ES2336470T3 - Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo; W es un grupo funcional seleccionado de aquellos de la fórmula IA, IB y IC, **(Ver fórmula)** en donde el asterisco (*) denota la posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, donde X4 en la fórmula IB y X1 en la fórmula IC puede tener uno de estos significados o ser seleccionado adicionalmente de S y O, en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R4 para completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de X1 a X5 son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos uno de X1 a X4 es carbono, preferiblemente dos de X1 a X4 son carbono y es 0, 1, 2 o 3; z es 0, 1, 2, 3 o 4 R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de X1, X2, X3 y X4 es hidrógeno o preferiblemente alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C7 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C7 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0; R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C7 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C7 sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano; T es metileno (-CH2-) o carbonilo (-C(=O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, cicloalquilo, cicloalquilo halo sustituido, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7 o ciano, o una sal de los mismos.
Description
Piperidinas sustituidas como inhibidores de
renina.
La invención se relaciona con compuestos
piperidina 3,4-sustituidos, éstos compuestos para
uso en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de un animal de
sangre caliente, especialmente para el tratamiento de una enfermedad
(= trastorno) que depende de la actividad de la renina; el uso de
un compuesto de esa clase para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la
actividad de la renina; el uso de un compuesto de esa clase para la
preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad que depende de la actividad de la renina; las
formulaciones farmacéuticas comprenden un compuesto piperidina
3,4-substituido, un método para la fabricación de un
compuesto piperidina 3,4-sustituido, e intermedios
novedosos y etapas parciales para sus síntesis.
La WO 2004/089903 describe piperidinas
sustituidas para uso como inhibidores de renina.
La presente invención se relaciona con un
compuesto de la fórmula I
en
donde
R1 es cicloalquilo sustituido o no
sustituido;
R2 es alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
o acilo;
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos
de la fórmula IA, IB y IC,
en donde el asterisco (x) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbón 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se
seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, en donde
X_{4} en la fórmula IB y X_{1} en la fórmula IC pueden tener uno
de estos significados o se pueden seleccionar de S y O, en donde
los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el
número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o (si está
presente dentro de las limitaciones dadas adelante) R4 para
completar el número de enlaces que emergen de un carbón del anillo
a cuatro, de un nitrógeno del anillo a tres; con la condición que
en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de
X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos
uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1}
a X_{4} son carbono;
y es 0, 1, 2 o 3;
z es 0, 1, 2, 3 o 4
(el grupo funcional obligatorio) R3 que solo se
pueden unir a uno cualquiera de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}
(en cambio de un hidrógeno y reemplazarlo) es hidrógeno o
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} sustituido
o no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7}
sustituido o no sustituido, alquinilo
C_{2}-C_{7} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi,
eterificado o hidroxi esterificado, mercapto sustituido o no
sustituido, sulfinilo sustituido o no sustituido (-S(=O)-),
sulfonilo sustituido o no sustituido (-S(=O)_{2}-), amino,
amino mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado,
sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la
condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0 (cero);
R4 (que se une preferiblemente a un átomo
diferente de aquel al que se une R3) es - si y o z es 2 o más,
independientemente - seleccionado de un grupo de sustituyentes que
consisten de alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no
sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o
no sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido
o no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado,
mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no
sustituido (-S(=O)-), sulfonilo sustituido o no sustituido
(-S(=O)_{2}-), amino, amino mono- o disustituido, carboxi,
carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no
sustituido, nitro y ciano;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo
(-C(=O)-); y R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{7}, haloalquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo
sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{7} o ciano, o una sal de la misma
(preferiblemente farmacéuticamente aceptable).
Se prefiere un compuesto de la fórmula I
en
donde
R1 es cicloalquilo sustituido o no
sustituido;
R2 es alquilo sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no
sustituido
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos
de la fórmula IA y IC,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbón 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se
seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno,
preferiblemente carbono, en donde X_{1} en la fórmula IC puede
tener uno de estos significados o se puede seleccionar de S y O, en
donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar
el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está
presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R4 para
completar el número de enlaces que emergen de un carbón del anillo
a cuatro, de un nitrógeno del anillo a tres; con la condición que
en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de
X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos
uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1}
a X_{4} son carbono
y es 0 o 1;
z es 0 o 1,
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
hidroxi, hidroxi eterificado, o ciano, con la condición que si R3
es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente
- seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de
hidroxi, o hidroxi eterificado;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo
(-C(=O)-); y R11 es hidrógeno, o una sal del mismo.
Los compuestos de la presente invención exhiben
actividad inhibidora en la enzima renina natural. Así, los
compuestos de fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (este
término también incluye profilaxis) de uno o más trastornos o
enfermedades seleccionadas de, inter alia, hipertensión,
ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca,
cardiomiopatía postinfarto, síndrome coronario inestable,
disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis
hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tal como
nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de vasos
coronarios, reestenosis luego de angioplastia, presión intraocular
elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o
hiperaldosteronismo, y/o adicionalmente deterioro cognitivo,
alzheimer, estados de ansiedad, demencia y trastornos
cognitivos.
Adelante se listan las definiciones de
variostérminos utilizados para describir los compuestos de la
presente invención así como también su síntesis y uso, materiales
de partida e intermedios y similares. Estas definiciones, sea al
reemplazar una, más de una o todas las expresiones generales o
símbolos utilizados en la presente descripción y que producen así
las realización preferidas de la invención, aplican preferiblemente
a los términos como se utilizan a lo largo de la especificación a
menos que se limiten de otra forma en casos específicos
individualmente o como parte de un grupo mayor.
El término "inferior" o
"C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional
con hasta y que incluye máximo 7, especialmente hasta y que incluye
máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena
recta o ramificada (una o más veces) y se une a través de un carbono
terminal o no terminal. Alquilo C_{1}-C_{7} o
inferior, por ejemplo, es n-pentilo,
n-hexilo o n-heptilo o
preferiblemente alquilo C1-C4, especialmente metilo,
etilo, n-propilo, sec-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo.
Halo o halógeno es preferiblemente flúor, cloro,
bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo, si no se
indica otra cosa.
Alquilo sustituido o no sustituido es
preferiblemente alquilo C1-C20, más preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{7}, que es de cadena recta o
ramificada (uno o, si se desea y es posible, más veces), que se
sustituye o no se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres
grupos funcionales seleccionados de arilo sustituido o no
sustituido como se describe adelante, especialmente fenilo o naftilo
cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye como se
describe adelante por arilo sustituido o no sustituido,
heterociciclilo sustituido o no sustituido como se describe
adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo
C_{1}-C_{7})-oxetidinilo,
piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, indolilo, indazolilo, 1
H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
2H,3H-1,4-benzodioxinilo o
benzo[1,2,5]oxadiazolilo, cada uno de los cuales se
sustituye o no se sustituye como se describe adelante por
heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o
no sustituido como se describe adelante, especialmente
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de
los cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante
por, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi,
hidroxialcoxi C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxi, fenil- o
naftilalquilooxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio
C_{1}-C_{7}, haloalquiltio
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio,
alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquiltio-C_{1}-C_{7},
fenil- o naftiltio, fenil- o naftilalquiltio
C_{1}-C_{7}, alcanoiltio
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftiltio, nitro, amino,
mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono- o
di-(naftil- o fenilalquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
fenil- o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo se
sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente uno a
tres, grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7},
fenil- o naftilalquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
carboxilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7},
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftiloxicarbonilo, fenil- o naftilalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-mono- o N,N-di-(naftil- o
fenilalquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
ciano, alquileno C_{1}-C_{7}, alquenileno
C_{1}-C_{7} o -alquinileno, alquilenodioxi
C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S-OH),
sulfonilo (-S(=O)-OH), alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7} (alquilo
C_{1}-C_{7} S(=O)-), fenil- o naftilsulfinilo en
donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o
más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S(O)2OH),
alquilosulfonilo C_{1}-C_{7}
(C_{1}-C_{7}-alquilo-SO2-),
fenil- o naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o
no se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilculfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y N-mono
o
N,N-di-(C_{1}-C_{7}-alquilo,
fenil-, naftil, fenil)alquilo C_{1}-C_{7}
o naftilalquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
Alquenilo sustituido o no sustituido tiene
preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces
dobles, y es preferiblemente alquenilo
C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido
como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no
sustituido. Ejemplos son vinilo o alilo.
Alquinilo sustituido o no sustituido tiene
preferiblemente 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces
triples, y es más preferiblemente alquinilo
C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido
como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no
sustituido. Un ejemplo es
prop-2-inilo.
Arilo sustituido o no sustituido es
preferiblemente un grupo funcional arilo monocíclico, bicíclico o
tricíclico especialmente mono- o policíclico con 6 a 22 átomos de
carbono, especialmente fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo,
acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y se sustituye o no se
sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos
funcionales, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste
de
un sustituyente de la fórmula -(alquileno
C0-C7)-(X)r-(alquileno
C_{1}-C_{7})-(Y)s-(alquileno
C0-C7)-H en donde alquileno C0
significa que está presente un enlace en cambio de un alquileno
unido, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 o 1 y
cada uno de X y Y, si está presente e independientemente de los
otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-,
-CO-O-, -NV-CO-;
-CO-NV-; -NV-SO2-,
-SO2-NV; -NV-CO-NV-,
-NV-CO-O-,
-O-CO-NV-,
-NV-SO2-NV- en donde V es hidrógeno
o alquilo sustituido o no sustituido como se define adelante,
seleccionado especialmente de alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil- o
naftil-C_{1}-C_{7}-alquilo
y
halo-C_{1}-C_{7}-alquilo;
por ejemplo alquilo C_{1}-C_{7}, tal como
methyl, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como
3-metoxipropilo o 2-metoxietilo,
alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}-, aminoalquilo
C_{1}-C_{7}, tal como aminometilo, (N-) mono- o
(N,N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalquilo
C_{1}-C_{7},
C_{1}-C_{7}-alkoxy-C_{1}-C_{7}-alquiloaminoalquilo
C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o
fenil)-aminoalquilo C_{1}-C_{7},
mono-(naftil- o fenillalquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}-O-CO-NH-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}-NH-CO-NH-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}-NH-SO2-NH-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, hidroxialcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carboxialquiloxi
C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonil
C_{1}-C_{7}- alcoxi
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilalquiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono-
di-(naftil- o fenilalquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
N-monoalcoxi
C_{1}-C_{7}-alquiloamino
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, haloalquilcarbonil
C_{1}-C_{7}, hidroxialquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalquilocarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, hidroxialcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, aminoalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, (N-)mono-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-C_{1}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
o N-mono- o N,Ndi-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo;
de alquenilo C_{2}-C_{7},
alquinilo C_{2}-C_{7}, fenilo, naftilo,
heterociclilo, especialmente como se define adelante para
heterociclilo, preferiblemente seleccionado de pirrolilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil, naftil, fenilalquilo
C_{1}-C_{7} o naftilalquilo
C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo,
3-alquiloetidinilo C_{1}-C_{7},
piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranilo, indolilo, indazolilo, 1
H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
benzo [1,2,5] oxadiazolilo o 9H-xantenilo, fenil- o
naftil- o heterociclialquilo C_{1}-C_{7} o
-alquiloxi C_{1}-C_{7} en donde el heterociclilo
es como se define adelante, seleccionado preferiblemente de
pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo,
pirazolidinonilo, N-(alquilo C_{1}-C_{7},
fenil, naftil, fenilalquilo C_{1}-C_{7} o
naftilalquilo
C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo,
morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo,
indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo-,
benzo [1,2,5]oxadiazolilo o 9H-xantenilo; tal
como benzilo o naftilmetilo, haloalquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, feniloxi-
o naftiloxialquilo C_{1}-C_{7}, fenilalcoxi
C_{1}-C_{7}- o naftilalcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxialquilo
C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o fenil)- aminoalquilo
C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o
fenilalquilo-C_{1}-C_{7})-aminoalquilo
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftilaminoalquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftilsulfonilamino-C_{1}-C_{7}-alquilo
en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno
o más, especialmente uno a tres, grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftil-C_{1}-C_{7}-alquilosulfonilaminoalquilo
C_{1}-C_{7}, carboxialquilo
C_{1}-C_{7}, halo, especialmente flúor o cloro,
hidroxi, fenilalcoxi C_{1}-C_{7} en donde el
fenilo se sustituye no se sustituye por alcoxi
C_{1}-C_{7} y/o halo, haloalcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, fenil- o
naftiloxi, fenilo o naftil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftil-oxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi,
haloalquiltio C_{1}-C_{7}, tal como
trifluorometiltio, fenil- o naftiltio, fenil- o naftilalquiltio
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftiltio, nitro,
amino, di-(naftil- o fenilalquilo
C_{1}-C_{7})-amino, benzoil- o
naftoilamino, fenil- o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o
naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más, especialmente
uno a tres, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})aminoalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
halo-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil-
o naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, (N,N-)
di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono
o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxifenilo
C_{1}-C_{7} y/o alquiloxinaftilo
C_{1}-C_{7}-)aminocarbonilo,
N-mono- o N,N-di-(naftil- o
fenilalquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
ciano, alquileno C_{1}-C_{7} que se sustituye o
no se sustituye por hasta cuatro sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{7} y se une a dos átomos del anillo
adyacentes del grupo funcional arilo, alquileno
C_{2}-C_{7} o -alquileno que se une a dos átomos
del anillo adyacentes del grupo funcional arilo, sulfenilo,
sulfinilo, alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, fenil-
o naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo se sustituye o no se
sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilosulfinilo
C_{1}-C_{7}, sulfonil, alquilosulfonilo
C_{1}-C_{7}, haloalquilosulfonilo
C_{1}-C_{7}, hidroxialquilosulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilosulfonilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, (N,N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminoalquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfonilo en donde
el fenilo o naftilo se sustituye o no se sustituye por uno o más,
especialmente uno a tres, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilculfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y
N-mono o
N,N-di-(C_{1}-C_{7}-alquilo,
fenil-, naftil, fenilalquilo C_{1}-C_{7} y/o
naftilalquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonil.
Heterocicliclo sustituido o parcialmente
sustituido es preferiblemente un sistema de anillo saturado,
parcialmente saturado o insaturado, mono- o bicícliclo o
preferiblemente mono- o policíclico con preferiblemente 3 a 22
átomos del anillo (más preferiblemente 3 a 14) y con uno o más,
preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, (=N-, -NH- o -NH- sustituido),
oxígeno, azufre (-S-, S(=O)- o S-(=O)2-) que se sustituye o
no se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
preferiblemente seleccionados independientemente de los
sustituyentes mencionados anteriormente para arilo, Preferiblemente,
heterociclilo (que se sustituye o no se sustituye como se mencionó
anteriormente)se selecciona de los siguientes grupos
funcionales (el asterisco marca el punto de unión al resto de la
molécula de la fórmula I):
En donde en cada caso cuando un NH está presente
el enlace con el asterisco que conecta el grupo funcional
heterociclilo respectivo al resto de lamolécula el H se puede
reemplazar con dicho enlace y/o el H se puede reemplazar por un
sustituyente, preferiblemente como se definió anteriormente.
Especialmente preferido como heterociclilo es pirrolilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo (=
oxo-pirazolidinil), triazolilo, tetrazolilo,
oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo,
piperazinilo, tetrahidrofuranilo (=
oxo-tetrahidrofuranilo),
tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo,
1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
2H,3H-1,4-benzodioxinilol, benzo
[1,2,5]oxadiazolilo o tiofenilo, cada uno de los cuales se
sustituye o no se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres,
substituyentes como se mencionó anteriormente para arilo sustituido,
preferiblemente seleccionado independientemente del grupo que
consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, aminoalquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquiloamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxialquilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, aminoalcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoilalcoxi
C_{1}-C_{7},
N-alquilcarbamoil-C_{1}-C_{7}-alcoxi-C_{1}-C_{7},
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7}-, fenil, naftil,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} y/o
naftil alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, alcanoil
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}. En el caso de heterociclos que
incluyen un miembro de anillo, los sustituyentes, en la medida en
que se unen a través de un átomo de carbono u oxígeno, se pueden
unir preferiblemente al nitrógeno en lugar de un H.
Cicloalquilo no sustituido o sustituido es
preferiblemente mono-o policíclico, más
preferiblemente monocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede incluir uno o más enlaces
dobles (por ejemplo en cicloalquenilo) y/o triples (por ejemplo en
cicloalquinilo), y no se sustituye o se sustituye por uno o más, por
ejemplo uno a tres sustituyentes preferible e independientemente
seleccionados de aquellos mencionados anteriormente como
sustituyentes para arilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Acilo es preferiblemente
aril-carbonilo o -sulfonilo sustituido o no
sustituido, heterociclilcarbonilo o -sulfonilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilcarbonilo o -sulfonilo sustituido o no
sustituido, formilo o alquilocarbonilo o -sulfonilo sustituido o no
sustituido, en donde arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido
y alquilo sustituido o no sustituido son preferiblemente como se
describió anteriormente. Se prefiere alcanoilo
C_{1}-C_{7}. R_{2} preferiblemente tiene uno
de los significados dados aquí diferente de acilo.
Hidroxi eterificado o esterificado es
especialmente hidroxi que se esterifica con acilo como se definió
anteriormente, especialmente en alcanoiloxi inferior; o
preferiblemente eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heterociclilo o cicloalquilo cada uno de los cuales es
sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se describió
anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos o
sustituidos correspondientes. Especialmente se prefiere
alquiloxi C_{1}-C_{7} no
sustituido o especialmente sustituido, especialmente con un
sustituyente seleccionado de alcoxi
C_{1}-C_{7}; fenilo, tetrazolilo,
tetrahidrofuranonilo, oxetidinilo, 3-(alquilo
C_{1}-C_{7})-oxetidinilo,
piridilo o 2H,3H-1,4-benzodioxinilo,
cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más,
preferiblemente hasta tres, por ejemplo 1 o dos sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, feniloxi en donde el fenilo no se
sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7}
y/o halo, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o
se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
halo, amino, N-mono- o
N,N-di(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, carboxi,
N-mono-o
N,N-di(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
morfolino, morfolino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, pirazolilo,
4-alquilpiperidin
C_{1}-C_{7}-1-ilo
y ciano; ariloxi no sustituido o sustituido con arilo no sustituido
o sustituido como se describió anteriormente, especialmente feniloxi
con fenilo que es no sustituido o sustituido solo como se describe;
o heterocicliloxi no sustituido o sustituido con heterociclilo no
sustituido o sustituido como se describió anteriormente,
preferiblemente tetrahidropiraniloxi.
El mercapto sustituido puede ser mercapto que se
tioesterifica con acilo como se definió anteriormente, especialmente
con alcanoiloxi inferior; o preferiblemente se tioeterifica con
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo
cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es
preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos
funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes.
Especialmente se prefiere alquiltio C_{1}-C_{7}
no sustituido o especialmente sustituido o ariltio no sustituido o
sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} no
sustituido o sustituido o arilo justo como se describe para los
grupos funcionales correspondientes bajo hidroxi eterificado.
El sulfinilo o sulfonilo sustituido se puede
sustituir con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o
cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y
es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos
funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes.
Especialmente se prefiere alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7} (alquilo
C_{1}-C_{7}-SO-) o -sulfonilo
(alquilo C_{1}-C_{7}-SO2-) no
sustituido o especialmente sustituido o arilsulfinilo o -sulfonilo
no sustituido o sustituido con alquilo
C_{1}-C_{7} o arilo no sustituido o sustituido
justo como se describe para los grupos funcionales correspondientes
bajo hidroxi eterificado.
En amino mono- o disustituido, el amino es
preferiblemente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
de un acilo, especialmente alcanoilo
C_{1}-C_{7}, fenilcarbonilo (= benzoilo),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} o fenilsulfonilo en
donde el fenilo no se sustituye o se sustituye por uno a 3 grupos
alquilo C_{1}-C_{7}, y uno o dos grupos
funcionales seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo y cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o
no sustituido y es preferiblemente como se describió anteriormente
para los grupos funcionales no sustituidos o sustituidos
correspondientes. Se prefiere alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(fenilo, naftilo,
alcoxi C_{1}-C_{7}-fenilo,
alcoxinaftilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-carbonilamino (por
ejemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino o mono- o
di-(fenilo, naftilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}-fenilo,
alcoxinaftilo C_{1}-C_{7},
fenil-alquilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi
C_{1}-C_{7}-naftil-alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxi
C_{1}-C_{7}-fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino.
El carboxi esterificado es preferiblemente
alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o
cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arilo, heterociclilo y
cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y los grupos
funcionales correspondientes y sus sustituyentes son preferiblemente
como se describió anteriormente. Se prefiere alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
fenil-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
naftil-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenoxicarbonilo o
naftoxicarbonilo.
En el carboxi amidado, la parte amino unida a la
carbonilo en la función amido (D_{2}N-C(=O)-) en
donde cada D es independiente del otro hidrógeno o un sustituyente
amino) es no sustituida o sustituida como se describe para amino
sustituido, pero preferiblemente sin acilo como sustituyente amino.
Se prefiere mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o
alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo o
mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7},
alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo.
En el sulfamoilo sustituido, la parte amino
unida a la sulfonilo en la función sulfamoilo
(D_{2}N-S(=O)_{2}-) en donde cada D es
independiente del otro hidrógeno o un sustituyente amino) es no
sustituida o sustituida como se describe para amino sustituido,
pero preferiblemente sin acilo como sustituyente amino. Se prefiere
mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo o
mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7},
alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
El alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido y
alquinilo C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido
y sus sustituyentes se definen como se hizo anteriormente bajo los
grupos funcionales alquilo sustituido o no sustituido, alquinilo
sustituido o no sustituido, y alquilo no sustituido o sustituido
correspondientes pero con el número dado de átomos de carbono en los
grupos funcionales alquilo, alquenilo o alquinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como R1, se prefiere especialmente cicloalquilo
C_{3}-C_{8}. Más preferiblemente cicloalquilo
C_{3}-, C_{4}-, C_{5}- o C_{8}-, más preferiblemente
ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como R2, se prefieren estos o cualesquier otros
grupos funcionales mencionados aquí que caen bajo la definición de
R2.
En una primera realización R_{2} es
preferiblemente alquilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para alquilo son alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que
pueden ser no sustituidos o sustituidos. Los ejemplos preferidos
incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo, sec-butilo o
terc-butilo, más preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo, más preferiblemente metilo. El grupo funcional alquilo
es preferiblemente sustituido. Cuando el grupo funcional alquilo es
sustituido, este es preferiblemente mono-, di- o
tri-sustituido, más preferiblemente
mono-sustituido. Los sustituyentes adecuados para el
grupo funcional alquilo son como se definen aquí, preferiblemente
O-alquilo C_{1}-C_{4}, halo,
hidroxi, fenilo sustituido o no sustituido, preferiblemente
sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, preferiblemente
sustituido, fenil- o naftiloxi no sustituido o sustituido,
preferiblemente sustituido, fenil- o naftilalquiloxi
C_{1}-C_{7} no sustituido o sustituido,
preferiblemente sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente sustituido, cicoalquilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente no sustituido, nitro, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
N-mono- o
N,N-di-aminocarbonilo sustituido,
carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente sustituido, naftilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente sustituido, fenil- o naftiloxi no
sustituido o sustituido, preferiblemente sustituido, o
heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente
sustituido. El grupo funcional heterociclilo es a este respecto
preferiblemente mono- o bicíclico. Se prefieren los sistemasátomos
de nitrógeno y carbono en el anillo aromático, o en particular si
se contempla un grupo funcional bicíclico, sistemasátomos de
nitrógeno y carbono en el anillo saturados parcialmente, en
particular por lo que uno de los anillos es aromático y el otro es
saturado o parcialmente saturado, se prefiere más el aromático. El
grupo funcional heterociclilo tiene preferiblemente 1, 2 o 3, más
preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1, heteroátomos
seleccionados de O, N o S, más preferiblemente S o N.
Particularmente los ejemplos preferidos incluyen anillos de 6
miembros que contienen preferiblemente un átomo de nitrógeno, en
particular piridilo; o sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el
anillo bicíclico que contienen preferiblemente un átomo de N o S, en
particular indolilo, 1H-indazolilo, quinolilo,
isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
9-xantenilo, o 1-benzotiofenilo,
donde cada grupo funcional mencionado anteriormente se sustituye, en
particular fenilo, naftilo, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye
por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}, más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, y,
carbamoil-alquilo C_{1}-C_{7},
en particular metilo, hidroxi-propilo,
hidroxil-butilo, metoxi-propilo, Cl,
F, metoxi, metoxi-propiloxi,
carboxi-etiloxi y, carbamoilpropilo. El grupo
funcional heterociclilo es preferiblemente sustituido en el N, si
está presente.
En una segunda realización R2 es preferiblemente
arilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o
naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando el grupo funcional
arilo es sustituido, este es preferiblemente mono- o
di-sustituido. Más preferiblemente arilo es
di-sustituido. Los sustituyentes adecuados son como
se definen aquí, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, -O-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7},
-O-halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, nitro, amino,
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
carboxilo, ciano, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}-amino,
N-alcanoilo
C_{1}-C_{7}-N-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
N-haloalquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}, más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, -O-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, ciano,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}-amino,
N-alcanoilo
C_{1}-C_{7}-N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}-amino, en
particular, metilo, O-metilo, Cl, Br, CN,
metoxipropiloxi, N(metoxipropil)-amino,
N(acetil)-amino, y
N(metoxipropil)(acetil)-amino.
En una tercera realización R2 es preferiblemente
heterociclilo no sustituido o sustituido.
El grupo funcional heterociclilo preferiblemente
mono- o bicíclico, más preferiblemente bicíclico. Se prefieren
sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo aromático, o
sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo saturados
parcialmente, en particular por lo que uno de los anillos es
aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado, se
prefieren más parcialmente saturados. El grupo funcional
heterociclilo tiene preferiblemente 1, 2 o 3, más preferiblemente 1
o 2, más preferiblemente 2, heteroátomos seleccionados de O, N o S,
más preferiblemente O o N. El sistemaátomos de nitrógeno y carbono
en el anillo contiene preferiblemente un grupo funcional oxo.
Particularmente los ejemplos preferidos incluyen anillos bicíclicods
de 10 miembros que contienen preferiblemente un átomo de nitrógeno,
en particular, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onli,
3,4-dihidro-1H-quinolin-2-onilo,
o
4H-benzo[1,4]tiazin-3-onilo;
o sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillos bicíclicos de
9 miembros que contienen preferiblemente un átomo de N, en
particular indolilo, 1H-indazolilo, benzotiofenilo,
imidazo[1,2-a]piridilo o
3H-benzooxazol-2-onilo,
donde cada heterociclilo no se sustituye o se sustituye por uno o
más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}, más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, halo,
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{7}, Nalquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7},
N-haloalquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, en particular metilo, pentilo,
metoxi-propilo, metoxi-butilo,
etoxi-etilo, hidroxi-butilo,
metoxipropiloxi, F,
CH_{3}-C(O)-NH-CH_{2}CH_{2},
NH_{2}-CO-CH_{2}CH_{2}CH_{2},
N(CH_{2}CH_{3})-CO-CH_{2},
N(CH_{2}CF_{3})-CO-CH_{2}.
El grupo funcional heterociclilo es preferiblemente sustituido en el
N si
está presente.
está presente.
Así preferiblemente R_{2} es
fenil-alquilo C_{1}-C_{7},
di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo, naftilo, piridil-alquilo
C_{1}-C_{7}, indolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1H-indazolil-alquilo
C_{1}-C_{7}, quinolil-alquilo
C_{1}-C_{7}, isoquinolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-alquilo
C_{1}-C_{7},
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo
C_{1}-C_{7},
9-xantenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1-benzotiofenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
9-xantenilo o 1-benzotiofenilo,
3,4-Dihidro-1H-quinolin-2-onilo,
4H-Benzo[1,4]tiazin-3-onilo,
3H-benzooxazol-2-onilo,
donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye
por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}; más preferiblemente R_{2} es
fenil-alquilo C_{1}-C_{7},
di-(fenil)-alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo, indolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1H-indazolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
9-xantenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo
o
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
o 9-xantenilo no se sustituye o se sustituye por
hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7} y alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}.
\newpage
Ejemplos particularmente preferidos para R2
son
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
más preferidos son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un grupo funcional W de la fórmula IA,
preferiblemente uno de X_{1} y X_{2} es nitrógeno o CH, mientras
el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son CH.
En un grupo funcional W de la fórmula IB,
preferiblemente X_{4} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{1},
X_{2} y (preferiblemente si X_{4} es CH_{2} o N) X_{3}, más
preferiblemente X_{2}, es N, mientras los otros son cada uno CH,
con la condición que por lo menos está presente un nitrógeno en el
anillo (N o en el caso de X_{4} NH). R3 luego se une
preferiblemente a X_{3} en lugar de un hidrógeno.
En un grupo funcional W de la fórmula IC,
preferiblemente X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2},
X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición
que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el
caso de X_{1} NH). R3 luego se une preferiblemente a X_{2} o más
preferiblemente a X_{3} o a X_{4} en lugar de un hidrógeno.
La persona experta entenderá que un sustituyente
R3 (y, cuando está presente, R4) solo puede estar presente en la
posición de y en lugar de un hidrógeno unido a un miembro en el
anillo X_{1} a X_{4} seleccionado de CH, CH_{2} o NH se tal
manera que solo carbonos de cuatro enlaces o nitrógenos de tres
enlaces (que, en el caso de formación de sal, sin embargo se pueden
protonar para llegar a ser de cuatro enlaces y luego ser cargados
positivamente).
En una primera realización W es preferiblemente
un grupo funcional de la fórmula IA,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el asterisco (*) denota la
posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo
piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es
nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son
CH; con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o
preferiblemente a X_{3} o X_{4}. Preferiblemente todos de
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} son
CH.
En una segunda realización W es preferiblemente
un grupo funcional de la fórmula IC,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el asterisco (*) denota la
posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo
piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2},
X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición
que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el
caso de X_{1} NH), preferiblemente X_{1} es O, X_{2} es CH o
N, más preferiblemente N, X_{3} es CH y X_{4} es CH o N, más
preferiblemente CH, con la condición que no más de uno de X_{2} y
X_{4} es N; y con la condición que R3 se une a X_{2} o
preferiblemente a X_{3} o X_{4}.
Cuando W es un grupo funcional de la fórmula
(IC), R3 es preferiblemente arilo como se define aquí, más
preferiblemente fenilo no sustituido o sustituido como se describe
adelante para R3, más preferiblemente fenilo no
sustitui-
do.
do.
Más preferiblemente, W es un grupo funcional de
la fórmula (IA) tal como fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
y es 0, 1, 2 o 3, preferiblemente 0 o 1, más
preferiblemente 0, y z es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0 o 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Como R3,fenilo se prefieren especialmente,
piridilo, hidroxifenilo, halofenilo, mono-o
di-(alquiloxi
C_{1}-C_{7})-fenilo,
mono-o di-(alquiloxi
C_{1}-C_{7})-piridilo, fenilo
sustituido por halo y alquiloxi C_{1}-C_{7},
piridilo sustituido por halo y alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminopiridilo,
halofenil-alquiloxi C_{1}-C_{7},
mono- o di-(alquiloxi
C_{1}-C_{7})-fenil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquiloxi
C_{1}-C_{7})-piridil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenil-alquiloxi
C_{1}-C_{7} con fenilo sustituido por halo y
alquiloxi C_{1}-C_{7},
piridil-alquiloxi C_{1}-C_{7}
con piridilo sustituido por halo y alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminopiridil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi, 2H,3;
-1,4-benzodioxinil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-(alquiloxifenilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo o
alquiloxibenxoilamino C_{1}-C_{7}. Otros
sustituyentes preferidos son carboxifenilo,
alquilaminocarbonilfenilo C_{1}-C_{7},
carboxi-alquiloxifenilo
C_{1}-C_{7}, alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquiloxifenilo
C_{1}-C_{7},
tetrazol-5-ilo,
2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo,
oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, 3-alquilo
C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o Alquioxifenilaminocarbonilo
C_{1}-C_{7}. Más preferiblemente, estos grupos
funcionales se unen a X_{3} o a X_{4}. Más generalmente, R3 es
hidrógeno o más preferiblemente un grupo funcional diferente de
hidrógeno dado en las definiciones para R_{3} aquí.
En una primera realización, R3 es
preferiblemente arilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos de arilo incluyen fenilo o
naftilo, más preferiblemente fenilo. En una realización, R3 es
preferiblemente fenilo no sustituido. En otra realización, R3 es
fenilo sustituido. Cuando el grupo funcional arilo es sustituido,
este es preferiblemente mono- di- o tri-sustituido,
más preferiblemente mono- o di-sustituido. Más
preferiblemente arilo es mono-sustituido. Los
sustituyentes adecuados son como se definen aquí, preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquenilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye
o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7},
alquiloxi
C_{1}-C_{7}-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
carboxi-hidroxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
N-mono-o
N,N-di-(hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
alquilosulfonilamino-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
alquilosulfonilaminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, halo, amino,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, amino-alcanoilamino
C_{1}-C_{7},
N-mono-o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilamino,
alquilosulfonilamino, carboxi-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, heterociclilo, tal como
heterociclilo monocíclico, que contiene preferiblemente por lo menos
un átomo de nitrógeno, preferiblemente heterociclilo monocíclico de
5 o 6 miembros, en particular pirazolilo,
4-alquilpiperidin
C_{1}-C_{7}-1-ilo,
2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo
o tetrazolilo; N-mono- o
N,N-di-(alquilamino
C_{1}-C_{7})-carbonilo,
carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}-aminocarbonilo,
alquilosulfonil-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7} ciano;
heterociclil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional
heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que
contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno,
preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros,
preferiblemente heterociclilo saturado o aromático, en particular
piperidil-alcoxi C_{1}-C_{7},
pirrolidinil-alcoxi C_{1}-C_{7},
piperazinil-alcoxi C_{1}-C_{7},
morfolino-alcoxi C_{1}-C_{7},
tiomorfolino-alcoxi C_{1}-C_{7},
piridil-alcoxi C_{1}-C_{7},
oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, 3-alquilo
C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o
2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o tetrazolil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se
sustituye o se sustituye por alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino;
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional
heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que
contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno,
preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros,
preferiblemente heterociclilo saturado, en particular
morfolino-alquilo C_{1}-C_{7} o
piperazinil-alquilo C_{1}-C_{7},
por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo,
amino y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino;
heterociclil-carbonilo, donde el grupo funcional
heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que
contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno,
preferiblemente heterociclilo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros,
preferiblemente heterociclilo saturado, en particular
azetidinil-carbonilo, por lo cual el heterociclilo
no se sustituye o se sustituye por alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino;
heterociclil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional
heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que
contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno,
preferiblemente heterociclilo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros,
preferiblemente heterociclilo saturado, en particular
azetidinil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o
piperidinilcarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se
sustituye o se sustituye por alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino; y
heterociclil-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{7}, donde el grupo funcional
heterociclilo es preferiblemente heterociclilo monocíclico, que
contiene preferiblemente por lo menos un átomo de nitrógeno,
preferiblemente heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros,
preferiblemente heterociclilo saturado, en particular
piperazinil-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{7}, por lo cual el heterociclilo no se
sustituye o se sustituye por alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino y/o
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino.
