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体200.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝592；HPLC：AtRet＝4.72min。
中间体201.1
Figure G200580045028620070629D003091
在中间体201.2(260mg，0.32mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入2NNaOH水溶液(2mL)并且在室温下搅拌17小时。将产生的混合物用1NKHSO4溶液酸化并且用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。RP-HPLC纯化，得到中间体201.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝811；HPLC：AtRet＝3.50min。
中间体201.2
Figure G200580045028620070629D003092
在N2、80℃下，将中间体181.3(250mg，0.36mmol)、中间体201.3(185mg，0.54mmol)、PdCl(dppf)2二氯甲烷络合物(1∶1)(15mg，0.018mmol)和2M Na2CO3(0.55mL，1.1mmol)的混合物在DMF(6mL)中搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体201.2；ES-MS：M+1＝825；HPLC：AtRet＝3.65min。
中间体201.3
Figure G200580045028620070629D003093
在1-溴-4-(3-氯-丙氧基)-苯(674mg，2.7mmol)和脯氨酸甲酯(500mg，3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(830mg，6mmol)和NaI(81mg，0.54mmol)，然后将反应混合物在80℃下搅拌14小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体201.3；ES-MS：M+1＝343；HPLC：AtRet＝2.77min。
中间体202.1
Figure G200580045028620070629D003101
在室温下，在中间体202.2(262mg，0.37mmol)的THF(2mL)溶液中加入TBAF(0.8mL，1M的THF溶液)。搅拌40分钟后，将混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体202.1。无色油状物；ES-MS：M+H＝600；HPLC：AtRet＝4.20min。
中间体202.2
Figure G200580045028620070629D003102
中间体202.2是通过中间体4.2(156mg，0.41mmol)和{2-[3-叔丁基二甲基硅烷氧基]丙氧基}-3-甲基吡啶-4-基甲基}-环丙基胺(143mg，0.41mmol)(参见，例如WO 2005/054244)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝714；HPLC：AtRet＝5.92min。
中间体203.1
Figure G200580045028620070629D003111
在室温下，在中间体202.1(50mg，0.083mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入Dess-Martin高碘酸酯(periodinate)(50mg，0.12mmol)。搅拌40分钟后，将混合物用EtOAc稀释，用Na2SO3水溶液、H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物溶于t-BuOH(0.8mL)-H2O(0.3mL)中。在室温下，在该溶液中加入2-甲基-2-丁烯(0.05mL，0.47mmol)、NaH2PO4(10mg，0.083mmol)和NaClO2(26mg，0.29mmol)。搅拌30分钟后，将混合物用EtOAc稀释，用KHSO4水溶液、H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体203.1。无色油状物；ES-MS：M+H＝614；HPLC：AtRet＝4.34min。
中间体204.1
Figure G200580045028620070629D003112
中间体204.1是通过中间体181.3(170mg，0.24mmol)和1，2，3，6-四氢吡啶(0.033mL，0.36mmol)的偶联合成的，该方法与中间体162.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝645；HPLC：AtRet＝3.20min。
中间体205.1
Figure G200580045028620070629D003121
中间体205.1是通过中间体205.2(84mg，0.11mmol)的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝742；HPLC：AtRet＝4.39min。
中间体205.2
Figure G200580045028620070629D003122
中间体205.2是通过中间体181.3(100mg，0.15mmol)和2-(4-溴苯基氧基)-2-甲基-丙酸(54mg，0.19mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝770；HPLC：AtRet＝5.13min。
中间体205.3(优对映体(eut.))
Figure G200580045028620070629D003123
在N2、80℃下，将中间体181.3(340mg，0.48mmol)、二(频哪醇)二硼(242mg，0.95mmol)、PdCl2(dppf)(39mg，0.07mmol)和KOAc(187mg，2.80mmol)在DMSO(3.5mL)中搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体205.3。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.99min。
中间体206.1
Figure G200580045028620070629D003131
中间体206.1是通过中间体206.2(130mg，0.16mmol)的水解合成的，该方法与中间体87.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝758；HPLC：AtRet＝3.87min。
中间体206.2
Figure G200580045028620070629D003132
在N2、80℃下，将中间体181.3(203mg，0.29mmol)、4-(4-溴苯基氧基)-3-羟基丁酸乙酯(参见，例如U.S.Pat.Appl.Publ.2002，2002019539)、PdCl2(dppf)2(24mg，0.029mmol)和Na2CO3(94mg，0.89mmol)在DMF(3mL)和H2O(0.3mL)中搅拌15小时。冷却酯室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体206.2；ES-MS：M+1＝786；HPLC：AtRet＝4.45min。
中间体207.1
Figure G200580045028620070629D003141
中间体207.1是通过中间体42.1(211mg，0.33mmol)和2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙醇(95mg，0.66mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体104.1的制备类似；ES-MS：M＝763；HPLC：AtRet＝4.05min。
中间体208.1
Figure G200580045028620070629D003142
中间体208.1是通过中间体1.2(150mg，0.39mmol)和中间体208.2(90.5mg，0.374mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝605；HPLC：AtRet＝5.35min。
中间体208.2
Figure G200580045028620070629D003143
中间体208.2是通过中间体208.3(500mg，1.88mmol)和环丙基胺(322mg，5.64mmol)的氨基化合成的，该方法与中间体167.2的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝242；HPLC：AtRet＝3.77min。
中间体208.3
Figure G200580045028620070629D003151
中间体208.3是通过5-溴-2-氯苯酚(2.0g，9.6mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.6g，11.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.8的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝266；HPLC：AtRet＝4.14min。
中间体209.1
Figure G200580045028620070629D003152
中间体209.1是通过中间体209.2(111mg，0.16mmol)的水解合成的，该方法与中间体195.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝684；HPLC：AtRet＝4.12min。
中间体209.2
Figure G200580045028620070629D003153
中间体209.2是通过中间体181.3(142mg，0.2mmol)和3-乙氧基羰基苯基硼酸(58mg，0.3mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。ES-MS：M+H＝712；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体210.1
中间体210.1是通过中间体181.3(142mg，0.2mmol)和2-氟苯基硼酸(42mg，0.3mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。ES-MS：M+H＝658；HPLC：AtRet＝4.87min。
中间体211.1
Figure G200580045028620070629D003162
中间体211.1是通过中间体1.2(100mg，0.26mmol)和中间体211.2(64mg，0.26mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝610；HPLC：AtRet＝5.74min。
中间体211.2
Figure G200580045028620070629D003163
中间体211.2是通过3-溴-4-氯苯基胺(3.60g，17.5mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝247；HPLC：AtRet＝4.62min。
中间体212.1
Figure G200580045028620070629D003171
中间体212.1是通过中间体1.2(133mg，0.35mmol)和中间体212.2(100mg，0.37mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝632；HPLC：AtRet＝5.20min。
中间体212.2
Figure G200580045028620070629D003172
中间体212.2是通过中间体211.2(1.00g，4.10mmol)和(3-甲氧基丙基)甲基胺盐酸(667mg，4.8mmol)的缩合合成的，该方法与中间体167.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝269；HPLC：AtRet＝2.80min。
中间体213.1
Figure G200580045028620070629D003173
中间体213.1是通过中间体213.2的水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝655；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体213.2
中间体213.2是在中间体127.2(100mg，0.15mmol)和4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(84mg，0.38mmol)的偶联条件下合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝683；HPLC：AtRet＝4.89min。
中间体214.1
Figure G200580045028620070629D003182
在N2、90℃下，将中间体181.3(170mg，0.24mmol)、4-氰基苯硼酸(41mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.024mmol)和K3PO4(99mg，0.47mmol)搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用AcOEt稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体214.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝665；HPLC：AtRet＝4.59min。
中间体215.1
Figure G200580045028620070629D003191
中间体215.1是通过中间体181.3(129mg，0.18mmol)和3-氰基苯硼酸(40mg，0.27mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝665；HPLC：AtRet＝4.59min。
中间体216.1
Figure G200580045028620070629D003192
中间体216.1是通过中间体1.2(159mg，0.42mmol)和中间体216.2(90mg，0.42mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝599；HPLC：AtRet＝5.65min。
中间体216.2
Figure G200580045028620070629D003193
中间体216.2是通过中间体216.3(800mg，4.1mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝2.98min。
中间体216.3
中间体216.3是通过中间体216.4(266mg，1.00mmol)的还原合成的，该方法与中间体37.2的制备类似。棕色固体；ES-MS：M+H＝197；HPLC：AtRet＝2.19min。
中间体216.4
Figure G200580045028620070629D003202
中间体216.4是通过5-甲基-2-硝基-苯酚(5.0g，32.6mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体14.4的制备类似。红色固体；ES-MS：M+H＝226；HPLC：AtRet＝4.06min。
中间体217.1
Figure G200580045028620070629D003203
中间体217.1是通过中间体181.3(130mg，0.18mmol)和3-羟基苯硼酸(38mg，0.27mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝4.27min。
中间体218.1
Figure G200580045028620070629D003211
中间体218.1是通过中间体181.3(167mg，0.23mmol)和4-羟基苯硼酸(49mg，0.36mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝4.20min。
中间体219.1(优对映体)
Figure G200580045028620070629D003212
中间体219.1是通过中间体181.3(300mg，0.54mmol)和中间体192.2(290mg，0.70mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝878；HPLC：AtRet＝5.81min。
中间体220.1
Figure G200580045028620070629D003213
