PT1833816E - Piperidinas substituídas como inibidores de renina - Google Patents

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PT1833816E
PT1833816E PT05820552T PT05820552T PT1833816E PT 1833816 E PT1833816 E PT 1833816E PT 05820552 T PT05820552 T PT 05820552T PT 05820552 T PT05820552 T PT 05820552T PT 1833816 E PT1833816 E PT 1833816E
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unsubstituted
phenyl
alkoxy
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PT05820552T
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Claus Ehrhardt
Werner Breitenstein
Nils Ostermann
Takeru Ehara
Philipp Grosche
Yuko Hitomi
Yuki Iwaki
Takanori Kanazawa
Kazuhide Konishi
Juergen Klaus Maibaum
Keiichi Masuya
Atsuko Nihonyanagi
Masaki Suzuki
Atsushi Toyao
Fumiaki Yokokawa
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1833816 1 DESCRIÇÃO "PIPERIDINAS SUBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DE RENINA"
Compostos Orgânicos A invenção diz respeito a compostos piperidina 3,4-substituída, estes compostos para utilização no diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da actividade de renina; a utilização de um composto desta classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da actividade de renina; formulações farmacêuticas que compreendem um composto piperidina 3,4-substituída, um método para o fabrico de um composto piperidina 3,4-substituída, e novos intermediários e passos parciais para a sua síntese. WO 2004/089903 revela piperidinas substituídas para utilização como inibidores de renina. A presente invenção diz respeito a um composto da
fórmula I
H
W
(D 2 ΡΕ1833816 em que R1 representa cicloalquilo insubstituído ou substituído; R2 representa alquilo insubstituído ou substituído, alquenilo insubstituído ou substituído, alquinilo insubstituído ou substituído, arilo insubstituído ou substituído, heterociclilo insubstituído ou substituído, cicloalquilo insubstituído ou substituído, ou acilo; W representa uma porção seleccionada a partir das de fórmulas IA, IB e IC,
(IA);
(IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que
Xi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente seleccionados a partir de carbono e azoto, onde X4 na fórmula IB e Xi na fórmula IC podem ter um destes significados ou ainda ser seleccionados a partir de S e 0, onde os átomos de carbono e azoto de anel poder suportar o número requerido de átomos de hidrogénio ou substi-tuintes R3 ou (se presente dentro das limitações a seguir apresentadas) R4 a fim de completar o número de ligações que emergem de um carbono de anel até quatro, de um átomo de azoto de anel até três; com a condição 3 ΡΕ1833816 de que na fórmula IA pelo menos 2, preferencialmente pelo menos três de Xi a X5 representam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de Χχ a X4 representa carbono, preferencialmente dois de Xi a X4 representam carbono; y representa 0, 1, 2 ou 3; z representa 0, 1, 2, 3 ou 4 (a porção obrigatória) R3 que pode apenas estar ligada a qualquer um de X4, X2, X3 e X4 (em vez de um hidrogénio e substituindo-o) representa hidrogénio ou preferencialmente Ci-C7-alquilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquenilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquinilo insubstituido ou substituído, arilo insubstituido ou substituído, heterociclilo insubs-tituído ou substituído, cicloalquilo insubstituido ou substituído, halo, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterificado, mercapto insubstituido ou substituído, sulfinilo (—S(=0)—) insubstituido ou substituído, sulfonilo (—S(=0)2—) insubstituido ou substituído, amino, amino mono- ou di-substituído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, sulfamoílo insubstituido ou substituído, nitro ou ciano, com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0 (zero); R4 (que está preferencialmente ligado a um átomo de anel diferente daquele ao qual R3 está ligado) é - se y ou z representa 2 ou mais, independentemente seleccionado a partir de um grupo de substituintes constituído por Ci-C7-alquilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquenilo insubstituido ou substituído, 4 ΡΕ1833816 C2-C7-alquinilo insubstituído ou substituído, halo, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterificado, mercapto insubstituído ou substituído, sulfonilo (—S (=0)—) insubstituído ou substituído, sulfonilo (-S(=0)2_) insubstituído ou substituído, amino, amino mono- ou di-substituído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, sulfamoílo insubstituído ou substituído, nitro e ciano; T representa metileno (-CH2-) ou carbonilo (—C(=0)—); e
Rll representa hidrogénio, hidroxi, halo, Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, cicloalquilo, cicloalqui-lo halo-substituído, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi ou ciano, ou um seu sal (preferencialmente farmaceuticamente aceitável) .
É preferido um composto da fórmula I R2'
H R1 .N 'w R11 I
W
(D em que R1 representa cicloalquilo insubstituído ou substituído; R2 representa alquilo insubstituído ou substituído, arilo insubstituído ou substituído, ou heterociclilo insubstituído ou substituído, 5 ΡΕ1833816 W representa uma porção seleccionada a partir das de fórmulas IA e IC,
em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção w está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que
Xi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente seleccionados a partir de carbono e azoto, preferencialmente carbono, onde Xi na fórmula IC pode ter um destes significados ou ainda ser seleccionado a partir de S e 0, onde os átomos de carbono e azoto de anel poder suportar o número requerido de átomos de hidrogénio ou substituintes R3 ou - se presente dentro das limitações a seguir apresentadas - R4 a fim de completar o número de ligações que emergem de um carbono de anel até quatro, de um átomo de azoto de anel até três; com a condição de que na fórmula IA pelo menos 2, preferencialmente pelo menos três de Xi a X5 representam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de Xi a X4 representa carbono, preferencialmente dois de Xi a X4 representam carbono; y representa 0 ou 1; z representa 0 ou 1, R3 que pode apenas estar ligado a qualquer um de Xlr 6 ΡΕ1833816 Χ2, Χ3 e Χ4 representa hidrogénio ou preferencialmente Ci-C7-alquilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquinilo insubstituido ou substituído, arilo insu-bstituído ou substituído, heterociclilo insubstituido ou substituído, cicloalquilo insubstituido ou substituído, hidroxi, hidroxi eterificado, ou ciano, com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0; R4 é - se y ou z representa 2 ou mais, independen temente - seleccionado a partir de um grupo de subs-tituintes constituído por hidroxi, ou hidroxi eterificado; T representa metileno (-CH2-) ou carbonilo (—C(=0)—); e
Rll representa hidrogénio, ou um seu sal.
Os compostos da presente invenção apresentam actividade inibidora sobre a enzima natural renina. Deste modo, compostos de fórmula I podem ser empregues para 0 tratamento (incluindo este termo também profilaxia) de um ou mais distúrbios ou doenças seleccionadas a partir de, inter alia, hipertensão, aterosclerose, síndroma da coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma da coronária instável, disfunção dias-tólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, 7 ΡΕ1833816 vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose que se segue a angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiper-aldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos. A seguir estão listadas as definições de vários termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção assim como sua utilização e síntese, materiais de partida e intermediários e semelhantes. Estas definições, pela substituição de uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos utilizados na presente descrição e produzindo, deste modo, modelos de realização preferidos da invenção, aplicam-se preferencialmente aos termos tal como eles são utilizados ao longo de toda a memória descritiva a menos que eles sejam de outro modo limitados nos exemplos específicos quer individualmente quer como parte de um grupo maior. 0 termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e incluindo, no máximo, 7, especialmente até e incluindo, no máximo, 4 átomos de carbono, sendo a referida porção de cadeia ramificada (uma ou mais vezes) ou linear e ligada através de um carbono terminal ou não terminal. Alquilo inferior ou Ci-C7-alquilo, por exemplo, é n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo ou preferencialmente C1-C4-alquilo, especialmente tal como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo. ΡΕ1833816
Halo ou halogéneo é preferencialmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente fluoro, cloro ou bromo, se não for de outro modo indicado.
Alquilo insubstituído ou substituído é preferencialmente Ci-C2o_alquilo, mais preferencialmente C1-C7-alquilo, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes), que é insubstituído ou substituído por uma ou mais, e.g. até três porções selec-cionadas a partir de arilo insubstituído ou substituído tal como a seguir descrito, especialmente fenilo ou naftilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído tal como a seguir descrito para arilo insubstituído ou substituído, heterociclilo insubstituído ou substituído tal como a seguir descrito, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranonilo, tetra-hidro-piranilo, indolilo, indazo-lilo, lH-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quino-linilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazi-nilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodio-xinilo ou benzo[1,2,5]oxadiazolilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído tal como a seguir descrito para heterociclilo insubstituído ou substituído, ciclo-alquilo insubstituído ou substituído tal como a seguir descrito, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo, cada um dos quais é insubstituído ΡΕ1833816 ou substituído tal como a seguir descrito para cicloalquilo insubstituído ou substituído, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluorometoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, ben-zoil- ou naftoiloxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, Ci-C7-alcanoiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono-ou di-(Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, Ci-C7-alquilsul-fonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquilo, fenil- ou naf til-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenil- ou naftiloxi-carbonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carba-moílo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, ciano, Ci-C7-alquileno, Ci-C7-alquenileno ou -alquinileno, Ci-C7-alquilenodioxi, sulfonilo (-S-OH), sul-fonilo (-S(=0)-0H), Ci-C7-alquilsulfinilo (Ci-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilo em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo (-S(0)20H), Ci-C7-alquilsulfonilo (Ci-C7-alquil-S02-), fenil- ou naftilsul-fonilo em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou subs- 10 ΡΕ1833816 tituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo.
Alquenilo insubstituido ou substituído preferencialmente tem 2 a 20 átomos de carbono e inclui um ou mais ligações duplas, e é mais preferencialmente C2-C7-alquenilo que é insubstituido ou substituído tal como anteriormente descrito para alquilo insubstituido ou substituído. Exemplos são vinilo ou alilo.
Alquinilo insubstituido ou substituído preferencialmente tem 2 a 20 átomos de carbono e inclui um ou mais ligações triplas, e é mais preferencialmente C2-C7-alqui-nilo que é insubstituido ou substituído tal como anteriormente descrito para alquilo insubstituido ou substituído. Um exemplo é prop-2-inilo.
Arilo insubstituido ou substituído preferencialmente é uma porção arilo mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo ou fenantrilo, e é insubstituido ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferencialmente independentemente seleccionadas a partir do grupo constituído por um substituinte da fórmula - (Co-C7-alquileno) - (X) r-(Ci-C7- 11 ΡΕ1833816 alquileno)-(Y)s-(Co-C7_alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada um independentemente do outro, representam 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente e independentemente dos outros, representa -0-, -NV-, -S-, -C(=0)-, —C (=S), -0-C0-, -C0-0-, -NV-C0-; -C0-NV-; -NV-S02-, -S02- NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV- em que V representa hidrogénio ou alquilo insubstituído ou substituído tal como definido a seguir, especialmente selec-cionado a partir de Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-ou naftil-Ci-C7-alquilo e halo-Ci-C7-alquilo; e.g. Ci-C 7-alquilo, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, tal como 3-metoxi-propilo ou 2-metoxietilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxi-carbonil-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, tal como ami-nometilo, (N-)mono- ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, mono-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquilo, mono-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquil-0-C0-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alco-xi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alcoxi, mono-ou di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, N-mono-Ci-C7-alcoxi- 12 ΡΕ1833816
Ci-C7-alquilamino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-alquilsulfo-nilamino, Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-alquilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcar-bonilo, amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, (N-)mono- ou (N,N-)di-(Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcanoil-amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-carbonilo, hidro-xi-Ci-C7-alcoxicarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxicarbonilo, amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (N-)mono-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxicar-bonilo, N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoilo ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo; a partir de C2-C7-alquenilo, C2-C7-alquinilo, fenilo, nafti-lo, heterociclilo, especialmente tal como definido a sequir para heterociclilo, preferencialmente seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-pirazolidinonilo, triazo-lilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-Ci-C7-alquil-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, pipera-zinilo, tetra-hidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo ou 9H-xantenilo, fenil- ou naftil- ou heterociclil-Ci-C7-alquilo ou -Ci-C7-alquiloxi em que heterociclilo é tal como definido a sequir, preferencialmente seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci- 13 ΡΕ1833816 C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-pirazolidinonilo, tria-zolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofu-ranonilo, indolilo, indazolilo, lH-indazanilo, benzofura-nilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H) - onil-, benzo[1,2,5]oxadiazolilo ou 9H-xantenilo; tal como benzilo ou naftilmetilo, halo-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorometilo, feniloxi- ou naftiloxi-Ci-C7-alquilo, fenil-Ci-C7-alcoxi- ou naftil-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, di-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquilo, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo, benzoil- ou naf-toilamino-Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquil-sulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, halo, especialmente fluoro ou cloro, hidroxi, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluo-rometoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, fenil- ou naftil-oxi-Ci-C7-alquiloxi, benzoil-ou naftoiloxi, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluo-rometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoil-amino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo 14 ΡΕ1833816 ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonil-amino, carboxilo, (N,N-) di- (Ci-C7-alquilfamino-Ci-C7-alco-xicarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenil- ou nafti-loxicarbonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (N, N-) di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carba-moílo, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, Ci-C7-alquiloxi-fenilo e/ ou Ci-C7-alquiloxinaftil-)aminocarbonilo, N-mono-ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, ciano, Ci-C7-alquileno que é insubstituido ou substituído por até quatro substituintes Ci-C7-alquilo e liqado a dois átomos de anel adjacentes da porção arilo, C2-C7-alquenileno ou -alquinileno que estão ligados a dois átomos de anel adjacentes da porção arilo, sulfenilo, sulfinilo, Ci-C7-alquilsulfinilo, fenil- ou naftilsulfinilo em que fenilo ou naftilo é insubstituido ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquil-sulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, halo-Ci-C7-alquilsulfonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, amino-Ci-C7-alquilsulfonilo, (N, N-) di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquilsulfonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsulfonilo, fenil- ou naftilsulfo-nilo em que fenilo ou naftilo é insubstituido ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo. 15 ΡΕ1833816
Heterociclilo insubstituído ou substituído é preferencialmente um sistema de anel mono- ou policíclico, preferencialmente mono- ou bicíclico, insaturado, parcialmente saturado ou saturado com preferencialmente 3 a 22 (mais preferencialmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferencialmente um a quatro, heteroátomos independentemente seleccionadas a partir de azoto (=N-, -NH- ou -NH- substituído), oxigénio, enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é insubstituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três substituintes preferencialmente independentemente seleccionados a partir dos substituintes mencionados anteriormente para arilo. Preferencialmente, heterociclilo (que é insubstituído ou substituído tal como já mencionado) é seleccionado a partir das porções seguintes (o asterisco marca o ponto de ligação ao resto da molécula de fórmula I):
ΡΕ1833816 17
ΡΕ1833816 18
so2
ΡΕ1833816 19
ΡΕ1833816 20
ΡΕ1833816 21
ΡΕ1833816 22
23 ΡΕ1833816
onde em cada caso, onde está presente um NH, a ligação com o asterisco que liga a respectiva porção heterociclo ao resto da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, preferencialmente como definido anteriormente. Especialmente preferido como heterociclilo é pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo (= oxo-pirazolidinilo), triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, pipera-zinilo, tetra-hidrofuranonilo (= oxo-tetra-hidrofuranilo), tetra-hidro-piranilo, indolilo, indazolilo, lH-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,2,5]oxadi-azolilo ou tiofenilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes tal como mencionado anteriormente para arilo substituído, preferencialmente independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonil-amino-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7- 24 ΡΕ1833816 alcoxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoil-amino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquil-carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxi, Ci-C7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, carbamoilo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo. No caso de heterociclos que incluem um membro de anel NH, os substituintes, sempre que ligados através de um átomo de carbono ou oxigénio, podem preferencialmente estar ligados no azoto em vez de um H.
Cicloalquilo insubstituido ou substituído é preferencialmente mono- ou policíclico, mais preferencialmente monocíclico, C3-Cio-cicloalquilo que pode incluir uma ou mais ligações duplas (e.g. em cicloalquenilo) e/ou triplas (e.g. em cicloalquinilo), e é insubstituido ou substituído por um ou mais, e.g. um a três substituintes preferencialmente independentemente seleccionados a partir dos mencionados anteriormente como substituintes para arilo. É preferido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Acilo é preferencialmente aril insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, heterociclil insubs-tituído ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, cicloalquil insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, formilo ou alquil insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, em que arilo insubstituido ou substituído, 25 ΡΕ1833816 heterociclilo insubstituído ou substituído, cicloalquilo insubstituído ou substituído e alquilo insubstituído ou substituído são preferencialmente tal como anteriormente descrito. É preferido Ci-C7-alcanoílo. R2 preferencialmente tem um dos significados aqui dados diferentes de acilo.
Hidroxi eterificado ou esterificado é especialmente hidroxi que é esterificado com acilo como definido anteriormente, especialmente no alcanoiloxi inferior; ou preferencialmente eterificado com alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo ou cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes insubstituídas ou substituídas. Especialmente é preferido Ci-C7-alquiloxi insubstituído ou especialmente substituído, especialmente com um substituinte seleccionado a partir de Ci-C7-alcoxi; fenilo, tetrazolilo, tetra-hidrofuranonilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinilo, piridilo ou 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, e.g. 1 ou dois substituintes independentemente seleccionadas a partir de Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, halo, amino, N-mono- ou N,N-di (Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)amino, Ci-C7-alcanoilamino, carboxi, N-mono- ou N,N-di (Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7- ΡΕ1833816 alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, pirazolilo, 4-Ci-C7-alquilpiperidin-l-ilo e ciano; aril insubstituído ou substituído-oxi com arilo insu-bstituído ou substituído tal como anteriormente descrito, especialmente feniloxi com fenilo que é insubstituído ou substituído tal como já descrito; ou heterociclilo insubstituído ou substituído-oxi com hetero-ciclilo insubstituído ou substituído tal como anteriormente descrito, preferencialmente tetra-hidropiraniloxi.
Mercapto substituído pode ser mercapto que é tioesterifiçado com acilo como definido anteriormente, especialmente com alcanoiloxi inferior; ou preferencialmente tioeterificado com alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo ou cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes insubstituídas ou substituídas. Especialmente é preferido Ci-C7-alquiltio insubstituído ou especialmente substituído ou aril insubstituído ou substituído-tio com Ci-C7-alquilo ou arilo insubstituído ou substituído tal como já descrito para as porções correspondentes sob hidroxi eterificado.
Sulfinilo ou sulfonilo substituído pode ser substituído com alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo ou cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes 27 ΡΕ1833816 insubstituídas ou substituídas. Especialmente é preferido Ci-C7-alquilsulfinilo (Ci-C7-alquil-SO-) ou -sulfonilo (Ci-C7-alquil-S02-) insubstituído ou especialmente substituído ou aril insubstituído ou substituído-sulfinilo ou sulfonilo com Ci-C7-alquilo ou arilo insubstituído ou substituído tal como já descrito para as porções correspondentes sob hidroxi eterifiçado.
Em amino mono- ou di-substituído, amino é preferencialmente substituído por um ou mais substituintes seleccionadas a partir de um acilo, especialmente Ci-C7-alcanoílo, fenilcarbonilo (= benzoílo), Ci-C7-alquil-sulfonilo ou fenilsulfonilo em que fenilo é insubstituído ou substituído por um a 3 grupos Ci-C7-alquilo, e uma ou duas porções seleccionadas a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo e cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes insubstituídas ou substituídas. É preferido Ci-C7-alcanoilamino, mono- ou di-(fenil, naftil, Ci-C7-alcoxi-fenil, Ci-C7-alcoxinaftil, naftil-Ci-C7-alquilo ou fenil-Ci-C7-alquil)-carbonilamino (e.g. 4-metoxibenzoil-amino) , mono- ou di- (Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino ou mono- ou di-(fenil, naftil, Ci-C7-alcoxi-fenil, Ci-C7-alcoxinaftil, fenil-Ci-C7-alquil, naftil-Ci-C7-alquil, Ci-C7-alcoxi-naftil-Ci-C7-alquil ou Ci-C7-alcoxi-fenil-Ci-C7-alquil)-amino.
Carboxi esterificado é preferencialmente alquilo- 28 ΡΕ1833816 xicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo ou cicloalquiloxicarbonilo, em que alquilo, arilo, hetero-ciclilo e cicloalquilo são insubstituídos ou substituídos e as porções correspondentes e seus substituintes são preferencialmente tal como anteriormente descrito. É preferido Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenil-Ci-C7-alcoxicarbo-nilo, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo ou naftoxicarbonilo.
Em carboxi amidado, a parte amino ligada ao carbonilo na função amido (D2N-C(=0)-) em que cada D é independentemente do outro hidrogénio ou de um substituinte amino) é insubstituído ou substituído tal como descrito para substituído amino, mas preferencialmente sem acilo como substituinte amino. É preferido mono- ou di-(Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo ou mono- ou di-(Ci-C7-alquiloxifenil, Ci-C7-alquiloxinaftil, naftil-Ci-C7-alquil ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo.
Em sulfamoílo substituído, a parte amino ligada ao sulfonilo na função sulfamoílo (D2N-S(=0)2~) em que cada D é independentemente do outro hidrogénio ou de um substituinte amino) é insubstituído ou substituído tal como descrito para substituído amino, mas preferencialmente sem acilo como substituinte amino. É preferido mono- ou di-(Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo ou mono- ou di-(Ci-C7-alquiloxifenil, Ci-C7-alquiloxinaftil, naftil-Ci-C7alquil ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo. 29 ΡΕ1833816
Ci-C7-Alquilo insubstituído ou substituído, C2-C7-alquenilo insubstituído ou substituído e C2-C7-alquinilo insubstituído ou substituído e seus substituintes são definidos tal como anteriormente sob as porções correspondentes alquilo (in)substituído, alquinilo (in)substituído e alquinilo (in)substituído mas com o número dado de átomos de carbono nas porções alquilo, alquenilo ou alquinilo.
Definições preferidas para RI
Como Rl, C3-C8-cicloalquilo é especialmente preferido. Mais preferencialmente C3-, C4-, C5- ou Cs_ cicloalquilo, mais preferencialmente ciclopropilo.
Definições preferidas para R2
Como R2, são preferidas estas e preferencialmente quaisquer outras porções aqui como caindo sob a definição de R2.
Num primeiro modelo de realização R2 é preferencialmente alquilo insubstituído ou substituído.
Exemplo preferidos para alquilo são C1-C7 alquilo de cadeia ramificada ou linear que pode ser substituído ou insubstituído. Exemplos preferidos incluem metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo ou tert-butilo, mais preferencialmente metilo, etilo ou isopropilo, mais preferencialmente metilo. A porção alquilo é preferencial- ΡΕ1833816 mente substituída. Quando a porção alquilo é substituída, é preferencialmente mono-, di- ou tri-substituída, mais preferencialmente mono-substituída. Substituintes adequados para a porção alquilo são tal como definidos aqui, preferencialmente 0-Ci-C4-alquilo, halo, hidroxi, fenilo, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, naftilo, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, fenil- ou naftiloxi, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, heterociclilo, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, cicloal-quilo, insubstituído ou substituído, preferencialmente insubstituído, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, N-mono-ou N,N-di-substituído aminocarbonilo, carboxilo, e ciano, mais preferencialmente fenilo, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, naftilo, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, fenil-ou naftiloxi, insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído, ou heterociclilo insubstituído ou substituído, preferencialmente substituído. A porção heterociclilo é, neste contexto, preferencialmente mono- ou bicíclica. São preferidos sistemas de anel aromáticos, ou em particular se está contemplada uma porção bicíclica, sistemas de anel parcialmente saturados, em particular no caso em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, sendo mais preferidos os aromáticos. A porção heterociclilo tem preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2, mais preferen- 31 ΡΕ1833816 cialmente 1, heteroátomos seleccionadas a partir de 0, N ou S, mais preferencialmente S ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 6 membros preferencialmente contendo um átomo de azoto, em particular piridilo; ou sistemas de anel biciclicos preferencialmente contendo um átomo de 0 ou S, em particular indolilo, lH-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxa-zinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo 9-xantenilo, ou 1-benzotiofenilo, onde cada porção anteriormente mencionada como estando substituída, em particular fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, lH-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo ou 1-benzotiofenilo é insubstituida ou substituída por um ou mais, e.g. até três, substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alqui-lo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoil-amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-C;i-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoil-amino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoí-lo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, carbamoílo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo, mais preferencialmente Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, halo, Ci- 32 ΡΕ1833816 C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7-alcoxi, e, carbamoil-Ci-C7-alquilo, em particular metilo, hidroxi-propilo, hidroxil-butilo, metoxi-propilo, Cl, F, metoxi, metoxi-propiloxi, carboxi-etiloxi e, carbamoil-propilo. A porção heterociclilo é preferencialmente substituída no N, se presente.
Num segundo modelo de realização R2 representa preferencialmente arilo insubstituído ou substituído.
Exemplo preferidos de arilo incluem fenilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo. Quando a porção arilo é substituída, é preferencialmente mono- ou di-substituída. Mais preferencialmente arilo é di-substituído. Substituintes adequados são tal como definidos aqui, preferencialmente Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, -0-halo-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, nitro, amino, amino-Ci-C7-alquilo, carboxilo, ciano, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alco-xi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoilo-xi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alqui-lo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-amino, N-Ci-C7-alcanoil-N- C1-C7-alquil-amino, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, car-boxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoil-amino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alquil-carbamoil-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-haloalquilcarbamoil-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci- 33 ΡΕ1833816 C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carbamoílo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo, mais preferencialmente Ci-C7-alquilo, -0-Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, halo, ciano, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoilami-no-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino, N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-amino, N-Ci-C7-alcanoil-N- Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-amino, em particular, metilo, O-metilo, Cl, Br, CN, metoxipropiloxi, N(metoxipropil)-amino, N(acetil)-amino, e N(metoxipropil)(acetil)-amino.
Num terceiro modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo insubstituido ou substituído . A porção heterociclilo é preferencialmente mono-ou bicíclica, mais preferencialmente biciclica. São preferidos sistemas de anel aromáticos, ou sistemas de anel parcialmente saturados, em particular no caso em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, sendo mais preferidos os parcialmente saturados. A porção heterociclilo tem preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2, mais preferencialmente 2, heteroátomos seleccionadas a partir de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. 0 sistema de anel contém preferencialmente uma porção oxo. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis biciclicos de 10 membros preferencialmente contendo um átomo de azoto, em particular, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxa- 34 ΡΕ1833816 zinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, ou 4H-benzo[1,4]tiazin-3-onilo; ou sistemas de anel bicíclicos de 9 membros preferencialmente contendo um átomo de N, em particular indolilo, 1H-indazolilo, benzotiofenilo, imidazo[1,2-a]piridilo ou 3H-benzooxazol-2-onilo, onde cada heterociclilo é insubs-tituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-C1-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alquilo, carba-moil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, carbamoílo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo, mais preferencialmente Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alquilo, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-C1-C7-alquilo, N-Ci-C7-haloalquilcarbamoil-Ci-C7-alquilo, em particular metilo, pentilo, metoxi-propilo, metoxi-butilo, etoxi-etilo, hidroxi-butilo, metoxipropiloxi, F, CH3-C(0)-NH-CH2CH2, NH2-CO-CH2CH2CH2, N (CH2CH3)-CO-CH2, N (CH2CF3) -C0-CH2. A porção heterociclilo é preferencialmente substituída no N se presente. 35 ΡΕ1833816
Deste modo preferencialmente R2 representa fenil-Ci-C7-alquilo, di- (fenil) -Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alqui-lo, fenilo, naftilo, piridil-Ci-C7-alquilo, indolil-Ci-C7-alquilo, lH-indazolil-Ci-C7-alquilo, quinolil-Ci-C7-alquilo, isoquinolil-Ci-C7-alquilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxa-zinil-Ci-C7-alquilo, 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -onil-Ci-C7- alquilo, 9-xantenil-Ci-C7-alquilo, l-benzotiofenil-Ci-C7-alquilo, piridilo, indolilo, lH-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H- 1.4- benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo ou 1-benzotiofe-nilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-onilo, 4H-benzo[1,4]tia-zin-3-onilo, 3H-benzooxazol-2-onilo, onde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, ΙΗ-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H- 1.4- benzoxazin-3(4H)-onilo ou 1-benzotiofenilo é insu-bstituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, carbamoílo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo; mais preferencialmente R2 36 ΡΕ1833816 representa fenil-Ci-C7-alquilo, di-(fenil)-Ci-C7-alquilo, fenilo, indolil-Ci-C7-alquilo, lH-indazolil-Ci-C7-alquilo, 9-xantenil-Ci-C7-alquilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxa-zinilo ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, onde cada fenilo, indolilo, lH-indazolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzo-xazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo ou 9-xantenilo é insubstituido ou substituído por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi e Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo.
Exemplos particularmente preferidos para R2 são
ΡΕ1833816 37
ΡΕ1833816 38
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Definições preferidas para w
Numa porção W da fórmula IA, preferencialmente um de Xi e X2 representa azoto ou CH, enquanto o outro e X3, X4 e X5 representam CH. 40 ΡΕ1833816
Numa porção W da fórmula IB, preferencialmente X4 representa CH2, NH, S ou O e um de Χχ, X2 e (preferencialmente se X4 representa CH2 ou N) X3, mais preferencialmente X2, representa N, enquanto o outros representam cada um CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de X4 NH) está presente. R3 é então preferencialmente ligado a X3 em vez de um hidrogénio.
Numa porção W se a fórmula IC, preferencialmente Xi representa CH2, NH, S ou O e um de X2, X3 e X4 representa N, enquanto o outros representam CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de X4 NH) está presente. R3 é então preferencialmente ligado a X2 ou mais preferencialmente a X3 ou a X4 em vez de um hidrogénio. O perito na especialidade compreenderá que um substituinte R3 (e, onde presente, R4) pode apenas estar presente na posição de e em vez de um hidrogénio ligado a um membro de anel Xi a X4 seleccionado a partir de CH, CH2 ou NH de modo a que haja apenas quatro ligações no carbono ou três ligações no azoto (que, no caso de formação de sal, pode contudo ser protonado para poder formar quatro ligações e então carregado positivamente).
Num primeiro modelo de realização W representa preferencialmente uma porção da fórmula IA, ΡΕ1833816 41
(IA); em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que um de Xi e X2 representa azoto ou CH, enquanto 0 outro e X3, X4 e X5 representam CH; com a condição de que R3 está ligado a Xi ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4. Preferencialmente todos Xi, X2, X3, X4 e X5 representam CH.
Num segundo modelo de realização W representa preferencialmente uma porção da fórmula IC,
‘3 (IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção w está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que
Xi representa CH2, NH, S ou 0 e um de X2, X3 e X4 representa N, enquanto o outros representam CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de Xi NH) está presente, preferencialmente Xi representa 0, X2 representa CH ou N, mais preferencialmente N, X3 representa CH e X4 representa CH ou N, mais preferencialmente CH, com a condição de que não mais do que um de X2 e X4 representa N; e com a condição de que R3 está ligado a X2 ou preferencialmente a X3 ou X4. 42 ΡΕ1833816
Quando W representa uma porção de fórmula (IC) , R3 representa preferencialmente arilo tal como definido aqui, mais preferencialmente fenilo insubstituido ou substituído tal como a seguir descrito para R3, mais preferencialmente fenilo insubstituido.
Mais preferencialmente, W representa uma porção de fórmula (IA) tal como fenilo.
Definições preferidas para y e z y representa 0, 1, 2 ou 3, preferencialmente 0 ou 1, mais preferencialmente 0, e z representa 0, 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 0 ou 1.
Definições preferidas para R3
Como R3, são especialmente preferidos fenilo, piridilo, hidroxifenilo, halofenilo, mono- ou di-(C1-C7-alquiloxi)-fenilo, mono- ou di-(Ci-C7-alquiloxi)-piridilo, fenilo substituído por halo e Ci-C7-alquiloxi, piridilo substituído por halo e Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminopiridilo, halofenil-Ci-C7-alquiloxi, mono- ou di- (Ci-C7-alquiloxi)-fenil-Ci-C7-alquiloxi, mono-ou di-(Ci-C7-alquiloxi)-piridil-Ci-C7-alquiloxi, fenil-Ci-C7-alquiloxi com fenilo substituído por halo e C1-C7-alquiloxi, piridil-Ci-C7-alquiloxi com piridilo substituído por halo e Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di- (C1-C7- 43 ΡΕ1833816 alquil) -aminopiridil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, fenil-Ci-C7-alquiloxi, tetra-hidropiraniloxi, 2H, 3;-l, 4-benzodioxinil-Ci-C7-alquiloxi, N- (Ci-C7-alquilo-xifenil)-aminocarbonilo ou Ci-C7-alquiloxibenzoil-amino. Outros substituintes preferidos são carboxifenilo, Ci-C7-alquilaminocarbonilfenilo, carboxi-Ci-C7-alquiloxifenilo, Ci-C7-alquilaminocarbonil-Ci-C7-alquiloxifenilo, tetrazol-5-ilo, 2-oxo-3-fenil-tetra-hidropirazolidin-l-ilo, oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi, 3-Ci-C7-alquil-oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi, 2-oxo-tetra-hidrofuran-4-il-Ci-C7-alquiloxi ou Ci-C7-alquiloxifenilaminocarbonilo. Mais preferencialmente, estas porções são ligados a X3 ou a X4. Mais geralmente, R3 representa hidrogénio ou mais preferencialmente uma porção diferente de hidrogénio dada aqui nas definições para R3.
Num primeiro modelo de realização, R3 representa preferencialmente arilo substituído ou insubstituído.
Exemplo preferidos de arilo incluem fenilo ou naftilo, mais preferencialmente fenilo. Num modelo de realização, R3 representa preferencialmente fenilo insubstituído. Noutro modelo de realização, R3 é fenilo substituído. Quando a porção arilo é substituída, é preferencialmente mono- di- ou tri-substituída, mais preferencialmente mono- ou di-substituída. Mais preferencialmente arilo é mono-substituído. Substituintes adequados são tal como definidos aqui, preferencialmente Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquenilo, halo-Ci-C7-alquiloxi, 44 ΡΕ1833816 fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, carboxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxi-carbonil-Ci-C7-alquiloxi, hidroxi-Ci-C7- alquiloxi, amino-Ci-C7-alquiloxi, carboxi-hidroxi-Ci-C7-alquiloxi, aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di- (hidroxil-Ci-C7-alquil) -aminocarbonil-Ci-C7-alquilo-xi, alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquiloxi, alquilsulfonilami-nocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, halo, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) amino, Ci-C7-alcanoilamino, amino-Ci-C7-alca-noilamino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonil-amino, alquilsulfonilamino, carboxi-Ci-C7-alquilamino, Ci-C7-alcanoiloxi, amino-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) amino-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoílo, carbo-xilo, heterociclilo, tal como heterociclilo monocíclico, preferencialmente contendo pelo menos um átomo de azoto, preferencialmente heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros, em particular pirazolilo, 4-Ci-C7-alquilpiperidin-1-ilo, 2-oxo-3-fenil-tetra-hidropirazolidin-l-ilo ou tetra-zolilo; N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino)-carbonilo, carboxi-Ci-C7-alquil-aminocarbonilo, alquilsulfonil-Ci-C7-alcanoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo ciano; heterociclil-Ci-C7-alquiloxi, onde a porção heterociclilo é preferencialmente heterociclilo monocíclico, preferencialmente contendo pelo menos um átomo de azoto, preferencialmente heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros, preferencialmente heterociclilo saturado ou aromático, em particular piperidil-Ci-C7-alcoxi, pirrolidinil-Ci-C7-alcoxi, piperazinil-Ci-C7-alcoxi, 45 ΡΕ1833816 morfolino-Ci-C7-alcoxi, tiomorfolino-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi, 3-Ci-C7-alquil-oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi ou 2-oxo-tetra-hidrofuran-4-il-Ci-C7-alquiloxi ou tetrazolil-Ci-C7-alcoxi, caso em que heterociclilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, hidroxilo, carboxilo, amino e/ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) amino; heterociclil-Ci-C7-alquilo, onde a porção heterociclilo é preferencialmente heterociclilo monocíclico, preferencialmente contendo pelo menos um átomo de azoto, preferencialmente heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros, preferencialmente heterociclilo saturado, em particular morfolino-Ci-C7-alquilo ou piperazinil-Ci-C7-alquilo, caso em que heterociclilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, hidroxilo, carboxilo, amino e/ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino; heterociclil-carbonilo, onde a porção heterociclilo é preferencialmente heterociclilo monocíclico, preferencialmente contendo pelo menos um átomo de azoto, preferencialmente 4, heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros, preferencialmente heterociclilo saturado, em particular azetidinil-carbonilo, caso em que o heterociclilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, hidroxilo, carboxilo, amino e/ou N-mono-ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino; heterociclil-carbonil- Ci-C7-alquiloxi, onde a porção heterociclilo é preferencialmente heterociclilo monocíclico, preferencialmente contendo pelo menos um átomo de azoto, preferencialmente 4, heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros, preferencialmente heterociclilo saturado, em particular azetidinil-carbonil- Ci-C7-alquiloxi ou piperidinil-carbonil-Ci-C7-alquiloxi, caso 46 ΡΕ1833816 em que o heterociclilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, hidroxilo, carboxilo, amino e/ou N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) amino; e heterociclil-carbonil- Ci-C7-alquilo, onde a porção heterociclilo é preferencialmente heterociclilo monocíclico, preferencialmente contendo pelo menos um átomo de azoto, preferencialmente heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 membros, preferencialmente heterociclilo saturado, em particular piperazinil-carbonil- Ci~ C7-alquilo, caso em que o heterociclilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, hidroxilo, carboxilo, amino e/ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino;
Mais preferencialmente o substituinte é selec-cionado a partir de Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquenilo, halo-Ci-C7-alquiloxi, carboxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxi-carbonil-Ci-C7-alquiloxi, hidroxi-Ci-C7-al-quiloxi, amino-Ci-C7-alquiloxi, carboxi-hidroxi-Ci-C7-alqui-loxi, aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci~ C7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di-(hidroxil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, al-quilsulfonilamino-Ci-C7-alquiloxi, alquilsulfonilaminocar-bonil-Ci-C7-alquiloxi, halo, Ci-C7-alcanoilamino, amino-Ci-C7-alcanoilamino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino-carbonil-amino, alquilsulfonilamino, carboxi-Ci-C7-alquil-amino, Ci-C7-alcanoiloxi, amino-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) amino-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, heterociclilo, tal como tetrazolilo; N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquilamino) -carbonilo, carboxi-Ci-C7-alquil- 47 ΡΕ1833816 aminocarbonilo, alquilsulfonil-Ci-C7-alcanoílo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquilo ciano; heterociclil-Ci-C7-alquiloxi, em particular pipe-ridil-Ci-C7-alcoxi, pirrolidinil-Ci-C7-alcoxi, piperazinil-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, heterociclil-Ci-C7-al-quilo, em particular morfolino-Ci-C7-alquilo ou piperazi-nil-Ci-C7-alquilo, heterociclil-carbonilo, em particular azetidinil-carbonilo, heterociclil-carbonil- Ci-C7-alqui-loxi, em particular azetidinil-carbonil- Ci-C7-alquiloxi ou piperidinil-carbonil- Ci-C7-alquiloxi, e heterociclil-carbonil-Ci-C7-alquilo, em particular piperazinil-carbonil-Ci-C7_alquilo, caso em que a porção heterociclilo é em cada caso insubstituida ou substituída por Ci-C7-alquilo, hidroxilo, carboxilo, amino e/ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino.
Substituintes ainda mais preferidos são halo tal como F, hidroxilo, ciano, Ci-C7-alquiloxi tal como metoxi, heterociclil-Ci-C7-alquiloxi, em particular piperidil-Ci-C7-alcoxi tal como piperidil-etoxi, Ci-C7-alcanoilamino tal como acetilamino, Ci-C7_alcanoiloxi tal como acetiloxi, hidroxi-Ci-C7~alquiloxi tal como hidroxi-etoxi, Ci-C7-alcanoílo tal como acetilo, N,N-di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7_alquiloxi tal como N-di-(metil)-amino-propiloxi, heterociclilo tal como tetrazolilo, carboxi-Ci-C7-alquiloxi tal como carboximetoxi, heterociclil-Ci-C7-alcoxi em particular piperazinil-Ci-C7-alcoxi tal como piperazinil-etoxi, hete-rociclil-carbonil-Ci-C7-alquiloxi, em particular azetidi-nil-carbonil-Ci-C7-alquiloxi ou piperidinil-carbonil-Ci-C7- 48 ΡΕ1833816 alquiloxi tais como azetidinil-carbonil- metoxi e pipe-ridinil-carbonil-metoxi.
Num segundo modelo de realização, R3 representa preferencialmente heterociclilo substituído ou insubs-tituído. A porção heterociclilo é preferencialmente mono-ou bicíclica, mais preferencialmente bicíclica. São preferidos sistemas de anel aromáticos, sistemas de anel saturados ou parcialmente saturados, em particular no caso em que um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, sendo mais preferidos os parcialmente saturados. A porção heterociclilo tem preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1 ou 2, mais preferencialmente 1, heteroátomo seleccionado a partir de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N. 0 sistema de anel contém preferencialmente uma porção oxo. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis monociclicos de 4, 5 ou 6 membros preferencialmente contendo um átomo de azoto, em particular, piridilo, tiofenilo, pirazolilo, piridazinilo, piperidilo, azetidinilo, tetrazolilo, triazolilo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridilo, e pirrolilo; ou sistemas de anel bicíclicos de 9 membros preferencialmente contendo um átomo de N, em particular indolilo, benzoisoxazolilo, lH-inda-zolilo, 2,3-di-hidro-isoindol-l-onilo, 2,3-di-hidro-indol-1-onilo, 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-onilo, di-hidrobenzo-furanilo, 2-oxo-3-fenil-tetra-hidropirazolidin-l-ilo, benzo [1, 3] dioxolilo ou é 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxina. Cada 49 ΡΕ1833816 heterociclilo é insubstituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, preferencialmente 1, substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-al-quilo, carboxi-Ci-C-7alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7 alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alquilo, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, carbamoílo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino e amino, mais preferencialmente Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alcoxi, carboxilo, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) amino e amino, em particular metilo, amino, dimetilamino, carboxi, carboximetilo, aminometilo, metoxi, e carboximetoxi.
Quando R3 representa heterociclilo, R2 representa preferencialmente também heterociclilo tal como explicado anteriormente, em particular
50 ΡΕ1833816
Num terceiro modelo de realização R3 representa preferencialmente hidrogénio.
Neste modelo de realização R4 está preferencialmente ausente. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado anteriormente, em particular
Num quarto modelo de realização R3 representa preferencialmente hidroxilo.
Neste modelo de realização R4 está preferencialmente ausente. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado anteriormente, em particular
51 ΡΕ1833816
Num quinto modelo de realização R3 representa preferencialmente ciano.
Neste modelo de realização R4 está preferencial- mente ausente. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado ante-riormente, em particular \ o
Num sexto modelo de realização R3 representa preferencialmente alquilo insubstituido ou substituído.
Exemplo preferidos para alquilo são C1-C7 alquilo de cadeia ramificada ou linear que pode ser substituído ou insubstituido. Exemplos preferidos incluem metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo ou tert-butilo, mais preferencialmente metilo, etilo ou isopropilo, mais preferencialmente etilo. Num modelo de realização a porção alquilo é preferencialmente insubstituido. Noutro modelo de realização a porção alquilo é preferencialmente substituído tal como definido aqui, e.g. por ariloxi tal como feniloxi. Ariloxi pode ser substituído por um a três, preferen- 52 ΡΕ1833816 cialmente dois substituintes tal como definido aqui, e.g. Ci-C7-alquiloxi tal como metoxi.
Neste modelo de realização R4 está preferencialmente ausente. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado ante-riormente, em particular \ o
N f\
Num sétimo modelo de realização R3 representa preferencialmente cicloalquilo insubstituido ou substituído .
Exemplo preferidos para cicloalquilo são C3-C8-alquilo que pode ser substituído ou insubstituido. Exemplos preferidos incluem ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, mais preferencialmente ciclopropilo. A porção alquilo é preferencialmente insubstituida.
Neste modelo de realização R4 está preferencialmente ausente. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado anteriormente, em particular ΡΕ1833816
Num oitavo modelo de realização R3 representa preferencialmente hidroxilo eterifiçado.
Hidroxilo eterificado é tal como definido aqui, preferencialmente o H do grupo OH foi substituído por um alquilo substituído ou insubstituído. Exemplo preferidos para alquilo são C1-C7 alquilo de cadeia ramificada ou linear que pode ser substituído ou insubstituído. Exemplos preferidos incluem metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo ou tert-butilo, mais preferencialmente metilo, etilo ou isopropilo, mais preferencialmente metilo. Num modelo de realização a porção alquilo é preferencialmente substituída tal como mono-substituída. Exemplos de substituintes adequados são tal como definidos aqui, preferencialmente Ci-C7-alquiloxi tal como metoxi; arilo, tal como fenilo, que pode ser substituído por um a três, preferencialmente dois substituintes tal como definido aqui, e.g. Ci-C7-alquiloxi tal como metoxi; e heterociclilo tal como sistemas de anel mono- ou bicíclicos, mais preferencialmente monocíclicos, preferencialmente aromáticos ou saturados, tendo preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1, heteroátomo seleccionado a partir de 54 ΡΕ1833816 Ο, Ν ou S, mais preferencialmente 0 ou N, em particular anéis de 5 ou 6 membros tais como piridilo ou tetra-hidrofuranilo, que podem ser substituídos por um a três, preferencialmente um substituinte tal como definido aqui, e.g. amino, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) amino.
Neste modelo de realização R4 está preferencialmente ausente ou representa hidroxilo. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado anteriormente, em particular O.
Num nono modelo de realização R3 representa preferencialmente alquinilo insubstituído ou substituído.
Exemplo preferidos para alquinilo são Ci-C7 alquinilo de cadeia ramificada ou linear que pode ser substituído ou insubstituído. Exemplos preferidos incluem 55 ΡΕ1833816 porções etilo, n-propilo, n-butilo ou n-pentilo contendo uma ligação tripla, mais preferencialmente porções etilo, n-butilo ou n-pentilo, mais preferencialmente etino. Num modelo de realização a porção alquinilo é preferencialmente substituída tal como definido aqui, e.g. por amino, N-mono-ou N,N-di-(Ci-C7_alquil)amino, carboxilo, heterociclilo tal como sistemas de anel mono- ou bicíclicos, mais preferencialmente monocíclicos, preferencialmente aromáticos ou saturados, tendo preferencialmente 1, 2 ou 3, mais preferencialmente 1, heteroátomos seleccionados a partir de 0, N ou S, mais preferencialmente 0 ou N, em particular anéis de 5 ou 6 membros tal como piridilo, que pode ser substituído por um a três, preferencialmente um subs-tituinte tal como definido aqui, e.g. amino, N-mono- ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) amino; ou arilo, tal como fenilo, que pode ser insubstituído ou substituído por um a três, preferencialmente um substituinte tal como definido aqui, e.g. carboxi ou alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo.
Neste modelo de realização R4 está preferencialmente ausente. Neste modelo de realização R2 representa preferencialmente heterociclilo tal como explicado anteriormente, em particular \ o
ΡΕ1833816
Exemplos particularmente preferidos para W-R3 são
ΡΕ1833816 57
ΡΕ1833816 58
ΡΕ1833816 59
PE1833816 60
ΡΕ1833816 61
ΡΕ1833816 - 62 - * *
Mais preferidos são
ΡΕ1833816 63
64 ΡΕ1833816
Definições preferidas para R4
Como R4, são especialmente preferidos hidroxi, halo ou Ci-C7-alcoxi ou R4 está ausente. Mais preferencialmente R4 está ausente.
Definições preferidas para T T representa preferencialmente quer metileno (-CH2-) quer carbonilo (—C (=0)—), mais preferencialmente carbonilo.
Definições preferidas para Rll
Rll representa hidrogénio, hidroxi, halo, C1-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, cicloalquilo, halo-substituido cicloalquilo, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alquilo ou ciano, mas preferencialmente hidrogénio.
As respectivas definições de modelos de realização preferidos da invenção para cada substituinte tal como mencionado anteriormente podem ser combinadas com qualquer definição de modelos de realização preferidos da invenção para qualquer um ou mais de outros substituintes como definido anteriormente sem qualquer limitação.
Em todas as definições anteriores um especialista na técnica, sem experimentação ou considerações indevidas, ΡΕ1833816 será capaz de reconhecer quais são relevantes (e.g. aquelas que são suficientemente estáveis para o fabrico de produtos farmacêuticos, e.g. tendo uma semi-vida de mais do que 30 segundos) e deste modo são preferencialmente englobadas pelas presente reivindicações e que apenas as ligações e substituições quimicamente realizáveis (e.g. no caso de ligações duplas ou triplas, grupos hidroxi ou amino tendo hidrogénio e semelhantes) são englobadas, assim como formas tautoméricas quando presentes.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Eles podem ser formados quando grupos formadores de sais, tais como grupos básicos ou acidicos, estão presentes que podem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, e.g. numa gama de pH desde 4 até 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente na forma sólida.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácidos, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico (e.g. imino ou amino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halidricos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos ou sulfâmicos, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, amino- ΡΕ1833816 ácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-nafta-lenossulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos orgânicos protónicos, tais como ácido ascórbico.
Na presença de radicais carregados negativamente, tais como carboxi ou sulfo, podem também ser formados sais com bases, e.g. sais de metal ou de amónio, tais como sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode também formar sais internos.
Para fins de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização farmacêutica, apenas são empregues sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres (quando aplicável incluídos em preparações farmacêuticas), e estes são por conseguinte preferidos. ΡΕ1833816
Tendo em vista a estreita relação entre os compostos na forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos ou seus sais, qualquer referência a "compostos" e "intermediários" aqui anteriormente e daqui em diante, especialmente a composto (s) da fórmula I, é para ser entendido como se referindo também a um ou mais dos seus sais ou uma mistura de um composto livre e um ou mais dos seus sais, cada um dos quais se destina a incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula I, ou sal de qualquer um ou mais destes, conforme apropriado e conveniente e se não explicitamente de outro modo mencionado. Podem também ser obteníveis diferentes formas cristalinas e então estão também incluídas.
Quando a forma plural é utilizada para compostos, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e semelhantes, isto pretende significar um (preferido) ou mais composto(s) individual(ais), sal (sais), preparação (ões) farmacêutica(s), doença(s), distúrbio(s) ou semelhantes, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é utilizado, isto pretende incluir o plural ou preferencialmente o singular.
Os compostos da presente invenção possuem dois ou mais centros assimétricos dependendo da escolha dos ΡΕ1833816 substituintes. A configuração absoluta preferida nos centros assimétricos C-3 e C-4 na porção piperidina central é tal como indicado especificamente na presente descrição. Contudo, quaisquer diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos possíveis, isolados ou puros, e suas misturas, e.g., racematos, estão englobados pela presente invenção. Um modelo de realização muito preferido da invenção diz respeito aos compostos 3,4-trans da presente invenção (em que W- e R1R2N-T- estão na posição trans um em relação ao outro).
Tal como aqui anteriormente descrito, a presente invenção proporciona derivados piperidina 3,4-di-substituida de fórmula I, estes compostos para utilização no tratamento (profiláctico e/ou terapêutico) de uma doença (= condição, distúrbio) num animal de sangue quente, especialmente um ser humano, preferencialmente de uma doença dependente da actividade (especialmente não apropriada) da renina, a composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, métodos para a preparação do referido composto ou preparação farmacêutica, e métodos de tratamento de condições dependente da actividade (especialmente não apropriada) da renina por meio de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou uma sua composição farmacêutica.