C_{1}-C_{7})amino.
Más preferiblemente el sustituyente se
selecciona de alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
carboxi-alquilo C_{1}-C_{7},
carboxi-alquenilo C_{1}-C_{7},
halo-alquiloxi C_{1}-C_{7},
carboxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7},alquiloxi
C_{1}-C_{7}-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
carboxi-hidroxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
alquilosulfonilamino-alquiloxi
C_{1}-C_{7},
alquilosulfonilaminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, halo, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, amino-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-amino,
alquilosulfonilamino, carboxi-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, heterociclilo, tal como
tetrazolilo; N-mono-o
N,N-di-(alquilamino
C_{1}-C_{7})-carbonilo,
carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}-aminocarbonilo,
alquilosulfonil-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7} ciano;
heterociclil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, en particular
piperidil-alcoxi C_{1}-C_{7},
pirrolidinil-alcoxi C_{1}-C_{7},
piperazinil-alcoxi C_{1}-C_{7},
piridil-alcoxi C_{1}-C_{7},
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{7}, en particular
morfolino-alquilo C_{1}-C_{7} o
piperazinil-alquilo C_{1}-C_{7},
heterociclil-carbonilo, en particular
azetidinil-carbonilo,
heterociclil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, en particular
azetidinil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o
piperidinil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, y
heterociclil-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{7}, en particular
piperazinil-carbonil-alquilo
C_{1}-C_{7}, por lo cual el grupo funcional
heterociclilo en cada caso no se sustituye o se sustituye por
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, carboxilo, amino
y/o N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino.
Aún sustituyentes más preferidos son halo tal
como F, hidroxilo, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{7}
tal como metoxi, heterociclil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, en particular
piperidil-alcoxi C_{1}-C_{7}
tal como piperidil-etoxi, alcanoilamino
C_{1}-C_{7} tal como acetilamino, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7} tal como acetiloxi,
hidroxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}
tal como hidroxi-etoxi, alcanoilo
C_{1}-C_{7} tal como acetilo,
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquiloxi
C_{1}-C_{7} tal como
N-di-(metil)-amino-propiloxi,
heterociclilo tal como tetrazolilo,
carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7}
tal como carboximetoxi, heterociclil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en particular
piperazinil-alcoxi C_{1}-C_{7}
tal como piperazinil-etoxi,
heterociclil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, en particular
azetidinil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o
piperidinil-carbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7} tal como
azetidinil-carbonil-metoxi y
piperidinil-carbonilmetoxi.
En una segunda realización, R3 es
preferiblemente heterociclilo no sustituido o sustituido.
El grupo funcional heterociclilo es
preferiblemente mono- o bicíclico, más preferiblemente bicíclico. Se
prefieren sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo
aromático, sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo
saturados o saturados parcialmente, en particular por lo que uno de
los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente
saturado, se prefieren más parcialmente saturados. El grupo
funcional heterociclilo tiene preferiblemente 1, 2 o 3, más
preferiblemente 1 o 2, más preferiblemente 1, heteroátomo
seleccionado de O, N o S, más preferiblemente O o N. El sistema de
átomos de nitrógeno y carbono en el anillo contiene preferiblemente
un grupo funcional oxo. Particularmente los ejemplos preferidos
incluyen anillos monocíclicos de 4, 5 o 6 miembros que contienen
preferiblemente un átomo de nitrógeno, en particular, piridilo,
tiofenilo, pirazolilo, piridazinilo, piperidilo, azetidinilo,
tetrazolilo, triazolilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo, y pirrolilo; o
sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillos bicíclicos de 9
miembros que contienen preferiblemente un átomo de N, en particular
indolilo, benzoisoxazolilo, 1H-indazolilo,
2,3-dihidro-isoindol-1-onilo,
2,3-dihidro-indol-1-onilo,
1,3-dihidro-bencimidazol-2-onilo,
dihidrobenzofuranilo,
2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo,
benzo[1,3]dioxolilo o es
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina. Cada
heterociclilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, por
ejemplo hasta tres, preferiblemente 1, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carboxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alquilo
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino y amino, más
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7},
amino-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7},
carboxi-alquilo C_{1}-C_{7},
carboxi-alcoxi C_{1}-C_{7},
carboxilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino y amino, en particular
metilo, amino, dimetilamino, carboxi, carboximetilo, aminometilo,
metoxi, y carboximetoxi.
\newpage
Cuando R3 es heterociclilo, R2 es
preferiblemente también heterociclilo como se explicó anteriormente,
en particular
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\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera realización R3 es preferiblemente
hidrógeno.
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente. En esta realización R_{2} es preferiblemente
heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una cuarta realización R3 es preferiblemente
hidroxilo.
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo
como se explicó anteriormente, en particular
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una quinta realización R3 es preferiblemente
ciano.
\newpage
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo
como se explicó anteriormente, en particular
En una sexta realización R3 es preferiblemente
alquilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para alquilo son alquilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que
puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos
incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo,
n-butilo, sec-butilo o
terc-butilo, más preferiblemente metilo, etilo o
isopropilo, más preferiblemente etilo. En una realización el grupo
funcional alquilo es preferiblemente no sustituido. En otra
realización el grupo funcional alquilo es preferiblemente
sustituido como se define aquí, por ejemplo por ariloxi tal como
feniloxi. El ariloxi se puede sustituir por uno a tres,
preferiblemente dos sustituyentes como se define aquí, por ejemplo
alquiloxi C_{1}-C_{7} tal como metoxi.
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo
como se explicó anteriormente, en particular
En una séptima realización R3 es preferiblemente
cicloalquilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para cicloalquilo son
alquilo C_{3}-C_{8} que pueden ser no
sustituidos o sustituidos. Los ejemplos preferidos incluyen
ciclopropilo, ciclipentilo y ciclohexilo, más preferiblemente
ciclopropilo. El grupo funcional alquilo es preferiblemente no
sustituido.
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo
como se explicó anteriormente, en particular
En una octava realización R3 es preferiblemente
hidroxilo eterificado.
El hidroxilo eterificado es como se define aquí,
preferiblemente el H del grupo OH que se ha reemplazado por un
alquilo no sustituido o sustituido. Ejemplos preferidos para alquilo
son alquilo C_{1}-C_{7} de cadena recta o
ramificada que puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos
preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo,
n-propilo, n-butilo,
sec-butilo o terc-butilo, más
preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente
metilo. En una realización el grupo funcional alquilo es
preferiblemente sustituido tal como
mono-sustituido. Ejemplos de los sustituyentes
adecuados son como se definen aquí, preferiblemente alquiloxi
C_{1}-C_{7} tal como metoxi; arilo, tal como
fenilo, que se puede sustituir por uno a tres, preferiblemente dos
sustituyentes como se define aquí, por ejemplo alquiloxi
C_{1}-C_{7} tal como metoxi; y heterociclilo
tal como mono- o bicíclico, más preferiblemente monocíclico,
preferiblemente sistemasátomos de nitrógeno y carbono en el anillo
saturado o aromático, que tienen preferiblemente 1, 2 o 3, más
preferiblemente 1, heteroátomo seleccionado de O, N o S, más
preferiblemente O o N, en particular anillos de 5 o 6 miembros tales
como piridilo o tetrahidrofuranilo, que se puede sustituir por uno
a tres, preferiblemente un sustituyente como se define aquí, por
ejemplo amino, -mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino.
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente o es hidroxilo. En esta realización R2 es preferiblemente
heterociclilo como se explicó anteriormente, en particular
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En una novena realización R3 es preferiblemente
alquinilo no sustituido o sustituido.
Ejemplos preferidos para alquinilo son alquinilo
C_{1}-C_{7} de cadena recta o ramificada que
puede ser no sustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos
incluyen grupos funcionales etilo, n-propilo,
n-butilo o n-pentilo que contienen
un enlace triple, más preferiblemente grupos funcionales etilo,
n-butilo o n-pentilo, más
preferiblemente etino. En una realización el grupo funcional
alquinilo es preferiblemente sustituido como se define aquí, por
ejemplo por amino, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, carboxilo,
heterociclilo tal como mono- o bicíclico, más preferiblemente
monocíclico, preferiblemente sistemasátomos de nitrógeno y carbono
en el anillo saturado o aromático, que tienen preferiblemente 1, 2 o
3, más preferiblemente 1, heteroátomo seleccionado de O, N o S, más
preferiblemente O o N, en particular anillos de 5 o 6 miembros tales
como piridilo, que se puede sustituir por uno a tres,
preferiblemente un sustituyente como se define aquí, por ejemplo
amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino; o arilo, tal como
fenilo, que no se puede sustituir o sustituir por uno a tres,
preferiblemente un sustituyente como se define aquí, por ejemplo
carboxi o alcoxicarbonilo tal como metoxicarbonilo.
\newpage
En esta realización R4 está preferiblemente
ausente. En esta realización R2 es preferiblemente heterociclilo
como se explicó anteriormente, en particular
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Ejemplos particularmente preferidos para
W-R3 son
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Más preferidos son
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Como R4, se prefieren especialmente hidroxi,
halo o alcoxi C_{1}-C_{7} o R4 está ausente. Más
preferiblemente R4 está ausente.
\vskip1.000000\baselineskip
T es preferiblemente cualquier metileno
(-CH_{2}-) o carbonilo (-C(=O)-), más preferiblemente
carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo
sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7} o
ciano, but preferiblemente hidrógeno.
Se pueden combinar las definiciones respectivas
de las realizaciones preferidas de la invención para cada
sustituyente como se mencionó anteriormente con cualquier definición
de las realizaciones preferidas de la invención para uno cualquiera
o más de otros sustituyentes como se definió anteriormente sin
ninguna limitación.
En todas las definiciones anteriores la persona
que tiene experticia en la técnica, sin la experimentación o
consideraciones indebidas, será capaz de reconocer que son
importantes (por ejemplo aquellas que son suficientemente estables
para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo que
tienen una vida media de más de 30 segundos) y así se abarcan
preferiblemente por las presentes reivindicaciones y que solo se
abarcan los enlaces y sustituciones químicamente factubles (por
ejemplo en el caso de enlaces dobles y triples, el hidrógeno que
lleva amino o grupos hidroxi y similares), así como también formas
tautoméricas cuando están presentes.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Ellas
se pueden formar cuando los grupos que forman sales, tales como
grupos ácidos o básicos, están presentes tal que pueden existir en
forma disociada por lo menos parcialmente, por ejemplo en un rango
de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se puede aislar
especialmente en forma sólida.
Se forman tales sales, por ejemplo, como sales
de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o
inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un
átomo de nitrógeno básico (por ejemplo imino o amino), especialmente
las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos
adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos
orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico,
fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico,
ácido maleic, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido
benzoico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftaleno-disulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados
negativamente, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar
las sales con bases, por ejemplo sales de metal o de amonio, tales
como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de con amoniaco
o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por
ejemplo trietilamina o
tri(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están
presentes en la molécula, un compuesto de la fórmula I también puede
formas sales internas.
También es posible utilizar para propósitos de
aislamiento y purificación sales farmacéuticamente no aceptables,
por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se
emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres
(cuando se pueden aplicar comprendidadas en preparaciones
farmacéuticas), y por lo tanto se prefieren estos.
En vista de la estrecha relación entre los
compuestos en la forma libre y en la forma de sus sales, que
incluyen aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios,
por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o
sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos" y
"intermedios" aquí anteriormente y adelante, especialmente a
los compuestos de la fórmula I, se debe entender como que se refiere
también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un
compuesto libre y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales
está destinado a incluir también cualquier solvato, precursor
metabólico tal como éster o amida del compuesto de la fórmula I, o
sal de uno cualquiera o más de estos, según sea apropiado y
conveniente y si no se menciona explícitamente de otra forma. Se
pueden obtener y luego también incluir las formas de cristal
diferentes.
Cuando se utiliza la forma plural para los
compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades,
trastornos y similares, esta se entiende que significa uno
(preferido) o más compuestos únicos sal(s), preparaciones
farmacéuticas, enfermedad(es), trastorno(s) o
similares, cuando se utiliza el singular o artículo indefinido
("un", "una"), este está destinado a incluir el plural o
preferiblemente el singular.
Los compuestos de la presente invención posen
dos o más centros asimétricos que dependen de la selección de los
sustituyentes. La configuración absoluta preferida en los centros
asimétricos C-3 y C-4 en el grupo
funcional piperidina central es como se indica específicamente
dentro de la presente descripción. Sin embargo, cualesquier
diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros puros o aislados
posibles, y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos, se
abarcan por la presente invención. Una realización muy preferida de
la invención se relaciona con los
3,4-trans-compuestos de la presente
invención (en donde W y R1R2N-T- están en la
posición trans con cada otro).
Como se describió aquí anteriormente, la
presente invención proporciona derivados de piperidina
3,4-disustituida de la fórmula I, estos compuestos
para uso en el tratamiento the (profiláctico y/o terapéutico) de una
enfermedad (= afección, trastorno) en un animal de sangre caliente,
especialmente un humano, preferiblemente de una enfermedad
dependiente de actividad de renina (especialmente inapropiada), una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
I, los métodos para preparar dicho compuesto o preparación
farmacéutica, y métodos para tratar afecciones dependientes de
actividad de renina (especialmente inapropiada) mediante
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la fórmula I, o una composición farmacéutica del
mismo.
Actividad de renina "inapropiada"
preferiblemente se relaciona con un estado de un animal de sangre
caliente, especialmente un humano, donde la renina muestra una
actividad de renina que es bastante alta en la situación dada (por
ejemplo debido a uno o más de regulación incorrecta, sobreexpresión
por ejemplo debido a amplificación de gen o redisposición de
cromosoma o infección por microorganismos tales como virus que
expresan un gen aberrante, actividad anormal por ejemplo que lleva
a una especificidad de sustito errónea o una renina hiperactiva por
ejemplo producida en cantidades normales, actividad muy baja de
producto de actividad de renina que remueve rutas, alta
concentración de sustrato, otras circunstancias que hacen la
actividad de renina relativamente muy alta, tal como otros
mecanismos que llevan al incremento en la presión sanguínea, y/o
similares) y/o lleva a soportar enfermedad o trastorno dependiente
de renina como se mencionó anteriormente y como se menciona
adelante, por ejemplo por actividad de renina cuya reducción tiene
efectos en la enfermedad dada. Tal actividad de renina inapropiada
puede, por ejemplo, comprender una actividad más alta que la normal,
o adicionalmente una actividad en el rango normal o aún por debajo
del rango normal que, sin embargo, debido al proceso precedente,
paralelo y o posterior, por ejemplo señalización, efecto regulador
sobre otros procesos, concentración de producto o sustrato mayores
y similares, lleva a soporte directo o indirecto o mantenimiento de
una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporta el brote
y/o presencia de una enfermedad o trastorno en cualquier otra
forma. La actividad de renina inapropiada puede o no puede ser
dependiente de otros mecanismos paralelos que soportan el trastorno
o enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no
puede incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de
renina. Por lo tanto "dependiente" se tiene que leer como
"dependiente inter alia", (especialmente en los casos
cuando una enfermedad o trastorno es real y exclusivamente solo
dependiente de renina) preferiblemente como "dependiente
principalmente", más preferiblemente como "dependiente solo
esencialmente". "Inapropiado" no significa necesariamente
que la renina sea la causa de una enfermedad o trastorno sino que
la modulación, especialmente inhibición, de la actividad de renina
pueda tener efecto benéfico en una enfermedad o trastorno aún si
este se debe a otras causas.
Cuando se menciona una enfermedad o trastorno
dependiente de actividad inapropiada de una renina (tal como en la
definición de "uso" en el siguiente párrafo y también
especialmente cuando se menciona un compuesto de la fórmula I para
uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico que es
preferiblemente el tratamiento de una enfermedad o trastorno
dependiente de actividad de renina inapropiada, esto se refiere
preferiblemente a una cualquiera o más enfermedades o trastornos
que dependen de actividad inapropiada de renina natural y/o una o
más formas mutadas o alteradas de la misma.
Cuando se menciona posterior o anteriormente el
término "uso" (como verbo o nombre) (se relaciona con el uso
de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un método de uso del mismo), esto (si no se
indica en forma diferente o se lee en forma diferente en el
contexto) incluye una cualquiera o más de las siguientes
realizaciones de la invención, respectivamente (si no se establece
de otra forma): el uso en el tratamiento de una enfermedad o
trastorno que depende de actividad de renina (especialmente
inapropiada), el uso para la fabricación de composiciones
farmacéuticas para uso en el tratamiento de una enfermedad o
trastorno que depende de la actividad de renina (especialmente
inapropiada); un método para uso de uno o más compuestos de la
fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que
depende de actividad de renina (especialmente inapropiada); una
preparación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la
fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que
depende de la actividad de renina (especialmente inapropiada); y uno
o más compuestos de la fórmula I para uso en el tratamiento de una
enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente,
especialmente un humano, preferiblemente una enfermedad que depende
de actividad de renina (especialmente inapropiada); cuando sea
apropiado y conveniente, si no se establece de otra forma.
Los términos "tratar", "tratamiento" o
"terapia" se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo
retrasar o prevenir el inicio de una enfermedad o trastorno) o
preferiblemente tratamiento terapéutico (que incluye pero no se
limita a tratamiento preventivo, retraso del inicio y/o progresión,
paliativo, de curado, de alivio de síntomas, de reducción de
síntomas, de mejora de la condición del paciente, de modulación de
la renina y/o de inhibición de renina) de dicha
enfermedad(s) o trastorno(s), especialmente de una o
más de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente y
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos de las realizaciones preferidas de la
invención mencionados adelante no se consideran como exclusivos,
por ejemplo, con el fin de reemplazar las expresiones o símbolos
generales con más definiciones específicas, se pueden intercambiar
partes de estos grupos de compuestos o cambiar utilizando las
definiciones dadas anteriormente, u omitidas, según sea
apropiado.
Una realización altamente preferida de la
invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I con la
siguiente configuración
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R2, R11, T y W son
como se definen para un compuesto de la fórmula I aquí anteriormente
o aquí adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Se prefiere también un compuesto de la fórmula I
con la siguiente configuración
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R2, R11, T y W son
como se definen para un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Un grupo diferente de compuestos preferidos se
relaciona con uno cualquiera de un compuesto de la fórmula I con la
siguiente configuración
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de la fórmula I con la siguiente
configuración
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R_{2}, R11, T y W
son como se definen para un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo,
respectivamente.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I
(especialmente in configuración A, dada anteriormente) en donde
R1 es cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo
C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
piridil-alquilo C_{1}-C_{7},
indolil-alquilo C_{1}-C_{7},
1H-indazolil-alquilo
C_{1}-C_{7}, quinolil-alquilo
C_{1}-C_{7}, isoquinolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-alquilo
C_{1}-C_{7}.
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo
C_{1}-C_{7},
9-xantenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1-benzotiofenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
9-xantenilo o 1-benzotiofenilo,
donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye
por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7};
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y
X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y
X_{5} son CH; preferiblemente con la condición que R3 se une a
X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo
funcional de la fórmula
IB,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X_{4} es CH_{2},
NH, S o O y uno de X_{1}, X_{2} y (preferiblemente si X_{4} es
CH_{2} o N) X_{3}, más preferiblemente X_{2}, es N, mientras
los otros son cada uno CH, con la condición que por lo menos está
presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{4} NH) y
que R3 luego se une preferiblemente a X_{3}; preferiblemente,
X_{1} es CH o N, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH o N y X_{4}
es NH, O o S, con la condición que no más de uno de X_{1}, X_{2}
y X_{3} es N; y preferiblemente con la condición que R3 se une a
X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o
X_{4};
o un grupo funcional de la fórmula IC,
en donde el asterisco (*) denota la
posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo
piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1} es CH_{2}, NH, S o O y uno de X_{2},
X_{3} y X_{4} es N, mientras los otros son CH, con la condición
que por lo menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el
caso de X_{1} NH); preferiblemente, X_{1} e S o O, X_{2} es
CH o N, X_{3} es CH o N, y X_{4} es CH o N, con la condición que
no más de uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N; y preferiblemente
con la condición que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a
X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo
funcional de la fórmula IA, IB o IC, en lugar de un átomo de
hidrógeno en un miembro en el anillo NH, CH_{2} o CH mencionado
hasta ahora donde R3 se une está presente un grupo funcional
R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2,
preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o preferiblemente alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, feniloxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo,
fenil-alcoxi C_{1}-C_{7},
feniloxi, feniloxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi,
2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o
fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye
o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, por
ejemplo 1 o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o
se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7},
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, halo, amino,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, morfolino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tiomorfolino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, pirazolilo,
4-alquilpiperidin
C_{1}-C_{7}-1-ilo,
tetrazolilo, carboxilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilamino
C_{1}-C_{7})-carbonilo y ciano;
o es
2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo,
oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, 3-alquilo
C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o
2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7}; con la condición que si R3 es
hidrógeno y y y z son 0 (cero);
R4 si está presente (que es el caso si y o z es
diferente de cero) es hidroxi, halo o alcoxi
C_{1}-C_{7};
T es metileno o carbonilo, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o el uso del mismo.
Especialmente se prefiere un compuesto de la
fórmula I en donde R1, R2, T, W, R11,
X_{1}-X_{5}, y y z son como se definen en el
párrafo precedente y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; o el uso del mismo, con la condición que y y z
son cero.
Más preferiblemente, la invención se relaciona
con un compuesto de la fórmula I (especialmente en las
configuraciones A dadas anteriormente), en donde
R1 es cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo,
indolil-alquilo C_{1}-C_{7},
1H-indazolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
9-xantenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo
o
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
o 9-xantenilo no se sustituye o se sustituye por
hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7} y alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7};
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el asterisco (*) denota la posición en
donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo
piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es
nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son
CH; con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o
preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional de la
fórmula IC,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1} es O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH y
X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de X_{2} y
X_{4} es N; y con la condición que R3 se une a X_{2} o
preferiblemente a X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo
funcional de la fórmula IA o IC, en lugar de un átomo de hidrógeno
en un miembro en el anillo NH o CH mencionado hasta ahora donde R3
se une está presente un grupo funcional R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2,
preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o preferiblemente alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo,
fenil-alcoxi C_{1}-C_{7},
feniloxi, feniloxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi,
2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o
fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye
o se sustituye por hasta tres, por ejemplo 1 o dos, sustituyentes
independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo, amino y
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, con la condición que
si R3 es hidrógeno entonces y y z are 0 (cero);
R4 si está presente (y o z diferentes de 0) es
hidroxi, halo o alcoxi C_{1}-C_{7};
T es carbonilo o preferiblemente metileno, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o el uso del mismo.
Las realizaciones particulares de la invención,
especialmente de los compuestos de la fórmula I y/o sales de los
mismos, se proporcionan en los Ejemplos - la invención así en una
realización muy preferida, se relaciona con un compuesto de la
fórmula I, o una sal del mismo, seleccionado de los compuestos dados
en los Ejemplos, así como también el uso de los mismos.
Se prepara de forma análoga un compuesto de la
fórmula I, o una sal del mismo, c los métodos que, para otros
compuestos, son en principio conocidos en la técnica, de tal manera
que para los compuestos novedosos de la fórmula I el proceso es
novedoso por lo menos como proceso de analogía, especialmente como
se describe o en analogía a los métodos descritos aquí en los
Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos,
preferiblemente en general por
(a) para la síntesis de un compuesto de la
fórmula I en donde T es carbonilo y los otros grupos funcionales
son como se definen para un compuesto de la fórmula I, hacer
reaccionar un compuesto de ácido carbónico de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde W y R11 son como se
definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo
protector, o un derivado activo de este, con una amina de la fórmula
III,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1 y R2 son como se
definen para un compuesto de la fórmula I, y remover los grupos
protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I,
o
(b) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I en donde R3 es arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxi eterificado o
esterificado, mercapto no sustituido o sustituido o amino no
sustituido o sustituido, y W es un grupo funcional de la fórmula IA
dado anteriormente, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R2, T, R11, X_{1},
X_{2}, X_{3}, X_{4}, z y R4 son como se definen para un
compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y L es un grupo
saliente o hidroxi, con un compuesto de la fórmula
V,
(V)R3-Q
en donde R3 es solo como se define
y Q es -B(OH)_{2} o un grupo saliente, y remover los
grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la
fórmula I,
o
(c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I en donde T es -CH_{2}-, hacer reaccionar un compuesto
aldehído de la fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R11 y W son como se
definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo
protector, bajo las condiciones de aminación reductora con una
amina de la fórmula III como se dio anteriormente en donde R1 es
como se define para un compuesto de la fórmula I y R2 es hidrógeno,
para dar el grupo protegido correspondiente de la fórmula I, si se
desea introducir R2 como se definió anteriormente para un compuesto
de la fórmula I diferente de hidrógeno al hacer reaccionar con un
compuesto de la fórmula
VII,
(VII)R2*-D
en donde R2* se define como R2 en
un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno y D es un grupo
saliente, y remover los grupos protectores para dar el compuesto
correspondiente de la fórmula
I,
y, si se desea, posterior a uno cualquiera o más
de los procesos mencionados anteriormente convertir un compuesto
obtenible de la fórmula I o una forma protegida de la misma en un
compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal de un
compuesto obtenible de la fórmula I en el compuesto libre o una sal
diferente, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula I
en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros obtenible
de un compuesto de la fórmula I en isómeros individuales;
donde en cualquiera de los materiales de partida
(especialmente de las fórmulas II a VII), en adición a grupos
protectores específicos mencionados, pueden estar presentes grupos
protectores adicionales, y se remueven cualesquier grupos
protectores en una etapa apropiada con el fin de obtener el
compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción preferidas para las
reacciones mencionadas anteriormente, así como también para las
transformaciones y conversiones, son como sigue (o análogos a los
métodos utilizados en los Ejemplos o como redescribe aquí):
La reacción bajo (a) entre un ácido de la
fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto amino
de la fórmula III preferiblemente tiene lugar bajo condiciones de
condensación habituales, donde entre los posibles derivados
reactivos de un ácido de la fórmula II se prefieren ésteres
reactivos (tales como el éster de hidroxibenzotriazol (HOBT),
pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo o
N-hidroxisuccinimida), halogenoides ácidos (tales
como el cloruro de ácido o bromuro) o anhídridos reactivos (tales
como anhídridos mezclados con ácidos alcanoicos inferiores o
anhídridos asimétricos). También se pueden formar los derivados de
ácido carbónico reactivos in situ. Se lleva a cabo la reacción al
disolver los compuestos de las fórmulas II y III en un disolvente
adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro
de metileno, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de tales disolventes,
y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo
trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o
N-metilmorfolina y, si se forma el derivado
reactivo del ácido de la fórmula II in situ, un agente de
acoplamiento que forma un derivado reactivo preferido del ácido
carbónico de la fórmula III in situ, por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida/1-hidroxibenzotriazol
(DCC/ HOBT); cloruro
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOPCI); tetrafluoroborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TPTU); tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU);
(benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio-hexafluorofosfato
(PyBOP), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol
o
/1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con
(1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina.
Para revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento,
ver por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972,
453-463. La mezcla de reacción se agita
preferiblemente a una temperatura de entre aproximadamente - 20 y
50ºC, especialmente entre 0ºC y 30ºC, por ejemplo a temperatura
ambiente. Se lleva a cabo preferiblemente la reacción bajo un gas
inerte, por ejemplo nitrógeno o argón.
La remoción posterior de un grupo protector, por
ejemplo PG, tal como terc-butoxicarbonilo, bencilo o
2-(trimetil-
silil)-etoxicarbonilo, tiene lugar bajo condicones estándar, ver también la bibliografía mencionada adelante bajo Condiciones de Proceso General. Por ejemplo, se remueve terc-butoxicarbonilo en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal como HCl, en un disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano, o un alcohol, por ejemplo isopropanol, a temperaturas habituales, por ejemplo a temperatura ambiente, se puede alcanzar la remoción del bencilo por ejemplo mediante reacción con etilclorofomato en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 110ºC, y remoción posterior del grupo etoxicarbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo en un alcohol, tal como etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 120ºC, o mediante remoción por medio de trifluoroacetato de trimetilsililo en una base de nitrógeno terciaria, tal como 2,6-lutidina, en la presencia de un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, y se puede lograr la remoción de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, por ejemplo, mediante reacción con un fluoruro de tetra-alquiloamonio inferior, tal como tetraetilamoniofluoruro, en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo.
silil)-etoxicarbonilo, tiene lugar bajo condicones estándar, ver también la bibliografía mencionada adelante bajo Condiciones de Proceso General. Por ejemplo, se remueve terc-butoxicarbonilo en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido hidrohálico, tal como HCl, en un disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano, o un alcohol, por ejemplo isopropanol, a temperaturas habituales, por ejemplo a temperatura ambiente, se puede alcanzar la remoción del bencilo por ejemplo mediante reacción con etilclorofomato en un disolvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 110ºC, y remoción posterior del grupo etoxicarbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo en un alcohol, tal como etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 120ºC, o mediante remoción por medio de trifluoroacetato de trimetilsililo en una base de nitrógeno terciaria, tal como 2,6-lutidina, en la presencia de un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno, y se puede lograr la remoción de 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, por ejemplo, mediante reacción con un fluoruro de tetra-alquiloamonio inferior, tal como tetraetilamoniofluoruro, en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo.
Cuando la reacción bajo (b) tiene lugar con un
compuesto de la fórmula IV en donde L es un grupo saliente y con un
compuesto de la fórmula V en donde Q es -B(OH)_{2},
L es preferiblemente halo, tal como bromo o yodo, o
trifluorometilsulfoniloxi, y la reacción preferiblemente tiene lugar
en un disolvente apropiado, tal como dioxano en la presencia o
ausencia de agua, una sustancia amortiguadora básica, por ejemplo
fosfato de potasio o carbonato de potasio, y catalizador, por
ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, a temperaturas
preferiblemente elevadas, por ejemplo entre 60ºC y la temperatura
de reflujo de la mezcla. Cuando la reacción bajo (b) tiene lugar
con un compuesto de la fórmula IV en donde L es hidroxi y con un
compuesto de la fórmula V en donde Q es un grupo saliente, el grupo
saliente es preferiblemente halo, por ejemplo bromo o yodo, y la
reacción de acoplamiento preferiblemente tiene lugar en la
presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un
disolvente apropiado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida, a temperaturas preferiblemente
elevadas, por ejemplo de 30 a 80ºC. La remoción de los grupos
protectores puede tener lugar como se describió anteriormente bajo
(a) y adelante en las condiciones de proceso generales.
La aminación reductora en la reacción (c)
preferiblemente tiene lugar bajo condiciones habituales para
aminación reductora, por ejemplo en la presencia de un agente de
hidrogenación apropiado, tal como hidrógeno en la presencia de un
catalizador o un hidruro complejo, por ejemplo triacetoxiborohidruro
de sodio o cianoborhidruro de sodio, en un disolvente apropiado,
tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno
o 1,2,-dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por
ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -10ºC y 50ºC,
por ejemplo de 0ºC a temperatura ambiente.
Cuando se desea, se puede introducir
posteriormente R_{2} diferente de hidrógeno mediante reacción con
un compuesto de la fórmula VII en donde preferiblemente D es - la
reacción que preferiblemente tiene lugar bajo condiciones de
sustitución habituales, por ejemplo en el caso donde un grupo
funcional arilo R_{2} se acopla y Z es halo, por ejemplo yodo, en
la presencia de cobre (por ejemplo cobre Venus), yoduro de sodio y
una base, tal como carbonato de potasio, en la presencia o
preferiblemente ausencia de un disolvente apropiado, por ejemplo a
temperaturas elevadas en el rango de, por ejemplo, 150 a 250ºC, o
(especialmente si Z en la fórmula VIII es bromo) en la presencia de
una base fuerte, tal como un alcoholato de metal alcalino, por
ejemplo terc-butilate de sodio, en la presencia de
un catalizador apropiado, tal como
[Pd(m-Br)(t-Bu_{3}P)]_{2},
y de un disolvente apropiado, por ejemplo un disolvente aromático,
tal como tolueno, a temperaturas preferidas entre temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla, o (por ejemplo
cuando el grupo funcional R_{2} es alquilo no sustituido o
sustituido) en la presencia de una base, tal como un carbonato de
metal alcalino, tal como carbonato de potasio, es útil en la
presencia de un halogenoide de metal alcalino, por ejemplo yoduro de
sodio, en un disolvente apropiado, tal como dimetil formamida, a
temperaturas preferiblemente elevadas, por ejemplo entre 50ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla, o en la presencia de
NaN(TMS)_{2} en un disolvente apropiado tal como
tetrahidrofurano a temperaturas preferidas de -20 a 30ºC, por
ejemplo a aproximadamente 0ºC, o, cuando R1 se une por vía de un
grupo carbonilo o sulfonilo, bajo condiciones de condensación por
ejemplo como se describió anteriormente para la reacción (a). La
remoción de los grupos protectores, con o sin reacción precedente
con un compuesto de la fórmula VII, tiene lugar por ejemplo como se
describió anteriormente bajo las condiciones preferidas para la
reacción (a).
Se pueden encontrar estas y otras condiciones de
reacción apropiadas en los ejemplos.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I, o formas
protegidas de los mismos obtenidas directamente de acuerdo con uno
cualquiera de los procedimientos precedentes o después de introducir
los grupos protectores, que se incluyen posteriormente como
materiales de partida para conversiones incluso si no se menciona
específicamente, se pueden convertir en diferentes compuestos de la
fórmula I de acuerdo con procedimientos conocidos, cuando se
requieren después de la remoción de los grupos protectores.