中间体220.1是通过中间体1.2(150mg，0.39mmol)和中间体220.2(96mg，0.39mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝610；HPLC：AtRet＝5.09min。
中间体220.2
Figure G200580045028620070629D003221
中间体220.2是通过中间体220.3(4.20g，15.5mmol)和环丙基胺(639mg，11.1mmol)的缩合合成的，该方法与中间体167.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝247；HPLC：AtRet＝3.57min。
中间体220.3
Figure G200580045028620070629D003222
在80℃下，将4-溴-2-氟苄腈(5.00g，25.0mmol)、3-甲氧基丙-1-醇(3.30g，38.0mmol)和K2CO3(3.50g，38mmol)的混合物在DMF(30mL)中加热24小时。在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤两次并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体220.3。白色固体；ES-MS：M+H＝270；HPLC：AtRet＝2.40min。
中间体221.1
Figure G200580045028620070629D003223
中间体221.1是通过中间体181.3(142mg，0.2mmol)和4-氟苯基硼酸(34mg，0.24mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。ES-MS：M+H＝658；HPLC：AtRet＝4.82min。
中间体222.1
Figure G200580045028620070629D003231
中间体222.1是通过中间体181.3(142mg，0.2mmol)和3-氟苯基硼酸(34mg，0.24mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。ES-MS：M+H＝658；HPLC：AtRet＝4.84min。
中间体223.1
Figure G200580045028620070629D003232
中间体223.1是通过中间体185.1(68mg，0.1mmol)和3-氮杂环丁烷甲酸(11mg，0.11mmol)的缩合合成的，该方法与中间体82.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝767；HPLC：AtRet＝3.67min。
中间体224.1
Figure G200580045028620070629D003241
在0℃下，在中间体4.2(100mg，0.26mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙烷胺(133μL，1mmol)。在0℃下搅拌1小时后，在该溶液中加入中间体224.4(70mg，0.26mmol)和吡啶(0.2mL)，然后在室温下搅拌3小时。将产生的混合物用H2O稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过RP-HPLC纯化，得到中间体224.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝632；HPLC：AtRet＝4.60min。
中间体224.2
Figure G200580045028620070629D003242
中间体224.2是通过中间体224.3(550mg，2.6mmol)和2-甲氧基乙基胺(233mg，3.1mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝282；HPLC：AtRet＝2.95min。
中间体224.3
Figure G200580045028620070629D003243
中间体224.3是通过中间体224.4(1.5g，6.6mmol)的水解合成的，该方法与中间体201.2的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝211；HPLC：AtRet＝3.05min。
中间体224.4
Figure G200580045028620070629D003251
中间体224.4是通过5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2g，10.8mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝225；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体225.1
Figure G200580045028620070629D003252
中间体225.1是通过中间体127.2(150mg，0.22mmol)和中间体225.2(118mg，0.29mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝878；HPLC：AtRet＝5.70min。
中间体225.2
中间体225.2是通过3-氨基-6-溴-1，2-苯并异噁唑(1.0g，4.69m mol)(参见，例如WO 2000/027199)的保护合成的，该方法与中间体127.3的制备类似。无定形物质；ES-MS：M-(Boc)＝314；HPLC：AtRet＝4.93min。
中间体226.1
Figure G200580045028620070629D003261
中间体226.1是通过中间体4.2(100mg，0.26mmol)和中间体226.2(75mg，2.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝646；HPLC：AtRet＝4.55min。
中间体226.2
中间体226.2是通过中间体224.3(550mg，2.6mmol)和3-甲氧基丙基胺(278mg，3.1mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝282；HPLC：AtRet＝2.72min。
中间体227.1
Figure G200580045028620070629D003263
中间体227.1是通过中间体1.2(420mg，1.1mmol)和中间体172.2(355mg，1.0mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝718；HPLC：AtRet＝5.49min。
中间体228.1
Figure G200580045028620070629D003271
中间体228.1是通过中间体75.3(95mg，0.30mmol)和中间体120.2(80mg，0.27mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝4.89min。
中间体229.1(优对映体)
Figure G200580045028620070629D003272
中间体229.1是通过中间体205.3(244mg，0.35mmol)和中间体192.2(190mg，0.46mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M-(Boc)＝796；HPLC：AtRet＝5.14min。
中间体230.1
Figure G200580045028620070629D003281
中间体230.1是通过中间体230.2(80mg，0.096mmol)的水解合成的，该方法与中间体87.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝758；HPLC：AtRet＝3.87min。
中间体230.2
Figure G200580045028620070629D003282
中间体230.2是通过中间体187.2(220mg，0.33mmol)和中间体230.3(182mg，0.49mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝835；HPLC：AtRet＝4.00min。
中间体230.3
Figure G200580045028620070629D003283
在1-溴-4-(3-氯丙氧基)苯(373mg，1.49mmol)(参见，例如Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 2002，12(21)，3077-3079)和异哌啶甲酸乙酯(352mg，2.24mmol)的DMF(8mL)溶液中加入K2CO3(516mg，3.73mmol)。在100℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并且用AcOEt稀释。将产生的混合物用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体230.3，为无色油状物；ES-MS：M＝369；HPLC：AtRet＝2.88min。
中间体231.1
中间体231.1是通过中间体187.2(106mg，0.18mmol)和6-溴吲哚(46mg，0.24mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝661；HPLC：AtRet＝4.92min。
中间体232.1
Figure G200580045028620070629D003292
中间体232.1是通过中间体205.3(129mg，0.19mmol)和6-溴羟吲哚(59mg，0.28mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。ES-MS：M+H＝695；HPLC：AtRet＝3.73min。
中间体233.1
Figure G200580045028620070629D003301
中间体233.1是通过中间体233.2(40mg，0.15mmol)和中间体4.2(62mg，0.16mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝633；HPLC：AtRet＝5.35min。
中间体233.2
Figure G200580045028620070629D003302
中间体233.2是通过中间体233.3(70mg，0.31mmol)和环丙基胺(35mg，0.6mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝270；HPLC：AtRet＝2.29min。
中间体233.3
Figure G200580045028620070629D003303
中间体233.3是通过3-氯-5-羟基苯甲醛(120mg，0.77mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体14.4的制备类似。白色固体；ES-MS：M+H＝228；HPLC：AtRet＝3.63min。
中间体234.1
Figure G200580045028620070629D003311
中间体234.1是在中间体181.3(192.6mg，0.27mmol)的偶联条件下合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝564；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体235.1
Figure G200580045028620070629D003312
中间体235.1是通过中间体1.2(210mg，0.55mmol)和中间体235.2(145mg，0.5mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝653；HPLC：AtRet＝5.35min。
中间体235.2
Figure G200580045028620070629D003313
中间体235.2是通过中间体235.3(626mg，2.00mmol)和环丙基胺(343mg，6.00mmol)的缩合合成的，该方法与中间体208.2的制备类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝290；HPLC：AtRet＝4.12min。
中间体235.3
Figure G200580045028620070629D003321
在0℃下，将3-氟-4-(三氟甲基)溴苯(3.00g，12.35mmol)、60％NaH(1.48g，37.05mmol)和3-甲氧基-1-丙醇(1.67g，18.5mmol)的混合物在DMF(80mL)中搅拌30分钟。在60℃下，将反应混合物搅拌30分钟。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体235.3：黄色油状物；ES-MS：M+H＝292：AtRet＝4.39min。
中间体236.1
Figure G200580045028620070629D003322
中间体236.1是通过中间体205.3(158mg，0.23mmol)和2-羟基-5-溴苄腈(68mg，0.34mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝681；HPLC：AtRet＝3.87min。
中间体237.1
Figure G200580045028620070629D003323
中间体237.1是通过中间体181.3(146mg，0.21mmol)和4-甲氧基苯硼酸(47mg，0.31mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝670；HPLC：AtRet＝4.55min。
中间体238.1
Figure G200580045028620070629D003331
中间体238.1是通过中间体205.3(161mg，0.23mmol)和2-氟-4-溴苯酚(67mg，0.35mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝3.98min。
中间体239.1
Figure G200580045028620070629D003332
中间体239.1是通过中间体205.3(166mg，0.24mmol)和6-溴吲哚(71mg，0.36mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝679；HPLC：AtRet＝4.39min。
中间体240.1
Figure G200580045028620070629D003333
中间体240.1是通过中间体205.3(164mg，0.24mmol)和2-羟基-4-溴苄腈(71mg，0.36mmol)(参见，例如Synthetic Communications 2004，34(5)，751-758)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝681；HPLC：AtRet＝4.00min。
中间体242.1
中间体242.1是通过中间体205.3(165mg，0.24mmol)和2-溴苯酚(42mg，0.24mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝656；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体241.1
Figure G200580045028620070629D003342
中间体241.1是通过中间体241.2(100mg，0.54mmol)和中间体4.2(204mg，0.54mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝550；HPLC：AtRet＝4.70min。
中间体241.2
Figure G200580045028620070629D003343
中间体241.2是通过吲哚-3-甲醛(1g，6.9mmol)和环丙基胺(1.2mg，20mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。棕色固体；ES-MS：M+H＝185；HPLC：AtRet＝1.78min。
中间体243.1
Figure G200580045028620070629D003351
中间体243.1是通过中间体75.3(110mg，0.35mmol)和中间体243.2(100mg，0.35mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。ES-MS：M+H＝653；HPLC：AtRet＝4.02min。
中间体243.2
将中间体243.3(600mg，2.5mmol)、Ac2O(470μL，5.0mmol)和NiCl2-6H2O(650mg，2.75mmol)的混合物在MeOH(20mL)中冷却至0℃，并且分批加入NaBH4(660mg，17.5mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入冰。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体243.2，为棕色粉末。ES-MS：M+H＝290；HPLC：AtRet＝1.77min。