Actividade "não apropriada" da renina preferencialmente diz respeito a um estado de um animal de sangue 69 ΡΕ1833816 quente, especialmente um ser humano, onde a renina mostra uma actividade da renina que é demasiado elevada na situação dada (e.g. devido a uma ou mais de entre má regulação, sobreexpressão e.g. devido a amplificação génica ou rearranjo cromossómico ou infecção por microorganismos tais como vírus que expressam um gene aberrante, actividade anormal e.g. conduzindo a uma especificidade de substrato errónea ou uma renina hiperactiva e.g. produzida em quantidades anormais, demasiada baixa actividade das vias de remoção de produtos da actividade da renina, concentração elevada no substrato, outras circunstâncias que tornam a actividade da renina relativamente demasiado elevada, tais como outros mecanismos que conduzem ao aumento da pressão sanguínea, e/ou semelhantes) e/ou conduz a ou suporta uma doença ou distúrbio dependente da renina tal como mencionado anteriormente e a seguir, e.g. por actividade da renina a redução da qual tem efeitos benéficos na doença em causa. Tal actividade não apropriada da renina pode, por exemplo, compreender uma actividade mais elevada do que é normal, ou ainda uma actividade na gama normal ou mesmo abaixo da normal que, contudo, devido a processos anteriores, paralelos e ou subsequentes, e.g. sinalização, efeito regulador noutros processos, concentração mais elevada no substrato ou produto e semelhantes, conduz a suporte ou manutenção directo ou indirecto de uma doença ou distúrbio, e/ou uma actividade que suporta a deflagração e/ ou presença de uma doença ou distúrbio de qualquer outro modo. A actividade não apropriada da renina pode ou não ser dependente de outros 70 ΡΕ1833816 mecanismos paralelos que suportam o distúrbio ou doença, e/ou o efeito profiláctico ou terapêutico pode ou não incluir outros mecanismos para além da inibição da renina. Portanto "dependente" tem de ser lido como "dependente ínter alia", (especialmente nos casos onde a doença ou distúrbio é realmente dependente exclusivamente apenas da renina) preferencialmente como "dependente principalmente", mais preferencialmente como "dependente essencialmente apenas". "Não apropriada" não significa necessariamente que a renina é a causa de uma doença ou distúrbio mas que a modulação, especialmente inibição, da actividade da renina pode ter efeito benéfico numa doença ou distúrbio mesmo se isso é devido a outras causas.
Onde a doença ou distúrbio dependente da actividade não apropriada de uma renina é mencionada (tal como na definição de "utilização" no parágrafo que se segue e também especialmente onde um composto da fórmula I é mencionado para utilização no diagnóstico ou tratamento terapêutico que é preferencialmente o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente da actividade não apropriada da renina, isto refere-se preferencialmente a qualquer uma ou mais doenças ou distúrbios que dependem da actividade não apropriada da renina natural e/ou de uma ou mais das suas formas alteradas ou mutadas.
Onde subsequentemente ou anteriormente o termo "utilização" ou "utilizar" é mencionado (como verbo ou substantivo) (relativamente à utilização de um composto da 71 ΡΕ1833816 fórmula I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um método para a sua utilização), este (se não indicado de modo diferente ou para ser lido de modo diferente no contexto) inclui qualquer um ou mais dos seguintes modelos de realização da invenção, respectivamente (se não estabelecido de outro modo): a utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da actividade (especialmente não apropriada) da renina, a utilização para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da actividade (especialmente não apropriada) da renina; um método de utilização de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da actividade (especialmente não apropriada) da renina; uma preparação farmacêutica que compreende um ou mais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da actividade (especialmente não apropriada) da renina; e um ou mais compostos da fórmula I para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio num animal de sangue quente, especialmente um ser humano, preferencialmente uma doença que depende da actividade (especialmente não apropriada) da renina; conforme apropriado e conveniente, se não estabelecido de outro modo.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" dizem respeito ao tratamento profiláctico (e.g. retardamento ou prevenção do inicio de uma doença ou distúrbio) ou preferencialmente terapêutico (incluindo mas não se limitando a preventivo, retardamento do inicio e/ou progressão, 72 ΡΕ1833816 paliativo, curativo, alivio de sintomas, redução de sintomas, melhoria da condição do paciente, modulação da renina e/ou inibição da renina) da(s) referida(s) doença (s) ou distúrbio (s), especialmente de uma ou mais doenças ou distúrbios mencionadas anteriormente ou mais adiante.
Modelos de realização preferidos de acordo com a invenção
Os grupos de modelos de realização preferidos da invenção mencionados a seguir não são para ser olhados como exclusivos, mais exactamente, e.g., a fim de substituir expressões gerais ou símbolos com definições mais específicas, partes desses grupos de compostos podem ser intercambiadas ou trocadas utilizando as definições anteriormente apresentadas, ou omitidas, quando apropriado.
Um modelo de realização altamente preferido da invenção diz respeito a um composto da fórmula I com a configuração que se segue
(A) em que Rl, R2, Rll, T e W são tal como definidos para um composto da fórmula I aqui anteriormente ou daqui em diante, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 73 ΡΕ1833816 É preferido também um composto da fórmula I com a configuração que se segue R2' /R1 A N >7 R11 V w Rll, T e composto da fórmula I, aceitável. (B) W são tal como definidos para um ou um seu sal farmaceuticamente A grupo diferente de compostos preferidos diz respeito a qualquer um dos compostos da fórmula I com a configuração que se segue
ou da fórmula I com a configuração que se segue
(D) em que Rl, R2, Rll, T e W são tal como definidos para um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, respectivamente. 74 ΡΕ1833816 É preferido um composto da fórmula I (especialmente na configuração A, anteriormente apresentada) em que RI representa C3-C8-cicloalquilo; R2 representa fenil-Ci-C7-alquilo, di-(fenil)-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, piri-dil-Ci-C7-alquilo, indolil-Ci-C7-alquilo, lH-indazolil-Ci-C7-alquilo, quinolil-Ci-C7-alquilo, isoquinolil-Ci-C7-alquilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinil-Ci-C7-alquilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-Ci-C7-alquilo, 9-xantenil-Ci-C7-alquilo, l-benzotiofenil-Ci-C7-alqui-lo, piridilo, indolilo, lH-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo ou 1-benzotiofenilo, onde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, ΙΗ-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzo-xazin-3(4H)-onilo ou 1-benzotiofenilo é insubstituido ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7 alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7alquilo, carboxi-Ci-C7-alqui-lo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, 75 ΡΕ1833816
Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7- alcoxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoilo, C1-C7- alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, carbamoílo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo; W representa ou uma porção da fórmula IA,
(IA); em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que um de Xi e X2 representa azoto ou CH, enquanto o outro e X3, X4 e X5 representam CH; preferencialmente com a condição de que R3 está ligado a Xi ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; ou uma porção da fórmula IB,
(IB) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na 76 ΡΕ1833816 fórmula I, e em que X4 representa CH2, NH, S ou 0 e um de Xi, X2 e (preferencialmente se X4 representa CH2 ou N) X3, mais preferencialmente X2, representa N, enquanto o outros representam cada um CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de X4 NH) está presente e que R3 é em seguida preferencialmente liqado a X3; preferencialmente, X4 representa CH ou N, X2 representa CH ou N, X3 representa CH ou N e X4 representa NH, 0 ou S, com a condição de que não mais do que um de X4, X2 e X3 representa N; e preferencialmente com a condição de que R3 está ligado a Xi ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4 ; ou uma porção da fórmula IC,
‘3 (IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que
Xi representa CH2, NH, S ou 0 e um de X2, X3 e X4 representa N, enquanto o outros representam CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de X4 NH) está presente; preferencialmente, X4 77 ΡΕ1833816 representa S ou 0, X2 representa CH ou N, X3 representa CH ou N, e X4 representa CH ou N, com a condição de que não mais do que um de X2, X3 e X4 representa N; e preferencialmente com a condição de que R3 está ligado a X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; onde em cada caso onde R3 está ligado a uma porção da fórmula IA, IB ou IC, em vez de um átomo de hidrogénio num membro de anel NH, CH2 ou CH até agora mencionado onde R3 está ligado uma porção R3 está presente; γ representa 0 ou 1, preferencialmente 0, e z representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1; R3 representa hidrogénio ou preferencialmente C1-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, feniloxi-Ci-C7-alquilo, fenilo, piridilo, fenil-Ci-C7-alcoxi, feniloxi, feniloxi-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, tetra-hidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzodioxinil-Ci-C7-alco-xi, fenilaminocarbonilo ou fenilcarbonilamino, em que cada fenilo ou piridilo é insubstituido ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, e.g. 1 ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituido ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, carboxi-Ci-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di- (C1-C7- 78 ΡΕ1833816 alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, halo, amino, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)amino, Ci-C7-alca-noilamino, morfolino-Ci-C7-alcoxi, tiomorfolino-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, pirazolilo, 4-Ci-C7-alquilpiperidin-l-ilo, tetrazolilo, carboxilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino)-carbonilo e ciano; ou é 2-oxo-3-fenil-tetra-hidropirazolidin-l-ilo, oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi, 3-Ci-C7-alquil-oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi ou 2-oxo-tetra-hidro-furan-4-il-Ci-C7-alquiloxi; com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0 (zero); R4 se presente (que é o caso se y ou z é diferente de zero) representa hidroxi, halo ou Ci-C7-alcoxi; T representa metileno ou carbonilo, e
Rll representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou a sua utilização.
Especialmente é preferido um composto da fórmula I em que Rl, R2, T, W, Rll, X1-X5, y e z são tal como definido no parágrafo anterior e R3 representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou a sua utilização, com a condição de que y e z representam zero.
Mais preferencialmente, a invenção diz respeito a 79 ΡΕ1833816 um composto da fórmula I (especialmente na configuração A anteriormente apresentada), em que RI representa Cs-Cs-cicloalquilo; R2 representa fenil-Ci-C7-alquilo, di-(fenil)-C1-C7-alquilo, fenilo, indolil-Ci-C7-alquilo, lH-indazolil-Ci-C7-alquilo, 9-xantenil-Ci-C7-alquilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-benzoxazinilo ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4 H)-onilo, onde cada fenilo, indolilo, lH-indazolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxa-zin-3 (4H)-onilo ou 9-xantenilo é insubstituido ou substituído por até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, car-boxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi e Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo; W representa ou uma porção da fórmula IA,
(IA); em que 0 asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina 80 ΡΕ1833816 na fórmula I, e em que um de Xi e X2 representa azoto ou CH, enquanto o outro e X3, X4 e X5 representam CH; com a condição de que R3 está ligado a Xi ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; ou uma porção da fórmula IC, *
(IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que X! representa Ο, X2 representa CH ou N, X3 representa CH e X4 representa CH ou N, com a condição de que não mais do que um de X2 e X4 representa N; e com a condição de que R3 está ligado a X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; onde em cada caso onde R3 está ligado a uma porção da fórmula IA ou IC, em vez de um átomo de hidrogénio num membro de anel NH ou CH até agora mencionado onde R3 está ligado uma porção R3 está presente; y representa 0 ou 1, preferencialmente 0, e z representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1; R3 representa hidrogénio ou preferencialmente C1-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, fenilo, piridilo, fenil-Ci- 81 ΡΕ1833816 C7-alcoxi, feniloxi, feniloxi-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, tetra-hidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzo-dioxinil-Ci-C7-alcoxi, fenilaminocarbonilo ou fenil-carbonilamino, em que cada fenilo ou piridilo é insubstituído ou substituído por até três, e.g. 1 ou dois, substituintes independentemente seleccionados a partir de hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo, amino e N-mono-ou N,N-di- (Ci-C7-alquil) amino, com a condição de que se R3 representa hidrogénio então y e z representam 0 (zero); R4 se presente (y ou z diferente 0) representa hidroxi, halo ou Ci-C7-alcoxi; T representa carbonilo ou preferencialmente metileno, e
Rll representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou a sua utilização.
Modelos de realização particulares da invenção, especialmente de compostos da fórmula I e/ou seus sais, são proporcionados nos Exemplos - deste modo a invenção, num modelo de realização muito preferido, diz respeito a um composto da fórmula I, ou um seu sal, seleccionado a partir dos compostos dados nos Exemplos, assim como a sua utilização. 82 ΡΕ1833816
Processo de Fabrico A composto de fórmula I, ou um seu sal, é preparado analogamente a métodos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técnica, de modo que para os novos compostos da fórmula I o processo é novo pelo menos como processo por analogia, especialmente tal como descrito ou por analogia com métodos aqui descritos no Exemplos ilustrativos, ou suas modificações, preferencialmente em geral por
(a) para a síntese de um composto da fórmula I em que T representa carbonilo e as outras porções são tal como definidas para um composto da fórmula I, reacção de um composto ácido carbónico da fórmula II PG HOO<
W em que W e Rll são tal como definidos para um composto da fórmula I e PG representa um grupo de protecção, ou um seu derivado activo, com uma amina da fórmula III, R1
H (III) em que RI e R2 são tal como definidos para um composto da fórmula I, e remoção dos grupos de protecção de 83 ΡΕ1833816 modo a originar o composto correspondente da fórmula I, ou (b) para a preparação de um composto da fórmula I em que R3 representa arilo insubstituído ou substituído, heterociclilo insubstituído ou substituído, hidroxi eterificado ou esterificado, mercapto insubstituído ou substituído ou amino insubstituído ou substituído, e W representa uma porção da fórmula IA anteriormente apresentada, por reacção de um composto da fórmula IV,
PG
em que Rl, R2, T, Rll, Xi, X2, X3, X4, z e R4 são tal como definidos para um composto da fórmula I, PG representa um grupo de protecção e L representa um grupo separável ou hidroxi, com um composto da fórmula V, R3-Q (V) em que R3 é tal como já definido e Q representa -B(OH)2 ou um grupo separável, e remoção dos grupos de protecção de modo a originar o composto correspondente da fórmula I, ou 84 ΡΕ1833816 (c) para a preparação de um composto da fórmula I em que T representa -CH2-, reacção de um composto aldeído da fórmula VI,
em que Rll e W são tal como definidos para um composto da fórmula I e PG representa um grupo de protecção, sob as condições de aminação redutiva com uma amina da fórmula III tal como anteriormente apresentada em que RI é tal como definido para um composto da fórmula I e R2 representa hidrogénio, de modo a originar o composto protegido da fórmula I, se desejado introdução de R2 como definido anteriormente para um composto da fórmula I diferente de hidrogénio por reacção com um composto da fórmula VII, R2*-D (VII) em que R2* é definido tal como R2 num composto da fórmula I diferente de hidrogénio e D representa um grupo separável, e remoção dos grupos de protecção de modo a originar o composto correspondente da fórmula I, e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos anteriormente mencionados conversão de um 85 ΡΕ1833816 composto que se pode obter da fórmula I ou uma sua forma protegida num composto diferente da fórmula I, conversão de um sal de um composto que se pode obter de fórmula I no composto livre ou num sal diferente, conversão de um composto livre que se pode obter de fórmula I num seu sal, e/ou separação de uma mistura de isómeros que se pode obter de um composto de fórmula I em isómeros individuais; onde em qualquer dos materiais de partida (especialmente das fórmulas II a VII), para além dos grupos de protecção específicos mencionados, podem estar presentes outros grupos de protecção, e quaisquer grupos de protecção são removidos num estádio apropriado de modo a obter o composto correspondente da fórmula I, ou um seu sal.
Condições de Reacção Preferidas
As condições de reacção preferidas para as reacções anteriormente mencionadas, assim como para as transformações e conversões, são como se segue (ou análogas a métodos utilizados nos Exemplos ou tal como aí descrito): A reacção sob (a) entre um ácido da fórmula II, ou um seu derivado reactivo, e um composto amino da fórmula III tem lugar preferencialmente sob condições habituais de condensação, onde entre os derivados reactivos possíveis de um ácido da fórmula II são preferidos ésteres reactivos 86 ΡΕ1833816 (tais como o éster de hidroxibenzotriazole (HOBT), de pentafluorofenilo, de 4-nitrofenilo ou de N-hidroxisuc-cinimida), halogenetos de ácidos (tais como o cloreto ou brometo de ácido) ou anidridos reactivos (tais como anidridos mistos com ácidos alcanóicos inferiores ou anidridos simétricos). Derivados reactivos de ácido carbónico podem também ser formados in situ. A reacção é levada a cabo por meio de dissolução dos compostos de fórmulas II e III num solvente adequado, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida, n,n-dimetilacetamida, w-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, ou uma mistura de dois ou mais de tais solventes, e por meio da adição de uma base adequada, por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) ou N-metilmorfolina e, se o derivado reactivo do ácido da fórmula II é formado in situ, um agente de acoplamento adequado que forma um derivado reactivo preferido do ácido carbónico de fórmula III in situ, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazole (DCC/HOBT); cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico (B0PC1); tetrafluoroborato de 0-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio (TPTU) ; tetrafluoro-borato de 0- (benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripir-rolidinofosfónio (PyBOP) , hidrocloreto de 1-(3-dimetilami-nopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazole ou/1-hidroxi-7-azabenzotriazole (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho, ou com (l-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento 87 ΡΕ1833816 possíveis, ver e.g. Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453— 463. A mistura reaccional é preferencialmente agitada a uma temperatura de entre aproximadamente - 20 e 50 °C, especialmente entre 0°C e 30°C, e.g. à temperatura ambiente. A reacção é preferencialmente levada a cabo sob um gás inerte, e.g. azoto ou árgon. A remoção subsequente de um grupo de protecção, e.g. PG, tal como tert-butoxicarbonilo, benzilo ou 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, tem lugar sob condições padrão, ver também a literatura mencionada mais adiante sob Condições de Processo Gerais. Por exemplo, tert-butoxicar-bonilo é removido na presença de um ácido, e.g. um ácido halídrico, tal como HC1, num solvente apropriado, e.g. um éter, tal como dioxano, ou um álcool, e.g. isopropanol, a temperaturas habituais, e.g. à temperatura ambiente, a remoção de benzilo pode ser conseguida e.g. por meio de reacção com cloroformato de etilo num solvente apropriado, e.g. tolueno, a temperaturas elevadas, e.g. desde 80 até 110°C, e remoção subsequente do grupo etoxicarbonilo resultante por meio de hidrólise na presença de uma base, e.g. um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio, num solvente apropriado, e.g. num álcool, tal como etanol, a temperaturas elevadas, e.g. desde 80 até 120°C, ou através de remoção por meio de trifluoroacetato de trimetilsililo numa base de azoto terciário, tal como 2,6-lutidina, na presença de um solvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, e.g. cloreto de metileno, e a remoção de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo pode ser conseguida, por exemplo, por meio de reacção com 88 ΡΕ1833816 um fluoreto de tetra-alquil inferior-amónio, tais como fluoreto de tetraetilamónio, num solvente apropriado ou mistura de solventes, e.g. um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, e/ou um nitrilo, tal como acetonitrilo, preferencialmente a temperaturas elevadas, e.g. sob condições de refluxo.
Quando a reacção sob (b) tem lugar com um composto da fórmula IV em que L representa um grupo separável e com um composto da fórmula V em que Q representa -B(OH)2, L representa preferencialmente halo, tal como bromo ou iodo, ou trifluorometilsulfoniloxi, e a reacção preferencialmente tem lugar num solvente apropriado, tal como dioxano na presença ou ausência de água, uma substância tampão básica, e.g. fosfato de potássio ou carbonato de potássio, e catalisador, e.g. Pd(PPh3)4, a preferencialmente temperaturas elevadas, e.g. entre 60°C e a temperatura de refluxo da mistura. Quando a reacção sob (b) tem lugar com um composto da fórmula IV em que L representa hidroxi e com um composto da fórmula V em que Q representa um grupo separável, o grupo separável é preferencialmente halo, e.g. bromo ou iodo, e a reacção de acoplamento tem preferencialmente lugar na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente apropriado, e.g. Ν,Ν-dimetilformamida, a preferencialmente temperaturas elevadas, e.g. desde 30 até 80°C. A remoção de grupos de protecção pode ter lugar tal como anteriormente descrito sob (a) e mais adiante nas condições de processo gerais. 89 ΡΕ1833816 A aminação redutiva na reacçâo (c) tem lugar preferencialmente sob condições habituais para aminação redutiva, e.g. na presença de um agente de hidrogenação apropriado, tal como hidrogénio na presença de um catalisador ou um hidreto complexo, e.g. triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, num solvente apropriado, tal como um hidrocarboneto halogenado, e.g. cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, e facultativamente um ácido carbónico, e.g. ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10°C e 50°C, e.g. desde 0°C até à temperatura ambiente.
Quando desejado, R2 diferente de hidrogénio pode subsequentemente ser introduzido por meio de reacção com um composto da fórmula VII em que preferencialmente D representa - a reacção tem preferencialmente lugar sob condições de substituição habituais, e.g. no caso onde uma porção arilo R2 é para ser acoplada e Z representa halo, e.g. iodo, na presença de cobre (e.g. cobre Venus), iodeto de sódio e uma base, tal como carbonato de potássio, na presença ou preferencialmente ausência de um solvente apropriado, e.g. a temperaturas elevadas numa gama desde, por exemplo, 150 até 250°C, ou (especialmente se Z na fórmula VIII representa bromo) na presença de uma base forte, tal como um alcoolato de metal alcalino, e.g. tert-butilato de sódio, na presença de um catalisador apropriado, tal como [Pd (μ-Br) (t-Bu3P) ] 2, e de um solvente apropriado, e.g. um solvente aromático, tal como tolueno, a temperaturas preferidas entre a temperatura ambiente e a 90 ΡΕ1833816 temperatura de refluxo da mistura, ou (e.g. onde a porção R2 representa alquilo insubstituído ou substituído) na presença de uma base, tal como um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio, se útil na presença de um halogeneto de metal alcalino, e.g. iodeto de sódio, num solvente apropriado, tal como dimetilformamida, a preferencialmente temperaturas elevadas, e.g. entre 50C e a temperatura de refluxo da mistura, ou na presença de NaN(TMS)2 num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano a temperaturas preferidas desde -20 até 30°C, e.g. a cerca de 0°C, ou, onde Rl é para ser ligado via um grupo carbonilo ou sulfonilo, sob condições de condensação e.g. tal como anteriormente descrito para a reacção (a). A remoção de grupos de protecçâo, quer com quer sem reacção precedente com um composto da fórmula VII, tem lugar e.g. tal como anteriormente descrito sob as condições preferidas para a reacção (a).
Estas e outras condições de reacção apropriadas podem ser encontradas nos exemplos.
Reacgões e Conversões Facultativas
Compostos da fórmula I, ou suas formas protegidas directamente obtidos de acordo com qualquer um dos procedimentos anteriores ou depois da introdução de grupos de protecçâo de outra forma, que são incluídos subsequentemente como materiais de partida para conversões bem como se não mencionados especificamente, podem ser conver- 91 ΡΕ1833816 tidos em compostos diferente da fórmula I de acordo com procedimentos conhecidos, quando requerido depois da remoção de grupos de protecção.
Quando R2 representa hidrogénio num composto da fórmula I, este pode ser convertido no composto correspondente em que R2 tem um significado diferente de hidrogénio dado para compostos da fórmula I por meio de reacção com um composto da fórmula VII tal como anteriormente descrito, e.g. sob condições de reacção tal como anteriormente apresentadas na reacção correspondente sob (c) .
Num composto da fórmula I em que T representa carbonilo, este carbonilo pode ser reduzido até um metileno correspondente por meio de tratamento com um hidreto complexo apropriado com a especificidade requerida, especialmente complexo de borano-sulfureto de dimetilo, num solvente apropriado, tal como um éter, e.g. tetra-hidrofurano, a temperaturas preferidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional ou a 140-150°C; a remoção subsequente do grupo de protecção pode ser conseguida tal como anteriormente para a reacção (a) e mais adiante sob "Condições de Processo Gerais", produzindo um composto correspondente da fórmula I.
Outra conversão pode ser feita por analogia com ou tal como descrito para conversões dadas nos Exemplos. 92 ΡΕ1833816
Sais de compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo formador de sal pode ser preparado de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos de fórmula I tendo ácido grupos podes ser formados, por exemplo, por meio de tratamento dos compostos com compostos de metal, tais como sais de metal alcalino de ácidos carboxilicos orgânicos adequados, e.g. o sal de sódio de ácido 2-etil-hexanóico, com compostos orgânicos de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, tais como os hidróxidos, carbonatos ou hidrogenocarbonatos correspondentes, tais como hidróxido, carbonato ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, com compostos de cálcio correspondentes ou com amoniaco ou uma amina orgânica adequada, sendo utilizadas, preferencialmente, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno excesso de agente de formação de sal. Sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I são obtidos de maneira habitual, e.g. por meio de tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de permuta aniónica adequado. Podem ser formados sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos formadores de sais ácidos e básicos, e.g. um grupo carboxi livre e um grupo amino livre, e.g. por meio da neutralização de sais, tais como sais de adição de ácidos, até ao ponto isoeléctrico, e.g. com bases fracas, ou por meio de tratamento com permutadores iónicos.
Um sal de um composto da fórmula I pode ser convertido de maneira habitual no composto livre; sais de metal e de amónio podem ser convertidos, por exemplo, por meio de tratamento com ácidos adequados, e sais de adição 93 ΡΕ1833816 de ácidos, por exemplo, por meio de tratamento com um agente básico adequado. Em ambos os casos, podem ser utilizados permutadores iónicos adequados.
Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos seus isómeros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio de métodos de separação apropriados. Misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais, por exemplo, por meio de cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição em solventes, e procedimentos semelhantes. Esta separação pode tomar lugar quer ao nível de um dos compostos de partida quer num composto de fórmula I em si mesmo. Enantiómeros podem ser separados através de a formação de sais diastereoméricos, por exemplo por formação de sais com um ácido quiral enantiómero-puro, ou por meio de cromatograf ia, por exemplo por meio de CLPE, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Intermediários e produtos finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos padrão, e.g. utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalização, e semelhantes.
Materiais de Partida
Materiais de partida, incluindo intermediários, para compostos da fórmula I, tais como os compostos das fórmulas II, III, IV, V, VI e VII, podem ser preparados, 94 ΡΕ1833816 por exemplo, de acordo com métodos que são conhecidos na técnica, de acordo com métodos descritos nos exemplos ou métodos análogas aos descritos nos exemplos, e/ou eles são conhecidos ou disponíveis comercialmente.
Na descrição subsequente de materiais de partida e intermediários e sua síntese, Rl, R2, R3, R4, y, z, T, W, Xi~X5, e PG têm os significados anteriormente apresentados ou nos Exemplos para os respectivos materiais de partida ou intermediários, se não for de outro modo indicado directamente ou pelo contexto. Grupos de protecção, se não especificamente mencionado, podem ser introduzidos e removidos em passos apropriados a fim de impedir grupos funcionais, cuja reacçâo não é desejada, no(s) passo ou passos reaccionais correspondentes, empregando grupos de protecção, métodos para a sua introdução e sua remoção são tal como anteriormente descrito ou mais adiante, e.g. nas referências mencionadas sob "Condições de Processo Gerais". 0 perito na especialidade será facilmente capaz de decidir se ou quais grupos de protecção são úteis ou requeridos.
Um composto da fórmula II em que Rll representa hidrogénio pode, por exemplo, ser preparado por meio de redução de um composto tetra-hidropiridina da fórmula VIII,
AlkOOC
PG I
W (VIII) ΡΕ1833816 em que Alk representa a porção de um álcool, e.g. de metilo ou etilo, até ao o composto correspondente da fórmula II em que Rll representa hidrogénio. A redução pode ter lugar sob condições habituais, por exemplo (i) com hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre, e.g. em dispersão tal como Pd em carvão vegetal ou com um catalisador homogéneo tal como Pd(0Ac)2, num solvente apropriado, por exemplo um álcool, tal como etanol, ou N-metilpirrolidona, ou suas misturas de dois ou mais, a temperaturas preferidas numa gama desde 0 até 50°C, e.g. à temperatura ambiente; (ii) na presença de um hidreto complexo, especialmente boro-hidreto de sódio, e e.g. NiCl2 num solvente apropriado, tal como um álcool, e.g. a temperaturas desde -30 até 30°C; ou (iii) na presença de um metal redutor, tal como Mg, num solvente apropriado, e.g. um álcool, tal como metanol, a temperaturas preferidas desde -20 até 40°C, resultando num composto da fórmula IX,
PG I
AlkOOC que pode em seguida, se desejado sob epimerização, preferencialmente ser hidrolisado até ao composto correspondente da fórmula II em que o grupo carboxi e W estão presentes na configuração do R1R2N-T- e o W na fórmula A anteriormente apresentada, ser convertido no ΡΕ1833816 composto correspondente da fórmula II, e.g. (i) na presença de um alcoolato da fórmula MeOAlk, onde Me representa preferencialmente um metal alcalino, e.g. Na, e Alk é tal como definido sob a fórmula VIII, na presença de um solvente apropriado, e.g. o álcool correspondente AlcOH, e.g. metanol ou etanol, a fim de conseguir epimerização, seguida por hidrólise com água, e.g. a temperaturas elevadas desde 30 até 80°C ou sob refluxo, ou (ii) por meio de adição de um hidróxido de metal, e.g. hidróxido de potássio, na presença de água a temperaturas elevadas, e.g. desde 50°C até à temperatura de refluxo da mistura.
Um composto tetra-hidropiridina da fórmula VIII pode, por exemplo, ser preparado por reacçâo de um composto da fórmula X,
AlkOOC
L (X) em que L é tal como anteriormente descrito para um composto da fórmula IV e as outras porções têm os significados descritos para um composto da fórmula VIII, com um composto da fórmula XI, •W-Q (XI) em que W é tal como descrito para um composto da fórmula I e Q representa -B(OH)2 ou um grupo separável tal como definido para um composto da fórmula V, sob condições de 97 ΡΕ1833816 reacção análogas às descritas sob a reacção (b) anterior. Quando W representa um anel da fórmula IC, em que Xi representa oxigénio, X2 representa N, e cada um de X3 e X4 representa CH e R3 está ligado em vez do hidrogénio a X4 pode ser preparado por meio de reacção de feniloxazole 4-R3-substituído com um composto da fórmula X dado primeiro por reacção do feniloxazole 4-R3-substituído na presença de uma base forte, tal como butil-litio, seguida por tratamento com cloreto de zinco, ambos num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas baixas e.g. desde -90 até -50°C, seguido pela adição do composto da fórmula XII e um catalisador, especialmente Pd(PPh3)4 no mesmo solvente e a temperaturas apropriadas, e.g. desde -30 até 30°C, obtendo deste modo o composto correspondente da fórmula VIII. Este último em seguida pode ser reduzido e epimerizado por meio de reacção primeiro com magnésio num solvente apropriado tal como metanol e a temperaturas apropriadas e.g. desde -30 até 30°C, em seguida reacção com alcoolato de sódio no álcool correspondente, tal como metanol, a temperaturas apropriadas, e.g. desde 40 até 80°C, e em seguida com (trimetil-silil)diazometano num solvente apropriado ou mistura de solventes, e.g. tolueno e/ou metanol, e.g. a temperaturas desde 0 até 50°C.
Um composto da fórmula VIII em que W representa uma porção da fórmula IC em que X4 representa O, X2 representa CH, X3 representa CH e X4 representa N e R3 está ligado em vez do H na posição X3 pode ser preparado a 98 ΡΕ1833816 partir de um composto da fórmula X anteriormente apresentada por meio de reacção com trimetilsilil-acetileno (Me3-Si-C=CH) na presença e.g. de Cul e uma base de azoto terciário, tal como trietilamina, e um catalisador, e.g. Pd(PPh3)4, num solvente apropriado, tal como dimetilfor-mamida, e a temperaturas apropriadas, e.g. desde 30 até 70°C, de modo a originar o composto correspondente da fórmula XA,
PG
AlkOOC
SiMe3 (XA) que é em seguida feito reagir sob dessililação, e.g. com fluoreto de césio num solvente apropriado, tal como metanol e/ou água, a uma temperatura apropriada, e.g. desde 0 até 50°C, seguida por reacção do composto acetileno livre (onde na fórmula XA em vez do grupo SiMe3 está presente um hidrogénio) com um halogeneto de carboximidoilo da fórmula VA, R3-C(=NH-OH)-Hal (VA) em que Hal representa halogéneo, especialmente cloro, na presença de uma base de azoto, e.g. trietilamina, num solvente apropriado, e.g. cloreto de metileno, e a temperaturas apropriadas, e.g. desde 0 até 50°C; obtendo- 99 ΡΕ1833816 se, deste modo, o composto correspondente da fórmula VIII com o anel IC tal como descrito.
Num composto da fórmula VIII em que W suporta um substituinte nitro numa posição de R3, o nitro e a ligação dupla no anel tetra-hidropiridínio podem ser reduzidos de modo a originar um grupo amino e um anel piperidinio, respectivamente, e em seguida o amino pode ser convertido em amino substituído e.g. por meio de reacção com um cloreto de ácido complementar sob condições habituais, e.g. na presença de uma base de azoto, tal como trietilamina, num solvente apropriado, e.g. cloreto de metileno, e a temperaturas habituais, e.g. desde 0 até 50°C, produzindo, deste modo, um composto correspondente da fórmula IX.
Aldeídos da fórmula VI podem, por exemplo, ser obtidos a partir dos ácidos da fórmula II por meio de redução, e.g. primeiro por redução da função carboxi na presença de um hidreto complexo apropriado, e.g. borano-sulfureto de dimetilo, num solvente apropriado, e.g. tetra-hidrofurano, a temperaturas preferidas entre -20 e 40°C, até ao grupo hidroximetileno correspondente que é em seguida oxidado até ao grupo aldeído, por exemplo na presença de periodinano de Dess-Martin e.g. em cloreto de metileno e/ou água ou de radical livre 2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxi e.g. em tolueno e/ou acetato de etilo na presença de brometo de potássio, água e hidrogenocarbonato de potássio, a temperaturas preferidas numa gama desde 0 até 50°C. 100 ΡΕ1833816 A composto da fórmula IV pode, por exemplo, ser preparado analogamente a um composto da fórmula I mas utilizando materiais de partida (e.g. correspondentes aos da fórmula II ou VI) em que em vez de W está presente a porção
em que os símbolos têm os significados dados sob um composto da fórmula IV, L está ligado a um carbono de anel e o asterisco significa o ponto de ligação ao resto da molécula. Os processos podem em seguida ser análogos aos descritos sob (a) ou (c) utilizados para a síntese de compostos da fórmula I, os materiais de partida podem ser análogos aos mencionados aí como materiais de partida, e.g. pode ser utilizado um análogo dos compostos da fórmula VIII ou IX em que em vez da porção W um da fórmula IC está presente. As condições de reacção pode ser tal como descrito para os outros materiais de partida dados aqui anteriormente.
Materiais de partida da fórmula IV em que L representa hidroxi e os outros símbolos têm os significados dados sob fórmula IV pode, por exemplo, ser preparado a partir dos precursores em que em vez de L hidroxi está presente um hidroxi protegido através de remoção do grupo 101 ΡΕ1833816 de protecção, e.g. no caso de metoximetilo por meio de reacção com um ácido, tal como TFA, num solvente apropriado, e.g. diclorometano, por exemplo a temperaturas entre 0 e 50°C. Estes precursores podem ser preparados por analogia com um análogo de um composto da fórmula VIII e II ou I em que em vez do grupo W está presente um porção da fórmula IC com hidroxi protegido em vez de L, e.g. a partir de análogos de compostos da fórmula IX em que em vez de W está presente a porção da fórmula IC com hidroxi protegido em vez de L, em cada caso sob condições análogas às para os compostos correspondentes tal como anteriormente apresentado .
Compostos da fórmula III, em que R2 está ligado através de metileno (como parte de R2), podem, por exemplo, ser preparados por reacção de um composto da fórmula XII, R2a-CHO (XII) (obtenível e.g. a partir dos ácidos correspondentes ou seus ésteres por meio de redução até um grupo hidroximetilo e em seguida oxidação até ao grupo -CHO, e.g. sob condições comparáveis tal como descrito para a síntese de aldeídos da fórmula VI anterior) em que R2a representa uma porção que juntamente com -CH2- por meio do qual está ligada na fórmula III forma uma porção correspondente R2 num composto da fórmula I, sob condições de aminação redutiva, e.g. análogas às descritas para a reacção (c) anterior, com uma amina da fórmula XIII, 102 ΡΕ1833816
Rl-NH2 (XIII) em que RI é tal como definido para um composto da fórmula I.
Alternativamente, compostos da fórmula III tal como descrito sob a reacção (b) anterior pode ser preparados por meio de reacção de um composto da fórmula XIV, R2-LG (XIV) em que R2 é tal como definido para compostos da fórmula I e LG representa um grupo separável, e.g. halo, sob condições habituais de reacção de substituição com um composto da fórmula XIII tal como anteriormente descrito. Compostos da fórmula XIV podem ser obtidos a partir de precursores em que em vez de LG hidroxi está presente pela introdução de LG, e.g. por meio de halogenação com halo-succinimidas.
Compostos da fórmula V ou XI, em que Q representa -B(OH)2 podem, por exemplo, ser obtidos a partir dos precursores correspondentes em que em vez de Q halo, e.g. bromo ou cloro. Análogos dos materiais de partida da fórmula VIII em que em vez de W está presente a porção da fórmula IC podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula X tal como anteriormente descrito com um análogo de um composto da fórmula XI anteriormente apresentada em que em vez de w está presente o grupo da fórmula IC, sob 103 ΡΕ1833816 condições tal como anteriormente apresentadas, está presente, por exemplo por meio de reacção com um alquil-metal alcalino, tais como butil-litio, num solvente apropriado, e.g. tetra-hidrofurano e/ou hidrocarbonetos, tal como hexano, a temperaturas baixas, e.g. desde -100 até -50 °C.
Outros materiais de partida, sua síntese ou métodos análogos para a sua síntese são conhecidos na técnica, disponíveis comercialmente, e/ou eles podem ser encontrados em ou derivados a partir dos Exemplos.
Condições de Processo Gerais O seguinte aplica-se em geral a todos os processos aqui mencionados anteriormente e daqui em diante, embora as condições reaccionais especificamente mencionadas anteriormente ou mais adiante sejam preferidas:
Em qualquer uma das reacções mencionadas aqui anteriormente e daqui em diante, podem ser utilizados grupos de protecção quando apropriado ou desejado, mesmo se isto não for mencionado especificamente, para proteger grupos funcionais que não são destinados a tomar parte numa dada reacção, e eles podem ser introduzido e/ou removidos em estádios apropriados ou desejados. Reacções que compreendem a utilização de grupos de protecção estão portanto incluídas como possíveis sempre que reacções sem específica menção de protecção e/ou desprotecção são descritas nesta memória descritiva. 104 ΡΕ1833816
Dentro do âmbito desta descrição apenas um grupo facilmente removível que não seja um constituinte do produto final particular desejado de fórmula I é designado um "grupo de protecção", a menos que o contexto indique de outro modo. A protecção de grupos funcionais por tais grupos de protecção, os próprios grupos de protecção, e a reacções apropriadas para a sua introdução e remoção são descritas por exemplo em trabalhos padrão de referência, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Sinthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Quimica Orgânica) , Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosãuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Quimica de Hidratos de Carbono: Monossacáridos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma caracteristica dos grupos de protecção é que eles podem ser removidos facilmente (i.e. sem a ocorrência de reacções secundárias indesejadas) por exemplo por meio de solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (e.g. por meio de clivagem enzimática). 105 ΡΕ1833816
Todos os passos de processo anteriormente mencionados podem ser levados a cabo sob condições de reacção que são conhecidas per se, preferencialmente as mencionadas especificamente, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferencialmente solventes ou diluentes que são inertes relativamente aos reaqentes utilizados e os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou neutralização, por exemplo permutadores iónicos, tais como permutadores catiónicos, e.g. na forma H+, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperaturas de desde cerca de -100°C até cerca de 190°C, preferencialmente desde aproximadamente -80°C até aproximadamente 150°C, por exemplo a desde -80 até -60°C, à temperatura ambiente, a desde -20 até 40°C ou à temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou um num recipiente fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de árgon ou azoto.
Os solventes a partir dos quais esses solventes que são adequados para qualquer reacção particular podem ser seleccionados incluem os mencionado especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietilico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou 106 ΡΕ1833816 tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, e.g. como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácidos, tais como dimetilformamida ou dimetil-acetamida, bases, tais como bases de azoto heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxilico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descrição dos processos. Tais misturas de solventes podem também ser utilizadas no processamento, por exemplo por cromatografia ou partição. A invenção diz também respeito às formas do processo nas quais um composto obtenível como intermediário em qualquer estádio do processo é utilizado como material de partida e são levados a cabo os restantes passos do processo, ou no quais um material de partida é formado sob as condições reaccionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições do processo e processado posteriormente in situ. No processo da presente invenção são preferencialmente utilizados esses materiais de partida que resultam em compostos de fórmula I descritos como sendo preferidos. É dada especial preferência a condições reaccionais que são idênticas ou análogas às mencionadas nos Exemplos. 107 ΡΕ1833816
Utilização farmacêutica, preparações farmacêuticas e métodos
Tal como anteriormente descrito, os compostos da presente invenção são inibidores da actividade da renina e, deste modo, podem ser empregues para o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndroma da coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma da coronária instável, disfunção diastólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose gue se segue a angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e semelhantes. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto farmacologicamente activo da presente invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, transdérmica e paren- 108 ΡΕ1833816 térica administração a mamíferos, incluindo o homem, para inibir a actividade da renina, e para o tratamento de condições associadas com actividade (especialmente não apropriada) da renina. Tais condições incluem hipertensão, aterosclerose, sindroma da coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma da coronária instável, disfunção diastólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose que se segue a angio-plastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos e semelhantes.
Deste modo, os compostos farmacologicamente activos da invenção podem ser empregues no fabrico de composições farmacêuticas que compreendem uma sua quantidade eficaz em conjunção ou mistura com excipientes ou suportes adequados para aplicação quer entérica quer parentérica. São preferidos comprimidos e cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo juntamente com: a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sacarose, mani-tol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g., sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou de cálcio e/ou 109 ΡΕ1833816 polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) disintegrantes, e.g., amidos, agar, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e edulco- rantes.
Composições injectáveis são preferencialmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir emulsões ou suspensões gordurosas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Para além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferencialmente cerca de 1-50%, do ingrediente activo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com suporte. Suportes vantajosos 110 ΡΕ1833816 incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma ligadura que compreende um membro de cobertura, um reservatório contendo o composto facultativamente com suportes, facultativamente uma barreira de controlo de velocidade para libertar o composto na pele do hospedeiro a uma velocidade controlada e predeterminada ao longo de um período de tempo prolongado, e meios para segurar o dispositivo na pele.
Consequentemente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas tais como anteriormente descritas, para o tratamento de condições mediadas pela acti-vidade da renina, preferencialmente, hipertensão, ateros-clerose, síndroma da coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma da coronária instável, disfunção diastólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose que se segue a angio-plastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, assim como métodos para a sua utilização.
As composições farmacêuticas podem conter uma 111 ΡΕ1833816 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I tal como definido aqui, quer sozinho quer numa combinação com outro agente terapêutico, e.g., cada um numa dose terapêutica eficaz tal como referido na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem: a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados insulina e miméticos; secretágogos de insulina tais como as sulfonilureias, e.g., Glipizida, glibu-rida e Amarilo; ligandos insulinotrópicos de recepto-res de sulfonil-ureia tais como meglitinidas, e.g., nateglinida e repaglinida; ligandos de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR); inibidores de proteina-tirosina-fosfatase-lB (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogénio-sintase-cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de cotrans-portadores de glucose dependentes de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogénio-fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tais como met-formina; inibidores de alfa-glucosidase tais como acarbose; GLP-1 (péptido semelhante a glucagon-1), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidase IV) tais como LAF237; b) agentes hipolipidémicos tais como 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) inibidores de reductase, e.g., lovastatina, pitavastatina, simvas- 112 ΡΕ1833816 tatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvas-tatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno-sintase; ligandos de FXR (receptor de famesóide X) e LXR (receptor do fígado X); coles-tiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina; c) agentes anti-obesidade tais como orlistat; e d) agentes anti-hipertensivos, e.g., diuréticos de ciclo ("loop") tais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conversora da angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perino-dopril, quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana Na-K-ATPase tais como digoxina; inhibidores de endopeptidase neutros (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angiotensina II tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmi-sartan e valsartan, em particular valsartan; bloquea-dores de receptores β-adrenérgicos tais como acebu-tolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes ino-trópicos tais como digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimo-dipina, nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptores de aldosterona; e inibidores de aldosterona-sintase. 113 ΡΕ1833816
Outros compostos específicos anti-diabéticos são descritos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figuras 1 a 7. Um composto da presente invenção pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou depois do outro ingrediente activo, quer separadamente pela mesma ou diferente via de administração ou juntamente na mesma formulação farmacêutica. A estrutura dos agentes terapêutico identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida a partir da edição actual do compêndio padrão "The Merck Index" ou a partir de bases de dados, e.g., Patents International (e.g. IMS World Publications).
Consequentemente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção sozinho ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, preferencialmente selecci-onadas a partir de antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos, mais preferencialmente a partir de antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidémicos tal como anteriormente descrito. A presente invenção diz também respeito a composições farmacêuticas tal como anteriormente descritas para utilização como medicamento. 114 ΡΕ1833816 A presente invenção diz também respeito à utilização de composições ou combinações farmacêuticas tal como anteriormente descritas para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por actividade (especialmente não apropriada) da renina, preferencialmente, hipertensão, aterosclerose, síndroma da coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma da coronária instável, disfunção dias-tólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose que se segue a angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e semelhantes.
Deste modo, a presente invenção também diz respeito a um composto de fórmula I para utilização como medicamento, à utilização de um composto de fórmula I para a preparação de a composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de condições mediadas por actividade (especialmente não apropriada) da renina, e a uma composição farmacêutica para utilização em condições mediadas por actividade (especialmente não apropriada) da renina que compreendem um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou material de suporte farmaceuticamente aceitável para esse efeito. 115 ΡΕ1833816
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-600 mg do ingrediente activo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto activo é dependente da espécie de animal de sangue quente (especialmente mamífero, mais especialmente um ser humano), do peso corporal, da idade e da condição individual, da forma de administração, e do composto envolvido.
De acordo com o anteriormente descrito a presente invenção também proporciona uma combinação terapêutica, e.g., um estojo ("kit"), estojo ("kit") de partes, e.g., para utilização em qualquer método tal como definido aqui, que compreende um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado concomitantemente ou em sequência com pelo menos uma composição farmacêutica que compreende pelo menos outro agente terapêutico, preferencialmente seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidade ou agentes anti-hipertensivos. O estojo ("kit") pode compreender instruções para a sua administração.
De modo semelhante, a presente invenção proporciona a estojo ("kit") de partes que compreende: (i) uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I de acordo com a invenção; e (ii) uma composição farmacêutica que compreende um composto seleccionado a 116 ΡΕ1833816 partir de um anti-diabético, um agente hipolipidémico, um agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na forma de duas unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
De igual modo, a presente invenção proporciona um método como definido anteriormente que compreende co-administração, e.g., concomitantemente ou em sequência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos uma segunda substância fármaco, sendo a referida segunda substância fármaco preferencialmente um anti-diabético, um agente hipolipidémico, um agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade ou um agente anti-hipertensivo, e.g., tal como anteriormente indicado.
Preferencialmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero com necessidade dessa administração .
Preferencialmente, um composto da invenção é utilizado para o tratamento de uma doença que responda a uma modulação da actividade (especialmente não apropriada) da renina.
Preferencialmente, a condição associada com actividade (especialmente não apropriada) da renina é selec-cionada a partir de hipertensão, aterosclerose, síndroma da 117 ΡΕ1833816 coronária instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, síndroma da coronária instável, disfunção diastólica, doença crónica do rim, fibrose hepática, complicações resultantes de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronários, restenose que se segue a angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou ainda enfraquecimento cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos.
As propriedades anteriormente citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo utilizando vantajosamente mamíferos, e.g., ratinhos, ratazanas, coelhos, cães, macacos ou seus órgãos, tecidos e preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.g., preferencialmente soluções aquosas, e in vivo quer entericamente, parentericamente, vantajosamente intravenosamente, e.g., como uma suspensão quer em solução aquosa. 0 nível de concentrações in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10’3 molar e 10~10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, preferencialmente entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Tal como anteriormente descrito, os compostos da presente invenção têm propriedades inibidoras de enzimas. 118 ΡΕ1833816
Em particular, eles inibem a acçâo da enzima natural renina. Renina passa dos rins para dentro do sangue onde efectua a clivagem de angiotensinogénio, libertando o deca-péptido angiotensina I que é em seguida clivado nos pulmões, nos rins e noutros órgãos para formar o octapéptido angiotensina II. 0 octapéptido aumenta a pressão sanguínea quer directamente por arterial vaso-constrição quer indirectamente por libertação a partir das glândulas adrenais da hormona aldosterona de retenção do ião sódio, acompanhado por um aumento no volume de fluido extracelular , aumento esse que pode ser atribuído à acção da angiotensina II. Inibidores da actividade enzimática da renina conduzem a uma redução na formação de angiotensina I, e consequentemente a que uma menor quantidade de angiotensina II seja produzida. A concentração reduzida desta hormona péptido activa é uma causa directa do efeito hipotensivo dos inibidores de renina. A acção dos inibidores de renina pode ser demonstrada inter alia experimentalmente por meio de testes in vitro, sendo a redução na formação de angiotensina I medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada juntamente com substrato de renina sintética ou natural).
Inter alia podem ser utilizados os seguintes testes in vitro:
Renina humana recombinante (expressa em células 119 ΡΕ1833816 de ovário de "hamster" chinês e purificada utilizando métodos padrão) a concentração 7,5 nM é incubada com composto de teste a várias concentrações durante 1 h à TA em tampão Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, contendo NaCl 0,05 M, EDTA 0,5 mM e CHAPS a 0,05%. É adicionado substrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 até uma concentração final de 2 μΜ e o aumento na fluorescência é registado a um comprimento de onda de excitação de 350 nm e a um comprimento de onda de emissão 500 nm num espectro-fluorimetro de microplaca. Os valores de CI50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração de composto de teste (Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência, FRET, ensaio). Compostos da fórmula I, neste ensaio, preferencialmente podem mostrar valores de CI50 numa gama desde 1 nM até 5 μΜ.
Alternativamente, renina humana recombinante (expressa em células de ovário de "hamster" chinês e purificada utilizando métodos padrão) a concentração 0,5 nM é incubada com composto de teste a várias concentrações durante 2 h a 37°C em tampão Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, contendo NaCl 0,05 M, EDTA 0,5 mM e CHAPS a 0,05%. É adicionado substrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 até uma concentração final de 4 μΜ e o aumento na fluorescência é registado a um comprimento de onda de excitação de 340 nm e a um comprimento de onda de emissão 485 nm num 120 ΡΕ1833816 espectro-fluorímetro de microplaca. Os valores de CI50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração de composto de teste (Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência, FRET, ensaio) . Compostos da fórmula I, neste ensaio, preferencialmente podem mostrar valores de CI50 numa gama desde 1 nM até 5 μΜ.
Noutro ensaio, plasma humano "contaminado" com renina humana recombinante (expressa em células de ovário de "hamster" chinês e purificada utilizando métodos padrão) a concentração 0,8 nM é incubada com composto de teste a várias concentrações durante 2 h a 37°C em Tris/HCl 0,1 M pH 7,4 contendo NaCl 0,05 M, EDTA 0,5 mM e CHAPS a 0,025% (p/v). É adicionado substrato de péptido sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] até uma concentração final de 2,5 μΜ. A reacçâo enzimática é parada por meio de adição de um excesso de um inibidor de bloqueamento. O produto da reacção é separado por meio de electroforese capilar e quantificado através de medição espectrofotométrica a comprimento de onda de 505 nM. Os valores de CI50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração de composto de teste. Compostos da fórmula I, neste ensaio, preferencialmente podem mostrar valores de CI50 numa gama desde 1 nM até 5 μΜ.
Noutro ensaio, renina humana recombinante (expressa em células de ovário de "hamster" chinês e purifi- 121 ΡΕ1833816 cada utilizando métodos padrão) a concentração 0,8 nM é incubada com composto de teste a várias concentrações durante 2 h a 37°C em Tris/HCl 0,1 M pH 7,4 contendo NaCl 0,05 M, EDTA 0,5 mM e CHAPS 0,025% (p/v) . É adicionado substrato de péptido sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] até uma concentração final de 2,5 μΜ. A reacção enzimática é parada por meio de adição de um excesso de um inibidor de bloqueamento. O produto da reacção é separado por meio de electroforese capilar e quantificado através de medição espectrofotométrica a 505 nM comprimento de onda. Os valores de CI50 são calculados a partir da percentagem de inibição da actividade da renina como função da concentração de composto de teste. Compostos da fórmula I, neste ensaio, preferencialmente mostram valores de CI50 numa gama desde 1 nM até 5 μΜ.