Cuando R2 es hidrógeno en un compuesto de la
fórmula I, este se puede convertir en el compuesto correspondiente
en donde R2 tiene un significado diferente de hidrógeno dado para
los compuestos de la fórmula I mediante reacción con un compuesto
de la fórmula VII como se describió anteriormente, por ejemplo bajo
condiciones de reacción como se dio anteriormente en la reacción
correspondiente bajo (c).
En un compuesto de la fórmula I en donde T es
carbonilo, se puede reducir este carbonilo a un metileno
correspondiente mediante tratamiento con un hidruro complejo
apropiado de la especificidad requerida, especialmente complejo de
dimetilsulfuro de borano, en un disolvente apropiado, tal como un
éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas entre
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de
reacción o a 140-150ºC; la remoción posterior del
grupo protector se puede alcanzar como se hizo anteriormente para
la reacción (a) y adelante bajo "Condiciones de Proceso
Generales", produciendo un compuesto correspondiente de la
fórmula I.
Se puede hacer otra conversión en analogía a o
como se describe para las conversiones dadas en los Ejemplos.
Se pueden preparar las sales de los compuestos
de fórmula I que tienen por lo menos un grupo formador de sal en
una forma conocida per se. Por ejemplo, se pueden formar las sales
de los compuestos de fórmula I que tienen grupos ácidos, por
ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos de metal, tales
como sales de metal alcalino de ácidos carboxílicos orgánicos
adecuados, por ejemplo la sal de sodio de ácido
2-etilhexanoico, con compuestos de metal alcalino o
metal alcalinotérreo orgánicos, tales como los hidróxidos,
carbonatos o carbonatos de hidrógeno correspondientes, tales como
hidróxido, carbonato o hidrógeno carbonato de sodio o potasio, con
compuestos de calcio correspondientes o con amoniaco o una amina
orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o solo se utiliza un
pequeño exceso del agente que forma sal preferiblemente. Se obtienen
las sales de adición ácida de los compuestos de fórmula I en forma
habitual, por ejemplo al tratar los compuestos con un ácido o un
reactivo de intercambio de anión adecuado. Se pueden formar las
sales internas de los compuestos de fórmula I que contienen grupos
formadores de sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxi
libre y un grupo amino libre, por ejemplo por la neutralización de
sales, tales como sales de adición ácida, al punto isoeléctrico,
por ejemplo con bases débiles, o mediante tratamiento con
intercambiadores de ión.
Se puede convertir una sal de un compuesto de la
fórmula I en forma habitual en el compuesto libre; se pueden
convertir las sales de metal y amonio, por ejemplo, mediante
tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición ácida, por
ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado. En
ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de ión
adecuados.
Se pueden separar las mezclas estereoisoméricas,
por ejemplo mezclas de diastereómeros, en sus isómeros
correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos
de separación apropiados. Se pueden separar las mezclas
diastereoméricas por ejemplo en sus diastereómeros individuales por
medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de
disolvente, y procedimientos similares. Esta separación tiene lugar
en el nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto
de la fórmula I en si mismo. Se pueden separar los enantiómeros a
través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo
mediante la formación de sal con un ácido quiral puro enantiómero,
o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando
sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
Los intermedios productos finales se pueden
trabajar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo
utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)
cristalización, y similares.
Se pueden preparar los materiales de partida,
que incluyen intermedios, para los compuestos de la fórmula I, tal
como los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII, por
ejemplo, de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica,
de acuerdo con los métodos descrito en los ejemplos o métodos
análogos a aquellos descritos en los ejemplos, y/o ellos se conocen
o están disponibles comercialmente.
En la descripción posterior de los materiales de
partida e intermedios y su síntesis, R1, R2, R3, R4, y, z, T, W,
X_{1}-X_{5}, y PG tienen los significados dados
anteriormente o en los Ejemplos para los materiales de partida
respectivos o intermedios, si no se indica de otra forma
directamente o mediante el contexto. Se pueden introducir los
grupos protectores, se no se menciona específicamente, y remover en
etapas apropiadas con el fin de prevenir grupos funcionales, la
reacción que no se desea en la etapa o etapas de reacción
correspondiente, el empleo de grupos protectores, métodos para su
introducción y su remoción son como se describió anteriormente o
adelante, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo
"Condiciones de Proceso Generales". La persona experta en la
técnica fácilmente será capaz de decidir cuándo y que grupos
protectores son útiles o se requieren.
Un compuesto de la fórmula II en donde R11 es
hidrógeno por ejemplo, se puede preparar al reducir un compuesto de
tetrahidropiridina de la fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Alk es el grupo funcional
de un alcohol, por ejemplo de metilo o etilo, al compuesto
correspondiente de la fórmula II en donde R11 es hidrógeno. La
reducción puede tener lugar bajo condiciones habituales, por
ejemplo (i) con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal
noble, por ejemplo en dispersión tal como Pd sobre carbón o con un
catalizador homogéneo tal como Pd(OAc)_{2}, en un
disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, o
N-metilpirrolidona, o mezclas de dos o más de los
mismos, a temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por
ejemplo a temperatura ambiente; (ii) en la presencia de un hidruro
complejo, especialmente borohidruro de sodio, y por ejemplo
NiCl_{2} en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, por
ejemplo a temperaturas de -30 a 30ºC; o (iii) en la presencia de un
metal de reducción, tal como Mg, en un disolvente apropiado, por
ejemplo un alcohol, tal como metanol, a temperaturas preferidas de
-20 a 40ºC, que resulta en un compuesto de la fórmula
IX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que luego, si se desea bajo
epimerización, preferiblemente se puede hidrolizar al compuesto
correspondiente de la fórmula II en donde el grupo carboxi y W
están presentes en la configuración del R1 R2N-T- y
el W en la fórmula A dada anteriormente, se convierten al compuesto
correspondiente de la fórmula II, por ejemplo (i) en la presencia
de un alcoholato de la fórmula MeOAlk, donde Me es preferiblemente
un metal alcalino, por ejemplo Na, y Alk es como se define bajo la
fórmula VIII, en la presencia de un disolvente apropiado, por
ejemplo el alcohol AlcOH correspondiente, por ejemplo metanol o
etanol, para alcanzar epimerización, seguida por hidrólisis con
agua, por ejemplo a temperaturas elevadas de 30 a 80ºC o bajo
reflujo, o (ii) mediante adición de un hidróxido de metal, por
ejemplo hidróxido de potasio, en la presencia de agua a temperaturas
elevadas, por ejemplo de 50ºC a la temperatura de reflujo de la
mezcla.
Se puede preparar un compuesto de
tetrahidropiridina de la fórmula VIII, por ejemplo, al hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula X,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde L es como se describió
anteriormente para un compuesto de la fórmula IV y los otros grupos
funcionales tiene los significados descritos para un compuesto de la
fórmula VIII, con un compuesto de la fórmula
XI,
(XI)W-Q
en donde W es como se describe para
un compuesto de la fórmula I y Q es -B(OH)_{2} o un
grupo saliente como se define para un compuesto de la fórmula V,
bajo condiciones de reacción análogas a aquellas descritas bajo la
reacción (b) anterior. Donde W es un anillo de la fórmula IC en
donde X_{1} es oxígeno, X_{2} es N, y cada uno de X_{3} y
X_{4} es CH y R3 se une en lugar de hidrógeno a X_{4} se puede
preparar mediante reacción de feniloxazol
4-R3-sustituido con un compuesto de
la fórmula X dado al hacer reaccionar primero el feniloxazol
4-R3-sustituido en la presencia de
una base fuerte, tal como butillitio, seguido por tratamiento con
cloruro de zinc, ambos en un disolvente apropiado, tal como
tetrahidrofurano, a bajas temperaturas por ejemplo de -90 a -50ºC,
seguido por la adición del compuesto de la fórmula XII y un
catalizador, especialmente Pd(PPh_{3})_{4} en el
mismo disolvente y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de -30 a
30ºC, obteniendo así el compuesto correspondiente de la fórmula
VIII. El último luego se puede reducir y epimerizar mediante
primera reacción con magnesio en un disolvente apropiado tal como
metanol y a temperaturas apropiadas por ejemplo de -30 a 30ºC,
luego reacción con alcoholato de sodio en el alcohol
correspondiente, tal como metanol, a temperaturas apropiadas, por
ejemplo de 40 a 80ºC, y luego con (trimetilsilil) diazometano en un
disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo tolueno
y/o metanol, por ejemplo a temperaturas de 0 a
50ºC.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula
VIII en donde W es un grupo funcional de la fórmula IC en donde
X_{1} es O, X_{2} es CH, X_{3} es CH y X_{4} es N y R3 se
une en lugar del H en la posición X_{3} a partir de un compuesto
de la fórmula X dado anteriormente mediante reacción con
trimetilsilil-acetileno
(Me_{3}-Si-C\equivCH) en la
presencia por ejemplo de CuI y una base de nitrógeno terciaria, tal
como trietilamina, y un catalizador, por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente apropiado, tal
como dimetilformamida, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de
30 a 70ºC, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula
XA,
\vskip1.000000\baselineskip
que luego se hace reaccionar bajo
desililación, por ejemplo con fluoruro de cesio en un disolvente
apropiado, tal como metanol y/o agua, a una temperatura apropiada,
por ejemplo de 0 a 50ºC, seguido por reacción del compuesto
acetileno libre (cuando en la fórmula XA en lugar del grupo
SiMe_{3} un hidrógeno está presente) con un
carboximidoilhalogenoide de la fórmula
VA,
(VA)R3-C(=NH-OH)-Hal
en donde Hal es halógeno,
especialmente cloro, en la presencia de una base de nitrógeno, por
ejemplo trietilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo
cloruro de metileno, y a temperaturas apropiadas, por ejemplo de 0 a
50ºC; obteniendo así el compuesto correspondiente de la fórmula VIII
con el anillo IC según se
describe.
En un compuesto de la fórmula VIII en donde W
lleva un sustituyente nitro en una posición de R3, el nitro y en
enlace doble en el anillo tetrahidropiridina se puede reducir para
dar un grupo amino y un anillo piperidina, respectivamente, y luego
se puede convertir el amino en amino sustituido por ejemplo por
reacción con un cloruro de ácido complementario bajo condiciones
habituales, por ejemplo en la presencia de una base de nitrógeno,
tal como trietilamina, en un disolvente apropiado, por ejemplo
cloruro de metileno, y a temperaturas habituales, por ejemplo de 0
a 50ºC, produciendo así un compuesto correspondiente de la fórmula
IX.
Se pueden obtener los aldehídos de la fórmula
VI, por ejemplo, a partir de los ácidos de la fórmula II mediante
reducción, por ejemplo por reduciendo primero la función carboxi en
la presencia de un hidruro complejo apropiado, por ejemplo
dimetilsulfuro de borano, en un disolvente apropiado, por ejemplo
tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas entre -20 y 40ºC, al
grupo hidroximetileno correspondente que luego se oxida al grupo
aldehído, por ejemplo en la presencia de peryodinano de Dess Martin
por ejemplo en cloruro de metileno y/o agua o del radical
2,2,6,6,-tetrametil-1-piperidiniloxi
libre por ejemplo en tolueno y/o acetato de etilo en la presencia de
bromuro de potasio, agua e hidrógeno carbonato de potasio, a
temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC.
Se puede preparar un compuesto de la fórmula IV,
por ejemplo, de forma análoga a un compuesto de la fórmula I pero
utilizando materiales de partida (por ejemplo correspondientes a
aquellos de la fórmula II o VI) en donde en lugar de W el grupo
funcional
está presente en donde los símbolos
tienen los significados dados bajo un compuesto de la fórmula IV, L
se une a un carbono en el anillo y el asterisco denota el punto de
unión al resto de la molécula. Los procesos pueden ser análogos a
aquellos descritos bajo (a) o (c) utilizados para la síntesis de
compuestos de la fórmula I, los materiales de partida pueden ser
análogos a aquellos mencionados como materiales de partida, por
ejemplo análogos de los compuestos de la fórmula VIII o IX en donde
en lugar del grupo funcional W se puede utilizar uno de la fórmula
IC que está presente. La condiciones de reacción pueden ser como se
describieron para los otros materiales de partida dados aquí
anteriormente.
Los materiales de partida de la fórmula IV en
donde L es hidroxi y los otros símbolos tienen los significados
dados bajo la fórmula IV, por ejemplo, se pueden preparar a partir
de los precursores en donde en lugar de hidroxi L un hidroxi
protegido está presente mediante la remoción del grupo protector,
por ejemplo en el caso de metoximetilo mediante reacción con un
ácido, tal como TFA, en un disolvente apropiado, por ejemplo
diclorometano, por ejemplo a temperaturas entre 0 y 50ºC. Se pueden
preparar estos precursores en analogía a un análogo de un compuesto
de la fórmula VIII y II o I en donde en lugar del grupo W está
presente el grupo funcional de la fórmula IC con hidroxi protegido
en lugar de L, por ejemplo de análogos de compuestos de la fórmula
IX en donde en lugar de W está presente el grupo funcional de la
fórmula IC con hidroxi protegido en lugar de L, en cada caso bajo
condiciones análogas a aquellas para los compuestos correspondientes
como se dio anteriormente.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula
III, en donde R2 se une por vía de metileno (como parte de R2), por
ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII,
(XII)R2a-CHO
(obtenible por ejemplo de los ácidos
correspondientes o sus ésteres mediante reducción a un grupo
hidroximetilo y luego oxidación al grupo -CHO, por ejemplo bajo
condiciones comparables como se describe para la síntesis de
aldehídos de la fórmula VI anterior) en donde R2a es un grupo
funcional que junto con -CH_{2}- al que este se une en la fórmula
III forma un grupo funcional correspondiente R2 en un compuesto de
la fórmula I, bajo condiciones de aminación reductora, por ejemplo
análogas a aquellas descritas para la reacción (c) anterior, con una
amina de la fórmula XIII,
(XIII)R1-NH_{2}
en donde R1 es como se define para
un compuesto de la fórmula
I.
Se pueden preparar alternativamente, los
compuestos de la fórmula III como se describe bajo la reacción (b)
anterior mediante reacción de un compuesto de la fórmula XIV,
(XIV)R_{2}-LG
en donde R2 es como se define para
los compuestos de la fórmula I y LG es un grupo saliente, por
ejemplo halo, bajo condiciones de sustitución habitual de reacción
con un compuesto de la fórmula XIII como se describió
anteriormente. Se pueden obtener los compuestos de la fórmula XIV a
partir de precursores en donde en lugar de LG está presente hidroxi
al introducir LG, por ejemplo por halogenoación con
halosuccinimidas.
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula V
o XI en donde Q es -B(OH)_{2}, por ejemplo, a partir
de los precursores correspondientes en donde en lugar de Q está
presente halo, por ejemplo Análogos de bromo o cloro de los
materiales de partida de la fórmula VIII en donde en lugar de W se
puede preparar el grupo funcional de la fórmula IC al hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula X como se describió
anteriormente con un análogo de un compuesto de la fórmula XI dado
anteriormente en donde en lugar de W está presente el grupo de la
fórmula IC, bajo condiciones como se dieron anteriormente, está
presente, por ejemplo mediante reacción con un metal alcalino de,
tal como butillitio, en un disolvente apropiado, por ejemplo
tetrahidrofurano y/o hidrocarburos, tales como hexano, a bajas
temperaturas, por ejemplo de -100 a -50ºC.
Otros materiales de partida, su síntesis o
métodos análogos para su síntesis se conocen en la técnica, ellos
están disponibles comercialmente y/o se encuentran en un derivado de
los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo siguiente aplica en general a todos los
procesos mencionadas aquí anteriormente y aquí adelante, aunque se
prefieren las condiciones de reacción específicamente mencioadas
anteriormente y adelante:
En cualquiera de las reacciones mencionadas aquí
anteriormente y adelante, se pueden utilizar grupos protectores
cuando sea apropiado o se desee, aún si esto no se menciona
específicamente, para proteger los grupos funcionales que no están
destinados a tomar parte en una reacción dada, y ellos se pueden
introducir y/o remover en etapas apropiadas o deseadas. Por lo
tanto se incluyen reacciones que comprenden el uso de grupos
protectores incluidos como posibles reacciones sin mención
específica de la protección y/o desprotección que se describen en
esta especificación.
Dentro del alcance de esta descripción solo un
grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto
final deseado particular de la fórmula I se designa un "grupo
protector", a menos que el contexto indique otra cosa. Las
protección de los grupos funcionales mediante tales grupos
protectores, los grupos protectores en sí mismos, y las reacciones
apropiadas para su introducción y remoción se describen por ejemplo
en las frases de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie,
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London
and New York 1973, en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective
Groups in Organic Synthesis", Third edición, Wiley, New York
1999, in "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross and J.
Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in
"Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic
Chemistry), Houben Weyl, 4th edición, Volumen 15/I, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit,
"Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides,
Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel
1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates:
Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1974. Una característica de los grupos protectores es que ellos se
pueden remover fácilmente (es decir sin la ocurrencia de reacciones
secundarias no deseadas) por ejemplo mediante solvólisis,
reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones
fisiológicas (por ejemplo mediante división enzimática).
Se pueden llevar a cabo todas las etapas de
proceso mencionadas anteriormente bajo condiciones de reacción que
se conocen per se, preferiblemente aquellas mencionadas
específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en la presencia
de disolventes o diluyentes, preferiblemente disolventes o
diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y ellos
se disuelven, en la ausencia o presencia de agentes catalizadores,
de condensación o de neutralización, por ejemplo intercambiadores
de ión, tales como intercambiadores de catión, por ejemplo en la
forma H^{+}, que dependen de la naturaleza de la reacción y/o de
los reactivos en temperaturas reducidas, normales o elevadas, por
ejemplo e un rango de temperatura de aproximadamente -100ºC a
aproximadamente 190º C, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a
aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura
ambiente, de -20 a 40ºC o a temperatura de reflujo, bajo presión
atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo
presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera
de argón o nitrógeno.
Se pueden seleccionar los disolventes de
aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción
particular que incluyen aquellos mencioados específicamente o, por
ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo
inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato
de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter de
dietilo, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano,
hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno,
alcoholrs, tales como metanol, etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos,
tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo
como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como
dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de
nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o
N-metilpirrolidin-2-ona,
anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido
alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos
cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o
isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo soluciones acuosas, a
menos que se indique de otra forma en la descripción de los
procesos. Tal mezcla de disolventes también se puede utilizar en el
trabajo, por ejemplo mediante cromatografía o particionamiento.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del proceso en las que un compuesto obtenible como intermedio
en cualquier etapa se utiliza como material de partida y se llevan
a cabo las etapas de proceso restantes, o en las que se forma un
material de partida bajo la condiciones de reacción o se utiliza en
la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la
forma de una sal, o un compuesto obtenido por el proceso de acuerdo
con la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se
procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente
invención se utilizan aquellos materiales de partida preferiblemente
para que resulten en los compuestos de la fórmula I descritos como
los que se prefieren. Se dan especial preferencia a las condiciones
de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en
los Ejemplos.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la presente invención son inhibidores de la actividad de renina
y, así, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión,
aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca,
postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario inestable,
disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón, fibrosis
hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales como
nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos
coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión
intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o
hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad
de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos
cognitivos, y similares.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente
activote la invención actual, solo o en combinación con uno o más
portadores farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención son aquellas adecuadas para administración
enteral, tal como oral o rectal, transdérmica y parenteral a
mamíferos, que incluye hombres, para inhibir la actividad de
renina, y para el tratamiento de afecciones asociadas con actividad
de renina (especialmente inapropiada). Tales afecciones incluyen
hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis
cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario
inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón,
fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales
como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los
vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión
intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o
hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, Alzheimer,
demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos y
similares.
Así, se pueden emplear los compuestos
farmacológicamente activos de la invención en la fabricación de
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de
los mismos en conjunto o mezcla con excipientes o portadores
adecuados para cualquier aplicación enteral o parenteral. Se
prefieren comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el
ingrediente activo junto con:
- a)
- diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
- b)
- lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; también para comprimidos
- c)
- aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pata de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y o polivinilpirrolidona; si se desea
- d)
- desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o
- e)
- absorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes.
Las composiciones inyectables son
preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y se
preparan de forma ventajosa los supositorios a partir de las
emulsiones o suspensiones grasas.
Dichas composiciones se pueden esterilizar o y/o
pueden contener adyuvantes, tales como agentes de conservación,
preservación, estabilización, humectación o emulsificación,
promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o
amortiguadores. En adición, ellas también pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas. Se preparan dichas
composiciones de acuerdo con métodos de mezcla, granulación o
recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen
aproximadamente 0.1-75%, preferiblemente
aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para aplicación
transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la invención con un portador. Los portadores ventajosos
incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para
asistir el paso a través de la piel del anfitrión. Los dispositivos
transdérmicos, característicamente están en la forma de un vendaje
que comprenden un miembro de respaldo, un reservorio que contiene
el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera
que controla la velocidad para suministrar el compuesto de la piel
del anfitrión a una velocidad controlada y predeterminada durante un
peryodo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la
piel.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describió
anteriormente para el tratamiento de afecciones mediadas por
actividad de renina, preferiblemente, hipertensión, aterosclerosis,
síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva,
hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, postinfarto por
cardiomiopatía, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica,
enfermedad crónica del riñón, fibrosis hepática, complicaciones que
resultan de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y
neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis
seguida por angioplastia, presión intraocular elevada, glaucoma,
crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o deterioro
cognitivo adicional, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de
ansiedad y trastornos cognitivos, así como también métodos para su
uso.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
fórmula I como se define aquí, ya sea solo o en a combinación con
otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis
terapéutica como se reporta en la técnica. Tales agentes
terapéuticos incluyen:
- a)
- agentes antidiabéticos tales como insulina, derivados de insulina e imitadores; segregadores de insulina tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos de receptor activado por proliferador peroxisoma (PPAR); inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como inhibidores de PTP-112; GSK3 (quinasa sintasa glucógeno-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores cotransportadores de glucosa dependiente de sodio tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa glucógeno A tales como BAY R3401; biguanidas tales como met-formin; inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa; GLP-1 (glucagón similar a péptido-1), análogos GLP-1 tales como Exendin-4 y imitadores GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como LAF237;
- b)
- agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de reductasa de coenzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril A (HMG-CoA), por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, atorvastatin, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa escualeno; ligandos FXR (receptor X famesoide) y LXR (receptor x de hígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina;
- c)
- agentes antiobesidad tales como orlistat; y
- d)
- agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de enzima que convierte angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa tal como digoxin; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor \beta-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxin, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidopres de sintasa aldosterona.
Otros compuestos antidiabéticos específicos se
describen por Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12
(4), 623-633, en las figuras 1 a 7. Se puede
administrar un compuesto de la presente invención ya sea
simultáneamente, antes o después del otro ingrediente activo, ya
sea separadamente por la misma o diferente ruta de administración o
juntos en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes terapéuticos
identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales
se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The
Merck Index" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Patentes
Internacionales (por ejemplo IMS World Publications).
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención
sola o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de
otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionado de agentes
antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidad o
agentes antihipertensivos, más preferiblemente de agentes
antidiabéticos, agentes antihipertensivos o agentes hipolipidémicos
como se describió anteriormente.
La presente invención se relaciona
adicionalmente con composiciones farmacéuticas como se describió
anteriormente para uso como un medicamento.
La presente invención se relaciona
adicionalmente con el uso de composiciones farmacéuticas o
combinaciones como se describió anteriormente para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por
actividad de renina (especialmente inapropiada), preferiblemente,
hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis
cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario
inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón,
fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales
como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los
vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión
intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o
hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad
de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos
cognitivos, y similares.
Así, la presente invención también se relaciona
con un compuesto de la fórmula I para uso como un medicamento, con
el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una
composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de
afecciones mediadas por actividad de renina (especialmente
inapropiada), y con una composición farmacéutica para uso en
afecciones mediadas por actividad de renina (especialmente
inapropiada) que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, por lo tanto en asociación
con un diluyente o material portador farmacéuticamente
aceptable.
Una unidad de dosificación para un mamífero de
aproximadamente 50-70 kg pueden contener entre
aproximadamente 1 mg y 1000 mg, de forma ventajosa entre
aproximadamente 5-600 mg del ingrediente activo. La
dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo es
dependiente de la especie del animal de sangre caliente
(especialmente mamífero, más especialmente humano), el peso
corporal, edad y condición individual, en la forma de
administración, y en el compuesto involucrado.
De acuerdo con lo anterior la presente invención
también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un
equipo, equipo de partes, por ejemplo, para uso en cualquier método
como se define aquí, que comprende un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser utilizado
concomitantemente o en secuencia con por lo menos una composición
farmacéutica que comprende por lo menos otro agente terapéutico,
preferiblemente seleccionado de agentes antidiabéticos, agentes
hipolipidémicos, agentes antiobesidad o agentes antihipertensivos.
El equipo puede comprender instrucciones para su administración.
De forma similar, la presente invención
proporciona un equipo de partes que comprende: (i) una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo
con la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende
un compuesto seleccionado de un agente antidiabético, un agente
hipolipidémico, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de
dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
En forma similar, la presente invención
proporciona un método como se definió anteriormente que comprende
co-administración, por ejemplo, concomitante o en
secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y por lo menos una segunda sustancia de fármaco, dicha
segunda sustancia de fármaco preferiblemente es un agente
antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o
un agente antihipertensivo, por ejemplo, como se indicó
anteriormente.
Preferiblemente, se administra un compuesto de
la invención a un mamífero en necesidad de este.
Preferiblemente, se utiliza un compuesto de la
invención para el tratamiento de una enfermedad que responde a una
modulación de la actividad de renina (especialmente
inapropiada).
Preferiblemente, se selecciona la afección
asociada con actividad de renina (especialmente inapropiada) de
hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis
cardiaca, postinfarto por cardiomiopatía, síndrome coronario
inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñón,
fibrosis hepática, complicaciones que resultan de diabetes, tales
como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los
vasos coronarios, reestenosis seguida por angioplastia, presión
intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o
hiperaldosteronismo, y/o deterioro cognitivo adicional, enfermedad
de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos
cognitivos.
Las propiedades mencionadas anteriormente se
demuestran en pruebas in vitro e in vivo utilizando
de forma ventajosa mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, conejos,
perros, monos u órganos, tejidos y preparaciones aisladas de los
mismos. Se pueden aplicar dichos compuestos in vitro en la
forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones
acuosas, y in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de
forma ventajosa intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión
o en solución acuosa. El nivel de concentración in vitro
puede variar entre concentraciones de aproximadamente
10-3 molar y 10-10 molar. Una
cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar
dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente
0.001 y 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y 100
mg/kg.
Como se describió anteriormente, los compuestos
de la presente invención tienen propiedades que inhiben la enzima.
En particular, ellas inhiben la acción de la renina de enzima
natural. La renina pasa de los riñones a la sangre cuando se
efectúa la división del angiotensinogen, libera el
deca-péptido angiotensina I que luego se divide en
los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el the
octapéptido angiotensina II. El octapéptido incrementa la presión
sanguínea directamente mediante vasoconstricción arterial e
indirectamente mediante la liberación de la hormona aldosterona que
retiene el ión sodio de las glándulas adrenales, acompañados por un
incremento en el volumen del fluido extracelular cuyo incremento se
puede atribuir a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores
de la actividad enzimática de la renina llevan a una reducción en la
formación de angiotensina I, y consecuentemente se produce una
cantidad pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de
tal hormona de péptido activa es una causa directa del efecto
hipotensivo de los inhibidores de renina.
Se puede demostrar la acción de los inhibidores
de renina inter alia experimentalmente por medio de pruebas
in vitro, se mide la reducción en the formación de
angiotensina I en varios sistemas (plasma humano, renina humana
purificada junto con sustrato de enina sintético o natural).
Se pueden utilizar inter alia las
siguientes pruebas in vitro:
Se incuba renina humana recombinante (expresada
en Células de Ovario de Hámster Chino y purificadas utilizando
métodos estándar) en 7.5 nM de concentración con un compuesto de
prueba en varias concentraciones durante 1 ha TA en amortiguador
Tris-HCl 0.1 M, pH 7.4, que contiene NaCl 0.05 M,
0.5 mM de EDTA y 0.05% de CHAPS. Se agrega sustrato de péptido
sintético
Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9
a una concentración final de 2 \muM y se registra el incremento
de fluorescencia en una longitud de onda de excitación de 350 nm y
en una longitud de onda de emisión de 500 nm en un fluorímetro de
espectro de microplaca. Se calculan los valores IC50 a partir del
porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de
la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de
Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la
fórmula I, en este ensayo, preferiblemente pueden mostrar valores
IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM
Alternativamente, se incuba la renina humana
recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y
purificada utilizando métodos estándar) en 0.5 nM de concentración
con compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 h a 37ºC
en amortiguador Tris-HCl 0.1 M, pH 7.4, que
contienen NaCl 0.05 M, 0.5 mM de EDTA y 0.05% de CHAPS. Se agrega
sustrato de péptido sintético
Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9
a una concentración final de 4 \muM y se registra el incremento
de fluorescencia en una longitud de onda de excitación de 340 nm y
en una longitud de onda de emisión de 485 nm en un fluorímetro de
espectro de microplaca. Se calculan los valores IC50 a partir del
porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de
la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de
Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET). Los compuestos de la
fórmula I, en este ensayo, preferiblemente pueden mostrar valores
IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM.
En otro ensayo, se incuba el plasma humano
añadido con renina humana recombinante (expresada en células de
Ovario de Hámster Chino y purificada utilizando métodos estándar) a
0.8 nM de concentración con compuesto de prueba en varias
concentraciones durante 2 h a 37ºC en Tris/HCl 0.1 M pH 7.4 que
contiene NaCl 0.05 M, 0.5 mM de EDTA y 0.025% (w/v) de CHAPS. Se
agrega sustrato de péptido sintético
Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X_{5}]
a una concentración final de 2.5 \muM. La reacción de enzima se
detiene al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. Se separa
el producto de la reacción mediante electrofóresis capilar y se
cuantifica mediante medición espectrofotométrica a 505 nM de
longitud de onda. Se calculan los valores IC50 a partir del
porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de
la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la
fórmula I, en este ensayo, preferiblemente pueden mostrar valores
IC50 en el rango de 1 nM a 5 \muM.
En otro ensayo, se incuba renina humana
recombinante (expresada en células de Ovario de Hámster Chino y
purificada utilizando métodos estándar) a 0.8 nM de concentración
con compuesto de prueba en varias concentraciones durante 2 h a
37ºC en Tris/HCl 0.1 M pH 7.4 que contiene NaCl 0.05 M, 0.5 mM de
EDTA y 0.025% (w/v) de CHAPS. Se agrega sustrato de péptido
sintético
Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X_{5}]
a una concentración final de 2.5 \muM. La reacción de enzima se
detiene al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. Se separa
el producto de la reacción mediante electrofóresis capilar y se
cuantifica mediante medición espectrofotométrica a 505 nM de
longitud de onda. Se calculan los valores IC50 a partir del
porcentaje de inhibición de actividad de renina como una función de
la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la
fórmula I, en este ensayo, preferiblemente muestran valores IC50 en
el rango de 1 nM a 5 \muM.
En animales deficientes en sal, los inhibidores
de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina
humana puede diferir de la renina de otras especias. Con el fin de
probar los inhibidores de renina humana, se pueden utilizar
primates, por ejemplo, tití (Callithrix jacchus) debido a que
la renina humana y de primate son sustancialmente homólogas en la
región de actividad enzimática. Se pueden utilizar inter alia
las siguientes pruebas in vivo:
Se pueden probar los c in vivo en
primates como se describe en la bibliografía (ver por ejemplo by
Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart
rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J
Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993:
1509-1516; o Schnell CR et al. Measurement of
blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by
telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the
fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
- Acido
- acetilo
- Ac.
- acuoso
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- Solución salina
- solución de cloruro de sodio saturada
- Celita
- marca comercial de Celite Corp. para ayudante de filtración basado en la conc. kieselguhr concentrada
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIBAL
- hidruro de diisobutilaluminio
- dppf
- 1-Bis(difenilfosfino)ferroceno
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMT-MM
- cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
- EDC
- Clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- ES-MS
- espectrometría de masa por electrorociado
- Et
- etilo
- EtOAc
- acetato de etilo
- H
- HORA(s)
- HMPA
- hexametilfosforamida
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión
- HyFlo
- tierra diatomácea basada en ayudante de filtración
- IPr
- isopropilo
- LAH
- hidruro de aluminio litio
- LDA
- diisopropilamida de litio
- mCPBA
- ácido 3-cloroperbenzoico
- Me
- metilo
- Min
- minuto(s)
- mL
- mililitro(s)
- MOMCI
- cloruro de metoximetilo
- MS
- Espectroscopia de Masa
- MsCl
- Metilsulfonilcloruro
- nBuLi
- n-butillitio
- n-Hex
- n-hexilo
- NaOMe
- metoxilato de sodio
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- pH
- fenilo
- TA
- temperatura ambiente
- TBTU
- tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamonio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- Tf_{2}O
- anhídrido trifluorometanosulfónico
- THF
- tetrahidrofurano
- TMS
- trimetilsililo
- TMSOTf
- éster de trimetilsililo de ácido trifluorometanosulfónico
- WSCD
- = EDC
- _{A}t_{Ret}
- tiempo de retención HPLC en min determinado por condición HPLC-A
- _{BtRet}
- tiempo de retención HPLC en min determinado por condición HPLC-B
\vskip1.000000\baselineskip
Se desarrolla cromatografía flash al utilizar
gel de sílice (Merck; 40-63 mm). Para la
cromatografía de capa fina, se utilizan placas prerecubiertas de
gel de sílice (Merck 60 F254; Merck KgaA, Darmstadt, Alemania)). Se
desarrollan medicioes ^{1}RMN en un espectrómetro Varian Gemini
400 o un Bruker DRX 500 o un Bruker DXR 400 utilizando
tetrametilsilano como estándar interno. Se expresan los cambios
químicos (\delta) en ppm campo abajo de tetrametilsilano. Se
obtiene en espectro de masa de electrorociado con un Instrumento
Fisons Instruments VG Platform II. Se utilizan los disolventes y
químicos comercialmente disponibles para la síntesis.