中间体243.3
中间体243.3是通过中间体101.3(610mg，3.00mmol)和类似于已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)制备的氯乙腈(210μL，3.3mmol)的烷基化合成的。白色固体；ES-MS：M+H＝244；HPLC：AtRet＝2.45min。
中间体244.1
Figure G200580045028620070629D003361
中间体244.1是通过中间体244.2(160mg，0.21mmol)的酰胺化合成的，该方法与中间体190.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝753；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体244.2
中间体244.2是通过中间体244.3(560mg，0.72mmol)的水解合成的，该方法与中间体195.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M＝753；HPLC：AtRet＝4.34min。
中间体244.3
中间体244.3是通过中间体244.4(300mg，1.00mmol)和中间体244.5(500mg，0.66mmol)的缩合合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。ES-MS：M+H＝782；HPLC：AtRet＝5.14min。
中间体244.4
Figure G200580045028620070629D003372
在4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(660mg，3.00mmol)和PPTS(75mg，0.3mmol)的混合物在DCM(15mL)中的溶液中加入3，4-二氢吡喃(820μL，9.0mmol)。回流2.5小时后，通过加入H2O将反应猝灭。将产生的混合物用DCM和EtOAc萃取并且将有机萃取液用H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且通过硅藻土垫过滤。浓缩后，将残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到中间体244.4，为棕色油状物。ES-MS：M+H＝305；HPLC：AtRet＝4.64min。
中间体244.5
Figure G200580045028620070629D003381
在-78℃下，将中间体244.6(440mg，0.70mmol)、Tf2O(170μL，1.10mmol)和DIEA(300μL，1.80mmol)的混合物在DCM(5mL)中搅拌0.5小时。加入H2O后，将反应混合物用DCM和EtOAc萃取并且将合并的有机相用H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且通过硅藻土和二氧化硅垫过滤。减压浓缩，得到中间体244.5，为无色无定形物质。ES-MS：M+H＝754；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体244.6
Figure G200580045028620070629D003382
中间体244.6是通过中间体158.4(600mg，1.90mmol)和中间体190.4(600mg，1.90mmol)的缩合以及随后的水解合成的，该方法与中间体145.3&4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝622；HPLC：AtRet＝3.72min。
中间体245.1
中间体245.1是通过中间体75.3(130mg，0.40mmol)和中间体245.2(110mg，0.40mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝636；HPLC：AtRet＝5.14min。
中间体245.2
Figure G200580045028620070629D003392
中间体245.2是通过中间体245.3(750mg，3.40mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(810μL，3.74mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP432893)类似。黄色油状物；ES-MS：M+H＝273；HPLC：AtRet＝2.88min。
中间体245.3
Figure G200580045028620070629D003393
在N2、室温下，在中间体245.4的EtOH(15mL)溶液和NH4Cl(5mL)水溶液中加入锌粉(1.12g，17.2mmol)。在80℃下搅拌6小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且经Na2SO4干燥。减压浓缩，得到中间体245.3，为橙色粉末；ES-MS：M+H＝201；HPLC：AtRet＝2.27min。
中间体245.4
在N2、70℃下，将中间体245.5(880mg，3.44mmol)、丙烯酸甲酯(470mL，5.20mmol)、Pd(OAc)2(46mg、0.20mmol)、(o-Tol)3P(104mg，0.34mmol)和Et3N(1.44mL，10.3mmol)的混合物在甲苯(15mL)中搅拌3小时。加入H2O后，将反应混合物用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且经Na2SO4干燥。将有机层通过硅藻土和二氧化硅垫过滤，得到中间体245.4，为橙色油状物；ES-MS：M+H＝263；HPLC：AtRet＝3.63min。
中间体245.5
Figure G200580045028620070629D003402
中间体245.2是通过4-溴-3-硝基苯胺(3.04g，14.0mmol)的环丙烷化合成的，该方法与中间体101.4的制备类似。橙色油状物；ES-MS：M+H＝258；HPLC：AtRet＝3.82min。
中间体246.1
中间体246.1是在中间体181.3(100mg，0.14mmol)和环丙基硼酸(60.3mg，0.7mmol)的偶联条件下合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝604；HPLC：AtRet＝4.45min。
中间体247.1
Figure G200580045028620070629D003411
中间体247.1是通过中间体1.2(20mg，0.05mmol)和中间体247.2(16mg，0.05mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝667；HPLC：AtRet＝5.39min。
中间体247.2
Figure G200580045028620070629D003412
在60℃下，将3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴(1.00g，3.9mmol)、碳酸钾(1.62g，11.7mmol)、环丙基胺(223mg，39mmol)的混合物在DMF(15mL)中搅拌1小时。将混合物过滤，并在0℃下历经10分钟将滤液加入至60％NaH(312mg，7.8mmol)和3-甲氧基-1-丙醇(417mg，4.68mmol)的DMF(30mL)混悬液中。在60℃下将反应混合物搅拌5小时。加入H2O后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体247.2：黄色油状物；ES-MS：M+H＝304：AtRet＝2.47min。
中间体248.1
Figure G200580045028620070629D003421
中间体248.1是通过中间体205.3(205mg，0.30mmol)和2-氟-4-溴苄腈(89mg，0.45mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝683；HPLC：AtRet＝4.42min。
中间体249.1
中间体249.1是通过中间体181.3(214mg，0.30mmol)和4-三氟甲基苯硼酸(87mg，0.45mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝708；HPLC：AtRet＝4.92min。
中间体250.1
Figure G200580045028620070629D003423
中间体250.1是通过中间体250.2(197mg，0.26mmol)和4-羟基苯硼酸(55mg，0.40mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝692；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体250.2
中间体250.2是通过中间体250.3(1.5g，2.44mmol)和三氟甲磺酸酐(824mg，2.92mmol)合成的，该方法与中间体181.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝748；HPLC：AtRet＝4.85min。
中间体250.3
Figure G200580045028620070629D003432
中间体250.3是通过中间体149.2(1.6g，5.12mmol)和中间体158.4(1.8g，5.63mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝616；HPLC：CtRet＝2.04min。
中间体251.1
Figure G200580045028620070629D003433
中间体251.1是通过中间体181.3(171mg，0.24mmol)和2，5-二氟苯硼酸(57mg，0.36mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝676；HPLC：AtRet＝4.64min。
中间体252.1
中间体252.1是通过中间体252.2(265mg，0.31mmol)和苯基硼酸(56mg，0.50mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝786；HPLC：AtRet＝5.57min。
中间体252.2
中间体252.2是通过中间体252.3(360mg，0.50mmol)的反应合成的，该方法与中间体181.3的制备类似；ES-MS：M+H＝859；HPLC：AtRet＝5.50min。
中间体252.3
Figure G200580045028620070629D003443
中间体252.3是通过中间体252.4(459mg，0.98mmol)和中间体101.2(285mg，1.03mmol)的反应合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；ES-MS：M+H＝726；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体252.4
Figure G200580045028620070629D003451
中间体252.4是通过中间体153.5(340mg，0.71mmol)的差向异构化和水解合成的，该方法与中间体4.2的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝468；HPLC：AtRet＝4.39min。
中间体253.1
Figure G200580045028620070629D003452
中间体253.1是通过中间体253.2(200mg，0.353mmol)和1-哌啶乙醇(0.59mg，0.46mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝677；HPLC：AtRet＝3.52min。
中间体253.2
Figure G200580045028620070629D003453
中间体253.2是通过中间体145.5(250mg，1.35mmol)和中间体1.2(535mg，1.35mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝566；HPLC：AtRet＝4.05min。
中间体254.1
Figure G200580045028620070629D003461
中间体254.1是通过中间体145.3(231mg，0.353mmol)和1-哌啶乙醇(0.59mg，0.46mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝767；HPLC：AtRet＝3.38min。
中间体255.1
Figure G200580045028620070629D003462
中间体255.1是通过中间体255.2(100mg，0.136mmol)的水解合成的，该方法与中间体201.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝721；HPLC：AtRet＝3.43min。
中间体255.2
Figure G200580045028620070629D003463
在中间体255.3(170mg，0.26mmol)和脯氨酸甲酯(90mg，0.54mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(150mg，1.08mmol)和KI(20mg，0.12mmol)，然后在80℃下将混合物搅拌21小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过RP-HPLC纯化，得到中间体TA169.2；ES-MS：M+1＝735；HPLC：AtRet＝3.57min。
中间体255.3
Figure G200580045028620070629D003471
在中间体253.2(150mg，0.27mmol)和3-磺-1-氯丙烷(83.6mg，0.41mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(44mg，0.32mmol)，然后在室温下将混合物搅拌13小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体255.3；ES-MS：M+1＝642；HPLC：AtRet＝4.97min。
中间体256.1
Figure G200580045028620070629D003472
中间体256.1是通过中间体205.3(210mg，0.30mmol)和4-溴-3-氟苯酚(87mg，0.46mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝3.98min。
中间体257.1
Figure G200580045028620070629D003473
中间体257.1是通过中间体205.3(147mg，0.21mmol)和6-溴-2，3-二氢异吲哚-1-酮(83mg，0.32mmol)(参见，例如WO 2005073205)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝695；HPLC：AtRet＝3.57min。
中间体258.1
Figure G200580045028620070629D003481
中间体258.1是通过中间体181.3(219mg，0.31mmol)和4-三氟甲氧基苯硼酸(95mg，0.46mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝724；HPLC：AtRet＝5.00min。
中间体259.1
Figure G200580045028620070629D003482
中间体259.1是通过中间体181.3(197mg，0.28mmol)和3-氟-4-甲氧基苯硼酸(71mg，0.42mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝688；HPLC：AtRet＝4.50min。
中间体260.1(＝中间体158.2)
Figure G200580045028620070629D003483
中间体261.1
中间体261.1是通过中间体244.2(160mg，0.21mmol)的还原合成的，该方法与中间体191.1的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝740；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体262.1
Figure G200580045028620070629D003492