Em animais deficientes em sal, os inibidores de renina trazem cerca de uma redução na pressão sanguínea. Renina humana pode diferir da renina de outras espécies. A fim de testar inibidores de renina humana, podem ser utilizados primatas, e.g., saguis (Callithrix jacchus), porque a renina humana e a renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente activa. Inter alia podem ser utilizados os seguintes testes in vivo:
Compostos podem ser testados in vivo em primatas tal como descrito na literatura (ver por exemplo Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J 122 ΡΕ1833816
Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; ou Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitar o seu âmbito:
Abreviaturas
Ac acetilo aq. aquoso Boc tert-butoxicarbonilo Salmoura solução saturada de cloreto de sódio Celite marca registada de Celite Corp. para adjuvantes de filtração à base de kieselguhr conc. concentrado DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIBAL hidreto de diisobutilaluminio dppf 1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno DIEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMT-MM cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio EDC hidrocloreto de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida ΡΕ1833816 123
ΕΜ-ΕΡ Et EtOAc h HMPA HOAt CLPE HyFlo IPr LAH LDA mCPBA Me min mL M0MC1 EM MsCl nBuLi n-Hex NaOMe NMP RMN Ph TA TBTU espectrometria de massa de electropulverização etilo acetato de etilo hora (s) hexametilfosforamida l-hidroxi-7-azabenzotriazole cromatografia líquida de pressão elevada adjuvante de filtração à base de terra de dia tomáceas isopropilo alumino-hidreto de lítio diisopropilamideto de lítio ácido m-cloroperbenzóico metilo minuto (s) mililitro(s) cloreto de metoximetilo
Espectrometria de Massa
Cloreto de metilsulfonilo n-butil-lítio n-hexilo metoxilato de sódio l-metil-2-pirrolidinona ressonância magnética nuclear fenilo temperatura ambiente tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N N',N' -tetrametilamónio 124 ΡΕ1833816
TFA ácido trifluoroacético Tf20 anidrido trifluorometanossulfónico THF tetra-hidrofurano TMS trimetilsililo TMSOTf éster de trimetilsililo de ácido trifluorome-tanossulfónico WSCD = EDO At Ret tempo de retenção de CLPE em min determinado por condição-A de CLPE Bt Ret CLPE tempo de retenção em min determinado por condição-B de CLPE Síntese A cromatografia "flash" é realizada através da utilização de gel de sílica (Merck; 40 - 63 ym) . Para a cromatografia de camada fina, são utilizadas placas pré-revestidas gel de sílica (Merck 60 F254; Merck KgaA,
Darmstadt, Germany)). As medidas de 2RMN são realizadas num espectrómetro Varian Gemini 400 ou num Bruker DRX 500 ou num Bruker DXR 400 utilizando tetrametilsilano como padrão interno. Os desvios químicos (δ) são expressos em ppm para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano. Os espectros de massa de electropulverização são obtidos com um Fisons Instruments VG Platform II. São utilizados para as sínteses solventes e produtos químicos comercialmente disponíveis. 125 ΡΕ1833816
Condição-A de CLPE
Coluna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4,6 mm.
Caudal: 2,0 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear desde 5% de B até 100% de B em 5 min em seguida 100% de B em 2 min Detecção: UV a 254nm
Condição-B de CLPE
Coluna: Prontosil 120-3-C18-H 3,0 ym, 53 x 4,0 mm.
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear desde 5% de B até 100% de B em 10 min
Detecção: UV a 214nm Condição-C de CLPE
Coluna: ACQUITY UPLC” BEH Ci8 1,7 ym, 50 x 2,1 mm.
Caudal: 0,5 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear desde 5% de B até 100% de B em 2 min em seguida 100% de B em 1 min Detecção: UV a 254nm 126 ΡΕ1833816
Condição-D de CLPE
Coluna: ACQUITY UPLC™ BEH Ci8 1,7 pm, 50 x 2,1 mm.
Caudal: 0,5 ml/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0,1/100, v/v)
Gradiente: gradiente linear desde 5% de B até 100% de B em 5,5 min em seguida 100% de B em 1,5 min Detecção: UV a 254nm
As condições A, B, C e D CLPE podem ser identificadas pelos prefixos subscritos dos valores TRet dados nos exemplos. Por exemplo, B em Btfiet = .... Min significa condição-B no caso de CLPE.
Nos esquemas reaccionais que se seguem, porções tais como Rz têm preferencialmente os significados correspondentes aos Exemplos.
Esquema Geral-1 to o o.
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Intermediários INT1, INT2, INT3, INT4, INT5 são obtidos sob a forma de uma mistura racémica, ou a resolução óptica de INT3 utilizando uma amina quiral apropriada (tal como cinchonidina, cinchonina, quinina ou quinidina) proporciona o correspondente INT3 enantiomérico puro. E o produto final INT6 pode ser separado nos enantiómeros puros por técnicas comuns tal como cromatografia quiral. 128 ΡΕ1833816
Exemplo 1 (fora do âmbito da Reivindicação 1)
Uma mistura de Intermediário 1.1 (54 mg, 0,108 mmol) e solução de HC1 5-6M em 2-propanol (2 mL) é agitada à TA durante 2 h. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é liofilizado a partir de dioxano de modo a originar um sólido branco; EM-EP: M = 399; CLPE: BtRet = 5,21 min.
Intermediário 1.1
Intermediário 1.2 (50 mg, 131 pmol) e TBTU (51 mg, 159 pmol) são dissolvidos em DMA (1 mL) , é adicionado DIEA (54 pL, 316 pmol) e a mistura é chocalhada durante 30 min à temperatura ambiente. N-metilfenetilamina (25 pL, 169 pmol) é adicionada e o chocalhamento é continuado durante 50 min. EtOAc é adicionado e a camada orgânica é lavada com NaHCCp aquoso a 5%, HC1 aquoso 0,5 M e salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada in vácuo. Cromatografia "flash" do 129 ΡΕ1833816 resíduo (S1O2, hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 1.1, sob a forma de um óleo; EM-EP: M+H = 4 99; CLPE: BtRet = 7,69 min.
Intermediário 1.2
Uma solução de Intermediário 1.3 (540 mg, 1,32 mmol) e NaOEt a ~20% em EtOH (2,5 mL, 6,47 mmol) em THF/EtOH (1:1, 50 mL) é agitada a 60°C durante 3,5 h. H2O (0, 470 mL) é adicionada e a agitação a 60°C é continuada durante 15 h. O solvente é removido in vacuo e o resíduo é suspenso em EtOAc. A camada orgânica é lavada com HC1 0,5 M e salmoura, seca sobre Na2SC>4 e o solvente é removido in vacuo de modo a originar Intermediário 1.2, sob a forma de um óleo castanho-claro; EM-EP: M+H = 382; CLPE: BtRet = 6,49 min.
Intermediário 1.3
Uma mistura de Intermediário 1.4 (900 mg, 2,21 130 ΡΕ1833816 mmol) e Pd(OAc)2 (75 mg, 0,334 mmol) em NMP/EtOH (4:1, 50 mL) é chocalhada sob uma atmosfera de H2 (1 bar) . É adicionado mais Pd(OAc)2 (150 mg, 0,668 mmol), gota-a-gota, durante a reacção. Depois de 161 h, a mistura reaccional é filtrada através de HyFlo e o solvente é removido in vacuo. Cromatografia "flash" do resíduo (Si02, hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 1.3, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 410; CLPE: Btj?et = 7,65 min.
Intermediário 1.4
Uma mistura de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piridino-l,3-dicarboxílico (2,12 g, 4,46 mmol) (ver e.g. WO 2004/002957 ou US 2003/216441) , ácido 3-bifenilborónico (0,9 g, 4,54 mmol), K2CC>3 (1,11 g, 8,03 mmol) e Pd(PPh2)4 (258 mg, 0,223 mmol) em dioxano (30 mL) é agitado sob N2 a 80°C durante 15 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 1.4, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 408; CLPE: BtRet = 7,7 7 min. ΡΕ1833816
Exemplo 2
Exemplo 2 é sintetizado por meio de desprotecção de Intermediário 2.1 (64 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Sólido branco; EM-EP: M+H = 480; CLPE: AtRet = 2,54 min.
Intermediário 2.1
Uma mistura de Intermediário 2.2 (404 mg, 0,69 mmol), ácido 3-piridilborónico (85 mg, 0,69 mmol), K3P04 (221 mg, 1,04 mmol) e Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,07 mmol), H2O (0,2 mL) em dioxano (7 mL) é submetida a refluxo sob N2 durante 3 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 2.1, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 580: Atfiet = 3,82 min. ΡΕ1833816
Intermediário 2.2
A uma mistura de Intermediário 2.3 (454 mg, 1,07 mmol) e l-bromometil-2,3-diclorobenzeno (585 mg, 2,44 mmol) em THF (4 mL), é adicionada solução de NaN(TMS)2 1 M em THF (2,20 mL, 2,20 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação à TA durante 5 h e adição de H20, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 2.2, sob a forma de material amorfo branco, EM-EP: M+H = 583; CLPE: AtRet = 5,7 7 min.
Intermediário 2.3
Uma mistura de Intermediário 2.4 (845 mg, 2,20 mmol), ciclopropilamina (0,38 mL, 5,48 mmol), EDC (632 mg, 3,30 mmol) e HOAt (299 mg, 2,20 mmol) em DMF (11 mL) é agitada sob N2 à TA durante 5 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" 133 ΡΕ1833816 em gel de sílica originam Intermediário 2.3, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 423; CLPE: Atj?et = 3,98 min. intermediário 2.4
A uma solução de Intermediário 2.5 (1,33 g, 3,35 mmol) e NiCÍ2-6H20 (954 mg, 4,01 mmol) em MeOH (18 mL) , é adicionado NaBH4 (506 mg, 13,4 mmol) a -10°C sob N2. Depois de agitação durante 2 h, é adicionada H2O e a mistura reaccional é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida. Uma solução do resíduo resultante (1,32 g, 3,31 mmol) e NaOMe (0,77 mL, solução a 25% em peso em MeOH, 3,31 mmol) em MeOH (18 mL) é submetida a refluxo sob N2 durante 3 h. Depois de arrefecimento até à TA, é adicionada H20 e a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida produz um óleo que é em seguida dissolvido em dioxano (4 mL) e KOH 8N (2 mL), e submetido a refluxo sob N2 durante 14 h. Depois de arrefecimento até à TA, a mistura reaccional é ajustada até pH fracamente acídico através da adição lenta de KHS04 IN, e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida origina ΡΕ1833816
Intermediário 2.4, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 384; CLPE: AtRet = 4,05 min.
Intermediário 2.5
Uma mistura de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piridino-l,3-dicarboxilico (20,5 g, 52,7 mmol) (ver e.g. WO 2004/002957 ou US 2003/216441), ácido 3-bromofe-nilborónico (12,7 g, 63,2 mmol), K3PO4 (13,4 g, 63,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (3,0 g, 2,60 mmol) em dioxano (270 mL) é agitado sob N2 a 50°C durante 4 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 2.5, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M = 396; CLPE: AtRet = 4,82 min.
Exemplo 3
ΡΕ1833816 135
Exemplo 3 é sintetizado por meio de desprotecção de Intermediário 3.1 (212 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Sólido branco; EM-EP: M+H = 569; CLPE: Atfiet = 3,73 min.
Intermediário 3.1
Uma mistura de Intermediário 3.2 (175 mg, 0,34 mmol), l-bromometil-3,5-dimetoxibenzeno (93 mg, 0,40 mmol) e K2CO3 (112 mg, 0,81 mmol) em DMF (2 mL) é agitada sob N2 a 60 °C durante 3 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e seca (MgSCh) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 3.1, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 669; CLPE: AtRet = 5,79 min.
Intermediário 3.2
136 ΡΕ1833816
Uma mistura de Intermediário 3.3 (634 mg, 1,13 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (4 mL) é agitado sob N2 à TA. Depois de agitação durante 2 h, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida de modo a originar produto bruto. Em seguida uma mistura de produto bruto, Et3N (0,47 mL, 3,39 mmol) e (Boc)20 (295 mg, 1,35 mmol) em DCM (4 mL) é agitada sob N2 à TA durante 1 h. Depois de adição de KHSO4 aquoso, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 3.2, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 519; CLPE: AtRet = 4,74 min.
Intermediário 3.3
Intermediário 3.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 3.4 (2,17 g, 5,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 563; CLPE: AtRet = 5,40 min.
Intermediário 3.4
ΡΕ1833816
Intermediário 3.4 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 3.5 (2,20 g, 5,97 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 405; CLPE: AtRet = 3,62 min.
Intermediário 3.5
Intermediário 3.5 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 3.6 (2,56 g, 6,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 366; CLPE: AtRet = 3,73 min.
Intermediário 3.6
Intermediário 3.6 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxilico (5,35 g, 13,7 mmol) e ácido 3-Metoximetoxifenilborónico (3,75 g, 20,6 mmol) analogamente 138 ΡΕ1833816 à preparação do Intermediário 2.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 378; CLPE: AtRet = 4,37 min.
Exemplo 4
Exemplo 4 é sintetizado por meio de desprotecção de Intermediário 4.1 (110 mg, 0,29 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Sólido branco; EM-EP: M+H = 523; CLPE: AtRet = 3,32 min.
Intermediário 4.1 \ o
Intermediário 4.2 (110 mg, 0,29 mmol), EDC (83 mg, 0,44 mmol) e HOAt (47 mg, 0,35 mmol) são dissolvidos em DMF (1 mL) sob N2. Depois de agitação à TA durante 1 h, Intermediário 4.5 (90 mg, 0,35 mmol) é adicionado e agitado a 50°C durante 14 h. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas 139 ΡΕ1833816 combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MS04) . Concentração sob pressão reduzida origina Intermediário 4.1, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 623; CLPE: AtRet = 5,37 min.
Intermediário 4.2
A uma solução de Intermediário 4.3 (1,06 g, 2,68 mmol) em dioxano (4 mL), é adicionado KOH 8N (2 mL). Depois de submissão a refluxo durante 14 h, a mistura reaccional é arrefecida até à TA, ajustada até pH fracamente acidico através da adição lenta de KHSO4 IN e extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e purificação por meio de cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 4.2, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 382; CLPE: AtRet = 4,4 0 min.
Intermediário 4.3
140 ΡΕ1833816 A uma solução de Intermediário 4.4 (209,0 mg, 0,53 mmol) em MeOH (5,3 mL), é adicionado Mg (103,3 mg, 4,24 mmol) a 0°C sob N2. Depois de agitação à TA durante 2 h, a mistura reaccional é filtrada através de almofada de Celite e diluída com EtOAc. A mistura reaccional é lavada com NH4CI aquoso saturado e salmoura, e seca (MgS04) . Segue-se concentração sob pressão reduzida. O resíduo e NaOMe (0,25 mL, solução a 25% em peso em MeOH, 1,16 mmol) são dissolvidos em MeOH. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida origina Intermediário 4.3, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 396; CLPE: AtRet = 5,07 min.
Intermediário 4.4
Intermediário 4.4 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (14,0 g, 36,0 mmol) e ácido 3-bifenilborónico (11,9 g, 43,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 394; CLPE: AtRet = 5,12 min. 141 ΡΕ1833816
Intermediário 4.5 \ o
Uma mistura de Intermediário 4.6 (500 mg, 2,3 mmol), ciclopropilamina (157 mg, 2,75 mmol) e NaBH(OAc)3 (731 mg, 3,45 mmol) em DCM (10 mL) e MeOH (5 mL) é agitada sob N2 a 0°C. Depois de agitação à TA durante 9 horas, a mistura reaccional é temperada com NaHC03 aquoso saturado e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com Η20, salmoura e secas (Na2SC>4) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 4.5, sob a forma de um óleo castanho; EM-EP: M+H = 260; CLPE: Atfiet = 2,38 min.
Intermediário 4.6 \ o
Uma mistura de Intermediário 4.7 (700 mg, 3,18 mmol) e Mn02 (7 g, excesso) em tolueno (30 mL) é agitada sob N2 à TA durante 12 h. Depois de remoção por filtração de Mn02, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 4.6, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 219; CLPE: Atfie£ = 3,52 min 142 ΡΕ1833816
Intermediário 4.7 ο
OH
A uma solução de LAH (190 mg, 5,0 mmol) em THF (10 mL) é adicionada uma solução de Intermediário 4.8 (1,05 g, 3,4 mmol) em THF (5 mL) sob N2 a 0°C, em seguida a mistura é agitada a 0°C durante 2 h. Depois de agitação adicional 2 h à TA, a mistura é arrefecida até 0°C e diluida com THF, e é adicionado Na2S04 10H2O. A fase THF é concentrada sob pressão reduzida depois de filtração através de almofada de Celite de modo a originar Intermediário 4.7, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 221; CLPE: AtRet = 2,73 min.
Intermediário 4.8
O
A uma mistura de ácido indazole-3-carboxilico (2 g, 13,7 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (5 g, 20,6 mmol) em DMF (15 mL) , é adicionado NaH (1,12 g, 28 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação a 50°C durante 12 h, é adicionada H20 à mistura reaccional ΡΕ1833816 assim como HCl aq. concentrado, e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 4.8, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 307; CLPE: AtRet = 3,65 min
Os Exemplos que se seguem listados na Tabela 1 são sintetizados analogamente à preparação do Exemplo 1-4. Sempre que não sejam comercialmente disponíveis, a síntese dos intermediários para a preparação de compostos dos Exemplos 5-74 está descrita a seguir na Tabela 1.
Tabela 1 H .N. 0 w* Exeitplo RI R2 w* Dados analíticos 5 Y. Oc Cl * EM: [M+l]+ = 447; CLPE: Btjfet = 5,60 min 6 Y çv Cl 1 * EM: [M+l] += 461,5 CLPE Btfiet = 5,63 min e 5,78 min. 7 Y Jpo Cl * EM: [M+l] +=481, 4 CLPE Btifet = 5,95 min. 144 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 8 Y * EM: [M+l]+= 439,6 CLPE Btj?et = 5,68 min. 9 —O çpo • EM: [M+l] += 455,5 CLPE Btj?et = 5,40 min. 10 Ϋ O, Cl * EM: [M+l]+ = 461,5 CLPE Btitet = 5,89 min. 13 Y jÇU- 'ifi V EM: [M+l] += 529 CLPE Atjtet = 3,67 min. 14 Y 5 >+ —o EM: [M+l]+ = 619 CLPE Atfiet = 3,55 min. 15 Y Xjk, EM: [M+l]+ = 440 CLPE Atjtet = 2,48 min. 16 Y JÇC· * EM: [M+l]+ = 440 CLPE AtRet = 2,75 min. 17 Y jÇo * EM: [M+l]+ = 455 CLPE AtRet = 3,35 min. 18 Y jcr0 EM: [M+l]+ = 455 CLPE AtRet = 3,26 min. 145 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 19 Y * o / * EM: [M+l]+ = 529 CLPE Atj?et = 3,60 min. 20 Y o / • EM: [M+l]+ = 529 CLPE Atjfet = 3,55 min. 21 Y A A.· • EM: [M+l]+ = 513 CLPE AtRet = 3,75 min. 22 Y \ 0 EM: [M+l]+ = 522 CLPE Atjfet = 3,73 min. 23 Y <L Çh —O EM: [M+l]+ = 529 CLPE AtKet = 3,62 min. 24 Y jÇC- , ·ώ v /° EM: [M+l]+ = 530 CLPE Atjtet = 3,84 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 25 Y * o / , .ó v EM: [M+l]+ = 620 CLPE Atfet = 3,40 min. 26 Y •-Q —O EM: [M+l]+ = 530 CLPE Atfiet = 3,63 min. 27 V 1 jÇC· °γγ \^o EM: [M+l]+ = 558 CLPE Atjtet = 4,03 min. 28 Y ,ώ c'yV NyJ EM: [M+]+ = 534 CLPE Atjtet = 3,73 min. 29 Y cÁ EM: [M+l]+ = 469 CLPE Atfiet = 3,67 min. 31 Y / o EM: [M+l]+ = 500 CLPE Atjfet = 3,22 min. 32 Y jÇn. / Xo EM: [M+l]+ = 500 CLPE Atjfet = 3,07 min. 147 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 33 V 1 \ o 4 • EM: [M+l]+ = 536 CLPE Atfet = 3,43 min. 34 Y / 0 4 • EM: [M+l]+ = 550 CLPE Atfiet = 3,60 min. 35 Y \ í qX'· F EM: [M+l]+ = 540 CLPE AtRet = 3,62 min. 36 Y jò 1 EM: [M+l]+ = 513 CLPE Atjfet = 2,57 min. 40 Y ) o0 EM: [M+l]+ = 536 CLPE Atjfet = 3,54 min. 41 Y Jço ò / M O EM: [M+l]+ = 430 CLPE Atifet = 3,24 min. 42 Y \ í jC^ EM: [M+l]+ = 538 CLPE AtKet = 3,17 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 43 Y \ 0 < t d3-· , rò v EM: [M+l]+ = 612 CLPE Atj?et = 3,68 min. 44 Y \ o } * EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atjfet = 3,62 min. 45 Y )=o HN \ * EM: [M+l]+ = 535 CLPE Atjtet = 3,07 min. 46 -<l \ 0 \ r * EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atitet = 3,68 min. 47 t>— \ 0 <5+· cA EM: [M+l]+ = 552 CLPE AtRet = 3,57 min. 48 Y \ 0 } EM: [M+l]+ = 538 CLPE Atjfet = 3,25 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 49 Y jÇe. • EM: [M+l]+ = 455 CLPE Atj?et = 3,25 min. 50 Y > * EM: [M+l]+ = 513 CLPE Atjfet = 3,68 min. 51 Y JÓ c/ EM: [M+l]+ = 513 CLPE Atjfet = 2,60 min. 52 Y \ 0 ó1- , .j6 v /0 EM: [M+l]+ = 612 CLPE AtRet = 3,65 min. 53 Y \ 0 &- ό EM: [M+l]+ = 446 CLPE Atjtet = 3,15 min. 54 Y \ 0 (9- EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atfiet = 3,67 min. 150 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 55 Y \ o EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atpet = 3,63 min. 56 y \ i EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atjfet = 3,62 min. 57 Y \ o } '(jx.· 00 EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atjtet = 3,73 min. 58 Y o / jCr^ EM: [M+l]+ = 545 CLPE Atfet = 3,09 min. 59 Y jcrV^ EM: [M+l]+ = 512 CLPE AtRet = 3,24 min. 60 Y y * EM: [M+l]+ = 541 CLPE Atifet = 3, 93 min. 151 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 61 Y o d1-· * EM: [M+l]+ = 550 CLPE Atfet = 3,73 min. 62 Y X^· EM: [M+l]+ =463 CLPE Atfiet = 3,18 min. 63 Y / EM: [M+l]+ = 437 CLPE Atfiet = 3,12 min. 64 Y JçO EM: [M+l]+ = 512 CLPE Atifet = 3,40 min. 65 Y 1 0X^· F λ EM: [M+l]+ = 468 CLPE AtRet = 3,37 min. 66 Y \ O 4 p5'" F * EM: [M+l]+ = 554 CLPE AtRet = 3,65 min. 67 Y jpo JÒ σ° EM: [M+l]+ = 499 CLPE Atfet = 3,79 min. 68 Y ?JÒ OCr EM: [M+l]+ = 527 CLPE Atj?et = 3,85 min. ΡΕ1833816 152 (continuação)
ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 78 Y \ o (jP^· * EM: [M+l]+ = 552 CLPE Atpet = 3,56 min. 79 Y \ o 1 \) W“* —o EM: [M+l]+ = 552 CLPE Atjfet = 3,60 min. 80 Y \ o o5-' O EM: [M+l]+ = 596 CLPE Atjtet = 3,14 min. 81 Y \ o Λ EM: [M+l]+ = 547 CLPE Atitet = 3,48 min. 84 Y Jç1,- .jÒ σ’ EM: [M+l]+ = 463 CLPE RtRet = 3,35 min. 85 Y * EM: [M+l]+ = 467 CLPE: AtRet = 5,68 min 154 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 86 Y \ 0 (5>- » nojy 0 EM: [M+l]+ = 566 CLPE Atj?et = 3,17 min. 87 Y \ o * EM: [M+l]+ = 566 CLPE Atjfet = 3,29 min. 88 Y \ o &- * jSr EM: [M+l]+ = 596 CLPE Atjtet = 3,32 min. 89 Y \ 0 * II N EM: [M+l]+ = 547 CLPE Atjfet = 3,54 min. 90 V 1 \ 0 EM: [M+l]+ = 623 CLPE Atfíet = 3,38 min. 155 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 91 T \ o l «VO'0 trN EM: [M+l]+ = 590 CLPE Atj?et = 3,22 min. 92 —< \ 0 • EM: [M+l]+ = 593 CLPE Atjfet = 3,32 min. 95 Y * EM: [M+l]+ = 464 CLPE AtRet = 3,70 min. 96 o- \ 0 0 EM: [M+l]+ = 593 CLPE AtKet = 3,29 min. 97 Y \ o * N-N H EM: M+ = 590 CLPE Atjtet = 3,34 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 98 Y \ o {5x. η 0 EM: [M+l]+ = 623 CLPE Atfet = 3,42 min. 99 Y 1 \ 0 / F * N^O cT EM: [M+l]+ = 531; CLPE: Atifet = 3,40 min 99 Y 1 > * N^O cT EM: [M+l]+ = 519 CLPE AtRet = 3,18 min. 100 í>— X^, À '/y EM: [M+l]+ = 499 CLPE Atjtet = 2,77 min. 101 Y 1 "7 w * EM: [M+l]+ = CLPE AtRet = min. 157 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 102 —o \ 0 F o EM: [M+l]+ = 614 CLPE Atfet = 2,98 min. 103 Y \ 0 Cl é EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atfiet = 3,12 min. 104 Y \ 0 O3"'· Χλ-χβ EM: [M+l]+ = 664 CLPE Atjtet = 2,48 min. 105 Y \ 0 l rA 0 EM: [M+l]+ = 639 CLPE AtRet = 2,84 min. 107 V 1 \ 0 JÓ Çr EM: [M+l]+ = 614 CLPE AtRet = 2,62 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 108 Y \ í • HO Π oHj EM: [M+l]+ = 572 CLPE Atfet = 2,98 min. 109 Y \ í EM: [M+l]+ =470 CLPE Atjfet =3,15 min. 111 Y \ o t 0 EM: [M+l]+ = 597 CLPE Atjtet = 2,97 min. 113 Y \ í o5- N? fj EM: [M+l]+ = 615 CLPE Atjtet = 3,06 min. 114 Y 1 Xcr -Q >·, —O EM: [M+l]+ = 630 CLPE AtKet = 3,20 min. 115 Y \ 0 < < 0^ EM: [M+l]+ = 546 CLPE Atjfet = 3,68 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 116 γ \ O í EM: [M+l]+ = 528 CLPE Atj?et = 2,95 min. 117 Y \ 0 ,V> O EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atjfet = 3,29 min. 118 Y \ í 0 EM: [M+l]+ = 592 CLPE AtRet = 3,11 min. 119 Y \ O ( l ν~ί fjrX' V-1 EM: [M+l]+ = 579 CLPE Atfet = 2,99 min. 120 Y 1 Xxy * EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atjfet = 3,22 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 121 Y \ o ♦ H EM: [M+l]+ = 512 CLPE Atj?et = 2,85 min. 122 Y F * EM: [M+l]+ = 556 CLPE AtKet = 3,29 min. 123 Y \ 0 ( l 0 EM: [M+l]+ = 595 CLPE Atjtet = 2,90 min. 124 Y \ 0 \ EM: [M+l]+ = 581 CLPE Atj?et = 2,59 min. 125 Y \ 0 EM: [M+l]+ = 672 CLPE AtRet = 2,87 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 126 Y \ 0 (Ϋ- V* EM: [M+l]+ = 648 CLPE Atj?et = 3,10 min. 127 Y \ o * EM: [M+l]+ = 562 CLPE Atjtet = 3,09 min. 128 t>— \ 0 (p~ 0 EM: [M+l]+ = 624 CLPE Atjfet = 3,22 min. 129 t>— H.N Γ * EM: [M+l]+ = 535 CLPE Atitet = 3,02 min. 130 Y OH * EM: [M+l]+ = 508 CLPE Atjfet = 3,13 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 131 Y \ \ 0 (3 o / EM: [M+l]+ =554 CLPE Atj?et = 3,00 min. 132 — \ O * V-o EM: [M+l]+ = 566 CLPE Atfiet = 3,41 min. 133 Y \ o \ * 0 EM: [M+l]+ = 542 CLPE AtRet = 2,97 min. 134 Y \ 0 • EM: [M+l]+ = 537 CLPE Atfiet = 2,57 min. 135 Y HO 1 * EM: [M+l]+ = 522 CLPE AtRet = 3,20 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 136 Y 1 Xxr * N^O EM: [M+l]+ = 519 CLPE AtRet = 3,18 min. 137 Y \ 0 ! &- EM: [M+l]+ = 667 CLPE Atjfet = 2,78 min. 138 Y \ 0 í (P'-· EM: [M+l]+ = 527 CLPE Atjtet = 2,60 min. 139 Y \ 0 0 EM: [M+l]+ = 598 CLPE Atitet = 2,88 min. 140 —<3 \ 0 EM: [M+l]+ = 582 CLPE Atifet = 3,05 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 141 Y \ 0 VO^ 0 EM: [M+l]+ = 624 CLPE Atj?et = 3,55 min. 142 Y \ 0 í EM: [M+l]+ = 609 CLPE Atfiet = 2,67 min. 143 T \ 0 N—. Λ EM: [M+l]+ = 471 CLPE AtRet = 3,07 min. 144 Y 'o &- JÒ EM: [M+l]+ = 474 CLPE Atifet = 3,42 min. 145 Y 1 ‘2 Xcr 0 EM: [M+l]+ = 614 CLPE Atjfet = 2,81 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 146 Y \ 0 í • 0 EM: [M+l]+ = 621 CLPE Atj?et = 2,69 min. 147 Y \ 0 / } EM: [M+l]+ = 657 CLPE Atfiet = 3,63 min. 148 Y 1 "7 TG" * EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atjtet = 3,15 min. 149 Y 1 7 ÍOT * EM: [M+l]+ = 576 CLPE Atjfet = 3,52 min. 150 ϊ>— * EM: [M+l]+ = 468 CLPE Atjfet = 2,93 min. 151 t>— \ 0 y -CCr- * EM: [M+l]+ = 526 CLPE Atjfet = 3,15 min. 166 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 152 Y < t (5^· F ι'Τ F EM: [M]+ = 624 CLPE Atfet = 3,94 min. 153 —0 \ o > F v EM: [M+l]+ = 646 CLPE Atfiet = 3,35 min. 154 Y \ 0 • rf o EM: [M+l]+ = 621 CLPE pX-Ret = 2,62 min. 155 Y \ 0 —o EM: [M+l]+ = 667 CLPE Atfiet = 2,74 min. 156 Y 1 \ o ,γ(Χ 0 EM: [M+l]+ =604 CLPE AtRet = 3,67 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 157 Y 1 Xcr , .A v EM: [M+l]+ = 646 CLPE Atfet = 2,93 min. 158 Y 1 χσ , /· EM: [M+l]+ = 630 CLPE Atfiet = 3,20 min. 159 Y 1 > xcc A V 1 A> EM: [M+l]+ = 660 CLPE AtRet = 3,23 min. 160 Y \ 0 0 EM: [M+l]+ = 590 CLPE atfet = 3,15 min. 161 Y \ 0 / o o EM: [M+l]+ = CLPE Atfiet = min. 162 Y \ 0 Cjò EM: [M+l] += 529 CLPE Atjtet = 2,47 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 163 Y \ 0 (T-· * cjÒ EM: [M+l]+ = 501 CLPE Atjtet = 2,57 min. 164 Y \ 0 0 1 EM: [M+l]+ =634 CLPE Atitet = 2,43 min. 165 Y \ o í . ryó EM: [M+l]+ = 594 CLPE AtRet = 2,54 min. 166 Y \ • ÍY^ EM: [M+l] += 608 CLPE atfet = 3,05 min. 167 Y ter * EM: [M+l]+ = 461 CLPE Atifet = 3,48 min. 169 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 168 Y \ 0 t jQj EM: [M+l]+= 659 CLPE Atj?et = 3,12 min. 169 Y + Xr λ EM: [M+l]+ = 519 CLPE Atjfet = 3,62 min. 170 Y \ 0 / —z Λ EM: [M+l]+ =590 CLPE AtRet = 2,68 min. 171 !>— 'o N~_. o EM: [M+l]+ = 596 CLPE AtKet = 2,97 min. 172 Y 1 / xr * EM: [M+l]+ = 518 CLPE AtRet = 5,59 min. 170 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 172 Y > W * EM: [M+l]+ = 554 CLPE Atj?et = 3,18 min. 173 Y \ 0 ( \ τ /S 0 EM: [M+l]+ 707 CLPE AtKet = 2,98 min. 174 Y \ o \ ^ βά 0 EM: [M+l]+ = 679 CLPE Atfiet = 2,88 min. 175 Y \ 0 \ JU EM: [M+l]+ = 662 CLPE AtRet = 2,62 min. 176 —3 « o / 0 EM: [M+l]+ = 603 CLPE AtRet = 2,92 min. 171 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 177 Y ( < T 0 0 EM: [M+l]+ = CLPE Atpet = min. 178 Y ter * EM: [M+l]+ = 488 CLPE AtRet = 3,10 min. 179 Y 1 / ter • EM: [M+l]+ = 560 CLPE AtRet = 3,22 min. 180 Y \ o * ,JÓ HN T n-n EM: [M+l]+ = 513 CLPE Atjfet = 2,72 min. 181 t>- 1 7 χσ 0 EM: [M+l]+ = 614 CLPE Atfiet = 2,74 min. 182 Y 1 \ 0 / o h íy^ 0 o EM: [M+l]+ = 673 CLPE Atjtet = 3,09 min. 172 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 183 Y \ 0 &- EM: [M+l]+ = 527 CLPE Atj?et = 2,63 min. 184 Y \ 0 0 0 EM: [M+l]+ = 637 CLPE Atjtet = 2,98 min. 185 Y 1 xcr 0 EM: [M+l]+ = 584 CLPE Atfet = 2,92 min. 186 Y \ 0 0 EM: [M+l]+ = 594 CLPE Atifet = 3,34 min. 187 Y \ 0 } χΥ* EM: [M+l]+ = 541 CLPE Atjtet = 2,23 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 188 Y \ 0 *»Λ> EM: [M+l]+ = 679 CLPE Atj?et = 2,65 min. 189 Y \ 0 \ &- . r.ò hoa^O EM: [M+l]+ = 587 CLPE Atjtet = 2,40 min. 190 Y o H2N^j Xcr * EM: [M+l] += 553 CLPE Atjtet = 2,88 min. 191 Y OH > XXX * EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atjtet = 2,93 min. 192 Y \ o d3-· * 0\l N=\ NHj EM: [M+l]+ = 578 CLPE AtKet = 3,02 min. 174 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 193 Y \ o N—. ryK/· •-Q O z EM: [M+l]+ = 573 CLPE Atfet = 2,42 min. 194 Y 1 Xcr 0=Λ o X EM: [M+l] += 598 CLPE Atjfet = 2,77 min. 195 0— Xcr EM: [M+l]+ 600 CLPE Atjtet = 2,84 min. 196 Y 1 Xcr EM: [M+l] += 656 CLPE AtK = 3,09 min. 197 Y \ 0 &·' CUO0 EM: [M+l]+ = 649 CLPE Atfet = 2,79 min. 175 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 198 Y 1 Xcr * EM: [M+l] += 576 CLPE Atfet = 3,47 min. 199 Y 1 Xcr 0 EM: [M+l]+ = 612 CLPE Atfet = 2,82 min. 200 Y 1 "7 χσ oò EM: [M+l]+ = 492 CLPE AtKet = 2,93 min. 201 Y 1 Xcr ΗΟ-γ>° EM: [M+l] += 711 CLPE Atfiet = 2,45 min. 202 Y OH ÓC. * EM: [M+l] += 500 CLPE Atifet = 2,62 min. 203 Y OH ÓC- • EM: [M+l]+ = 514 CLPE Atjtet = 2,77 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 204 Y Xcr EM: [M+l]+ = 545 CLPE Atfet = 2,29 min. 205 Y 1 \ XO" O EM: [M+l]+= 642 CLPE Atifet = 2,92 min. 206 Y 1 Xcr O OH EM: [M+l]+ = 658 CLPE AtRet = 2,60 min. 207 Y \ o í TWC^3 EM: [M+l]+ = 663 CLPE Atjfet = 2,80 min. 208 Y o' Y Xr * EM: [M+l]+ = 505 CLPE Atjtet = 3,45 min. 209 Y 1 XXX * EM: [M+l]+ = 584 CLPE AtKet = 2,75 min. 177 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 210 Y K Xcr Λ ar EM: [M+l]+= 558 CLPE Atj?et = 3,13 min. 211 Y xr * EM: [M+l]+ = 510 CLPE Atfiet = 3,65 min. 212 Y 1 \ Xcr * EM: [M+l] += 532 CLPE Atjfet = 3,35 min. 213 Y \ o Ν'-, qy^· * ho JL JJ H EM: [M+l] += 555 CLPE Atjtet = 2,87 min. 214 Y 1 xxr * EM: [M+l]+ = 565 CLPE AtKet = 3,09 min. 215 Y 1 Xcr • II N EM: [M+l]+ = 565 CLPE Atfiet = 3,09 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 216 Y 1 Xr • EM: [M+l]+ = 499 CLPE Atfet = 3,48 min. 217 D>— 1 xcr * EM: [M+l] += 556 CLPE AtKet = 2,95 min. 218 —<1 1 Xcr .0^ EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atjtet = 2,92 min. 219 Y \ o * N=\ NH2 EM: [M+l] += 578 CLPE Atjfet = 3,02 min. 220 Y 1 / Λ C+ EM: [M+l] += 510 CLPE Atjfet = 3,25 min. 221 γ 0^ > X& * EM: [M+l]+ =558; CLPE: Atfiet = 3,12 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 222 γ o" > Xcr * EM: [M+l] +=558 CLPE Atj?et = 3,10 min. 223 Y > Xcr •Yy?0 0 EM: [ M+1 ] += 667 CLPE AtRef = 2,55 min. 224 Y I I •ter * cY EM: [M+l]+ = 532 CLPE Atjtet = 3,00 min. 225 t>— \ 0 N-0 EM: [M+l]+ = 578 CLPE Atfiet = 2,97 min. 226 Y 0^ •ter ♦ EM: [M+l]+ = 546 CLPE Atjtet = 2,84 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 227 Y 1 / 1X7' * EM: [M+l]+ = 518 CLPE Atj?et = 3,32 min. 228 0— 1 P χα EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atfiet = 2,98 min. 229 Y 1 P XXX * Ν=Λ NHj EM: [M+l]+ = 596 CLPE Atjtet = 2,47 min. 230 —<1 \ 0 &- jC^ 0 EM: [M+l]+ = 707 CLPE Atj\et = 2,42 min. 231 Y \ 0 N— EM: [M+l] += 561 CLPE AtKet = 3,20 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 232 Y 1 P Xcr H MJ °\JLj EM: [M+l]+ =; 595 CLPE: Atfet = 2,37 min 233 Y 1 P * ¢/0 EM: [M+l]+ = 533 CLPE Atfiet = 3,38 min. 234 t>— 1 P χσ ó EM: [M+l] += 464 CLPE Atjfet = 2,42 min. 235 Y 1 / F σ0 EM: [M+l] += 553 CLPE Atjtet = 3,48 min. 236 Y 1 P χσ II N EM: [M+l]+ = 581 CLPE Atj?et = 2,50 min. 237 -o 1 P Xcr EM: [M+l]+ = 570 CLPE Atifet = 2,87 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 238 Y 1 XXX EM: [M+l]+= 574 CLPE Atj?et = 2,54 min. 239 Y 1 XXX » EM: [M+l]+ = 579 CLPE Atjfet = 2,88 min. 240 Y 1 Xcr * OH EM: [M+l]+ = 581 CLPE AtRet = 2,59 min. 241 Y (P-· * EM: [M+l]+ = 450 CLPE AtRet = 2,98 min. 242 Y 1 Xcr 0? EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atjfet = 2,62 min. 243 Y Xcr σ0 EM: [M+l]+ = 553 CLPE Atfiet = 2,68 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 244 Y NH, Y XXX * .xx0 EM: [M+]+ =569 CLPE AtRet = 2,30 min. 245 Y I λ w * EM: [M+l]+ = 536 CLPE AtKet = 3,23 min. 246 Y I Xcr EM: [M]+ = 504 CLPE Atjtet = 2,73 min. 247 Y I ocr F * EM: [M+l]+ = 567 CLPE Atjfet = 3,50 min. 248 Y w F EM: [M+l]+ = 583 CLPE AtRet = 2,82 min. 249 Y I 7 Xcr * F EM: [M+l]+ = 608 CLPE AtRet = 3,17 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 250 Y 1 ‘7 X£T EM: [M+l]+ = 592 CLPE Atj?et = 2,80 min. 251 Y 1 7 χσ * EM: [M+l]+ = 576 CLPE Atjfet = 2,95 min. 252 γ 1 7 Xcr * EM: [M+l]+ = 556 CLPE AtRet = 2,59 min. 253 Y Óx" 0 ΧΎ^ EM: [M+l]+ = 577 CLPE AtRet = 2,35 min. 254 Y 1 7 Xcr C XT^ EM: [M+l]+ = 667 CLPE Atfet = 2,29 min. 255 Y S (y^· EM: [M+l]+ = 621 CLPE Atfiet = 2,30 min. 256 Y 1 7 XO" • HO^C^Cp^^ EM: [M+l]+ = 574 CLPE Atfiet = 2,60 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 257 Y Xcr EM: [M+l]+ = 595 CLPE Atj?et = 2,35 min. 258 Y I > XXX f j xr^ EM: [M+l]+ = 624 CLPE Atifet = 3,29 min. 259 Y 1 1 Xcr o / EM: [M+l]+ = 588 CLPE Atfet = 2,88 min. 260 Y 1 λ Xcr o X EM: [M+l]+ = 480 CLPE Atfiet = 2,17 min. 261 o- XXX JC^ EM: [M+l]+ = 556 CLPE Atjtet = 2,32 min. 262 Y 1 ΌΤ * EM: [M+l]+ = 538 CLPE AtRet = 2,88 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 263 T I Xcr * EM: [M+l]+ = 574 CLPE Atj?et = 3,12 min. 264 Y Xcr * EM: [M+l]+ = 589 CLPE RtRet = 3,02 min. 265 Y Xcr * EM: [M+l]+ = 540 CLPE Atjtet = 2,97 min. 266 γ I xxx * EM: [M+l]+ = 594 CLPE Atfet = 3,29 min. 267 Y I χσ * EM: [M+l]+ = 574 CLPE atjtet = 3,02 min. 268 >- I XXX * EM: [M+l]+ = 580 CLPE Atjfet = 2,54 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 269 Y 1 > XO" * EM: [M+l]+ = 538,04 CLPE ctifet = 1,89 min. 270 Y 1 χσ y) o X EM: [M+l]+ = 574 CLPE Atjfet = 2,65 min. 271 Y O^NH XXX * EM: [M+l]+ = 569 CLPE AtRet = 2,82 min. 272 γ ^NH Λ χσ* EM: [M+l]+ = 569 CLPE Atjfet = 2,88 min. 273 Y F FÕ/F ^NH Λ Xcr • EM: [M+l]+ = 623 CLPE Atfet = 3,04 min. 274 Y 1 > XO" • ,Ογγό EM: [M+l]+ = 588 CLPE Atifet = 2,92 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 275 Y I p Xcr * EM: [M+l]+ = 574 CLPE Atj?et = 2,65 min. 276 Y I P Xcr U-F EM: [M+l]+ = 574 CLPE Atfiet = 2,63 min. 277 —<l I P Xcr * F jj EM: [M+l]+ = 574 CLPE AtRet = 2,60 min. 278 Y I 1 P Xxr \ o EM: [M+l]+ = 570 CLPE Atifet = 2,92 min. 279 ΐ>— 1 P XXX' H EM: [M+l]+ = 595 CLPE AtRet = 2,35 min. 280 Y 1 P W EM: [M+l]+ = 588 CLPE AtRet =2,95 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 281 [>- 1 XXX * EM: [M+l]+ = 572 CLPE Atj?et = 2,63 min. 282 Y 1 ? XXX wÓ EM: [M+l]+ = 609 CLPE Atjfet = 2,54 min. 283 Y 1 XXX * EM: [M+l]+ = 592 CLPE AtKet = 2,90 min. 284 Y 1 XXX * EM: [M+l]+ = 606 CLPE Atfiet = 3,20 min. 285 Y 1 "7 XXX * vVr* EM: [M+l]+ = 597 CLPE Atjtet = 2,48 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 286 Y ^0 F * EM: [M+l]+ = 531 CLPE Atfet = 3,34 min. 287 Y I XO* EM: [M+l]+ = 574 CLPE ctfiet = 1,59 min. 288 γ I Xcr EM: [M+l]+ = 574 CLPE Atfiet = 3,13 min. 289 Y o / * EM: [M+l]+ = 547 CLPE AtRet = 3,18 min. 290 Y I $C£r * EM: [M+l]+ = 606 CLPE Atfet = 3,27 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 291 Y 1 1 XXX TI O Ô-· EM: [M+l]+= 606 CLPE Atj?et = 3,02 min. 292 γ Y!xx y~\ o X EM: [M+l]+ = 520 CLPE Atjfet = 2,59 min. 293 Y \ o <jX· O s o EM: [M+l]+ = 649 CLPE Atfiet = 2,59 min. 294 Y 1 Xxr * EM: [M+l]+ = 590 CLPE Atjtet = 2,70 min. 295 Y 1 \u * F EM: [M+l]+ = 594 CLPE Atitet = 2,98 min. 296 Y xxx çc0 OH EM: [M+l]+ = 590 CLPE AtRet = 2,65 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 297 Y 1 > XXX —o W"’ EM: [M+l]+ = 586 CLPE Atfet = 2,84 min. 298 Y 1 > Xtr a/1 EM: [M+l]+ = 582 CLPE Atjfet = 2,87 min. 299 Y 1 > XXX EM: [M+l]+ = 584 CLPE AtRet = 3,05 min. 300 Y 1 “ta' * EM: [M+l]+ = 554 CLPE Atjfet = 2,52 min. 301 Y :Υσ TI EM: [M+l]+ = 410 CLPE At]tet = 2,93 min. 302 Y 1 > XXX EM: [M+l]+ = 606 CLPE aW = 2,98 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 303 [>- I SCCr* o X EM: [M+l]+ = 515 CLPE Atj?et = 1,64 min. 304 Y I xcr H ^ fjl °=K J J H EM: [M+l] + = 596 CLPE Atfiet = 2,23 min. 305 Y I χσ * γυ^ N^J F EM: [M+l]+ = 558 CLPE Atfiet = 1,55 min. 306 Y I χσ Y°1yO EM: [M+l]+ = 598 CLPE Atjtet = 2,84 min. 307 Y I w EM: [M+l]+ = 600 CLPE Atjtet = 2,55 min. 308 Y I Xxr OO0 EM: [M+l]+ = 604 CLPE Atjfet = 2,98 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 W* Dados analíticos 309 O- 1 XCT * EM: [M+l]+ = 588 CLPE Atfet = 2,97 min. 310 Y 1 Xcr EM: [M+l]+ = 598 CLPE AtKet = 3,30 min. 311 Y 1 P Xcr ,Λί6 EM: [M+l]+ = 605 CLPE ctRet = 1,72 min. 312 -0 1 XO" * EM: [M+l]+ = 582 CLPE ctpet = 1,61 min. 313 0— 1 Xcr’ O z EM: [M+l]+ = 597 CLPE ctfiet = 1,66 min. 314 Y 1 Xcr CTXr^ EM: [M+l]+ = 667 CLPE Atjtet = 2,34 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 315 Y 1 ”7 XXX i u EM: [M+l]+ = 627 CLPE AtRet = 2,20 min. 316 Y 1 χχχ EM: [M+l]+ = 641 CLPE Atjtet = 2,30 min. 317 Y 1 Xxx EM: [M+l]+ = 627 CLPE AtKet = 2,15 min. 318 Y 1 χχχ 1 EM: [M+l]+ = 641 CLPE AtRet = 2,22 min. 319 Y 1 Xcr 0ΓοΧ^ EM: [M+l]+ = 653 CLPE Atjtet = 2,22 min. 320 Y 1 XXX' H0^0JO^ EM: [M+l]+ = 600 CLPE RtRet = 2,47 min. 196 ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 321 Y 1 Xcr * N=N EM: [M+l]+ = 607 CLPE Atj?et = 1,53 min. 322 Y 1 xcr F EM: [M+l]+ = 631 CLPE Atfiet = 2,76 min. 323 ΐ>- 1 > Xcr * EM: [M+l]+ = 581 CLPE ctRet = 1,61 min. 324 V 1 1 Λ Xcr * 0 EM: [M+l]+ = 598 CLPE AtRet = 2,80 min. 325 Y 1 Xcr +Ò EM: [M+l]+ = 530 CLPE Atjtet = 2,78 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 326 t>— 1 • /° EM: [M+l]+ = 570 CLPE ctjtet = 1,50 min. 327 Y 1 Xcr O?0 EM: [M+l]+ = 598 CLPE RtRet = 2,87 min. 328 Y r o' * qJÒ EM: [M+l]+ = 583 CLPE cX-Ret = 1,96 min. 329 Y N-~ * EM: [M+l]+ = 451 CLPE Atj?et = 2,02 min. 330 Y 1 > Xcr EM: [M+l]+ = 683 CLPE Atjfet = 2,30 min. 331 Y 1 Xcr Xu^yÒ EM: [M+l]+ = 697 CLPE Atifet = 2,29 min. ΡΕ1833816 (continuação)
Exemplo Rl R2 w* Dados analíticos 332 —<3 I λ XXX EM: [M+l]+ = 683 CLPE Atj?et = 2,20 min. 333 Y I χσ EM: [M+l]+ = 697 CLPE Atjfet = 2,20 min. 334 Y o / jcr^ EM: [M+l]+ = 545 CLPE AtRet = 2,60 min. 335 γ I χχχ X O X \_ W-· EM: [M+l]+ = 636 CLPE Atfet = 2,93 min. 336 Y XO" * EM: [M+l]+ = 554 CLPE AtRet = 3,18 min. 199 ΡΕ1833816
Intermediário 5.1
Intermediário 5.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (50,4 mg, 0,132 mmol) e (2-cloro-benzil)-ciclopropil-amina (31,3 mg, 0,172 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor; CLPE: Btfiet = 8,28 min
Intermediário 6.1
Intermediário 6.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (51,7 mg, 0,136 mmol) e
Intermediário 6.2 (52,8 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; CLPE: BtKet = 8,26 min e 8,42 min (diastereómeros); EM (CL/EM): [M+H] +. = 559,5/561,5
Intermediário 6.2
Y ci 200 ΡΕ1833816
Intermediário 6.2 é sintetizado por meio da reacção de 2-cloroacetofenona (5,00 g, 32,3 mmol) e ciclopropilamina (2,22 g, 38,8 mmol) em metanol (25 mL) e ácido acético (0,5 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro, seguida por adição, gota-a-gota, de boro-hidreto de sódio (1,46 g, 38,8 mmol) a 0°C e subsequente agitação da mistura à temperatura ambiente durante 3 h. Processamento aquoso habitual e purificação "flash" em gel de sílica (hexano/acetato de etilo 5:1 como eluente) origina o composto em epígrafe. Líquido incolor. EM (CL/EM): [M]+.= 196,0/198,0
Intermediário 7.1
Intermediário 7.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (53,2 mg, 0,139 mmol) e ciclopropil-(2,3-diclorobenzil)-amina (37,2 mg, 0,172 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; CLPE: Btj?et = 8,60 min
Intermediário 8.1
201 ΡΕ1833816
Intermediário 8.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (51,0 mg, 0,134 mmol) e ciclopropil-(2,3-dimetilbenzil)-amina (30 mg, 0,171 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; (CL/EM) : [M+H]+ = 539, 6; CLPE: BtRet = 8,19 min
Intermediário 9.1
Intermediário 9.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (50,8 mg, 0,133 mmol) e Intermediário 9.2 (33,3 mg, 0,174 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; EM (CL/EM): [M+H]+ = 555, 6; CLPE: BtKet = 7,84 min
Intermediário 9.2
"O
Intermediário 9.2 é preparado por meio de redução de Intermediário 9.3 (470 mg, 2,29 mmol), dissolvido em THF (5,0 mL) , com complexo de borano-sulfureto de dimetilo (6,87 mL (13,7 mmol) de uma solução 2M em THF) à temperatura de refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada, seguido por adição de metanol (10 202 ΡΕ1833816 mL) e HCl aquoso concentrado (10 mL) e aquecimento até refluxo durante 4 h. A mistura reaccional é neutralizada por meio de adição de solução aquosa de NaOH 4M, concentrada e subsequentemente extraida com cloreto de metileno. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica (cloreto de meti-leno/metanol 95:5 como eluente) . Óleo incolor. EM (CL/EM) : [M+H]+ = 192,2.