Columna: CombiScreen ODS-AM, 50
x 4.6 mm.
Velocidad de flujo: 2.0 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B)
TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en
5 min luego 100%B en 2 min
Detección: UV a 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: Prontosil
120-3-C18-H 3.0 mm,
53 x 4.0 mm.
Velocidad de flujo: 1.5 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B)
TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en
10 min
Detección: UV a 214 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: ACQUITY UPLC^{TM} BEH C18 1.7 mm, 50
x 2.1 mm.
Velocidad de flujo: 0.5 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B)
TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en
2 min luego 100%B en 1 min
Detección: UV a 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Columna: ACQUITY UPLC^{TM} BEH C18 1.7 mm, 50
x 2.1 mm.
Velocidad de flujo: 0.5 ml/min
Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B)
TFA/acetonitrilo (0.1/100,v/v)
Gradiente: gradiente lineal de 5% B a 100% B en
5.5 min luego 100%B en 1.5 min
Detección: UV a 254 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden identificar las condiciones HPLC A, B,
C, y D mediante el prefijo subíndice de los valores T_{Ret} dados
en los ejemplos. Por ejemplo B en _{BtRet} = .... Min significa
condición -B en el caso de HPLC.
En los siguientes esquemas de reacción, los
grupos funcionales tales como Rz preferiblemente tienen los
significados correspondientes a los ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema general
3
Se obtienen los intermedios INT1, INT2, INT3,
INT4, INT5 se obtienen como una mezcla racémica, o resolución
óptica de INT3 utilizando una amina quiral apropiada (tal como
cinconidina, cinconina, quinina o quinidina) que produce
correspondientemente el INT3 enantiomérico puro. Y ese puede separar
el producto final INT6 en los enantiómeros puros mediante técnicas
comunes similares a cromatografía quiral.
(Fuera del alcance de la
Reivindicación
1)
Una mezcla del Intermedio 1.1 (54 mg, 0.108
mmol) y 5-6M 2-propanol solución
5-6M 2-propanol de HCl (2 mL) se
agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo
presión reducida y el residuo se liofiliza de dioxano para dar un
sólido blanco; ES-MS: M = 399; HPLC:
_{B}t_{Ret} = 5.21 min.
Intermedio 1.1
Se disuelven el Intermedio 1.2 (50 mg, 131 mmol)
y TBTU (51 mg, 159 mmol) en DMA (1 mL), se agrega DIEA (54 \muL,
316 mmol) y la mezcla se agita durante 30 min a temperatura
ambiente. Se agrega N-metilfenetilamina (25 \muL,
169 mmol) y se continúa agitando durante 50 min. Se agrega EtOAc y
la capa orgánica se lava con 5% de NaHCO_{3} acuoso, HCl 0.5 M
acuoso y solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
evapora in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 1.1 como un
aceite; ES-MS: M+H = 499; HPLC: _{B}t_{Ret} =
7.69 min.
Intermedio 1.2
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Una solución del Intermedio 1.3 (540 mg, 1.32
mmol) y -20% de NaOEt en EtOH (2.5 mL, 6.47 mmol) en THF/EtOH
(1:1, 50 mL) se agita a 60ºC durante 3.5 h. Se agrega H_{2}O
(0.470 mL) y se continúa la agitación a 60ºC durante 15 h. Se
remueve el disolvente in vacuo y el residuo se suspende en EtOAc. La
capa orgánica se lava con HCl 0.5 M y solución salina, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se remueve el disolvente in vacuo para dar el
Intermedio 1.2 como un aceite marrón claro; ES-MS:
M+H = 382; HPLC: _{B}t_{Ret} = 6.49 min.
Intermedio 1.3
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Una mezcla del Intermedio 1.4 (900 mg, 2.21
mmol) y Pd(OAc)_{2} (75 mg, 0.334 mmol) en NMP/EtOH
(4:1,
50 mL) se agita bajo una atmósfera de H_{2} (1 bar). Se agrega más Pd(OAc)_{2} (150 mg, 0.668 mmol) en forma de porción durante la reacción. Después de 161 h, la mezcla de reacción se filtra a través de HyFlo y se remueve el disolvente in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 1.3 como un aceite amarillo; ES-MS: M+H = 410; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.65 min.
50 mL) se agita bajo una atmósfera de H_{2} (1 bar). Se agrega más Pd(OAc)_{2} (150 mg, 0.668 mmol) en forma de porción durante la reacción. Después de 161 h, la mezcla de reacción se filtra a través de HyFlo y se remueve el disolvente in vacuo. La cromatografía flash del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 1.3 como un aceite amarillo; ES-MS: M+H = 410; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.65 min.
Intermedio 1.4
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Una mezcla de éster de
1-terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(2.12 g, 4.46 mmol) (ver por ejemplo la WO 2004/002957 o US
2003/216441), ácido 3-bifenilborónico (0.9 g, 4.54
mmol), K_{2}CO_{3} (1.11 g, 8.03 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (258 mg, 0.223 mmol) en
dioxano
(30 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC durante 15 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 1.4 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 408; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.77 min.
(30 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC durante 15 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 1.4 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 408; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.77 min.
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Se sintetiza el Ejemplo 2 mediante desprotección
del Intermedio 2.1 (64 mg, 0.11 mmol) en forma análoga a la
preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M+H
= 480; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.54 min.
Intermedio 2.1
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Una mezcla del Intermedio 2.2 (404 mg, 0.69
mmol), ácido 3-piridilborónico (85 mg, 0.69 mmol),
K_{3}PO_{4} (221 mg, 1.04 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (80 mg, 0.07 mmol), H_{2}O (0.2
mL) en dioxano (7 mL) se refluye bajo N_{2} durante 3 h. Después
de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y
se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.1 como
material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 580:
_{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 2.2
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A una mezcla del Intermedio 2.3 (454 mg, 1.07
mmol) y
1-bromometil-2,3-diclorobenceno
(585 mg, 2.44 mmol) en THF (4 mL), se agrega solución de THF 1 M de
NaN(TMS)_{2} (2.20 mL, 2.20 mmol) bajo N_{2} a
0ºC. Después de agitar a TA durante 5 h y agregar H_{2}O, la
mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.2 como
material amorfo blanco, ES-MS: M+H = 583; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.77 min.
\newpage
Intermedio 2.3
Una mezcla del Intermedio 2.4 (845 mg, 2.20
mmol), ciclopropilamina (0.38 mL, 5.48 mmol), EDC (632 mg, 3.30
mmol) y HOAt (299 mg, 2.20 mmol) en DMF (11 mL) se agita bajo
N_{2} a TA durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 2.3 como material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 423; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98
min.
Intermedio 2.4
A una solución del Intermedio 2.5 (1.33 g, 3.35
mmol) y NiCl_{2}\cdot6H_{2}O (954 mg, 4.01 mmol) en MeOH
(18mL), se agrega NaBH_{4} (506 mg, 13.4 mmol) a -10ºC bajo
N_{2}. Después de agitación durante 2 h, se agrega H_{2}O y la
mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con solución salina, y se secan (MgSO_{4}).
Concentración bajo presión reducida. Una solución del residuo
resultante (1.32 g, 3.31 mmol) y NaOMe (0.77 mL, 25% en peso de
solución de MeOH, 3.31 mmol) en MeOH (18 mL) se refluye bajo
N_{2} durante 3 h. Después de enfriar por debajo de TA, se agrega
H_{2}O y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida produce un
aceite que luego se disuelve en dioxano (4 mL) y KOH 8N (2 mL), y
se refluye bajo N_{2} durante 14 h. Después de enfriar por debajo
de TA, la mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al
agregar lentamente KHSO_{4} 1N, y la mezcla se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución
salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión
reducida da el intermedio 2.4 como material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 384; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05
min.
Intermedio 2.5
Una mezcla de éster de
1-terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(20.5 g, 52.7 mmol) (ver por ejemplo la WO 2004/002957 o US
2003/216441), ácido 3-bromofenilborónico (12.7 g,
63.2 mmol), K_{3}PO_{4} (13.4 g, 63.2 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3.0 g, 2.60 mmol) en dioxano (270
mL) se agita bajo N_{2} a 50ºC durante 4 h. Después de agregar
H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 2.5 como
material amorfo blanco; ES-MS: M = 396; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.82 min.
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Se sintetiza el Ejemplo 3 mediante desprotección
del Intermedio 3.1 (212 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la
preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M+H
= 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
Intermedio 3.1
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Una mezcla del Intermedio 3.2 (175 mg, 0.34
mmol),
1-bromometil-3,5-dimetoxibenceno
(93 mg, 0.40 mmol) y K_{2}CO_{3} (112 mg, 0.81 mmol) en DMF (2
mL) se agita bajo N_{2} a 60ºC durante 3 h. Después de agregar
H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 3.1 como
sólido blanco; ES-MS: M+H = 669; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.79 min.
Intermedio 3.2
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Una mezcla del Intermedio 3.3 (634 mg, 1.13
mmol) y TFA (2 mL) en DCM (4 mL) se agita bajo N_{2} a TA. Después
de agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se concentra bajo
presión reducida para dar el producto crudo. Luego una mezcla de
producto crudo, Et_{3}N (0.47 mL, 3.39 mmol) y (Boc)_{2}O
(295 mg, 1.35 mmol) en DCM (4 mL) se agita bajo N_{2} a TA
durante 1 h. Después de agregar KHSO_{4} acuoso, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 3.2 como material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 519; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.74
min.
Intermedio 3.3
Se sintetiza el Intermedio 3.3 mediante
condensación del Intermedio 3.4 (2.17 g, 5.36 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 563; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.40
min.
Intermedio 3.4
Se sintetiza el Intermedio 3.4 mediante
condensación del Intermedio 3.5 (2.20 g, 5.97 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 405; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.62
min.
Intermedio 3.5
Se sintetiza el Intermedio 3.5 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 3.6 (2.56 g, 6.78 mmol) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 2.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 366; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
Intermedio 3.6
Se sintetiza el Intermedio 3.6 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(5.35 g, 13.7 mmol) y ácido
3-Metoximetoxifenilborónco (3.75 g, 20.6 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 378; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.37
min.
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Se sintetiza el Ejemplo 4 mediante desprotección
del Intermedio 4.1 (110 mg, 0.29 mmol) en forma análoga a la
preparación del Ejemplo 1. Sólido blanco; ES-MS: M+H
= 523; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.32 min.
Intermedio 4.1
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Se disuelven el Intermedio 4.2 (110 mg, 0.29
mmol), EDC (83 mg, 0.44 mmol) y HOAt (47 mg, 0.35 mmol) en DMF (1
mL) bajo N_{2}. Después de agitar a TA durante 1 h, se agrega el
Intermedio 4.5 (90 mg, 0.35 mmol) y se agita a 50ºC durante 14 h.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
solución salina y se secan (MSO4). La concentración bajo presión
reducida da el intermedio 4.1 como material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 623; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.37
min.
Intermedio 4.2
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A una solución del Intermedio 4.3 (1.06 g, 2.68
mmol) en dioxano (4 mL), se agrega KOH 8 N (2 mL). Después de
refluir durante 14 h, la mezcla de reacción se enfría por debajo de
TA, se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente KHSO_{4}
1N y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y purificada mediante cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 4.2 como material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 382; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40
min.
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Intermedio 4.3
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A una solución del Intermedio 4.4 (209.0 mg,
0.53 mmol) en MeOH (5.3 mL), se agrega Mg (103.3 mg, 4.24 mmol) a
0ºC bajo N_{2}. Después de agitar a TA durante 2 h, la mezcla de
reacción se filtra a través de almohadilla de Celita y se diluye
con EtOAc. La mezcla de reacción se lava con NH_{4}Cl acuoso
saturado y solución salina, y se seca (MgSO_{4}). Sigue la
concentración bajo presión reducida. El residuo y NaOMe (0.25 mL,
25% en peso de solución de MeOH, 1.16 mmol) se disuelven en MeOH.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida da el
intermedio 4.3 como material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 396; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07 min.
Intermedio 4.4
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Se sintetiza el Intermedio 4.4 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(14.0 g, 36.0 mmol) y ácido 3-bifenilborónico (11.9
g, 43.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5.
Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 394; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.12 min.
Intermedio 4.5
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Una mezcla del Intermedio 4.6 (500 mg, 2.3
mmol), ciclopropilamina (157 mg, 2.75 mmol) y
NaBH(OAc)3 (731 mg, 3.45 mmol) en DCM (10 mL) y MeOH
(5 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA durante 9
horas, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO_{3} acuoso
saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}).
La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en
gel de sílice dan el Intermedio 4.5 como aceite marrón;
ES-MS: M+H = 260; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.38
min.
\newpage
Intermedio 4.6
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Una mezcla del Intermedio 4.7 (700 mg, 3.18
mmol) y MnO_{2} (7 g, exceso) en tolueno (30 mL) se agita bajo
N_{2} a TA durante 12 h. Después de remoción de MnO_{2} por
filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 4.6 como
aceite incoloro; ES-MS: M+H = 219; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.52 min
Intermedio 4.7
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A una solución de LAH (190 mg, 5.0 mmol) en THF
(10 mL) se agrega una solución del Intermedio 4.8 (1.05 g, 3.4
mmol) en THF (5 mL) bajo N_{2} a 0ºC, luego la mezcla se agita a
0ºC durante 2 h. Después de agitar 2 h adicionales a TA, la mezcla
se enfría por debajo de 0ºC y se diluye con THF, y se agrega
Na_{2}SO_{4} 10H_{2}O. La fase THF se concentra bajo presión
reducida después de filtración a través de almohadilla de Celita
para dar el Intermedio 4.7 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 221; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.73
min.
Intermedio 4.8
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A una mezcla de ácido
indazol-3-carboxílico (2 g, 13.7
mmol), éster de 3-metoxi-propilo de
ácido tolueno-4-sulfónico (5 g,
20.6 mmol) en DMF (15 mL), se agrega NaH (1.12 g, 28 mmol) bajo
N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 12 h, se agrega
H_{2}O a la mezcla de reacción así como también HCl ac.
concentrado, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 4.8 como
aceite incoloro; ES-MS: M+H = 307; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.65 min.
Se sintetizan los siguientes Ejemplos listados
en la Tabla 1 en forma análoga a la preparación del Ejemplo
1-4. Aunque no están disponibles comercialmente, la
síntesis de los intermedios para la preparación de los compuestos de
los Ejemplos 5-74 se describe adelante en la Tabla
1.
\newpage
Intermedio 5.1
Se sintetiza el Intermedio 5.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (50.4 mg, 0.132 mmol) y
(2-clorobencil)-ciclopropil-amina
(31.3 mg, 0.172 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Aceite incoloro; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.28
min
Intermedio 6.1
Se sintetiza el Intermedio 6.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (51.7 mg, 0.136 mmol) y el
Intermedio 6.2 (52.8 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; HPLC:
_{B}t_{Ret} = 8.26 min y 8.42 min (diastereómeros); MS (LC/MS):
[M+H]+ = 559.5/561.5
Intermedio 6.2
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Se sintetiza el Intermedio 6.2 mediante la
reacción de 2-cloroacetofenona (5.00 g, 32.3 mmol)
y ciclopropilamina (2.22 g, 38.8 mmol) en metanol (25 mL) y ácido
acético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante la noche, seguido
por adición en forma de porción de borohidruro de sodio (1.46 g,
38.8 mmol) a 0ºC y posterior agitación de la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 hrs. El trabajo acuoso usual y la purificación
flash en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo como eluyente)
da el compuesto del título. Líquido incoloro. MS (LC/MS): [M]+ =
196.0/198.0
Intermedio 7.1
Se sintetiza el Intermedio 7.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (53.2 mg, 0.139 mmol) y
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amina
(37.2 mg, 0.172 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Resina incolora; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.60
min
Intermedio 8.1
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Se sintetiza el Intermedio 8.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (51.0 mg, 0.134 mmol) y
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)-amina
(30 mg, 0.171 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Resina incolora; (LC/MS): [M+H]+ = 539.6; HPLC:
_{B}t_{Ret} = 8.19 min
Intermedio 9.1
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Se sintetiza el Intermedio 9.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (50.8 mg, 0.133 mmol) y el
Intermedio 9.2 (33.3 mg, 0.174 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+
= 555.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.84 min
Intermedio 9.2
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Se prepara el Intermedio 9.2
mediante reducción del Intermedio 9.3 (470 mg, 2.29 mmol), disuelto
en THF (5.0 mL), con complejo de disulfuro-borano
(6.87 mL (13.7 mmol) de una solución 2M en THF) a temperatura de
reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentra,
seguida por adición de metanol (10 mL) y HCl acuoso concentrado (10
mL) y se calienta a reflujo durante 4 hrs. La mezcla de reacción se
neutraliza mediante adición de solución de NaOH 4 M acuosa,
concentrada y se extrae posteriormente con cloruro de metileno. El
producto crudo se purifica por cromatografía flash en gel de sílice
(95:5 cloruro de metileno/metanol como eluyente). Aceite incoloro.
MS (LC/MS): [M+H]+ =
192.2.
\newpage
Intermedio 9.3
Se prepara el Intermedio 9.3
mediante condensación de ácido
3-metoxi-2-metilbenzoico
(500 mg, 3.01 mmol) y ciclopropilamina (172 mg, 3.01 mmol),
disuelta en THF (10.0 mL), en la presencia de
1-hidroxibenzotriazol (462 mg, 3.01 mmol) y
diciclohexilcarbodiimida (652 mg, 3.16 mmol) durante 1 h a 0ºC y 1
h a temperatura ambiente, seguido por trabajo extractivo usual.
Sólido blanco; MS (LC/MS): [M+H]+ =
206.2.
Intermedio 10.1
Se sintetiza el Intermedio 10.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (52.3 mg, 0.137 mmol) y el
Intermedio 10.2 (33.6 mg, 0.172 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+
= 559.6/561.7; HPLC: _{B}t_{Ret} = 8.48 min
Intermedio 10.2
Se prepara el Intermedio 10.2
mediante aminación reductora de 2-clorobenzaldehído
(5.00 g, 35.6 mmol), disuelto en metanol (25 mL), en la presencia
de ciclobutilamina (3.04 g, 42.7 mmol) y borohidruro de sodio (1.61
g, 42.7 mmol) de forma similar al método descrito para el
Intermedio 6.2. El producto crudo se purifica por cromatografía
flash en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo como eluyente).
Líquido incoloro. (LC/MS): [M+H]+ =
196.1/198.1
Intermedio 11.1
Se sintetiza el Intermedio 11.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (52.2 mg, 0.137 mmol) y
2,2-difeniletilamina (32.8 mg, 0.166 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Resina incolora; MS
(LC/MS): [M+H]+ = 561.6; HPLC: _{B}t_{Ret} = 7.70 min
Intermedio 12.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 12.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (51.0 mg, 0.134 mmol) y
3-metil-2-fenil-butilamina
(31.9 mg, 0.195 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Resina incolora; MS (LC/MS): [M+H]+ = 527.6; HPLC:
_{B}t_{Ret} = 7.84 min
Intermedio 13.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 13.1 mediante
condensación del Intermedio 13.2 (165 mg, 0.32 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.57 min.
Intermedio 13.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 13.2 mediante
condensación del Intermedio 13.3 (940 mg, 1.99 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 511; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.30 min.
\newpage
Intermedio 13.3
Se sintetiza el Intermedio 13.3 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 13.4 (1.54 g, 3.18 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.4. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 472; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.37
min.
Intermedio 13.4
Se sintetiza el Intermedio 13.4 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(5.84 g, 15 mmol) y ácido
3-(3,5-dimetoxibenciloxi)fenilborónico (6.5
g, 22 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5.
Aceite incoloro; ES-MS: M-tBu = 428;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 14.1
Se sintetiza el Intermedio 14.1 mediante
condensación del Intermedio 13.2 (161 mg, 0.32 mmol) y el
Intermedio 14.2 (122 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 719; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.32
min.
Intermedio 14.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 14.3 (11.1 g, 49.0
mmol), PPh_{3} (21.9 g, 83.5 mmol) y NBS (13.2 g, 74.2 mmol) en
DCM (170 mL) se agita bajo N_{2} a TA. Después de agitar 14 h, la
mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y purificada
mediante cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 14.2
como aceite incoloro; ES-MS: M+ = 291; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.09 min.
Intermedio 14.3
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 14.4 (5 g, 19.7 mmol)
y LAH (528 mg, 20 mmol) en THF (110 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC
durante 3 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 14.3 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 227; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.85
min.
Intermedio 14.4
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de éster de metilo de ácido
3-metoxi-5-hidroxibenzoico
(23.2 g, 127 mmol éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (40.7 g, 167
mmol) y KI (2.23 g, 13.4 mmol) en DMF (350 mL), se agrega
K_{2}CO_{3} (53.1 g,
384 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 60ºC durante 17 h, la mezcla de reacción se complementa con H_{2}O y se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 14.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 255, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.80 min.
384 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 60ºC durante 17 h, la mezcla de reacción se complementa con H_{2}O y se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 14.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 255, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.80 min.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 15.1
Se sintetiza el Intermedio 15.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 15.2 (205.3 mg, 0.38 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 540; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.70
min.
Intermedio 15.2
Se sintetiza el Intermedio 15.2 mediante
condensación del Intermedio 2.3 (403.0 mg, 0.95 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+ = 541; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52
min.
Intermedio 16.1
Se sintetiza el Intermedio 16.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 15.2 (498.4 mg, 0.92 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 540; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.67 min.
Intermedio 17.1
Se sintetiza el Intermedio 17.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 15.2 (113.0 mg, 0.21 mmol) en forma
análoga a la preparación de 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 555; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97
min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 18.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 15.2 (112.9 mg, 0.21 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 555; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.90.min.
Intermedio 19.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 19.1 mediante
condensación del Intermedio 19.2 (185 mg, 0.44 mmol) y el
Intermedio 19.3 (191 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.30
min.
Intermedio 19.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 19.2 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (350 mg, 0.52 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 421; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.40 min.
\newpage
Intermedio 20.1
Se sintetiza el Intermedio 20.1 mediante
condensación del Intermedio 19.2 (138.6 mg, 0.33 mmol) y el
Intermedio 20.2 (114.5 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco; ESMS: M+H =
629; HPLC: AtRef = 5.17 min.
Intermedio 20.2
Se sintetiza el Intermedio 20.2 mediante
brominación del Intermedio 20.3 (740 mg, 3.27 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 14.2. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 288; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79
min
Intermedio 20.3
Se sintetiza el Intermedio 20.3 mediante
reducción del Intermedio 20.4 (824 mg, 3.3 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 14.3. Polvo blanco; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.52 min; Rf = 0.21
(EtOAc:n-Hex=1:1)
Intermedio 20.4
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 20.4 mediante
alquilación de éster de metilo de ácido
3-(hidroximetil)-5-metoxi-benzoico
(1.85 g, 9.4 mmol) (ver por ejemplo Synthetic Communicaciones,
2001, 31, 1921-1926) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 14.4. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 255; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.44
min
Intermedio 21.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 21.1 mediante
condensación del Intermedio 19.2 (203.0 mg, 0.48 mmol) y el
Intermedio 21.2 (158.5 mg, 0.58 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo incoloro;
ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.68
min.
Intermedio 21.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 21.2 mediante
brominación del Intermedio 21.3 (2.1 g, 10.0 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 14.2. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.43
min
Intermedio 21.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Intermedio 21.4 (5.18 g, 20.4
mmol), cloruro de trimetilamonio (50 mg) y Et_{3}N (3.4 mL, 24.4
mmol) en DCM (100 mL), se agrega cloruro de
p-toluenosulfonilo (4.27 g, 22.4 mmol) a 0ºC.
Después de agitación durante 50 min, la mezcla de reacción se
complementa con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida da
producto crudo. Luego se trata una solución de este producto crudo
en THF (100 mL) con LAH (2.27 g, 59.8) a 0ºC durante 2 h.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.3 como material amorfo blanco; ESMS: M = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.04 min.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.3 como material amorfo blanco; ESMS: M = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.04 min.
\newpage
Intermedio 21.4
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Intermedio 21.5 (5.75 g, 20.4
mmol) y Et_{3}N (3.7 mL, 26.5 mmol) en THF (100 mL), se agrega
éster de etilo de ácido cloroformoico (2.5 mL, 26.5 mmol) a 0ºC.
Después de agitación durante 20 min, la mezcla de reacción se
filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra
bajo presión reducida. Se trata una solución de este producto crudo
en MeOH (50 mL) con NaBH_{4} (exceso) a 0ºC durante 20 min.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el
Intermedio 21.4 como material amorfo blanco; ES-MS:
M+Na = 283; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.92 min.
Intermedio 21.5
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 21.6 (9.0 g, 31.9
mmol) y KOH (1.61 g, 28.7 mmol) en THF (100 mL) y MeOH (30 mL) se
refluye bajo N_{2} durante 3.5 h. Después de enfriar por debajo de
TA, la mezcla de reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar
lentamente HCl conc., y la mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se
secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y
la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.5 como
material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 269; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.15 min.
Intermedio 21.6
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster de dimetilo de ácido
5-hidroxi-isoftálico (7.02 g, 33.4
mmol), éster de 3-metoxipropilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (8.16 g, 33.4
mmol), KI (6.1 g, 36.7 mmol) y K_{2}CO_{3} (5.1 g, 36.7 mmol)
en DMF (100 mL) se agita bajo N_{2} a 70ºC durante 5 h. Después de
agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y
se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida
y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 21.6
como sólido blanco; ES-MS: M+H = 283; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.90 min
\newpage
Intermedio 22.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 22.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (330 mg, 0.49 mmol) y el Intermedio
22.2 (252 mg, 0.98 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 622; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.64 min.
Intermedio 22.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 22.3 (780 mg, 3.6
mmol), ciclopropilamina (410 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) y
NaBH(OAc)_{3} (1.1 g, 5.4 mmol) en DCM (3 mL) y
MeOH (1 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA
durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con NaHCO_{3}
acuoso saturado y se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 22.2 como
aceite amarillo; ES-MS: M+H = 202; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.67 min
Intermedio 22.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
indol-3-carboxaldehído (1.0 g, 6.9
mmol), éster de 3-metoxi-propilo de
ácido tolueno-4-sulfónico (2.1 g,
9.0 mmol) y KI (1.1 g, 7.0 mmol) en DMF (15 mL), NaH (320 mg, 7.5
mmol) se agrega bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante
4 h, la mezcla de reacción se complementa con H_{2}O y se extrae
con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan
el Intermedio 22.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H
= 218, HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.18 min.
\newpage
Intermedio 23.1
Se sintetiza el Intermedio 23.1 mediante
condensación del Intermedio 23.2 (193 mg, 0.41 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57
min.
Intermedio 23.2
Se sintetiza el Intermedio 23.2 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 23.3 (830 mg, 1.71 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.4/4.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 472; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.47
min.
Intermedio 23.3
Se sintetiza el Intermedio 23.3 mediante
acoplamiento del éster de
1-terc-butilo éster
3-metil de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(3.89 g, 10 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.4. Aceite incoloro; Rf = 0.30 (AcOEt:n-Hex = 1:4);
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.52 (s, 9H), 2.53 (brs, 2H), 3.49
(s, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.27
(brs, 2H),), 5.02 (s, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.18 (d, 2H),
7.10-7.12 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.37 (d,
2H).
Intermedio 24.1
Se sintetiza el Intermedio 24.1 mediante
condensación del Intermedio 24.2 (203.1 mg, 0.43 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 630; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50
min.
Intermedio 24.2
Se sintetiza el Intermedio 24.2 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 24.3 (1.40 g, 2.89 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.4/4.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 473; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32
min.
Intermedio 24.3
Se sintetiza el Intermedio 24.3 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico(238
mg, 0.61 mmol) y el Intermedio 24.4 (177 mg, 0.61 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.4. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 485; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85
min.
Intermedio 24.4
Una mezcla del Intermedio 24.5 (1.04 g, 3.2
mmol) y solución de hexano 1.6 M de nBuLi (2.4 mL, 3.85 mmol) en
THF (16 mL) se agita bajo N_{2} a -78ºC. Después de agitar a -78ºC
durante 1 h, se agrega (iPrO)_{3}B (0.9 mL, 3.85 mmol), y
la mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. La mezcla de
reacción se ajusta a pH levemente ácido al agregar lentamente HCl
2N, y la mezcla luego se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 24.4 como
material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 290; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.75 min.
Intermedio 24.5
Una mezcla de
2,6-dibromopiridina (2.06 g, 8.7 mmol),
3,5-dimetoxibencil alcohol (1.39 g, 8.26 mmol) y NaH
(383 mg, 9.57 mmol) en DMF (35 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC
durante 2.5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 24.5 como material amorfo blanco; ESMS:
M+H = 326; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 25.1
Se sintetiza el Intermedio 25.1 mediante
condensación del Intermedio 25.2 (332.5 mg, 0.65mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.30
min.
Intermedio 25.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 25.2 mediante
condensación del Intermedio 24.2 (307.6 mg, 0.65 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 512; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40
min.
Intermedio 26.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 26.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (262 mg, 0.55 mmol) y
2,6-dimetoxi-4-piridinametanol
(111 mg, 0.66 mmol) (ver por ejemplo Journal of Heterocyclic
Chemistry 1974, 11, 251-3.) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 630; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.62
min.
Intermedio 26.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 26.2 mediante
condensación del Intermedio 26.3 (3.0 g, 9.33 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 479; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.49
min.
\newpage
Intermedio 26.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 26.3 mediante
hidrogenación, epimerización e hidrólisis del Intermedio 26.4 (9.64
g, 28.9 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.3/4.4. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 322;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
Intermedio 26.4
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Se sintetiza el Intermedio 26.4 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico(14.1
g, 36.3 mmol) y ácido 3-hidroxifenilborónico (6.0 g,
43.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5.
Aceite incoloro; ES-MS: M+H-tBu =
278; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.76 min.
Intermedio 27.1
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Se sintetiza el Intermedio 27.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (200 mg, 0.42 mmol) y
2,6-dietoxi-4-piridinametanol
(130 mg, 0.63 mmol) hecho en forma análoga a un método conocido (ver
por ejemplo Journal of Heterocyclic Chemistry 1974, 11,
251-3.) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.99 min.
\newpage
Intermedio 28.1
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Se sintetiza el Intermedio 28.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (100 mg, 0.21 mmol) y
2-cloro-6-metoxi-4-piridinametanol
(54 mg, 0.31 mmol) (ver por ejemplo Org. Lett. 2000, 2,
3421-3423.) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+ =
634; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 29.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 29.1 mediante
condensación del Intermedio 29.2 (180 mg, 0.44 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57
min.
Intermedio 29.2
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Se sintetiza el Intermedio 29.2 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 29.3 (1.15 mg, 2.71 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.4/4.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 412; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.50
min.
\newpage
Intermedio 29.3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 29.3 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(1.15 g, 2.89 mmol) y boronato (980 mg, 3.16 mmol) producido a
partir del Intermedio 29.4 en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS:
M-87 = 336; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.43 min.
Intermedio 29.4
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Una mezcla de
3-metoxi-5-fenil-fenol
(848 mg, 4.23 mmol) (ver por ejemplo Tetrahedron Lett 1991, 32,
3441-3444), Tf_{2}O (0.76 mL, 4.65 mmol) y DIEA
(0.87 mL, 5.08 mmol) en DCM (20 mL) se agita a 0ºC durante 3.5 h.
Después de agregar solución de NaHCO_{3} saturada, la mezcla de
reacción se extrae con DCM Las fases orgánicas combinadas se lavan
con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 29.4 como material amorfo incoloro;
ES-MS: M+H = 333; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.12
min.
Intermedio 30.1
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Se sintetiza el Intermedio 30.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (104 mg, 0.27 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+ = 539; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07
min.
\newpage
Intermedio 31.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 31.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (202 mg, 0.42 mmol) y
2-metoxi-5-piridinametanol
(88.0 mg, 0.50 mmol) (ver por ejemplo Tetrahedron. 1992, 48,
1457-1464.) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H =
600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
Intermedio 32.1
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Se sintetiza el Intermedio 32.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (215 mg, 0.45 mmol) y
2-metoxi-4-piridinametanol
(94.0 mg, 0.54 mmol) (ver por ejemplo J. Org. Chem. 1989, 54,
5580-5585.) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H =
600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.72 min.
Intermedio 33.1
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Se sintetiza el Intermedio 33.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) y el Intermedio
33.2 (198 mg, 0.77 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H =
636; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.24 min.
Intermedio 33.2
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Se sintetiza el Intermedio 33.2 mediante
condensación del Intermedio 33.3 (1.00 g, 4.30 mmol) y
ciclopropilamina (370 mg, 6.50 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.77
min.
Intermedio 33.3
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Una mezcla de
Indol-3-carbaldehído (1.00 g, 7.00
mmol), Et_{3}N (3.10 mL, 20.0 mmol) y cloruro de
3-Meihoxipropionilo (1.00 g, 8.00 mmol) en THF (10
mL) y DCM (3 mL) se agita a 0ºC durante 2 h. Después de agregar
solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el
Intermedio 33.3 como sólido blanco; ES-MS: M+H =
232; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.51 min.
Intermedio 34.1
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Se sintetiza el Intermedio 34.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (144 mg, 0.38 mmol) y el Intermedio
34.2 (110 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H =
650; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.39 min.
\newpage
Intermedio 34.2
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Se sintetiza el Intermedio 34.2 mediante
condensación del Intermedio 34.3 (820 mg, 3.34 mmol) y
ciclopropilamina (387 mg, 6.80 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 246; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.42
min.
Intermedio 34.3
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Se sintetiza el Intermedio 34.3 mediante
condensación de indol-3-carbaldehído
(650 mg, 4.5 mmol) y cloruro de 4-Metoxibutanoilo
(929 mg, 6.80 mmol) (ver por ejemplo Canadian Journal of Chemistry
1982, 60, 2295-312. o US 4559337.) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 33.3. Aceite incoloro; Rf = 0.30
(EtOAc:n-Hex = 1:1), ^{1}H RMN(CDCl_{3}),
\delta: 2.10-2.18 (2H, m), 3.13 (2 H, t), 3.36
(3H, s), 3.53 (2H, t), 7.39-7.47 (2H, m), 8.12 (1H.
t), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 10.13 (1H, s).
Intermedio 35.1
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Se sintetiza el Intermedio 35.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
35.2 (184 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.43 min.