中间体262.1是通过中间体75.3(47mg，0.15mmol)和中间体262.2(40mg，0.15mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；ES-MS：M+H＝638；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体262.2
Figure G200580045028620070629D003493
中间体262.2是通过中间体262.3(85mg，0.42mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(100μL，0.46mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)。黄色油状物；ES-MS：M+H＝275；HPLC：AtRet＝2.52min。
中间体262.3
Figure G200580045028620070629D003501
将中间体245.4(130mg，0.50mmol)和NiCl2-6H2O(120mg，0.50mmol)的混合物在MeOH(5mL)中冷却至0℃并且分批加入NaBH4(113mg，3.0mmol)。将产生的溶液在0℃下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌21小时。将反应混合物用H2O稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且经Na2SO4干燥。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体262.3，为棕色粉末；Rf＝0.2(EtOAc∶n-Hex＝1∶1)；1H NMR(CDCl3)，δ：0.48-0.52(2H，m)，0.71-0.75(2H，m)，2.37-2.42(1H，m)，2.60(1H，t)，2.86(2H，t)，4.15(1H，s)，6.18(1H，d)，6.38-6.41(1H，m)，6.95(1H，d)，7.31(1H，s)。
中间体263.1
Figure G200580045028620070629D003502
中间体263.1是通过中间体181.3(151mg，0.2mmol)和3-氯苯基硼酸(47mg，0.30mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝4.89min。
中间体264.1
Figure G200580045028620070629D003511
中间体264.1是通过中间体75.3(66mg，0.17mmol)和中间体264.2(51mg，0.16mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；ES-MS：M+H＝689；HPLC：AtRet＝5.68min。
中间体264.2
Figure G200580045028620070629D003512
中间体264.2是通过与在中间体243.2中描述的相同的方法制备的。无色无定形物质；ES-MS：M+H＝326；HPLC：AtRet＝2.87min。
中间体264.3
中间体264.3是通过中间体149.3(610mg，3.00mmol)和氯乙腈(210μL，3.3mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。白色固体；ES-MS：M+H＝244；HPLC：AtRet＝2.45min。ES-MS：M+H＝280；HPLC：AtRet＝3.52min。
中间体265.1
Figure G200580045028620070629D003521
中间体265.1是通过中间体75.3(153mg，0.40mmol)和中间体265.2(110mg，0.40mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；ES-MS：M+H＝640；HPLC：AtRet＝4.70min。
中间体265.2
Figure G200580045028620070629D003522
中间体265.2是通过中间体101.3(204mg，1.00mmol)和溴乙基乙醚(124μL，1.1mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。白色固体；ES-MS：M+H＝277；HPLC：AtRet＝2.45min。
中间体266.1
Figure G200580045028620070629D003523
中间体266.1是通过250.2(175mg，0.27mmol)和2-氟苯基硼酸(57.6mg，0.41mmol)的Suzuki偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝694；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体267.1
Figure G200580045028620070629D003531
中间体267.1是通过267.2(200mg，0.27mmol)和2-氟苯基硼酸(57.6mg，0.41mmol)的Suzuki偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝4.75min。
中间体267.2
Figure G200580045028620070629D003532
中间体267.2是通过中间体267.3(2.0g，3.34mmol)的缩合合成的，该方法与中间体29.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝728；HPLC：AtRet＝4.56min。
中间体267.3
Figure G200580045028620070629D003533
中间体267.3是通过中间体158.4(1.76g，5.48mmol)和中间体120.2(1.68g，5.75mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝596；HPLC：AtRet＝3.59min。
中间体268.1
Figure G200580045028620070629D003541
中间体268.1是通过中间体205.3(200mg，0.35mmol)和中间体127.2(112mg，0.38mmol)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M-(Boc)＝780；HPLC：AtRet＝4.67min。
中间体269.1
Figure G200580045028620070629D003542
中间体269.1是通过中间体75.3(252mg，0.660mmol)和中间体269.2(181mg，0.660mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；(LC/MS)：[M+H]+＝638；HPLC：CtRet＝2.42min。
中间体269.2
Figure G200580045028620070629D003543
中间体269.2是通过中间体101.3(300mg，1.47mmol)和1-溴-戊烷(333mg，2.21mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝275；HPLC：AtRet＝3.38min。
中间体270.1
Figure G200580045028620070629D003551
在80℃下，将中间体270.2(113.9mg，0.14mmol)和1N TBAF(0.21mL的THF溶液，2.1mmol)的混合物在THF(1mL)中搅拌。搅拌过夜后，加入MeOH。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体270.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝4.00min。
中间体270.2
中间体270.2是通过中间体270.3(284.6mg，0.33mmol)和2-氟苯基硼酸(22.6mg，0.13mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似；白色无定形物质；ES-MS：M+H＝804；HPLC：AtRet＝5.53min。
中间体270.3
Figure G200580045028620070629D003553
中间体270.3是通过中间体270.4(341mg，0.46mmol)的磺酰化合成的，该方法与中间体29.4的制备类似；白色无定形物质；ES-MS：M+H＝858；HPLC：AtRet＝5.49min。
中间体270.4
Figure G200580045028620070629D003561
中间体270.4是通过中间体270.5水解合成的，该方法与中间体80.2的制备类似；白色无定形物质；ES-MS：M+H＝726；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体270.5
中间体270.5是通过中间体252.4(506.5mg，1.08mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；无定形物质；ES-MS：M+H＝826；HPLC：AtRet＝5.50min。
中间体271.1
中间体271.1是通过中间体75.3(95mg，0.25mmol)和中间体271.2(75mg，0.25mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；ES-MS：M+H＝669；HPLC：AtRet＝4.17min。
中间体271.2
Figure G200580045028620070629D003571
中间体271.2是通过与在中间体243.2中描述的相同的方法制备的；ES-MS：M+H＝306；HPLC：AtRet＝2.45min。
中间体271.3
Figure G200580045028620070629D003572
中间体271.3是通过中间体120.3(330mg，1.50mmol)和氯乙腈(114μL，1.8mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如EuropeanJournal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。应用该粗产物而无需纯化；ES-MS：M+H＝260；HPLC：AtRet＝3.18min。
中间体272.1
Figure G200580045028620070629D003573
中间体272.1是通过中间体272.2(72mg，0.11mmol)和2M乙基胺的THF溶液(112μL，0.22mmol)的缩合合成的，该方法与中间体82.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝669；HPLC：AtRet＝4.39min。
中间体272.2
Figure G200580045028620070629D003581
中间体272.2是通过分子内缩合合成的，该方法与中间体82.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝642；HPLC：AtRet＝4.22min。
中间体272.3
Figure G200580045028620070629D003582
中间体272.3是通过中间体272.4(350mg，0.52mmol)的水解合成的，该方法与中间体195.1的制备类似。黄色粉末；ES-MS：M＝660；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体272.4
Figure G200580045028620070629D003583
中间体272.4是通过中间体75.3(350mg，0.91mmol)和中间体272.5(320mg，1.00mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似；ES-MS：M+H＝670；HPLC：AtRet＝4.75min。
中间体272.4
Figure G200580045028620070629D003591
中间体272.4是通过中间体120.3(330mg，1.50mmol)和氯乙酸乙酯(193μL，1.8mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP 432893)类似。直接应用该粗产物而无需进一步纯化。
中间体273.1
中间体273.1是通过中间体272.2(80mg，0.13mmol)和2，2，2-三氟甲基胺(20μL，0.25mmol)的缩合合成的，该方法与中间体82.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝667；HPLC：AtRet＝4.64min。
中间体274.1
Figure G200580045028620070629D003593
在中间体274.2(40mg，0.059mmol)和碘甲烷(17mg，0.118mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(16mg，0.118mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌19小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体274.1；ES-MS：M+1＝688；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体274.2
中间体274.2是通过中间体181.3(150mg，0.22mmol)和5-溴-2-氟苯酚(81mg，0.42mmol)的偶联合成的，该方法与中间体201.2的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+1＝674；HPLC：AtRet＝4.03min。
中间体275.1(＝274.2)
Figure G200580045028620070629D003602
中间体276.1
Figure G200580045028620070629D003603
中间体276.1是通过中间体181.3(150mg，0.22mmol)和中间体276.2(72mg，0.3mmol)的偶联合成的，该方法与中间体201.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝674；HPLC：AtRet＝3.98min。
中间体276.2
Figure G200580045028620070629D003604
在-78℃下，在叔丁基-(4-氟苯基氧基)二甲基硅烷(700mg，3.09mmol)和TMEDA(534mg，4.6mmol)的溶液中加入正丁基锂(1.6M的THF溶液，4.6mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，滴加I2(3.8g，15mmol)的THF溶液(7.5mL)，然后将混合物温至室温。搅拌1小时后，在产生的混合物中加入KHSO4水溶液，然后用Et2O稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将残留物用TBAF(1.0M的THF溶液，5mmol)处理并且在室温下搅拌2小时。减压浓缩并且通过RP-HPLC纯化，得到中间体276.2，为无色油状物；1H NMR(CDCl3)，δ：6.74-6.78(1H，m)，7.05(1H，dd)，7.16(1H，dd)，9.65(1H，s)；HPLC：AtRet＝3.02min。
中间体277.1
Figure G200580045028620070629D003612
中间体277.1是通过中间体181.3(150mg，0.22mmol)和中间体277.2(72mg，0.3mmol)的偶联合成的，该方法与中间体201.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M＝674；HPLC：AtRet＝3.95min。
中间体277.2
Figure G200580045028620070629D003613
Figure G200580045028620070629D003621
中间体277.2是通过叔丁基-(2-氟苯基氧基)二甲基硅烷(1.9g，8.4mmol)的碘化合成的，该方法与中间体276.2的制备类似。无色油状物；1HNMR(CDCl3)，δ：6.83(1H，dt)，6.98(1H，dt)，7.22-7.25(1H，m)，10.18(1H，s)；HPLC：AtRet＝3.00min。
中间体278.1
Figure G200580045028620070629D003622
中间体278.1是通过中间体181.3(100mg，0.14mmol)和3-甲氧基苯硼酸(42mg，0.28mmol)的偶联反应合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝670；HPLC：AtRet＝4.53min。
中间体279.1