Intermediário 9.3
Intermediário 9.3 é preparado por meio de condensação de ácido 3-metoxi-2-metilbenzóico (500 mg, 3,01 mmol) e ciclopropilamina (172 mg, 3,01 mmol), dissolvido em THF (10,0 mL) , na presença de 1-hidroxibenzotriazole (462 mg, 3,01 mmol) e diciclo-hexilcarbodiimida (652 mg, 3,16 mmol) durante lha 0°C e 1 h à temperatura ambiente, seguida por processamento extractivo habitual. Sólido branco; EM (CL/EM): [M+H]+.= 206,2.
Intermediário 10.1
203 ΡΕ1833816
Intermediário 10.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (52,3 mg, 0,137 mmol) e
Intermediário 10.2 (33,6 mg, 0,172 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; EM (CL/EM) : [M+H]+ = 559, 6/561,7; CLPE: BtKet = 8,48 min
Intermediário 10.2
Cl
Intermediário 10.2 é preparado por meio de aminação redutiva de 2-clorobenzaldeído (5,00 g, 35 ,6 mmol), dissolvido em metanol (25 mL), na presença de ciclobutilamina (3,04 g, 42,7 mmol) e boro-hidreto de sódio (1,61 g, 42,7 mmol) de modo semelhante ao método descrito para o Intermediário 6.2. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica (hexano/acetato de etilo 5:1 como eluente) . Líquido incolor. (CL/EM): [M+H]+ =196,1/198,1
Intermediário 11.1
Intermediário 11.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (52,2 mg, 0,137 mmol) e 204 ΡΕ1833816 2,2-difenil-etilamina (32,8 mg, 0,166 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; EM (CL/EM) : [M+H]+ = 561,6; CLPE: BtRet = 7,70 min
Intermediário 12.1
Intermediário 12.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (51,0 mg, 0,134 mmol) e 3-metil-2-fenil-butilamina (31,9 mg, 0,195 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Resina incolor; EM (CL/EM): [M+H]+ = 527,6; CLPE: BtRet = 7,84 min
Intermediário 13.1
Intermediário 13.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 13.2 (165 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 629; CLPE: AtRet = 5,57 min. 205 ΡΕ1833816
Intermediário 13.2
Intermediário 13.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 13.3 (940 mg, 1,99 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 511; CLPE: AtRet = 4,30 min.
Intermediário 13.3
= 4,37 min.
Intermediário 13.3 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 13.4 (1,54 g, 3,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 472; CLPE: AtRet 206 ΡΕ1833816
Intermediário 13.4 ο
Intermediário 13.4 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (5,84 g, 15 mmol) e ácido 3-(3,5-dimetoxibenziloxi)fenilborónico (6,5 g, 22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.5. Óleo incolor; EM-EP: M-fcBu = 428; CLPE: AtRet = 4,95 min.
Intermediário 14.1
O
Intermediário 14.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 13.2 (161 mg, 0,32 mmol) e
Intermediário 14.2 (122 mg, 0,42 mmol) analogamente à = 5,32 min. preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 719; CLPE: RtRet 207 ΡΕ1833816
Intermediário 14.2
Uma mistura de Intermediário 14.3 (11,1 g, 49,0 mmol), PPh3(21,9 g, 83,5 mmol) e NBS (13,2 g, 74,2 mmol) em DCM (170 mL) é agitado sob N2 à TA. Depois de agitação 14 h, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia "flash" em gel de silica de modo a originar Intermediário 14.2, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+ = 291; CLPE: AtRet = 4,09 min.
Intermediário 14.3
Uma mistura de Intermediário 14.4 (5 g, 19,7 mmol) e LAH (528 mg, 20 mmol) em THF (110 mL) é agitada sob N2 a 0°C durante 3 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 14.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 227; CLPE: AtRet = 2,85 mm. ΡΕ1833816
Intermediário 14.4 ο ο
ο A uma mistura de éster de metilo de ácido 3-metoxi-5-hidroxibenzóico (23,2 g, 127 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (40,7 g, 167 mmol) e Kl (2,23 g, 13,4 mmol) em DMF (350 mL), é adicionado K2CO3 (53,1 g, 384 mmol) sob N2. Depois de agitação a 60°C durante 17 h, a mistura reaccional é suplementada com H20 e extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 14.4, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 255, CLPE: AtKet = 3,80 min.
Intermediário 15.1
Intermediário 15.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 15.2 (205, 3 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 540; CLPE: AtRet = 3,70 min. ΡΕ1833816
Intermediário 15.2
Intermediário 15.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 2.3 (403,0 mg, 0,95 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+ = 541; CLPE: AtRet = 5,52 min.
Intermediário 16.1
Intermediário 16.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 15.2 (4 98, 4 mg, 0,92 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 54 0; CLPE: AtRet = 3,67 min.
Intermediário 17.1
210 ΡΕ1833816
Intermediário 17.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 15.2 (113,0 mg, 0. 21 mmol) analogamente à preparação do 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 555; CLPE: AtRet = 4,97 min.
Intermediário 18.1
Intermediário 18.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 15.2 (112,9 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 555; CLPE: AtKet = 4,90 min.
Intermediário 19.1 "o
Intermediário 19.1 condensação de Intermediário Intermediário 19.3 (191 mg, é sintetizado por meio de 19.2 (185 mg, 0,44 mmol) e 0, 66 mmol) analogamente à 211 ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 629; CLPE: AtRet = 5,30 min.
Intermediário 19.2
Intermediário 19.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (350 mg, 0,52 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 421; CLPE: AtRet = 4,40 min.
Intermediário 20.1 "o
Intermediário 20.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 19.2 (138.6 mg, 0,33 mmol) e Intermediário 20.2 (114,5 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 629; CLPE: AtRef = 5,17 min. 212 ΡΕ1833816
Intermediário 20.2 ο''
Intermediário 20.2 é sintetizado por meio de bromação de Intermediário 20.3 (740 mg, 3,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 14.2. Pó branco; EM-EP: M+H = 288; CLPE: RtRet = 3,7 9 min
Intermediário 20.3
S
OH
Intermediário 20.3 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 20.4 (824 mg, 3,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 14.3. Pó branco; CLPE: Atj?et = 2,52 min; Rf = 0,21 (EtOAc: n-Hex=l: 1)
Intermediário 20.4
S
s
Intermediário 20.4 é sintetizado por meio de 213 ΡΕ1833816 alquilação de éster de metilo de ácido 3-(hidroximetil)-5-metoxi-benzóico (1,85 g, 9,4 mmol) (ver e.g. Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926) analogamente à preparação do Intermediário 14.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 255; CLPE: RtRet = 3,44 min
Intermediário 21.1
Intermediário 21.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 19.2 (203,0 mg, 0,48 mmol) e Intermediário 21.2 (158,5 mg, 0,58 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo incolor; EM-EP: M+H = 613; CLPE: Atfiet = 5,68 min.
Intermediário 21.2
O
intermediário 21.2 é sintetizado por meio de bromação de Intermediário 21.3 (2,1 g, 10,0 mmol) analo gamente à preparação do Intermediário 14.2. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 273; CLPE: AtRet = 4,43 min 214 ΡΕ1833816
Intermediário 21.3 ο ο
OH A uma mistura de Intermediário 21.4 (5,18 g, 20,4 mmol) , cloreto de trimetilamónio (50 mg) e Et3N (3,4 mL, 24,4 mmol) em DCM (100 mL) , é adicionado cloreto de p-toluenossulfonilo (4,27 g, 22,4 mmol) a 0°C. Depois de agitação durante 50 min, a mistura reaccional é suplementada com H2O e extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (Na2SC>4) . Concentração sob pressão reduzida origina produto bruto. Em seguida uma solução deste produto bruto em THF (100 mL) é tratada com LAH (2,27 g, 59,8) a 0°C durante 2 h. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 21.3, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M = 211; CLPE: RtRet = 3,04 min.
Intermediário 21.4 o
o ΡΕ1833816 215 A uma mistura de Intermediário 21.5 (5,75 g, 20,4 mmol) e Et2N (3,7 mL, 26,5 mmol) em THF (100 mL) , é adicionado éster de etilo de ácido clorofórmico (2,5 mL, 26,5 mmol) a 0°C. Depois de agitação durante 20 min, a mistura reaccional é filtrada para remoção de sal inorgânico, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Uma solução deste produto bruto em MeOH (50 mL) foi tratada com NaBH4 (excesso) a 0°C durante 20 min. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 21.4, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+Na = 283; CLPE: AtRet = 3,92 min.
Intermediário 21.5
o o
Uma mistura de Intermediário 21.6 (9,0 g, 31,9 mmol) e KOH (1,61 g, 28,7 mmol) em THF (100 mL) e MeOH (30 mL) é submetida a refluxo sob N2 durante 3,5 h. Depois de arrefecimento até à TA, a mistura reaccional é ajustada até pH fracamente acídico através da adição lenta de HC1 conc., e a mistura é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . 216 ΡΕ1833816
Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 21.5, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 269; CLPE: Atj?et = 3,15 min.
Intermediário 21.6
Uma mistura de diéster de metilo de ácido 5-hidroxi-isoftálico (7,02 g, 33,4 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (8,16 g, 33,4 mmol), Kl (6,1 g, 36,7 mmol) e K2CO3 (5,1 g, 36,7 mmol) em DMF (100 mL) é agitada sob N2 a 70°C durante 5 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 21.6, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 283; CLPE: AtRet = 3,90 min
Intermediário 22.1 \ O /
217 ΡΕ1833816
Intermediário 22.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (330 mg, 0,4 9 mmol) e Intermediário 22.2 (252 mg, 0,98 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 622; CLPE: Atfiet = 5,64 min.
Intermediário 22.2
\ O
Uma mistura de Intermediário 22.3 (780 mg, 3,6 mmol), ciclopropilamina (410 mg, 7,2 mmol), AcOH (0,5 mL) e NaBH (OAc) 3 (1,1 g, 5,4 mmol) em DCM (3 mL) e MeOH (1 mL) é agitada sob N2 a 0°C. Depois de agitação à TA durante 1 hora, a mistura reaccional é temperada com NaHC03 aquoso saturado e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04). Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 22.2, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 202; CLPE: AtRet = 2,67 min
Intermediário 22.3 \ o
A uma mistura de indole-3-carboxaldeído (1,0 g, 6,9 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4- 218 ΡΕ1833816 sulfónico (2,1 g, 9,0 mmol) e Kl (1,1 g, 7,0 mmol) em DMF (15 mL) , NaH (320 mg, 7,5 mmol) é adicionada sob N2 a 0°C. Depois de agitação a 50°C durante 4 h, a mistura reaccional é suplementada com H20 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 22.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 218, CLPE: AtRet = 3,18 min.
Intermediário 23.1
Intermediário 23.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 23.2 (193 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 629; CLPE: AtRet = 5,57 min.
Intermediário 23.2
219 ΡΕ1833816
Intermediário 23.2 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 23.3 (830 mg, 1,71 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.4/4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 472; CLPE: AtRet = 4,47 min.
Intermediário 23.3
Intermediário 23.3 é sintetizado por meio de acoplamento de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (3,89 g, 10 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.4. Óleo incolor; Rf = 0,30 (AcOEt:n-Hex = 1:4); XH RMN (CDC13) δ 1,52 (s, 9H), 2,53 (s lg, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,61-3,64 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,27 (s lg, 2H),) , 5,02 (s, 2H), 6,12 (t, 1H), 6,18 (d, 2H) , 7,10-7,12 (m, 1H), 7,22 (s lg, 1H) , 7,37 (d, 2H) .
Intermediário 24.1
220 ΡΕ1833816
Intermediário 24.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 24.2 (203,1 mg, 0,43 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 630; CLPE: Atj?et = 5,50 min.
Intermediário 24.2
Intermediário 24.2 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 24.3 (1,40 g, 2,89 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.4/4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 473; CLPE: AtRet = 4,32 min.
Intermediário 24.3
221 ΡΕ1833816
Intermediário 24.3 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (238 mg, 0,61 mmol) e Intermediário 24.4 (177 mg, 0,61 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.4. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 485; CLPE: AtRet = 4,85 min.
Intermediário 24.4
Uma mistura de Intermediário 24.5 (1,04 g, 3,2 mmol) e solução 1,6M em hexano de nBuLi (2,4 mL, 3,85 mmol) em THF (16 mL) é agitada sob N2 a -78°C. Depois de agitação a -78°C durante 1 h, é adicionado (iPrO)3B (0,9 mL, 3,85 mmol), e a mistura reaccional é agitada à TA durante 3 h. A mistura reaccional é ajustada até pH fracamente acidico através da adição lenta de HC1 2N, e a mistura é em seguida extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 24.4, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 290; CLPE: AtRet = 2,75 min. 222 ΡΕ1833816
Intermediário 24.5
Br
Uma mistura de 2,6-dibromopiridina (2,06 g, 8,7 mmol), álcool 3,5-dimetoxibenzilico (1,39 g, 8,26 mmol) e NaH (383 mg, 9,57 mmol) em DMF (35 mL) é agitada sob N2 a 0°C durante 2,5 h. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 24.5, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 326; CLPE: AtRet = 4,65 min.
Intermediário 25.1 "o
Intermediário 25.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 25.2 (332, 5 mg, 0,65 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 721; CLPE: AtRet = 5,30 min. 223 ΡΕ1833816
Intermediário 25.2
Intermediário 25.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 24.2 (307, 6 mg, 0,65 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 512; CLPE: AtRet = 4,40 min.
Intermediário 26.1
Intermediário 26.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (262 mg, 0,55 mmol) e 2,6-dimetoxi-4-piridinometanol (111 mg, 0,66 mmol) (ver e.g. Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 630; CLPE: AtRet = 5,62 min. 224 ΡΕ1833816
Intermediário 26.2
Intermediário 26.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.3 (3,0 g, 9,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 479; CLPE: Atfiet = 4,49 min.
Intermediário 26.3
Intermediário 26.3 é sintetizado por meio de hidrogenação, epimerização e hidrólise de Intermediário 26.4 (9,64 g, 28,9 mmol) analogamente à preparação do
Intermediário 4.3/4.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 322; CLPE: AtRet = 3,38 min.
Intermediário 26.4
Intermediário 26.4 é sintetizado por meio de 225 ΡΕ1833816 condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (14,1 g, 36,3 mmol) e ácido 3-hidroxifenilborónico (6,0 g, 43,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H-cBu = 278; CLPE: Atfiet = 3,76 min.
Intermediário 27.1
Intermediário 27.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (200 mg, 0,42 mmol) e 2,6-dietoxi-4-piridinometanol (130 mg, 0,63 mmol) feita analogamente a um método conhecido (ver e.g. Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11, 251-3.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 658; CLPE: AtRet = 5,99 min.
Intermediário 28.1
ΡΕ1833816 226
Intermediário 28.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (100 mg, 0,21 mmol) e 2-cloro-6-metoxi-4-piridinometanol (54 mg, 0,31 mmol) (ver e.g. Org. Lett. 2000, 2, 3421-3423.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+ = 634; CLPE: AtRet = 5,70 min.
Intermediário 29.1
Intermediário 29.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 29.2 (180 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 569; CLPE: AtRet = 5,57 min.
Intermediário 29.2
Intermediário 29.2 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 29.3 (1,15 mg, 2,71 mmol) analogamente à preparação do 227 ΡΕ1833816
Intermediário 4.4/4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 412; CLPE: AtRet = 4,50 min.
Intermediário 29.3
Intermediário 29.3 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (1,15 g, 2,89 mmol) e boronato (980 mg, 3,16 mmol) produzido a partir do Intermediário 29.4 analogamente à preparação do Intermediário 2.5. Óleo incolor; EM-EP: M-87 = 336; CLPE: AtRet = 4,43 min.
Intermediário 29.4
Uma mistura de 3-metoxi-5-fenil-fenol (848 mg, 4,23 mmol) (ver e.g. Tetrahedron Lett 1991, 32, 3441-3444), Tf20 (0,76 mL, 4,65 mmol) e DIEA (0,87 mL, 5,08 mmol) em DCM (20 mL) é agitada a 0°C durante 3,5 h. Depois de adição de solução saturada de NaHC03, a mistura reaccional é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas 228 ΡΕ1833816 com H2O, salmoura e secas (MgSCu) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 29.4 como material amorfo incolor; EM-EP: M+H = 333; CLPE: AtRet = 5,12 min.
Intermediário 30.1
Intermediário 30.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (104 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+ = 539; CLPE: AtRet = 5,07 min.
Intermediário 31.1
= 4,97 min. intermediário 31.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (202 mg, 0,42 mmol) e 2-metoxi-5-piridinometanol (88,0 mg, 0,50 mmol) (ver e.g. Tetrahedron. 1992, 48, 1457-1464.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 600; CLPE: AtRet 229 ΡΕ1833816
Intermediário 32.1
Intermediário 32.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (215 mg, 0,45 mmol) e 2-metoxi-4-piridinometanol (94,0 mg, 0,54 mmol) (ver e.g. J. Org. Chem. 1989, 54, 5580-5585.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 600; CLPE: AtRet = 4,72 min.
Intermediário 33.1
\ O
Intermediário 33.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (224 mg, 0,59 mmol) e
Intermediário 33.2 (198 mg, 0,77 mmol) analogamente à = 5,24 min. preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 636; CLPE: AtRet 230 ΡΕ1833816
Intermediário 33.2 \
o
Intermediário 33.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 33.3 (1,00 g, 4,30 mmol) e ciclopropilamina (370 mg, 6,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 273; CLPE: Atí?et = 2,77 min.
Intermediário 33.3 o
Uma mistura de lndole-3-carbaldeído (1,00 g, 7,00 mmol), Et3N (3,10 mL, 20,0 mmol) e cloreto de 3-metoxipropionilo (1,00 g, 8,00 mmol) em THF (10 mL) e DCM (3 mL) é agitada a 0°C durante 2 h. Depois de adição de solução saturada de NaHC03, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (MgSCU) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 33.3, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 232; CLPE: AtRet =3,51 min. ΡΕ1833816
Intermediário 34.1
Intermediário 34.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (144 mg, 0,38 mmol) e Intermediário 34.2 (110 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 650; CLPE: AtRet = 5,39 min.
Intermediário 34.2
O
Intermediário 34.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 34.3 (820 mg, 3,34 mmol) e ciclopropilamina (387 mg, 6,80 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 246; CLPE: AtRet = 2,42 min. ΡΕ1833816
Intermediário 34.3 / ο
Intermediário 34.3 é sintetizado por meio de condensação de indole-3-carbaldeído (650 mg, 4,5 mmol) e cloreto de 4-metoxibutanoílo (929 mg, 6,80 mmol) (ver e.g. Canadian Journal of Chemistry 1982, 60, 2295-312. ou US 4559337.) analogamente à preparação do Intermediário 33.3. Óleo incolor; Rf = 0,30 (EtOAc:n-Hex = 1:1), 1H RMN (CDC13) , δ: 2,10-2,18 (2H, m) , 3,13 (2H, t) , 3,36 (3H, s) , 3,53 (2H, t), 7,39-7,47 (2H, m) , 8,12 (1H, t), 8,28 (1H, d) , 8,44 (1H, d) , 10,13 (1H, s) .
Intermediário 35.1
Intermediário 35.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 35.2 (184 mg, 0,67 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 640; CLPE: AtRet = 5,4 3 min. 233 ΡΕ1833816
Intermediário 35.2
\ O
Intermediário 35.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 35.3 (64 0 mg, 2,70 mmol) e ciclopropilamina (308 mg, 5,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 277; CLPE: AtRet = 2,57 min.
Intermediário 35.3
\ O
F
Intermediário 35.3 é sintetizado por meio de condensação de 5-fluoro-indole-3-carbaldeido (500 mg, 3,10 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (973 mg, 3,90 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 236; CLPE:
AtRet = 3,22 min. ΡΕ1833816
Intermediário 36.1
intermediário 36.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (184 mg, 0,38 mmol) e 2-dimetilamino-5-piridinometanol (117 mg, 0,76 mmol) (ver e.g. WO2003053912.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 613; CLPE: Atfíet = 3,84 min.
Intermediário 37.1
Uma mistura de Intermediário 1.2 (244 mg, 0,64 = 4,65 min. mmol), Intermediário 37.2 (240 mg, 0,96 mmol) e DMT-MM (213 mg, 0,77 mmol) em EtOH (5 mL) foi agitado sob N2 a 60°C durante 2 h. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 37.1, sob a forma de um pó amarelo; EM-EP: M+H = 614; CLPE: AtRet 235 ΡΕ1833816
Intermediário 37.2 Ο Λ
Uma mistura de Intermediário 37.3 (630 mg, 2,25 mmol) e 2-hidrato de cloreto de estanho (II) (1,53 g, 6,8 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada sob N2 ao refluxo durante 3,5 h. Depois de adição de solução de KOH 8N, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 37.2, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 251; CLPE: Atfiet = 1,82 min.
Intermediário 37.3
Intermediário 37.3 é sintetizado por meio de alquilação de 6-nitro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ona (388 mg, 2,00 mmol) e cloroacetato de etilo (234 pL, 2,2 mmol) feita analogamente a um método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 281; CLPE: RtRet = 3,23 min. 236 ΡΕ1833816
Intermediário 38.1
Intermediário 38.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (257 mg, 0,68 mmol) e Intermediário 38.2 (251 mg, 0,95 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 600; CLPE: AtHet = 4,57 min.
Intermediário 38.2
NHj
Intermediário 38.2 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 38.3 (266 mg, 1,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.2. Óleo castanho; EM-EP: M+H = 237; CLPE: htRet = 1,78 min.
Intermediário 38.3
o' 237 ΡΕ1833816 intermediário 38.3 é sintetizado por meio de alquilação de 6-nitro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg, 3,00 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1,1 g, 4,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.7. Óleo castanho; EM-EP: M+H = 261; CLPE: Atfiet = 3,18 min.
Intermediário 39.1
I
Intermediário 39.1 é sintetizado por meio de alquilação de intermediário 38.1 (200 mg, 0,33 mmol) e EtI (35,6 pL, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Pó branco; EM-EP: M+H = 628; CLPE: AtRet = 4,90 min.
Intermediário 40.1
Intermediário 40.1 é sintetizado por meio de 238 ΡΕ1833816 condensação de Intermediário 1.2 (136 mg, 0,36 mmol) e
Intermediário 40.2 (118 mg, 0,43 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 636; CLPE: AtRet = 5,25 min.
Intermediário 40.2
Y
Intermediário 40.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 40.3 (500 mg, 2,16 mmol) e ciclopropilamina (232 pL, 3,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 273; CLPE: AtRet = 2,45 min.
Intermediário 40.3
Intermediário 40.3 é sintetizado por meio de condensação de Indole-3-carbaldeído (1,00 g, 6,90 mmol) e bromoacetato de etilo (920 pL, 8,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.3. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 232; CLPE: AtRet = 3,09 min. 239 ΡΕ1833816
Intermediário 41.1
Intermediário 41.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 41.2 (80 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Óleo incolor; Rf = 0,54 (EtOAc:n-Hex = 2:3), RMN (CDC13) , δ: 0, 65 -0,92 (4H, m) , 1,50 (9 H, s), 1, 93 -2, 01 (2 Η, m) , 2,06 (3H, s) , 2,15 (3H, s) , 2,60-2,67 (1H, m) r 2,80-3 ,07 (2H, m) , 3, 60- 3,69 (1H, m) , 3,80 (1H, dt), 4, 17 -4,51 (3H, m), 4,53 -4,89 (1H, m), 6,34 (1H, s), 6 ,47 d H, d), 6 ,65 (1H, t), 6,36 (1H, £ 3), 7 ,42-7 ,47 (3H, m) , 7,74- 7,80 (2H, m) .
Intermediário 41.2
OyO yÇ
o •i
Intermediário 41.2 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 41.3 (150 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.4/4.3, Material amorfo incolor; Rf = 0,13 (EtOAc:n-Hex = 2:3), RMN (CDC13) , δ: 1,49 (9 H, s), 1,74 (1H, dq), 2,08 (1H, dq), 2,87-3,20 (2H, m), 3,48 (1H, dt), 240 ΡΕ1833816 4,09-4,20 (2Η, m), 4,25-4,45 (1 H, s lg) , 6,38 (1H, s) , 7,39-7,45 (3H, m). 7,72-7,30 (2H, m).
Intermediário 41.3
Uma mistura de Intermediário 41.4 (300 mg, 1,13 mmol), cloreto de fenilcarboximidoílo (211 mg, 1,36 mmol) e NEt3 (0,24 mL, 1,70 mmol) em diclorometano (15 mL) é agitada sob N2 à TA durante 10 horas. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) , concentradas sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 41.3, sob a forma de um sólido amarelo; EM-EP: M+H = 385; CLPE: AtRet = 4,67 minutos.
Intermediário 41.4
Uma mistura de Intermediário 41.5 (400 mg, 1,19 mmol) e CsF (432 mg, 2,84 mmol) em MeOH (10 mL) e H20 (2 mL) é agitada sob N2 à TA durante 10 horas. Depois de 241 ΡΕ1833816 evaporação, o resíduo é adicionado a H2O e DCM. A mistura é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04), concentradas sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 41.4, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H^Bu = 210; CLPE: AtRet = 4,00 minutos.
Intermediário 41.5
Uma mistura de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5, 6-di-hidro-2H-piridino-l,3-dicarboxílico (600 mg, 1,54 mmol), (Trimetilsilil)acetileno (0,66 mL, 4,62 mmol), Cul (30,0 mg, 0,15 mmol), NEt3 (1,08 mL, 7,72 mmol) e Pd(PPh3)4 (54,0 mg, 0,08 mmol) em DMF (10 mL) é agitada sob N2 a 60°C durante 2,5 horas. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) , concentradas sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 41.5, sob a forma de material amorfo branco; Rf = 0,65 (EtOAc:n-Hex = 1:4), RMN (CDCI3) , δ: 0,22 (9 H, s) , 1,03 (9H, s) , 1,96-2,01 (2H, m), 3,02 (2H, t), 3,34 (3H, s), 3,78 (2H, s lg) . 242 ΡΕ1833816
Intermediário 42.1 \ o
Intermediário 42.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (206 mg, 0,29 mmol) e ácido 4-hidroxibenzenoborónico (60,0 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 638; CLPE: AtRet = 4,67 min.
Intermediário 42.2
Intermediário 42.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 42.3 (164 mg, 0,29 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 29.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 694; CLPE: AtRet = 5,34 min. 243 ΡΕ1833816
Intermediário 42.3 \
Intermediário 42.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.3 (508 mg, 1,58 mmol) e Intermediário 22.2 (490 mg, 1,90 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 562; CLPE: AtRet = 4,35 min.
Intermediário 43.1 \
Intermediário 43.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 23.2 (64,5 mg, 0,14 mmol) e Intermediário 22.2 (42,4 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 712; CLPE: AtRet = 5,34 min. 244 ΡΕ1833816
Intermediário 44.1
Intermediário 44.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 44.2 (184 mg, 0,67 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 0; CLPE: AtRet = 5,4 7 min.
Intermediário 44.2 \ o
Intermediário 44.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 44.3 (1,20 g, 5,10 mmol) e ciclopropilamina (581 mg, 10,2 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M-H = 275; CLPE: AtRet = 2,57 min.
Intermediário 44.3 \ o
245 ΡΕ1833816
Intermediário 44.3 é sintetizado por meio de condensação de 6-fluoro-indole-3-carbaldeído (1,00 g, 7,40 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2,30 g, 9,60 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 236; CLPE: AtRet = 3,27 min.
Intermediário 45.1
HN
A uma solução de Intermediário 45.2 (207 mg, 0,35 mmol) e piridina (118 mg, 1,5 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado anidrido acético (102 mg, 1,00 mmol) sob N2. Depois de agitação à TA durante 2 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de H20 gelada. A mistura resultante é extraída com DCM, e os extractos orgânicos são lavados com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 45.1, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 635; CLPE: Atfiet = 4,54 min. ΡΕ1833816
Intermediário 45.2
A uma solução de Intermediário 45.3 (275 mg, 0,38 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina
(95 mg, 1,90 mmol) sob N2. Depois de agitação a 60°C durante 1 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de H20 gelada. A mistura resultante é extraida com EtOAc, e os extractos orgânicos são lavadas com salmoura. A camada orgânica é seca (MgSCg) , filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 45.2, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 593; CLPE: AtRet = 3,90 min.
Intermediário 45.3
Intermediário 45.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (457 mg, 1,20 mmol) e 247 ΡΕ1833816
Intermediário 45.4 (540 mg, 1,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 723; CLPE: AtReC = 5,37 min.
Intermediário 45.4
Intermediário 45.4 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 45.5 (0,80 g, 2,50 mmol) e ciclopropilamina (716 mg, 12,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 360; CLPE: AtRet = 2,75 min.
Intermediário 45.5
A uma solução de Intermediário 45.6 (1,70 g, 6,70
mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada ftalimida potássica (1,40 g, 7,40 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação a 60°C durante 16 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de H20 gelada. A mistura resultante é extraída com EtOAc, e os extractos orgânicos são lavados com salmoura. A 248 ΡΕ1833816 camada orgânica é seca (MgS04), filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 45.5, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 319; CLPE: AtKet = 3,32 min.
Intermediário 45.6
Br
Intermediário 45.6 é sintetizado por meio de condensação de Indole-3-carbaldeído (2,00 g, 13,8 mmol) e 1,2-Dibromoetano (12,9 g, 69,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo vermelho; EM-EP: M+ = 252; CLPE: AtRet = 3,22 min.
Intermediário 46.1 \
Intermediário 46.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 46.2 (184 mg, 0,67 mmol) analogamente à = 5,57 min. preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 640; CLPE: At«et 249 ΡΕ1833816
Intermediário 46.2 \
F o
Intermediário 46.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 46.3 (1,50 g, 6,40 mmol) e ciclopropilamina (730 mg, 12,8 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 277; CLPE: Atfiet = 2,57 min.
Intermediário 46.3 \ o
F
Intermediário 46.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 46.4 (1,20 g, 7,4 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2,30 g, 9,60 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 236; CLPE: AtRet = 3,17 min.
Intermediário 46.4
H
F 250 ΡΕ1833816 A uma solução de 4-fluoro-indole (1,00 g, 7,40 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado POCI3 (1,0 mL, 11,0 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de H20 gelada e neutralizada através de solução de NaOH IN. A mistura resultante é extraida com EtOAc, e os extractos orgânicos são lavados com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04) , filtrada, e concentrada ín vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 46.4, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 164; CLPE: AtKet = 2,57 min.
Intermediário 47.1
Intermediário 47.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 29.2 (177 mg, 0,43 mmol) e Intermediário 22.2 (222 mg, 0,86 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 652; CLPE: AtRet = 5,37 min. 251 ΡΕ1833816
Intermediário 48.1 \ o
Intermediário 48.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 48.2 (105 mg, 0,26 mmol) e Intermediário 22.2 (123 mg, 0,47 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 638; CLPE: AtRet = 5,02 min.
Intermediário 48.2
Intermediário 48.2 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 48.3 (197 mg, 0,48 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.2. Material amorfo branco EM-EP: M+H-tBu = 342; CLPE: AtRet = 3,80 min.
Intermediário 48.3
252 ΡΕ1833816
Intermediário 48.3 é sintetizado por meio de desprotecção e protecção do Intermediário 48.4 (203 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 3.2. Material amorfo branco; EM-EP: M-'Bu = 356; CLPE: Atj?et = 4,25 min.
Intermediário 48.4
Intermediário 48.4 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 48.5 (412 mg, 0,90 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H-'Bu = 400; CLPE: AtRet = 5,07 min.
Intermediário 48.5
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o""" o'
Intermediário 48.5 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (1,62 g, 4,2 mmol) e Intermediário 253 ΡΕ1833816 48.6 (1, 69 g, 5,0 mmol) analogamente à preparação do
Intermediário 2.5. Óleo incolor; 1H RMN (CDC13) δ 1,51 (s, 9H), 2,55(s lg, 2H) , 3,50(s, 3H) , 3,52(s, 3H) , 3,62 (t, 2H), 4,26 (s lg, 2H) , 5,21(s, 2H), 6,82(m, 1H), 7,02(m, 1H), 7,19-7,20 (m, 1H) , 7,32-7,36(m, 1 H), 7,42(t, 2H) , 7,55- 7,57(m, 2H). Rf = 0,16 (EtOAc:n-Hex = 1:5).
Intermediário 48.6
Uma mistura de 5-fenilresorcinol (3,57 g, 19,1 mmol) (ver e.g. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1978), (3), 118), MOMC1 (1,22 mL, 21,1 mmol) e DIEA (3,61 mL, 21,1 mmol) em DCM (100 mL) é agitada a 0°C durante 30 min. Depois de adição de solução saturada de NaHC03, a mistura reaccional é extraida com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (MgSCh) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam mono-éter MOM, sob a forma de um óleo amarelo. Uma mistura do mono-éter (1,73 g, 7,5 mmol), TÍ20 (1,35 mL, 8,25 mmol) e DIEA (1,67 mL, 9,75 mmol) em DCM (30 mL) é agitada a 0°C durante 30 min. Depois de adição de solução saturada de NaHC03, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida origina monotriflato bruto, sob a forma de um óleo amarelo. Este produto bruto é 254 ΡΕ1833816 utilizado sem purificação. Uma mistura deste bruto, bis(pinacolato)diboro (2,87 g, 11,3 mmol), KOAc (2,94 g, 30 mmol) e Pd(PPh3)4 (866 mg, 0,75 mmol) em DMF (30 mL) é agitada sob N2 a 110°C.. Depois de agitação durante 8 h, a mistura reaccional é temperada através da adição lenta de H20, e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 48.6, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 341; CLPE: tRet = 4,09 min.
Intermediário 49.1
Intermediário 49.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 48.2 (72,0 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 555; CLPE: AtRet = 4,77 min.
Intermediário 50.1
ΡΕ1833816 255
Intermediário 50.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (100 mg, 0,26 mmol) e
Intermediário 50.2 (78,0 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 613; CLPE: AtRet = 5,57 min.
Intermediário 50.2
A uma solução de Intermediário 50.3 (500 mg, 2,55 mmol) em DCM (10 mL) e EtOAc (5 mL) é adicionado PDC (1,90 g, 5,10 mmol). Depois de agitada à TA durante 8 h, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e filtrada através de almofada de gel de sílica. A mistura resultante é extraída com EtOAc, e os extractos orgânicos são lavados com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o aldeído bruto é utilizado sem purificação. Intermediário 50.2 é sintetizado por meio de condensação do aldeído bruto analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 250; CLPE: AtRet = 2,43 min.
Intermediário 50.3 256 ΡΕ1833816
Intermediário 50.3 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 50.4 (2,20 g, 7,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.7. óleo incolor; EM-EP: M+H = 211; CLPE: AtRet = 2,90 min.
Intermediário 50.4
Intermediário 50.4 é sintetizado por meio de alquilação de ácido 2-hidroxifenilacético (2,00 g, 13,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 297; CLPE: AtRet = 3,63 min.
Intermediário 51.1
Intermediário 51.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (100 mg, 0,21 mmol) e 2-dimetilamino-4-piridinometanol (38 mg, 0,25 mmol) (ver e.g. W09722596.) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 613; CLPE: At;?et = 3,84 min. 257 ΡΕ1833816
Intermediário 52.1 \
o
Intermediário 52.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 13.3 (188 mg, 0,40 mmol) e
Intermediário 22.2 (155 mg, 0,60 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 712; CLPE: AtRet = 5,45 min.
Intermediário 53.1
\ O
Intermediário 53.1 é sintetizado por meio de condensação de éster de 4-fenilo, 1-(1,1-dimetiletilo) de ácido 1,3-Piperidinodicarboxilico (267 mg, 0,87 mmol) que é feita através de método conhecido (ver e.g. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(24), 4431-4435) e
Intermediário 22.2 (271 mg, 1,05 mmol) analogamente à = 4,99 min. preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 546; CLPE: Atfiet ΡΕ1833816
Intermediário 54.1
Intermediário 54.1 é sintetizado acoplamento de Intermediário 42.2 (230 mg, ácido 4-Fluorobenzenoborónico (93 mg, analogamente à preparação do Intermediário amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 0; CLPE: AtRet =
Intermediário 55.1 por meio de 0,33 mmol) e 0,66 mmol) 2.1. Material 5,45 min.
O
Intermediário 55.1 é sintetizado acoplamento de Intermediário 42.2 (233 mg, ácido 3-Fluorobenzenoborónico (94 mg, analogamente à preparação do Intermediário amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 0; CLPE: AtRet = por meio de 0,34 mmol) e 0,67 mmol) 2.1. Material 5,47 min. ΡΕ1833816
Intermediário 56.1 \
Intermediário 56.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (255 mg, 0,37 mmol) e ácido 2-Fluorobenzenoborónico (103 mg, 0,74 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 0; CLPE: AtRet = 5,45 min.
Intermediário 57.1 \
o
Intermediário 57.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (224 mg, 0,59 mmol) e Intermediário 57.2 (211 mg, 0,78 mmol) analogamente à = 5,60 min. preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 0; CLPE: AtKet 260 ΡΕ1833816
Intermediário 57.2
Ο F
Intermediário 57.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 57.3 (900 mg, 3,80 mmol) e ciclopropilamina (433 mg, 7,60 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M-H = 275; CLPE: AtRet = 2,67 min.
Intermediário 57.3
O
Intermediário 57.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 57.4 (1,2 g, 7,40 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (2,30 g, 9,60 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 236; CLPE: AtBet = 3,37 min.
Intermediário 57.4
H ΡΕ1833816
Intermediário 57.4 é sintetizado por meio de formilação de 7-Fluoroindole (1,00 g, 7,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 46.4. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 164; CLPE: AtRet = 2,62 min.
Intermediário 58.1 o
HO
Intermediário 58.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 58.2 (204 mg, 0,29 mmol) e ácido 4-Hidroxibenzenoborónico (60,0 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 645; CLPE: AtRet = 4,53 min.
Intermediário 58.2
o-s=o
Intermediário 58.2 é sintetizado por meio de 262 ΡΕ1833816 condensação de Intermediário 58.3 (480 mg, 0,84 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 29.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 701; CLPE: AtRet = 5,15 min.
Intermediário 58.3
Intermediário 58.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.3 (521 mg, 1,62 mmol) e Intermediário 58.4 (559 mg, 2,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 569; CLPE: AtKet = 4,20 min.
Intermediário 58.4
Intermediário 58.4 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 58.5 (2,50 g, 11,1 mmol) e ciclopropilamina (855 mg, 15,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 266; CLPE: AtBet = 2,48 min. 263 ΡΕ1833816
Intermediário 58.5
ο
Intermediário 58.5 é sintetizado por meio de oxidação de Intermediário 14.3 (4,20 g, 18,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.6. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 225; CLPE: Atfíet = 3,59 min.
Intermediário 59.1
Uma mistura de composto de Intermediário 59.2 (15 mg, 0,03 mmol), p-anisidina (5 mg, 0,04 mmol), DMT-MM (13 mg, 0,045 mmol) e Et3N (0,006 mL, 0,045 mmol) em THF (2 mL) é agitada sob N2 a 70°C durante 1 hora. Depois de adicionada H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) , concentradas sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 59.1, sob a forma de material amorfo branco; = 4,75 minutos. EM-EP: M+H = 612; CLPE: tfíet 264 ΡΕ1833816
Intermediário 59.2
Uma mistura de Intermediário 59.3 (88 mg, 0,14 mmol) , KOAc (57 mg, 0,56 mmol) , acetato de etilo (3 mg, 0,01 mmol), e dppf (16 mg, 0,03 mmol) em DMSO é agitado sob um balão de CO a 65°C durante 3 h. A mistura reaccional é diluida com salmoura, extraida com EtOAc, lavada com salmoura, seca (MgS04). Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 59.2, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 507; CLPE: AtRet = 4,22 min.
Intermediário 59.3
Intermediário 59.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (350 mg, 0,73 mmol) = 5,36 min. analogamente à preparação do Intermediário 29.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 611; CLPE: Ati?et ΡΕ1833816
Intermediário 60.1
Intermediário 60.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (100 mg, 0,26 mmol) e
Intermediário 60.2 (87 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 641; CLPE: AtRet = 5,82 min.
Intermediário 60.2
O
Intermediário 60.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 60.3 (450 mg, 1,90 mmol) e ciclopropilamina (197 yL, 2,85 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M-H = 278; CLPE: AtRet = 2,72 min.
Intermediário 60.3 ΡΕ1833816 266 A uma solução de Intermediário 60.4 (500 mg, 2,14 mmol) em DCM (20 mL) é adicionado DIBAL (2,93 mL, 0,95 M, 2,79 mmol) sob N2 a -78°C. Depois de agitado a -78°C durante 2 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de KHS04 aquoso. A mistura resultante é extraída com Et20, e os extractos orgânicos são lavadas com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 60.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 237; CLPE: AtRet = 3,85 min.
Intermediário 60.4
Intermediário 60.4 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 60.5 (1,00 g, 5,43 mmol),
Isobutironitrilo (2,2 mL, 25,0 mmol) feita analogamente a um método conhecido (ver e.g. Journal of the American Chemical Society 2000, 122, 712-713.). Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 234; CLPE: AtRet = 3,79 min.
Intermediário 60.5
267 ΡΕ1833816 A uma mistura de 2-Fluorofenol (2,00 g, 17,8 mmol), éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (4,34 g, 17,8 mmol) e Kl (1,50 g, 10,0 mmol) em DMF (40 mL) é adicionado NaH (854 mg, 21,3 mmol). Depois de agitado a 90°C durante 3 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de H2O aquosa. A mistura resultante é extraída com Et20, e os extractos orgânicos são lavados com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04) , filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 60.5, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 185; CLPE: AtRet = 3,59 min.
Intermediário 61.1 V-
Intermediário 61.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (100 mg, 0,26 mmol) e
Intermediário 61.2 (90 mg, 0,31 mmol) analogamente à = 5,42 min. preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 650; CLPE: AtRet V- ΡΕ1833816
Intermediário 61.2 Ο
Intermediário 61.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 61.3 (300 mg, 1,22 mmol) e ciclopropilamina (102 pL, 1,47 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M-H = 285; CLPE: Atj?et = 2,72 min.
Intermediário 61.3 o
Intermediário 61.3 é sintetizado por meio de condensação de Indole-3-carbaldeido (1,00 g, 6,90 mmol) e bromoacetato de iso-propilo (1,00 mL, 8,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.3. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 24 6; CLPE: AtRet = 3,37 min.
Intermediário 62.1
269 ΡΕ1833816
Intermediário 62.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (150 mg, 0,31 mmol) e Tetra-hidro-piran-4-ol (48 mg, 0,47 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 563; CLPE: AtRet = 4,99 min.
Intermediário 63.1
Intermediário 63.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (149 mg, 0,31 mmol) e 2-Metoxietanol (49 yL, 0,62 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 537; CLPE: AtRet = 4,87 min.
Intermediário 64.1
Intermediário 64.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 64.2 (190 mg, 0,42 mmol) = 4,84 min. analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 612; CLPE: AtRet 270 ΡΕ1833816
Intermediário 64.2
Intermediário 64.2 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 64.3 (220 mg, 0,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 455; CLPE: AtRet = 3,79 min.
Intermediário 64.3
Uma mistura de Intermediário 64.4 (300 mg, 0,90 mmol), Et3N (251 yL, 1,76 mmol) e cloreto de 4-metoxi-benzoílo (230 mg, 1,35 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à TA durante 1,5 h. Depois de adição de solução saturada de NaHC03, a mistura reaccional é extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 64.3, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 4 69; CLPE: AtRet = 4,20 min. 271 ΡΕ1833816
Intermediário 64.4
Intermediário 64.4 é sintetizado por meio de redução 1,4, redução e epimerização do Intermediário 64.5 (4,45 g, 12,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 335; CLPE: AtRet = 2,77 min.
Intermediário 64.5
II o
Intermediário 64.5 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (5,0 g, 12,8 mmol) e ácido 3-nitrofenilborónico (2,79 g, 16,7 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.5. Óleo incolor; ; EM-EP: M+H = 363; CLPE: AtRet = 4,22 min. 272 ΡΕ1833816
Intermediário 65.1
Intermediário 65.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (334 mg, 0,88 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 568; CLPE: AtRet = 4,95 min.
Intermediário 66.1 \
o
Intermediário 66.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (224 mg, 0,59 mmol) e Intermediário 66.2 (226 mg, 0,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 654; CLPE: AtRet = 5,34 min.
Intermediário 66.2 \ o
F 273 ΡΕ1833816
Intermediário 66.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 66.3 (810 mg, 3,30 mmol) e ciclopropilamina (225 mg, 4,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Sólido branco; EM-EP: M-H = 2 91; CLPE: AtRet = 2,59 min.
Intermediário 66.3 \ o
F
Intermediário 66.3 é sintetizado por meio de condensação de 5-Fluoro-indole-3-carbaldeído (1,00 g, 6,10 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 33.3. Sólido branco; EM-EP: M-H = 250; CLPE: AtRet = 3,45 min.
Intermediário 67.1
Intermediário 67.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (169 mg, 0,35 mmol) e 2-Fenoxietanol (88 yL, 0,70 mmol) analogamente à preparação 274 ΡΕ1833816 do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 599; CLPE: AtRet = 5,4 9 min.
Intermediário 68.1
Intermediário 68.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.2 (171 mg, 0,36 mmol) e (2,3-Di-hidro-benzo[1, 4]dioxin-2-il)metanol (119 mg, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 3.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 627; CLPE: AtRet = 5,53 min.
Intermediário 69.1
Intermediário 69.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 69 .2 (71 mg, 0,19 mmol) e Intermediário 46.2 (58 mg, 0, 21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 631; CLPE: RtRet = 5,36 min. ΡΕ1833816
Intermediário 69.2
A uma solução de Intermediário 69.3 (424 mg, 1,1 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (2 mL) é adicionado NaOH aquoso (1,5 mL, 5N, 7,5 mmol). Depois de agitada a 70°C durante 1,5 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de KHSO4 aquoso. A mistura resultante é extraída com Et20/Et0Ac, e os extractos orgânicos são lavados com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), filtrada, e concentrada in vacuo. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de silica de modo a originar Intermediário 69.2, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 373; CLPE: Atj?et = 4,01 min.
Intermediário 69.3
A uma solução de Intermediário 69.4 (592 mg, 1,54 mmol) em MeOH (5 mL), é adicionado Mg (280 mg, 11,5 mmol) a 276 ΡΕ1833816 0°C sob N2. Depois de agitação a 0°C até à TA durante 12 h, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de KHSO4 aquoso. A mistura resultante é extraída com EtOAc, e os extractos orgânicos são lavados com água e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada, e concentrada ín vacuo. A solução do resíduo em MeOH (2,5 mL) é adicionada a uma solução agitada de NaOMe (a partir de 80 mg de Na) em MeOH (1,5 mL) . Depois de aquecida a 70°C durante 4 h, é adicionada uma solução de NaOMe (a partir de 90 mg de Na) em MeOH (1 mL) . Depois de 2 h a 70°C, a mistura reaccional é temperada por meio da adição de KHSO4 aquoso. A mistura resultante é extraída com Et20, e os extractos orgânicos são lavados com água e salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04) , filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo é tratado com TMSCHN2 (1 mL, 0,6 mol/L em n-hexano, 0,6 mmol) em tolueno/MeOH (4:1, 2 mL) à TA durante 30 min. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 69.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 387; CLPE: AtRet = 4,41 min.
Intermediário 69.4
A uma solução agitada de 4-feniloxazole (345 mg, 277 ΡΕ1833816 2,38 mmol) (ver Tetrahedron Lett. 1972, 2369.) em THF (10 mL) a -78°C é adicionado n-BuLi (1,63 mL, 1,60 mol/L em n-hexano, 2,61 mmol). Depois de 30 min, é adicionado ZnCl2 (7,1 mL, 1,0 mol/L em Et20, 7,1 mmol). A mistura reaccional é aquecida até 0°C durante 1 h, período ao fim do qual é adicionada uma solução de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5, 6-di-hidro-2H-piridino-l,3-dicarboxílico (925 mg, 2,38 mmol) (ver e.g. WO 2004/002957 ou US 2003/216441) em THF (enxaguamento de 2 mL +1 mL) através de cânula. O catalisador de paládio, Pd(PPh3)4 (302 mg, 0,26 mmol) é adicionado e a mistura resultante é aquecida até refluxo durante 1 h. A mistura reaccional final é diluída com EtOAc e lavada com água, KHS04 aquoso, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 69.4, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 385; CLPE: AtRet = 4,54 min.
Intermediário 70.1
Intermediário 70.1 é sintetizado por meio de ΡΕ1833816 alquilacão de Intermediário 70.2 (200 mg, 0,35 mmol) e EtI (41,6 yL, 0,53 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Pó branco; EM-EP: M+H = 614; CLPE: AtRet = 5,35 min.
Intermediário 70.2
Intermediário 70.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (237 mg, 0,62 mmol) e Intermediário 70.3 (143 mg, 0,62 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.1. Pó branco; EM-EP: M+H = 586; CLPE: AtRet = 4,78 min.
Intermediário 70.3
Intermediário 70.3 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 70.4 (190 mg, 0,75 mmol) = 2,05 min. analogamente à preparação do Intermediário 37.2. óleo castanho; EM-EP: M+H = 223; CLPE: AtKet 279 ΡΕ1833816
Intermediário 70.4
Uma mistura de Intermediário 38.3 (712 mg, 2,60 mmol) e complexo de BH3-sulfureto de dimetilo (493 pL, 5,2 mmol) em THF (10 mL) foi agitada ao refluxo durante 2 h. Depois de adição de solução saturada de NaHC03, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 70.4, sob a forma de um óleo cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 253; CLPE: AtRet = 3,79 min.
Intermediário 71.1 \
Intermediário 71.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 41.2 (100 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Óleo incolor; Rf = 0,36 (EtOAc:n-Hex = 1:1), 2H RMN (CDC13) , δ: 0, 65-0,99 (4H, m), 1,50 (9 H, s), 1,45-1, 63 (1H, m) , 1,69- ΡΕ1833816 1, 98 (3H, m) , 2, 01- 2,10 (1H, m) , 2,40- 2,49 (1H, m) , 2 ,78- 2,97 (2 H, m) , 3 ,03- -3,17 (1H, m) , 3,25 (3H, s) , 3, 52- 3,69 (2H, m) , 3,86- "3, , 97 (2 H, m) , 4,17· -4,41 (3H, m) , 4, 53- 4,99 (1H, m) , 6,06 ( 1H, s) , 6,82 (1H, s) , 6, 98- -7,51 ( 7H, m) . 7,59- -7,68 (2 H, m ) ·
Intermediário 72.1 \
Intermediário 72.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 72.2 (179 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H =712; CLPE: Atj?et = 5,43 min.