\newpage
Intermedio 35.2
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Se sintetiza el Intermedio 35.2 mediante
condensación del Intermedio 35.3 (640 mg, 2.70 mmol) y
ciclopropilamina (308 mg, 5.40 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 277; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57
min.
Intermedio 35.3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 35.3 mediante
condensación de
5-fluoro-indol-3-carbaldehído
(500 mg, 3.10 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (973 mg, 3.90
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.22 min.
Intermedio 36.1
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Se sintetiza el Intermedio 36.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (184 mg, 0.38 mmol) y
2-dimetilamino-5-piridinametanol
(117 mg, 0.76 mmol) (ver por ejemplo la WO 2003053912.) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.84 min.
\newpage
Intermedio 37.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 1.2 (244 mg, 0.64
mmol), Intermedio 37.2 (240 mg, 0.96 mmol) y DMT-MM
(213 mg, 0.77 mmol) en EtOH (5 mL) se agita bajo N_{2} a 60ºC
durante 2 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan
el Intermedio 37.1 como polvo amarillo; ES-MS: M+H
= 614; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 37.2
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Una mezcla del Intermedio 37.3 (630 mg, 2.25
mmol) y 2-hidrato de cloruro de Estaño (II) (1.53 g,
6.8 mmol) en EtOH (10 mL) se agita bajo N_{2} a reflujo durante
3.5 h. Después de agregar solución de KOH 8 N, la mezcla de reacción
se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan
el Intermedio 37.2 como aceite amarillo; ES-MS: M+H
= 251; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.82 min.
Intermedio 37.3
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Se sintetiza el Intermedio 37.3 mediante
alquilación de
6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
(388 mg, 2.00 mmol) y cloroacetato de etilo (234 \muL, 2.2 mmol)
hecho en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo
European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 281; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.23
min.
\newpage
Intermedio 38.1
Se sintetiza el Intermedio 38.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (257 mg, 0.68 mmol) y el Intermedio
38.2 (251 mg, 0.95 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 37.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 38.2
Se sintetiza el Intermedio 38.2 mediante
reducción del Intermedio 38.3 (266 mg, 1.00 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 37.2. Aceite marrón;
ES-MS: M+H = 237; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.78
min.
Intermedio 38.3
Se sintetiza el Intermedio 38.3 mediante
alquilación de
6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
(582 mg, 3.00 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (1.1 g, 4.50
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.7. Aceite
marrón; ES-MS: M+H = 267; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.18 min.
Intermedio 39.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 39.1 mediante
alquilación del Intermedio 38.1 (200 mg, 0.33 mmol) y Etl (35.6
\muL, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.8. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 628; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 40.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 40.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (136 mg, 0.36 mmol) y el Intermedio
40.2 (118 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 636; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.25 min.
Intermedio 40.2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 40.2 mediante
condensación del Intermedio 40.3 (500 mg, 2.16 mmol) y
ciclopropilamina (232 \muL, 3.24 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45
min.
Intermedio 40.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 40.3 mediante
condensación de Indol-3-carbaldehído
(1.00 g, 6.90 mmol) y bromoacetato de etilo (920 \muL, 8.30 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 37.3. Aceite
incoloro; ES-MS: M+H = 232; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.09 min.
\newpage
Intermedio 41.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 41.1 mediante
condensación del Intermedio 41.2 (80 mg, 0.22 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite incoloro; Rf =
0.54 (EtOAc:n-Hex = 2:3), ^{1}H
RMN(CDCl_{3}), \delta: 0.65-0.92 (4H,
m), 1.50 (9 H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 2.06 (3H, s),
2.15 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m),
2.80-3.07 (2H, m), 3.60-3.69 (1H,
m), 3.80 (1H, dt), 4.17-4.51 (3H, m),
4.53-4.89 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.47 (1 H, d),
6.65 (1H, t), 6.36 (1H, s), 7.42-7.47 (3H, m).
7.74-7.80 (2H, m).
Intermedio 41.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 41.2 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 41.3 (150 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.4/4.3, Material amorfo incoloro; Rf =
0.13 (EtOAc: n-Hex = 2:3), ^{1}H
RMN(CDCl_{3}), \delta: 1.49 (9 H, s), 1.74 (1H, dq), 2.08
(1H, dq), 2.87-3.20 (2H, m), 3.48 (1H, dt),
4.09-4.20 (2H, m), 4.25-4.45 (1 H,
drs), 6.38 (1H, s), 7.39-7.45 (3H, m).
7.72-7.30 (2H, m).
Intermedio 41.3
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 41.4 (300 mg, 1.13
mmol), cloruro de fenilcarboximidoilo (211 mg, 1.36 mmol) y
NEt_{3} (0.24 mL, 1.70 mmol) en diclorometano (15 mL) se agitan
bajo N_{2} a TA durante 10 horas. Después de agregar H_{2}O, la
mezcla de reacción se extrae con DCM. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}), se
concentran bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de
sílice da el Intermedio 41.3 como sólido amarillo;
ES-MS: M+H = 385; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67
minutos.
Intermedio 41.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 41.5 (400 mg, 1.19
mmol) y CsF (432 mg, 2.84 mmol) en MeOH (10 mL) y H_{2}O (2 mL)
se agitan bajo N_{2} a TA durante 10 horas. Después de evaporar,
el residuo se agrega H_{2}O y DCM. La mezcla se extrae con DCM.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución
salina y se secan (MgSO_{4}), se concentran bajo presión reducida
y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 41.4
como sólido blanco; ES-MS: M+H-tBu =
210; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00 minutos.
Intermedio 41.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster de
1-terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(600 mg, 1.54 mmol), (Trimetilsilil)acetileno (0.66 mL, 4.62
mmol), CuI (30.0 mg, 0.15 mmol), NEt_{3} (1.08 mL, 7.72 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (54.0 mg, 0.08 mmol) en DMF (10
mL) se agitan bajo N_{2} a 60ºC durante 2.5 horas. Después de
agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con Et_{2}O. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y
se secan (MgSO_{4}), se concentran bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio 41.5 como
material amorfo blanco; Rf = 0.65 (EtOAc:n-Hex =
1:4), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta:0.22 (9 H, s), 1.03
(9H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 3.02 (2H, t), 3.34 (3H,
s), 3.78 (2H, brs).
Intermedio 42.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 42.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (206 mg, 0.29 mmol) y ácido
4-Hidroxibencenoborónico (60.0 mg, 0.44 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.67 min.
Intermedio 42.2
Se sintetiza el Intermedio 42.2 mediante
condensación del Intermedio 42.3 (164 mg, 0.29 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.34 min.
Intermedio 42.3
Se sintetiza el Intermedio 42.3 mediante
condensación del Intermedio 26.3 (508 mg, 1.58 mmol) y el
Intermedio 22.2 (490 mg, 1.90 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 562; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.35
min.
Intermedio 43.1
Se sintetiza el Intermedio 43.1 mediante
condensación del Intermedio 23.2 (64.5 mg, 0.14 mmol) y el
Intermedio 22.2 (42.4 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H =
712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
Intermedio 44.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 44.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
44.2 (184 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.47 min.
Intermedio 44.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 44.2 mediante
condensación del Intermedio 44.3 (1.20 g, 5.10 mmol) y
ciclopropilamina (581 mg, 10.2 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M-H = 275; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.57 min.
Intermedio 44.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 44.3 mediante
condensación de
6-fluoro-indol-3-carbaldehído
(1.00 g, 7.40 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (2.30 g, 9.60
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.27 min.
\newpage
Intermedio 45.1
A una solución del Intermedio 45.2 (207 mg, 0.35
mmol) y piridina (118 mg, 1.5 mmol) en DCM (3 mL) se agrega
anhídrido acético (102 mg, 1.00 mmol) bajo N_{2}. Después de
agitar a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la
adición de H_{2}O helada. La mezcla resultante se extrae con DCM,
y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa
orgánica se seca (MgSO_{4}) se filtra, y se concentra en vacío.
Después de la concentración, el residuo se purifica mediante
cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 45.1
como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 635; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.54 min.
Intermedio 45.2
A una solución del Intermedio 45.3 (275 mg, 0.38
mmol) en EtOH (5 mL) se agrega hidrato de hidrazina (95 mg, 1.90
mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 60ºC durante 1 h, la mezcla
de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada. La
mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se
lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}),
se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el
residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice
para dar el Intermedio 45.2 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 593; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90
min.
Intermedio 45.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 45.3 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (457 mg, 1.20 mmol) y el Intermedio
45.4 (540 mg, 1.50 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 723;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.37 min.
Intermedio 45.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 45.4 mediante
condensación del Intermedio 45.5 (0.80 g, 2.50 mmol) y
ciclopropilamina (716 mg, 12.5 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 360; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.75
min.
Intermedio 45.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 45.6 (1.70 g, 6.70
mmol) en DMF (5 mL) se agrega ftalimida de potasio (1.40 g, 7.40
mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 60ºC durante 16 h, la
mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada.
La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos
se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}),
se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el
residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice
para dar el Intermedio 45.5 como sólido blanco;
ES-MS: M+H = 319; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.32
min.
Intermedio 45.6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 45.6 mediante
condensación de Indol-3-carbaldehído
(2.00 g, 13.8 mmol) y 1,2-Dibromoetano (12.9 g,
69.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8.
Aceite rojo; ES-MS: M+ = 252; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 3.22 min.
Intermedio 46.1
Se sintetiza el Intermedio 46.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
46.2 (184 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 46.2
Se sintetiza el Intermedio 46.2 mediante
condensación del Intermedio 46.3 (1.50 g, 6.40 mmol) y
ciclopropilamina (730 mg, 12.8 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 277; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57
min.
Intermedio 46.3
Se sintetiza el Intermedio 46.3 mediante
condensación del Intermedio 46.4 (1.20 g, 7.4 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (2.30 g, 9.60
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.17 min.
Intermedio 46.4
A una solución de
4-fluoro-indol (1.00 g, 7.40 mmol)
en DMF (3 mL) se agrega POCl3 (1.0 mL, 11.0 mmol) bajo N_{2} a
0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la
mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O helada
y se neutraliza por solución de NaOH 1N. La mezcla resultante se
extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con solución
salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se
concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se
purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el
Intermedio 46.4 como aceite incoloro; ES-MS: M+H =
164; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.57 min.
Intermedio 47.1
Se sintetiza el Intermedio 47.1 mediante
condensación del Intermedio 29.2 (177 mg, 0.43 mmol) y el
Intermedio 22.2 (222 mg, 0.86 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 652; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.37
min.
Intermedio 48.1
Se sintetiza el Intermedio 48.1 mediante
condensación del Intermedio 48.2 (105 mg, 0.26 mmol) y el
Intermedio 22.2 (123 mg, 0.47 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02
min.
Intermedio 48.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 48.2 mediante
hidrólisis del Intermedio 48.3 (197 mg, 0.48 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco
ES-MS: M+H-tBu = 342; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.80 min.
Intermedio 48.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 48.3 mediante
desprotección y protección del Intermedio 48.4 (203 mg, 0.45 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.2. Material
amorfo blanco; ES-MS: M-'Bu = 356; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 48.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 48.4 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 48.5 (412 mg, 0.90 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H-'Bu = 400; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07
min.
Intermedio 48.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 48.5 mediante
condensación de éster de
1-terc-butil éster
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(1.62 g, 4.2 mmol) y el Intermedio 48.6 (1.69 g, 5.0 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro;
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 1.51(s, 9H),
2.55(br s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.52(s, 3H),
3.62(t, 2H), 4.26(br s, 2H), 5.21(s, 2H),
6.82(m, 1H), 7.02(m, 1H),
7.19-7.20(m, 1H),
7.32-7.36(m, 1 H), 7.42(t, 2H),
7.55-7.57(m, 2H). Rf = 0.16
(EtOAc:n-Hex = 1:5).
Intermedio 48.6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5-fenilresorcinol
(3.57 g, 19.1 mmol) (ver por ejemplo Journal of the Chemical
Society, Chemical Communications (1978), (3), 118), MOMCl (1.22 mL,
21.1 mmol) y DIEA (3.61 mL, 21.1 mmol) en DCM (100 mL) se agita a
0ºC durante 30 min. Después de agregar solución de NaHCO_{3}
acuosa, la mezcla de reacción se extrae con DCM. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan éter
mono-MOM como un aceite amarillo. Una mezcla del
mono-éter (1.73 g, 7.5 mmol), Tf_{2}O (1.35 mL, 8.25 mmol) y DIEA
(1.67 mL, 9.75 mmol) en DCM (30 mL) se agita a 0ºC durante 30 min.
Después de agregar solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se lavan
con H_{2}O, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida da monotriflato crudo como un
aceite amarillo. Se utiliza este producto crudo sin purificación.
Una mezcla de este crudo, bis(pinacolato)diboro (2.87
g, 11.3 mmol), KOAc (2.94 g, 30 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (866 mg, 0.75 mmol) en DMF (30
mL) se agita bajo N_{2} a 110ºC. Después de agitación durante 8
h, la mezcla de reacción se apaga al agregar lentamente H_{2}O, y
la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}).
La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en
gel de sílice dan el Intermedio 48.6 como aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 341; HPLC: tRet = 4.09 min.
Intermedio 49.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 49.1 mediante
condensación del Intermedio 48.2 (72.0 mg, 0.18 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 555; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.77 min.
Intermedio 50.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 50.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio
50.2 (78.0 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
Intermedio 50.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 50.3 (500 mg, 2.55
mmol) en DCM (10 mL) y EtOAc (5 mL) se agrega PDC (1.90 g, 5.10
mmol). Después se agita a TA durante 8 h, la mezcla de reacción se
diluye con EtOAc y se filtra a través de almohadilla de gel de
sílice. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos
orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca
(MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la
concentración, se utiliza el aldehído crudo sin purificación.
Se sintetiza el Intermedio 50.2 mediante
condensación del aldehído crudo en forma análoga a la preparación
del Intermedio 4.5. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 250; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.43 min.
Intermedio 50.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 50.3 mediante
reducción del Intermedio 50.4 (2.20 g, 7.40 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.7. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.90
min.
Intermedio 50.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 50.4 mediante
alquilación de ácido 2-hidroxifenil acético (2.00 g,
13.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8.
Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 297; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.63 min.
\newpage
Intermedio 51.1
Se sintetiza el Intermedio 51.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (100 mg, 0.21 mmol) y
2-dimetilamino-4-piridinametanol
(38 mg, 0.25 mmol) (ver por ejemplo la W09722596.) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 613; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84
min.
Intermedio 52.1
Se sintetiza el Intermedio 52.1 mediante
condensación del Intermedio 13.3 (188 mg, 0.40 mmol) y el
Intermedio 22.2 (155 mg, 0.60 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45
min.
Intermedio 53.1
Se sintetiza el Intermedio 53.1 mediante
condensación de éster de
4-fenil-,1-(1,1-dimetiletil) de
ácido 1,3-Piperidinadicarboxílico, (267 mg, 0.87
mmol) que se hace mediante un método conocido (ver por ejemplo
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(24),
4431-4435) y el Intermedio 22.2 (271 mg, 1.05 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 546; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 54.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 54.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (230 mg, 0.33 mmol) y ácido
4-Fluorobencenoborónico (93 mg, 0.66 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45
min.
Intermedio 55.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 55.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (233 mg, 0.34 mmol) y ácido
3-Fluorobencenoborónico (94 mg, 0.67 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.47
min.
Intermedio 56.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 56.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (255 mg, 0.37 mmol) y ácido
2-Fluorobencenoborónico (103 mg, 0.74 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.45 min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 57.1
Se sintetiza el Intermedio 57.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) y el Intermedio
57.2 (211 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.60 min.
Intermedio 57.2
Se sintetiza el Intermedio 57.2 mediante
condensación del Intermedio 57.3 (900 mg, 3.80 mmol) y
ciclopropilamina (433 mg, 7.60 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M-H = 275; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.67 min.
Intermedio 57.3
Se sintetiza el Intermedio 57.3 mediante
condensación del Intermedio 57.4 (1.2 g, 7.40 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (2.30 g, 9.60
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.37 min.
Intermedio 57.4
Se sintetiza el Intermedio 57.4 mediante
formilación de 7-Fluoroindol (1.00 g, 7.40 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 46.4. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 164; HPLC: _{A}t_{Ret} =
2.62 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 58.1
Se sintetiza el Intermedio 58.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 58.2 (204 mg, 0.29 mmol) y ácido
4-Hidroxibencenoborónico (60.0 mg, 0.44 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 645; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.53 min.
Intermedio 58.2
Se sintetiza el Intermedio 58.2 mediante
condensación del Intermedio 58.3 (480 mg, 0.84 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 701; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.15 min.
Intermedio 58.3
Se sintetiza el Intermedio 58.3 mediante
condensación del Intermedio 26.3 (521 mg, 1.62 mmol) y el
Intermedio 58.4 (559 mg, 2.11 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 569; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20
min.
\newpage
Intermedio 58.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 58.4 mediante
condensación del Intermedio 58.5 (2.50 g, 11.1 mmol) y
ciclopropilamina (855 mg, 15.0 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 266; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.48
min.
Intermedio 58.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 58.5 mediante
oxidación del Intermedio 14.3 (4.20 g, 18.6 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.6. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 225; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59
min.
Intermedio 59.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto del intermedio 59.2 (15
mg, 0.03 mmol), p-anisidina (5 mg, 0.04 mmol),
DMT-MM (13 mg, 0.045 mmol) y Et_{3}N (0.006 mL,
0.045 mmol) en THF (2 mL) se agitan bajo N_{2} a 70ºC durante 1
horas. Después de agrega H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae
con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da el
Intermedio 59.1 como material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 612; HPLC: tRet = 4.75 minutos.
\newpage
Intermedio 59.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 59.3 (88 mg, 0.14
mmol), KOAc (57 mg, 0.56 mmol), acetato de paladio (3 mg, 0.01
mmol), y dppf (16 mg, 0.03 mmol) en DMSO se agita bajo un balón de
CO a 65ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con solución
salina, se extrae con EtOAc, se lava con solución salina, se seca
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 59.2 como
material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 507; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 59.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 59.3 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (350 mg, 0.73 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 611; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.36 min.
Intermedio 60.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 60.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio
60.2 (87 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 641; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.82 min.
\newpage
Intermedio 60.2
Se sintetiza el Intermedio 60.2 mediante
condensación del Intermedio 60.3 (450 mg, 1.90 mmol) y
ciclopropilamina (197 \muL, 2.85 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M-H = 278; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.72 min.
Intermedio 60.3
A una solución del Intermedio 60.4 (500 mg, 2.14
mmol) en DCM (20 mL) se agrega DIBAL (2.93 mL, 0.95 M, 2.79 mmol)
bajo N_{2} a -78ºC. Después se agita a -78ºC durante 2 h, la
mezcla de reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4}
acuoso. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los
extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica
se seca (MgS04), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la
concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash
en gel de sílice para dar el Intermedio 60.3 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 237; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85
min.
Intermedio 60.4
Se sintetiza el Intermedio 60.4 mediante
alquilación del Intermedio 60.5 (1.00 g, 5.43 mmol),
Isobutironitrilo (2.2 \muL, 25.0 mmol) hecho en forma análoga a
un método conocido (ver por ejemplo Journal of the American
Chemical Society 2000, 122, 712-713.). Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 234; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.79 min.
Intermedio 60.5
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 2-Fluorofenol
(2.00 g, 17.8 mmol), éster de 3-metoxipropilo de
ácido tolueno-4-sulfónico (4.34
g,
17.8 mmol) y KI (1.50 g, 10.0 mmol) en DMF (40 mL) se agrega NaH (854 mg, 21.3 mmol). Después se agita a 90ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O acuosa. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 60.5 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 185; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59 min.
17.8 mmol) y KI (1.50 g, 10.0 mmol) en DMF (40 mL) se agrega NaH (854 mg, 21.3 mmol). Después se agita a 90ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se apaga mediante la adición de H_{2}O acuosa. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los extractos orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 60.5 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 185; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59 min.
Intermedio 61.1
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Se sintetiza el Intermedio 61.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio
61.2 (90 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 650; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.42 min.
Intermedio 61.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 61.2 mediante
condensación del Intermedio 61.3 (300 mg, 1.22 mmol) y
ciclopropilamina (102 \muL, 1.47 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M-H = 285; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.72 min.
Intermedio 61.3
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Se sintetiza el Intermedio 61.3 mediante
condensación de Indol-3-carbaldehído
(1.00 g, 6.90 mmol) y bromoacetato de iso-propilo
(1.00 mL, 8.30 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 37.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 246;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.37 min.
Intermedio 62.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 62.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (150 mg, 0.31 mmol) y
Tetrahidropiran-4-ol (48 mg, 0.47
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 563; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 63.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 63.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (149 mg, 0.31 mmol) y
2-Metoxietanol (49 \muL, 0.62 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 537; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.87
min.
Intermedio 64.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.1 mediante
condensación del Intermedio 64.2 (190 mg, 0.42 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 612; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.84 min.
\newpage
Intermedio 64.2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.2 mediante
hidrólisis del Intermedio 64.3 (220 mg, 0.50 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 455; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79
min.
Intermedio 64.3
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 64.4 (300 mg, 0.90
mmol), Et_{3}N(251 \muL, 1.76 mmol) y cloruro de
4-Metoxibenzoilo (230 mg, 1.35 mmol) en DCM (3 mL)
se agita a TA durante 1.5 h. Después de agregar solución de
NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con DCM. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y
se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 64.3 como
material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 469; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.20 min.
Intermedio 64.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.4 mediante
1,4-reducción, reducción y epimerización del
Intermedio 64.5 (4.45 g, 12.3 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 335; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.77
min.
\newpage
Intermedio 64.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 64.5 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(5.0 g, 12.8 mmol) y ácido 3-Nitrofenilborónico
(2.79 g, 16.7 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.5. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 363;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 65.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 65.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (334 mg, 0.88 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 1.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 568; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.95 min.
Intermedio 66.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 66.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (224 mg, 0.59 mmol) y el Intermedio
66.2 (226 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34 min.
\newpage
Intermedio 66.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 66.2 mediante
condensación del Intermedio 66.3 (810 mg, 3.30 mmol) y
ciclopropilamina (225 mg, 4.00 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Sólido blanco;
ES-MS: M-H = 291; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.59 min.
Intermedio 66.3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 66.3 mediante
condensación de
5-Fluoro-indol-3-carbaldehído
(1.00 g, 6.10 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 33.3. Sólido blanco; ES-MS:
M-H = 250; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.45 min.
Intermedio 67.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 67.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (169 mg, 0.35 mmol) y
2-Fenoxietanol (88 \muL, 0.70 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 3.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 599; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49
min.
\newpage
Intermedio 68.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 68.1 mediante
condensación del Intermedio 26.2 (171 mg, 0.36 mmol) y
(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)
metanol (119 mg, 0.72 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 3.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 627; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.53 min.
Intermedio 69.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 69.1 mediante
condensación del Intermedio 69.2 (71 mg, 0.19 mmol) y el Intermedio
46.2 (58 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 1.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 631; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.36 min.
Intermedio 69.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 69.3 (424 mg, 1.1
mmol) en THF (1 mL) y MeOH (2 mL) se agrega NAOH acuoso (1.5 mL, 5N,
7.5 mmol). Después se agita a 70ºC durante 1.5 h, la mezcla de
reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La
mezcla resultante se extrae con Et_{2}O/EtOAc, y los extractos
orgánicos se lavan con solución salina. La capa orgánica se seca
(MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Después de la
concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía flash
en gel de sílice para dar el Intermedio 69.2 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 373; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.01
min.
Intermedio 69.3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 69.4 (592 mg, 1.54
mmol) en MeOH (5 mL), se agrega Mg (280 mg, 11.5 mmol) a 0ºC bajo
N_{2}. Después de agitar a 0ºC a TA durante 12 h, la mezcla de
reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La
mezcla resultante se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se
lavan con agua y solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. Una
solución del residuo en MeOH (2.5 mL) se agrega a una solución
agitada de NaOMe (de 80 mg de Na) en MeOH (1.5 mL). Después de
calentar a 70ºC durante 4 h, se agrega una solución de NaOMe (de 90
mg de Na) en MeOH (1 mL). Después de 2 h a 70ºC, la mezcla de
reacción se apaga mediante la adición de KHSO_{4} acuoso. La
mezcla resultante se extrae con Et_{2}O, y los extractos orgánicos
se lavan con agua y solución salina. La capa orgánica se seca
(MgSO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo se
trata con TMSCHN_{2} (1 mL, 0.6 mol/L en
n-hexano, 0.6 mmol) en tolueno/MeOH (4:1, 2 mL) a TA
durante 30 min. Después de la concentración, el residuo se purifica
mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio
69.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 387; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.41 min.
Intermedio 69.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
4-feniloxazol (345 mg, 2.38 mmol) (ver Tetrahedron
Lett. 1972, 2369.) en THF (10 mL) a -78ºC se agrega
n-BuLi (1.63 mL, 1.60 mol/L en
n-hexano, 2.61 mmol). Después de 30 min, se agrega
ZnCl_{2} (7.1 mL, 1.0 mol/L en Et_{2}O, 7.1 mmol). La mezcla de
reacción se calienta a 0ºC durante 1 h, después de tal peryodo se
agrega una solución de éster de
1-terc-butilo éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(925 mg, 2.38 mmol) (ver por ejemplo WO 2004/002957 o US
2003/216441) en THF (2 mL + 1 mL de enjuague) por vía de cánula. Se
agrega el catalizador de paladio, Pd(PPh_{3})_{4}
(302 mg, 0.26 mmol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo
durante 1 h. La mezcla de reacción final se diluye con EtOAc y se
lava con agua, KHSO_{4} acuoso, y solución salina. La capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en
vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash en gel
de sílice para dar el Intermedio 69.4 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 385; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.54
min.
\newpage
Intermedio 70.1
Se sintetiza el Intermedio 70.1 mediante
alquilación del Intermedio 70.2 (200 mg, 0.35 mmol) y Etl (41.6
\muL, 0.53 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.8. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 614; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 70.2
Se sintetiza el Intermedio 70.2 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (237 mg, 0.62 mmol) y el Intermedio
70.3 (143 mg, 0.62 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 37.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 586;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.78 min.
Intermedio 70.3
Se sintetiza el Intermedio 70.3 mediante
reducción del Intermedio 70.4 (190 mg, 0.75 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 37.2. Aceite marrón;
ES-MS: M+H = 223; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.05
min.
Intermedio 70.4
\newpage
Una mezcla del Intermedio 38.3 (712 mg, 2.60
mmol) y complejo de dimetilsulfuro BH_{3} (493 \muL, 5.2 mmol)
en THF (10 mL) se agita a reflujo durante 2 h. Después de agregar
solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O,
solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el
Intermedio 70.4 como aceite naranja; ES-MS: M+H =
253; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
Intermedio 71.1
Se sintetiza el Intermedio 71.1 mediante
condensación del Intermedio 41.2 (100 mg, 0.27 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite incoloro; Rf =
0.36 (EtOAc:n-Hex = 1:1), ^{1}H
RMN(CDCl_{3}), \delta: 0.65-0.99 (4H,
m), 1.50 (9 H, s), 1.45-1.63 (1H, m),
1.69-1.98 (3H, m), 2.01-2.10 (1H,
m), 2.40-2.49 (1H, m), 2.78-2.97
(2H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.25 (3H, s),
3.52-3.69 (2H, m), 3.86-3.97 (2H,
m), 4.17-4.41 (3H, m), 4.53-4.99
(1H, m), 6.06 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.98-7.51 (7H,
m). 7.59-7.68 (2H, m).
Intermedio 72.1
Se sintetiza el Intermedio 72.1 mediante
condensación del Intermedio 72.2 (179 mg, 0.38 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.43
min.
Intermedio 72.2
Se sintetiza el Intermedio 72.2 mediante
1,4-reducción, epimerización e hidrólisis del
Intermedio 72.3 (3.80 g, 7.81 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.3. Aceite incoloro;
ES-MS: M-tBu = 416; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.32 min.
\newpage
Intermedio 72.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 72.3 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(5.59 g, 14.3 mmol) y el Intermedio 72.4 (4.97 g, 17.2 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.5. Aceite incoloro;
Rf = 0.18 (EtOAc:n-Hex = 1:4),^{1}H
RMN(CDCl_{3}), \delta: 1.49 (9H, s),
2.45-2.55 (2 H, m), 3.46 (3H, s),
3.50-3.62 (2H, m), 3.78 (6H, s),
4.20-4.30 (2H, m), 5.00 (2H, s),
6.37-6.38 (1 H, m), 6.50 (2H, bs),
6.89-7.00 (3H, m), 7.20-7.24 (1 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 72.4
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 72.4 mediante
transformación a ácido borónico de
5-[(2-Bromofenoxi)metil]-1,3-dimetoxibenceno
(5.56 g, 17.2 mmol) (ver por ejemplo WO 9806691.) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 24.4. Sólido naranja; Rf = 0.10
(solo EtOAc), ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta: 3.79 (6H,
s), 5.00 (2H, s), 6.40-6.45 (1H, m),
6.55-6.62 (2H, m), 6.95-7.10 (3H,
m), 7.28-7.32 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 73.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 73.1 mediante
condensación del Intermedio 72.2 (213 mg, 0.45 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.52 min.
\newpage
Intermedio 74.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 74.1 mediante
acilación del Intermedio 45.2 (166 mg, 0.28 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 45.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 671; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.92
min.
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se trata el Intermedio 75.1 (144 mg, 0.27 mmol)
con HCl 4 N en dioxano (2 mL). Después de agitación durante 0.5 h,
la mezcla resultante se concentra para dar el Ejemplo 75 como amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 439; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.70 minutos. El Ejemplo 75 muestra la misma actividad inhibidora a
un enantiómero del Ejemplo 8 que se separa mediante técnica de
columna quiral en los varios sistemas de ensayo como se describió
anteriormente.
Intermedio 75.1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 75.2 (165 mg, 0.39
mmol) y bromuro de 2,3-dimetilbencilo (117 mg, 0.59
mmol) en THF (1.5 mL) se agrega NaHMDS (1.0 M en THF, 0.59 mL, 0.59
mmol) a 0ºC. Después de agitar a TA durante 2 h, se agrega
H_{2}O. La mezcla se extrae con Et_{2}O, se lava con solución
salina y se seca sobre MgSO_{4}. La capa orgánica se concentra y
se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar
el Intermedio 75.1 como aceite incoloro; ES-MS: M+H
= 539; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.72 minutos.
Intermedio 75.2
A una solución del Intermedio 75.3 (357 mg, 0.53
mmol) y ciclopropilamina (0.073 mL, 1.05 mmol) en DMF (2 mL) se
agregan EDC (203 mg, 1.05 mmol) y HOAt (93 mg, 0.69 mmol). Después
de agitar a TA durante 3 h, la mezcla resultante se diluye con
Et_{2}O, se lava con H_{2}O y solución salina, y se seca sobre
MgSO_{4}. La capa orgánica se concentra y se purifica mediante
cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 75.2
como material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 421; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.32 minutos.
Intermedio 75.3
Se disuelven el Intermedio 1.2 (5.54 g, 14.5
mmol) y cinconidina (4.06 g, 13.8 mmol) en MeOH (50 mL). Después de
agitar a 50ºC durante 1.5 h, la mezcla resultante se concentra bajo
presión reducida. El residuo resultante se disuelve en Et_{2}O
(250 mL) y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 18
h. Los cristales blancos resultantes se recolectan por filtración,
se lava con Et_{2}O. 3 o 4 recristalizaciones con el mismo
procedimien para dar sal pura diastereomérica del Intermedio 75.3
como sólido blanco (94% ee); ES-MS: M+H = 382; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.28 minutos.
Se determina el exceso enantiomérico mediante
columna de HPLC quiral, y se confirma una configuración absoluta
mediante análisis estructural de rayos X.
Intermedio 76.1
A una solución del Intermedio 76.2 (168 mg, 0.27
mmol) en THF (3 mL) se agrega solución 1 M de NHMDS en THF (410
\muL, 0.41 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 0ºC
durante 0.5 h, se agrega Eli (33 \muL, 0.41 mmol) y se agita a
60ºC durante 21 h. se agrega H_{2}O a la mezcla de reacción y la
mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con H_{2}O, solución salina y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 76.1 como polvo blanco;
ES-MS: M+H = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14
min.
Intermedio 76.2
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A una solución del Intermedio 76.3 (220 mg, 0.88
mmol) y el Intermedio 1.2 (300 mg, 0.80 mmol) en DMF (1 mL), se
agregan EDCl-HCl (184 mg, 0.96 mmol) y HOAt (131 mg,
0.96 mmol) bajo N_{2}. Después de agitar a 0ºC y TA durante 6 h,
la mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución
salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión
reducida da el intermedio 76.2 como polvo blanco;
ES-MS: M+H = 614; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85
min.
Intermedio 76.3
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A una solución del Intermedio 76.4 (480 mg, 1.70
mmol) en EtOH (5 mL), se agregan Fe (475 mg, 8.5 mmol) y solución
de HCl 5 N (3 mL, 15 mmol) a TA bajo N_{2}. Después de refluir
durante 7 h, la mezcla de reacción se neutraliza mediante solución
NaOH 5 N, y se filtra a través de almohadilla de Celita. La mezcla
se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
solución salina y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan
el Intermedio 76.3 como aceite amarillo; ES-MS: M+H
= 251; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.20 min
Intermedio 76.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 76.4 mediante
alquilación de
6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona
(582 mg, 3.00 mmol) y éster de
4-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (1.16 g, 4.50
mmol) en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo
European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). Sólido amarillo;
ES-MS: M+H = 281; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.47
min.
\newpage
Intermedio 77.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 26.2 y el
Intermedio 77.2 en THF se agregan DEAD y PPh_{3} a temperatura
ambiente. Después de agitación durante 3 h, la mezcla resultante se
concentra y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de
sílice para dar el Intermedio 77.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 644; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.91
min.
Intermedio 77.2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-(2-Hidroxietoxi)-4-piridinacarboxílico
(1.7 g, 8.62 mmol) en THF (40 mL) se agregan Et_{3}N (0.99 mL,
10.34 mmol) y cloroformato de etilo (1.44 \muL, 10.34 mmol).