Figure G200580045028620070629D003623
中间体279.1是通过中间体205.3(115mg，0.17mmol)和5-溴羟吲哚(53mg，0.25mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝695；HPLC：AtRet＝3.63min。
中间体280.1
Figure G200580045028620070629D003631
在室温下，将中间体280.2(71.6mg，0.11mmol)、K2CO3(110mg，0.80mmol)和MeI(15.8μL，0.25mmol)的混合物在DMF(3mL)中搅拌。搅拌数分钟后，在室温下加入H2O，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H2O洗涤、干燥(Na2SO4)。减压浓缩并且将残留物进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体279.1，为无定形物质；ES-MS：M+H＝688；HPLC：AtRet＝4.55min。
中间体280.2
Figure G200580045028620070629D003632
在80℃下，将中间体280.3(113.9mg，0.14mmol)和1N TBAF(0.21mL的THF溶液，2.1mmol)的混合物在THF(1mL)中搅拌。搅拌过夜后，加入MeOH。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体280.2，为无定形物质；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝4.00min。
中间体280.3
中间体280.3是通过中间体252.2(284.6mg，0.33mmol)和2-氟苯基硼酸(22.6mg，0.13mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似；白色无定形物质；ES-MS：M+H＝804；HPLC：AtRet＝5.53min。
中间体281.1
中间体281.1是通过中间体267.2(200mg，0.27mmol)和3-羟基苯基硼酸(56.0mg，0.41mmol)的Suzuki偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色非无定形物质；ES-MS：M+H＝672；HPLC：AtRet＝4.09min。
中间体282.1
Figure G200580045028620070629D003642
中间体282.1是通过中间体205.3(140mg，0.20mmol)和中间体282.2(69mg，0.31mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝709；HPLC：AtRet＝3.93min。
中间体282.2
Figure G200580045028620070629D003643
在6-溴羟吲哚(202mg，0.95mmol)和K2CO3(395mg，2.86mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入碘甲烷(0.12mL，1.90mmol)。在室温下搅拌13小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用H2O洗涤。将有机层浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体282.2；ES-MS：M+H＝227；HPLC：AtRet＝2.88min。
中间体283.1
Figure G200580045028620070629D003651
中间体283.1是通过中间体250.2(175mg，0.27mmol)和3-羟基苯基硼酸(56.0mg，0.41mmol)的Suzuki偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝692；HPLC：AtRet＝4.37min。
中间体284.1
Figure G200580045028620070629D003652
中间体284.1是通过中间体250.2(159mg，0.21mmol)和4-甲氧基苯硼酸(48mg，0.32mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝706；HPLC：AtRet＝4.93min。
中间体285.1
中间体285.1是通过中间体181.3(198mg，0.28mmol)和3-乙酰氨基苯硼酸(75mg，0.42mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝697；HPLC：AtRet＝3.85min。
中间体286.1
Figure G200580045028620070629D003661
中间体286.1是通过中间体1.2(57mg，0.15mmol)和中间体286.2(40mg，0.15mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝631；HPLC：AtRet＝5.30min。
中间体286.2
Figure G200580045028620070629D003662
在0℃下，将中间体286.3(100mg)、3-(对甲苯磺酰基氧基)丙基甲基醚(150mg，0.61mmol)、60％NaH(22.4mg，0.56mmol)和KI(5mg，0.05mmol)的混合物在DMF中搅拌20分钟。将产生的混合物温至室温并且搅拌2小时。加入水后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且通过制备TLC纯化，得到中间体286.2，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝268；HPLC：AtRet＝2.22min。
中间体286.3
Figure G200580045028620070629D003663
在-78℃下，在中间体286.4(500mg，2.08mmol)的THF(10mL)溶液中加入sec-BuLi(1.0M的环己烷溶液，4.16mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入DMF(0.79mL，8.32mmol)后，将产生的混合物温至室温并且搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中并且用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且将蒸发的残留物溶于二氯甲烷(8mL)、MeOH(2mL)和AcOH(2mL)中，然后在室温下搅拌2.5小时。用1M KOH水溶液中和后，将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。将蒸发的残留物用TBAF(1.0M的THF溶液，4mmol)处理。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体286.3，为无色晶体；ES-MS：M+H＝310；HPLC：AtRet＝3.29min。
中间体286.4
在室温下，将4-氟-3-甲基苯酚(2.0g，15.9mmol)、TBDMSCl(2.27g，15.1mmol)和咪唑(1.1g，15.9mmol)的混合物在DMF(8mL)搅拌30分钟。将反应混合物用醚萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤三次并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体286.4。无色油状物；HPLC：AtRet＝5.45min，TLC：Rf＝0.6(己烷)。
中间体288.1
Figure G200580045028620070629D003672
中间体288.1是通过中间体181.3(178mg，0.25mmol)和4-氯苯基硼酸(59mg，0.38mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.1的制备类似；ES-MS：M+H＝674；HPLC：AtRet＝4.90min。
中间体287.1
Figure G200580045028620070629D003681
中间体287.1是通过中间体205.3(150mg，0.22mmol)和3-溴-5-氟苯酚(62mg，0.32mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝674；HPLC：CtRet＝2.03min。
中间体289.1
Figure G200580045028620070629D003682
中间体289.1是通过中间体289.2(58mg，0.21mmol)和中间体4.2(80mg，0.21mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝647；HPLC：AtRet＝5.00min。
中间体289.2
Figure G200580045028620070629D003683
在中间体289.3(500mg，2.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(1.4g，6mmol)和KI(166mg，1mmol)的混合物在DMF(10mL)的溶液中加入K2CO3(830mg，6mmol)。在80℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至室温，然后补充H2O并且用Et2O萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且减压浓缩。
在产生的残留物的CH2Cl2/MeOH(4/1，10mL)溶液中加入环丙基胺(660mg，11.6mmol)和醋酸(1.2mL，20.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入硼氢化钠(380mg，10mmol)。搅拌19小时后，在产生的混合物中加入H2O，用CH2Cl2萃取并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且进行硅胶快速色谱，得到中间体289.2，为黄色油状物；ES-MS：M+H＝284；HPLC：AtRet＝2.05min。
中间体289.3
在-78℃下，在中间体289.4(900mg，3.5mmol)和TMEDA(1.2mL，8mmol)的THF(210mL)溶液中加入正-丁基锂(1.6M的THF溶液，8mmol)。在-78℃下搅拌2小时后，滴加DMF(5mL)，然后将混合物温至室温。搅拌2.5小时后，在产生的混合物中加入KHSO4水溶液，然后用Et2O稀释并且用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩。将残留物用TBAF(1.0M的THF溶液，8mmol)处理并且在室温下搅拌2小时。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体289.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝171；HPLC：AtRet＝2.27min。
中间体289.4
中间体289.4是通过叔丁基-(4-氟-3-甲氧基苯基氧基)二甲基硅烷(1mg，4.1mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体274.1的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝257；HPLC：AtRet＝5.03min。
中间体290.1
在室温下，将中间体283.1(44mg，0.064mmol)、K2CO3(18mg，0.128mmol)和MeI(18mg，0.128mmol)在DMF(1mL)搅拌3.5小时。RP-HPLC纯化，得到中间体290.1。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝706，TLC：Rf＝0.4(己烷∶EtOAc＝1∶1)。
中间体291.1
Figure G200580045028620070629D003702
中间体291.1是通过中间体205.3(205mg，0.30mmol)和4-二氟甲氧基溴苯(0.061mL，0.45mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝706；HPLC：AtRet＝4.59min。
中间体292.1
Figure G200580045028620070629D003703
在中间体292.2(140mg，2.0mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入0.2％TFA的H2O溶液(1mL)。搅拌3小时后，加入NaHCO3水溶液并且用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体292.1，为棕色固体；ES-MS：M+H＝620；HPLC：AtRet＝3.92min。
中间体292.2
Figure G200580045028620070629D003711
中间体292.2是通过中间体292.3(140mg，0.21mmol)和4-四氢吡喃氧基苯硼酸(69mg，0.31mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似；ES-MS：M+H＝704；HPLC：AtRet＝4.97min。
中间体292.3
Figure G200580045028620070629D003712
在-40℃下，在中间体292.4和吡啶(0.2mL)的溶液中加入三氟甲磺酸酐(75.5mg，0.26mmol)，然后将混合物温至室温。搅拌1小时后，加入H2O并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体292.3，为棕色无定形物质：M+H＝676；HPLC：AtRet＝4.45min。
中间体292.4
Figure G200580045028620070629D003713
中间体292.4是通过中间体292.5的粗产物的水解合成的，该方法与中间体145.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝544；HPLC：AtRet＝3.57min。
中间体292.5
Figure G200580045028620070629D003721
中间体292.5是通过中间体158.4(170mg，0.55mmol)和中间体149.3(180mg，0.55mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝644；HPLC：AtRet＝4.60min。
中间体293.1
Figure G200580045028620070629D003722
中间体293.1是通过中间体161.2(200mg，0.353mmol)和1-哌啶乙醇(0.59mg，0.46mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝749；HPLC：AtRet＝4.02min。
中间体294.1
Figure G200580045028620070629D003723
在85℃下，将中间体294.2(180mg，0.25mmol)、5-溴-2-氟苯酚(97mg，0.51mmol)、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(10.4mg，0.013mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.51mL，1.02mmol)的DMF(1mL)溶液搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc萃取并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行RP-HPLC纯化，得到中间体294.1。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.15min。
中间体294.2
Figure G200580045028620070629D003731
在80℃下，将中间体267.2(600mg，0.824mmol)、二(频哪醇)二硼(418mg，1.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2(67mg，0.082mmol)和AcOK(243mg，2.47mmol)的DMSO(3mL)溶液搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc萃取并且将合并的有机相用水、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶柱色谱，得到中间体294.2。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝706；HPLC：AtRet＝4.89min。