Intermediário 72.2
0 1
Intermediário 72.2 é sintetizado por meio de redução 1,4, epimerização e hidrólise de Intermediário 72.3 (3,80 g, 7,81 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.3. Óleo incolor; EM-EP: Μ-ϋΒυ = 416; CLPE: Atfiet = 4,32 min. 281 ΡΕ1833816
Intermediário 72.3
Intermediário 72.3 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (5,59 g, 14,3 mmol) e intermediário 72.4 (4,97 g, 17,2 mmol) analogamente à preparação do
Intermediário 2.5. Óleo incolor; Rf = 0,18 (EtOAc:n-Hex = 1:4),^ RMN (CDC13) , δ: 1,49 (9H, s) , 2,45-2,55 (2 H, m) , 3,46 (3H, s), 3, 50-3, 62 (2H, m) , 3,78 (6H, s) , 4,20-4,30 (2H, m) , 5,00 (2H, s) , 6,37-6, 38 (1 H, m) , 6,50 (2H, s lg) , 6, 89-7,00 (3H, m) , 7,20-7,24 (1 H, m) .
Intermediário 72.4 à'
Intermediário 72.4 é sintetizado através de transformação em ácido borónico a partir de 5-[(2-Bromo-fenoxi)metil]-1,3-dimetoxibenzeno (5,56 g, 17,2 mmol) (ver e.g. WO 9806691.) analogamente à preparação do Intermediário 24.4. Sólido cor-de-laranja; Rf = 0,10 (apenas EtOAc) , RMN (CDC13), 6: 3,79 (6H, s) , 5,00 (2H, s) , 6, 40-6,45 (1H, m) , 6, 55-6, 62 (2H, m) , 6,95-7,10 (3H, m) , 7,28-7,32 (1 H, m). 282 ΡΕ1833816
Intermediário 73.1
Intermediário 73.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 72.2 (213 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H =629; CLPE: AtRet = 5,52 min.
Intermediário 74.1 HNS'0
Intermediário 74.1 é sintetizado por meio de acilação de Intermediário 45.2 (166 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 45.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H =671; CLPE: Ataet = 4,92 min.
Exemplo 75
283 ΡΕ1833816
Intermediário 75.1 (144 mg, 0,27 mmol) é tratada com HC1 4N em dioxano (2 mL) . Depois de agitação durante 0,5 h, a mistura resultante é concentrada de modo a originar Exemplo 75, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 4 39; CLPE: AtRet = 3,70 minutos. Exemplo 75 mostra a mesma actividade inibidora que um enantiómero activo de Exemplo 8 que é separado através de técnica de coluna quiral nos vários sistemas de ensaio tal como anteriormente descrito.
Intermediário 75.1
A uma solução de Intermediário 75.2 (165 mg, 0,39 mmol) e brometo de 2,3-dimetilbenzilo (117 mg, 0,59 mmol) em THF (1,5 mL) é adicionado NaHMDS (1,0 M em THF, 0,59 mL, 0,59 mmol) a 0°C. Depois de agitação à TA durante 2 h, é adicionada H20. A mistura é extraída com Et20, lavada com salmoura e seca sobre MgS04. A camada orgânica é concentrada e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica "flash" de modo a originar Intermediário 75.1, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 539; CLPE:
AtRet = 5,72 minutos. 284 ΡΕ1833816
Intermediário 75.2
A uma solução de Intermediário 75.3 (357 mg, 0,53 mmol) e ciclopropilamina (0,073 mL, 1,05 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados EDC (203 mg, 1,05 mmol) e HOAt (93 mg, 0,69 mmol). Depois de agitação à TA durante 3 h, a mistura resultante é diluída com Et20, lavada com H20 e salmoura, e seca sobre MgSCt. A camada orgânica é concentrada e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica "flash" de modo a originar Intermediário 75.2, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 421; CLPE: Atfiet = 4,32 minutos.
Intermediário 75.3
Intermediário 1.2 (5,54 g, 14,5 mmol) e cincho-nidina (4,06 g, 13,8 mmol) são dissolvidos em MeOH (50 mL). Depois de agitação a 50°C durante 1,5 h, a mistura resultante é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é dissolvido em Et20 (250 mL) e agitado vigorosamente 285 ΡΕ1833816 à temperatura ambiente durante 18 h. Os cristais brancos resultantes são recolhidos por meio de filtração, lavados com Et20. 3 ou 4 recristalizações com o mesmo procedimento que anteriormente originam sal diastereomérico puro Intermediário 75.3, sob a forma de um sólido branco (94% ee) ; EM-EP: M+H = 382; CLPE: AtRet = 4,28 minutos. 0 excesso enantiomérico é determinado por CLPE em coluna quiral, e é confirmada uma configuração absoluta por análise estrutural de raios X.
Intermediário 76.1
A uma solução de Intermediário 76.2 (168 mg, 0,27 mmol) em THF (3 mL) é adicionada solução 1 M de NHMDS em THF (410 yL, 0,41 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação a 0°C durante 0,5 h, é adicionado Etl (33 yl, 0,41 mmol) e agitado a 60°C durante 21 h. H2O é adicionada à mistura reaccional e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas sobre Na2SC>4. Concentração sob pressão reduzida e croma-tografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 76.1, soba forma de um pó branco; EM-EP: M+H = 642; CLPE: Ati?et = 5,14 min. 286 ΡΕ1833816
Intermediário 76.2
A uma solução de intermediário 76.3 (220 mg, 0,88 mmol) e Intermediário 1.2 (300 mg, 0,80 mmol) em DMF (1 mL) , EDCI-HC1 (184 mg, 0,96 mmol) e HOAt (131 mg, 0,96 mmol) são adicionados sob N2. Depois de agitação a 0°C e TA durante 6 h, a mistura reaccional é temperada com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida origina Intermediário 76.2, sob a forma de um pó branco; EM-EP: M+H = 614; CLPE: Atj?et = 4,85 min.
Intermediário 76.3
"0 ΟγΝ A uma solução de Intermediário 76.4 (480 mg, 1,70 mmol) em EtOH (5 mL), são adicionados Fe (475 mg, 8,5 mmol) e HCl 5N solução (3 mL, 15 mmol) à TA sob N2. Depois de submissão a refluxo durante 7 h, a mistura reaccional é neutralizada através de solução de NaOH 5N, e filtrada 287 ΡΕ1833816 através de almofada de Celite. A mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2SC>4. Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 76.3, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 251; CLPE: AtRet = 2,20 min
Intermediário 76.4 o
Intermediário 76.4 é sintetizado por meio de alquilação de 6-nitro-2H-l,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg, 3,00 mmol) e éster de 4-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1,16 g, 4,50 mmol) analogamente a um método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967, ou EP 432893) . Sólido amarelo; EM-EP: M+H = 281; CLPE: AtRet = 3,47 min.
Intermediário 77.1
A uma solução de Intermediário 26.2 e Intermediário 77.2 em THF são adicionados DEAD e PPh3 à tempe- 288 ΡΕ1833816 ratura ambiente. Depois de agitação durante 3 h, a mistura resultante é concentrada e purificada por meio de croma-tografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 77.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 644 ; CLPE: AtHet = 4,91 min.
Intermediário 77.2
OH
A uma solução de ácido 2-(2-Hidroxietoxi)-4- piridinocarboxílico (1,7 g, 8,62 mmol) em THF (40 mL) são adicionados Et3N (0,99 mL, 10,34 mmol) e Cloroformato de etilo (1.44 mL, 10,34 mmol). Depois de agitação durante 0,5 h, o precipitado resultante é separado por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em EtOH (20 mL) e em seguida é adicionado NaBH4 (424 mg, 11,2 mmol) à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 2 h, a reacção é temperada com H2O e HC1 aquoso IN. A mistura resultante é diluída e extraída com AcOEt, lavada com salmoura, seca (Na2S04) , e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 77.2; M+H = 184; CLPE: Atfiet = 1,72 min.
Intermediário 78.1
Intermediário 79.1
Eles (isómeros quirais) têm a mesma estrutura química que o Exemplo 47. 289 ΡΕ1833816 78 seria um eutómero e 79 seria um distómero, de acordo com o resultado do ensaio enzimático. (não confirmado por raios X) \ o
Intermediário 80.1
A uma solução de Intermediário 80.2 (140 mg, 0,20 mmol) em EtOH (4 mL) é adicionado NaOH aquoso 6N (2 mL) e agitado durante 3 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante é acidificada com solução 1 N de KHS04 e extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. Cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 80.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 696; CLPE: AtRet = 4,67 min. 290 ΡΕ1833816
Intermediário 80.2 \
A uma solução de Intermediário 42.1 (201 mg, 0,32 mmol) e iodoacetato de etilo (0,075 mL, 0,63 mmol) em DMF é adicionado K2CO3 (87 mg, 0,63 mmol) e agitado a 75°C durante 2 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4, concentrada e purificada por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 80.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 724; CLPE: Atj?et = 4,85 min.
Intermediário 81.1
Intermediário 81.1 é sintetizado por meio de 291 ΡΕ1833816 acoplamento de Intermediário 42.2 (405 mg, 0,58 mmol) e ácido 4-Cianofenilborónico (129 mg, 0,88 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 647; CLPE: AtRet = 5,32 min.
Intermediário 82.1
A uma solução de Intermediário 75.3 (196 mg, 0,51 mmol) em DCM (3 mL), é adicionada l-cloro-N,N-2-trimetil-propanoamina (102 yL, 0,77 mmol) sob N2 à TA. Depois de agitação à TA durante 1 h, a solução é concentrada sob pressão reduzida de modo a originar cloreto de ácido. A uma solução de cloreto de ácido em DCM (3 mL) são adicionados EtsN (170 mL, 1,2 mmol) e Intermediário 82.2 (169 mg, 0,56 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação à TA de um dia para o outro, é adicionada solução saturada de NaHCCp. A mistura é extraída com DCM e seca sobre Na2S04. A camada orgânica é concentrada e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica "flash" de modo a originar Intermediário 82.1. EM-EP: M+H = 628; CLPE:: AtRet = 5,09 min.
Intermediário 82.2 292 ΡΕ1833816
Intermediário 82.3 (1,08 g, 2,96 mmol) é tratado com solução de HCl 4N em 1,4-dioxano (10 mL) à TA durante 2 h. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida de modo a originar Intermediário 82.2. Pó branco; EM-EP: M+H = 265; CLPE: AtRet = 2,05 min.
Intermediário 82.3
= 4,03 min A uma solução de Intermediário 82.4 (1,59 g, 4,72 mmol) em THF (20 mL) , é adicionado NaH (208 mg, 5,19 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação a 50°C durante 0,5 h, é adicionado EtI (411 μΐ, 5,19 mmol) à mistura e agitado a 50°C durante 12 h. A mistura reaccional foi temperada com H20 e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobre Na2S04. Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 82.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 309; CLPE: AtKet 0 0 293 ΡΕ1833816
Intermediário 82.4
o O
NH. *2
Boc20 Et3N
O mV.
Uma mistura de Intermediário 38.2 (1,36 g, 5,74 mmol), B0C2O (2,9 g, 12,6 mmol), e EtsN (1,92 mL, 7,8 mmol) em THF (20 mL) é agitada sob N2 à TA durante 2 h. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 82.4, sob a forma amorfa incolor; EM-EP: M+H = 337; CLPE: AtRet = 3,67 min.
Intermediário 83.1
Intermediário 83.1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 83.2 (303 mg, 0,53 mmol) e EtI (63 yL, 0,8 mmol) analogamente à preparação do 294 ΡΕ1833816
Intermediário 82.3. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 596; CLPE: At/?et = 5,60 min.
Intermediário 83.2
Uma mistura de Intermediário 83.3 (163 mg, 0,80 mmol), Intermediário 1.2 (254 mg, 0,67 mmol) e DMT-MM (240 mg, 0,87 mmol) em EtOH (5 mL) é agitada sob N2 a 60°C durante 5 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 83.2, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 568; CLPE: AtRet = 5,09 min.
Intermediário 83.3
\ O O
Intermediário 83.3 é sintetizado por meio de 295 ΡΕ1833816 redução de Intermediário 83.4 (1,2 g, 5,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 76.3. Óleo vermelho; EM-EP: M+H = 205; CLPE: AtRet = 2,23 min
Intermediário 83.4
Intermediário 83.3 é sintetizado por meio de alquilação de 6-nitroindole (810 mg, 5,00 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1,34 g, 5,50 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 235; CLPE: AtRet = 4,14 min.
Intermediário 84.1
Intermediário 84.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 26.2 (150 mg, 0,314 296 ΡΕ1833816 mmol) e (Tetra-hidro-furan-2-il)-metanol (48,1 mg, 0,471 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.2. Material amorfo branco; EM-EP: M = 563; CLPE: Atfiet = 5,20 min.
Intermediário 85.1
Intermediário 85.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e
Intermediário 85.2 (136 mg, 0,67 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 567; CLPE: AtRet = 5,70 min.
Intermediário 85.2
Intermediário 85.2 é sintetizado por meio de condensação de benzotiofeno-3-carbaldeído (1,00 g, 6,20 mmol) e ciclopropilamina (530 mg, 9,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 204; CLPE: AtRet = 2,32 min. 297 ΡΕ1833816
Intermediário 86.1 \
o o A uma solução de Intermediário 86.2 (241 mg, 0,35 mmol) em EtOH (1,5 mL) e THF (1,5 mL) é adicionada solução aquoso de NaOH 5N (1,5 mL) . Depois de agitação a 75°C durante 3 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com solução de KHS04 IN. A mistura resultante é extraída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada de modo a originar Intermediário 86.1, sob a forma de produto bruto; EM-EP: M+H = 666; CLPE: AtRet = 4,74 min.
Intermediário 86.2
O
Intermediário 86.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (396 mg, 0,57 mmol) e ácido 4-Metoxicarbonilfenilborónico (154 mg, 0,86 mmol) ΡΕ1833816 analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 680; CLPE: Atj?et = 5,50 min.
Intermediário 87.1 \
A uma solução de Intermediário 87.2 (370 mg, 0,35 mmol) em EtOH (3,0 mL) e THF (1,5 mL) é adicionada solução aquosa de NaOH 5N (1,5 mL) . Depois de agitação a 80°C durante 3 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com solução de KHS04 1 N. A mistura resultante é extraída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada de modo a originar Intermediário 87.1, sob a forma de produto bruto; EM-EP: M+H = 666; CLPE: AtRet = 4,77 min.
Intermediário 87.2 \ o
ΡΕ1833816
Intermediário 87.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (400 mg, 0,58 mmol) e ácido 3-Metoxicarbonilfenilborónico (156 mg, 0,87 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 680; CLPE: Atfiet = 5,52 min.
Intermediário 88.1 \ o
Intermediário 88.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 88.2 (740 mg, 1,02 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 696; CLPE: AtRet = 4,72 min.
Intermediário 88.2
Intermediário 88.2 é sintetizado por meio de reacção de Intermediário 88.3 e acetato de iodoetilo ΡΕ1833816 analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 724; CLPE: AtRet = 5,42 min.
Intermediário 88.3
Intermediário 88.3 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (841 mg, 1,21 mmol) e ácido 3-Hidroxifenilborónico (251 mg, 1,82 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 638; CLPE: AtRet = 4,90 min.
Intermediário 89.1 \
o
Intermediário 89.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (412 mg, 0,59 mmol) e ácido 3-Cianofenilborónico (131 mg, 0,89 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Materiais amorfos brancos; EM-EP: M+H = 647; CLPE: AtRet = 5,34 min. 301 ΡΕ1833816
Intermediário 90.1 \
A uma solução de Intermediário 88.1 (256 mg, 0,37 mmol) e etilamina (0,28 mL, 0,55 mmol, 2M em THF) em DMF (2 mL) são adicionados EDCI (85 mg, 0,44 mmol) e HOAt (10 mg, 0,074 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a reacção é temperada com H20. A mistura resultante é extraída com Et20 e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (N2S04) e concentrada. Croma-tografia em coluna de gel de sílica origina Intermediário 90.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 723; CLPE: Atflet = 4,95 min.
Intermediário 91.1 \ o 302 ΡΕ1833816 A uma solução de Intermediário 81.1 (142 mg, 0,22 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados NaN3 (43 mg, 0,66 mmol) e Cloreto de trietilamónio (90 mg, 0,66 mmol). Depois de agitação a 120°C durante 4 dias, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada solução de KHS04 1 N. A mistura resultante é extraida com AcOEt, seca (Na2S04) e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica origina Intermediário 91.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 690; CLPE: Atfiet = 4,65 min.
Intermediário 92.1 \
Intermediário 92.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 87.1 (229 mg, 0,34 mmol) e Etilamina (0,28 mL, 0,56 mmol, 2M em THF) analogamente à preparação do Intermediário 90,1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 693; CLPE: AtRet = 4,92 min. 303 ΡΕ1833816
Intermediário 93.1
ο.
Intermediário 93.1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 93.2 (109 mg, 0,16 mmol) e EtI (19 pL, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 76.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 718; CLPE: Atfiet = 5,02 min.
Intermediário 93.2
Intermediário 93.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 38.2 (71 mg, 0,3 mmol) e
Intermediário 13.3 (141 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 83.2. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtRef = 4,75 min. 304 ΡΕ1833816
Intermediário 94.1
Intermediário 94.1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 94.2 (114 mg, 0,16 mmol) e EtI (20 pL. 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 76.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 718; CLPE: RtRet = 5,03 min.
Intermediário 94.2
Intermediário 94.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 38.2 (71 mg, 0,3 mmol) e
Intermediário 23.2 (141 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 83.2. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtRef = 4,74 min. ΡΕ1833816
Intermediário 95.1
Intermediário 95,1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e ciclopropil (l-metil-lH-indol-3-il-metilo)amina (136 mg, 0,67 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 564; CLPE: AtRet = 5,50 min.
Intermediário 96.1
= 4,85 min.
Intermediário 96.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 86.1 (111 mg, 0,17 mmol) e etilamina (0,13 mL, 0,26 mmol, 2M em THF) analogamente à preparação do Intermediário 90.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 693; CLPE: AtKet 306 ΡΕ1833816
Intermediário 97.1
Intermediário 97.1 é sintetizado por meio da reacção de Intermediário 89.1 (200 mg, 0,31 mmol) e NaN3 (60 mg, 0,92 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 91.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtKet = 4,82 min.
Intermediário 98.1 \
Intermediário 98.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 80.1 (200 mg, 0,29 mmol) e etilamina (0,20 mL, 0,4 mmol, 2M em THF) analogamente à preparação do Intermediário 90.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 723; CLPE: AtRef = 4,90 min. ΡΕ1833816
Intermediário 99.1
Intermediário 99.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 99.2 (78 mg, 0,21 mmol) e
Intermediário 46.2 (64 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 631; CLPE: AtRet = 5,52 min.
Intermediário 99.2
Intermediário 99.2 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 99.3 (619 mg, 1,60 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 373; CLPE: AtRet = 3,90 min.
Intermediário 99.3
308 ΡΕ1833816
Intermediário 99.3 é sintetizado por meio de redução 1,4 e epimerização do Intermediário 99.4 (835 mg, 2,17 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 387; CLPE: Atfiet = 4,53 min.
Intermediário 99.4
Intermediário 99.4 é sintetizado por meio de acoplamento cruzado de 5-feniloxazole (421 mg, 2,90 mmol) (ver e.g. J. Org. Chem. 1990, 55, 929.) e éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometa- nossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piridino-l,3-dicarboxilico (1,1 g, 2,83 mmol) (ver e.g. WO 2004/002957 ou US 2003/216441) analogamente à preparação do Intermediário 69.4. óleo incolor; EM-EP: M+H = 385; CLPE: AtRet = 4,67 min. intermediário 100.1
309 ΡΕ1833816
Intermediário 100.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 42.1 (220 mg, 0,34 mmol) e Intermediário 100.2 (0,107 mL, 0,68 mmol) analo gamente à preparação do Intermediário 77,1. Material amorfo branco; EM-EP: M = 599; CLPE: : AtRet = 4,00 min.
Intermediário 100.2
A uma solução de ácido 6-(Metilamino)-3-piridino-carboxílico (1,13 g, 7,42 mmol) em THF (10 mL) é adicionado LAH (423 mg, 11,1 mmol) a 0°C. Depois de agitação a 50°C durante 20 h, é adicionado Na2SO4*10H2O a 0°C. A mistura resultante é filtrada e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 100.2; EM-EP: M = 139; CLPE: Atfiet = 1,69 min.
Intermediário 101.1
Intermediário 101.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (300 mg, 0,44 mmol) e 310 ΡΕ1833816
Intermediário 101.2 (121 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 99.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 640; CLPE: AtRet = 5,02 min.
Intermediário 101.2
A 0°C, depois de adição de Kl (0,50 g, 3,01 mmol), uma solução de Intermediário 101.3 (2,79 g, 13,7 mmol) e l-metoxi-3-(p-toluenosulfoniloxi)propano (4,10 g, 16.8 mmol) em DMF (70 ml) é tratada com NaH a 60% (0,67 g, 16.8 mmol) ao longo de 5 min, agitada durante 10 min, aquecida até 60°C, agitada durante 3 h, e tratada com H20 (500 ml) . Depois da extracção da mistura com EtOAc (3 x 50 mi) e Et20 (3 x 50 ml), a camada org. combinada é lavada com H20 (80 ml), seca (Na2S04), e evaporada. A cromatograf ia "flash" em Si02 (120 g, CH2Cl2/EtOAc 1:1) origina Intermediário 101.2 (2,81 g, 74%), sob a forma de um óleo cor-de-laranja.
Intermediário 101.3
À temperatura ambiente, uma solução etanólica (830 ml) de Intermediário 101.4 (41,6 g, 0,16 mol) é ΡΕ1833816 tratada com HC1 6N (78 ml, 0,47 mol de HC1) e Fe em pó (26,4 g, 0,47 mol), aquecida até 70°C, agitada durante 5 h, filtrada através de almofada de celite, e o bolo é lavado com EtOH por várias vezes. O filtrado combinado é arrefecido, e mantido à temperatura ambiente durante 30 min para gerar precipitados. O sólido resultante é recolhido por meio de uma filtração seguida por lavagem com EtOH e Et20 em sucessão de modo a originar Intermediário 101.3 (22,2 g, 70%), sob a forma de um sólido amarelo.
Intermediário 101.4
A 0°C, uma suspensão de NaBH4 (15,1 g, 0,40 mol) em THF (600 ml) é tratada, gota-a-gota, com BF3.Et20 (51 ml, 0,40 mol) ao longo de 15 min, e agitada à mesma temperatura durante 30 min. A esta mistura é adicionada, gota-a-gota, uma solução de Intermediário 101.5 (78,9 g, 0,27 mol) em THF (600 ml) ao longo de 40 min, mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C arrefecendo com um banho de gelo-água. Depois de agitação durante 2 h, a mistura reaccional é lentamente vertida dentro de gelo-água (1500 ml) , e extraída com EtOAc (3 x 500 ml) . A camada org. combinada é lavada com salmoura (350 ml) , seca (Na2S04), e evaporada. A cromatografia "flash" em Si02 (2000 g, hexano/EtOAc 1:1) origina Intermediário 101.4 (41,6 g, 60%), sob a forma de um cristalino amarelo. 312 ΡΕ1833816
Intermediário 101.5
À temperatura ambiente, uma solução de
Intermediário 101.6 (55,8 g, 0,28 mol) em CH3CN (670 ml) é tratada com K2CO3 (58,3 g, 0,42 mol) e bromoacetato de metilo (35 ml, 0,37 mol), agitada durante 19 h, e tratada para além disso com K2CO3 (30,2 g, 0,22 mol) e bromoacetato de metilo (35 ml, 0,37 mol). Depois de agitação adicional durante 9 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional é filtrada, e o filtrado é diluído com EtOAc (1000 ml), e lavado com H20 (500 ml) . Depois da camada aquosa ser extraída com EtOAc (3 x 200 ml), a camada org. combinada é lavada com salmoura (250 ml), seca (Na2S04), e evaporada. A cromatografia "flash" em S1O2 (2000 g, hexano/EtOAc 1:1) origina Intermediário 101.5 (74,2 g, 100%), sob a forma de um óleo cor-de-laranja.
Intermediário 101.6
EtO. -OTWS
À temperatura ambiente, uma solução metanólica (320 ml) de 4-amino-2-nitrofenol (39,7 g, 0,26 mol) é tratada com AcOH (80 ml) e [ (1-etoxiciclopropil)oxi]-trimetil-silano (57 ml, 0,28 mol), agitada a 75°C durante 3 313 ΡΕ1833816 h, e evaporada. Depois de co-evaporação com PhMe por várias vezes até o cheiro de AcOH desaparecer, o residuo é dissolvido em EtOAc (2000 ml), e a solução é lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3 (600 ml) . Depois da camada aquosa ser extraída com EtOAc (3 x 600 ml), a camada org. combinada é lavada com salmoura (300 ml), seca (Na2S04) , e evaporada de modo a obter Intermediário 101.6 (55,8 g, 97%), sob a forma de um cristalino vermelho-escuro.
Intermediário 102.1
Intermediário 102.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 102.2 (310 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do intermediário 80.2. Material amorfo branco EM-EP: M+H = 714; CLPE: AtRet = 4,37 min.
Intermediário 102.2 \ o ΡΕ1833816
Intermediário 102.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 102.3 (300 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do intermediário 80.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 742; CLPE: AtAet = 5,01 min.
Intermediário 102.3
Intermediário 102.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 46.2 (600 mg, 2,26 mmol) e
Intermediário 58.2 (600 mg, 1,51 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 4.,55 min.
Intermediário 103.1 \
Intermediário 103.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e 315 ΡΕ1833816
Intermediário 103.2 (292 mg, 1,04 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 5,77 min.
Intermediário 103.2
Intermediário 103.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 103.3 (1,00 g, 4,00 mmol) e ciclopropilamina (342 mg, 6,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5, que é directamente utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional.
Intermediário 103.3
Intermediário 103.3 é sintetizado por meio de condensação de 5-cloro-lH-indole-3-carbaldeído (1,00 g, 5,50 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1,70 g, 7,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 252; CLPE: AtRet = 3,63 min. 316 ΡΕ1833816
Intermediário 104.1 \
A uma solução de Intermediário 42.1 (217 mg, 0,34 mmol), piperazinoetanol (74 mg, 0,51 mmol) e PPh3 (178 mg, 0,68 mmol) em THF é adicionado DEAD (0,27 mL, 0,68 mmol, solução a 40% em tolueno) . Depois de agitação a 60°C durante 18 h, a mistura reaccional é concentrada e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica de modo a originar Intermediário 104.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+ = 764; CLPE: AtRet = 3,52 min.
Intermediário 105.1 \
Intermediário 105.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 80.1 (201 mg, 0,29 mmol) e Aminoetanol (0,035 mL, 0,58 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 90.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 739; CLPE: Atfíet = 4,28 min. 317 ΡΕ1833816
Intermediário 106.1 ο
OMOM
Uma mistura de Intermediário 106.2 (200 mg, 0,45 mmol) e 1-cloro-N,Ν-2-trimetil-l-propenilamina (65 pL, 0,5 mmol) em diclorometano (5 mL) é agitada à TA. Depois de agitação durante 1 h, uma mistura de Intermediário 82.2 (130,7 mg, 0,49 mmol) e piridina (98 pL, 1,2 mmol) é adicionada à mistura reaccional, e agitado durante 1,5 à ta. Depois de adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com HC1 0,5 N, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 106.1, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H =688 ; CLPE: AtRet =4,95 min.
Intermediário 106.2
318 ΡΕ1833816
Intermediário 106.2 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 48.3 (197 mg, 0,48 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.2.
Intermediário 107.1 \
Intermediário 107.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 107.2 (300 mg, 0,52 mmol) e 2-(dimetilamino)-4-piridinometanol (118 mg, 0,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+l = 714; CLPE: AtRet = 3,85 min.
Intermediário 107.2 \ o
Intermediário 107.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 26.3 (2,92 g, 9,09 mmol) e Intermediário 46,2 (3,0 g, 10,9 mmol) analogamente à ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 580; CLPE: AtRet = 4,82 min. 108 \
o A uma solução de Intermediário 108.1 (165 mg, 0,24 mmol) em MeOH (2 mL) - THF (1 mL) é adicionado NaOH aq. 2N (1 mL) . Depois de agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h, a mistura reaccional é lavada com éter. A camada aquosa é acidificada com KHS04 aq., e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04), filtrados, e concentrados in vacuo. O resíduo é tratado com TMSOTf (0,070 mL, 0,39 mmol) e 2,6-lutidina (0,090 mL, 0,77 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0°C durante 2 h. A reacção é temperada por meio da adição de NaHC03 aq. sat. e MeOH. A mistura é purificado por meio de CLPE-FR de modo a originar 108, sob a forma de um sólido púrpura-pálido.
Intermediário 108.1 \
O 320 ΡΕ1833816
Intermediário 108.1 é sintetizado por meio de acoplamento cruzado de Intermediário 42.2 (178 mg, 0,26 mmol) e Intermediário 108.2 (83 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Óleo amarelo-pálido; EM-EP: M+H = 686; CLPE: jtM = 5,34 min.
Intermediário 108.2
Uma mistura de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metilo (1,8 g, 8,14 mmol) (ver e.g. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 491.), bis(pinacolato)diboro (2,3 g, 9,06 mmol), KOAc (2,4 g, 24,5 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (250 mg, 0,31 mmol) em DMSO (25 mL) é agitada sob N2 a 90°C. Depois de agitada durante 9 h, a reacção é temperada por meio da adição de H20, e a mistura resultante é extraida com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados são lavados com H20 e salmoura, e secos (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia em coluna de gel de silica originam Intermediário 108.2. Sólido branco; EM-EP: M+H = 269; CLPE: Atfiet = 4,25 min.
Intermediário 109.1 \
ΡΕ1833816
Uma mistura de Intermediário 109.2 (112,4 mg, 0,17 mmol) e K2CO3 (72,1 mg, 0,52 mmol) em MeOH (5 mL) é agitada à TA. Depois de agitação durante 2 h, adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com 1,2-dicloroetano.
As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida proporciona Intermediário 109.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H = 470 ; CLPE: Atfiet = 3,15 min.
Intermediário 109.2 \
o
Uma mistura de Intermediário 42.2 (204,6 mg. 0,30 mmol) , (trimetilsilil) acetileno (62 yL, 0,44 mmol), TBAI (326, 9 mg, 0,89 mmol), PdCl2(PPh3)2 (20,7 mg, 0,03 mmol) e Cul (16,8 mg, 0,089 mmol) em DMF (5 mL) e Et3N (1 mL) é agitada a 80°C. Depois de agitação durante 3,5 h, adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 109.2, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 642 ; CLPE: AtRet = 6,02 min. 322 ΡΕ1833816
Intermediário 110.1
A uma solução de intermediário 110.2 (90 mg, 0,13 mmol) em EtOH (2,0 mL) e H20 (2,0 mL) é adicionada solução aquosa de NaOH 2N (1,0 mL, 0,5 mmol). Depois de agitação a 60°C durante 1 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com solução de KHS04 1 N. A mistura resultante é extraída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada de modo a originar intermediário 110.1; EM-EP: M+H = 644; CLPE: Atfiet = 4,20 min.
Intermediário 110.2
I
A uma solução de intermediário 110.3 (300 mg, 0,76 mmol) em THF (5,0 mL), são adicionados Et2N (0,40 mL, 2,27 mmol) e Cloroformato de etilo (0,16 mL, 1,65 mmol) a 0°C. Depois de agitação durante 0,5 h à mesma temperatura, 323 ΡΕ1833816 o precipitado resultante é separado por filtração e o filtrado é concentrado. 0 resíduo é dissolvido em THF-DMF (1 ml), são adicionados intermediário 82.2 (502 mg, 1,9 mmol) e piridina (0,32, mL, 3,03 mmol) à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 1,5 h, a reacção é temperada com H20. A mistura resultante é extraída com AcOEt, lavada com salmoura, seca (MgS04), e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica originam intermediário 110.2; M+H = 716; CLPE: AtRet = 4.,99 min.
Intermediário 110.3
Intermediário 110.3 é sintetizado por meio de hidrogenação, epimerização e hidrólise de Intermediário 110.4 (9,56 g, 23,4 mmol) analogamente à preparação do
Intermediário 4.2/4.3. Material amorfo branco; EM-EP: M-'Bu = 342; CLPE: AtRet = 3,94 min.
Intermediário 110.4
HO ΡΕ1833816
Intermediário 110.4 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 2.5 (10,0 g, 25,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. ; EM-EP: M-'Bu = 354; CLPE: AtRet = 4,38 min.
Intermediário 111.1 \
Intermediário 111.1 é sintetizado por meio de hidrólise de intermediário 111.2 (160 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 697; CLPE: AtRet = 4,52 min.
Intermediário 111.2 \
Intermediário 111.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (300 mg, 0,43 mmol) e 325 ΡΕ1833816 intermediário 111.3 (190 mg, 0,65 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 711; CLPE: AtRet = 5,11 min.
Intermediário 111.3
o A uma solução de éster de metilo de ácido (5-
Bromo-piridin-2-iloxi)-acético (1,0 g, 4,08 mmol) (ver e.g. WO 2005/016870) em DMSO (20,0 mL) é adicionado Bis(pi-nacolato) diboro (1,55 g, 6,12 mmol), PdCl2(dppf) (0,38 g, 0,41 mmol) e KOAc (1,23 g, 12,54 mmol). Depois de agitação a 80°C durante 2 h sob N2, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de proporcionar Intermediário 111.3, sob a forma de um óleo. EM-EP: M-82 = 212; CLPE: AtKet = 1,93 min, sob a forma de um ácido borónico.
Intermediário 112.1
o 326 ΡΕ1833816
Intermediário 112.1 é sintetizado por meio de hidrólise de intermediário 112.2 (120 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do intermediário 80.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 702; CLPE: AtRet = 4,10 min.
Intermediário 112.2
Intermediário 112.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 110.1 (145 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 742; CLPE: AtAet = 5,01 min.
Intermediário 113.1 \
Intermediário 113.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (300 mg, 0,43 mmol) e N-[4-(4,4,5,5- Tetrametil-[1 , 3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanossulfonamida (170 mg, 0,65 mmol) analogamente à 327 ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 715; CLPE: AtRet = 4,71 min.
Intermediário 114.1
I
o.
Intermediário 114.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 13.3 (200 mg, 0,42 mmol) e
Intermediário 101.2 (116 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 106.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 730; CLPE: AtRet = 4,90 min.
Intermediário 115.1 \ o
Intermediário 115.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (222 mg, 0,32 mmol) e = 5,84 min. fenilacetileno (52,7 pL, 0,48 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 109.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 6; CLPE: Atjtet ΡΕ1833816
Intermediário 116.1
Intermediário 116.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (221,0 mg, 0,31 mmol) e 4-pentin-l-ol (38 pL, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 109.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 628; CLPE: Atfiet = 4,67 min.
Intermediário 117.1 \
Intermediário 117.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (200,0 mg, 0,28 mmol) e éster de metilo de ácido Pent-4-inóico (31,3 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 109.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: Atfiet = 5,18 min. 329 ΡΕ1833816
Intermediário 118.1
Intermediário 118.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (400 mg, 0,58 mmol) e ácido [4-(Ε-2-Carboxivinil)fenil]borónico (166 mg, 0,87 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 692; CLPE: AtRet = 4,78 min.
Intermediário 119.1 \
Intermediário 119.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (300 mg, 0,43 mmol) e N-[4- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil] -acetamida (170 mg, 0,65 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 679; CLPE: Atfíet = 4,61 min. ΡΕ1833816
Intermediário 120.1
Intermediário 120.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (222 mg, 0,58 mmol) e
Intermediário 120.2 (155 mg, 0,53 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 82.1. Pó amarelo; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtKet = 5,17 min.
Intermediário de 120.2
Intermediário 120.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 120.3 (228 mg, 1,0 mmol) feita analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Sólido cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 293; CLPE: AtRet = 3,70 mm. 331 ΡΕ1833816
Intermediário 120.3
Intermediário 120.3 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 120.4 (143 g, 0,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 76.3. Sólido castanho; EM-EP: M+H = 221; CLPE: AtRet = 2,87 min.
Intermediário 120.4
O
Uma mistura de Intermediário 120.5 (4,73 g, 2,4 mmol), tioglicolato de metilo (237 pL, 2,65 mmol), e NaH (115 mg, 2,88 mmol) em DMF (10 mL) é agitada sob N2 a 0°C durante 1 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 120.4, sob a forma de um óleo cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 283; CLPE: AtRet = 3,84 min.
Intermediário 120.5
F
Y ΡΕ1833816
Intermediário 120.5 é sintetizado por meio de ciclopropanação de 4-fluoro-3-nitroanilina (3,25 g, 40,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101.4. Óleo cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 197; CLPE: AtKet = 3,82 min.
Intermediário 122.1
Intermediário 122.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 46.2 (143 mg, 0,52 mmol) e
Intermediário 48.2 (187 mg, 0,47 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 76,2. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 5,09 min.
Intermediário 123.1 \ o 333 ΡΕ1833816
Intermediário 123.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 80.1 (200 mg, 0,29 mmol) e NH4C1 (31 mg, 0,58 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 90.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 695; CLPE: AtRet = 4,45 min.
Intermediário 124.1 \
Intermediário 124.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 42.1 (220 mg, 0,34 mmol) e N-Boc-aminoetanol (0,107 mL, 0,68 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 104.1. Material amorfo branco; EM-EP: M = 781; CLPE: AtRet = 5,59 min.
Intermediário 125.1 \
ΡΕ1833816
Intermediário 125.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 42.3 (208 mg, 0,33 mmol) e 2-(Dimetilamino)-4-piridinometanol (99 mg, 0,65 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1. Material amorfo branco; EM-EP: M = 772; CLPE: AtRet = 4,12 min.
Intermediário 126.1
Intermediário 126.1 é sintetizado por meio da reacção de Intermediário 126.2 (200 mg, 0,28 mmol) e NaN3 (55 mg, 0,85 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 91.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+l = 748; CLPE: ctfiet = 2,14 min.
Intermediário 126.2
335 ΡΕ1833816
Intermediário 42.1 (250 mg, 0,39 mmol), 4-Bromo-butironitrilo (0,097 mL, 0,98 mmol) e K2C03 (135 mg, 0,98 mmol) em DMF (3 mL) é agitada a 90°C durante 6 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reac-cional é diluída com Et20 e lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 126.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+l = 705; CLPE: AtRet = 5,27 min.
Intermediário 127.1
Intermediário 127.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 127.2 (150 mg, 0,22 mmol) e
Intermediário 127.3 (80 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M-Boc = 662; CLPE: AtRet = 5,69 min. 336 ΡΕ1833816
Intermediário 127.2
\ O
Intermediário 42.2 (500 mg, 0,72 mmol),
Bis (pinacolato) diboro (366 mg, 1,44 mmol), PdCl2(dppf) (59 mg, 0,07 mmol) e KOAc (283 mg, 2,88 mmol) em DMSO (3,5 mL) são agitados a 80°C durante 3 h sob N2. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SC>4) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 127.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 672; CLPE: AtRet = 5,67 min.
Intermediário 127.3
0 A uma solução de 6-Bromo-lH-indazole (700 mg, 3,55 mmol) em DCM (15 mL) , são adicionados EtsN (1,4 mL, 10,7 mmol), B0C20 (0,93 g, 4,26 mmol) e DMAP (615 mg, 5,70 mmol). Depois de agitada à TA durante 0,5 h, a mistura reaccional é temperada com H20 e extraída com DCM. As fases 337 ΡΕ1833816 orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgSCu) de modo a originar 127.3, sob a forma de um óleo; EM-EP: M-BOC = 197: Atfiet = 4,52 min. intermediário 128.1 \
Intermediário 128.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 128.2 (207 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 87.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+l = 724; CLPE: AtRet = 4,89 min.
Intermediário 128.2
A uma solução de Intermediário 42.1 (257 mg, 0,40 mmol) e éster de etilo de ácido 4-Bromo-butirico (0,146 mL, 1,00 mmol) em DMF é adicionado K2CO3 (139 mg, 1,00 mmol). Depois de agitação a 60°C durante 3 h, a mistura reaccional 338 ΡΕ1833816 é arrefecida até à temperatura ambiente e é adicionada H2O. A mistura resultante é diluida com Et20 e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SP04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de silica de modo a originar Intermediário 128.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+l = 752; CLPE: AtRet = 5,70 min.
Intermediário 129.1
Intermediário 129.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 129.2 (211 mg, 0,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 635; CLPE: AtRet = 4,57 min.
Intermediário 129.2
Intermediário 129.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 129.3 (700 mg, 3,00 mmol) e ciclopropilamina (260 mg, 4,50 mmol) analogamente à ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 272; CLPE: AtRet = 2,02 min.
Intermediário 129.3
H
Uma mistura de Intermediário 129.4 (1,02 g, 5,20 mmol), EtaN (675 mg, 6,20 mmol), cloroformato de etilo (615 mg, 5,70 mmol) em THF (6 mL) é agitada à TA durante 0,5 h. À mistura reaccional, é adicionado solução aquosa de NH3 a 28% (1,5 mL, 26 mmol). Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc.. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgS04) de modo a originar Intermediário 129.3, sob a forma de material amorfo branco; EM-EP: M+H = 231 : AtRet = 2,27 min.
Intermediário 129.4
HO
H
Uma mistura de Intermediário 129.5 (2,70 g, 11,0 mmol) é hidrolisada com LiOH em THF/Me0H/H20 (1:1:1, 48 mL) à TA durante 4,0 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. A camada de H20 é 340 ΡΕ1833816 acidificada por meio de HCl 1 Μ. A mistura reaccional é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H2O e seca (MgS04) de modo a originar Intermediário 129.4, sob a forma de sólidos verdes; EM-EP: M+H = 232: AtRet = 2,60 min.
Intermediário 129.5 /
o
Intermediário 129.5 é sintetizado por meio de condensação de indole-3-carbaldeído (2,00 g, 13,7 mmol) e éster de metilo de ácido 4-clorobutírico (2,20 g, 16,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 24 6; CLPE: AtRet = 3,12 min
Intermediário 130.1
Intermediário 130.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 130.2 (255 mg, 0,78 mmol) analogamente à 341 ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 692; CLPE: AtKet = 5,92 min.
Intermediário 130.2
Q o
Y
Intermediário 130.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 130.3 (4,20 g, 14,6 mmol) e ciclopropilamina (1,20 g, 20,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 329; CLPE: AtRet = 2,79 min.
Intermediário 130.3
Q o
= 3,65 min
Intermediário 130.3 é sintetizado por meio de condensação de indole-3-carbaldeído (2,00 g, 13,7 mmol) e 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidropirano (3,6 g, 16,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 288; CLPE: AtRet 342 ΡΕ1833816
Intermediário 131.1 \ o
Uma mistura de Intermediário 127.2 (118,2 mg, 0,18 mmol), 3-Cloro-6-metoxi-piridazina (96,8 mg, 0,64 mmol) , Na2CC>3 aq. 1N(1,34 mL, 1,34 mmol) e Pd(PPh3)4 (51,4 mg, 0,12 mmol) em tolueno (10 mL) é agitada a 115°C. Depois de agitação de um dia para o outro, adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 131.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H = 654 ; CLPE: AtRet = 4,60 min.
Intermediário 132.1 \
Intermediário 132.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (254 mg, 0,37 mmol) e ΡΕ1833816 ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico (67 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 666; CLPE: AtAet = 5,40 min.
Intermediário 133.1
Intermediário 133.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 117.1 analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 642 ; CLPE: Atfiet = 4,57 min.
Intermediário 134.1 \
Uma mistura de Intermediário 134.2 (450 mg, 0,68 mmol) e pó de Zn (221 mg, 3,38 mmol) em EtOH-NH4Cl (aq.) sat. (7 mL) é agitada a 70°C durante 1 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é ΡΕ1833816 extraída com AcOEt, lavada com salmoura, seca (MgS04) , e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 134.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 637; CLPE: AtRet = 3,67 min.
Intermediário 134.2
\ O
0
Intermediário 134.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (1,0 g, 1,44 mmol) e ácido 4-Nitrofenilborónico, éster de pinacol (539 mg, 2,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1. Material amorfo vermelho; EM-EP: M+H = 667; CLPE: AtRet = 5,45 min.
Intermediário 135.1
o
ΡΕ1833816 345
Intermediário 135.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (200 mg, 0,52 mmol) e
Intermediário 135.2 (266 mg, 0,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H-THP = 622; CLPE: AtRet = 5,92 min.
Intermediário 135.2
O
Intermediário 135.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 135.3 (4,10 g, 13,6 mmol) e ciclopropilamina (1,20 g, 20,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 343; CLPE: AtKet = 2,87 min.
Intermediário 135.3
346 ΡΕ1833816
Intermediário 135.3 é sintetizado por meio de condensação de indole-3-carbaldeído (2,00 g, 13,7 mmol) e 2-(4-clorobutoxi)tetra-hidropirano (3,1 g, 16,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 302; CLPE: AtRet = 3,79 min
Intermediário 136.1
I
Uma mistura de Intermediário 99.2 (205 mg, 0,55 mmol) e 1-cloro-N,Ν-2-trimetil-l-propenilamina (109 pL, 0,83 mmol) em 1,2-dicloroetano (5 mL) é agitada à TA. Depois de agitação durante 1 h, é adicionada uma mistura de Intermediário 82.2 (182 mg, 0,61 mmol) e piridina (111 pL, 1,38 mmol) à mistura reaccional, e agitada durante 6 h a 60°C. Depois de adição de H2O à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 136.1, sob a forma de um sólido amarelo-pálido; EM-EP: M+H = 619; CLPE: tfiet =4,68 min. ΡΕ1833816
Intermediário 137.1 ο
Intermediário 137.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (200 mg, 0,29 mmol) e
Intermediário 137.2 (116 mg, 0,43 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1, sob a forma de um óleo; EM-EP: M+H = 767; CLPE: AtHet = 4,02 min.
Intermediário 137.2
Uma mistura de ácido 4-formilfenil-borónico (300 mg, 2,0 mmol) e Bis-(2-metoxi-etil)-amina (270 mg, 2,0 mmol) e CH3CO2H em MeOH (10 mL) é agitada à TA durante 0,5 h. Foi em seguida adicionada solução 1,0 M de NaBH3CN (250 ul, 2,5 mmol) à mistura reaccional com agitação adicional à TA durante 1 hora. A reacção é directamente condensada de modo a originar Intermediário 137.2, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 268; CLPE: Atfiet = 1,74 min. 348 ΡΕ1833816
Intermediário 138.1
Uma mistura de Intermediário 138.2 (113,1 mg, 0,15 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (36 yL, 074 mmol) em EtOH (5 mL) é agitada ao refluxo. Depois de agitação durante 2 h, concentração sob pressão reduzida proporciona Intermediário 138.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H = 627; CLPE: AtRet = 3,72 min.
Intermediário 138.2 \
Intermediário 138.2 é sintetizado por meio de = 5,49 min. acoplamento de Intermediário 42.2 (194 mg, 0,28 mmol) e 2-Pent-4-inil-isoindole-l,3-diona (178 mg, 0,83 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 109.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 757; CLPE: AtKet 349 ΡΕ1833816
Intermediário 139.1 \ o
Uma mistura de Intermediário 127.2 (52,7 mg, 0,078 mmol), éster de metilo de ácido (6-Cloro-piridazin-3- iloxi)-acético (94,8 mg, 0,47 mmol), 1 N Na2COs aq (0,6 mL, 0,6 mmol) e Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,016 mmol) em dioxano (5 mL) é agitada a 100°C. Depois de agitação de um dia para o outro, adição de H2O à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 139.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =698 ; CLPE: AtRet = 4,22 min.
Intermediário 140.1
Intermediário 42.1 (293 mg, 0,46 mmol), carbamato 350 ΡΕ1833816 de etileno (81 mg, 0,92 mmol) e K2CO3 (127 mg, 0,92 mmol) em DMF (2 mL) é agitada a 90°C durante 15 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 140.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+l = 682; CLPE: AtRet = 4,74 min.
Intermediário 141.1 (80.2) \
A uma solução de Intermediário 42.1 (201 mg, 0,32 mmol) e iodoacetato de etilo (0,075 mL, 0,63 mmol) em DMF é adicionado K2CO3 (87 mg, 0,63 mmol) e agitado a 75°C durante 2 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca sobre Na2S04. concentrada e purificada por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 141.1 (80,2), sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 724; CLPE: AtRet = 4,85 min. 351 ΡΕ1833816
Intermediário 142.1 \
o
Intermediário 142.1 é sintetizado por meio da reacçâo de Mitsunobu de Intermediário 42.1 (344 mg, 0,54 mmol) e dimetilaminoetanol (0,108 mL, 1,08 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 104.1. Material amorfo branco; EM-EP: M = 709; CLPE: AtRet = 3,79 min. 143 \
Uma mistura de Intermediário 42.2 (158,7 mg, 0,23 mmol), ZnCN2 (133,8 mg, 1,14 mmol) e Pd(PPh3)4 (79,3 mg, 0,00,069 mmol) em DMF (5 mL) é agitada a 200°C sob condição de microondas. Depois de agitação durante 30 min., adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia de fase reversa do resíduo proporciona 143, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =4 71 ; CLPE: AtRet = 3,07 min. 352 ΡΕ1833816
Intermediário 144.1 \
o
Uma mistura de Intermediário 42.2 (181,6 mg, 0,26 mmol), EtMgBr 0,97 M (0,85 ml em THF, 0,83 mmol) e PdCl2 (dppf) .CH2CI2 (13,5 mg, 0,017 mmol) em THF (5 mL) é agitada a 80°C. Depois de agitação durante 2,5 h, adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 144.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H = 574 ; CLPE: AtRet = 5,47min.
Intermediário 145.1
Intermediário 145.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 145.2 (40 mg, 0,05 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 714; CLPE: Atfiet = 4,15 min. ΡΕ1833816
Intermediário 145.2
Intermediário 145.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 145.3 (53,4 mg, 0,082 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 742; CLPE: Atfiet = 4,85 min.
Intermediário 145.3
A uma solução de Intermediário 145.4 (75 mg, 0,10 mmol) em EtOH (2,0 mL) e H20 (1,0 mL) é adicionada solução aquosa de KOH 8N (0,03 mL, 0,26 mmol). Depois de agitação à TA durante 10 h, a mistura reaccional é acidificada com solução de HC1 1 N. A mistura resultante é extraída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada de modo a originar Intermediário 145.3, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 4,24 min. 354 ΡΕ1833816
Intermediário 145.4
A uma solução de Intermediário 110.3 (400 mg, 1,01 mmol) em THF (5,0 mL) , Et3N (0,40 mL, 3,03 mmol) e Cloroformato de etilo (0,21 mL, 2,11 mmol) são adicionados a 0°C. Depois de agitação durante 0,5 h à mesma temperatura, o precipitado resultante é separado por filtração e o filtrado é concentrado. Parte do resíduo (95 mg, 0,18 mmol) é dissolvido em THF (3 ml), Intermediário 101.2 (50 mg, 0,18 mmol) e MgBr2 (51 mg, 0,2 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 12 h, a reacção é temperada com H2O e a mistura resultante é extraída com AcOEt, lavada com solução de HC1 IN e salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica a fim de proporcionar Intermediário 145.4, sob a forma de um óleo; M+H = 728; CLPE: AtRet = 4,94 min.
Intermediário 146.1 \ o
355 ΡΕ1833816
Intermediário 146.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (210 mg, 0,30 mmol) e ácido [4-(4-morfolinilmetil)fenil]-borónico (100 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42,1, sob a forma de um óleo; EM-EP: M+H = 721; CLPE: AtRet = 3,87 min. 147
A uma solução de Intermediário 147.1 (97 mg, 0,15 mmol) em tolueno (0,6 mL) são adicionados DPPA (0,038 mL, 0,18 mmol) e DBU (0,026 mL, 0,17 mmol) à temperatura
ambiente. Depois de agitada durante 6,5 h, a mistura é diluída com EtOAc, e lavada com KHSO4 aq., H2O, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo é tratado com Ph3P suportada em polímero em THF (2 mL)-H2O (0,2 mL) a 40°C durante 12 h. A mistura é filtrada através de celite, e o filtrado é seco (Na2S04) , filtrado, e concentrado in vacuo. O resíduo é tratado com TMSOTf (0,080 mL, 0,44 mmol) e 2,6-lutidina (0, 070 mL, 0,60 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0°C durante 30 min. A reacção é temperada por meio da adição de NaHC03 aq. 356 ΡΕ1833816 sat. e MeOH. A mistura é purificada por meio de CLPE-FR de modo a originar 147, sob a forma de sólido amorfo branco.