Después de agitación durante 0.5 h, el precipitado resultante se
filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EtOH
(20 mL) y luego se agrega NaBH_{4} (424 mg, 11.2 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitación durante 2 h, la reacción
se apaga con H_{2}O y HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se
diluye y se extrae con AcOEt, se lava con solución salina, se seca
(Na_{2}SO_{4}), y se concentra. La purificación mediante
cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 77.2; M+H
= 184; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.72 min.
Intermedio 78.1
Intermedio 79.1
Ellos (los isómeros quirales) tienen la misma
estructura como el Ejemplo 47.
El 78 puede ser un eutómero y el 79 puede ser un
distómero, de acuerdo con el resultado del ensayo de enzima. (no
confirmado por rayos X)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio 80.1
A una solución del Intermedio 80.2 (140 mg, 0.20
mmol) en EtOH (4 mL) se agrega NAOH acuoso 6N (2 mL) y se agita a 3
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante
se acidifica con solución de KHSO4 1 N y se extrae con AcOEt. La
capa orgánica se lava con solución salina, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La cromatografía flash en gel de
sílice da el Intermedio 80.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 696; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67
min.
Intermedio 80.2
A una solución del Intermedio 42.1 (201 mg, 0.32
mmol) y yodoacetato de etilo (0.075 mL, 0.63 mmol) en DMF se agrega
K_{2}CO_{3} (87 mg, 0.63 mmol) y se agita a 75ºC durante 2 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluye con AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra y se purifica
mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el
Intermedio 80.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+H =
724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 81.1
\newpage
Se sintetiza el Intermedio 81.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (405 mg, 0.58 mmol) y ácido
4-cianofenilborónico (129 mg, 0.88 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 647; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.32
min.
Intermedio 82.1
A una solución del Intermedio 75.3 (196 mg, 0.51
mmol) en DCM (3 mL), se agrega
1-cloro-N,N-2-trimetilpropanoamina
(102 \muL, 0.77 mmol) bajo N_{2} a TA. Después de agitar a TA
durante 1 h, la solución se concentra bajo presión reducida para
dar cloruro de ácido. A una solución de cloruro de ácido en DCM (3
mL) se agregan Et_{3}N (170 \muL, 1.2 mmol) y el Intermedio
82.2 (169 mg, 0.56 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar a TA
durante la noche, se agrega solución de NaHCO_{3} acuosa. La
mezcla se extrae con DCM y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. La capa
orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en
gel de sílice para dar el Intermedio 82.1. ES-MS:
M+H = 628; HPLC:: _{A}t_{Ret} = 5.09 min.
Intermedio 82.2
Se trata el Intermedio 82.3 (1.08 g, 2.96 mmol)
con solución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (10 mL) a TA
durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión
reducida para dar el Intermedio 82.2. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 265; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.05
min.
Intermedio 82.3
A una solución del Intermedio 82.4 (1.59 g, 4.72
mmol) en THF (20 mL), se agrega NaH (208 mg, 5.19 mmol) bajo
N_{2} a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 0.5 h, se agrega Etl
(411 \muL, 5.19 mmol) a la mezcla y se agita a 50ºC durante 12 h.
La mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 82.3 como
aceite incoloro; ES-MS: M+H = 309; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.03 min.
Intermedio 82.4
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 38.2 (1.36 g, 5.74
mmol), Boc_{2}O (2.9 g, 12.6 mmol), y Et_{3}N (1.92 mL, 7.8
mmol) en THF (20 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 2 h. Después
de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 82.4 como
amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 337; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.67 min.
Intermedio 83.1
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 83.1 se sintetiza mediante
alquilación del Intermedio 83.2 (303 mg, 0.53 mmol) y Etl (63
\muL, 0.8 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
82.3. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 596; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.60 min.
Intermedio 83.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 83.3 (163 mg, 0.80
mmol), Intermedio 1.2 (254 mg, 0.67 mmol) y DMT-MM
(240 mg, 0.87 mmol) en EtOH (5 mL) se agita bajo N_{2} a 60ºC
durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 83.2 como aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 568; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.09
min.
\newpage
Intermedio 83.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 83.3 mediante
reducción del Intermedio 83.4 (1.2 g, 5.00 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 76.3. Aceite rojo;
ES-MS: M+H = 205; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.23
min
Intermedio 83.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 83.3 mediante
alquilación de 6-nitroindol (810 mg, 5.00 mmol) y
éster de 3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (1.34 g, 5.50
mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo European
Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o
EP 432893). Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 235; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.14 min.
Intermedio 84.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 84.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 26.2 (150 mg, 0.314 mmol) y
(Tetrahidro-furan-2-il)-metanol
(48.1 mg, 0.471 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 77.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M =
563; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.20 min.
\newpage
Intermedio 85.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 85.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
85.2 (136 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 567; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 85.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 85.2 mediante
condensación de
benzotiofeno-3-carbaldehído (1.00 g,
6.20 mmol) y ciclopropilamina (530 mg, 9.30 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 204; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.32
min.
Intermedio 86.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 86.2 (241 mg, 0.35
mmol) en EtOH (1.5 mL) y THF (1.5 mL) se agrega solución de NaOH
acuosa 5N (1.5 mL). Después de agitar a 75ºC durante 3 h, la mezcla
de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con
solución KHSO_{4} 1N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y
se lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el Intermedio 86.1 como
producto crudo; ES-MS: M+H = 666; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.74 min.
\newpage
Intermedio 86.2
Se sintetiza el Intermedio 86.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (396 mg, 0.57 mmol) y ácido
4-Metoxicarbonilfenilborónico (154 mg, 0.86 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 680; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 87.1
A una solución del Intermedio 87.2 (370 mg, 0.35
mmol) en EtOH (3.0 mL) y THF (1.5 mL) se agrega solución acuosa de
NaOH 5 N (1.5 mL). Después de agitar a 80ºC durante 3 h, la mezcla
de reacción se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con
solución de KHSO4 1 N. La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se
lava con solución salina. La capa orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el Intermedio 87.1 como
producto crudo; ES-MS: M+H = 666; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.77 min.
Intermedio 87.2
Se sintetiza el Intermedio 87.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (400 mg, 0.58 mmol) y ácido
3-Metoxicarbonilfenilborónico 156 mg, 0.87 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 680; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.52 min.
Intermedio 88.1
Se sintetiza el Intermedio 88.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 88.2 (740 mg, 1.02 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 80.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 696; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.72
min.
Intermedio 88.2
Se sintetiza el Intermedio 88.2 mediante
reacción del Intermedio 88.3 y yodoacetato de etilo en forma análoga
a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.42
min.
Intermedio 88.3
Se sintetiza el Intermedio 88.3 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (841 mg, 1.21 mmol) y ácido
3-hidroxifenilborónico (251 mg, 1.82 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 89.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 89.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (412 mg, 0.59 mmol) y ácido
3-cianofenilborónico (131 mg, 0.89 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blancos; ES-MS: M+H = 647; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 90.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 88.1 (256 mg, 0.37
mmol) y etilamina (0.28 mL, 0.55 mmol, 2M en THF) en DMF (2 mL) se
agregan EDCl (85 mg, 0.44 mmol) y HOAt (10 mg, 0.074 mmol). Después
de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se
apaga con H_{2}O. La mezcla resultante se extrae con Et_{2}O y
se lava con solución salina. La capa orgánica se seca (N_{2}SO4)
y se concentra. La cromatografía de columna en gel de sílice da el
Intermedio 90.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H =
723; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
\newpage
Intermedio 91.1
A una solución del Intermedio 81.1 (142 mg, 0.22
mmol) en tolueno (1 mL) se agregan NaN_{3} (43 mg, 0.66 mmol) y
cloruro de trietilamonio (90 mg, 0.66 mmol). Después de agitar a
120ºC durante 4 días, la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se agrega solución de KHSO4 1 N. La mezcla resultante se
extrae con AcOEt, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La
purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da
el Intermedio 91.1 como amorfo blanco; ESMS: M+H = 690; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.65 min.
Intermedio 92.1
Se sintetiza el Intermedio 92.1 mediante
condensación del Intermedio 87.1 (229 mg, 0.34 mmol) y Etilamina
(0.28 mL, 0.56 mmol, 2M en THF) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 693; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.92 min.
Intermedio 93.1
Se sintetiza el Intermedio 93.1 mediante
alquilación del Intermedio 93.2 (109 mg, 0.16 mmol) y Etl (19
\muL, 0.24 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
76.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 718; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 93.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 93.2 mediante
condensación del Intermedio 38.2 (71 mg, 0.3 mmol) y el Intermedio
13.3 (141 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 83.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 690;
HPLC: AtRef = 4.75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 94.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 94.1 mediante
alquilación del Intermedio 94.2 (114 mg, 0.16 mmol) y Etl (20 mL.
0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 76.1.
Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 718; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.03 min.
\newpage
Intermedio 94.2
Se sintetiza el Intermedio 94.2 mediante
condensación del Intermedio 38.2 (71 mg, 0.3 mmol) y el Intermedio
23.2 (141 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 83.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 690;
HPLC: AtRef = 4.74 min.
Intermedio 95.1
Se sintetiza el Intermedio 95.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y ciclopropil
(1-metil-1H-indol-3-il-metil)amina
(136 mg, 0.67 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 564;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 96.1
Se sintetiza el Intermedio 96.1 mediante
condensación del Intermedio 86.1 (111 mg, 0.17 mmol) y etilamina
(0.13 mL, 0.26 mmol, 2M en THF) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 693; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.85 min.
\newpage
Intermedio 97.1
Se sintetiza el Intermedio 97.1 mediante la
reacción del Intermedio 89.1 (200 mg, 0.31 mmol) y NaN_{3} (60
mg, 0.92 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
91.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
Intermedio 98.1
Se sintetiza el Intermedio 98.1 mediante
condensación del Intermedio 80.1 (200 mg, 0.29 mmol) y etilamina
(0.20 mL, 0.4 mmol, 2M en THF) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 723; HPLC:
AtRef = 4.90 min.
Intermedio 99.1
\newpage
Se sintetiza el Intermedio 99.1 mediante
condensación del Intermedio 99.2 (78 mg, 0.21 mmol) y el Intermedio
46.2 (64 mg, 0.23 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 631; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52 min.
Intermedio 99.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 99.2 mediante
hidrólisis del Intermedio 99.3 (619 mg, 1.60 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 373; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90
min.
Intermedio 99.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 99.3 mediante
1,4-reducción y epimerización del Intermedio 99.4
(835 mg, 2.17 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 387; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.53 min.
Intermedio 99.4
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 99.4 mediante
acoplamiento cruzado del 5-feniloxazol (421 mg, 2.90
mmol) (ver por ejemplo J. Org. Chem. 1990, 55, 929.) y éster de
1-terc-butilo éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(1.1 g, 2.83 mmol) (ver por ejemplo WO 2004/002957 o US
2003/216441) en forma análoga a la preparación del Intermedio 69.4.
Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 385; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.67 min.
\newpage
Intermedio 100.1
Se sintetiza el Intermedio 100.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (220 mg, 0.34 mmol) y el
Intermedio 100.2 (0.107 mL, 0.68 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 77.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M = 599; HPLC:: _{A}t_{Ret} = 4.00
min.
Intermedio 100.2
A una solución de ácido
6-(Metilamino)-3-piridinacarboxílico
(1.13 g, 7.42 mmol) en THF (10 mL) se agrega LAH (423 mg, 11.1
mmol) a 0ºC. Después de agitar a 50ºC durante 20 h,
Na_{2}SO_{4}\cdot10H_{2}O se agrega a 0ºC. La mezcla
resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se
purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el
Intermedio 100.2; ES-MS: M = 139; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 1.69 min.
Intermedio 101.1
Se sintetiza el Intermedio 101.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (300 mg, 0.44 mmol) y el Intermedio
101.2 (121 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 99.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 101.2
\newpage
Se trata a 0ºC, después de agregar KI (0.50 g,
3.01 mmol), una solución del Intermedio 101.3 (2.79 g, 13.7 mmol) y
1-metoxi-3-(p-toluenosulfoniloxi)propano
(4.10 g, 16.8 mmol) en DMF (70 ml) con 60% de NaH (0.67 g, 16.8
mmol) durante 5 min, se agita durante 10 min, se calienta a 60ºC, se
agita durante 3 h, y se trata con H_{2}O (500 ml). Después de la
extracción de la mezcla con EtOAc (3 x 50 mi) y Et_{2}O (3 x 50
ml), la capa orgánica combinada se lava con H_{2}O (80 ml), se
seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en
SiO_{2} (120 g, CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 1:1) da el intermedio 101.2
(2.81 g, 74 como aceite naranja.
Intermedio 101.3
A temperatura ambiente, una solución etanólica
(830 ml) del Intermedio 101.4 (41.6 g, 0.16 mol) se trata con HCl
6N (78 \muL, .47 mol de HCl) y Fe en polvo (26.4 g, 0.47 mol), se
calienta a 70ºC, se agita durante 5 h, se filtra por vía de
almohadilla de celita, y la torta se lava con EtOH varias veces. El
filtrado combinado se enfría, y se almacena a temperatura ambiente
durante 30 min para generar precipitados. El sólido resultante se
recolecta por para filtración seguida por lavado con EtOH y
Et_{2}O en sucesivo para dar el Intermedio 101.3 (22.2 g, 70%)
como sólido amarillo.
Intermedio 101.4
Se trata a 0ºC, una suspensión de NaBH_{4}
(15.1 g, 0.40 mol) en THF (600 ml) en forma de gotas con
BF_{3}.Et_{2}O (51 mL, 0.40 mol) durante 15 min, y se agita a
la misma temperatura durante 30 min. Se agrega a esta mezcla en
forma gota una solución del Intermedio 101.5 (78.9 g, 0.27 mol) en
THF (600 ml) durante 40 min, manteniendo la temperatura interna por
debajo de 5ºC enfriando con un baño de agua helada. Después de
agitación durante 2 h, la mezcla de reacción se vierte lentamente
en agua helada (1500 ml), y se extrae con EtOAc (3 x 500 ml). La
capa orgánica combinada se lava con solución salina (350 ml), se
seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en
SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 1:1) da el intermedio 101.4 (41.6 g,
60%) como cristalino amarillo.
Intermedio 101.5
A temperatura ambiente, una solución del
Intermedio 101.6 (55.8 g, 0.28 mol) en CH_{3}CN (670 ml) se trata
con K_{2}CO_{3} (58.3 g, 0.42 mol) y bromoacetato de metilo (35
mL, 0.37 mol), se agita durante 19 h, y se trata adicionalmente con
K_{2}CO_{3} (30.2 g, 0.22 mol) y bromoacetato de metilo (35 mL,
0.37 mol). Después de agitación adicional durante 9 h a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se diluye
con EtOAc (1000 ml), y se lava con H_{2}O (500 ml). Después la
capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 200 ml), la capa orgánica
combinada se lava con solución salina (250 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en
SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 1:1) da el intermedio 101.5 (74.2
g, 100%) como aceite naranja.
Intermedio 101.6
\newpage
A temperatura ambiente, una solución metabólica
(320 ml) de
4-amino-2-nitrofenol
(39.7 g, 0.26 mol) se trata con AcOH (80 ml) y
[(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetil-silano
(57 mL, 0.28 mol), se agita a 75ºC durante 3 h, y se evapora.
Después de coevaporación con PhMe varias veces hasta que se dispersa
el olor a AcOH, el residuo se disuelve en EtOAc (2000 ml), y la
solución se lava con 10% de la solución acuosa de K_{2}CO_{3}
(600 ml). Después la capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 600 ml),
la capa orgánica combinada se lava con solución salina (300 ml), se
seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora para obtener el Intermedio
101.6 (55.8 g, 97%) como cristalino rojo oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 102.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 102.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 102.2 (310 mg, 0.42 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo
blanco ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 102.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 102.2 mediante
alquilación del Intermedio 102.3 (300 mg, 0.46 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.3. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.01 min.
\newpage
Intermedio 102.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 102.3 mediante
condensación del Intermedio 46.2 (600 mg, 2.26 mmol) y el
Intermedio 58.2 (600 mg, 1.51 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H =
656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.55 min.
Intermedio 103.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 103.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
103.2 (292 mg, 1.04 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.77 min.
Intermedio 103.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 103.2 mediante
condensación del Intermedio 103.3 (1.00 g, 4.00 mmol) y
ciclopropilamina (342 mg, 6.00 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5, que se utiliza directamente para la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\newpage
Intermedio 103.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 103.3 mediante
condensación de
5-cloro-1H-indol-3-carbaldehído
(1.00 g, 5.50 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (1.70 g, 7.20
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 252; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.63 min.
Intermedio 104.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 42.1 (217 mg, 0.34
mmol), piperazina etanol (74 mg, 0.51 mmol) y PPh_{3} (178 mg,
0.68 mmol) en THF se agrega DEAD (0.27 mL, 0.68 mmol, 40% solución
de tolueno). Después de agitar a 60º C durante 18 h, la mezcla de
reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice para dar el Intermedio 104.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+ = 764; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52
min.
Intermedio 105.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 105.1 mediante
condensación del Intermedio 80.1 (201 mg, 0.29 mmol) y Aminoetanol
(0.035 mL, 0.58 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 90.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 739; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28 min.
\newpage
Intermedio 106.1
Una mezcla del Intermedio 106.2 (200 mg, 0.45
mmol) y
1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina
(65 \muL, 0.5 mmol) en diclorometano (5 mL) se agita a TA.
Después de agitación durante 1 h, se agrega una mezcla del
Intermedio 82.2 (130.7 mg, 0.49 mmol) y piridina (98 \muL, 1.2
mmol) a la mezcla de reacción, y se agita durante 1.5 a ta. Después
de agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con HCl 0.5 N, solución
salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión
reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del residuo
(hexano/ acetato de etilo) proporciona el Intermedio 106.1 como un
sólido blanco; ES-MS: M+H = 688; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 106.2
Se sintetiza el Intermedio 106.2 mediante
hidrólisis del Intermedio 48.3 (197 mg, 0.48 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.2.
Intermedio 107.1
Se sintetiza el Intermedio 107.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 107.2 (300 mg, 0.52 mmol) y
2-(dimetilamino)-4-piridinametanol
(118 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
77.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 714;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85 min.
Intermedio 107.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 107.2 mediante
condensación del Intermedio 26.3 (2.92 g, 9.09 mmol) y el
Intermedio 46.2 (3.0 g, 10.9 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 580; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
108
A una solución del Intermedio 108.1 (165 mg,
0.24 mmol) en MeOH (2 mL) - THF (1 mL) se agrega NaOH ac. 2N (1
mL). Después se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h, la
mezcla de reacción se lava con. La capa acuosa se acidifica con
KHSO_{4} ac., y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran, y se concentran
en vacío. El residuo se trata con TMSOTf (0.070 mL, 0.39 mmol) y
2,6-lutidina (0.090 mL, 0.77 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC durante 2 h. La reacción se apaga
mediante la adición de NaHCO_{3} sat. ac. y MeOH. La mezcla se
purifica por RP-HPLC para dar 108 como sólido
púrpura pálido.
Intermedio 108.1
Se sintetiza el Intermedio 108.1 mediante
acoplamiento cruzado del Intermedio 42.2 (178 mg, 0.26 mmol) y el
Intermedio 108.2 (83 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.1. Aceite amarillo pálido;
ES-MS: M+H = 686; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34
min.
\newpage
Intermedio 108.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-bromo-2-tiofenocarboxilato
de metilo (1.8 g, 8.14 mmol) (ver por ejemplo Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2002, 12, 491.), bis(pinacolate)diboro (2.3 g,
9.06 mmol), KOAc (2.4 g, 24.5 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2}
(250 mg, 0.31 mmol) en DMSO (25 mL) se agita bajo N_{2} a 90ºC.
Después se agita durante 9 h, la reacción se apaga mediante la
adición de H_{2}O, y la mezcla resultante se extrae con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se lavan con H_{2}O y solución
salina, y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión
reducida y cromatografía de columna de gel de sílice dan el
Intermedio 108.2. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 269;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 109.1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 109.2 (112.4 mg, 0.17
mmol) y K_{2}CO_{3} (72.1 mg. 0.52 mmol) en MeOH (5 mL) se
agita a TA. Después de agitación durante 2 h, agregando H_{2}O a
TA, la mezcla de reacción se extrae con
1,2-dicloroetano. Las fases orgánicas combinadas se
secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida
proporciona el Intermedio 109.1 como amorfo; ES-MS:
M+H = 470; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.15 min.
Intermedio 109.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 42.2 (204.6 mg. 0.30
mmol), (trimetilsilil)acetileno (62 \muL, 0.44 mmol), TBAI
(326.9 mg, 0.89 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}
(20.7 mg, 0.03 mmol) y CuI (16.8 mg, 0.089 mmol) en DMF (5 mL) y
Et_{3}N (1 mL) se agita a 80ºC. Después de agitación durante 3.5
h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se
secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y
la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato
de etilo) proporciona el Intermedio 109.2 como un sólido blanco;
ES-MS: M+H = 642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 6.02
min.
\newpage
Intermedio 110.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 110.2 (90 mg, 0.13
mmol) en EtOH (2.0 mL) y H_{2}O (2.0 mL) se agrega solución
acuosa de NaOH 2N (1.0 mL, 0.5 mmol). Después de agitar a 60ºC
durante 1 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se acidifica con solución de KHSO_{4} 1 N. La mezcla resultante
se extrae con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra para dar el
Intermedio 110.1; ES-MS: M+H = 644; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.20 min.
Intermedio 110.2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 110.3 (300 mg,
0.76 mmol) en THF (5.0 mL), se agregan Et_{3}N (0.40 mL, 2.27
mmol) y cloroformato de etilo (0.16 mL, 1.65 mmol) a 0ºC. Después de
agitación durante 0.5 h a la misma temperatura, el precipitado
resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se
disuelve en THF-DMF (1 ml), se agregan el
intermedio 82.2 (502 mg 1.9 mmol) y piridina (0.32 mL, 3.03 mmol) a
temperatura ambiente. Después de agitación durante 1.5 h, la
reacción se apaga con H_{2}O.La mezcla resultante se extrae con
AcOEt, se lava con solución salina, se seca (MgSO_{4}), y se
concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel
de sílice da el Intermedio 110.2; M+H = 716; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.99 min.
Intermedio 110.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 110.3 mediante
hidrogenación, epimerización e hidrólisis del Intermedio 110.4 (9.56
g, 23.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.2/4.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M-'Bu = 342;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.94 min.
\newpage
Intermedio 110.4
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 110.4 mediante
acoplamiento del Intermedio 2.5 (10.0 g, 25.3 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1.;
ES-MS: M-'Bu = 354; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.38
min.
Intermedio 111.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 111.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 111.2 (160 mg, 0.42 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 697; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.52 min.
Intermedio 111.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 111.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) y el
Intermedio 111.3 (190 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 42.1 Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 711; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.11
min.
\newpage
Intermedio 111.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster de metilo de ácido
(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-acético
(1.0 g, 4.08 mmol) (ver por ejemplo WO 2005/016870) en DMSO (20.0
mL) se agrega Bis(pinacolato)diboro (1.55 g, 6.12
mmol), PdCl_{2}(dppf) (0.38 g, 0.41 mmol) y KOAc (1.23 g,
12.54 mmol). Después de agitar a 80ºC durante 2 h bajo N_{2}. La
mezcla de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución
salina. La capa orgánica se seca (MgSO_{4}), se concentra y se
purifica por cromatografía de columna de gel de sílice para
proporcionar el intermedio 111.3 como un aceite.
ES-MS: M-82 = 212; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 1.93 min como un ácido borónico.
Intermedio 112.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 112.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 112.2 (120 mg, 0.17 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 702; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.10 min.
Intermedio 112.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 112.2 mediante
alquilación del Intermedio 110.1 (145 mg, 0.23 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.01 min.
\newpage
Intermedio 113.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 113.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) y
N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanosulfonamida
(170 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 715; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.71 min.
Intermedio 114.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 114.1 mediante
condensación del Intermedio 13.3 (200 mg, 0.42 mmol) y el
Intermedio 101.2 (116 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 106.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 730; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90
min.
Intermedio 115.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 115.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (222 mg, 0.32 mmol) y fenil
acetileno (52.7 \muL, 0.48 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 109.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 646; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.84
min.
Intermedio 116.1
Se sintetiza el Intermedio 116.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (221.0 mg, 0.31 mmol) y
4-pentyn-1-ol (38
\muL, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 628;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 117.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 117.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (200.0 mg, 0.28 mmol) y éster de
metilo de ácido Pent-4-inoico (31.3
mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 656;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.18 min.
Intermedio 118.1
\newpage
Se sintetiza el Intermedio 118.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (400 mg, 0.58 mmol) y ácido
[4-(E-2-Carboxivinil)
fenil]borónico (166 mg, 0.87 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 42.1 Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.78
min.
Intermedio 119.1
Se sintetiza el Intermedio 119.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (300 mg, 0.43 mmol) y
N-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida
(170 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 42.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 679; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.61 min.
Intermedio 120.1
Se sintetiza el Intermedio 120.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (222 mg, 0.58 mmol) y el Intermedio
120.2 (155 mg, 0.53 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 82.1. Polvo amarillo; ES-MS: M+H = 656;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.17 min.
Intermedio de 120.2
Se sintetiza el Intermedio 120.2 mediante
alquilación del Intermedio 120.3 (228 mg, 1.0 mmol) hecho en forma
análoga al método conocido (ver por ejemplo European Journal of
Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP
432893). Sólido naranja; ES-MS: M+H = 293; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.70 min.
\newpage
Intermedio 120.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 120.3 mediante
reducción del Intermedio 120.4 (143 g, 0.5 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 76.3. Sólido marrón;
ES-MS: M+H = 221; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.87
min.
Intermedio 120.4
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 120.5 (4.73 g, 2.4
mmol), metiltioglicolato (237 mL. 2.65 mmol), y NaH (115 mg, 2.88
mmol) en DMF (10 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC durante 1 h.
Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se
secan (Na_{2}SO_{4})- la concentración bajo presión reducida y
la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 120.4 como
aceite naranja; ES-MS: M+H = 283; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.84 min.
Intermedio 120.5
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 120.5 mediante
ciclopropanación de
4-fluoro-3-nitroanilina
(3.25 g, 40.0 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 101.4. Aceite naranja; ES-MS: M+H = 197;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 122.1
Se sintetiza el Intermedio 122.1 mediante
condensación del Intermedio 46.2 (143 mg, 0.52 mmol) y el
Intermedio 48.2 (187 mg, 0.47 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 76.2. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.09
min.
Intermedio 123.1
Se sintetiza el Intermedio 123.1 mediante
condensación del Intermedio 80.1 (200 mg, 0.29 mmol) y NH_{4}Cl
(31 mg, 0.58 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
90.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 695;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
Intermedio 124.1
Se sintetiza el Intermedio 124.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (220 mg, 0.34 mmol) y NBoc
aminoetanol (0.107 mL, 0.68 mmol) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 104.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M = 781; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.59
min.
Intermedio 125.1
Se sintetiza el Intermedio 125.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 42.3 (208 mg, 0.33 mmol) y
2-(Dimetilamino)-4-piridinametanol
(99 mg, 0.65 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
77.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M = 772; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 126.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 126.1 mediante la
reacción del Intermedio 126.2 (200 mg, 0.28 mmol) y NaN_{3} (55
mg, 0.85 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
91.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 748;
HPLC: CtRet = 2.14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 126.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita el Intermedio 42.1 (250 mg, 0.39 mmol),
4-Bromo-butironitrilo (0.097 mL,
0.98 mmol) y K_{2}CO_{3} (135 mg, 0.98 mmol) en DMF (3 mL) a
90ºC durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluye con Et_{2}O y se lava con H_{2}O y
solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de
sílice para dar el Intermedio 126.2 como amorfo blanco;
ES-MS: M+1 = 705; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.27
min.
\newpage
Intermedio 127.1
Se sintetiza el Intermedio 127.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 127.2 (150 mg, 0.22 mmol) y el
Intermedio 127.3 (80 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: MBoc = 662; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.69
min.
Intermedio 127.2
Se agitan el Intermedio 42.2 (500 mg, 0.72
mmol), Bis(pinacolato)diboro (366 mg, 1.44 mmol),
PdCl_{2}(dppf) (59 mg, 0.07 mmol) y KOAc (283 mg, 2.88
mmol) en DMSO (3.5 mL) a 80ºC durante 3 h bajo N_{2}. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 127.2. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 672; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.67 min.
Intermedio 127.3
A una solución de
6-Bromo-1H-indazol
(700 mg, 3.55 mmol) en DCM (15 mL), se agregan Et_{3}N (1.4 mL,
10.7 mmol), BOC_{2}O (0.93 g, 4.26 mmol) y DMAP (615 mg, 5.70
mmol). Después se agita a TA durante 0.5 h, la mezcla de reacción
se apaga con H_{2}O y se extrae con DCM. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar
127.3 como un aceite; ES-MS: M-BOC =
197: _{A}t_{Ret} = 4.52 min.
\newpage
Intermedio 128.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 128.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 128.2 (207 mg, 0.28 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+1 = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.89 min.
Intermedio 128.2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 42.1 (257 mg, 0.40
mmol) y éster de etilo de ácido
4-Bromo-butírico (0.146 mL, 1.00
mmol) en DMF se agrega K_{2}CO_{3} (139 mg, 1.00 mmol). Después
de agitar a 60ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente y se agrega H_{2}O. La mezcla resultante se
diluye con Et_{2}O y se lava con solución salina. La capa
orgánica se seca (Na_{2}SPO_{4}), se concentra y se purifica
por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
128.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 752; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 129.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 129.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
129.2 (211 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 635; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 129.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 129.2 mediante
condensación del Intermedio 129.3 (700 mg, 3.00 mmol) y
ciclopropilamina (260 mg, 4.50 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 272; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.02
min.
Intermedio 129.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 129.4 (1.02 g, 5.20
mmol), Et_{3}N (675 mg, 6.20 mmol), cloroformato de etilo (615
mg, 5.70 mmol) en THF (6 mL) se agita a TA durante 0.5 h. A la
mezcla de reacción, se agrega 28% de solución acuosa de NH_{3}
(1.5 mL, 26 mmol). Después de agregar H_{2}O, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}) para dar el Intermedio
129.3 como material amorfo blanco; ES-MS: M+H =
231: _{A}t_{Ret} = 2.27 min.
Intermedio 129.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 129.5 (2.70 g, 11.0
mmol) es hidroliza con LiOH en THF/MeOH/H_{2}O (1:1:1, 48 mL) a
TA durante 4.0 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción
se extrae con EtOAc. La capa de H_{2}O se acidifica mediante HCl1
M. las mezclas de reacción se extraen con EtOAc. La capa orgánica se
lava con H_{2}O y se seca (MgSO_{4}) para dar el Intermedio
129.4 como sólidos verdes; ES-MS: M+H = 232:
_{A}t_{Ret} = 2.60 min.
\newpage
Intermedio 129.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 129.5 mediante
condensación de indol-3-carbaldehído
(2.00 g, 13.7 mmol) y éster de metilo de un ácido
4-clorobutirico (2.20 g, 16.6 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite amarillo; ESMS: M+H =
246; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.12 min
Intermedio 130.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 130.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
130.2 (255 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 692; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.92 min.
Intermedio 130.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 130.2 mediante
condensación del Intermedio 130.3 (4.20 g, 14.6 mmol) y
ciclopropilamina (1.20 g, 20.6 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 329; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.79
min.
\newpage
Intermedio 130.3
Se sintetiza el Intermedio 130.3 mediante
condensación de indol-3-carbaldehído
(2.00 g, 13.7 mmol) y
2-(3-bromopropoxi)tetrahidro piran (3.6 g,
16.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8.
Aceite amarillo; ESMS: M+H = 288; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.65
min
Intermedio 131.1
Una mezcla del Intermedio 127.2 (118.2 mg, 0.18
mmol),
3-Cloro-6-metoxi-piridazina
(96.8 mg, 0.64 mmol), Na_{2}CO_{3} ácido. 1N (1.34 mL, 1.34
mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (51.4 mg, 0.12 mmol) en
tolueno (10 mL) se agita a 115ºC. Después de agitar durante la
noche, agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se
secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y
la cromatografía flash en gel de sílice del residuo (hexano/acetato
de etilo) proporciona el Intermedio 131.1 como amorfo;
ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60
min.
Intermedio 132.1
Se sintetiza el Intermedio 132.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (254 mg, 0.37 mmol) y ácido
3,4-metilenodioxifenilborónico (67 mg, 0.40 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 666; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.40 min.
Intermedio 133.1
Se sintetiza el Intermedio 133.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 117.1 en forma análoga a la preparación
del Intermedio 80.2. Amorfo blanco; ES-MS: M+H =
642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 134.1
Una mezcla del Intermedio 134.2 (450 mg, 0.68
mmol) y polvo de Zn (221 mg, 3.38 mmol) en EtOH sat. NH4Cl (ac.) (7
mL) se agitan a 70ºC durante 1 hr. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se extrae con AcOEt, se lava con
solución salina, se seca (MgSO_{4}), y se concentra. La
purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da
el Intermedio 134.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H =
637; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.67 min.
Intermedio 134.2
Se sintetiza el Intermedio 134.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (1.0 g, 1.44 mmol) y éster de
pinacol de ácido 4-Nitrofenilborónico (539 mg, 2.16
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1.
Material amorfo rojo; ES-MS: M+H = 667; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.45 min.
Intermedio 135.1
Se sintetiza el Intermedio 135.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (200 mg, 0.52 mmol) y el Intermedio
135.2 (266 mg, 0.78 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H-THP = 622; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.92 min.
Intermedio 135.2
Se sintetiza el Intermedio 135.2 mediante
condensación del Intermedio 135.3 (4.10 g, 13.6 mmol) y
ciclopropilamina (1.20 g, 20.6 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 343; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.87
min.
Intermedio 135.3
Se sintetiza el Intermedio 135.3 mediante
condensación de indol-3-carbaldehído
(2.00 g, 13.7 mmol) y
2-(4-clorobutoxi)tetrahidropiran (3.1 g, 16.4
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ESMS: M+H = 302; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
\newpage
Intermedio 136.1
Una mezcla del Intermedio 99.2 (205 mg, 0.55
mmol) y 1-cloro-N,
N-2-trimetil-1-propenilamina
(109 \muL, 0.83 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL)
se agita a TA. Después de agitación durante 1 h, una mezcla del
Intermedio 82.2 (182 mg, 0.61 mmol) y piridina (111 \muL, 1.38
mmol) se agrega a la mezcla de reacción, y se agita durante 6 h a
60ºC. Después de agregar H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, solución salina y se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el
Intermedio 136.1 as a pale sólido amarillo; ES-MS:
M+H = 619; HPLC: tRet = 4.68 min.