中间体295.1
Figure G200580045028620070629D003732
中间体295.1是通过中间体205.3(160mg，0.232mmol)和中间体295.2(130mg，0.46mmol)的缩合合成的，该方法与中间体294.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝694；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体295.2
在-10℃下，将2，3，6-三氟苯酚(300mg，2.03mmol)、三氟甲磺酸酐(1.14g，4.05mmol)和吡啶(807mg，10.2mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2萃取并且将合并的有机相用1M HCl水溶液、盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶柱色谱，得到中间体295.2。无色油状物；HPLC：AtRet＝4.07min，TLC：Rf＝0.7(己烷∶EtOAc＝2∶1)。
中间体296.1
Figure G200580045028620070629D003742
中间体296.1是通过中间体294.2(200mg，0.28mmol)和中间体277.2(135mg，0.57mmol)的缩合合成的，该方法与中间体294.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝690；HPLC：AtRet＝4.07min。
中间体297.1
Figure G200580045028620070629D003743
中间体297.1是通过中间体297.2(200mg，0.28mmol)和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(72mg，0.42mmol)的Suzuki偶联合成的，该方法与中间体266.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝686；HPLC：AtRet＝4.40min。
中间体297.2
Figure G200580045028620070629D003751
在-78℃下，在中间体297.3(450mg，0.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(252mg，1.95mmol)和三氟甲磺酸酐(262mg，0.93mmol)，然后搅拌1小时。加入水后，将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。减压浓缩并且进行硅胶快速色谱，得到中间体297.2：白色无定形物质；ES-MS：M+H＝710：AtRet＝4.37min。
中间体297.3
Figure G200580045028620070629D003752
中间体297.3是通过中间体158.4(446mg，1.39mmol)和中间体262.2(400mg，1.46mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝578；HPLC：AtRet＝3.40min。
中间体298.1
Figure G200580045028620070629D003753
中间体298.1是通过中间体181.3(197mg，0.28mmol)和2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(68mg，0.41mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝682；HPLC：AtRet＝4.52min。
中间体299.1
Figure G200580045028620070629D003761
中间体299.1是通过中间体181.3(206mg，0.29mmol)和4-乙氧基苯硼酸(72mg，0.43mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝684；HPLC：AtRet＝4.77min。
中间体300.1
Figure G200580045028620070629D003762
中间体300.1是通过中间体297.2(220mg，0.31mmol)和3-羟基苯基硼酸(64mg，0.46mmol)的Suzuki偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝654；HPLC：AtRet＝3.87min。
中间体301.1
Figure G200580045028620070629D003763
中间体301.1是通过中间体301.2(95mg，0.13mmol)和5-溴-2-氟苯酚(38mg，0.20mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝710；HPLC：AtRet＝4.42min。
中间体301.2
Figure G200580045028620070629D003771
中间体301.2是通过中间体250.2(141mg，0.19mmol)和二(频哪醇)二硼(96mg，0.38mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝726；HPLC：AtRet＝5.14min。
中间体302.1
Figure G200580045028620070629D003772
中间体302.1是通过中间体205.3(206mg，0.30mmol)和2，5-二氟-4-甲氧基苯硼酸(100mg，0.45mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝706；HPLC：AtRet＝4.57min。
中间体303.1(＝250.3)
Figure G200580045028620070629D003773
中间体250.3是通过中间体149.2(1.6g，5.12mmol)和中间体158.4(1.8g，5.63mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝616；HPLC：CtRet＝2.04min。
中间体304.1
Figure G200580045028620070629D003781
在155℃下，将中间体304.2的AcOH(2mL)溶液搅拌5小时。然后，将反应用饱和NaHCO3水溶液猝灭并且用AcOEt萃取。将合并的有机相用H2O洗涤并且干燥(MgSO4)，得到中间体304.1，为固体；ES-MS：M+＝696：AtRet＝3.38min。
中间体304.2
Figure G200580045028620070629D003782
中间体304.2是通过中间体304.3(80mg，0.10mmol)的还原合成的，该方法与中间体134.1的制备类似。红色无定形物质；ES-MS：M+＝742；HPLC：AtRet＝3.45min。
中间体304.3
Figure G200580045028620070629D003791
中间体304.3通过中间体205.3(80mg，0.12mmol)和(4-溴-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯(50mg，0.174mmol)(参见，例如Zhurnal AnaliticheskoiKhimii 1987，42，2043-2047)的偶联合成的，该方法与中间体175.1的制备类似。无定形物质；ES-MS：M+H＝772；HPLC：AtRet＝4.74min。
中间体305.1
Figure G200580045028620070629D003792
中间体305.1是通过中间体181.3(57mg，0.08mmol)和2-氟吡啶-4-硼酸(23mg，0.16mmol)的交叉偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。淡黄色油状物；ES-MS：M+H＝659；HPLC：AtRet＝2.23min。
中间体306.1
在0℃下，在中间体217.1(100mg，0.15mmol)的溶液中加入吡啶(500mg)和乙酸酐(100mg)。在室温下搅拌16小时后，加入H2O并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体306.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝698；HPLC：AtRet＝4.32min。
中间体307.1
Figure G200580045028620070629D003801
中间体307.1是通过中间体307.2(140mg，0.18mmol)的水解合成的，该方法与中间体292.1的制备类似；ES-MS：M+H＝700；HPLC：AtRet＝3.87min。
中间体307.2
在中间体217.1(120mg，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(76mg，0.36mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。在50℃下搅拌16小时后，加入H2O并且用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体307.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝784；HPLC：AtRet＝4.87min。
中间体308.1
中间体308.1是通过中间体267.2(150mg，0.21mmol)和3-氟-4-甲氧基苯硼酸(53mg，0.32mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似；ES-MS：M+H＝704；HPLC：AtRet＝4.62min。
中间体309.1
Figure G200580045028620070629D003811
中间体309.1是通过中间体205.3(120mg，0.17mmol)和3-氟-4-溴苯甲醚(54mg，0.26mmol)的偶联反应合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝688；HPLC：AtRet＝4.60min。
中间体310.1
Figure G200580045028620070629D003812
中间体310.1是通过中间体267.2(150mg，0.21mmol)和4-丙氧基苯硼酸(57mg，0.32mmol)的偶联反应合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝698；HPLC：AtRet＝5.07min。
中间体311.1
Figure G200580045028620070629D003813
中间体311.1是通过中间体205.3(196mg，0.28mmol)和2，6-二氟-4-甲氧基苯硼酸(95mg，0.43mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝706；HPLC：CtRet＝2.27min。
中间体312.1
Figure G200580045028620070629D003821
中间体312.1是通过中间体181.3(158mg，0.22mmol)和4-乙酰基苯硼酸(55mg，0.34mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝682；HPLC：AtRet＝4.24min。
中间体313.1
Figure G200580045028620070629D003822
中间体313.1是通过中间体205.3(210mg，0.30mmol)和5-溴-2-羟基苯乙酮(98mg，0.46mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝698；HPLC：CtRet＝2.18min。
中间体314.1
Figure G200580045028620070629D003823
中间体314.1是通过中间体217.1(60mg，0.09mmol)和1-哌啶乙醇(18mg，0.14mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝767；HPLC：AtRet＝3.40min。
中间体315.1
Figure G200580045028620070629D003831
中间体315.1是通过中间体217.1(60mg，0.09mmol)和2-二甲基氨基乙醇(13mg，0.14mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝727；HPLC：AtRet＝3.23min。
中间体316.1
Figure G200580045028620070629D003832
中间体316.1是通过中间体217.1(60mg，0.09mmol)和3-二甲基氨基丙醇(14mg，0.14mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝741；HPLC：AtRet＝3.29min。
中间体317.1
Figure G200580045028620070629D003833
中间体317.1是通过中间体218.1(60mg，0.09mmol)和2-二甲基氨基乙醇(13mg，0.14mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝727；HPLC：AtRet＝3.20min。
中间体318.1
Figure G200580045028620070629D003841
中间体318.1是通过中间体218.1(60mg，0.09mmol)和3-二甲基氨基丙醇(14mg，0.14mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝741；HPLC：AtRet＝3.30min。
中间体319.1
Figure G200580045028620070629D003842
中间体319.1是通过中间体218.1(30mg，0.045mmol)和N-甲基脯氨醇(9mg，0.068mmol)的Mitsunobu反应合成的，该方法与中间体77.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝753；HPLC：AtRet＝3.32min。
中间体320.1
Figure G200580045028620070629D003851
中间体320.1是通过中间体320.2(80mg，0.11mmol)的水解合成的，该方法与中间体292.1的制备类似；ES-MS：M+H＝700；HPLC：AtRet＝3.82min。
中间体320.2
Figure G200580045028620070629D003852
在中间体218.1(120mg，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(76mg，0.36mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。在50℃下搅拌16小时后，加入H2O并且用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体320.2，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝784；HPLC：AtRet＝4.84min。
中间体321.1
Figure G200580045028620070629D003853
在中间体215.1(51mg，0.077mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入NaN3(30mg，0.46mmol)和盐酸三乙胺(64mg，0.47mmol)。在120℃下搅拌63小时后，再加入NaN3(40mg，0.62mmol)和盐酸三乙胺(70mg，0.51mmol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌12小时，并且用EtOAc稀释。将混合物用KHSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体321.1。无色油状物；ES-MS：M+H＝708；HPLC：AtRet＝3.88min。
中间体322.1
中间体322.1是通过中间体250.2(250mg，0.34mmol)和5-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(134mg，0.52mmol)(参见，例如US 2004/058970)的偶联合成的，该方法与中间体187.3的制备类似。白色固体；ES-MS：M+1＝731；HPLC：AtRet＝3.96min。
中间体323.1