Intermediário 147.1
A uma solução de Intermediário 108.2 (214 mg, 0,80 mmol) em THF (3 mL) é adicionado LiBH4 (20 mg, 0,92 mmol) a 0°C. Depois de agitado à temperatura ambiente durante 1 h, é adicionado LiBH4 adicional (30 mg, 1,38 mmol). Depois de agitado durante 1 h, a mistura reaccional é aquecida até 60°C durante 3 h. A reacção é temperada por meio da adição de KHS04 aq., e a mistura é extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos são lavados com água e salmoura, e secos (Na2S04), filtrados, e concentrados in vacuo.
Intermediário 147.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 42.1 (259 mg, 0,37 mmol) e o resíduo bruto anterior analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Óleo amarelo-pálido; EM-EP: M+H = 658; CLPE: Atj?et = 4,67 min. 357 ΡΕ1833816
Intermediário 148.1
Intermediário 148.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (300 mg, 0,44 mmol) e
Intermediário 101.2 (121 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 640; CLPE: AtRet = 5,02 min.
Intermediário 149.1
Intermediário 149.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (147 mg, 0,39 mmol) e Intermediário 149.2 (120 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 676; CLPE: AtRet = 5,42 min. 358 ΡΕ1833816
Intermediário 149.2 i v i !
F
Intermediário 149.2 é sintetizado por meio de N- alquilação de Intermediário 149.3 (2,38 g, 9,9 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101.2. Cristal branco; EM-EP: M+H = 313; CLPE: ctRet = 1,94 min.
Intermediário 149.3
Intermediário 149.4 (140 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (210 mg, 2,1 mmol) em MeOH (1,4 mL) são agitados à t.a. durante 1,5 h. Depois de adição de água, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e recristalização originam Intermediário 149.3. Cristal branco; EM-EP: M+H = 241: et** = 1,73 min.
Intermediário 149.4
ΡΕ1833816 359
Intermediário 149.5 (1,7 g, 4,08 mmol) e carbonato de potássio (843 mg, 6,11 mmol) em DMF (25 mL) são agitados a 70°C durante 5 h. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo evaporado é diluído com EtOAc, lavado com H20 e seco (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e recristalização originam Intermediário 149.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 337: ctRet = 1,81 min.
Intermediário 149.5
Intermediário 149.6 (1,25 g, 4,8 mmol), carbonato de potássio (1,66 g, 12 mmol) e cloreto de bromo difluo-roacetilo (1,02 g, 5,28 mmol) em THF (15 mL) são agitados a 0°C durante 30 min. Depois de adição de KHSCtaq., a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 aq. sat. e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 149.5. Cristal amarelo; EM-EP: M+H = 417: ctj?et = 1,82 min.
Intermediário 149.6
A uma solução de Intermediário 149.7 (13 g, 44,8 360 ΡΕ1833816 mmol) em EtOH (60 mL) são adicionados NH4C1 (4,8 g, 89,6 mmol), água (60 mL) e Zn (14,6 g, 224 rnmol) . A mistura resultante é agitada a 80°C durante 1 h. A mistura reaccional é filtrada através de almofada de celite e o bolo de celite é lavado com EtOH e EtOAc. Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica origina Intermediário 149.6. Cristal vermelho; EM-EP: M+H = 261: ctRet = 1, 31 min.
Intermediário 149.7
A uma solução de Intermediário 149.8 (19 g, 82,4 mmol) e piridina (32,6 g, 412 mmol) em diclorometano (200 mL) é adicionado anidrido trifluoroacético (25 g, 247 mmol) a 0°C e agitado durante 30 min. Depois de adição de HC1 aq 2M (83 mL) , a mistura reaccional é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, NaHC03 aq. sat. e secas (MgSCh) · Concentração sob pressão reduzida e recristalização origina Intermediário 149.7. Cristal amarelo; EM-EP: M+H = 291: ctfiet = 1,82 min.
Intermediário 149.8
Intermediário 149.9 (23 g, 92 mmol) em EtOAc (50 361 ΡΕ1833816 mL) é adicionado a HCl 4M em EtOAc com pequena quantidade de água à t.a. A mistura resultante é agitada durante 15 min. 0 precipitado amarelo resultante é recolhido por meio de filtração e o sólido é lavado com EtOAc de modo a originar Intermediário 149.8. Pó amarelo; EM-EP: M+H -HC1= 195: ctRet = 1, 78 min.
Intermediário 149.9
Intermediário 149.9 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 149.10 (29 g, 130 mmol) analogamente à preparação do 101.4. Óleo vermelho; EM-EP: M+H = 239; CLPE: ctRet = 1,83 min.
Intermediário 149.10
A uma solução de Intermediário 101.6 (29,1 g, 130 mmol) em diclorometano (300 mL) é adicionada N,N-etildiisopropilamina (67 g, 520 mmol) e MOMCl (10,5 g, 130 mmol) a 0°C. A mistura reaccional é agitada de um dia para o outro. Depois de ser neutralizada através de HCl aq. 1M, a mistura reaccional é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 aq. sat. e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida origina 362 ΡΕ1833816
Intermediário 149.10: óleo vermelho; EM-EP: M+H = : ctRet = 1,82 min.
Intermediário 150.1
Intermediário 150.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (147 mg, 0,39 mmol) e Intermediário 150.2 (130 mg, 0,43 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 82.1. Pó branco; EM-EP: M+H = 668; CLPE: AtRet = 5,35 min.
Intermediário 150.2
A uma solução de Intermediário 101.3 (200 mg, 1,0 mmol) em THF (5 mL) , são adicionados BOC2O (240 mg, 1,10 mmol) e DMAP (134 mg, 1,10 mmol) sob N2 a 0°C. Depois de agitação à TA durante 16 h, é adicionada H20 e a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de 363 ΡΕ1833816 sílica originam Intermediário 150.2, sob a forma amorfa incolor; EM-EP: M+H = 305; CLPE: AtKet = 3,77 min.
Intermediário 151.1
Intermediário de 151.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (71 mg, 0,19 mmol) e Intermediário 151.2 (44 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 626; CLPE: AtRet = 4,97 min.
Intermediário 151.2
AíquífaçSo SÍ2CQ3
Intermediário 151,3 (252 mg, 0,88 mmol) é tratado por éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (210 pL, 0,97 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Uma mistura bruta do composto alquilado, K2CO3 (365 mg, 2,64 mmol) em MeOH (5 mL) é 364 ΡΕ1833816 agitada sob N2 à TA durante 7 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 151.2, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 263; CLPE: AtRet = 2,79 min.
Intermediário 151.3
Uma mistura de Intermediário 149.6 (182 mg, 0,7 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazole (136 mg, 0,84 mmol) em DMF (2 mL) é agitado sob N2 a 70°C durante 7 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 151.3; EM-EP: M+H = 287; CLPE: AtRet = 3,13 min.
Intermediário 152.1 \ o ΡΕ1833816 365
Intermediário 152.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (205 mg, 0,30 mmol) e ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzenoborónico (73 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+ H = 724; CLPE: atj?et = 5,90 min.
Intermediário 153.1 o
Uma mistura de Intermediário 153.2 (295 mg, 0,34 mmol) e TBAF (890 mg, 3,40 mmol) em THF (2 mL) é agitada sob N2 a 50°C durante 10 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, secas (Na2S04), concentradas sob pressão reduzida, e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 153.1; EM-EP: M+H = 746; CLPE: AtRet = 5,10 min. ΡΕ1833816
Intermediário 153.2 \ 0
Intermediário 153.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 153.3 (309 mg, 0,5 mmol) e Intermediário 46.2 (152 mg, 0,55 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 76.2. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 618; CLPE: Atfíet = 6,18 min.
Intermediário 153.3
Uma solução de Intermediário 153.4 (1,23 g, 2,0 mmol) e NaOMe a 25% em MeOH (1,65 mL, 3,60 mmol) em MeOH (10 mL) é submetida a refluxo durante 14 h. H2O (0,50 mL) é adicionada à TA e a submissão a refluxo é continuada durante 3 h. Depois de arrefecimento até à TA, a mistura reaccional é diluida com EtOAc e NH4C1 aquoso. A camada 367 ΡΕ1833816 orgânica é seca sobre Na2S04 e o solvente é removido in vacuo de modo a originar Intermediário 153.3, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H = 618; CLPE: BtRet = 5,43 min.
Intermediário 153.4
SEM O
Uma mistura de Intermediário 153.5 (1,0 g, 2,10 mmol), l-bromometil-3,5-dimetoxibenzeno (580 mg, 2,5 mmol) e K2C03 (440 mg, 3,20 mmol) em DMF (10 mL) é agitada sob N2 a 50°C durante 6 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) .
Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 153.4, sob a forma amorfa incolor; EM-EP: M+H = 632; CLPE: AtRet = 5,85 min.
Intermediário 153.5
368 ΡΕ1833816
Intermediário 153.6 é sintetizado por meio de condensação de éster de 1-tert-butilo éster de 3-metilo de ácido 4-trifluorometanossulfoniloxi-5,6-di-hidro-2H-piri-dino-1,3-dicarboxílico (1,90 g, 4,9 mmol) (ver e.g. WO 2004/002957 ou US 2003/216441) e Intermediário 153.7 (1,49 g, 4,07 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Amorfo amarelo; Rf = 0,28 (EtOAc:n-Hex = 1:2); CLPE: AtRet = 4,93 min.
Intermediário 153.5 é sintetizado por meio de redução 1,4 e epimerização do Intermediário 153.6 (1,57 g, 3,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.3. Pó branco; EM-EP: M+H = 482; CLPE: AtRet =4,90 min.
Intermediário 153.7
SEM
Uma mistura de Intermediário 153.8 (4,0 g, 12,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,77 g, 18,8 mmol), KOAc (4,9 g, 50 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,44 g, 1,25 mmol) em DMF (50 mL) é agitada sob N2 a 80°C. Depois de agitação durante 20 h, a mistura reaccional é temperada por meio de H20, e a mistura é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam 369 ΡΕ1833816
Intermediário 153.7, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H =367; CLPE: AtRet = 4,99 min.
Intermediário 153.8
Br
SEM A uma mistura de 5-bromoresorcinol (740 mg, 3,90 mmol) (ver e.g. European Journal of Organic Chemistry (1998), (2), 359-364) e DIEA (820 pL, 4,7 mmol) em DCM (20 mL) THF (2 mL) é adicionado SEMCl (760 pL, 4,3 mmol) à TA. Depois de agitação durante 3 h, a mistura reaccional é temperada com H20, e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 153.8, sob a forma de um óleo incolor; Rf = 0,34 (EtOAc:n-Hex = 1:4) ;λΕ RMN (CDC13) , δ: 0,01 (9H, s) , 0, 94-0, 98 (2H, m) , 3,71-3,76 (2H, m) , 4,99 (3H, s) , 5,17 (2H, s) , 6,47-6,48 (1H, m), 6, 65-6, 66 (1 H, m), 6, 79-6, 80 (1H, m) .
Intermediário 154.1 \ o
370 ΡΕ1833816
Intermediário 154.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (210 mg, 0,30 mmol) e ácido [4-(4-morfolinilmetil)fenil]-borónico (200 mg, 0,9 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1, sob a forma de um óleo; EM-EP: M+H = 721; CLPE: AtRet = 3,85 min.
Intermediário 155.1 \ o
Intermediário 155.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (130, 0,19 mmol) e
Intermediário 155.2 (150 mg, 0,56 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1, sob a forma de um óleo; EM-EP: M+H = 767; CLPE: AtRet = 4,05 min.
Intermediário 155.2
OH
Intermediário 155.2 é sintetizado por meio de 371 ΡΕ1833816 condensação de ácido 3-formilfenil-borónico (300 mg, 2,0 mmol) e Bis- (2-metoxi-etil) -amina (270 mg, 2,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 137.2 sólido branco; EM-EP: M+H = 268; CLPE: Atfiet = 1,75 min.
Intermediário 156.1 \ o
Intermediário 156.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (201,6 mg, 0,29 mmol) e éster de metilo de ácido 4-Etinil-benzóico (286,2 mg, 1,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 109.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 704; CLPE: AtRet = 5,70 min.
Intermediário 157.1
o 372 ΡΕ1833816
Uma mistura de Intermediário 157.2 (104 mg, 0,12 mmol) e 1M solução de TBAF em THF (5 mL) são agitados sob N2 a 50°C durante 5 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, seca (Na2S04), concentrado sob pressão reduzida, e cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 157.1; EM-EP: M+H = 74 6; CLPE: AtRet = 4,30 min.
Intermediário 157.2
Intermediário 157.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 153.3 (463 mg, 0,75 mmol) e
Intermediário 101.2 (217 mg, 0,79 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 876; CLPE: AtRet = 5,78 min. ΡΕ1833816
Intermediário 158.1
Intermediário 158.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.2 (460 mg, 0,8 mmol) e 1-bromometil-3,5-dimetoxibenzeno (222 mg, 0,96 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 153.4. Pó branco; EM-EP: M+ = 630; CLPE: AtRet = 3,20 min.
Intermediário 158.2
Intermediário 158.2 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 158.3 (610 mg, 0,94 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 580; CLPE: AtRet = 3,74 min. 374 ΡΕ1833816
Intermediário 158.3
Intermediário 158.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.4 (642 mg, 2,0 mmol) e
Intermediário 101.2 (580 mg, 2,10 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo; EM-EP: M+H = 652; CLPE: AtRet = 4,38 min.
Intermediário 158.4 (quiral, isento de sal)
A uma suspensão de intermediário 158,5 (2,18 g, 3,38 mmol) em Et20 (80 mL) , é adicionada solução aquosa 1 N de HC1 (74 mL, 7,44 mmol) a 0°C. As fases orgânicas são lavadas com H2O e secas (MgSCU) de modo a originar Intermediário 158.4, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M-õe^Bu) = 266: Atfiet = 3,17 min. 375 ΡΕ1833816
Intermediário 158.5 '<V°
Qytnífs/Acetw» 3 rezes 39,5¾
Ji ΗθγΛ^
Uma mistura de Intermediário 26.3 (47,92 g) em acetona (600 mL) e quinina (48,37 g) em acetona (600 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais resultantes foram filtrados, e sua recrista-lização a partir de acetona foi repetida duas vezes de modo a originar Intermediário 158.5 (38,06 g, 39,5%, >98% ee).
Intermediário 159.1
Intermediário 159.1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 157.1 (100 mg, 0,13 mmol) e Mel (10 pL, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 153.4. Pó branco; EM-EP: M+ = 760; CLPE: AtRet = 4,82 min. 376 ΡΕ1833816
Intermediário 160.1 \
o
Intermediário 160.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 156.1 analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 690; CLPE: Atflet = 4,95 min.
Intermediário 161.1 \
Intermediário 161.1 (quiral) é sintetizado por meio de reacção de Mitsunobu analogamente do Intermediário 161.2 à preparação do Intermediário 104.1 (racémico) amorfo branco; EM-EP: M+ = 7 64; CLPE: AtRet = 3,52 min. ΡΕ1833816
Intermediário 161.2 \
Intermediário 161.2 (quiral) é sintetizado a partir de Intermediário 161.3 analogamente à preparação do Intermediário 42.1 (racémico). Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 638; CLPE: AtRet = 4,67 min.
Intermediário 161.3 \
o
Intermediário 161.3 (quiral) é sintetizado a partir de Intermediário 161.4 analogamente à preparação do Intermediário 42.2 (racémico). Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 694; CLPE: RtRet = 5,34 min. 378 ΡΕ1833816
Intermediário 161.4
Intermediário 161.4 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.4 (508 mg, 1,58 mmol) e
Intermediário 22.2 (490 mg, 1,90 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 562; CLPE: AtKet = 4,35 min.
Intermediário 162.1 \
Intermediário 42.2 (380 mg, 0,55 mmol), piperidina (0,081 mL, 0,82 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol), Di-t-butilfosfinobifenilo (16 mg, 0,055 mmol) e CS2CO3 (268 mg, 0,82 mmol) é agitada a 80°C durante 12 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluida com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de ΡΕ1833816 sílica de modo a originar Intermediário 162.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M = 629; CLPE: AtKet = 3,57 min.
Intermediário 163.1
\ O
Intermediário 163.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (353 mg, 0,51 mmol) e hidrocloreto de azetidina (71 mg, 0,76 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 162.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 601; CLPE: AtRet = 3,80 min.
Intermediário 164.1
O
Uma mistura de Intermediário 164.2 (250 mg, 0,39 mmol), 1-Metil-piperazina (0,10 mL, 0,92 mmol), AcOH (0,4 mL) e NaBBbCN (30 mg, 0,45 mmol) em DCM (1,2 mL) e MeOH 380 ΡΕ1833816 (0,4 mL) é agitada sob N2 a 0°C. Depois de agitação à TA durante 1 hora, a mistura reaccional é temperada com NaHC03 aquoso saturado e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 164.1, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 734; CLPE: Atfíet = 3,42 min
Intermediário 164.2 \ o
Intermediário 164.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (1,0 g, 1,44 mmol) e ácido 4-formilfenilborónico (431 mg, 2,88 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.1. Material amorfo vermelho; EM-EP: M+H = 650; CLPE: AtRet = 5,15 min.
Intermediário 165.1 \ o ΡΕ1833816
Intermediário 165.1 é sintetizado por meio de condensação de intermediário 134.1 (100 mg, 0,16 mmol) e ácido tert-Butoxicarbonilamino-acético (56 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 83.2. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 7 94; CLPE: AtRet = 4,97 min.
Intermediário 166.1 \ o
Uma mistura de Intermediário 134.1(100 mg, 0,16 mmol), isocianato de etilo (0,02 mL, 0,17 mmol), e Et3N (0,05 mL, 0,35 mmol) em THF (3 mL) é agitada sob N2 à TA durante 12 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgSCt) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 166,1, sob a forma amorfa incolor; EM-EP: M+H = 708; CLPE: AtRet = 4,64 min.
Intermediário 167.1
382 ΡΕ1833816
Intermediário 167.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (150 mg, 0,40 mmol) e Intermediário 167.2 (87 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 561; CLPE: At«et = 5,50 min.
Intermediário 167.2
Uma mistura de 4-bromo-l-cloro-2-metoxibenzeno (500 mg, 2,30 mmol), ciclopropilamina (387 mg, 6,80 mmol), Pd2(dba)3 (183 mg, 0,20 mmol), NaOtBu (331 mg, 3,50 mmol) e BINAP racémico (373 mg, 0,60 mmol) em tolueno (3 mL) é aquecida sob N2 a 90°C durante 6 h. Depois de adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 167.2: Óleo amarelo; EM-EP: M+H =198: Atfiet — 3,82 min.
Intermediário 168.1 \ o
383 ΡΕ1833816 A uma solução de Intermediário 168.2 (132 mg, 0,19 mmol) e EtsN (0,04 mL, 0,29 mmol) em CH2CI2 (3 mL) é adicionado MsCl (0,018 mL, 0,23 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 0,5 h, a reacção é temperada com NaHCCb aquoso saturado. A camada orgânica é separada e concentrada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 168.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+l = 759; CLPE: AtRet = 4:77 min.
Intermediário 168.2 \
Um material bruto de Intermediário 168.3 e Η2ΝΝΗ2Ή2Ο (55 mg, 1,10 mmol) são dissolvidos em EtOH (3 mL) e agitados a 50°C durante 2 h. Depois de adição de H20, a mistura resultante é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. Cromatografia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 168.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+l = 681; CLPE: AtRet = 3,73 min. 384 ΡΕ1833816
Intermediário 168.3 \
Intermediário 168.3 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 42.1 (351 mg, 0,55 mmol) e N- (2-hidroxietil) ftalimida (210 mg, 1,10 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 104.1 (incluindo óxido de trifenilfosfina como subproduto); EM-EP: M = 811; CLPE: AtRet = 5,52 min.
Intermediário 169.1
Intermediário 169.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (150 mg, 0,40 mmol) e Intermediário 169.2 (100 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 619; CLPE: AtReC = 5,70 min. 385 ΡΕ1833816
Intermediário 169.2 ι
Intermediário 169.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 169.3 (500 mg, 1,79 mmol) e ciclopropilamina (305 mg, 5,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 167.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 256; CLPE: AtRet = 4,07 min.
Intermediário 169.3 l
Intermediário 169.3 é sintetizado por meio de condensação de 5-bromo-2-clorofenol (1,50 g, 7,20 mmol) e éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1,95 g, 8,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 280; CLPE: Atfiet = 4,59 min.
Intermediário 170.1 \ o ΡΕ1833816
Intermediário 170.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (157,3 mg, 0,23 mmol) e (5-Etinil-piridin-2-il)-dimetil-amina (78 mg, 0,53 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 109.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtRet = 3,90 min.
Intermediário 171.1
Intermediário 171.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 171.2 (81,2 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 695; CLPE: AtKet = 4,46 min.
Intermediário 171.2
Intermediário 171.2 é sintetizado por meio de 387 ΡΕ1833816 alquilação de Intermediário 134.1 (100 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 723; CLPE: AtRet =5,19 min.
Intermediário 172.1
Intermediário 172.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (97 mg, 0,25 mmol) e Intermediário 172.2 (110 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 718; CLPE: AtRet = 5,83 min.
Intermediário 172.2
Intermediário 172.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 172.3 (300 mg, 1,06 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (336 mg, 1,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H-BOC = 255; CLPE: AtRet = 4,57 mm. ΡΕ1833816
Intermediário 172.3
Uma mistura de Intermediário 172.4 (900 mg, 4,94 mmol), (BOC)20 (1,30 g, 6,10 mmol), Et3N (763 mg, 7,0 mmol) e DMAP (quantidade catalitica) em THF (10 mL) é agitada à TA durante 8 h. Depois de adição de H20, a mistura reac-cional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com H20, e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 172.3. Sólidos amarelos; EM-EP: M+H-tBu02 = 196; CLPE: AtRet = 5,59 min.
Intermediário 172.4
Y
Intermediário 172 .4 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 172.5 (1,00 g, 4,70 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 149.6. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 183; CLPE: AtKet = 2,40 min.
Intermediário 172.5
Y
Intermediário 172.5 é sintetizado por meio de ciclopropanação de 4-cloro-3-nitrofenilamina (5,00 g, 29 ΡΕ1833816 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101.4. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 213; CLPE: AtRet = 4,07 min.
Intermediário 173.1 \
A uma solução de Intermediário 80.1 (141 mg, 0,20 mmol), EDCI (58 mg, 0,30 mmol) e HOAt (28 mg, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) é adicionado ácido isonipecótico (39 mg, 0,30 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 2 h, é adicionada H20. A mistura resultante é extraída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SC>4) e concentrada. Purificação por meio de cromato-grafia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 173.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M = 807; CLPE: At/?et = 4,42 min. intermediário 174.1 \ o
390 ΡΕ1833816
Intermediário 174.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 80.1 (141 mg, 0,20 mmol) e ácido 3-Azetidinocarboxílico (31 mg, 0,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 173.1; EM-EP: M+l = 779; CLPE: Atfiet = 4,28 min.
Intermediário 175.1
Uma mistura de Intermediário 127.2 (50 mg, 0,07 mmol), 1-[ (4-bromofenil)acetil]-4-metil-piperazina (24 mg, 2,88 mmol), Pd(OAc)2 (1,7 mg, 0,007 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (6,0 mg, 0,015 mmol) e K3P04 (31,4 mg, 0,15 mmol) em tolueno (2 mL) e H2O (0,2 mL) é agitada a 100°C. Depois de agitação durante 12 h, adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexa-no/acetato de etilo) proporciona Intermediário 175.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =762; CLPE: AtRet = 3,72 min. 391 ΡΕ1833816
Intermediário 176.1 ο''
Intermediário 176.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 176.2 (140 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 703; CLPE: AtKet = 4,47 min.
Intermediário 176.2
Intermediário 176.2 é sintetizado por meio de reacção de Intermediário 58.1 (164 mg, 0,25 mmol) e iodoacetato de etilo (0,06 mL, 0,51 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 732; CLPE: AtRet = 5,17 min. 392 ΡΕ1833816
Intermediário 177.1 \
Intermediário 177.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (340, 0,49 mmol) e Intermediário 177.2 (130 mg, 0,54 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1, sob a forma de um material amorfo branco; EM-EP: M+H = 742; CLPE: Atj?et = 4,67 min.
Intermediário 177.2 OH t
A uma solução de ácido 4-Etoxicarbonilfenil-borónico, éster de pinacol (276 mg, 1,00 mmol) em DMSO (5 mL) , l-Metanossulfonil-propan-2-ona (990 mg, 10,0 mmol) e NaH são adicionados. Depois de agitado à TA durante 2 h, a mistura reaccional é temperada com H20 e extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgSCM de modo a originar Intermediário 177,2, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M-48 = 195: Atfiet = 2,68 min. 393 ΡΕ1833816
Intermediário 178.1
Intermediário 178.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (150 mg, 0,40 mmol) e Intermediário 178.2 (98,0 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 588; CLPE: AtKet = 4,68 min.
Intermediário 178.2
Intermediário 178.2 é sintetizado por meio de ciclopropanação de N-(5-amino-2-clorofenil)acetamida (2,40 g, 13,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101,4. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 225; CLPE: Atflet = 2,88 min.
Intermediário 179.1
394 ΡΕ1833816
Intermediário 179.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (150 mg, 0,40 mmol) e Intermediário 179.2 (130 mg, 0,48 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 660; CLPE: AtRet = 5,02 min.
Intermediário 179.2
Intermediário 179.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 178.2 (250 mg, 1,11 mmol) e éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (350 mg, 1,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 297; CLPE: AtRet = 3,50 min. 180 \
Uma mistura de Intermediário 109.1 (136,7 mg, 0,11 mmol) e NaN3 (301 mg, 2,2 mmol) em DMF (5 mL) é agitada a 150°C sob condição de microondas. Depois de agitação durante 1,5 h, adição de H20 à TA, a mistura 395 ΡΕ1833816 reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia de fase reversa do resíduo proporciona 180, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =513; CLPE: AtRet = 2,72 min.
Intermediário 181.1
Intermediário 181.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 181.2 (281 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 714; CLPE: AtRet = 4,06 min.
Intermediário 181.2
Intermediário 181.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (100 m g, 0,14 mmol) e éster de pinacol de ácido etilfenoxiacetato-4-borónico (56 396 ΡΕ1833816 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 743; CLPE: AtRet = 4,76 min.
Intermediário 181.3
Intermediário 181.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.2 (455 mg, 0,79 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 29.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 712; CLPE: AtRet = 4,77 min.
Intermediário 182.1 \
Intermediário 80.1 (169 mg, 0,24 mmol), metanos-sulfonamida (35 mg, 0,36 mmol), EDCI (70 mg, 0,36 mmol) e 4-DMAP (9 mg, 0,07 mmol) em CH2CI2 (3 mL) são agitados à temperatura ambiente durante 12 h. Depois de adição de H20, 397 ΡΕ1833816 a camada orgânica é separada e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em gel de sílica originam Intermediário 182.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+l = 773; CLPE: AtRet = 4,65 min.
Intermediário 183.1 \
Intermediário 183.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (241 mg, 0,35 mmol) e 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (0, 048 mL, 0,52 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 162.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 627; CLPE: AtRet = 3,70 min.
Intermediário 184.1
Intermediário 184.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 184.2 analogamente à preparação do Intermediário 80.2 Material amorfo branco; EM-EP: EM-EP: M+H = 737 ; CLPE: AtRet = 4,28 min. 398 ΡΕ1833816
Intermediário 184.2 \ o
Uma mistura de Intermediário 86,1(87,9 mg, 0,13 mmol) , WSCD.HC1 (36 mg, 0,16 mmol) , HOAt (21,5 mg, 0,16 mmol), trietilamina (55 yL, 0,40 mmol) em DMF(5 mL) é agitada a 80°C. Depois de agitação durante 3 h, adição de H20 à TA, a mistura reaccional é extraída com 1,2-dicloroetano. As fases orgânicas combinadas são secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida proporciona Intermediário 184.2, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H = 751 ; CLPE: Atj?et = 4,68 min.
Intermediário 185.1
I
Intermediário 185.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 185.2 analogamente à preparação do Intermediário 80.2 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 684; CLPE: AtRet = 4,25 min.
I I 399 ΡΕ1833816
Intermediário 185.2
ο
Intermediário 185.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (60,3 mg, 0,084 mmol) e ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (22,6 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 698 ; CLPE: AtRet = 4,93 min.
Intermediário 186.1
O
Intermediário 186.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (200 mg, 0,3 mmol) e ácido 3-(4-bromofenil)-propiónico (82 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do intermediário 42.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 694; CLPE: AtRet = 4,8 9 min. 400 PE1833816
Intermediário 187.1 \ o
Intermediário 187.2 (138 mg, 0,21 mmol), éster de 1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridinilo (76 mg, 0,31 mmol) (ver e.g. Tetrahedron 2003, 59, 5507-5514.), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmol) e TBAF (0,62 mL, 0,62 mmol, 1,0 M em THF) em THF (2 mL) são agitados sob N2 a 75°C durante 12 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 187.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 641; CLPE: AtRet = 3,72 min.
Intermediário 187.2
\ O
2,28 mmol),
Intermediário 42.2 (1,58 g, 401 ΡΕ1833816
Bis(pinacolato)diboro (1,16 g, 4,56 mmol), PdCl2(dppf)2 (0,19 g, 0,228 mmol) e KOAc (0,89 g, 9,12 mmol) em DMSO (8 mL) são agitados a 80°C durante 3 h sob N2. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluida com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de silica de modo a originar Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 672; CLPE: AtRet = 5,64 min.
Intermediário 188.1
O
A uma solução de Intermediário 188.2 (90 mg, = 3,87 min. 0,115 mmol) em MeOH (1 mL) é adicionado NaOH aquoso IN (1 mL) e agitado durante 1,5 h a 60°C. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante é acidificada com solução a 5% de KHS04 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. Cromatografia "flash" em gel de sílica origina Intermediário 188.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 77 9; CLPE: Atfíet 402 ΡΕ1833816
Intermediário 188.2 ο
Uma mistura de Intermediário 42.1 (200 mg, 0,31 mmol), Intermediário 188.3 (229,11 mg, 0,63 mmol) e CS2CO3 (205 mg, 0,63 mmol) em DMF (1 mL) é agitada a temperatura ambiente. Depois de agitação durante 11 h, a mistura reaccional é diluida com CH2CI2 e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de CLPE-FR de modo a originar Intermediário 188.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M = 793; CLPE: Atj?et = 3,97 min.
Intermediário 188.3
O
Uma mistura de hidrocloreto de metil-prolina (720 mg, 4,3 mmol), 2-bromocloroetano (0,72 mL, 8,6 mmol) e CS2CO3 (1,68 g, 5,16 mmol) em DMF (10 mL) é agitada a 60°C. Depois de agitação durante 3 h, a mistura reaccional é diluida com Et20 à temperatura ambiente e lavada com H2O e salmoura e seca sobre Na2S04. O Na2S04 é separado por ΡΕ1833816 filtração, em seguida o filtrado é adicionado a HCl em MeOH, em seguida concentrado de modo a originar Intermediário 188.3, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M = 192; CLPE: AtRet = 1,03 min.
Intermediário 189.1
A uma solução de Intermediário 189.2 (230 mg, 0,32 mmol) em MeOH (2 mL) é adicionado NaOH 2N aquoso (1 mL) e agitado durante 1,5 h a 50°C. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura resultante é acidificada com solução a 5% de KHS04 e extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. Cromatografia "flash" em gel de sílica origina Intermediário 189.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 687; CLPE: Atfiet = 3,38 min.
Intermediário 189.2 \
404 ΡΕ1833816
Uma mistura de Intermediário 42.2 (280 mg, 0,40 mmol), piperidina (103 mg, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (36,7 mg, 0,04 mmol), Di-t-butilfosfinobifenilo (24 mg, 0,08 mmol) e CS2CO3 (260 mg, 0,8 mmol) é agitada a 80°C durante 11 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 189.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M = 715; CLPE: Atfiet = 3,79 min.
Intermediário 190.1
A uma solução de Intermediário 190.2 (110 mg, 0,15 mmol) e Et3N (26 pL, 0,18 mmol) em THF (2 mL) , é adicionado éster de etilo de ácido clorofórmico (16 pL, 0,17 mmol) a 0°C. Depois de agitação durante 0,5 h, a mistura reaccional é filtrada para remoção de sal inorgânico, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Uma solução deste produto bruto em EtOAc (2 mL) foi tratada com NH4OH (1 mL) a 0°C durante 2 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases 405 ΡΕ1833816 orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 190.1, sob a forma de um pó branco; EM-EP: M+H =653; CLPE: AtRet = 4,28 min.
Intermediário 190.2
Uma mistura de Intermediário 190.3 (330 mg, 0,48 mmol) e NaOH 5N (1,5 mL) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) é agitada sob N2 durante 2,5 h. A mistura reaccional é ajustada até pH fracamente acidico através da adição lenta de HC1 1 N, e a mistura é extraida com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 190.2, soba forma de um pó branco; EM-EP: M+H = 654; CLPE: Atfiet = 4,50 min.
Intermediário 190.3
406 ΡΕ1833816
Intermediário 190.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 2.1 (300 mg, 0,79 mmol) e
Intermediário 190.4 (250 mg, 0,79 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H =682; CLPE: RtRet = 5,18 min.
Intermediário 190.4
Intermediário 190.4 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 101.3 (300 mg, 1,47 mmol) e 4-bromobutirato de etilo (232 pL, 1,62 mmol) analogamente a um método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Sólido cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 319; CLPE: AtRet = 3,07 min.
Intermediário 191.1
407 ΡΕ1833816 A uma solução de Intermediário 190.2 (110 mg, 0,15 mmol) e Et2N (26 pL, 0,18 mmol) em THF (2 mL) , é adicionado éster de etilo de ácido clorofórmico (16 pL, 0,17 mmol) a 0°C. Depois de agitação durante 30 min, a mistura reaccional é filtrada para remoção de sal inorgânico, e o filtrado é concentrada sob pressão reduzida. Uma solução deste produto bruto em MeOH (2 mL) foi tratada com NaBH4 (11,0 mg, 0,3 mmol) a 0°C durante 2 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 191.1, soba forma de um pó branco; EM-EP: M+H = 640; CLPE: AtRet = 4,53 min.
Intermediário 192.1 \ o
Intermediário 192.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 127.2 (100 m g, 0,15 mmol) e Intermediário 192.2 (80 mg, 0,19 mmol) analogamente à 408 ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 878; CLPE: AtRet = 5,78 min.
Intermediário 192.2
Intermediário 192.2 é sintetizado por meio de protecção de 5-bromo-l,2-Benzisoxazol-3-amina (500 mg, 2,35 mmol) (ver e.g. WO 2002/067939) analogamente à preparação do Intermediário 127.3. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 313; CLPE: AtRet = 5,03 min.
Intermediário 193.1
Intermediário 193.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 193.2 (230 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 87.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+l = 673; CLPE: AtRet = 3,4 0 min. 409 ΡΕ1833816
Intermediário 193.2 \
intermediário 193.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 42.2 (292 mg, 0,43 mmol) e isonipecotato de etilo (99 mg, 0,63 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 162.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 701; CLPE: Atfiet = 3,75 min.
Intermediário 194.1
Intermediário 194.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (150 m g, 0,22 mmol) e ácido 4-bromofenilacético (94 mg, 0,44 mmol) analogamente à preparação do intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 698; CLPE: Atfiet = 4,07 min. 410 ΡΕ1833816
Intermediário 195.1
Uma mistura de Intermediário 195.2 (110 mg, 0,14 mmol) e LiOH (34 mg, 1,4 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) é agitado sob N2 durante 2 h. A mistura reaccional é ajustada até pH fracamente acidico por meio de adição de solução saturada de NH4C1, e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e croma-tografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 195.1, sob a forma de um pó branco; EM-EP: M+H = 744; CLPE: Atfiet = 4,0 9 min.
Intermediário 195.2
Intermediário 195.2 é sintetizado por meio de 411 ΡΕ1833816 condensação de Intermediário 181.3 (142 mg, 0,2 mmol) e
Intermediário 195.3 (100 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Pó branco; EM-EP: M+H = 758; CLPE: AtRet = 4,57 min.
Intermediário 195.3 \/
Uma mistura de Intermediário 195.4 (690 mg, 4,2 mmol), MOMC1 (273 yL, 3,6 mmol), e DIEA (770 μL, 4,5 mmol) em DMF (10 mL) é agitada a 0°C durante 12 h. Depois de adição de saturada solução de NaHC03, a mistura reaccional é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida originam mono-éter de MOM bruto. Este produto bruto é utilizado sem purificação. Uma mistura deste produto bruto, bis(pinacolato)diboro (1,14 mg, 4,5 mmol), KOAc (1,18 g, 12 mmol) e PdCl2(dppf) (250 mg, 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) é agitada sob N2 a 80°C. Depois de agitação durante 5 h, a mistura reaccional é temperada com H20, e a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04) .
Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 195.3, sob a forma de um óleo amarelo; Rf = 0,43 (EtOAc:n-Hex = 1:2); 2Η RMN (CDCI3) , δ: 1,34 (12H, s) , 3,51 (3H, s) , 3,89 (3H, s) , 5,29 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,86-7,88 (1H, m), 8,21 (1H, d). 412 ΡΕ1833816
Intermediário 195.4
Uma mistura de ácido 5-bromo-salicilico (3,04 g, 14 mmol) e H2SO4 conc. (0,7 mL) em MeOH (30 mL) é submetida a refluxo sob N2 durante 20 h. A mistura é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (Na2S04> . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 195.4, sob a forma de um sólido branco; EM-EP: M = 231; CLPE: AtRet = 4,25 min.
Intermediário 196.1
A uma solução de Intermediário 196.2 (170 mg, 0,22 mmol) em MeOH (2 mL) e THF (2 mL) é adicionado NaOH aquoso 5N (1,5 mL) . Depois de agitação a 75°C durante 3 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e acidificada com KHS04 aquoso IN. A mistura resultante é extraída com AcOEt, lavada com salmoura, seca 413 ΡΕ1833816 (Na2S04) e concentrada. Purificação por meio de croma-tografia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 196.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 756; CLPE: Atfiet = 4,57 min.
Intermediário 196.2 v
Intermediário 187.2 (250 mg, 0,36 mmol),
Intermediário 196.3 (135 mg, 0,47 mmol), Pd(OAc)2 (8,1 mg, 0,036 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (29 mg, 0,072 mmol) e K3PO4 (192 mg, 0,90 mmol) em tolueno (3 mL) e H20 (0,3 mL) são agitados sob N2 a 100°C durante 15 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt. A mistura resultante é lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 196.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 770; CLPE: AtRet = 5,17 min.
Intermediário 196.3
414 ΡΕ1833816 A uma solução de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (1,31 g, 9,91 mmol) , 4-bromofenol (1,72 g, 9,91 mmol) e PPh3 (3,12 g, 11,9 mmol) em THF (20 mL) é adicionado DEAD (4,70 mL, 11,9 mmol, solução a 40% em tolueno). Depois de agitação a 65°C durante 3 h, a mistura reaccional é concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 196.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 288; CLPE: Atfiet = 4,53 min.
Intermediário 197.1
A uma solução de Intermediário 42.1 (200 mg, 0,31 mmol) e 1-piperidinoetanol (80 mg, 0,62 mmol) em THF são adicionados DEAD e PPh3 à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 15 h, a mistura resultante é concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 197.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 749; CLPE: Atfiet = 4,02 min. 415 ΡΕ1833816
Intermediário 198.1
Intermediário 198.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (84 mg, 0,26 mmol) e Intermediário 149.2 (78 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 67 6; CLPE: RtRet = 5,32 min.
Intermediário 199.1
Intermediário 199.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (90 m g, 0,13 mmol) e ácido 3-(4-bromofenil)-propiónico (42 mg, 0,2 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 712; CLPE: AtRet = 4,22 min. 416 ΡΕ1833816
Uma mistura de Intermediário 181.3 (154,7 mg, 0,21 mmol), ácido etilborónico (77,8 mg, 1,05 mmol), Pd(OAc)2 (4,7 mg, 0,021 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino)-2', 6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (17,2 mg, 0,042 mmol) e K3PO4 (445, 7 mg, 2,1 mmol) em dioxano (10 mL) e H20 (1 mL) é agitada a 100°C. Depois de agitação durante ca. 8 h, adição de Η20 à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (Na2SC>4) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 200.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =592 ; CLPE: AtRet = 4,72 min.
Intermediário 201.1
I
A uma solução de Intermediário 201.2 (260 mg,
0,32 mmol) em MeOH (4 mL) é adicionado NaOH aquoso 2N (2 mL) e agitado durante 17 h à temperatura ambiente. A 417 ΡΕ1833816 mistura resultante é acidificada com solução IN de KHSO4 e extraida com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. Purificação por CLPE-FR origina Intermediário 201.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 811; CLPE: AtRet = 3,50 min.
Intermediário 201.2
Uma mistura de Intermediário 181.3 (250 mg, 0,36 mmol) , Intermediário 201.3 (185 mg, 0,54 mmol), complexo de PdCl (dppf) 2-diclorometano (1:1) (15 mg, 0,018 mmol) e Na2CC>3 2M (0,55 mL, 1,1 mmol) em DMF (6 mL) é agitada sob N2 a 80°C durante 10 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 201.2; EM-EP: M+l = 825; CLPE: AtRet = 3,65 mm.
Intermediário 201.3
418 ΡΕ1833816 A uma solução de l-bromo-4-(3-cloro-propoxi)-benzeno (674 mg, 2,7 mmol) e piperidinato de metilo (500 mg, 3 mmol) em DMF (10 mL) são adicionados K2CO3 (830 mg, 6 mmol) e Nal (81 mg, 0,54 mmol), em seguida a mistura é agitada durante 14 h a 80°C. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromato-grafia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 201.3; EM-EP: M+l =343; CLPE: AtRet = 2,77 min.
Intermediário 202.1
OH
A uma solução de Intermediário 202.2 (262 mg, 0,37 mmol) em THF (2 mL) é adicionado TBAF (0,8 mL, 1 M solução em THF) à temperatura ambiente. Depois de agitado durante 40 min, a mistura é diluída por meio de EtOAc, lavada com H20 e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 202.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 600; CLPE: AtRet = 4,20 min. 419 ΡΕ1833816
Intermediário 202.2
OTBS
Intermediário 202.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 4.2 (156 mg, 0,41 mmol) e {2-[3-tert-Butildimetilsilaniloxi]propoxi}-3-metilpiridin-4-ilmetil}-ciclopropilamina (143 mg, 0,41 mmol) (ver e.g. WO 2005/054244) analogamente à preparação do Intermediário 4.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 714; CLPE: Atfiet =5,92 min.
Intermediário 203.1
OH
A uma solução de Intermediário 202.1 (50 mg, 0,083 mmol) é CH2CI2 (1 mL) é adicionado periodinano de Dess-Martin (50 mg, 0,12 mmol) à temperatura ambiente. Depois de agitada durante 40 min, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com Na2S03 aq., H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo é dissolvido em t-BuOH (0,8 mL)-H20 (0,3 mL) . A esta solução são adicionados 2-metil-2-buteno (0,05 mL, 420 ΡΕ1833816 0,47 mmol), NaH2P04 (10 mg, 0,083 mmol), e NaCl02 (26 mg, 0,29 mmol) à temperatura ambiente. Depois de agitada durante 30 min, a mistura é diluída com EtOAc, lavada com KHSO4 aq., H20, e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 203.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 614; CLPE: AtRet = 4,34 min.
Intermediário 204.1
Intermediário 204.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (170 mg, 0,24 mmol) e 1,2,3,6-tetra-hidropiridina (0,033 mL, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 162.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 645; CLPE: Atfiet = 3,20 min.
Intermediário 205.1
o 421 ΡΕ1833816
Intermediário 205.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 205.2 (84 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 80.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 742; CLPE: AtRet = 4,39 min.
Intermediário 205.2
Intermediário 205.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (100 m g, 0,15 mmol) e ácido 2-(4-bromofenoxi)-2-metil-propanóico (54 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 770; CLPE: AtRet = 5,13 min.
Intermediário 205.3 (eut.)
Intermediário 181.3 (340 mg, 0,48 mmol),
Bis (pinacolato) diboro (242 mg, 0,95 mmol), PdCl2 (dppf) (39 mg, 0,07 mmol) e KOAc (187 mg, 2,80 mmol) em DMSO (3,5 mL) são agitados a 80°C durante 3 h sob N2. Depois de arre- 422 ΡΕ1833816 fecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaceional é diluída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 205.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtRet = 4,99 min.
Intermediário 206.1
O OH
Intermediário 206.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 206.2 (130 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 87.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+l = 758; CLPE: Atj?et = 3,87 min.
Intermediário 206.2
O OH
Intermediário 181.3 (203 mg, 0,29 mmol), 4-(4- bromofenoxi)-3-hidroxibutanoato de etilo (ver e.g. Publ. do 423 ΡΕ1833816
Ped. de Pat. US 2002, 2002019539), PdCl2(dppf)2 (24 mg, 0,029 mmol) e Na2C03 (94 mg, 0,8 9 mmol) em DMF (3 mL) e H20 (0,3 mL) são agitados sob N2 a 80°C durante 15 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluida com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de silica de modo a originar Intermediário 206.2; EM-EP: M+l = 786; CLPE: RtRet = 4,4 5 min.
Intermediário 207.1 \
Intermediário 207.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 42.1 (211 mg, 0,33 mmol) e 2-(l-Metil-piperidin-4-il)-etanol (95 mg, 0,66 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 104.1; EM-EP: M = 763; CLPE: AtRet = 4,05 min.
Intermediário 208.1
424 ΡΕ1833816
Intermediário 208.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (150 mg, 0,39 mmol) e Intermediário 208.2 (90,5 mg, 0,374 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 605; CLPE: AtRet = 5,35 min.
Intermediário 208.2
Intermediário 208.2 é sintetizado por meio de aminação de Intermediário 208.3 (500 mg, 1,88 mmol) e ciclopropilamina (322 mg, 5,64 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 167.2: Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 242: AtRet = 3,77 min.
Intermediário 208.3 8r
Cl
Intermediário 208.3 é sintetizado por meio de condensação de 5-bromo-2-clorofenol (2,0 g, 9,6 mmol) e 1-Bromo-2-metoxietano (1,6 g, 11,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.8. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 266; CLPE: AtRet = 4,14 min. 425 ΡΕ1833816
Intermediário 209.1
Intermediário 209.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 209.2 (111 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 195.1. Pó branco; EM-EP: M+H = 684; CLPE: AtRet = 4,12 min.
Intermediário 209.2
Intermediário 209.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 181.3 (142 mg, 0,2 mmol) e ácido 3-etoxicarbonilfenilborónico (58 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. ; EM-EP: = 5,03 min. M+H = 712; CLPE: AtRet ΡΕ1833816
Intermediário 210.1 ο
Intermediário 210.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 181.3 (142 mg, 0,2 mmol) e ácido 2-fluorofenilborónico (42 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1; EM-EP: M+H = 658; CLPE: RtRet = 4,87 min.
Intermediário 211.1
Intermediário 211.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (100 mg, 0,26 mmol) e
Intermediário 211.2 (64 mg, 0,26 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 610; CLPE: Atfiet = 5,74 min.
Intermediário 211.2
427 ΡΕ1833816
Intermediário 211.2 é sintetizado por meio de ciclopropanação de 3-bromo-4-clorofenilamina (3,60 g, 17,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101.4. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 247; CLPE: Atfiet = 4,62 min.
Intermediário 212.1
Intermediário 212.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (133 mg, 0,35 mmol) e Intermediário 212.2 (100 mg, 0,37 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 632; CLPE: AtRet = 5,20 min.
Intermediário 212.2 i
NH
Intermediário 212.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 211.2 (1,00 g, 4,10 mmol) e hidrocloreto de (3-metoxipropil)metilamina (667 mg, 4,8 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 167.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 269; CLPE: AtRet = 2,80 min. 428 ΡΕ1833816
Intermediários 213.1 \
Intermediário 213.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 213.2 analogamente à preparação do Intermediário 80.2 Amorfo branco; EM-EP: M+H =655 ; CLPE: AtRet = 4,22 min.
Intermediário 213.2 \
Intermediário 213.2 é sintetizado sob condição de acoplamento de Intermediário 127.2 (100 mg, 0,15 mmol) e éster de etilo de ácido 4-Bromo-lfí-pirrole-2-carboxílico (84 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H =683; CLPE: Atj?et = 4,89 min. 429 ΡΕ1833816
Intermediário 214.1
Intermediário 181.3 (170 mg, 0,24 mmol), ácido 4-cianobenzenoborónico (41 mg, 0,28 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,024 mmol) e K3P04 (99 mg, 0,47 mmol) são agitados sob N2 a 90°C durante 3 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com AcOEt e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 214.1, sob a forma amorfa branca.; EM-EP: M+H = 665; CLPE: AtRet = 4,59 min.
Intermediário 215.1
Intermediário 215.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (129 mg, 0,18 mmol) e ácido 3-cianobenzenoborónico (40 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 665; CLPE: Atfíet = 4,59 min. 430 ΡΕ1833816
Intermediário 216.1
Intermediário 216.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (159 mg, 0,42 mmol) e
Intermediário 216.2 (90 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 599; CLPE: AtRet = 5,65 min.
Intermediário 216.2
Intermediário 216.2 é sintetizado por meio de ciclopropanação de intermediário 216.3 (800 mg, 4,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101.4. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 236; CLPE: AtRet = 2,98 min.
Intermediário 216.3
ΡΕ1833816
Intermediário 216.3 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 216.4 (266 mg, 1,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.2. Sólido castanho; EM-EP: M+H = 197; CLPE: AtRet = 2,19 min.
Intermediário 216.4
I
O
Ta1·
Intermediário 216.4 é sintetizado por meio de alquilação de 5-metil-2-nitro-fenol (5,0 g, 32,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 14.4. Sólido vermelho; EM-EP: M+H = 226; CLPE: AtRet = 4,06 min.
Intermediário 217.1
OH
Intermediário 217.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (130 mg, 0,18 mmol) e ácido 3-hidroxibenzenoborónico (38 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 4,27 min. ΡΕ1833816
Intermediário 218.1 ο
HO
Intermediário 218.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (167 mg, 0,23 mmol) e ácido 4-hidroxibenzenoborónico (49 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 4,20 min.
Intermediário 219.1 (eut.)
\ O
Intermediário 219.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (300 m g, 0,54 mmol) e Intermediário 192.2 (290 mg, 0,70 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 878; CLPE: AtRet = 5,81 min. 433 ΡΕ1833816
Intermediário 220.1
Intermediário 220.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (150 mg, 0,39 mmol) e Intermediário 220.2 (96 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 610; CLPE: AtRet = 5,09 min.
Intermediário 220.2
Intermediário 220.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 220.3 (4,20 g. 15,5 mmol) e ciclopropilamina (639 mg, 11,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 167.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 247; CLPE: RtRet = 3,57 min.
Intermediário 220.3
Br
Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,00 434 ΡΕ1833816 g, 25,0 mmol), 3-metoxipropan-l-ol (3,30 g, 38,0 mmol) e K2CO3 (3,50 g, 38 mmol) em DMF (30 mL) é aquecida a 80°C durante 24 h. Depois de adição de H2O à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com H2O, e secas (MgSCA) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 220.3. Sólidos brancos; EM-EP: M+H = 270; CLPE: AtRet = 2,40 min.
Intermediário 221.1
Intermediário 221.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 181.3 (142 mg, 0,2 mmol) e ácido 4-fluorofenilborónico (34 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. ; EM-EP: M+H = 658; CLPE: AtRet = 4,82 min.
Intermediário 222.1
0 Q, ,0
P ΡΕ1833816
Intermediário 222.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 181.3 (142 mg, 0,2 mmol) e ácido 3-fluorofenilborónico (34 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. ; EM-EP: M+H = 658; CLPE: AtRet = 4,84 min.