Intermedio 137.1
Se sintetiza el Intermedio 137.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (200 mg, 0.29 mmol) y el
Intermedio 137.2 (116 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 42.1 como un aceite;
ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02
min.
Intermedio 137.2
Una mezcla de ácido
4-formilfenil-borónico (300 mg, 2.0
mmol) y
Bis-(2-metoxi-etil)-amina
(270 mg, 2.0 mmol) y CH_{3}CO_{2}H en MeOH (10 mL) se agita a
TA durante 0.5 h. Luego se agrega solución de NaBH_{3}CN 1.0 M
(250 ul, 2.5 mmol) a la mezcla de reacción y se agita adicionalmente
a TA durante 1 hora. La reacción se condensa directamente para dar
el Intermedio 137.2 como sólido blanco; ES-MS: M+H =
268; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.74 min.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 138.1
Una mezcla del Intermedio 138.2 (113.1 mg, 0.15
mmol) y monohidrato de hidrazina (36 \muL, 074 mmol) en EtOH (5
mL) se agita a reflujo. Después de agitación durante 2 h,
Concentración bajo presión reducida proporciona el Intermedio 138.1
como amorfo; ES-MS: M+H = 627; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 3.72 min.
Intermedio 138.2
Se sintetiza el Intermedio 138.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (194 mg, 0.28 mmol) y
2-Pent-4-inilisoindol-1,3-diona
(178 mg, 0.83 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 757;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49 min.
Intermedio 139.1
Una mezcla del Intermedio 127.2 (52.7 mg, 0.078
mmol), éster de metilo de ácido
(6-Cloro-piridazina-3-iloxi)-acético
(94.8 mg, 0.47 mmol), Na_{2}CO_{3} 1 N ac (0.6 mL, 0.6 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (18 mg, 0.016 mmol) en dioxano (5
mL) se agita a 100ºC. Después de agitar durante la noche, agregando
H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del
residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 139.1
como amorfo; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 4.22 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 140.1
El Intermedio 42.1 (293 mg, 0.46 mmol),
carbamato de etileno (81 mg, 0.92 mmol) y K_{2}CO_{3} (127 mg,
0.92 mmol) en DMF (2 mL) se agita a 90ºC durante 15 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
140.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 = 682; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.74 min.
Intermedio 141.1 (80.2)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 42.1 (201 mg, 0.32
mmol) y yodoacetato de etilo (0.075 mL, 0.63 mmol) en DMF se agrega
K_{2}CO_{3} (87 mg, 0.63 mmol) y se agita a 75ºC durante 2 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluye con AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra y se purifica
mediante cromatografía flash en gel de sílice para dar el
Intermedio 141.1 (80.2) como amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 724; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
Intermedio 142.1
Se sintetiza el Intermedio 142.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (344 mg, 0.54 mmol) y
dimetilaminoetanol (0.108 mL, 1.08 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 104.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M = 709; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
143
Una mezcla del Intermedio 42.2 (158.7 mg, 0.23
mmol), ZnCN_{2} (133.8 mg, 1.14 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (79.3 mg, 0.00.069 mmol) en DMF
(5 mL) se agita a 200ºC bajo condición de microondas. Después de
agitación durante 30 min., agregando H_{2}O a TA, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y cromatografía de fase inversa del residuo
proporciona 143 como amorfo; ES-MS: M+H = 471; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.07 min.
Intermedio 144.1
Una mezcla del Intermedio 42.2 (181.6 mg, 0.26
mmol), EtMgBr 0.97 M (0.85 ml en THF, 0.83 mmol) y PdCl_{2}
(dppf).CH_{2}Cl_{2} (13.5 mg, 0.017 mmol) en THF (5 mL) se agita
a 80ºC. Después de la agitación durante 2.5 h, agregando H_{2}O a
TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con solución salina y secan (Na_{2}SO_{4}).
La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en
gel de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el
Intermedio 144.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 574;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.47min.
Intermedio 145.1
Se sintetiza el Intermedio 145.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 145.2 (40 mg, 0.05 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.15
min.
\newpage
Intermedio 145.2
Se sintetiza el Intermedio 145.2 mediante
alquilación del Intermedio 145.3 (53.4 mg, 0.082 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.3. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.85 min.
Intermedio 145.3
A una solución del Intermedio 145.4 (75 mg, 0.10
mmol) en EtOH (2.0 mL) y H_{2}O (1.0 mL) se agrega solución
acuosa de KOH 8 (0.03 mL, 0.26 mmol). Después de agitar a TA durante
10 h, la mezcla de reacción se acidifica con solución de HCl 1 N.
La mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución
salina. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra
para dar el Intermedio 145.3 como sólido blanco;
ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.24
min.
Intermedio 145.4
A una solución del Intermedio 110.3 (400 mg,
1.01 mmol) en THF (5.0 mL), se agregan Et_{3}N (0.40 mL, 3.03
mmol) y cloroformato de etilo (0.21 mL, 2.11 mmol) a 0ºC. Después de
agitación durante 0.5 h a la misma temperatura, el precipitado
resultante se filtra y el filtrado se concentra. Parte del residuo
(95 mg, 0.18 mmol) se disuelve en THF (3 ml), se agregan el
intermedio 101.2 (50 mg, 0.18 mmol) y MgBr_{2} (51 mg, 0.2 mmol)
a temperatura ambiente. Después de agitación durante 12 h, la
reacción se apaga con H_{2}O y la mezcla resultante se extrae con
AcOEt, se lava con solución de HCl 1N y solución salina., La capa
orgánica se seca (MgSO_{4}), se concentra y se purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar e
intermedio 145.4 como un aceite; M+H = 728; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4. 94 min.
Intermedio 146.1
Se sintetiza el Intermedio 146.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (210 mg, 0.30 mmol) y ácido
[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-borónico
(100 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 42.1 como un aceite; ESMS: M+H = 721; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.87 min. 147
A una solución del Intermedio 147.1 (97 mg, 0.15
mmol) en tolueno (0.6 mL) se agregan DPPA (0.038 mL, 0.18 mmol) y
DBU (0.026 mL, 0.17 mmol) a temperatura ambiente. Después se agita
durante 6.5 h, la mezcla se diluye con EtOAc, y se lava con
KHSO_{4} ac., H_{2}O, y solución salina. La capa orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El
residuo se trata con p Ph_{3}P soportado por polímero en THF (2
mL)-H_{2}O (0.2 mL) a 40ºC durante 12 h. La
mezcla se filtra a través de celita, y el filtrado se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El residuo
se trata con TMSOTf (0.080 mL, 0.44 mmol) y
2,6-lutidina (0.070 mL, 0.60 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC durante 30 min. La reacción se apaga
mediante la adición de NaHCO_{3} ac. sat. y MeOH. La mezcla se
purifica por RP-HPLC para dar 147 como sólido amorfo
blanco.
Intermedio 147.1
A una solución del Intermedio 108.2 (214 mg,
0.80 mmol) en THF (3 mL) se agrega LiBH_{4} (20 mg, 0.92 mmol) a
0ºC. Después se agita a temperatura ambiente durante 1 h, se agrega
LiBH_{4} adicional (30 mg, 1.38 mmol). Después se agita durante 1
h, la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 3 h. La reacción
se apaga mediante la adición de KHSO_{4} ac., y la mezcla se
extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con agua y
solución salina, y se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran, y se
concentran en vacío.
Se sintetiza el Intermedio 147.1 mediante
condensación del Intermedio 42.1 (259 mg, 0.37 mmol) y el residuo
crudo anterior en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.
Aceite amarillo pálido; ES-MS: M+H = 658; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 148.1
Se sintetiza el Intermedio 148.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (300 mg, 0.44 mmol) y el
Intermedio 101.2 (121 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 640; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02
min.
Intermedio 149.1
Se sintetiza el Intermedio 149.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (147 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio
149.2 (120 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 676;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.42 min.
Intermedio 149.2
Se sintetiza el Intermedio 149.2 mediante
N-alquilación del Intermedio 149.3 (2.38 g, 9.9
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 101.2.
Cristal blanco; ES-MS: M+H = 313; HPLC: CtRet =
1.94 min.
\newpage
Intermedio 149.3
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 149.4 (140 mg, 0.42 mmol) y
carbonato de potasio (210 mg, 2.1 mmol) en MeOH (1.4 mL) se agita a
t.a. durante 1.5 h. Después de agregar agua, la mezcla de reacción
se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión
reducida y recristalización dan el Intermedio 149.3. Cristal
blanco; ES-MS: M+H = 241: CtRet = 1.73 min.
Intermedio 149.4
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 149.5 (1.7 g, 4.08 mmol) y
carbonato de potasio (843 mg, 6.11 mmol) en DMF (25 mL) se agita a
70ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión
reducida. El residuo evaporado se diluye con EtOAc, se lava con
H_{2}O y se seca (MgSO_{4}). La concentración bajo presión
reducida y recristalización dan el Intermedio 149.4. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 337: CtRet = 1.81 min.
Intermedio 149.5
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 149.6 (1.25 g, 4.8 mmol),
carbonato de potasio (1.66 g, 12 mmol) y cloruro de bromo
difluoroacetilo (1.02 g, 5.28 mmol) en THF (15 mL) se agita a 0ºC
durante 30 min. Después de agregar KHSO_{4} ac., la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con NaHCO3 ac. sat. y se secan (MgSO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan
el Intermedio 149.5. cristal amarillo; ES-MS: M+H =
417: CtRet = 1.82 min.
Intermedio 149.6
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 149.7 (13 g, 44.8
mmol) en EtOH (60 mL) se agrega NH_{4}Cl (4.8 g, 89.6 mmol), agua
(60 mL) y Zn (14.6 g, 224 mmol). La mezcla resultante se agita a
80ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra por vía de
almohadilla de celita y la torta de celita se lava con EtOH y EtOAc.
La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en
gel de sílice da el intermedio 149.6. Cristal rojo;
ES-MS: M+H = 261: CtRet = 1.31 min.
Intermedio 149.7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 149.8 (19 g, 82.4
mmol) y piridina (32.6 g, 412 mmol) en diclorometano (200 mL) se
agrega anhídrido trifluoroacético (25 g, 247 mmol) a 0ºC y se agita
durante 30 min. Después de agregar HCl 2M ac (83 mL), la mezcla de
reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con agua, NaHCO_{3} ac. sat. y se secan (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y recristalización da el
intermedio 149.7. cristal amarillo; ES-MS: M+H =
291: CtRet = 1.82 min.
Intermedio 149.8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 149.9 (23 g, 92 mmol) en EtOAc (50
mL) se agrega a HCl 4M en EtOAc con pequeña cantidad de agua a t.a.
La mezcla resultante se agita durante 15 min. El precipitado
amarillo resultante se recolecta por filtración y el sólido se lava
con EtOAc para dar el Intermedio 149.8. Polvo amarillo;
ES-MS: M+H -HCl= 195: CtRet = 1.78 min.
Intermedio 149.9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 149.9 mediante
reducción del Intermedio 149.10 (29 g, 130 mmol) en forma análoga a
la preparación de 101.4. Aceite rojo; ES-MS: M+H =
239; HPLC: CtRet = 1.83 min.
Intermedio 149.10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 101.6 (29.1 g, 130
mmol) en diclorometano (300 mL) se agrega
N,N-etildiisopropilamina (67 g, 520 mmol) y MOMCl
(10.5 g, 130 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante
durante la noche. Después que se neutraliza por HCl 1M ac., la
mezcla de reacción se extrae con diclometano. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con NaHCO_{3} ac. sat. y se seca n
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida da el
intermedio 149.10: aceite rojo; ES-MS: M+H = CtRet =
1.82 min.
Intermedio 150.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 150.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (147 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio
150.2 (130 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 82.1. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 668;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 150.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 101.3 (200 mg, 1.0
mmol) y en THF (5 mL), se agregan BOC_{2}O (240 mg, 1.10 mmol) y
DMAP (134 mg, 1.10 mmol) bajo N_{2} a 0ºC. Después de agitar TA
durante 16 h, se agrega H_{2}O y la mezcla de reacción se extrae
con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, y
se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida
y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 150.2
como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 305; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.77 min.
Intermedio 151.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio de 151.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (71 mg, 0.19 mmol) y el Intermedio
151.2 (44 mg, 0.17 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 626;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
Intermedio 151.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata el Intermedio 151.3 (252 mg, 0.88 mmol)
mediante éster de 3-metoxi-propilo
de ácido tolueno-4-sulfónico (210
\muL, 0.97 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por
ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). Una mezcla cruda del
compuesto alquilatado, K_{2}CO_{3} (365 mg, 2.64 mmol) en MeOH
(5 mL) se agita bajo N_{2} a TA durante 7 h. Después de agregar
H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 151.2 como
aceite incoloro; ES-MS: M+H = 263; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.79 min.
Intermedio 151.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 149.6 (182 mg, 0.7
mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (136 mg, 0.84 mmol)
en DMF (2 mL) se agita bajo N_{2} a 70ºC durante 7 h. Después de
agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 151.3;
ES-MS: M+H = 287; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.13
min.
Intermedio 152.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 152.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (205 mg, 0.30 mmol) y ácido
4-cloro-3-(trifluorometil)bencenoborónico
(73 mg, 0.33 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
2.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.90 min.
Intermedio 153.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 153.2 (295 mg, 0.34
mmol) y TBAF (890 mg, 3.40 mmol) en THF (2 mL) se agitan bajo
N_{2} a 50ºC durante 10 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla
de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo
presión reducida, y la cromatografía flash en gel de sílice da el
Intermedio 153.1; ES-MS: M+H = 746; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 153.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 153.2 mediante
condensación del Intermedio 153.3 (309 mg, 0.5 mmol) y el
Intermedio 46.2 (152 mg, 0.55 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 76.2. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 618; HPLC: _{A}t_{Ret} = 6.18
min.
\newpage
Intermedio 153.3
Una solución del Intermedio 153.4 (1.23 g, 2.0
mmol) y 25% de NaOMe en MeOH (1.65 mL, 3.60 mmol) en MeOH (10 mL)
se refluye durante 14 h. Se agrega H_{2}O (0.50 mL) a TA y se
continúa el reflujo durante 3 h. Después de enfriar por debajo de
TA, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y NHCl_{4} acuoso.
La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se remueve el
disolvente in vacuo para dar el Intermedio 153.3 como amorfo;
ES-MS: M+H = 618; HPLC: _{B}t_{Ret} = 5.43
min.
Intermedio 153.4
Una mezcla del Intermedio 153.5 (1.0 g, 2.10
mmol),
1-bromometil-3,5-dimetoxibenceno
(580 mg, 2.5 mmol) y K_{2}CO_{3} (440 mg, 3.20 mmol) en DMF (10
mL) se agita bajo N_{2} a 50ºC durante 6 h. Después de agregar
H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 153.4 como
amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 632; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.85 min.
Intermedio 153.5
Se sintetiza el Intermedio 153.6 mediante
condensación de éster de terc-butil éster de
3-metilo de ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
(1.90 g, 4.9 mmol) (ver por ejemplo la WO2004/002957 o US
2003/216441) y el Intermedio 153.7 (1.49 g, 4.07 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo amarillo; Rf =
0.28 (EtOAc:n-Hex = 1:2); HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.93 min.
Se sintetiza el Intermedio 153.5 mediante
1,4-reducción y epimerización del Intermedio 153.6
(1.57 g, 3.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.3. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 482; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 153.7
Una mezcla del Intermedio 153.8 (4.0 g, 12.5
mmol), bis(pinacolato)diboro (4.77 g, 18.8 mmol),
KOAc (4.9 g,
50 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1.44 g, 1.25 mmol) en DMF (50 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC. Después de agitación durante
20 h, la mezcla de reacción se apaga por H_{2}O, y la mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 153.7 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 367; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
50 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1.44 g, 1.25 mmol) en DMF (50 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC. Después de agitación durante
20 h, la mezcla de reacción se apaga por H_{2}O, y la mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 153.7 como aceite amarillo; ES-MS: M+H = 367; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 153.8
A una mezcla de
5-bromoresorcinol (740 mg, 3.90 mmol) (ver por
ejemplo European Journal of Organic Chemistry (1998), (2),
359-364) y DIEA (820 \muL, 4.7 mmol) en DCM (20
mL) THF (2 mL) se agrega SEMCI (760 \muL, 4.3 mmol) a TA. Después
de agitación durante 3 h, la mezcla de reacción se apaga con
H_{2}O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 153.8 como aceite incoloro; Rf = 0.34
(EtOAc:n-Hex = 1:4); ^{1}H RMN(CDCl_{3}),
\delta: 0.01 (9H, s), 0.94-0.98 (2H, m),
3.71-3.76 (2H, m), 4.99 (3H, s), 5.17 (2H, s),
6.47-6.48 (1H, m), 6.65-6.66 (1 H,
m), 6.79-6.80 (1H, m).
Intermedio 154.1
Se sintetiza el Intermedio 154.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (210 mg, 0.30 mmol) y ácido
[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-borónico
(200 mg, 0.9 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
42.1 como un aceite; ESMS: M+H = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.85
min.
Intermedio 155.1
Se sintetiza el Intermedio 155.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (130, 0.19 mmol) y el Intermedio
155.2 (150 mg, 0.56 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.1 como un aceite; ES-MS: M+H = 767;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 155.2
Se sintetiza el Intermedio 155.2 mediante
condensación de ácido
3-formilfenil-borónico (300 mg, 2.0
mmol) y
Bis-(2-metoxi-etil)-amina
(270 mg, 2.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
137.2 sólido blanco; ES-MS: M+H = 268; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 1.75 min.
Intermedio 156.1
Se sintetiza Intermedio 156.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (201.6 mg, 0.29 mmol) y éster de
metio de ácido 4-Etinilbenzoico (286.2 mg, 1.78
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 109.2.
Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 704; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 157.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 157.2 (104 mg, 0.12
mmol) y solución de TBAF 1M en THF (5 mL) se agitan bajo N_{2} a
50ºC durante 5 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción
se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión
reducida, y la cromatografía flash en gel de sílice da el Intermedio
157.1; ES-MS: M+H = 746; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 157.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 157.2 mediante
condensación del Intermedio 153.3 (463 mg, 0.75 mmol) y el
Intermedio 101.2 (217 mg, 0.79 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 876; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.78
min.
\newpage
Intermedio 158.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 158.1 mediante
condensación del Intermedio 158.2 (460 mg, 0.8 mmol) y
1-bromometil-3,5-dimetoxibenceno
(222 mg, 0.96 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 153.4. Polvo blanco; ES-MS: M+ = 630;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.20 min.
Intermedio 158.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 158.2 mediante
hidrólisis del Intermedio 158.3 (610 mg, 0.94 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 145.3. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 580; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.74 min.
Intermedio 158.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza Intermedio 158.3 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (642 mg, 2.0 mmol) y el
Intermedio 101.2 (580 mg, 2.10 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 652; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.38
min.
\newpage
Intermedio 158.4 (sal quiral. libre)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del Intermedio 158.5 (2.18 g,
3.38 mmol) en Et_{2}O (80 mL), se agregan solución acuosa de HCl
1N (74 mL, 7.44 mmol) a 0ºC. La fase orgánicas se lavan con H_{2}O
y se secan (MgSO_{4}) para dar el Intermedio 158.4 como sólido
blanco; ES-MS: M-56(tBu) =
266: _{A}t_{Ret} = 3.17 min.
Intermedio 158.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 26.3 (47.92 g) en
acetona (600 mL) y quinina (48.37 g) en acetona (600 mL) se agita a
temperatura ambiente durante la noche. Los cristales resultantes se
filtran, y se repite su re-cristalización a partir
de acetona dos veces para dar el Intermedio 158.5 (38.06 g, 39.5 %,
>98 % ee).
Intermedio 159.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 159.1 mediante
alquilación del Intermedio 157.1 (100 mg, 0.13 mmol) y Mel (10
\muL, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
153.4. Polvo blanco; ES-MS: M+ = 760; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.82 min.
\newpage
Intermedio 160.1
Se sintetiza el Intermedio 160.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 156.1 en forma análoga a la preparación
del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95 min.
Intermedio 161.1
Se sintetiza el Intermedio 161.1 (quiral)
mediante reacción Mitsunobu en forma análoga del intermedio 161.2 a
la preparación del Intermedio 104.1 (racémico) amorfo blanco;
ES-MS: M+ = 764; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52
min.
Intermedio 161.2
Se sintetiza el Intermedio 161.2 (quiral) a
partir del Intermedio 161.3 en forma análoga a la preparación del
Intermedio 42.1 (racémico)). Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 638; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67
min.
\newpage
Intermedio 161.3
Se sintetiza el Intermedio 161.3 (quiral) a
partir del Intermedio 161.4 en forma análoga a la preparación del
Intermedio 42.2 (racémico)). Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.34
min.
Intermedio 161.4
Se sintetiza el Intermedio 161.4 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (508 mg, 1.58 mmol) y el
Intermedio 22.2 (490 mg, 1.90 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ESMS: M+H =
562; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.35 min.
Intermedio 162.1
El Intermedio 42.2 (380 mg, 0.55 mmol),
piperidina (0.081 mL, 0.82 mmol), Pd_{2}(dba)_{3}
(50 mg, 0.055 mmol),
Di-t-butilfosfinobifenilo (16 mg,
0.055 mmol) y CS_{2}CO_{3} (268 mg, 0.82 mmol) se agita a 80º C
durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La
capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica
por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
162.1 como amorfo blanco; ES-MS: M = 629; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.57 min.
\newpage
Intermedio 163.1
Se sintetiza el Intermedio 163.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (353 mg, 0.51 mmol) y clorhidrato
de azetidina (71 mg, 0.76 mmol) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 162.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 601; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.80
min.
Intermedio 164.1
Una mezcla del Intermedio 164.2 (250 mg, 0.39
mmol), 1-Metil-piperazina (0.10 mL,
0.92 mmol), AcOH (0.4 mL) y NaBH_{3}CN (30 mg, 0.45 mmol) en DCM
(1.2 mL) y MeOH (0.4 mL) se agita bajo N_{2} a 0ºC. Después de
agitar a TA durante 1 hora, la mezcla de reacción se apaga con
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con DCM. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, solución salina y se
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 164.1 como
aceite amarillo; ES-MS: M+H = 734; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.42 min
Intermedio 164.2
Se sintetiza el Intermedio 164.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (1.0 g, 1.44 mmol) y ácido
4-formilfenilborónico (431 mg, 2.88 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 42.1. Material amorfo rojo;
ESMS: M+H = 650; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.15 min.
Intermedio 165.1
Se sintetiza el Intermedio 165.1 mediante
condensación del Intermedio 134.1 (100 mg, 0.16 mmol) y ácido
terc-Butoxicarbonilamino-acético
(56 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
83.2. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 794; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.97 min.
Intermedio 166.1
Una mezcla del Intermedio 134.1(100 mg,
0.16 mmol), isocianato de etilo (0.02 mL, 0.17 mmol), y Et_{3}N
(0.05 mL, 0.35 mmol) en THF (3 mL) se agita bajo N_{2} a TA
durante 12 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión
reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio
166.1 como amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 708; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.64 min.
Intermedio 167.1
Se sintetiza el Intermedio 167.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio
167.2 (87 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 561; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 167.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-bromo-1-cloro-2-metoxibenceno
(500 mg, 2.30 mmol), ciclopropilamina (387 mg, 6.80 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (183 mg, 0.20 mmol), NaOtBu (331
mg, 3.50 mmol) y BINAP racémico (373 mg, 0.60 mmol) en tolueno (3
mL) se calienta bajo N_{2} a 90ºC durante 6 h. Después de agregar
H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4}).
La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en
gel de sílice dan el Intermedio 167.2: Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 198: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 168.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 168.2 (132 mg,
0.19 mmol) y Et_{3}N (0.04 mL, 0.29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3
mL) se agrega MsCl (0.018 mL, 0.23 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 0.5 h, la reacción se apaga con
NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se separa y se
concentra. El residuo se purifica por cromatografía de columna de
gel de sílice para dar el Intermedio 168.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+1 = 759; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4:77
min.
Intermedio 168.2
\vskip1.000000\baselineskip
Un material crudo del Intermedio 168.3 y
H_{2}NNH_{2}\cdotH_{2}O (55 mg, 1.10 mmol) se disuelven en
EtOH (3 mL) y se agita a 50ºC durante 2 h. Después de agregar
H_{2}O, la mezcla resultante se extrae con AcOEt. La capa
orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra. La cromatografía de columna en gel de sílice da el
Intermedio 168.2 como amorfo blanco; ES-MS: M+1 =
681; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
Intermedio 168.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 168.3 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (351 mg, 0.55 mmol) y
N-(2-hidroxietil)phtalimida (210 mg, 1.10
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 104.1 (que
incluye óxido de trifenilfosfina como subproducto)l;
ES-MS: M = 811; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.52
min.
Intermedio 169.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 169.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio
169.2 (100 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 619; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70 min.
Intermedio 169.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 169.2 mediante
condensación del Intermedio 169.3 (500 mg, 1.79 mmol) y
ciclopropilamina (305 mg, 5.30 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 167.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 256; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07
min.
\newpage
Intermedio 169.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 169.3 mediante
condensación de
5-bromo-2-clorofenol
(1.50 g, 7.20 mmol) y éster de 3-metoxipropilo de
ácido tolueno-4-sulfónico (1.95 g,
8.00 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8.
Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 280; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.59 min.
Intermedio 170.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 170.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (157.3 mg, 0.23 mmol) y
(5-Etinilpiridin-2-il)-dimetil-amina
(78 mg, 0.53 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
109.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.90 min.
Intermedio 171.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 171.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 171.2 (81.2 mg, 0.11 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.46 min.
\newpage
Intermedio 171.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 171.2 mediante
alquilación del Intermedio 134.1 (100 mg, 0.16 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 723; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.19 min.
Intermedio 172.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 172.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (97 mg, 0.25 mmol) y el Intermedio
172.2 (110 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 718; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.83 min.
Intermedio 172.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 172.2 mediante
condensación del Intermedio 172.3 (300 mg, 1.06 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (336 mg, 1.30
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H-BOC = 255;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
\newpage
Intermedio 172.3
Una mezcla del Intermedio 172.4 (900 mg, 4.94
mmol), (BOC)_{2}O (1.30 g, 6.10 mmol), Et_{3}N (763 mg,
7.0 mmol) y DMAP (cantidad catalítica) en THF (10 mL) se agita a TA
durante 8 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces
con H_{2}O, y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el
Intermedio 172.3. Sólido amarillos; ES-MS:
M+H-tBuO2 = 196; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.59
min.
Intermedio 172.4
Se sintetiza el Intermedio 172.4 mediante
reducción del Intermedio 172.5 (1.00 g, 4.70 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 149.6. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 183; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.40
min.
Intermedio 172.5
Se sintetiza el Intermedio 172.5 mediante
ciclopropanación de
4-cloro-3-nitrofenilamina
(5.00 g, 29 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 213; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.07 min.
Intermedio 173.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 80.1 (141 mg, 0.20
mmol), EDCl (58 mg, 0.30 mmol) y HOAt (28 mg, 0.20 mmol) en DMF (2
mL) se agrega ácido isonipecótico (39 mg, 0.30 mmol). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se agrega H_{2}O. La
mezcla resultante se extrae con AcOEt y se lava con solución salina.
La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La
purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da
el Intermedio 173.1 como amorfo blanco; ES-MS: M =
807; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.42 min.
Intermedio 174.1
Se sintetiza el Intermedio 174.1 mediante
condensación del Intermedio 80.1 (141 mg, 0.20 mmol) y ácido
3-Azetidinacarboxílico (31 mg, 0.30 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 173.1;
ES-MS: M+1 = 779; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28
min.
Intermedio 175.1
Una mezcla del Intermedio 127.2 (50 mg, 0.07
mmol),1-[(4-bromofenil)acetil]-4-metil-Piperazina
(24 mg, 2.88 mmol), Pd(OAc)_{2} (1.7 mg, 0.007
mmol),
2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo
(6.0 mg, 0.015 mmol) y K_{3}PO_{4} (31.4 mg, 0.15 mmol) en
tolueno (2 mL) y H_{2}O (0.2 mL) se agita a 100ºC. Después de
agitación durante 12 h, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el
Intermedio 175.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 762;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 176.1
Se sintetiza el Intermedio 176.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 176.2 (140 mg, 0.19 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 703; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.47 min.
Intermedio 176.2
Se sintetiza el Intermedio 176.2 mediante
reacción del Intermedio 58.1 (164 mg, 0.25 mmol) y yodoacetato de
etilo (0.06 \muL, 0.51 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 80.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 732; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.17 min.
Intermedio 177.1
Se sintetiza el Intermedio 177.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (340, 0.49 mmol) y el Intermedio
177.2 (130 mg, 0.54 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.1 as an Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67 min.
Intermedio 177.2
A una solución de éster de pinacol de ácido
4-Ethoxicarbonilfenilborónico (276 mg, 1.00 mmol)
en DMSO (5 mL), se agregan
1-Metanosulfonil-propan-2-ona
(990 mg, 10.0 mmol) y NaH. Después se agita a TA durante 2 h, la
mezcla de reacción se apaga con H_{2}O y se extrae con AcOEt. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(MgSO_{4}) para dar el Intermedio 177.2 como sólido blanco;
ES-MS: M-48 = 195: _{A}t_{Ret} =
2.68 min.
\newpage
Intermedio 178.1
Se sintetiza el Intermedio 178.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio
178.2 (98.0 mg, 0.44 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 588; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.68 min.
Intermedio 178.2
Se sintetiza el Intermedio 178.2 mediante
ciclopropanación de
N-(5-amino-2-clorofenil)acetamida
(2.40 g, 13.0 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 225; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.88 min.
Intermedio 179.1
Se sintetiza el Intermedio 179.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.40 mmol) y el Intermedio
179.2 (130 mg, 0.48 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 660; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
Intermedio 179.2
Se sintetiza el Intermedio 179.2 mediante
condensación del Intermedio 178.2 (250 mg, 1.11 mmol) y éster de
3-metoxipropilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (350 mg, 1.45
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.8. Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 297; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.50 min. 180
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 109.1 (136.7 mg, 0.11
mmol) y NaN_{3} (301 mg, 2.2 mmol) en DMF (5 mL) se agita a 150ºC
bajo condición de microondas. Después de agitación durante 1.5 hr,
agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O, se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y
cromatografía de fase inversa del residuo proporciona 180 como
amorfo; ES-MS: M+H = 513; HPLC: _{A}t_{Ret} =
2.72 min.
Intermedio 181.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 181.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 181.2 (281 mg, 0.38 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.06 min.
Intermedio 181.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 181.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) y éster de
pinacol de ácido
Etilfenoxiacetato-4-borónico (56 mg,
0.18 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1.
Material amorfo; ES-MS: M+H = 743; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.76 min.
\newpage
Intermedio 181.3
Se sintetiza el Intermedio 181.3 mediante
condensación del Intermedio 158.2 (455 mg, 0.79 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.77 min.
Intermedio 182.1
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 80.1 (169 mg, 0.24 mmol),
metanosulfonamida (35 mg, 0.36 mmol), EDCl (70 mg, 0.36 mmol) y
4-DMAP (9 mg, 0.07 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL)
se agitan a temperatura ambiente durante 12 h. Después de agregar
H_{2}O, la capa orgánica se separa y se concentra. La purificación
mediante gel de sílice da el Intermedio 182.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+1 = 773; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65
min.
Intermedio 183.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 183.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (241 mg, 0.35 mmol) y
1,2,3,6-tetrahidropiridina (0.048 mL, 0.52 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 627; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 184.1
Se sintetiza el Intermedio 184.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 184.2 en forma análoga a la preparación
del Intermedio 80.2 Material amorfo blanco; ES-MS:
ES-MS: M+H = 737; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.28
min.
Intermedio 184.2
Una mezcla del Intermedio 86.1 (87.9 mg, 0.13
mmol), WSCD.HCl (36 mg, 0.16 mmol), HOAt (21.5 mg, 0.16 mmol),
trietilamina (55 \muL, 0.40 mmol) en DMF(5 mL) se agita a
80ºC. Después de agitación durante 3 h, agregando H_{2}O a TA, la
mezcla de reacción se extrae con 1,2-dicloroetano.
Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida proporciona el Intermedio 184.2
como amorfo; ES-MS: M+H = 751; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.68 min.
Intermedio 185.1
Se sintetiza el Intermedio 185.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 185.2 en forma análoga a la preparación
del Intermedio 80.2 Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 684; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.25 min.
Intermedio 185.2
Se sintetiza el Intermedio 185.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (60.3 mg, 0.084 mmol) y ácido
4-metoxicarbonilfenil borónico (22.6 mg, 0.13 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 698; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.93 min.
Intermedio 186.1
Se sintetiza el Intermedio 186.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (200 mg, 0.3 mmol) y ácido
3-(4-bromofenil)-propiónico (82 mg,
0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 42.1.
Material amorfo; ESMS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89
min.
Intermedio 187.1
El Intermedio 187.2 (138 mg, 0.21
mmol), éster de
1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-piridinilo
(76 mg, 0.31 mmol) (ver por ejemplo Tetrahedron 2003, 59,
5507-5514.), Pd(PPh_{3})_{4} (24
mg, 0.021 mmol) y TBAF (0.62 mL, 0.62 mmol, 1.0 M en THF) en THF
(2 mL) se agitan bajo N_{2} a 75ºC durante 12 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
AcOEt y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
187.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 641; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.72
min.
Intermedio 187.2
El Intermedio 42.2 (1.58 g, 2.28 mmol),
Bis(pinacolato)diboro (1.16 g, 4.56 mmol),
PdCl_{2}(dPPf)_{2} (0.19 g, 0.228 mmol) y KOAc
(0.89 g, 9.12 mmol) en DMSO (8 mL) se agitan a 80ºC durante 3 h bajo
N_{2}. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 672;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.64 min.
Intermedio 188.1
A una solución del Intermedio 188.2 (90 mg,
0.115 mmol) en MeOH (1 mL) se agrega NAOH 1N acuoso (1 mL) y se
agita durante 1.5 h a 60ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla resultante se acidifica con 5% de solución
KHSO_{4} y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
lava con solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentra. La cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio
188.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 779; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.87 min.