中间体323.1是通过中间体181.3(173mg，0.24mmol)和3-乙酰基苯硼酸(60mg，0.37mmol)的偶联合成的，该方法与中间体214.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝682；HPLC：CtRet＝2.16min。
中间体324.1
Figure G200580045028620070629D003871
中间体324.1是通过中间体205.3(100mg，0.14mmol)和4-溴-2-羟基苯乙酮(78mg，0.36mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝698；HPLC：CtRet＝2.18min。
中间体325.1
Figure G200580045028620070629D003872
中间体325.1是通过中间体250.3(120mg，0.20mmol)和MeI(55mg，0.39mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体126.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝630；HPLC：AtRet＝4.45min。
中间体326.1
Figure G200580045028620070629D003873
在100℃下，将中间体326.2(74mg，0.11mmol)和NaOMe(0.05mL，25重量％的MeOH溶液)在DMF(2mL)中搅拌4小时。冷却至室温后，加入H2O并且将产生的溶液用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体326.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝671；HPLC：AtRet＝3.84min。
中间体326.2
Figure G200580045028620070629D003881
中间体326.2是通过中间体205.3(100mg，0.36mmol)和2-氯-4-碘吡啶(52mg，0.22mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝675；HPLC：CtRet＝2.11min。
中间体327.1
Figure G200580045028620070629D003882
中间体327.1是通过中间体205.3(60mg，0.087mmol)和6-溴-1，4-苯并二噁烷(28mg，0.13mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝698；HPLC：CtRet＝2.18min。
中间体328.1
Figure G200580045028620070629D003883
中间体328.1是通过中间体75.3(72mg，0.19mmol)和中间体328.2(60mg，0.19mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝683；HPLC：CtRet＝2.47min。
中间体328.2
Figure G200580045028620070629D003891
中间体328.2是通过中间体328.3(340g，1.22mmol)和环丙基胺(140mg，2.4mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。无色油状物；ES-MS：M+H＝320；HPLC：CtRet＝1.56min。
中间体328.3
Figure G200580045028620070629D003892
在N2气氛、-78℃下，在中间体328.4(550mg，1.7mmol)的Et2O(3mL)溶液中加入n-BuLi(1.3mL，1.6M己烷溶液)和DMF(190mg，2.6mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液将反应猝灭。将产生的混合物温至室温并且用AcOEt萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体328.3，为无色油状物；ES-MS：M+H＝279；HPLC：CtRet＝1.97min。
中间体328.4
Figure G200580045028620070629D003893
在N2气氛、-78℃下，在1，3-二溴-5-三氟甲氧基苯(200mg，0.63mmol)的Et2O(3mL)溶液中加入n-BuLi(0.75mL，1.6M己烷溶液)。搅拌10分钟后，在-78℃下加入(MeO)3B(98mg，0.95mmol)。将反应混合物温至室温并且搅拌4小时。用1N HCl将反应猝灭，并且将产生的混合物用AcOEt萃取。将有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物溶于EtOH(3mL)和H2O2溶液(3mL)中。在室温下搅拌14小时后，加入Na2S2O3，并且将产生的混合物用AcOEt萃取。将有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩。在产生的残留物(600mg，2.3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入甲苯-4-磺酸3-甲氧基丙酯(852mg，3.5mmol)、K2CO3(480mg，3.5mmol)和小部分KI。在60℃下搅拌7小时后，将反应混合物冷却至室温并且用H2O和AcOEt稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体328.4，为无色油状物；ES-MS：M+＝329；HPLC：CtRet＝2.34min。
中间体329.1
Figure G200580045028620070629D003901
中间体329.1是通过中间体75.3(60mg，0.16mmol)和中间体329.2(30mg，0.16mmol)的缩合合成的，该方法与中间体2.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝551；HPLC：AtRet＝3.27min。
中间体329.2
Figure G200580045028620070629D003902
中间体329.2是通过咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(1g，6.9mmol)和环丙基胺(1.2mg，20mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.5的制备类似。棕色固体；ES-MS：M+H＝188；HPLC：AtRet＝0.48min。
中间体330.1
Figure G200580045028620070629D003911
在中间体330.2(80mg，0.11mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-羟基吡咯烷(27mg，0.22mmol)、K2CO3(61mg，0.44mmol)和KI(20mg，0.12mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过RP-HPLC纯化，得到中间体330.1。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝783；HPLC：AtRet＝3.29min。
中间体330.2
Figure G200580045028620070629D003912
在中间体217.1(200mg，0.28mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-磺-1-氯丙烷(112mg，0.55mmol)和K2CO3(76mg，0.55mmol)，然后将混合物在室温下搅拌。搅拌15小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体330.2。白色无定形物质；ES-MS：M+1＝732；HPLC：AtRet＝4.95min。
中间体331.1
Figure G200580045028620070629D003913
中间体331.1是通过中间体330.2(80mg，0.11mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体330.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝797；HPLC：AtRet＝3.25min。
中间体332.1
Figure G200580045028620070629D003921
中间体332.1是通过中间体332.2(80mg，0.11mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体330.1的制备类似。白色无定形；ES-MS：M+H＝783；HPLC：AtRet＝3.25min。
中间体332.2
中间体332.2是通过中间体218.1(200mg，0.28mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体330.2的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝732；HPLC：AtRet＝4.93min。
中间体333.1
Figure G200580045028620070629D003931
中间体333.1是通过中间体332.2(80mg，0.11mmol)的烷基化合成的，该方法与中间体330.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝797；HPLC：AtRet＝3.23min。
中间体334.1
Figure G200580045028620070629D003932
中间体334.1是通过中间体334.2(600mg，0.86mmol)和4-羟基苯基硼酸(236mg，1.71mmol)的偶联合成的，该方法与中间体2.1的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝645；HPLC：AtRet＝4.05min。
中间体334.2
Figure G200580045028620070629D003933
中间体334.2是通过中间体334.3(1.3g，2.3mmol)的磺酰化合成的，该方法与中间体292.3的制备类似。白色无定形物质；ES-MS：M+H＝701；HPLC：AtRet＝4.65min。
中间体334.3
中间体334.3是通过中间体158.4(2g，3.1mmol)和中间体334.4(822mg，3.1mmol)的缩合合成的，该方法与中间体4.1的制备类似；ES-MS：M+H＝569；HPLC：AtRet＝3.72min。
中间体334.4
Figure G200580045028620070629D003942
在0℃下，将中间体334.5(10.3g，45.9mmol)和环丙基胺(6.4mL，91.8mmol)的CH2Cl2(150mL)溶液历经10分钟用NaBH(OAc)3(14.8g，69.8mmol)处理，历经5分钟用AcOH(10mL)处理，搅拌30分钟，温至室温，搅拌13小时，并且用CH2Cl2(200mL)和5N NaOH(100mL)处理。分层后，将水层用CH2Cl2(3×60mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到中间体334.4(12.7g，98％)，为黄色油状物。
中间体334.5
在室温下，将中间体334.6(12.9g，57.0mmol)的EtOAc(200mL)溶液用85％活化的MnO2(18.1g，0.18mol)处理，加热至60℃，在回流下搅拌4小时，通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOAc洗涤数次。将合并的滤液蒸发并且将残留物应用于SiO2快速色谱(400g，己烷/EtOAc 4∶5)，得到中间体334.5(10.3g，80％)，为浅黄色油状物。
中间体334.6
Figure G200580045028620070629D003951
在室温下，将中间体334.7(30.6g，98.7mmol)的甲醇溶液(420mL)用DL-10-樟脑磺酸(2.1g，9.4mol)处理，搅拌14小时，用Et3N(1.5mL)处理并且蒸发。进行SiO2快速色谱(700g，己烷/EtOAc 2∶5)，得到中间体334.6(22.0g，99％)，为浅黄色油状物。
中间体334.7
Figure G200580045028620070629D003952
在0℃下，将中间体334.8(31.1g，98.7mmol)和2-甲氧基乙醇(12mL，0.15mol)的DMF(460mL)溶液历经5分钟用60％NaH(5.89g，0.15mol)处理，搅拌45分钟，温至室温，搅拌3小时，并且用H2O(1200mL)处理。将混合物用EtOAc(2×250mL)和Et2O(2×250mL)萃取后，将合并的有机层用H2O(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到中间体334.7(33.8g，100％)，为黄色油状物。
中间体334.8
Figure G200580045028620070629D003953
在0℃下，将中间体334.9(74.5g，0.30mol)和Ph3P(124.7g，0.48mol)的CH2Cl2(750mL)溶液历经20分钟用NBS(79.0g，0.44mol)处理，在相同的温度下搅拌2小时，并且温至室温。搅拌16小时后，将反应混合物用CH2Cl2(1200mL)稀释，用0.5N NaOH(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。进行SiO2快速色谱(2700g，己烷/EtOAc 6∶1)，得到中间体334.8(31.1g，33％)，为无色油状物。
中间体334.9
Figure G200580045028620070629D003961
在0℃下，将中间体334.10(82.3g，0.29mol)的THF(820mL)溶液历经15分钟用LiAlH4(8.90g，0.23mol)分批处理，在相同的温度下搅拌40分钟并且温至室温。搅拌6小时后，将反应混合物用Na2SO4·10H2O处理，过滤并且蒸发，得到中间体334.9(74.5g，100％)，为浅黄色油状物。
中间体334.10
Figure G200580045028620070629D003962
在室温下，将3-羟基甲基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(56.4g，0.29mol，Synth.Commn.2001，31，1921)的CH2Cl2(680mL)溶液用DL-10-樟脑磺酸(6.6g，28.4mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(40mL，0.43mol)处理，搅拌5.5小时，用Et3N(40mL)处理并且蒸发。进行SiO2快速色谱(2000g，己烷/EtOAc 2∶1)，得到中间体334.10(82.3g，100％)，为浅黄色油状物。
中间体335.1
Figure G200580045028620070629D003963
在中间体335.2(190mg，0.24mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入8NKOH水溶液(2mL)。在70℃下搅拌后，将反应混合物冷却至室温，并用1N KHSO4水溶液酸化。将产生的混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体335.1，为白色无定形物质；ES-MS：M+H＝736；HPLC：CtRet＝2.13min。
中间体335.2
Figure G200580045028620070629D003971
中间体335.2是通过中间体301.2(202mg，0.27mmol)和6-溴-2，2-二甲基-3-苯并二噁烯-4-酮(CAS 82944-17-0)(164mg，0.54mmol)的偶联合成的，该方法与中间体187.2的制备类似；ES-MS：M+H＝776；HPLC：CtRet＝2.29min。
中间体336.1
中间体336.1是通过中间体2.1(160mg，0.42mmol)和中间体336.2(110mg，0.38mmol)的缩合合成的，该方法与中间体145.4的制备类似。白色粉末；ES-MS：M+H＝654；HPLC：AtRet＝5.02min。
中间体336.2
Figure G200580045028620070629D003973
中间体336.2是通过中间体101.3(400mg，1.96mmol)和甲苯-4-磺酸4-甲氧基-丙酯(560mg，2.15mmol)的烷基化合成的，该方法与已知方法(参见，例如European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或EP432893)类似。橙色固体；ES-MS：M+H＝291；HPLC：AtRet＝2.79min。