Intermediário 223.1
Intermediário 223.1 condensação de intermediário ácido 3-azetidinocarboxílico analogamente à preparação do EM-EP: M+H = 7 67; CLPE: AtRet = é sintetizado por meio de 185.1 (68 mg, \—1 O mmol) e (11 mg, 0,11 mmol) Intermediário 82.1. Amorfo; 3,67 min.
Intermediário 224.1
A uma solução de Intermediário 4.2 (100 mg, 436 ΡΕ1833816 0,0,26 mmol) em CH2CI2 (1 mL) , é adicionada l-cloro-N,N-2-trimetilpropanoamina (133 μ L, 1 mmol) a 0°C. Depois de agitação a 0°C durante 1 h, à solução são adicionados Intermediário 224.2 (70 mg, 0,26 mmol) e piridina (0,2 mL), em seguida agita-se durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante é diluída com H20 e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, e concentrada. Purificação por CLPE-FR origina Intermediário 224.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 632; CLPE: AtRet = 4,60 min.
Intermediário 224.2
Intermediário 224.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 224.3 (550 mg, 2,6 mmol) e 2-metoxietilamina (233 mg, 3,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Sólido branco; EM-EP: M+H = 282; CLPE: Atfiet = 2,95 min. intermediário 224.3 0
Intermediário 224.3 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 224.4 (1,5 g, 6,6 mmol) ΡΕ1833816 analogamente à preparação do Intermediário 201.2. Sólido branco; EM-EP: M+H = 211; CLPE: AtKet = 3,05 min.
Intermediário 224.4
Intermediário 224.4 é sintetizado por meio de ciclopropanação de éster de metilo de ácido 5-amino-2-clorobenzóico (2 g, 10,8 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 101.4. Sólido branco; EM-EP: M+H = 225; CLPE: AÓRet = 3,84 min.
Intermediário 225.1 \
Intermediário 225.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 127.2 (150 m g, 0,22 mmol) e Intermediário 225.2 (118 mg, 0,29 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 878; CLPE: AtRet = 5,70 min. 438 ΡΕ1833816
Intermediário 225.2
Br
Intermediário 225.2 é sintetizado por meio de protecção de 3-Amino-6-bromo-l,2-benzisoxazole (1,0 g, 4,69 mmol) (ver e.g. WO 2000/027199) analogamente à preparação do Intermediário 127.3. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 314; CLPE: AtKet = 4,93 min.
Intermediário 226.1
Intermediário 226.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 4.2 (100 mg, 0,26 mmol) e
Intermediário 226.2 (75 mg, 2,6 mmol) analogamente à preparação do intermediário 2.3. sólido branco; EM-EP: M+H — 64 6; CLPE: AtAet = 4,55 min.
Intermediário 226.2
439 ΡΕ1833816
Intermediário 226.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 224.3 (550 mg, 2,6 mmol) e 3-metoxipropilamina (278 mg, 3,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. sólido branco; EM-EP: M+H = 282; CLPE: AtRet = 2,72 min.
Intermediário 227.1
Intermediário 227.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (420 mg, 1,1 mmol) e Intermediário 172.2 (355 mg, 1,0 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145,4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 718; CLPE: AtRet = 5,49 min.
Intermediário 228.1
Intermediário 228.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (95 mg, 0,30 mmol) e 440 ΡΕ1833816
Intermediário de 120.2 (80 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 4,89 min.
Intermediário 229.1 (eut.)
Intermediário 229.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (244 m g, 0,35 mmol) e Intermediário 192.2 (190 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 796; CLPE: AtRet = 5,14 min.
Intermediário 230.1 o
o
Intermediário 230.1 é sintetizado por meio de 441 ΡΕ1833816 hidrólise de Intermediário 230.2 (80 mg, 0,096 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 87.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+l = 758; CLPE: AtRet = 3,87 min.
Intermediário 230.2
Intermediário 230.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 187.2 (220 mg, 0,33 mmol) e
Intermediário 230.3 (182 mg, 0,49 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 835; CLPE: AtRet = 4,00 min.
Intermediário 230.3 xr
A uma solução de l-Bromo-4-(3-cloropropoxi)ben-zeno (373 mg, 1,49 mmol) (ver e.g. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(21), 3077-3079) e isonipecotato de etilo (352 mg, 2,24 mmol) em DMF (8 mL) é adicionado K2CO3 (516 mg, 3,73 mmol). Depois de agitação a 100°C 442 ΡΕ1833816 durante 3 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt. A mistura resultante é lavada com H20 e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de silica de modo a originar Intermediário 230.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M = 369; CLPE: AtRet = 2,88 min.
Intermediário 231.1 \ o
Intermediário 231.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 187.2 (106 mg, 0,18 mmol) e 6-Bromoindole (46 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 661; CLPE: AtRet = 4,92 min.
Intermediário 232.1
Intermediário 232.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (129 mg, 0,19 mmol) e 6- 443 ΡΕ1833816
Bromooxindole (59 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187,2; EM-EP: M+H = 695; CLPE: AtRet = 3,73 min.
Intermediário 233.1
Intermediário 233.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 233.2 (40 mg, 0,15 mmol) e
Intermediário 4.2 (62 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. amorfo branco; EM-EP: M+H = 633; CLPE: AtRet = 5,35 min.
Intermediário 233.2
Intermediário 233.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 233.3 (70 mg, 0,31 mmol) e ciclopropilamina (35 mg, 0,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 270; CLPE: AtRet = 2,29 min. 444 ΡΕ1833816
Intermediário 233.3 ο ο''
ο
Intermediário 233.3 é sintetizado por meio de alquilação de 3-cloro-5-hidroxibenzaldeído (120 mg, 0,77 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 14.4. Sólido branco; EM-EP: M+H = 228; CLPE: AtRet = 3,63 min.
Intermediário 234.1
I
Intermediário 234.1 é sintetizado sob condição de acoplamento de Intermediário 181.3 (192,6 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 564; CLPE: AtRet = 4,07 min.
Intermediário 235.1
445 ΡΕ1833816
Intermediário 235.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (210 mg, 0,55 mmol) e Intermediário 235.2 (145 mg, 0,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 653; CLPE: AtRet = 5,35 min.
Intermediário 235.2
Intermediário 235.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 235.3 (626 mg, 2,00 mmol) e ciclopropilamina (343 mg, 6,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 208.2. Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 2 90; CLPE: AtRet = 4,12 min.
Intermediário 235.3
Sr Λ
Uma mistura de 3-fluoro-4-(trifluorometil)bromo-benzeno(3,00 g, 12,35 mmol), NaH a 60% (1,48 g, 37,05 mmol) e 3-metoxi-l-propanol (1,67 g, 18,5 mmol) em DMF (80 mL) é agitada a 0°C durante 30 min. A mistura reaccional é agitada a 60°C durante 30 min. Depois de adição de H20, a 446 ΡΕ1833816 mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (MgSCh) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 235.3: Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 2 92: Atj?et = 4,39 min.
Intermediário 236.1
N
Intermediário 236.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (158 mg, 0,23 mmol) e 2-Hidroxi-5-bromobenzonitrilo (68 mg, 0,34 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 681; CLPE: AtKet = 3,87 min.
Intermediário 237.1
Intermediário 237.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (146 mg, 0,21 mmol) e 447 ΡΕ1833816 ácido 4-Metoxibenzenoborónico (47 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 670; CLPE: AtRet = 4,55 min.
Intermediário 238.1
Intermediário 238.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (161 mg, 0,23 mmol) e 2-Fluoro-4-bromofenol (67 mg, 0,35 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 674; CLPE: AtRet = 3,98 min.
Intermediário 239.1
Intermediário 239.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (166 mg, 0,24 mmol) e 6-bromoindole (71 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 679; CLPE: Atfiet = 4,39 min. 448 ΡΕ1833816
Intermediário 240.1
Intermediário 240.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (164 mg, 0,24 mmol) e 2-Hidroxi-4-bromobenzonitrilo (71 mg, 0,36 mmol) (ver e.g. Synthetic Communications 2004, 34(5), 751-758) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco EM-EP: M+H = 681; CLPE: AtRet = 4,00 min.
Intermediário 242.1
Intermediário 242.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (165 mg, 0,24 mmol) e 2-bromofenol (42 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 656; CLPE: AtRet = 4,07 min. 449 ΡΕ1833816
Intermediário 241.1
Intermediário 241.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 241.2 (100 mg, 0,54 mmol) e
Intermediário 4.2 (204 mg, 0,54 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 550; CLPE: Atj?et = 4,70 min.
Intermediário 241.2
Intermediário 241.2 é sintetizado por meio de condensação de indole-3-carbaldeido (1 g, 6,9 mmol) e ciclopropilamina (1,2 mg, 20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Sólido castanho; EM-EP: M+H = 185; CLPE: AtRet = 1,78 min.
Intermediário 243.1
450 ΡΕ1833816
Intermediário 243.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (110 mg, 0,35 mmol) e
Intermediário 243.2 (100 mg, 0,35 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. ; EM-EP: M+H = 653; CLPE: AtRet = 4,02 min.
Intermediário 243.2
Uma mistura de Intermediário 243.3 (600 mg, 2,5 mmol), AC2O (470 pL, 5,0 mmol), e NiCl2-6H20 (650 mg, 2,75 mmol) em MeOH (20 mL) é arrefecida até 0°C, e é adicionado NaBH4 (660 mg, 17,5 mmol), gota-a-gota,. Depois de agitado a 0°C durante 1 h, em seguida é adicionado gelo. A mistura reaccional é filtrada através de almofada de Celite e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 243.2, sob a forma de um pó castanho; EM-EP: M+H =290; CLPE: AtRet = 1/77 min.
Intermediário 243.3 r
Y
CN
NH 451 ΡΕ1833816
Intermediário 243.3 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 101.3 (610 mg, 3,00 mmol) e cloroacetonitrilo (210 pL, 3,3 mmol) feita analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Sólido branco; EM-EP: M+H = 244; CLPE: htRet = 2,45 min.
Intermediário 244.1
Intermediário 244.1 é sintetizado por meio de amidação de Intermediário 244.2 (160 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 190.1. Pó branco; EM-EP: M+H = 753; CLPE: AtRet = 4,32 min.
Intermediário 24.4.2
452 ΡΕ1833816
Intermediário 244.2 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 244.3 (560 mg, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 195.1. Pó branco; EM-EP: M = 753; CLPE: AtRet = 4,34 min.
Intermediário 244.3
Intermediário 244.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 244.4 (300 mg, 1,00 mmol) e
Intermediário 244.5 (500 mg, 0,66 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. ; EM-EP: M+H = 782; CLPE: AtRet = 5,14 min.
Intermediário 244.4
A uma mistura de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (660 mg, 3,00 mmol) e PPTS (75 mg, 453 ΡΕ1833816 0,3 mmol) em DCM (15 mL) é adicionado 3,4-di-hidropirano (820 pL, 9,0 mmol). Depois de submetido a refluxo durante 2,5 h, a reacção é temperada por meio da adição de H20. A mistura resultante é extraída com DCM e EtOAc, e os extractos orgânicos são lavadas com H20. A camada orgânica é seca (Na2S04) e filtrada através de almofada de Celite. Depois de concentração, o resíduo é purificado por meio de cromatografia "flash" em gel de sílica de modo a originar Intermediário 244.4, sob a forma de um óleo castanho; EM-EP: M+H = 305; CLPE: AtRet = 4,64 min.
Intermediário 244.5
= 4,65 min.
Uma mistura de Intermediário 244.6 (440 mg, 0,70 mmol), Tf20 (170 pL, 1,10 mmol) e DIEA (300 pL, 1,80 mmol) em DCM (5 mL) é agitada a -78°C durante 0,5 h. Depois de adição de H20, a mistura reaccional é extraída com DCM e EtOAc, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com H20. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e filtrada através de Celite e almofada de sílica. Concentração sob pressão reduzida origina Intermediário 244.5, sob a forma amorfa incolor ; EM-EP: M+H = 754; CLPE: AtKet 454 ΡΕ1833816
Intermediário 244.6 QEt 3
Intermediário 244.6 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.4 (600 mg, 1,90 mmol) e
Intermediário 190.4 (600 mg, 1,90 mmol), seguida por hidrólise analogamente à preparação do Intermediário 145.3 & 4. Pó branco; EM-EP: M+H = 622; CLPE: AtRet = 3,72 min.
Intermediário 245.1
Intermediário de 245.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (130 mg, 0,40 mmol) e Intermediário 245.2 (110 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 636; CLPE: AtRet = 5,14 min. 455 ΡΕ1833816
Intermediário 245.2
Intermediário 245.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 245.3 (750 mg, 3,40 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (810 pL, 3,74 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 273; CLPE: AtKet = 2,88 min.
Intermediário 245.3
A uma solução de Intermediário 245.4 em EtOH (15 mL) e NH4C1 aquoso (5 mL), é adicionado pó de zinco (1,12 g, 17,2 mmol) à TA sob N2. Depois de agitação a 80°C durante 6 h, a mistura reaccional é filtrada através de almofada de Celite. A mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobre Na2S04. Concentração sob pressão reduzida origina = 2,27 min.
Intermediário 245.3, sob a forma de um pó cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 201; CLPE: Atfiet 456 ΡΕ1833816
Intermediário 245.4
Uma mistura de Intermediário 245.5 (880 mg, 3,44 mmol), acrilato de metilo (470 mL, 5,20 mmol), Pd(OAc)2 (46 mg, 0,20 mmol), (o-Tol)3P (104 mg, 0,34 mmol), e Et3N (1,44 mL, 10,3 mmol) em tolueno (15 mL) é agitada a 70°C sob N2 durante 3 h. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraída com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas sobre Na2S04- A camada orgânica é filtrada através de Celite e almofada de sílica de modo a originar Intermediário 245.4, sob a forma de um óleo cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 263; CLPE: AtRet = 3,63 min.
Intermediário 245.5
Intermediário 245.5 é sintetizado por meio de ciclopropanação de 4-bromo-3-nitroanilina (3,04 g, 14,0 mmol) analogamente à preparação do intermediário 101,4. Óleo cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 258; CLPE: Atfíet = 3,82 mm. 457 ΡΕ1833816
Intermediário 246.1
Intermediário 246.1 é sintetizado sob condição de acoplamento de Intermediário 181.3 (100 mg, 0,14 mmol) e ácido ciclopropilborónico (60,3 mg, 0,7 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H =604 ; CLPE: AtRet = 4,45 min.
Intermediário 247.1
Intermediário 247.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (20 mg, 0,05 mmol) e
Intermediário 247.2 (16 mg, 0,05 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 667; CLPE: AtRet = 5,39 min.
Intermediário 247.2
458 ΡΕ1833816
Uma mistura de brometo de 3-fluoro-5-(trifluoro-metil)benzilo (1,00 g, 3,9 mmol), carbonato de potássio (1,62 g, 11,7 mmol), ciclopropilamina (223 mg, 39 mmol) em DMF (15 mL) é agitada a 60°C durante 1 h. A mistura é filtrada, e o filtrado é adicionado a uma suspensão de NaH a 60% (312 mg, 7,8 mmol) e 3-metoxi-l-propanol (417 mg, 4,68 mmol) em DMF (30 ml) a 0°C ao longo de 10 min. A mistura reaccional é agitada durante 5 h a 60°C. Depois de adição de H2O, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 247.2: Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 304: AtRet = 2,47 min.
Intermediário 248.1
= 4,42 min.
Intermediário 248.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (205 mg, 0,30 mmol) e 2-Fluoro-4-bromobenzonitrilo (89 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 683; CLPE: AtAet 459 ΡΕ1833816
Intermediário 249.1
Intermediário 249.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (214 mg, 0,30 mmol) e ácido 4-Trifluorometilbenzenoborónico (87 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 708; CLPE: Atfiet =4,92 min.
Intermediário 250.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 250.2 (197 mg, 0,26 mmol) e ácido 4-hidroxibenzenoborónico (55 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material = 4,32 min. amorfo branco; EM-EP: M+H = 692; CLPE: AtRet 460 ΡΕ1833816
Intermediário 250.2
Intermediário 250.2 é sintetizado por meio de Intermediário 250.3 (1,5 g, 2,44 mmol) e anidrido trifluo-rometanossulfónico (824 mg, 2,92 mmol) analogamente à preparação do 181.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 748; CLPE: AtRet = 4,85 min.
Intermediário 250.3
= 2,04 min.
Intermediário 250.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 149.2 (1,6 g, 5,12 mmol) e intermediário 158.4 (1,8 g, 5,63 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 616; CLPE: ctRet
I ΡΕ1833816
Intermediário 251.1
Intermediário 251.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (171 mg, 0,24 mmol) e ácido 2,5-Difluorobenzenoborónico (57 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 67 6; CLPE: Atfiet = 4,64 min.
Intermediário 252.1
Intermediário 252.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 252.2 (265 mg, 0,31 mmol) e ácido Fenilborónico (56 mg, 0,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 786; CLPE: AtRet = 5,57 min. 462 ΡΕ1833816
intermediário 252 .2 é sintetizado por meio de reacção de Intermediário 252.3 (360 mg, 0,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 181.3; EM-EP: Μ+Η = 859; CLPE: AtRet = 5,50 min.
Intermediário 252.3 l
0J
Intermediário 252.3 é sintetizado por meio de reacção de Intermediário 252.4 (459 mg, 0,98 mmol) e
Intermediário 101.2 (285 mg, 1,03 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4; EM-EP: M+H = 726; CLPE: AtRet = 4,57 min. ΡΕ1833816
Intermediário 252.4
Intermediário 252.4 é sintetizado por meio de epimerização e hidrólise de Intermediário 153.5 (340 mg, 0,71 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.2. Pó branco; EM-EP: M+H = 468; CLPE: AtRet =4,39 min.
Intermediário 253.1
Intermediário 253.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 253.2 (200 mg, 0,353 mmol) e 1-piperidinoetanol (0,59 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1 Amorfo branco; EM-EP: M = 677; CLPE: AtRet = 3,52 min.
Intermediário 253.2
464 ΡΕ1833816
Intermediário 253.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 145.5 (250 mg, 1,35 mmol) e
Intermediário 1.2 (535 mg, 1,35 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. amorfo branco; EM-EP: M+H = 566; CLPE: Atfiet = 4,05 min.
Intermediário 254.1
Intermediário 254.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 145.3 (231 mg, 0,353 mmol) e 1-piperidinoetanol (0,59 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1. Amorfo branco; EM-EP: M = 767; CLPE: AtRet = 3,38 min.
Intermediário 255.1
Intermediário 255.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 255.2 (100 mg, 0,136 mmol) 465 ΡΕ1833816 analogamente à preparação do Intermediário 201.1. Amorfo branco; EM-EP: M = 721; CLPE: AtRet = 3,43 min.
Intermediário 255.2
A uma solução de Intermediário 255.3 (170 mg, 0,2 6 mmol) e piperidinato de metilo (90 mg, 0,54 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados K2C03 (150 mg, 1,08 mmol) e Kl (20 mg, 0,12 mmol), em seguida a mistura é agitada durante 21 h a 80°C. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de CLPE-FR de modo a originar Intermediário TA169.2; EM-EP: M+l =735; CLPE: AtRet = 3,57 min.
Intermediário 255.3
A uma solução de Intermediário 253.2 (150 mg, 0,27 mmol) e 3-iodo-l-cloropropano (83,6 mg, 0,41 mmol) em 466 ΡΕ1833816 DMF (1 mL) é adicionado K2CO3 (44 mg, 0,32 mmol) , em seguida a mistura é agitado durante 13 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional é diluida com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 255.3; EM-EP: M+l =642; CLPE: Atfiet =4,97 min.
Intermediário 256.1
HO F
Intermediário 256.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (210 mg, 0,30 mmol) e 4-Bromo-3-fluorofenol (87 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 674; CLPE: AtRet = 3,98 min.
Intermediário 257.1
Intermediário 257.1 é sintetizado por meio de ΡΕ1833816 acoplamento de Intermediário 205.3 (147 mg, 0,21 mmol) e 6-Bromo-2,3-di-hidroisoindol-l-ona (83 mg, 0,32 mmol) (ver e.g. WO2005073205) analogamente à preparação do Intermediário 187.2.; EM-EP: M+H = 695; CLPE: AtRet = 3,57 min.
Intermediário 258.1
Intermediário 258.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (219 mg, 0,31 mmol) e ácido 4-Trifluorometoxibenzenoborónico (95 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 724; CLPE: AtRet = 5,00 min.
Intermediário 259.1
F
Intermediário 259.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (197 mg, 0,28 mmol) e ácido 3-Fluoro-4-metoxibenzenoborónico (71 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 688; CLPE: AtAet = 4,50 min. ΡΕ1833816
Intermediário 260.1 (= intermediário 158.2)
Intermediário 261.1
Intermediário 261.1 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 244.2 (160 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 191.1. Pó branco; EM-EP: M+H = 74 0; CLPE: AtRet = 4,53 min.
Intermediário 262.1
469 ΡΕ1833816
Intermediário 262.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (47 mg, 0,15 mmol) e Intermediário 262.2 (40 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. ; EM-EP: M+H = 638; CLPE: At Re t = 4,53 min.
Intermediário 262.2
I
Intermediário 262.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 262.3 (85 mg, 0,42 mmol) e éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (100 yL, 0,46 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893) . Óleo amarelo; EM-EP: M+H = 275; CLPE: Atfiet = 2,52 min.
Intermediário 262.3
Uma mistura de Intermediário 245.4 (130 mg, 0,50 mmol) e NÍCI2-6H2O (120 mg, 0,50 mmol) em MeOH (5 mL) é arrefecida até 0°C e é adicionado NaBH4 (113 mg, 3,0 mmol), gota-a-gota,. A solução resultante é agitada a 0°C durante 2 h, em seguida a 60°C durante 21 h. A mistura reaccional é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas 470 ΡΕ1833816
combinadas são lavadas com H2O e secas sobre Na2SC>4. Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica originam Intermediário 262.3, sob a forma de um pó castanho; Rf = 0,2 (EtOAc:n-Hex = 1:1) 1ti RMN
Intermediário 263.1
ci
Intermediário 263.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 181.3 (151 mg, 0,2 mmol) e ácido 3-clorofenilborónico (47 mg, 0,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1.; EM-EP: M+H = 674; CLPE: Atfiet = 4,8 9 min.
Intermediário 264.1
X o
O NH ! 0, T
471 ΡΕ1833816
Intermediário 264.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (66 mg, 0,17 mmol) e Intermediário 264.2 (51 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4.; EM-EP: M+H = 689; CLPE: RtRet = 5,68 min.
Intermediário 264.2
O NH
r1 Y
N. ^ .NH
Intermediário 264.2 é preparado através da mesma metodologia descrita para Intermediário 243.2. Amorfo incolor; EM-EP: M+H = 326; CLPE: RtRet = 2,87 min.
Intermediário 264.3
NH
Intermediário 264.3 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 149.3 (610 mg, 3,00 mmol) e cloroacetonitrilo (210 pL, 3,3 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Sólido branco; EM-EP: M+H = 244; CLPE: AtRet = 2,45 min. EM-EP: M+H = 280; CLPE: AtRet = 3,52 min. 472 ΡΕ1833816
Intermediário 265.1
Intermediário 265.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (153 mg, 0,40 mmol) e
Intermediário 265.2 (110 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. ; EM-EP: M+H = 640; CLPE: AtRet = 4,70 min.
Intermediário 265.2
Intermediário 265.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 101.3 (204 mg, 1,00 mmol) e éter bromoetil-etílico (124 pL, 1,1 mmol) analogamente a um método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Sólido branco; EM-EP: M+H = 277; CLPE: AtRet = 2,45 min. 473 ΡΕ1833816
Intermediário 266.1
Intermediário 266.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Suzuki de 250.2 (175 mg, 0,27 mmol) e ácido 2-fluorofenilborónico (57,6 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1: Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 694; CLPE: AtKet = 5,03 min.
Intermediário 267.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Suzuki de 267.2 (200 mg, 0,27 mmol) e ácido 2-fluorofenilborónico (57,6 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 674; CLPE: Atj?et = 4,75 min. 474 ΡΕ1833816
Intermediário 267.2
Intermediário 267.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 267.3 (2,0 g, 3,34 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 29.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 728; CLPE: At/?et = 4,56 min.
Intermediário 267.3
Intermediário 267.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.4 (1,76 g, 5,48 mmol) e
Intermediário 120.2 (1,68 g, 5,75 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo; EM-EP: M+H = 596; CLPE: AtRet = 3,59 min.
Intermediário 268.1
475 ΡΕ1833816
Intermediário 268.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (200 m g, 0,35 mmol) e Intermediário 127.2 (112 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M-(Boc) = 780; CLPE: AtRet = 4,67 min.
Intermediário 269.1
Intermediário 269.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (252 mg, 0,660 mmol) e intermediário 269.2 (181 mg, 0,660 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2-1. Material amorfo branco; (CL/EM): [M+H]+ = 638; CLPE: ctfiet = 2,42 min
Intermediário 269.2
Intermediário 269.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 101.3 (300 mg, 1,47 mmol) e 1-bromo-pentano (333 mg, 2,21 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 476 ΡΕ1833816 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 275; CLPE: AtRet = 3,38 min.
Intermediário 270.1
Uma mistura de Intermediário 270.2 (113,9 mg, 0,14 mmol) e TBAF IN (0,21 mL em THF, 2,1 mmol) em THF (1 mL) é agitada a 80°C. Depois de agitação de um dia para o outro, adição de MeOH, concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de silica do resíduo (hexa-no/acetato de etilo) proporciona Intermediário 270.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =674 ; CLPE: AtRet = 4,00 min.
Intermediário 270.2
Intermediário 270.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 270.3 (284,6 mg, 0,33 mmol) e ácido 2-Fluorofenilborónico (22,6 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 804; CLPE: AtRet = 5,53 min. 477 ΡΕ1833816
Intermediário 270.3
o=s=o CF,
Intermediário 270.3 é sintetizado por meio de sulfonilação de Intermediário 270.4 (341 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 29.4 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 858; CLPE: AtRet = 5,49 min.
Intermediário 270.4
Intermediário 270.4 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 270.5 analogamente à preparação do Intermediário 80.2 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 726; CLPE: AtRet = 4,57 min.
Intermediário 270.5
I
478 ΡΕ1833816
Intermediário 270.5 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 252.4 (506,5 mg, 1,08 mmol) analogamente à preparação do 145.4, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =826; CLPE: AtRet = 5,50 min.
Intermediário 271.1
intermediário 271.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (95 mg, 0,25 mmol) e Intermediário 271.2 (75 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4.; EM-EP: M+H = 669; CLPE: Atfiet = 4,17 min.
Intermediário 271.2 o
Y
1 O ' nH
m
Intermediário 271.2 é preparado através da mesma metodologia descrita para Intermediário 243.2 EM-EP: M+H = 306; CLPE: AtRet = 2,45 min. ΡΕ1833816
Intermediário 271.3
Intermediário 271.3 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 120.3 (330 mg, 1,50 mmol) e cloroacetonitrilo (114 μL, 1,8 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). O produto bruto é utilizado sem purificação. ; EM-EP: M+H = 260; CLPE: AtRet = 3,18 min.
Intermediário 272.1
Intermediário 272.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 272.2 (72 mg, 0,11 mmol) e solução 2M de etilamina em THF (112 pL, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 82.1. Amorfo; EM-EP: M+H = 669; CLPE: AtRet = 4,39 min. - 480 - ΡΕ1833816
Intermediário 272.2
Intermediário 272.2 é sintetizado por meio de condensação intramolecular analogamente à preparação do Intermediário 82.1. Amorfo; EM-EP: M+H = 642; CLPE: AtRet = 4,22 min.
Intermediário 272.3
Intermediário 272.3 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 272.4 (350 mg, 0,52 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 195.1. Pó amarelo; EM-EP: M = 660; CLPE: AtRet = 3,84 min. 481 ΡΕ1833816
Intermediário 272.4 ο
Intermediário 212.A é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (350 mg, 0,91 mmol) e
Intermediário 272.5 (320 mg, 1,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4.; EM-EP: M+H = 670; CLPE: Atfiet = 4,75 min.
Intermediário 272.4 o
Intermediário 272.4 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 120.3 (330 mg, 1,50 mmol) e cloroacetato de etilo (193 pL, 1,8 mmol) analogamente ao método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). O produto bruto é directamente utilizado sem purificação adicional. ΡΕ1833816
Intermediário 273.1
Intermediário 273.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 272.2 (80 mg, 0,13 mmol) e 2,2,2-trifluorometilamina (20 yL, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 82.1. Amorfo; EM-EP: M+H = 667; CLPE: AtRe£ = 4,64 min.
Intermediário 274.1
A uma solução de Intermediário 274.2 (40 mg, 0,059 mmol) e iodometano (17 mg, 0,118 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado K2CO3 (16 mg, 0,118 mmol), em seguida a mistura é agitada durante 19 h a 50°C. A mistura reaccional é diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 274.1; EM-EP: M+l =688; CLPE: AtRet = 4,53 min. ΡΕ1833816
Intermediário 274.2 ,0 Ο,, Ο
γγ
Μ I
Intermediário 274.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (150 m g, 0,22 mmol) e 5-bromo-2-fluorofenol (81 mg, 0,0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 201.2. Material amorfo; EM-EP: M+l = 674; CLPE: AtRet = 4,03 min.
Intermediário 275.1 (=274.2)
Intermediário 276.1
F
Intermediário 276.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (150 mg, 0,22 mmol) e 484 ΡΕ1833816 intermediário 276.2 (72 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 201.2. Amorfo branco; EM-EP: M = 674; CLPE: AtRet = 3,98 min.
Intermediário 276.2
TMÍ-DA TMF,«WC 2>Í2 -ÍSfC 8& à $8 |fSFR
{(aJwura)
A uma solução de tert-Butil-(4-fluorofenoxi)-dimetilsilano (700 mg, 3,09 mmol) e TMEDA (534 mg, 4,6 mmol) é adicionado n-butil-litio (1,6M em THF, 4,6 mmol) a -78°C. Depois de agitação durante 2 h a -78°C, é adicionado I2 (3,8 g, 15 mmol) em THF (7,5 mL) , gota-a-gota, em seguida a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 1 h, à mistura resultante é adicionado KHSO4 aquoso, em seguida diluida com Et20 e lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) concentrada sob pressão reduzida. O residuo é tratado com TBAF (1,0 M em THF, 5 mmol) e agitado durante 2 h à temperatura ambiente. Concentração sob pressão reduzida e purificação por CLPE-FR originam Intermediário 276.2, sob a forma de um óleo incolor; 1E RMN (CDCI3) , δ: 6, 74-6, 78 (1H, m) , 7,05 (1H, dd) , 7,16 (1H, dd) , 9,65 (1H, s) ; CLPE: AtKet = 3,02 min. 485 ΡΕ1833816
Intermediário 211Λ
Intermediário 277.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (150 m g, 0,22 mmol) e 277,2 (72 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do
Intermediário 201.2. Amorfo branco; EM-EP: M = 674; CLPE: AtRet = 3,95 min.
Intermediário 277.2 i X,'- o
TftSEDA TW, -Í5TC 2)β {tirei T*síp)eFíte) \/ / ' '0'" ·' ^ (Estufei
Intermediário 277,2 é sintetizado por meio de iodação de tert-Butil-(2-fluorofenoxi)dimetilsilano (1,9 g, 8,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 276.2. Óleo incolor; 1H RMN (CDC13) , 5: 6,83 (1 H, dt), 6,98 (1H, dt) , 7,22-7,25 (1H, m) , 10,18 (1H, s) ; CLPE: AtRet = 3,00 mm. ΡΕ1833816
Intermediário 278.1
Intermediário 278.1 é sintetizado por meio de reacção de acoplamento de Intermediário 181.3 (100 mg, 0,14 mmol) e ácido 3-metoxibenzenoborónico (42 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 670; CLPE: AtKet = 4,53 min.
Intermediário 279.1
Intermediário 279.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (115 mg, 0,17 mmol) e 5-Bromo-oxindole (53 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2.; EM-EP: M+H = 695; CLPE: AtKet = 3,63 min. i i 487 ΡΕ1833816
Intermediário 280.1
Uma mistura de Intermediário 280.2 (71,6 mg, 0,11 mmol), K2CO3 (110 mg, 0,80 mmol) e Mel (15,8 pL, 0,25 mmol) em DMF (3 mL) é agitada à TA. Depois de agitação durante alguns minutos, adição de H2O à TA, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20, secas (Na2S04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 279.1, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =688; CLPE: RtRet = 4,55 min.
Intermediário 280.2 1
Uma mistura de Intermediário 280.3 (113,9 mg, 0,14 mmol) e TBAF IN (0,21 mL em THF, 2,1 mmol) em THF (1 mL) é agitada a 80°C. Depois de agitação de um dia para o outro, é adicionado MeOH. Concentração sob pressão reduzida 488 ΡΕ1833816 e cromatografia "flash" em gel de sílica do resíduo (hexano/acetato de etilo) proporciona Intermediário 280.2, sob a forma amorfa; EM-EP: M+H =674; CLPE: AtRet = 4,00 min.
Intermediário 280.3
Intermediário 280.3 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 252.2 (284,6 mg, 0,33 mmol) e ácido 2-Fluorofenilborónico (22,6 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1 Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 804; CLPE: AtAet = 5,53 min.
Intermediário 281.1
OH = 4,09 min.
Intermediário 281.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Suzuki de Intermediário 267.2 (200 mg, 0,27 mmol) e ácido 3-hidroxifenilborónico (56,0 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 672; CLPE: AtAet 489 ΡΕ1833816
Intermediário 282.1
Intermediário 282.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (140 mg, 0,20 mmol) e
Intermediário 282.2 (69 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 709; CLPE: Atí?et = 3,93 min.
Intermediário 282.2
A uma solução de 6-Bromooxindole (202 mg, 0,95 mmol) e K2CO3 (395 mg, 2,86 mmol) em acetona (3 mL) é adicionado iodometano (0,12 mL, 1,90 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 13 h, a mistura reaccional é diluída com CH2C12 e lavada com H20. A camada orgânica é concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 282.2; EM-EP: M+H = 227; CLPE: AtRet = 2,88 mm. 490 ΡΕ1833816
Intermediário 283.1
Intermediário 283.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Suzuki de Intermediário 250.2 (175 mg, 0,27 mmol) e ácido 3-hidroxifenilborónico (56,0 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 692; CLPE: AtKet = 4,37 min.
Intermediário 284.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 250.2 (159 mg, 0,21 mmol) e ácido 4-Metoxibenzenoborónico (48 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 706; CLPE: Atj?et = 4,93 min. ΡΕ1833816
Intermediário 285.1
ο
Intermediário 285.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (198 mg, 0,28 mmol) e ácido 3-Acetamidobenzenoborónico (75 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 697; CLPE: AtRet = 3,85 min.
Intermediário 286.1
Intermediário 286.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 1.2 (57 mg, 0,15 mmol) e Intermediário 286.2 (40 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 631; CLPE: AtRet = 5,30 min. ΡΕ1833816
Intermediário 286.2 ο
F
Uma mistura de Intermediário 286.3 (100 mg), éter 3-(p-toluenosulfoniloxi)propil-metílico (150 mg, 0,61 mmol) , NaH a 60% (22,4 mg, 0,56 mmol) e Kl (5 mg, 0,05 mmol) em DMF é agitada a 0°C durante 20 min. A mistura resultante é aquecida até à t.a. e é agitada durante 2 h. Depois de adição de água, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e purificação por CCF preparativa originam Intermediário 286.2, óleo amarelo; EM-EP: M+H = 268; CLPE: AtRet = 2,22 min.
Intermediário 286.3
OH
F A uma solução de Intermediário 286.4 (500 mg, 2,08 mmol) em THF (10 ml) é adicionado sec-BuLi (1,0 M em ciclo-hexano, 4,16 mmol) a -78°C. A mistura reaccional é agitada durante 2 h. Depois de adição de DMF (0,79 ml, 8,32 mmol), a mistura resultante é aquecida até à t.a. e é 493 ΡΕ1833816 agitada durante 30 min. A mistura reaccional é vertida dentro de NH4C1 aq. sat. e é extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura e seca (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e o resíduo evaporado é dissolvido em diclorometano (8 ml), MeOH (2 ml) e AcOH (2 ml) em seguida agitado à t.a. durante 2,5 h. Depois de neutralizado com KOH aq. 1M, a mistura reaccional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com NaHC03 aq. sat., salmoura e secas (MgS04) . O resíduo evaporado é tratado com TBAF (1,0 M em THF, 4 mmol) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 286.3, cristais incolores; EM-EP: M+H = 310; CLPE: Atfiet = 3,29 min.
Intermediário 286.4
Uma mistura de 4-fluoro-3-metilfenol (2,0 g, 15,9 mmol), TBDMSCl (2,27 g, 15,1 mmol) e imidazole (1,1 g, 15,9 mmol) em DMF (8 mL) é agitada à TA durante 30 min. A mistura reaccional é extraída com éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas três vezes com H2O, salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 286.4. Óleo incolor; CLPE: AtRet = 5,45 min, CCF: Rf = 0,6 (hexano) . 494 ΡΕ1833816
Intermediário 288.1
Intermediário 288.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 181.3 (178 mg, 0,25 mmol) e ácido 4-clorofenilborónico (59 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1.; EM-EP: M+H = 674; CLPE: AtRet = 4,90 min.
Intermediário 287.1 i
Intermediário 287.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 205.3 (150 mg, 0,22 mmol) e 3-bromo-5-fluorofenol (62 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Materiais amorfos brancos; EM-EP: M+H = 674; CLPE: ctKet = 2,03 min. ΡΕ1833816
Intermediário 289.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 289.2 (58 mg, 0,21 mmol) e
Intermediário 4.2 (80 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 7; CLPE: AtRet = 5,00 min.
Intermediário 289.2
NH A uma mistura de Intermediário 289.3 (500 mg, 2,9 mmol), éster de 3-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (1,4 g, 6 mmol) e Kl (166 mg, 1 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado K2CO3 (830 mg, 6 mmol). Depois de agitação a 80°C durante 4 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida suplementada com H2O e extraida com Et20. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e salmoura, secas (Na2S04) , e concentradas 496 ΡΕ1833816 sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo resultante em CH2Cl2/MeOH (4/1, 10 mL) são adicionados ciclopropil- amina (660 mg, 11,6 mmol) e ácido acético (1,2 mL, 20,3 mmol). Depois de agitação durante 1 h à temperatura ambiente, é adicionado boro-hidreto de sódio (380 mg, 10 mmol). Depois de agitação durante 19 h, à mistura resultante é adicionada H20, extraída com CH2C12 e lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SC>4) e cromatografia "flash" em gel de sílica origina Intermediário 289.2, sob a forma de um óleo amarelo; EM-EP: M+H = 284; CLPE: AtBet = 2,05 min.
Intermediário 289.3
OH
F O A uma solução de Intermediário 289.4 (900 mg, 3,5 mmol) e TMEDA (1,2 mL, 8 mmol) em THF (210 mL) é adicionado n-butil-lítio (1,6M em THF, 8 mmol) a -78°C. Depois de agitação durante 2 h a -78°C, é adicionado DMF (5 mL), gota-a-gota, em seguida a mistura é aquecida até à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 2,5 h, à mistura resultante é adicionado KHS04 aquoso, em seguida diluída com Et20 e lavada com H20 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é tratado com TBAF (1,0 M em THF, 8 mmol) e agitado durante 2 h à temperatura ambiente. Concentração 497 ΡΕ1833816 sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica originam Intermediário 289.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 171; CLPE: AtRet = 2,27 min.
Intermediário 289.4 f-f
Intermediário 289.4 é sintetizado por meio de alquilação de tert-butil-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)dimetil-silano (1 mg, 4,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 274.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 257; CLPE: AtKet = 5,03 min.
Intermediário 290.
Intermediário 283.1 (44 mg, 0,064 mmol), K2CO3 (18 mg, 0,128 mmol) e Mel (18 mg, 0,128 mmol) em DMF (1 mL) são agitados à t.a. durante 3,5 h. Purificação por CLPE-FR origina Intermediário 290.1. Material amorfo branco: EM-EP: M+H = 706, CCF: Rf = 0,4 (hexano:EtOAc =1:1). 498 ΡΕ1833816
Intermediário 291.1
Intermediário 291.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (205 mg, 0,30 mmol) e 4-Difluorometoxibromobenzeno (0,061 mL, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 706; CLPE: AtKet = 4,59 min.
Intermediário 292.1
A uma solução de Intermediário 292.2 (140 mg, 2,0 mmol) em CH3CN (2 mL) é adicionado TFA a 0,2% em H20 (1 = 3,92 min. mL) . Depois de agitação durante 3 h, é adicionado NaHC03 aquoso e extrai-se com CH2CI2. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2S04) , em seguida concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de silica origina Intermediário 292.1, sob a forma de um sólido castanho; EM-EP: M+H = 620; CLPE: AtRet 499 ΡΕ1833816
Intermediário 292.2
Intermediário 292.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 292.3 (140 mg, 0,21 mmol) e ácido 4-tetra-hidropiraniloxibenzenoborónico (69 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1; EM-EP: M+H = 704; CLPE: AtRet = 4,97 min.
Intermediário 292.3
A uma solução de Intermediário 292.4 e piridina (0,2 mL) é adicionado anidrido de trifluorometanossulfonilo (75,5 mg, 0,26 mmol) a -40°C, em seguida a mistura é aquecida até temperatura ambiente. Depois de agitação durante 1 h, é adicionada H2O e extrai-se com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2S04) , em seguida concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de silica origina Intermediário 292.3, sob a forma amorfa castanha: M+H = 676; CLPE: AtRet = 4,45 min. 500 ΡΕ1833816 intermediário 292.4 0*J0,
vV
i r-
Intermediário 292.4 é sintetizado por meio de hidrólise do material bruto de Intermediário 292.5 analogamente à preparação do Intermediário 145.3. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 544; CLPE: Atfiet = 3,57 min.
Intermediário 292.5
Intermediário 292.5 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.4 (170 mg, 0,55 mmol) e
Intermediário 149.3 (180 mg, 0,55 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo; EM-EP: M+H =644; CLPE: AtRet = 4,60 min.
Intermediário 293.1 \ o
501 ΡΕ1833816
Intermediário 293.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 161.2 (200 mg, 0,353 mmol) e 1-piperidinoetanol (0,59 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 74 9; CLPE: Atfiet = 4,02 min.
Intermediário 294.1
Uma solução de Intermediário 294.2 (180 mg, 0,25 mmol), 5-bromo-2-fluorofenol (97 mg, 0,51 mmol), Pd (dppf) 2CI2-CH2CI2 (10,4 mg, 0,013 mmol) e Na2C03 aq. 2M (0,51 mL, 1,02 mmol) em DMF (1 mL) é agitada a 85°C durante 1 h. Depois de arrefecer até à t.a., a mistura reaccional é extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e purificação por CLPE-FR originam Intermediário 294.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtRet = 4,15 min.
Intermediário 294.2
502 ΡΕ1833816
Uma solução de Intermediário 267.2 (600 mg, 0,824 mmol), Bis(pinacolato)diboro (418 mg, 1,65 mmol), Pd (dppf) 2CI2-CH2CI2 (67 mg, 0,082 mmol) e AcOK (243 mg, 2,47 mmol) em DMSO (3 mL) é agitada a 80°C durante 5 h. Depois de arrefecer até à t.a., a mistura reaccional é extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e seca (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e Cromatografia em coluna de gel de sílica origina Intermediário 294.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 706; CLPE: AtRet = 4,89 min.
Intermediário 295.1
I
Intermediário 295.1 é sintetizado por meio de condensação de intermediário 205.3 (160 mg, 0,232 mmol) e Intermediário 295.2 (130 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 294.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 694; CLPE: AtRet = 4,57 min.
Intermediário 295.2
F 503 ΡΕ1833816
Uma solução de 2,3,6-trifluorofenol (300 mg, 2,03 mmol), anidrido de trifluorometanossulfonilo (1,14 g, 4,05 mmol) e Piridina (807 mg, 10,2 mmol) em CH2CI2 (3 mL) é agitada a -10°C durante 1 h. A mistura reaccional é extraída com CH2CI2 e as fases orgânicas combinadas são lavadas com HCl aq. 1 M, salmoura e secas (MgSCu) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 295.2. Óleo incolor; CLPE: AtRet = 4,07 min, CCF: Rf = 0,7 (hexano:EtOAc = 2:1).
Intermediário 296.1
Intermediário 296.1 é sintetizado por meio de condensação de intermediário 294.2 (200 mg, 0,28 mmol) e
Intermediário 277.2 (135 mg, 0,57 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 294.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 690; CLPE: AtKet = 4,07 min.
Intermediário 297.1 1
Intermediário 297.1 é sintetizado por meio de 504 ΡΕ1833816 acoplamento de Suzuki de Intermediário 297.2 (200 mg, 0,28 mmol) e ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (72 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 266.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 68 6; CLPE: AtRet = 4,40 min.
Intermediário 297.2
A uma solução de Intermediário 297.3 (450 mg, 0,7 8 mmol) em diclorometano (4 ml) são adicionados N,N-diisopropiletilamina (252 mg, 1,95 mmol) e anidrido de trifluorometanossulfonilo (262 mg, 0,93 mmol) a -78°C em seguida é agitada durante 1 h. Depois de adição de água, a mistura reaccional é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas (MgS04) . Concentração sob pressão reduzida e cromatografia "flash" em gel de sílica origina intermediário 297.2: Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 710: AtRet = 4,37 min.
Intermediário 297.3
505 ΡΕ1833816
Intermediário 297.3 é sintetizado por meio de condensação de intermediário 158.4 (446 mg, 1,39 mmol) e
Intermediário 262.2 (400 mg, 1,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145,4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 578; CLPE: AtRet = 3,40 min.
Intermediário 298.1
Intermediário 298.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (197 mg, 0,28 mmol) e ácido 2,3-Di-hidro-l-benzofuran-5-ilborónico (68 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 682; CLPE: AtRet = 4,52 min.
Intermediário 299.1
Intermediário 299.1 é sintetizado por meio de 506 ΡΕ1833816 acoplamento de Intermediário 181.3 (206 mg, 0,29 mmol) e ácido 4-Etoxibenzenoborónico (72 mg, 0,43 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 684; CLPE: Atj?et = 4,77 min.
Intermediário 300.1
Intermediário 300.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Suzuki de Intermediário 297.2 (220 mg, 0,31 mmol) e ácido 3-hidroxifenilborónico (64 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 654; CLPE: fXRet = 3,87 min.
Intermediário 301.1
OH
Intermediário 301.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 301.2 (95 mg, 0,13 mmol) e 5-bromo-2-fluorofenol (38 mg, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 710; CLPE: AtRet = 4,42 min. 507 ΡΕ1833816
Intermediário 301.2
Intermediário 301.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 250.2 (141 mg, 0,19 mmol) e
Bis(pinacolato)diboro (96 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 726; CLPE: Atj?et = 5,14 min.
Intermediário 302.1
Intermediário 302.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (206 mg, 0,30 mmol) e ácido 2,5-Difluoro-4-metoxibenzenoborónico (100 mg, 0,45 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 706; CLPE: AtRet = 4,57 min. 508 ΡΕ1833816
Intermediário 303.1 (=250.3)
Intermediário 250.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 149.2 (1,6 g, 5,12 mmol) e intermediário 158,4 (1,8 g, 5,63 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 616; CLPE: ctfiet = 2,04 min.
Intermediário 304.1
>-NH O
Uma solução de Intermediário 304.2 em AcOH (2 mL) é agitada a 155°C durante 5 h, em seguida, a reacção é temperada com NaHCCu aquoso saturado e extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 e secas (MgS04) de modo a originar Intermediário 304.1, sob a forma de um sólido; EM-EP: M+ = 696: Atj?et = 3,38 min. 509 ΡΕ1833816
Intermediário 304.2
Intermediário 304.2 é sintetizado por meio de redução de Intermediário 304.3 (80 mg, 0,10 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 134.1. Originou material amorfo; EM-EP: M+ = 742; CLPE: AtKet = 3,45 min.
Intermediário 304.3
Intermediário 304.3 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (80 m g, 0,12 mmol) e éster de etilo de ácido (4-bromo-2-nitrofenil)-carbâmico (50 mg, 0,174 mmol)(ver e.g. Zhurnal Analiticheskoi Khimii 1987, 42, 2043-2047.) analogamente à preparação do Intermediário 175.1. Material amorfo; EM-EP: M+H = 772; CLPE: AÍRet = 4,74 min. 510 ΡΕ1833816
Intermediário 305.1 ι
Intermediário 305.1 é sintetizado por meio de acoplamento cruzado de Intermediário 181.3 (57 mg, 0,08 mmol) e ácido 2-fluoropiridino-4-borónico (23 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. óleo amarelo-pálido; EM-EP: M+H = 659; CLPE: Atfiet = 2,23 min.
Intermediário 306.1
I
A uma solução de Intermediário 217.1 (100 mg, 0,15 mmol) são adicionados piridina (500 mg) e anidrido acético (100 mg) a 0°C. Depois de agitação durante 16 h à temperatura ambiente, é adicionada H20 e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, seca (Na2S04), em seguida concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de 511 ΡΕ1833816 sílica origina Intermediário 306.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 698; CLPE: AtKet = 4,32 min.
Intermediário 307.1 l
Intermediário 307.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 307.2 (140 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 292.1; EM-EP: M+H = 700; CLPE: AtRet = 3,87 min.
Intermediário 307.2
A uma solução de Intermediário 217.1 (120 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados 2-(2-bromoetoxi)-tetra-hidropirano (76 mg, 0,36 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol). Depois de agitação durante 16 h a 50°C, é adicionada H20 e extrai-se com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, seca (Na2SC>4), em seguida concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de 512 ΡΕ1833816 sílica origina Intermediário 307.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 784; CLPE: AtRet =4,87 min.
Intermediário 308.1 i
Intermediário 308.1 é sintetizado por meio de acoplamento de intermediário 267.2 (150 mg, 0,21 mmol) e ácido 3-fluoro-4-metoxibenzenoborónico (53 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1; EM-EP: M+H = 704; CLPE: AtRet = 4,62 min.
Intermediário 309.1
Intermediário 309.1 é sintetizado por meio de reacção de acoplamento de Intermediário 205.3 (120 m g, 0,17 mmol) e 3-fluoro-4-bromoanisole (54 mg, 0,26 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 688; CLPE: AtRet = 4,60 min.
I ΡΕ1833816
Intermediário 310.1
Intermediário 310.1 é sintetizado por meio de reacção de acoplamento de Intermediário 267.2 (150 mg, 0,21 mmol) e ácido 4-propoxibenzenoborónico (57 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 698; CLPE: AtRet = 5,07 min
Intermediário 311.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (196 mg, 0,28 mmol) e ácido 2,6-Difluoro-4-metoxibenzenoborónico (95 mg, 0,43 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 706; CLPE: ctRet = 2,27 min. 514 ΡΕ1833816
Intermediário 312.
Intermediário 312.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (158 mg, 0,22 mmol) e ácido 4-Acetilbenzenoborónico (55 mg, 0,34 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 682; CLPE: AtRet = 4,24 min.
Intermediário 313.1
Intermediário 313.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (210 mg, 0,30 mmol) e 5-Bromo-2-hidroxiacetofenona (98 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 698; CLPE: ctRet = 2,18 min.
I I 515 ΡΕ1833816
Intermediário 314.1
Intermediário 314.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 217.1 (60 mg, 0,09 mmol) e 1-piperidinoetanol (18 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 767; CLPE: AtRet = 3,40 min.
Intermediário 315.1
Intermediário 315.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 217.1 (60 mg, 0,09 mmol) e 2-dimetilaminoetanol (13 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 727; CLPE: AtRet = 3,23 min.
Intermediário 316.1
ΡΕ1833816
Intermediário 316.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 217.1 (60 mg, 0,09 mmol) e 3-dimetilaminopropanol (14 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 741; CLPE: AtRet = 3,2 9 min.
Intermediário 317.1
Intermediário 317.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 218.1 (60 mg, 0,09 mmol) e 2-dimetilaminoetanol (13 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 727; CLPE: AtRet = 3,20 min.
Intermediário 318.1
Intermediário 318.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 218.1 (60 mg, 0,09 517 ΡΕ1833816 mmol) e 3-dimetilaminopropanol (14 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 741; CLPE: AtRet = 3,30 min.