实施例337：软胶囊
5000粒软明胶胶囊，每粒包含作为活性成分的0.05g前述任意一项实施例中提及的任意一种式I化合物，制备方法如下：
1.成分
活性成份                        250g
丙二醇月桂酸酯(Lauroglycol)     2L
制备方法：将粉状活性成分混悬于
Figure G200580045028620070629D003981
(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，France)中并且在湿法粉碎机中研磨以产生约1μm至3μm的粒径。然后，应用胶囊填充机将每份0.419g的混合物填入软明胶胶囊中。
实施例338：包合式I化合物的片剂
包含作为活性成分的100mg前述任意一项实施例中的任意一种式I化合物的片剂与以下成分一起制备，标准方法如下：
成分
活性成分     100mg
结晶乳糖     240mg
Avicel       80mg
PVPPXL       20mg
Aerosil      2mg
硬脂酸镁     5mg
             447mg
制备方法：将活性成份与载体材料混合并且通过压片机(Korsch EKO，冲模直径10mm)压制。
Figure G200580045028620070629D003982
是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，Germany)。
Figure G200580045028620070629D003983
是二氧化硅(Degussa，Germany)。

Claims (8)

1.式I化合物或其可药用盐，其中
Figure FSB00000911593800011
R1是氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基；
R2是苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、吡啶基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、喹啉基-C1-C7-烷基、异喹啉基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800012
嗪基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800013
嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、9-呫吨基-C1-C7-烷基、1-苯并噻吩基-C1-C7-烷基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800014
嗪基、2H-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800015
嗪-3(4H)-酮基、9-呫吨基或1-苯并噻吩基，其中各个苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、1H-吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800016
嗪基、2H-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800017
嗪-3(4H)-酮基或1-苯并噻吩基是未取代的或被一个或多个、例如至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨基甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基；
W是式IA基团
Figure FSB00000911593800021
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X1和X2之一是氮或CH，而另一个以及X3、X4和X5是CH；并且R3与X1或X2连接或与X3或X4连接；或W是式IB基团，
Figure FSB00000911593800022
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X4是CH2、NH、S或O并且X1、X2和X3之一N，而其它的是CH，并且R3与X1或X2连接或与X3或X4连接；
或W是式IC基团，
Figure FSB00000911593800023
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X1是CH2、NH、S或O并且X2、X3和X4之一是N，而其它的是CH，并且R3与X2连接或与X3或X4连接；
其中在R3与式IA、IB或IC基团连接的各种情况中，基团R3代替已经提及的R3连接处的环上的NH、CH2或CH中的氢原子而存在；
y是0或1，并且z是0、1或2；
R3是氢或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基-C1-C7-烷基、苯基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基、苯基氧基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃基氧基、2H，3H-1，4-苯并二
Figure FSB00000911593800024
烯基-C1-C7-烷氧基、苯基氨基羰基或苯基羰基氨基，其中各个苯基或吡啶基是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代、羧基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、卤素、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、四唑基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-羰基和氰基；或是2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基或2-氧代-四氢呋喃-4-基-C1-C7-烷氧基；条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果R4存在，那么R4是羟基、卤素或C1-C7-烷氧基；
T是亚甲基或羰基，并且
R11是氢。
2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中
R1是C3-C8-环烷基；
R2是苯基-C1-C7-烷基、二-(苯基)-C1-C7-烷基、苯基、吲哚基-C1-C7-烷基、1H-吲唑基-C1-C7-烷基、9-呫吨基-C1-C7-烷基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800031
嗪基或2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基，其中各个苯基、吲哚基、1H-吲唑基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800033
嗪基或2H-1，4-苯并
Figure FSB00000911593800034
嗪-3(4H)-酮基是未取代的或被至多三个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基；
W是式IA基团
Figure FSB00000911593800035
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中X1和X2之一是氮或CH，而另一个以及X3、X4和X5是CH；条件是R3与X1或X2连接或与X3或X4连接；或W是式IC基团
Figure FSB00000911593800041
其中星号(＊)表示基团W与式I的哌啶环的4-碳连接的位置，并且其中
X1是O，X2是CH或N，X3是CH并且X4是CH或N，条件是X2和X4中不多于一个是N；并且条件是R3与X2连接或与X3或X4连接；
其中在R3与式IA或IC基团连接的各种情况中，基团R3代替已经提及的R3连接处的环上的NH或CH中的氢原子而存在；
y是0或1，并且z是0、1或2；
R3是氢或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基、苯基氧基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃基氧基、2H，3H-1，4-苯并二
Figure FSB00000911593800042
烯基-C1-C7-烷氧基、苯基氨基羰基或苯基羰基氨基，其中各个苯基或吡啶基是未取代的或被至多三个、例如一个或两个独立地选自下列的取代基取代：羟基、C1-C7-烷氧基、卤素、氨基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，条件是如果R3是氢，那么y和z是0；
如果R4存在(z＝1)，那么R4是羟基、卤素或C1-C7-烷氧基；
T是羰基或亚甲基，并且
R11是氢。
3.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其具有以下构型
Figure FSB00000911593800043
其中R1、R2、R11、T和W如在权利要求1的式I化合物所定义的。
4.权利要求1的式I化合物，其选自下式化合物或各种情况中的可药用盐：
Figure FSB00000911593800051
5.权利要求1的式I化合物，其选自下式化合物或各种情况中的可药用盐
列于下表：
Figure FSB00000911593800062
Figure FSB00000911593800071
Figure FSB00000911593800081
Figure FSB00000911593800091
Figure FSB00000911593800111
Figure FSB00000911593800121
Figure FSB00000911593800131
Figure FSB00000911593800141
Figure FSB00000911593800151
Figure FSB00000911593800161
Figure FSB00000911593800171
Figure FSB00000911593800181
Figure FSB00000911593800191
Figure FSB00000911593800201
Figure FSB00000911593800211
Figure FSB00000911593800221
Figure FSB00000911593800231
Figure FSB00000911593800241
Figure FSB00000911593800251
Figure FSB00000911593800261
Figure FSB00000911593800271
Figure FSB00000911593800291
Figure FSB00000911593800301
Figure FSB00000911593800311
Figure FSB00000911593800321
Figure FSB00000911593800331
Figure FSB00000911593800341
Figure FSB00000911593800371
Figure FSB00000911593800391
Figure FSB00000911593800401
Figure FSB00000911593800421
Figure FSB00000911593800431
Figure FSB00000911593800441
Figure FSB00000911593800451
Figure FSB00000911593800461
Figure FSB00000911593800471
Figure FSB00000911593800481
Figure FSB00000911593800491
Figure FSB00000911593800501
Figure FSB00000911593800511
Figure FSB00000911593800521
Figure FSB00000911593800551
Figure FSB00000911593800561
Figure FSB00000911593800571
Figure FSB00000911593800581
Figure FSB00000911593800591
Figure FSB00000911593800601
Figure FSB00000911593800621
Figure FSB00000911593800631
Figure FSB00000911593800641
Figure FSB00000911593800651
Figure FSB00000911593800661
Figure FSB00000911593800671
6.权利要求1-5中任意一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗高血压的药物组合物中的用途。
7.药物制剂，该药物制剂包含权利要求1-5中任意一项的式I化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体材料。
8.制备权利要求1的式I化合物或其可药用盐的方法，该方法包括
(a)对于合成式I化合物，其中T是羰基并且其它基团如在式I化合物中定义的，将式II的碳酸化合物或其活性衍生物与式III的胺反应并且除去保护基以得到相应的式I化合物
其中W和R11如在式I化合物中定义的并且PG是保护基，
Figure FSB00000911593800682
其中R1和R2如在式I化合物中定义的，或
(b)对于制备式I化合物，其中R3是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、苯基、吡啶基、苯基-C1-C7-烷氧基、苯基氧基、苯基氧基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、四氢吡喃基氧基、2H，3H-1，4-苯并二烯基-C1-C7-烷氧基或苯基羰基氨基，其中各个苯基或吡啶基是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、苯基-C1-C7-烷氧基其中苯基是未取代的或被C1-C7-烷氧基和/或卤素取代、羧基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基、卤素、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、吗啉代-C1-C7-烷氧基、硫代吗啉代-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、吡唑基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、四唑基、羧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基氨基)-羰基和氰基；或是2-氧代-3-苯基-四氢吡唑烷-1-基、氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷-3-基-C1-C7-烷氧基或2-氧代-四氢呋喃-4-基-C1-C7-烷氧基，并且W是上文给出的式IA基团，将式IV化合物与式V化合物反应，并且除去保护基以得到相应的式I化合物
Figure FSB00000911593800691
其中R1、R2、T、R11、X1、X2、X3、X4、z和R4如在式I化合物中定义的，PG是保护基并且L是离去基团或羟基
R3-Q    (V)
其中R3如上文定义的并且Q是-B(OH)2或离去基团，或
(c)对于制备式I化合物，其中T是-CH2-，在还原性胺化的条件下将式VI的醛类化合物与上文给出的其中R1如在式I化合物中定义的并且R2是氢的式III的胺反应以得到相应的保护的式I化合物，
Figure FSB00000911593800692
其中R11和W如在式I化合物中定义的并且PG是保护基，如果需要，通过与式VII化合物反应引入如在上文式I化合物中定义的R2而不是氢，并且除去保护基以得到相应的式I化合物
R2＊-D    (VII)
其中R2＊如在式I化合物的R2中定义的而不是氢并且D是离去基团，
并且，如果需要，进行上文提及的任何一种或多种方法后，将可得到的式I化合物或其保护形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的式I的游离化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一的异构体；
其中，在任何原料中，除提及的特别保护基外，也可以存在其它保护基，并且任何保护基都是在适当的阶段除去以得到相应的式I化合物或其盐。
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