Intermediário 319.1
Intermediário 319.1 é sintetizado por meio da reacção de Mitsunobu de Intermediário 218.1 (30 mg, 0,045 mmol) e N-metilprolinol (9 mg, 0,068 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 77.1, amorfo branco; EM-EP: M+H = 753; CLPE: AtRet = 3,32 min.
Intermediário 320.1
Intermediário 320.1 é sintetizado por meio de hidrólise de Intermediário 320.2 (80 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 292.1; EM-EP: M+H = 700; CLPE: ktRet = 3,82 min. 518 ΡΕ1833816
Intermediário 320.2
A uma solução de Intermediário 218.1 (120 mg, 0,18 mmol) em DMF (2 mL) são adicionados 2-(2-bromoetoxi)-tetra-hidropirano (76 mg, 0,36 mmol) e K2C03 (50 mg, 0,36 mmol). Depois de agitação durante 16 h a 50°C, H20 é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, seca (Na2S04), em seguida concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica origina Intermediário 320.2, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 784; CLPE: Atfiet =4,84 min.
Intermediário 321.1 i
A uma solução de Intermediário 215.1 (51 mg, 0,077 mmol) em tolueno (1 mL) são adicionados NaN3 (30 mg, 0,46 mmol) e hidrocloreto de trietilamina ( ; 6 4 mg, 0,47 mmol) Depois de agitado a 120°C durante 63 h, são 519 ΡΕ1833816 adicionados NaN3 (40 mg, 0,62 mmol) e hidrocloreto de trietilamina (70 mg, 0,51 mmol) adicionais. A mistura reaccional é agitada à mesma temperatura durante 12 h, e diluida com EtOAc. A mistura é lavada com KHSO4 aq. e salmoura, seca (Na2S04), filtrada, e concentrada in vacuo. O residuo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 321.1. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 708; CLPE: AtRet = 3,88 min.
Intermediário 322.1
Intermediário 322.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 250.2 (250 m g, 0,34 mmol) e 5-Iodo-2,3-di-hidro-isoindol-l-ona (134 mg, 0,52 mmol) (ver e.g. US 2004/058970) analogamente à preparação do Intermediário 187.3. Sólido branco; EM-EP: M+l = 731; CLPE: AtRet = 3,96 min.
Intermediário 323.1
o 520 ΡΕ1833816
Intermediário 323.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 181.3 (173 mg, 0,24 mmol) e ácido 3-Acetilbenzenoborónico (60 mg, 0,37 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 214.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 682; CLPE: ctfiet = 2,16 min.
Intermediário 324.1
Intermediário 324.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (100 mg, 0,14 mmol) e 4-Bromo-2-hidroxiacetofenona (78 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 698; CLPE: ctRet = 2,18 min.
Intermediário 325.1
Intermediário 325.1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 250,3 (120 mg, 0,20 mmol) e Mel (55 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Inter- 521 ΡΕ1833816 mediário 126.2. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 630; CLPE: AtRet = 4,45 min.
Intermediário 326.1
Intermediário 326.2 (74 mg, 0,11 mmol) e NaOMe (0,05 mL, 25% em peso em MeOH) em DMF (2 ML) são agitados a 100 °C durante 4 h. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, é adicionada H20 e a solução resultante é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. Purificação por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica originam Intermediário 326.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 671; CLPE: AtRet = 3,84 min.
Intermediário 326.2
Cl
Intermediário 326.2 é sintetizado por meio de 522 ΡΕ1833816 acoplamento de Intermediário 205.3 (100 mg, 0,36 mmol) e 2-Cloro-4-iodopiridina (52 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 675; CLPE: ct Ret = 2,11 min.
Intermediário 327.1
Intermediário 327.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 205.3 (60 mg, 0,087 mmol) e 6-bromo-1,4-benzodioxano (28 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 698; CLPE: ctfiet =2,18 min.
Intermediário 328.1
Intermediário 328.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (72 mg, 0,19 mmol) e Intermediário 328.2 (60 mg, 0,19 mmol) analogamente à 523 ΡΕ1833816 preparação do Intermediário 4.1. Material amorfo branco; EM-EP: M+H = 683; CLPE: ctKet = 2,47 min.
Intermediário 328.2
Intermediário 328.2 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 328.3 (340 g, 1,22 mmol) e ciclopropilamina (140 mg, 2,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Óleo incolor; EM-EP: M+H = 320; CLPE: ctRet = 1,56 min.
Intermediário 328.3 O" o
F F F *
O II 0 A uma solução de Intermediário 328.4 (550 mg, 1,7 mmol) em Et20 (3 mL) são adicionados n-BuLi (1,3 mL, solução 1,6 M em hexano) e DMF (190 mg, 2,6 mmol) a -78°C sob atmosfera de N2. Depois de agitação a -78°C durante 1 h, a reacção é temperada com NH4C1 aquoso sat.. A mistura resultante é deixada aquecer até à temperatura ambiente e extraida com AcOEt. A camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo é purifi- 524 ΡΕ1833816 cado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 328.3, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+H = 279; CLPE: ctRet = 1,97 min.
Intermediário 328.4 o"
A uma solução de 1,3-Dibromo-5-trifluorometoxi-benzeno (200 mg, 0,63 mmol) em Et20 (3 mL) é adicionado n-BuLi (0,75 mL, solução 1,6M em hexano) a -78°C sob atmosfera de N2. Depois de agitação durante 10 min., é adicionado (MeO)3B (98 mg, 0,95 mmol) a -78°C. A mistura reaccio-nal é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A reacção foi temperada com HC1 1 N, e a mistura resultante é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com H20, seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo é dissolvido em EtOH (3 mL) e solução de H202 (3 mL) . Depois de agitação à temperatura ambiente durante 14 h, é adicionado Na2S2C>3, e a mistura resultante é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com H20, seca (Na2S04) e concentrada. A uma solução do resíduo resultante (600 mg, 2,3 mmol) em DMF (5 mL) são adicionados Éster de 3-metoxipropilo de ácido tolueno-4-sulfónico (852 mg, 3,5 mmol), K2C03 (480 mg, 3,5 mmol) e uma pequena porção de Kl. Depois de agitação a 60°C durante 7 h, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com H20 e 525 ΡΕ1833816
AcOEt. A camada orgânica é separada, seca (Na2S04) e concentrada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 328.4, sob a forma de um óleo incolor; EM-EP: M+ = 329; CLPE: ctfiet = 2,34 min.
Intermediário 329.1
Intermediário 329.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 75.3 (60 mg, 0,16 mmol) e
Intermediário 329.2 (30 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.3. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 551; CLPE: AtRet = 3,27 min.
Intermediário 329.2
Intermediário 329.2 é sintetizado por meio de condensação de imidazo[1,2-a]piridino-3-carbaldeído (1 g, 6,9 mmol) e ciclopropilamina (1,2 mg, 20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.5. Sólido castanho; EM-EP: M+H = 188; CLPE: AtRet = 0,48 min. 526 ΡΕ1833816
Intermediário 330.1
A uma solução de Intermediário 330.2 (80 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados 3-hidroxipirrolidina (27 mg, 0,22 mmol), K2CO3 (61 mg, 0,4 4 mmol) e Kl (20 mg, 0,12 mmol), em seguida a mistura é agitada durante 3 h a 80°C. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é diluida com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de CLPE-FR de modo a originar Intermediário 330.1. Amorfo branco; EM-EP: M+l =783; CLPE: Atfiet = 3,2 9 min. intermediário 330.2
A uma solução de Intermediário 217.1 (200 mg, 0,28 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados 3-iodo-l-cloropropano (112 mg, 0,55 mmol) e K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol), em seguida a mistura é agitada a temperatura 527 ΡΕ1833816 ambiente. Depois de agitação durante 15 h, a mistura reaccional é diluida com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica é seca (Na2S04), concentrada e purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 330.2. Amorfo branco; EM-EP: M+l =732; CLPE: AtRet = 4,95 min.
Intermediário 331.1
Intermediário 331,1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 330.2 (80 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 330.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 7 97; CLPE: AtRet = 3,25 min.
Intermediário 332.1
Intermediário 332,1 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 332.2 (80 mg, 0,11 mmol) 528 ΡΕ1833816 analogamente à preparação do Intermediário 330.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 783; CLPE: Atfiet = 3,25 min.
Intermediário 332.2
Intermediário 332.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 218.1 (200 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 330.2. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 732; CLPE: AtRet = 4,93 min.
Intermediário 333.1
Intermediário 333.1 é sintetizado por meio de alquilação de intermediário 332.2 (80 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 330.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 797; CLPE: AtRet = 3,23 min. ΡΕ1833816
Intermediário 334.1
S
Intermediário 334.1 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 334.2 (600 mg, 0,86 mmol) e ácido 4-hidroxifenilborónico (236 mg, 1,71 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 2.1. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 64 5; CLPE: AtRet = 4,05 min.
Intermediário 334.2
Intermediário 334.2 é sintetizado por meio de sulfonilação de Intermediário 334.3 (1,3 g, 2,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 292.3. Amorfo branco; EM-EP: M+H = 701; CLPE: AtRet = 4,65 min.
Intermediário 334.3 ΡΕ1833816
Intermediário 334.3 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 158.4 (2 g, 3,1 mmol) e
Intermediário 334.4 (822 mg, 3,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 4.1; EM-EP: M+H = 569; CLPE: AtRet = 3,72 min.
Intermediário 334.4
A 0°C, uma solução de Intermediário 334.5 (10,3 g, 45,9 mmol) e ciclopropilamina (6,4 ml, 91,8 mmol) em CH2CI2 (150 ml) é tratada com NaBH(OAc)3 (14,8 g, 69,8 mmol) ao longo de 10 min, tratada com AcOH (10 ml) ao longo de 5 min, agitada durante 30 min, aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 13 h, e tratada CH2CI2 (200 ml) e NaOH 5N (100 ml) . Depois das camadas serem separadas, a camada aquosa é extraída com CH2CI2 (3 x 60 ml), e a camada orgânica combinada é lavada com salmoura (100 ml) , seca (Na2S04), e evaporada de modo a obter intermediário 334.4 (12,7 g, 98%), sob a forma de um óleo amarelo. 531 ΡΕ1833816
Intermediário 334.5
À temperatura ambiente, uma solução de Intermediário 334.6 (12,9 g, 57,0 mmol) em EtOAc (200 ml) é tratada com Mn02 activado a 85% (18,1 g, 0,18 mol), aquecida até 60°C, agitada durante 4 h sob refluxo, filtrada através de almofada de celite, e o bolo é lavado com EtOAc por várias vezes. O filtrado combinado é evaporado, e o resíduo é aplicado a uma cromatografia "flash" em S1O2 (400 g, hexano/EtOAc 4:5) de modo a originar Intermediário 334.5 (10,3 g, 80%), sob a forma de um óleo amarelo-claro.
Intermediário 334.6
À temperatura ambiente, uma solução metanólica (420 ml) de Intermediário 334.7 (30,6 g, 98,7 mmol) é tratada com ácido DL-10-canforossulfónico (2,1 g, 9,4 mmol) agitado durante 14 h, tratada com EtsN (1,5 ml), e evaporada. A cromatografia "flash" em SÍO2 (700 g, hexano/EtOAc 2:5) origina Intermediário 334.6 (22,0 g, 99%), sob a forma de um óleo amarelo-claro. ΡΕ1833816
Intermediário 334.7 le OMe 7ΉΡΟ. THPO,
Br OMe A 0°C, uma solução de Intermediário 334.8 (31,1 g, 98,7 mmol) e 2-metoxietanol (12 ml, 0,15 mol) em DMF (460 ml) é tratada com NaH a 60% (5,89 g, 0,15 mol) ao longo de 5 min, agitada durante 45 min, aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 3 h, e tratada com H2O (1200 ml) . Depois da extracção da mistura com EtOAc (2 x 250 ml) e Et20 (2 x 250 ml), a camada org. combinada é lavada com H20 (2 x 200 ml), seca (Na2S04), e evaporada de modo a obter Intermediário 334.7 (33,8 g, 100%), sob a forma de um óleo amarelo.
Intermediário 334.8
A 0°C, uma solução de Intermediário 334.9 (74,5 g, 0,30 mol) e Ph3P (124,7 g, 0,48 mol) em CH2C12 (750 ml) é tratada com NBS (79,0 g, 0,44 mol) ao longo de 20 min, agitada durante 2 h à mesma temperatura, e aquecida até à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 16 h, a 533 ΡΕ1833816 mistura reaccional é diluída com CH2CI2 (1200 ml), lavada com NaOH 0,5N (300 ml) e salmoura (300 ml), seca (Na2S04), e evaporada. A cromatografia "flash" em Si02 (2700 g, hexano/EtOAc 6:1) origina intermediário 334.8 (31,1 g, 33%), sob a forma de um óleo incolor.
Intermediário 334.9
A 0°C, uma solução de Intermediário 334.10 (82,3 g, 0,29 mol) em THF (820 ml) é tratada, gota-a-gota, com LÍAIH4 (8,90 g, 0,23 mol) ao longo de 15 min, agitada à mesma temperatura durante 40 min, e aquecida até à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 6 h, a mistura reaccional é tratada com Na2SO4-10 H2O, filtrada, e evaporada de modo a obter Intermediário 334.9 (74,5 g, 100%), sob a forma de um óleo amarelo-claro.
Intermediário 334.10
À temperatura ambiente, uma solução de 3- 534 ΡΕ1833816 hidroximetil-5-metoxibenzoato de metilo (56,4 g, 0,29 mol, Synth. Commn. 2001, 31, 1921.) em CH2CI2 (680 ml) é tratada com ácido DL-10-canforossulfónico (6,6 g, 28,4 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (40 ml, 0,43 mol), agitada durante 5,5 h, tratada com Et3N (40 ml), e evaporada. A cromatografia "flash" em SÍO2 (2000 g, hexano/EtOAc 2:1) origina Intermediário 334.10 (82,3 g, 100%), sob a forma de um óleo amarelo-claro.
Intermediário 335.1 1
A uma solução de Intermediário 335.2 (190 mg, 0,24 mmol) em EtOH (3 mL) é adicionado KOH aquoso 8N (2 mL) . Depois de agitação a 70°C, a mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, e acidificada com KHSO4 aquoso 1 N. A mistura resultante é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (Na2S04), e purificada por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica de modo a originar Intermediário 335.1, sob a forma amorfa branca; EM-EP: M+H = 736; CLPE: ctfiet = 2,13 min. ΡΕ1833816
Intermediário 335.2
Intermediário 335.2 é sintetizado por meio de acoplamento de Intermediário 301.2 (202 mg, 0,27 mmol) e 6-Bromo-2,2-dimetil-3-benzodioxin-4-ona (CAS 82944-17-0) (164 mg, 0,54 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 187.2; EM-EP: M+H = 776; CLPE: ctRet = 2,29 min.
Intermediário 336.1 o'
Intermediário 336.1 é sintetizado por meio de condensação de Intermediário 2.1 (160 mg, 0,42 mmol) e
Intermediário 336.2 (110 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 145.4. Pó branco; EM-EP: M+H = 654; CLPE: AtRet = 5,02 min. ΡΕ1833816
Intermediário 336.2
Intermediário 336.2 é sintetizado por meio de alquilação de Intermediário 101.3 (400 mg, 1,96 mmol) e éster de 4-metoxi-propilo de ácido tolueno-4-sulfónico (560 mg, 2,15 mmol) analogamente a um método conhecido (ver e.g. European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. ou EP 432893). Sólido cor-de-laranja; EM-EP: M+H = 291; CLPE: Atjtet = 2,79 min.
Exemplo 337: Cápsulas Moles 5000 cápsulas de gelatina moles, cada uma das quais compreende como ingrediente activo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos Exemplos anteriores, são preparadas como se segue: 1. Composição
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) e moido num pulverizador húmido para produzir uma dimensão de partícula de cerca de 1 a 3 ym. 0,419 g porções da mistura são em seguida introduzidas dentro de cápsulas de gelatina moles utilizando uma máquina de encher cápsulas. 537 ΡΕ1833816
Exemplo 338: Comprimidos que compreendem compostos da fórmula I
Comprimidos, que compreendem, como ingrediente activo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos Exemplos precedentes são preparadas com a seguinte composição, seguindo procedimentos padrão:
Composição_
Ingrediente activo 100 mg lactose cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg estearato de magnésio 5 mg 447 mg
Fabrico: O ingrediente activo é misturado com os materiais de suporte e comprimido por meio de uma máquina de fazes comprimidos (Korsch EKO, diâmetro do cunho 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Phila-delphia, USA). PVPPXL é polivinil-polipirrolidona, de ligação cruzada (BASF, Germany). Aerosil® é dióxido de silicio (Degussa, Germany).
Lisboa, 9 de Fevereiro de 2010 1 ΡΕ1833816
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito.
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* US 4559337 A
* WO 28G30S3812 A
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* WOSSS8381A
* WO 2005818878 A * wo2002G6733Sa
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* U5 2002013539 A
* WO 2006027198 A « WO 2005073285 A
* US 2004055872 A
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Claims (13)

  1. ΡΕ1833816 1 REIVINDICAÇÕES 1. A composto da fórmula I
    em que R1 representa cicloalquilo insubstituido ou substituído; R2 representa alquilo insubstituido ou substituído, alquenilo insubstituido ou substituído, alquinilo insubstituido ou substituído, arilo insubstituido ou substituído, heterociclilo insubstituido ou substituído, cicloalquilo insubstituido ou substituído, ou acilo; W representa uma porção seleccionada a partir das de fórmulas IA, IB e IC,
    * *
    (IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que Xi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente seleccionados 2 ΡΕ1833816 a partir de carbono e azoto, onde X4 na fórmula IB e Xi na fórmula IC podem ter um destes significados ou ainda ser seleccionados a partir de S e 0, onde os átomos de carbono e azoto de anel poder suportar o número requerido de átomos de hidrogénio ou subs-tituintes R3 ou - se presente dentro das limitações a seguir apresentadas - R4 a fim de completar o número de ligações que emergem de um carbono de anel até quatro, de um átomo de azoto de anel até três; com a condição de que na fórmula IA pelo menos 2, preferencialmente pelo menos três de X4 a X5 representam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de Xi a X4 representa carbono, preferencialmente dois de Xi a X4 representam carbono; y representa 0, 1, 2 ou 3; z representa 0, 1, 2, 3 ou 4 R3 que pode apenas estar ligado a qualquer um de X4, X2, X3 e X4 representa hidrogénio ou preferencialmente Ci-C7-alquilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquenilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alqui-nilo insubstituido ou substituído, arilo insubstituido ou substituído, heterociclilo insubstituido ou substituído, cicloalquilo insubstituido ou substituído, halo, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterifiçado, mercapto insubstituido ou substituído, sulfinilo insubstituido ou substituído, sulfonilo insubstituido ou substituído, amino, amino mono- ou di-substituído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, sulfamoílo insubstituido ou substituído, nitro ou ciano, 3 ΡΕ1833816 com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0; R4 é - se y ou z representa 2 ou mais, independentemente - seleccionado a partir de um grupo de subs-tituintes constituído por Ci-C7-alquilo insubstituído ou substituído, C2-C7-alquenilo insubstituído ou substituído, C2-C7-alquinilo insubstituído ou substituído, halo, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterifiçado, mercapto insubstituído ou substituído, sulfonilo insubstituído ou substituído, sulfonilo insubstituído ou substituído, amino, amino mono- ou di-substituído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, sulfamoílo insubstituído ou substituído, nitro e ciano; T representa metileno (-CH2-) ou carbonilo (-C(=0)-); e Rll representa hidrogénio, hidroxi, halo, Ci-C7-alquilo, halo-Ci-C7-alquilo, cicloalquilo, cicloalqui-lo halo-substituído, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi ou ciano, ou um seu sal.
  2. 2. A composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa cicloalquilo insubstituído ou substituído; R2 representa alquilo insubstituído ou substituído, alquenilo insubstituído ou substituído, alquinilo 4 ΡΕ1833816 insubstituído ou substituído, arilo insubstituído ou substituído, heterociclilo insubstituído ou substituído, cicloalquilo insubstituído ou substituído, ou acilo; W representa uma porção seleccionada a partir das de fórmulas IA, IB e IC mostradas na reivindicação 1, em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que Xi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente seleccionados a partir de carbono e azoto, onde X4 na fórmula IB e Xi na fórmula IC podem ter um destes significados ou ainda ser seleccionados a partir de S e 0, onde os átomos de carbono e azoto de anel poder suportar o número requerido de átomos de hidrogénio ou substi- tuintes R3 ou - se presente dentro das limitações a seguir apresentadas - R4 a fim de completar o número de ligações que emergem de um carbono de anel até quatro, de um átomo de azoto de anel até três; com a condição de que na fórmula IA pelo menos 2, preferencialmente pelo menos três de Xi a X5 representam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de Xi a X4 representa carbono, preferencialmente dois de Xi a X4 representam carbono; y representa 0, 1, 2 ou 3; z representa 0, 1, 2, 3 ou 4 R3 que pode apenas estar ligada a qualquer um de Xi, X2, X3 e X4 representa hidrogénio ou preferencialmente insubstituído ou substituído Ci-C7-alquilo, insubsti- 5 ΡΕ1833816 tuído ou substituído C2-C7-alquenilo, insubstituído ou substituído C2-C7-alquinilo, arilo insubstituído ou substituído, heterociclilo insubstituído ou substituído, cicloalquilo insubstituído ou substituído, halo, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterificado, insubstituído ou substituído mercapto, insubstituído ou substituído sulfinilo, insubstituído ou substituído sulfonilo, amino, amino mono- ou di-substituído, car-boxi, carboxi esterificado ou amidado, insubstituído ou substituído sulfamoílo, nitro ou ciano, com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0; R4 é - se y ou z representa 2 ou mais, independentemente - seleccionado a partir de um grupo de subs-tituintes constituído por insubstituído ou substituído Ci-C7-alquilo, insubstituído ou substituído C2-C7-al-quenilo, insubstituído ou substituído C2-C7-alquinilo, halo, hidroxi, hidroxi eterificado ou esterificado, insubstituído ou substituído mercapto, insubstituído ou substituído sulfonilo, insubstituído ou substituído sulfonilo, amino, amino mono- ou di-substituído, carboxi, carboxi esterificado ou amidado, insubstituído ou substituído sulfamoílo, nitro e ciano; T representa metileno (-CH2-) ou carbonilo (—C(=0)—); e Rll representa hidrogénio, hidroxi, halo, Ci-C7-alqui-lo, halo-Ci-C7-alquilo, cicloalquilo, halo-substituído cicloalquilo, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi ou ciano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 6 ΡΕ1833816 onde em cada caso de ocorrência anteriormente nesta reivindicação halo ou halogéneo representa fluoro, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente fluoro, cloro, ou bromo, se não for de outro modo indicado; alquilo insubstituido ou substituído representa Ci-C2o_ alquilo, mais preferencialmente Ci-C7-alquilo, que é de cadeia linear ou ramificado uma ou, se desejado e possível, mais vezes, que é insubstituido ou substituído por uma ou mais, e.g. até três porções seleccionadas a partir de arilo insubstituido ou substituído tal como a seguir descrito, especialmente fenilo ou naftilo cada um dos quais é insubstituido ou substituído tal como a seguir descrito para arilo insubstituido ou substituído; heterociclilo insubstituido ou substituído tal como a seguir descrito, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranonilo, tetra-hidro-piranilo, indolilo, indazolilo, lH-indazanilo, benzo-furanilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,2,5]oxadi-azolilo ou 9H-xantenilo cada um dos quais é insubstituido ou substituído tal como a seguir descrito para heterociclilo insubstituido ou substituído; cicloalquilo insubs-tituído ou substituído tal como a seguir descrito, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo- 7 ΡΕ1833816 hexilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído tal como a seguir descrito para cicloalquilo insubstituído ou substituído; halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluorometoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, C7-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alcanoiloxi, benzoil- ou naftoiloxi, Ci-C7-alquiltio, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiltio, Ci-C7-alca-noiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino, mono- ou di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, Ci-C7-alcanoil-amino, benzoil- ou naftoilamino, Ci-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carboxilo, Ci-C7-alquil-carbonilo, cq-C7-alcoxi-carbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil-ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, ciano, cq-C7-alquileno, Ci-C7-alquenileno ou -alquinileno, Cq-C7-alquilenodioxi, sulfonilo (-S-OH), sulfonilo (-S(=0)-0H), Ci-C7-alquilsulfinilo (Ci-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinilo em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo (-S (0)2OH) , Ci-C7-alquilsulfonilo (Cq-C7-alquil-S02-), fenil- ou naftilsulfonilo em que fenilo ou naftilo é ΡΕ1833816 insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquil, fenil-, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo. alquenilo insubstituído ou substituído tem 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações duplas, e é mais preferencialmente C2-C7-alquenilo que é insubstituído ou substituído tal como anteriormente descrito para alquilo insubstituído ou substituído; alquinilo insubstituído ou substituído tem 2 a 20 átomos de carbono e inclui uma ou mais ligações triplas, e é mais preferencialmente C2-C7-alquinilo que é insubstituído ou substituído tal como anteriormente descrito para alquilo insubstituído ou substituído; arilo insubstituído ou substituído é uma porção arilo mono-ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo ou fenantrilo, e é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferencialmente independentemente seleccionadas a partir do grupo constituído por a substituinte da fórmula - (Co_C7-alquileno) - (X) r (Ci-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma ligação está presente em vez de alquileno ligado, r e s, cada um independentemente do outro, representam 0 ou 1 e cada um de X e Y, se presente e independentemente dos outros, representa -O-, -NV-, -S-, 9 ΡΕ1833816 -C (=0)-, -C(=s), -0-C0-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV- S02-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-em que V representa hidrogénio ou alquilo insubstituido ou substituído tal como definido a seguir, especialmente seleccionado a partir de Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilo e halo-Ci-C7-alquilo; e.g. Ci-C7-alquilo, tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, tal como 3-metoxipropilo ou 2-metoxietilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-al-quiloxicarbonil-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, tal como aminometilo, (N-) mono- ou (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, mono-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquilo, mono-(naftil-ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca-noilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquil-0-C0-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquil-NH-CO-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquil-NH-S02-NH-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, hidroxi-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, carboxi-Ci-C7-alquiloxi, Ci-C7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alco-xi, mono- ou di- (Ci-C7-alquil) -aminocarbonil-Ci-C7-alquilo-xi, Ci-C7-alcanoiloxi, mono- ou di-(Ci-C7-alquil)-amino, mono- di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, N-mono-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino, Ci-C7-alcanoilamino, Ci-C7-al-quilsulfonilamino, Ci-C7-alquilcarbonilo, halo-Ci-C7-al-quilcarbonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbonilo, amino-Ci-C7-alquilcarbonilo, (N-) mono- ou (N,N-) di- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alquilcarbo- 10 ΡΕ1833816 nilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilcarbonilo, Ci-C7-al-coxi-carbonilo, hidroxi-Ci-C7-alcoxicarbonilo, Ci-C7-alcoxi- Ci-C7-alcoxicarbonilo, amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (N-) mono- (Ci-C7-alquil) -amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, Ci-C7-al-canoilamino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, N- mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil) -aminocarbonilo, N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcar-bamoílo ou N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquil)-aminossul-fonilo; a partir de C2-C7-alquenilo, C2-C7-alquinilo, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente tal como definido a seguir para heterociclilo, preferencialmente seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquil)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-Ci-C7-alquil-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranonilo, indo-lilo, indazolilo, lH-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofe-nilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo[1,2,5]-oxadiazolilo ou 9H-xantenilo, fenil- ou naftil- ou hete-rociclil-Ci-C7-alquilo ou -Ci-C7-alquiloxi, em que heterociclilo é tal como definido a seguir, preferencialmente seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(Ci-C7-al-quilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquil)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, ΡΕ1833816 piperazinilo, tetra-hidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, lH-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)-onil-, benzo[1,2,5]-oxadiazolilo ou 9H-xantenilo; tal como benzilo ou naftilmetilo, halo-Ci-C7-alquilo, tal como trifluorometilo, feniloxi- ou naftiloxi-Ci-C7-alquilo, fenil-Ci-C7-alcoxi- ou naftil-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, di-(naftil- ou fenil)-amino-Ci-C7-alquilo, di-(naftil- ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilo, ben-zoil- ou naftoilamino-Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftilsul-fonilamino-Ci-C7-alquilo, em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, halo, especialmente fluoro ou cloro, hidroxi, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, halo-Ci-C7-alcoxi, tal como trifluo-rometoxi, fenil- ou naftiloxi, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquiloxi, fenil- ou naftil-oxi-Ci-C7-alquiloxi, benzoil-ou naftoiloxi, halo-Ci-C7-alquiltio, tal como trifluo-rometiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-Ci-C7-al-quiltio, benzoil- ou naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil-ou fenil-Ci-C7-alquil)-amino, benzoil- ou naftoilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino em que fenilo ou naftilo é insubstituído ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfonilamino, carbo- 12 ΡΕ1833816 xilo, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, halo-Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenil- ou naftiloxicarbonilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-mono ou N,N-di-(naftil-, fenil-, Ci-C7-alquiloxifenilo e/ ou C1-C7-alquiloxinaftil-)aminocarbonilo, N-mono- ou N,N-di- (naftil-ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, ciano, C1-C7-alquileno que é insubstituido ou substituído por até quatro substituintes Ci-C7_alquilo e ligado a dois átomos de anel adjacentes da porção arilo, C2-C7-alquenileno ou alquinileno que estão ligados a dois átomos de anel adjacentes da porção arilo, sulfenilo, sulfinilo, C1-C7-alquilsulfinilo, fenil- ou naftilsulfinilo, em que fenilo ou naftilo é insubstituido ou substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsulfinilo, sulfonilo, Ci-C7-alquilsulfonilo, halo-Ci-C7-alquilsul-fonilo, hidroxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilsulfonilo, amino-Ci-C7-alquilsulfonilo, (N,N-) di-(Ci-C7-alquil)-amino-Ci-C7-alquilsulfonilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilsulfonilo, fenil- ou naftilsulfonilo, em que fenilo ou naftilo é insubstituido ou substituído por um ou mais, especialmente um a três, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo ou Ci-C7-alquilo porções, fenil- ou naftil-Ci-C7-alquilsul-fonilo, sulfamoílo e N-mono ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenil-, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo; heterociclilo insubstituido ou 13 ΡΕ1833816 substituído é um sistema de anel mono- ou policíclico, preferencialmente mono-, bi- ou tricíclico, insaturado, parcialmente saturado ou saturado com preferencialmente 3 a 22, mais preferencialmente 3 a 14 átomos de anel e com um ou mais, preferencialmente um a quatro, heteroátomos independentemente seleccionadas a partir de azoto, oxigénio e enxofre, e é insubstituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes preferencialmente independentemente seleccionadas a partir dos substituintes mencionados anteriormente para arilo; preferencialmente, hete-rociclilo, que é insubstituído ou substituído tal como acabado de mencionar, é seleccionado a partir das porções seguintes onde o asterisco marca o ponto de ligação ao resto da molécula de fórmula I:
    ΡΕ1833816 15
    ΡΕ1833816 16
    ΡΕ1833816 17
    ΡΕ1833816 18
    ΡΕ1833816 19
    ΡΕ1833816 20
    21 ΡΕ1833816
    onde em cada caso onde está presente um NH a ligação com o asterisco que liga a respectiva porção heterociclo ao resto da molécula o H pode ser substituído com a referida ligação e/ou o H pode ser substituído por um substituinte, preferencialmente como definido anteriormente; especialmente preferido como heterociclilo é pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, tria-zolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidrofura-nonilo (= oxo-tetra-hidrofuranilo) , tetra-hidro-piranilo, indolilo, indazolilo, lH-indazanilo, benzofuranilo, benz-otiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo ou tio-fenilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes tal como mencionado anteriormente para arilo substituído, preferencialmente independentemente seleccionados a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-al- 22 ΡΕ1833816 quilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilo, fenilo, naf-tilo, fenil-Ci-C7-alquilo e/ou naftil-Ci-C7-alquil) -amino, Ci-C7-alcanoilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxi, Ci-C7-alquiloxicarbonil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil-carbonilo, carbamoilo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarba-moílo. No caso de heterociclos que incluem um membro de anel NH, os substituintes, sempre que ligados através de um átomo de carbono ou oxigénio, podem preferencialmente estar ligados no azoto em vez de um H; cicloalquilo insubstituido ou substituído é C3-Ci0-ciclo-alquilo mono- ou policíclico, mais preferencialmente mono-cíclico, que pode incluir uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, e é insubstituido ou substituído por um ou mais, e.g. um a três substituintes preferencialmente independentemente seleccionados a partir dos mencionados anterior-mente como substituintes para arilo; é preferido ciclopro-pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo; acilo é aril insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, heterociclilo insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, cicloalquilo insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, formilo ou alquil insubstituido ou substituído-carbonilo ou -sulfonilo, em 23 ΡΕ1833816 que arilo insubstituído ou substituído, heterociclilo insubstituído ou substituído, cicloalquilo insubstituído ou substituído e alquilo insubstituído ou substituído são tal como anteriormente descrito; é preferido Ci-C7-alcanoílo; hidroxi eterificado ou esterificado é hidroxi que é esterificado com acilo como definido anteriormente, especialmente no alcanoiloxi inferior; ou preferencialmente eterificado com alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo ou cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes insubstituídas ou substituídas; especialmente é preferido Ci-C7-alquiloxi insubstituído ou especialmente substituído, especialmente com um substituinte seleccionadas a partir de Ci-C7-alcoxi; fenilo, tetrazolilo, tetra-hidrofuranonilo, oxetidinilo, 3-(Ci-C7-alquil)-oxetidinilo, piridilo ou 2H, 3H-1,4-benzodioxinilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, e.g. 1 ou dois substituintes independentemente seleccionadas a partir de Ci-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, feniloxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituído ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, halo, amino, N-mono- ou N,N-di(Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, fenil-Ci-C7-alquilo ou naftil-Ci-C7-alquil)amino, Ci-C7-alcanoilamino, carboxi, N-mono- ou N,N-di (Ci-C7-alquil, fenil, naftil, fenil-Ci-C7-alquil ou naftil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, pirazolilo, 4-Ci-C7-alquilpiperidin-l-ilo e ciano; 24 ΡΕ1833816 aril insubstituído ou substituído-oxi com arilo insubs-tituído ou substituído tal como anteriormente descrito, especialmente feniloxi com fenilo que é insubstituído ou substituído tal como já descrito; ou heterociclil insubstituído ou substituído-oxi com hetero-ciclilo insubstituído ou substituído tal como anteriormente descrito, preferencialmente tetra-hidropiraniloxi; mercapto substituído é mercapto que é tioesterifiçado com acilo como definido anteriormente, especialmente com alcanoiloxi inferior; ou preferencialmente tioeterificado com alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo ou cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as correspondentes porções insubstituídas ou substituídas; especialmente é preferido Ci-C7-alquiltio insubstituído ou especialmente substituído ou aril insubstituído ou substituído-tio com Ci-C7-alquilo ou arilo insubstituído ou substituído tal como já descrito para as porções correspondentes sob hidroxi eterificado; sulfinilo ou sulfonilo substituído é substituído com alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo ou cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes insubstituídas ou substituídas; especialmente é preferido Ci-C7-alquilsulfinilo ou -sulfonilo insubstituído ou especialmente substituído ou aril insubstituído ou substituído-sulfinilo ou -sulfonilo Ci-C7-alquilo com insubstituído ou substituído ou arilo tal como já descrito para as porções correspondentes sob hidroxi eterificado; 25 ΡΕ1833816 em amino mono- ou di-substituído, amino é substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de um acilo, especialmente Ci-C7-alcanoílo, fenilcarbonilo, C1-C7-alquilsulfonilo ou fenilsulfonilo em que fenilo é insu-bstituído ou substituído por um a 3 Ci-C7-alquilo grupos, e uma ou duas porções seleccionadas a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo e cicloalquilo cada um dos quais é insubstituído ou substituído e é preferencialmente tal como anteriormente descrito para as porções correspondentes insubstituídas ou substituídas; é preferido Ci-C7-alcanoilamino, mono- ou di-(fenil, naftil, Ci-C7_alcoxi-fenil, Ci-C7-alcoxinaftil, naftil-Ci-C7-alquil ou fenil-Ci-C7-alquil)-carbonilamino (e.g. 4-metoxiben-zoilamino) , mono- ou di-(Ci-C7-alquilo e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-amino ou mono- ou di-(fenilo, naftilo, C1-C7-alcoxifenilo, Ci-C7-alcoxinaftilo, fenil-Ci-C7-alquilo, naf-til-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxinaftil-Ci-C7-alquilo ou C1-C7-alcoxi-fenil-Ci-C7-alquil)-amino; carboxi esterificado é alquiloxicarbonilo, ariloxicarbo-nilo, heterocicliloxicarbonilo ou cicloalquiloxicarbonilo, em que alquilo, arilo, heterociclilo e cicloalquilo são insubstituídos ou substituídos e as porções correspondentes e seus substituintes são preferencialmente tal como anteriormente descrito; é preferido Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo ou naftoxicarbonilo; em carboxi amidado, a parte amino ligada ao carbonilo na função amido é insubstituída ou substituída tal como descrito para amino substituído, mas preferencialmente sem 26 ΡΕ1833816 acilo como substituinte do amino; é preferido mono- ou di-(Ci-C7_alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo ou mono- ou di-(Ci-C7-alquiloxifenil, Ci-C7-alquiloxinaftil, naftil-Ci-C7alquil ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminocarbonilo; em sulfamoilo substituído, a parte amino ligada ao sulfonilo na função sulfamoilo é insubstituida ou substituída tal como descrito para substituído amino, mas preferencialmente sem acilo como substituinte do amino; é preferido mono- ou di-(Ci-C7-alquil e/ou Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo ou mono- ou di-(Ci-C7-alquilo-xifenil, Ci-C7-alquiloxinaftil, naftil-Ci-C7alquil ou fenil-Ci-C7-alquil)-aminossulfonilo; e Ci-C7-alquilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquenilo insubstituído ou substituído e C2-C7-alquinilo insubsti-tuído ou substituído e seus substituintes são definidos tal como anteriormente sob as porções correspondentes alquilo (in)substituído, alquinilo (in)substituído e alquinilo (in)substituído mas com o número dado de átomos de carbono nas porções alquilo, alquenilo ou alquinilo.
  3. 3. A composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 em que RI representa Cs-Cs-cicloalquilo ; R2 representa fenil-Ci-C7-alquilo, di-(fenil)-Ci-C7-alquilo, naftil-Ci-C7-alquilo, fenilo, naftilo, piridil-Ci-C7-alqui-lo, indolil-Ci-C7-alquilo, lH-indazolil-Ci-C7-alquilo, qui-nolil-Ci-C7-alquilo, isoquinolil-Ci-C7-alquilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-benzoxazinil-Ci-C7-alquilo, 2H-1,4-benzo-xazin-3(4H)-onil-Ci-C7-alquilo, 9-xantenil-Ci-C7-alquilo, 1- 27 ΡΕ1833816 benzotiofenil-Ci-C7-alquilo, piridilo, indolilo, lH-inda-zolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 9-xantenilo ou 1-benzotiofenilo, onde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, lH-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-benzoxazinilo, 2H-1, 4-benzoxazin-3(4H)- onilo ou 1-benzotiofenilo é insubstituido ou substituído por um ou mais, e.g. até três, substituintes independentemente seleccionadas a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, hidroxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoiloxi-Ci-C7-alquilo, amino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi, amino-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alcoxi, carbamoil-Ci-C7-alcoxi, N-Ci-C7-alquilcarbamoil-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoílo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcanoílo, carboxilo, carbamoílo e N-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilcarbamoílo; W representa ou uma porção da fórmula IA,
    (IA); em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que um de X7 e X2 representa azoto ou CH, enquanto o 28 ΡΕ1833816 outro e X3, X4 e X5 representam CH; preferencialmente com a condição de que R3 está ligado a Xi ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; ou uma porção da fórmula IB,
    (IB) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que X4 representa CH2, NH, S ou 0 e um de X4, X2 e (preferencialmente se X4 representa CH2 ou N) X3, mais preferencialmente X2, representa N, enquanto o outros representam cada um CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de X4 NH) está presente e que R3 é em seguida preferencialmente ligado a X3; preferencialmente, Xi representa CH ou N, X2 representa CH ou N, X3 representa CH ou N e X4 representa NH, 0 ou S, com a condição de que não mais do que um de X4, X2 e X3 representa N; e preferencialmente com a condição de que R3 está ligado a Xi ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; ou uma porção da fórmula IC, (ic)
    ‘3 ΡΕ1833816 em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que Xi representa CH2, NH, S ou 0 e um de X2, X3 e X4 representa N, enquanto o outros representam CH, com a condição de que pelo menos um azoto de anel (N ou no caso de Χχ NH) está presente; preferencialmente, Xi representa S ou 0, X2 representa CH ou N, X3 representa CH ou N, e X4 representa CH ou N, com a condição de que não mais do que um de X2, X3 e X4 representa N; e preferencialmente com a condição de que R3 está ligado a X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; onde em cada caso onde R3 está ligado a uma porção da fórmula IA, IB ou IC, em vez de um átomo de hidrogénio num membro de anel NH, CH2 ou CH até agora mencionado onde R3 está ligado uma porção R3 está presente; y representa 0 ou 1, preferencialmente 0, e z representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1; R3 representa hidrogénio ou Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, feniloxi-Ci-C7-alquilo, fenilo, piridilo, fenil-Ci-C7-alco-xi, feniloxi, feniloxi-Ci-C7-alcoxi, piridil-C4-C7-alcoxi, tetra-hidropiraniloxi, 2H, 3H-1,4-benzodioxinil-Ci-C7-alco-xi, fenilaminocarbonilo ou fenilcarbonilamino, em que cada fenilo ou piridilo é insubstituido ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, e.g. 1 ou dois subs-tituintes independentemente seleccionadas a partir de C4-C7-alquilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, fenil-Ci-C7-alcoxi em que fenilo é insubstituido ou substituído por Ci-C7-alcoxi e/ou halo, carboxi-C4-C7-alquiloxi, N-mono- ou N,N-di-(C4-C7-alquil)-aminocarbonil-Ci-C7-alquiloxi, halo, amino, N-mono- ΡΕ1833816 ou N,N-di- (Ci-C7_alquil) amino, Ci-C7-alcanoilamino, morfo-lino-Ci-C7-alcoxi, tiomorfolino-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, pirazolilo, 4-Ci-C7-alquilpiperidin-l-ilo, tetrazo-lilo, carboxilo, N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7-alquilamino)-car-bonilo e ciano; ou representa 2-oxo-3-fenil-tetra-hidro-pirazolidin-l-ilo, oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi, 3-Ci-C7-alquil-oxetidin-3-il-Ci-C7-alquiloxi ou 2-oxo-tetra-hidro-furan-4-il-Ci-C7-alquiloxi; com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0; R4 se presente representa hidroxi, halo ou Ci-C7-alcoxi; T representa metileno ou carbonilo, e Rll representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. A composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa C3-C8-cicloalquilo; R2 representa fenil-Ci-C7-alquilo, di-(fenil)-Ci-C7-alquilo, fenilo, indolil-Ci-C7-alquilo, lH-indazolil-Ci-C7-alquilo, 9-xantenil-Ci-C7-alquilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxa-zinilo ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, onde cada fenilo, indolilo, lH-indazolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l,4-benzoxa-zinilo ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo é insubstituido ou substituído por até três substituintes independentemente seleccionadas a partir do grupo constituído por Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilamino-Ci-C7-alquilo, Ci~ C7-alquilsulfonilamino-Ci-C7-alquilo, carboxi-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxicarbonil-Ci-C7-alquilo, halo, Ci-C7-alcoxi, Ci- 31 ΡΕ1833816 C7-alcoxi-Ci-C7-alcoxi e Ci-C7-alquiloxi-Ci-C7-alcanoilo; W representa ou uma porção da fórmula IA,
    em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que um de Xi e X2 representa azoto ou CH, enquanto o outro e X3, X4 e X5 representam CH; com a condição de que R3 está ligado a X7 ou X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; ou uma porção da fórmula IC, *
    (IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligada ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que Xi representa 0, X2 representa CH ou N, X3 representa CH e X4 representa CH ou N, com a condição de que não mais do que um de X2 e X4 representa N; e com a condição de que R3 está ligado a X2 ou preferencialmente a X3 ou X4; onde em cada caso onde R3 está ligado a uma porção da fórmula IA ou IC, em vez de um átomo de hidrogénio num 32 ΡΕ1833816 membro de anel NH ou CH até agora mencionado onde R3 está ligado uma porção R3 está presente; y representa 0 ou 1, preferencialmente 0, e z representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1; R3 representa hidrogénio ou preferencialmente C1-C7-alquiloxi-Ci-C7-alquiloxi, fenilo, piridilo, fenil-Ci-C7~ alcoxi, feniloxi, feniloxi-Ci-C7-alcoxi, piridil-Ci-C7-alcoxi, tetra-hidropiraniloxi, 2H,3H-1,4-benzodioxinil-Ci-C7-alcoxi, fenilaminocarbonilo ou fenilcarbonilamino, em que cada fenilo ou piridilo é insubstituido ou substituído por até três, e.q. 1 ou dois, substituintes independentemente seleccionados a partir de hidroxi, Ci-C7-alcoxi, halo, amino e N-mono- ou N, N-di- (Ci-C7-alquil) amino, com a condição de que se R3 representa hidrogénio então y e z representam 0; R4 se presente (z=l) representa hidroxi, halo ou C1-C7-alcoxi; T representa carbonilo ou preferencialmente metileno, e Rll representa hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. A composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações, 1 a 4 com a configuração que se segue
    em que Rl, R2, Rll, T e W são tal como definidos para um 33 ΡΕ1833816 composto da fórmula I em qual uma das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Um composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo de compostos com as fórmulas que se seguem:
    e
    ou em cada caso um seu sal farmaceuticamente aceitável. 34 ΡΕ1833816
  7. 7. Um composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir dos compostos da fórmula
    tal como representados na tabela que segue:
    ΡΕ1833816 35
    ΡΕ1833816 36
    ΡΕ1833816 37
    ΡΕ1833816 38
    ΡΕ1833816 39
    ΡΕ1833816 40
    ΡΕ1833816 41
    ΡΕ1833816 42
    ΡΕ1833816 43 i. · —<3 o / .o0 —<3 jÇu w ° D>— 0^ Ó^' « Y I V- £ C^ò Y JÇL- .jô ò Y ^x. /* Y x^. ,~Q O / ΡΕ1833816 44
    ΡΕ1833816 45
    ΡΕ1833816 46
    ΡΕ1833816 47
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    ΡΕ1833816 50
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  8. 8. A composto, de acordo com a reivindicação 1 da fórmula I
    0) em que R1 representa cicloalquilo insubstituído ou substituído; R2 representa alquilo insubstituído ou substituído, arilo 98 ΡΕ1833816 insubstituído ou substituído, ou heterociclilo insubsti-tuído ou substituído, W representa uma porção seleccionada a partir das de fórmulas IA e IC,
    (IA) (IC) em que o asterisco (*) indica a posição onde a porção W está ligado ao carbono 4 no anel piperidina na fórmula I, e em que Xi, X2, X3, X4 e X5 são independentemente seleccionados a partir de carbono e azoto, preferencialmente carbono, onde Xi na fórmula IC pode ter um destes significados ou ainda ser seleccionado a partir de S e 0, onde os átomos de carbono e azoto de anel poder suportar o número requerido de átomos de hidrogénio ou substituintes R3 ou - se presente dentro das limitações a seguir apresentadas - R4 a fim de completar o número de ligações que emergem de um carbono de anel até quatro, de um átomo de azoto de anel até três; com a condição de que na fórmula IA pelo menos 2, preferencialmente pelo menos três de Xi a X5 representam carbono e nas fórmulas IB e IC pelo menos um de Xi a X4 representa carbono, preferencialmente dois de Xi a X4 representam carbono; y representa 0 ou 1; z representa 0 ou 1, 99 ΡΕ1833816 R3 que pode apenas estar ligado a qualquer um de Xi, X2, X3 e X4 representa hidrogénio ou preferencialmente C1-C7-alquilo insubstituido ou substituído, C2-C7-alquinilo insubstituido ou substituído, arilo insubstituido ou substituído, heterociclilo insubstituido ou substituído, cicloalquilo insubstituido ou substituído, hidroxi, hidroxi eterificado, ou ciano, com a condição de que se R3 representa hidrogénio y e z representam 0; R4 é - se y ou z representa 2 ou mais, independentemente -seleccionado a partir de um grupo de substituintes constituído por hidroxi, ou hidroxi eterificado; T representa metileno (-CH2-) ou carbonilo (—C(=0)—); e Rll representa hidrogénio, ou um seu sal.
  9. 9. A composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização no diagnóstico ou tratamento terapêutico de um animal de sangue quente.
  10. 10. A composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização, de acordo com a reivindicação 8 no tratamento de uma doença que depende da actividade de renina.
  11. 11. A utilização de um composto da fórmula I, ou 100 ΡΕ1833816 um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da actividade de renina.
  12. 12. Uma formulação farmacêutica, que compreende um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e pelo menos um material de suporte farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Um processo para o fabrico de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que compreende (a) para a síntese de um composto da fórmula I, em que T representa carbonilo e as outras porções são tal como definidas para um composto da fórmula I, reacção de um composto ácido carbónico da fórmula II
    em que W e Rll são tal como definidos para um composto da fórmula I e PG representa um grupo de protecção, ou um seu derivado activo, com uma amina da fórmula III, (III)ΡΕ1833816 101
    Η em que Rl e R2 são tal como definidos para um composto da fórmula I, e remoção dos grupos de protecção de modo a originar o composto correspondente da fórmula I, ou (b) para a preparação de um composto da fórmula I, em que R3 representa arilo insubstituido ou substituído, heterociclilo insubstituido ou substituído, hidroxi eterificado ou esterificado, mercapto insubstituido ou substituído ou amino insubstituido ou substituído, e W representa uma porção da fórmula IA anteriormente apresentada, por reacçâo de um composto da fórmula IV, PG
    (IV) em que Rl, R2, T, Rll, Xlr X2, X3, X4, z e R4 são tal como definidos para um composto da fórmula I, PG representa um grupo de protecção e L representa um grupo separável ou hidroxi, com um composto da fórmula V, 102 ΡΕ1833816 R3-Q (V) em que R3 é tal como já definido e Q representa -B(OH)2 ou um grupo separável, e remoção dos grupos de protecção de modo a originar o composto correspondente da fórmula I, ou (c) para a preparação de um composto da fórmula I, em que T representa -CH2-, reacção de um composto aldeído da fórmula VI,
    em que Rll e W são tal como definidos para um composto da fórmula I e PG representa um grupo de protecção, sob as condições de aminação redutiva com uma amina da fórmula III, tal como anteriormente apresentada, em que RI é tal como definido para um composto da fórmula I e R2 representa hidrogénio, de modo a originar o composto protegido de fórmula I da fórmula I, se desejado introdução de R2 como definido anteriormente para um composto da fórmula I diferente de hidrogénio por reacção com um composto da fórmula VII, R2*-D (VII) ΡΕ1833816 em que R2* é definido tal como R2 num composto da fórmula I diferente de hidrogénio e D representa um grupo separável, e remoção dos grupos de protecção de modo a originar o composto correspondente da fórmula 1/ e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos anteriormente mencionados conversão de um composto que se pode obter da fórmula I ou uma sua forma protegida num composto diferente da fórmula I, conversão de um sal de um composto que se pode obter de fórmula I no composto livre ou num sal diferente, conversão de um composto livre que se pode obter de fórmula I num seu sal, e/ou separação de uma mistura de isómeros que se pode obter de um composto de fórmula I em isómeros individuais; onde em qualquer dos materiais de partida (especialmente das fórmulas II a VII), para além dos grupos de protecção específicos mencionados, podem estar presentes outros grupos de protecção, e quaisquer grupos de protecção são removidos num estádio apropriado de modo a obter o composto correspondente da fórmula I, ou um seu sal. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2010
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