Intermedio 188.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 42.1 (200 mg, 0.31
mmol), Intermedio 188.3 (229.11 mg, 0.63 mmol) y CS_{2}CO_{3}
(205 mg, 0.63 mmol) en DMF (1 mL) se agita a temperatura ambiente.
Después de agitación durante 11 h, la mezcla de reacción se diluye
con CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O y solución salina. La
capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se
purifica por RP-HPLC para dar el Intermedio 188.2
como amorfo blanco; ES-MS: M = 793; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.97 min.
Intermedio 188.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de clorhidrato de Metil prolina (720
mg, 4.3 mmol), 2-Bromocloroetano (0.72 mL, 8.6
mmol) y CS_{2}CO_{3} (1.68 g, 5.16 mmol) en DMF (10 mL) se
agita a 60ºC. Después de agitación durante 3 h, la mezcla de
reacción se diluye con Et_{2}O a temperatura ambiente y se lava
con H_{2}O y solución salina y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El
Na_{2}SO_{4} se filtra, luego al filtrado se agrega HCl en MeOH,
luego se concentra para dar el Intermedio 188.3 como amorfo blanco;
ES-MS: M = 192; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.03
min.
Intermedio 189.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 189.2 (230 mg,
0.32 mmol) en MeOH (2 mL) se agrega NAOH 2N acuoso (1 mL) y se
agita durante 1.5 h a 50ºC. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla resultante se acidifica con 5% de solución de
KHSO_{4} y se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con
solución salina, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La
cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 189.1 como
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 687; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.38 min.
Intermedio 189.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 42.2 (280 mg, 0.40
mmol), piperidina (103 mg, 0.60 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (36.7 mg, 0.04 mmol),
Di-t-butilfosfinobifenilo (24 mg,
0.08 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (260 mg, 0.8 mmol) se agita a 80ºC
durante 11 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La
capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica
por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el
Intermedio 189.2 como amorfo blanco; ES-MS: M = 715;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 190.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 190.2 (110 mg,
0.15 mmol) y Et_{3}N (26 \muL, 0.18 mmol) en THF (2 mL), se
agrega éster de etilo de ácido cloroformoico (16 \muL, 0.17 mmol)
a 0ºC. Después de agitación durante 0.5 h, la mezcla de reacción se
filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra
bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en EtOAc
(2 mL) se trata con NH_{4}OH (1 mL) a 0ºC durante 2 h. Después de
agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 190.1 como
polvo blanco; ES-MS: M+H = 653; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 190.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 190.3 (330 mg, 0.48
mmol) y NaOH 5N (1.5 mL) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se agita bajo
N_{2} durante 2.5 h. La mezcla de reacción se ajusta a pH
levemente ácido al agregar lentamente HCl 1 N, y la mezcla se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el
Intermedio 190.2 como polvo blanco; ES-MS: M+H =
654; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.50 min.
\newpage
Intermedio 190.3
Se sintetiza el Intermedio 190.3 mediante
condensación del Intermedio 2.1 (300 mg, 0.79 mmol) y el Intermedio
190.4 (250 mg, 0.79 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 682;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.18 min.
Intermedio 190.4
Se sintetiza el Intermedio 190.4 mediante
alquilación del Intermedio 101.3 (300 mg, 1.47 mmol) y etil
4-bromobutyrate (232 \muL, 1.62 mmol) en forma
análoga a un método conocido (ver por ejemplo European Journal of
Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP
432893). Sólido naranja; ES-MS: M+H = 319; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.07 min.
Intermedio 191.1
A una solución del Intermedio 190.2 (110 mg,
0.15 mmol) y Et_{3}N (26 \muL, 0.18 mmol) en THF (2 mL), se
agrega éster de etilo de ácido cloroformoico (16 \muL, 0.17 mmol)
a 0ºC. Después de agitación durante 30 min, la mezcla de reacción
se filtra para remover la sal inorgánica, y el filtrado se concentra
bajo presión reducida. Una solución de este producto crudo en MeOH
(2 mL) se trata con NaBH_{4} (11.0 mg, 0.3 mmol) a 0ºC durante 2
h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se
secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y
la cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 191.1 como
polvo blanco; ES-MS: M+H = 640; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.53 min.
\newpage
Intermedio 192.1
Se sintetiza el Intermedio 192.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 127.2 (100 mg, 0.15 mmol) y el
Intermedio 192.2 (80 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 878; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.78
min.
Intermedio 192.2
Se sintetiza el Intermedio 192.2 mediante
protección de
5-bromo-1,2-Benzisoxazol-3-amina
(500 mg, 2.35 mmol) (ver por ejemplo WO2002/067939) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 127.3. Material amorfo;
ES-MS: M-(Boc) = 313; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03
min.
Intermedio 193.1
Se sintetiza el Intermedio 193.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 193.2 (230 mg, 0.33 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+1 = 673; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.40 min.
Intermedio 193.2
Se sintetiza el Intermedio 193.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 42.2 (292 mg, 0.43 mmol) y
isonipecotato de etilo (99 mg, 0.63 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 701; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.75
min.
Intermedio 194.1
Se sintetiza el Intermedio 194.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y ácido
4-bromofenilacético (94 mg, 0.44 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07
min.
Intermedio 195.1
Una mezcla del Intermedio 195.2 (110 mg, 0.14
mmol) y LiOH (34 mg, 1.4 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se
agita bajo N_{2} durante 2 h. La mezcla de reacción se ajusta a pH
levemente ácido al agregar solución de de NH_{4}Cl saturada, y la
mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan
con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el
Intermedio 195.1 como polvo blanco; ES-MS: M+H =
744; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.09 min.
Intermedio 195.2
Se sintetiza el Intermedio 195.2 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y el
Intermedio 195.3 (100 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.1. Polvo blanco; ES-MS:
M+H = 758; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 195.3
Una mezcla del Intermedio 195.4 (690 mg, 4.2
mmol), MOMCl (273 \muL, 3.6 mmol), y DIEA (770 \muL, 4.5 mmol)
en DMF (10 mL) se agita a 0ºC durante 12 h. Después de agregar
solución de NaHCO_{3} acuosa, la mezcla de reacción se extrae con
Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se
secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida da
mono-MOM éter crudo. Se utiliza este producto crudo
sin purificación. Una mezcla de este crudo, bis
(pinacolato)diboro (1.14 mg, 4.5 mmol), KOAc (1.18 g, 12
mmol) y PdCl_{2}(dppf) (250 mg, 0.3 mmol) en
1,4-dioxano (15 mL) se agita bajo N_{2} a 80ºC.
Después de agitación durante 5 h, la mezcla de reacción se apaga
con H_{2}O, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice dan el Intermedio 195.3 como aceite amarillo; Rf = 0.43
(EtOAc:n-Hex = 1:2); ^{1}HRMN(CDCl_{3}),
\delta: 1.34 (12H, s), 3.51 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.29 (3H, s),
7.18 (1H,d), 7.86-7.88 (1H, m), 8.21 (1H,d).
Intermedio 195.4
Una mezcla de ácido
5-bromosalicílico (3.04 g, 14 mmol) y
H_{2}SO_{4} conc. (0.7 mL) en MeOH (30 mL) se refluye bajo
N_{2} durante 20 h. La mezcla se extrae con Et_{2}O. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan
(Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 195.4 como
sólido blanco; ES-MS: M = 231; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 4.25 min.
Intermedio 196.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 196.2 (170 mg,
0.22 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agrega NAOH 5N acuoso
(1.5 mL). Después de agitar a 75ºC durante 3 h, la mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente, y se acidifica con
KHSO_{4} 1N acuoso. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se
lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel
de sílice da el Intermedio 196.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 756; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57
min.
Intermedio 196.2
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 187.2 (250 mg, 0.36 mmol),
Intermedio 196.3 (135 mg, 0.47 mmol), Pd(OAc)_{2}
(8.1 mg, 0.036 mmol),
2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil
(29 mg, 0.072 mmol) y K_{3}PO_{4} (192 mg, 0.90 mmol) en tolueno
(3 mL) y H_{2}O (0.3 mL) se agitan bajo N_{2} a 100ºC durante 15
h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se diluye con AcOEt. La mezcla resultante se lava con H_{2}O y
solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de
sílice para dar el Intermedio 196.2 como amorfo blanco; ESMS: M+H =
770; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.17 min.
Intermedio 196.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,2-dimetil-3-hidroxipropionato
de metilo (1.31 g, 9.91 mmol), 4-bromofenol (1.72
g, 9.91 mmol) y PPh_{3} (3.12 g, 11.9 mmol) en THF (20 mL) se
agrega DEAD (4.70 mL, 11.9 mmol, 40% en solución de tolueno).
Después de agitar a 65ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se
concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de
sílice para dar el Intermedio 196.3 como aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 288; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53
min.
Intermedio 197.1
A una solución del Intermedio 42.1 (200 mg, 0.31
mmol) y 1-piperidinaetanol (80 mg, 0.62 mmol) en
THF se agregan DEAD y PPh_{3} a temperatura ambiente. Después de
agitación durante 15 h, la mezcla resultante se concentra y se
purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice para dar
el Intermedio 197.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 749; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 198.1
Se sintetiza el Intermedio 198.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (84 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio
149.2 (78 mg, 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 676;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.32 min.
Intermedio 199.1
Se sintetiza el Intermedio 199.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (90 mg, 0.13 mmol) y ácido
3-(4-bromofenil)-propiónico (42 mg,
0.2 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 175.1.
Material amorfo; ESMS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22
min.
\newpage
Intermedio 200.1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 181.3 (154.7 mg, 0.21
mmol), ácido etilborónico (77.8 mg, 1.05 mmol),
Pd(OAc)_{2} (4.7 mg, 0.021 mmol),
2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil
(17.2 mg, 0.042 mmol) y K_{3}PO_{4} (445.7 mg, 2.1 mmol) en
dioxano (10 mL) y H_{2}O (1 mL) se agita a 100ºC. Después de
agitación durante ca. 8 hr, agregar H_{2}O a TA, la mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el
Intermedio 200.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 592;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.72 min.
Intermedio 201.1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 201.2 (260 mg,
0.32 mmol) en MeOH (4 mL) se agrega NAOH 2N acuoso (2 mL) y se
agita durante 17 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
acidifica con solución de KHSO_{4} 1N y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con solución salina, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La purificación
RP-HPLC da el Intermedio 201.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 811; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.50
min.
Intermedio 201.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 181.3 (250 mg, 0.36
mmol), Intermedio 201.3 (185 mg, 0.54 mmol), complejo de
diclorometano PdCl(dppf)_{2} (1:1) (15 mg, 0.018
mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M (0.55 mL, 1.1 mmol) en DMF (6 mL) se
agita bajo N_{2} a 80ºC durante 10 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y
se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 201.2;
ES-MS: M+1 = 825; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.65
min.
\newpage
Intermedio 201.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bromo-4-(3-cloro-propoxi)-benceno
(674 mg, 2.7 mmol) y prolinato de metilo (500 mg, 3 mmol) en DMF (10
mL) se agregan K_{2}CO_{3} (830 mg, 6 mmol) y NaI (81 mg, 0.54
mmol), luego se agita la mezcla durante 14 h a 80ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 201.3;
ES-MS: M+1 = 343; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.77
min.
Intermedio 202.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 202.2 (262 mg,
0.37 mmol) en THF (2 mL) se agrega TBAF (0.8 mL, solución 1 M en
THF) a temperatura ambiente. Después se agita durante 40 min, la
mezcla se diluye mediante EtOAc, se lava con H_{2}O y solución
salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en
vacío. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel
de sílice para dar el Intermedio 202.1. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 600; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.20
min.
Intermedio 202.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 202.2 mediante
condensación del Intermedio 4.2 (156 mg, 0.41 mmol) y
{2-[3-terc-Butildimetilsilanyloxi]propoxi}-3-metilpiridin-4-ilmetil}-ciclopropilamina
(143 mg, 0.41 mmol) (ver por ejemplo WO 2005/054244) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.1. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 714; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.92
min.
\newpage
Intermedio 203.1
A una solución del Intermedio 202.1 (50 mg,
0.083 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se agrega peryodinato de
Dess-Martin (50 mg, 0.12 mmol) a temperatura
ambiente. Después se agita durante 40 min, la mezcla se diluye con
EtOAc, se lava con Na_{2}SO_{3} ac., H_{2}O y solución salina.
La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se
concentra en vacío. El residuo se disuelve en t-BuOH
(0.8 mL)-H_{2}O (0.3 mL). To this solución se
agregan
2-metil-2-buteno
(0.05 mL, 0.47 mmol), NaH_{2}PO_{4} (10 mg, 0.083 mmol), y
NaClO_{2} (26 mg, 0.29 mmol) a temperatura ambiente. Después se
agita durante 30 min, la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con
KHSO_{4} ac., H_{2}O, y solución salina. La capa orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra en vacío. El
residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice
para dar el Intermedio 203.1. Aceite incoloro; ESMS: M+H = 614;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.34 min.
Intermedio 204.1
Se sintetiza el Intermedio 204.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (170 mg, 0.24 mmol) y
1,2,3,6-tetrahidropiridina (0.033 mL, 0.36 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 162.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 645; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.20 min.
Intermedio 205.1
Se sintetiza el Intermedio 205.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 205.2 (84 mg, 0.11 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 80.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39
min.
\newpage
Intermedio 205.2
Se sintetiza el Intermedio 205.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.15 mmol) y ácido
2-(4-bromofenoxi)-2-metil-Propanóico
(54 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
175.1. Material amorfo; ES-MS: M+H = 770; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.13 min.
Intermedio 205.3 (eut.)
El Intermedio 181.3 (340 mg, 0.48 mmol),
Bis(pinacolato)diboro (242 mg, 0.95 mmol),
PdCl_{2}(dppf) (39 mg, 0.07 mmol) y KOAc (187 mg, 2.80
mmol) en DMSO (3.5 mL) se agitan a 80ºC durante 3 h bajo N_{2}.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La capa orgánica se
seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
205.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.99 min.
Intermedio 206.1
Se sintetiza el Intermedio 206.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 206.2 (130 mg, 0.16 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+1 = 758; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.87 min.
\newpage
Intermedio 206.2
El Intermedio 181.3 (203 mg, 0.29 mmol),
4-(4-bromofenoxi)-3-hidroxibutanoato
de etilo (ver por ejemplo Publ. Sol. Pat. U.S. 2002, 2002019539),
PdCl_{2}(dppf)_{2} (24 mg, 0.029 mmol) y
Na_{2}CO_{3} (94 mg, 0.89 mmol) en DMF (3 mL) y H_{2}O (0.3
mL) se agitan bajo N_{2} a 80ºC durante 15 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con AcOEt y
se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 206.2;
ES-MS: M+1 = 786; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45
min.
Intermedio 207.1
Se sintetiza el Intermedio 207.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 42.1 (211 mg, 0.33 mmol) y
2-(1-Metil-piperidin-4-il)-etanol
(95 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
104.1; ES-MS: M = 763; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05
min.
Intermedio 208.1
Se sintetiza el Intermedio 208.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio
208.2 (90.5 mg, 0.374 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 605; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.35 min.
\newpage
Intermedio 208.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 208.2 mediante
aminación del Intermedio 208.3 (500 mg, 1.88 mmol) y
ciclopropilamina (322 mg, 5.64 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 167.2: Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 242: _{A}t_{Ret} = 3.77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 208.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 208.3 mediante
condensación de
5-bromo-2-clorofenol
(2.0 g, 9.6 mmol) y
1-Bromo-2-metoxietano
(1.6 g, 11.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
4.8. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 266; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 209.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 209.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 209.2 (111 mg, 0.16 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 195.1. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 684; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.12
min.
\newpage
Intermedio 209.2
Se sintetiza el Intermedio 209.2 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido
3-etoxicarbonilfenilborónico (58 mg, 0.3 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1.;
ES-MS: M+H = 712; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03
min.
Intermedio 210.1
Se sintetiza el Intermedio 210.1 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido
2-fluorofenilborónico (42 mg, 0.3 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1; ES-MS:
M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.87 min.
Intermedio 211.1
Se sintetiza el Intermedio 211.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio
211.2 (64 mg, 0.26 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 610; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.74 min.
\newpage
Intermedio 211.2
Se sintetiza el Intermedio 211.2 mediante
ciclopropanación de
3-bromo-4-clorofenilamina
(3.60 g, 17.5 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
101.4. Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 247; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.62 min.
Intermedio 212.1
Se sintetiza el Intermedio 212.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (133 mg, 0.35 mmol) y el Intermedio
212.2 (100 mg, 0.37 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 632; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.20 min.
Intermedio 212.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 212.2 mediante
condensación del Intermedio 211.2 (1.00 g, 4.10 mmol) y clorhidrato
de (3-metoxipropil) metilamina (667 mg, 4.8 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 167.2. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 269; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.80 min.
Intermedios 213.1
Se sintetiza el Intermedio 213.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 213.2 en forma análoga a la preparación
del Intermedio 80.2 Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 655;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 213.2
Se sintetiza el Intermedio 213.2 bajo condición
de acoplamiento del Intermedio 127.2 (100 mg, 0.15 mmol) y éster
de etilo de ácido
4-Bromo-1H-pirrol-2-carboxílico
(84 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
175.1 Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 683;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Intermedio 214.1
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 181.3 (170 mg, 0.24 mmol), ácido
4-cianobencenoborónico (41 mg, 0.28 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (22 mg, 0.024 mmol) y
K_{3}PO_{4} (99 mg, 0.47 mmol) se agitan bajo N_{2} a 90ºC
durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción se diluye con AcOEt y se lava con solución salina. La
capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica
por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el
Intermedio 214.1 como amorfo blanco.; ES-MS: M+H =
665; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.59 min.
Intermedio 215.1
Se sintetiza el Intermedio 215.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (129 mg, 0.18 mmol) y ácido
3-cianobencenoborónico (40 mg, 0.27 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 665; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.59 min.
Intermedio 216.1
Se sintetiza el Intermedio 216.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (159 mg, 0.42 mmol) y el Intermedio
216.2 (90 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 599; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.65 min.
Intermedio 216.2
Se sintetiza el Intermedio 216.2 mediante
ciclopropanación del Intermedio 216.3 (800 mg, 4.1 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 101.4. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 236; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.98
min.
Intermedio 216.3
Se sintetiza el Intermedio 216.3 mediante
reducción del Intermedio 216.4 (266 mg, 1.00 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 37.2. Sólido marrón;
ES-MS: M+H = 197; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.19
min.
Intermedio 216.4
Se sintetiza el Intermedio 216.4 mediante
alquilación de
5-metil-2-nitro-fenol
(5.0 g, 32.6 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
14.4. Sólido rojo; ES-MS: M+H = 226; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.06 min.
Intermedio 217.1
Se sintetiza el Intermedio 217.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (130 mg, 0.18 mmol) y ácido
3-hidroxibencenoborónico (38 mg, 0.27 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.27 min.
Intermedio 218.1
Se sintetiza el Intermedio 218.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (167 mg, 0.23 mmol) y ácido
4-Hidroxibencenoborónico (49 mg, 0.36 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.20 min.
Intermedio 219.1 (eut.)
Se sintetiza el Intermedio 219.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (300 mg, 0.54 mmol) y el
Intermedio 192.2 (290 mg, 0.70 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 878; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.81
min.
Intermedio 220.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 220.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (150 mg, 0.39 mmol) y el Intermedio
220.2 (96 mg, 0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 610; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 220.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 220.2 mediante
condensación del Intermedio 220.3 (4.20 g. 15.5 mmol) y
ciclopropilamina (639 mg, 11.1 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 167.2. Material amorfo blanco; ESMS: M+H
= 247; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 220.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-bromo-2-fluorobenzonitrilo
(5.00 g, 25.0 mmol),
3-metoxipropan-1-ol
(3.30 g, 38.0 mmol) y K_{2}CO_{3} (3.50 g, 38 mmol) en DMF (30
mL) se calienta a 80ºC durante 24 h. Después de agregar H_{2}O a
TA, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan dos veces con H_{2}O, y se secan
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 220.3.
Sólido blancos; ES-MS: M+H = 270; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.40 min.
\newpage
Intermedio 221.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 221.1 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido
4-fluorofenilborónico (34 mg, 0.24 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS:
M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.82 min.
Intermedio 222.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 222.1 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (142 mg, 0.2 mmol) y ácido
3-fluorofenilborónico (34 mg, 0.24 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS:
M+H = 658; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.84 min.
Intermedio 223.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 223.1 mediante
condensación del Intermedio 185.1 (68 mg, 0.1 mmol) y ácido
3-azetidinacarboxílico (11 mg, 0.11 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Amorfo;
ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.67
min.
Intermedio 224.1
A una solución del Intermedio 4.2 (100 mg,
0.0.26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL), se agrega
1-cloro-N,N-2-trimetilpropanoamina
(133 \muL, 1 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se
agregan a la solución el Intermedio 224.2 (70 mg, 0.26 mmol) y
piridina (0.2 mL), luego se agita durante 3 h a temperatura
ambiente. La mezcla resultante se diluye con H_{2}O y se extrae
con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentra. La purificación
RP-HPLC da el Intermedio 224.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 632; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60
min.
Intermedio 224.2
Se sintetiza el Intermedio 224.2 mediante
condensación del Intermedio 224.3 (550 mg, 2.6 mmol) y
2-metoxietilamina (233 mg, 3.1 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Sólido blanco;
ES-MS: M+H = 282; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.95
min.
Intermedio 224.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 224.3 mediante
hidrólisis del Intermedio 224.4 (1.5 g, 6.6 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 201.2. Sólido blanco;
ES-MS: M+H = 211; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.05
min.
Intermedio 224.4
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 224.4 mediante
ciclopropanación de éter de metilo de ácido
5-amino-2-clorobenzoico
(2 g, 10.8 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
101.4. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 225; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.84 min.
Intermedio 225.1
Se sintetiza el Intermedio 225.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 127.2 (150 mg, 0.22 mmol) y el
Intermedio 225.2 (118 mg, 0.29 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 878; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.70
min.
Intermedio 225.2
Se sintetiza el Intermedio 225.2 mediante
protección de
3-Amino-6-bromo-1,2-bencisoxazol
(1.0 g, 4.69 mmol) (ver por ejemplo la WO 2000/027199) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 127.3. Material amorfo;
ES-MS: M-(Boc) = 314; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93
min.
Intermedio 226.1
Se sintetiza el Intermedio 226.1 mediante
condensación del Intermedio 4.2 (100 mg, 0.26 mmol) y el Intermedio
226.2 (75 mg, 2.6 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.3. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 646;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.55 min.
Intermedio 226.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 226.2 mediante
condensación del Intermedio 224.3 (550 mg, 2.6 mmol) y
3-metoxipropilamina (278 mg, 3.1 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.3. Sólido blanco;
ES-MS: M+H = 282; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.72
min.
Intermedio 227.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 227.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (420 mg, 1.1 mmol) y el Intermedio
172.2 (355 mg, 1.0 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 718; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49 min.
Intermedio 228.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 228.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (95 mg, 0.30 mmol) y el Intermedio
de 120.2 (80 mg, 0.27 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 656;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
\newpage
Intermedio 229.1 (eut.)
Se sintetiza el Intermedio 229.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (244 mg, 0.35 mmol) y el
Intermedio 192.2 (190 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M-(Boc) = 796; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14
min.
Intermedio 230.1
Se sintetiza el Intermedio 230.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 230.2 (80 mg, 0.096 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 87.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+1 = 758; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.87 min.
Intermedio 230.2
Se sintetiza el Intermedio 230.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 187.2 (220 mg, 0.33 mmol) y el
Intermedio 230.3 (182 mg, 0.49 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 835; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00
min.
Intermedio 230.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-Bromo-4-(3-cloropropoxi)benceno
(373 mg, 1.49 mmol) (ver por ejemplo Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 2002, 12(21), 3077-3079) y
isonipecotato de etilo (352 mg, 2.24 mmol) en DMF (8 mL) se agrega
K_{2}CO_{3} (516 mg, 3.73 mmol). Después de agitar a 100ºC
durante 3 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se diluye con AcOEt. La mezcla resultante se lava con H_{2}O y
solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La
purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da
el Intermedio 230.3 como aceite incoloro; ES-MS: M =
369; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88 min.
Intermedio 231.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 231.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 187.2 (106 mg, 0.18 mmol) y
6-Bromoindol (46 mg, 0.24 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 661; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.92
min.
Intermedio 232.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 232.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (129 mg, 0.19 mmol) y
6-Bromooxindol (59 mg, 0.28 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H =
695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.73 min.
\newpage
Intermedio 233.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 233.1 s mediante
condensación del Intermedio 233.2 (40 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio
4.2 (62 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 633;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 233.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 233.2 mediante
condensación del Intermedio 233.3 (70 mg, 0.31 mmol) y
ciclopropilamina (35 mg, 0.6 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 270; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.29
min.
Intermedio 233.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 233.3 mediante
alquilación de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(120 mg, 0.77 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 14.4. Sólido blanco; ES-MS: M+H = 228;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
\newpage
Intermedio 234.1
Se sintetiza el Intermedio 234.1 bajo condición
de acoplamiento del Intermedio 181.3 (192.6 mg, 0.27 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 175.1 Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 564; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.07 min.
Intermedio 235.1
Se sintetiza el Intermedio 235.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (210 mg, 0.55 mmol) y el Intermedio
235.2 (145 mg, 0.5 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 653; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.35 min.
Intermedio 235.2
Se sintetiza el Intermedio 235.2 mediante
condensación del Intermedio 235.3 (626 mg, 2.00 mmol) y
ciclopropilamina (343 mg, 6.00 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 208.2. Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 290; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.12
min.
Intermedio 235.3
Una mezcla de
3-fluoro-4-(trifluorometil)bromobenceno
(3.00 g, 12.35 mmol), 60% de NaH (1.48 g, 37.05 mmol) y
3-metoxi-1-propanol
(1.67 g, 18.5 mmol) en DMF (80 mL) se agita a 0ºC durante 30 min. La
mezcla de reacción se agita a 60ºC durante 30 min. Después de
agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina y secan
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el intermedio 235.3: Aceite
amarillo; ES-MS: M+H = 292: _{A}t_{Ret} = 4.39
min.
Intermedio 236.1
Se sintetiza el Intermedio 236.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (158 mg, 0.23 mmol) y
2-Hidroxi-5-bromobenzonitrilo
(68 mg, 0.34 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 681;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87 min.
Intermedio 237.1
Se sintetiza el Intermedio 237.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (146 mg, 0.21 mmol) y ácido
4-Metoxibencenoborónico (47 mg, 0.31 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 670; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.55 min.
Intermedio 238.1
Se sintetiza el Intermedio 238.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (161 mg, 0.23 mmol) y
2-Fluoro-4-bromofenol
(67 mg, 0.35 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 674;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98 min.
Intermedio 239.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 239.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (166 mg, 0.24 mmol) y
6-bromoindol (71 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 679; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39
min.
Intermedio 240.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 240.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (164 mg, 0.24 mmol) y
2-Hidroxi-4-bromobenzonitrilo
(71 mg, 0.36 mmol) (ver por ejemplo Synthetic Communications 2004,
34(5), 751-758) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco
ES-MS: M+H = 681; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00
min.
Intermedio 242.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 242.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (165 mg, 0.24 mmol) y
2-bromofenol (42 mg, 0.24 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 187.2. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 656; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07
min.
\newpage
Intermedio 241.1
Se sintetiza el Intermedio 241.1 mediante
condensación del Intermedio 241.2 (100 mg, 0.54 mmol) y el
Intermedio 4.2 (204 mg, 0.54 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 550; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.70
min.
Intermedio 241.2
Se sintetiza el Intermedio 241.2 mediante
condensación de indol-3-carbaldehído
(1 g, 6.9 mmol) y ciclopropilamina (1.2 mg, 20 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.5. sólido marrón;
ES-MS: M+H = 185; HPLC: _{A}t_{Ret} = 1.78
min.
Intermedio 243.1
Se sintetiza el Intermedio 243.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (110 mg, 0.35 mmol) y el
Intermedio 243.2 (100 mg, 0.35 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 653;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 243.2
\newpage
Una mezcla del Intermedio 243.3 (600 mg, 2.5
mmol), Ac_{2}O (470 \muL, 5.0 mmol), y
NiCl_{2}-6H_{2}O (650 mg, 2.75 mmol) en MeOH
(20 mL) se enfría a 0ºC, y se agrega NaBH_{4} (660 mg, 17.5 mmol)
en forma de porción. Después se agita a 0ºC durante 1 h, luego se
agrega hielo. La mezcla de reacción se filtra a través de
almohadilla de Celita y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con solución salina y se secan sobre
Na_{2}SO_{4}. La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 243.2 como
polvo marrón; ES-MS: M+H = 290; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 1.77 min.
Intermedio 243.3
Se sintetiza el Intermedio 243.3 mediante
alquilación del Intermedio 101.3 (610 mg, 3.00 mmol) y
cloroacetonitrilo (210 \muL, 3.3 mmol) hecho en forma análoga al
método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal
Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido
blanco; ES-MS: M+H = 244; HPLC: _{A}t_{Ret} =
2.45 min.
Intermedio 244.1
Se sintetiza el Intermedio 244.1 mediante
amidación del Intermedio 244.2 (160 mg, 0.21 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 190.1. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 753; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32
min.
Intermedio 244.2
Se sintetiza el Intermedio 244.2 mediante
hidrólisis del Intermedio 244.3 (560 mg, 0.72 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 195.1. Polvo blanco;
ES-MS: M = 753; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.34
min.
Intermedio 244.3
Se sintetiza el Intermedio 244.3 mediante
condensación del Intermedio 244.4 (300 mg, 1.00 mmol) y el
Intermedio 244.5 (500 mg, 0.66 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1.; ES-MS: M+H = 782;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14 min.
Intermedio 244.4
A una mezcla de
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
(660 mg, 3.00 mmol) y PPTS (75 mg, 0.3 mmol) en DCM (15 mL) se
agrega 3,4-dihidropiran (820 \muL, 9.0 mmol).
Después se refluye durante 2.5 h, la reacción se apaga mediante la
adición de H_{2}O. La mezcla resultante se extrae con DCM y EtOAc,
y los extractos orgánicos se lavan con H_{2}O. La capa orgánica
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se filtra a través de almohadilla de
Celita. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante
cromatografía flash en gel de sílice para dar el Intermedio 244.4
como aceite marrón; ES-MS: M+H = 305; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.64 min.
Intermedio 244.5
Una mezcla del Intermedio 244.6 (440 mg, 0.70
mmol), Tf_{2}O (170 \muL, 1.10 mmol) y DIEA (300 \muL, 1.80
mmol) en DCM (5 mL) se agita a -78ºC durante 0.5 h. Después de
agregar H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con DCM y EtOAc,
y las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O. La capa
orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se filtra a través de
almohadilla de Celita y sílice. La concentración bajo presión
reducida da el intermedio 244.5 como amorfo incoloro;
ES-MS: M+H = 754; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65
min.
Intermedio 244.6
Se sintetiza el Intermedio 244.6 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (600 mg, 1.90 mmol) y el
Intermedio 190.4 (600 mg, 1.90 mmol), seguido por hidrólisis en
forma análoga a la preparación del Intermedio 145.3 y 4. Polvo
blanco; ES-MS: M+H = 622; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.72 min.
Intermedio 245.1
Se sintetiza Intermedio de 245.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (130 mg, 0.40 mmol) y el
Intermedio 245.2 (110 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 636; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.14
min.
Intermedio 245.2
Se sintetiza el Intermedio 245.2 mediante
alquilación del Intermedio 245.3 (750 mg, 3.40 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (810 \muL,
3.74 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo
European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 273; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88
min.
\newpage
Intermedio 245.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 245.4 en EtOH (15
mL) y NHCl_{4} acuoso (5 mL), se agrega polvo de zinc (1.12 g,
17.2 mmol) a TA bajo N_{2}. Después de agitar a 80ºC durante 6 h,
la mezcla de reacción se filtra a través de almohadilla de Celita.
La mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La
concentración bajo presión reducida da el intermedio 245.3 como
polvo naranja; ES-MS: M+H = 201; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.27 min.
Intermedio 245.4
Una mezcla del Intermedio 245.5 (880 mg, 3.44
mmol), acrilato de metilo (470 mL, 5.20 mmol),
Pd(OAc)_{2} (46 mg, 0.20 mmol),
(o-Tol)_{3}P (104 mg, 0.34 mmol), y
Et_{3}N (1.44 mL, 10.3 mmol) en tolueno (15 mL) se agita a 70ºC
bajo N_{2} durante 3 h. Después de agregar H_{2}O, la mezcla de
reacción se extrae con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}. La capa
orgánica se filtra a través de almohadilla de Celita y sílice para
dar el Intermedio 245.4 como aceite naranja; ES-MS:
M+H = 263; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
Intermedio 245.5
Se sintetiza el Intermedio 245.5 mediante
ciclopropanación de
4-bromo-3-nitroanilina
(3.04 g, 14.0 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 101.4. Aceite naranja; ES-MS: M+H = 258;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 246.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 246.1 bajo condición
de acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) y ácido
ciclopropilborónico (60.3 mg, 0.7 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1 Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 604; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45
min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio 247.1
Se sintetiza el Intermedio 247.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (20 mg, 0.05 mmol) y el Intermedio
247.2 (16 mg, 0.05 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 667; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.39 min.
Intermedio 247.2
Una mezcla de
3-fluoro-5-(trifluorometil)bencilbromuro
(1.00 g, 3.9 mmol), carbonato de potasio (1.62 g, 11.7 mmol),
ciclopropilamina (223 mg, 39 mmol) en DMF (15 mL) se agita a 60ºC
durante 1 h. La mezcla se filtra, y el filtrado se agrega a una
suspensión de 60% de NaH (312 mg, 7.8 mmol) y
3-metoxi-1-propanol
(417 mg, 4.68 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC durante 10 min. La mezcla
de reacción se agita durante 5 h a 60ºC. Después de agregar
H_{2}O, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con agua y solución salina y se secan
(MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 247.2:
Aceite amarillo; ES-MS: M+H = 304: _{A}t_{Ret} =
2.47 min.
Intermedio 248.1
Se sintetiza el Intermedio 248.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (205 mg, 0.30 mmol) y
2-Fluoro-4-bromobenzonitrilo
(89 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 683;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.42 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Intermedio 249.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 249.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (214 mg, 0.30 mmol) y ácido
4-Trifluoromtilbencenoborónico (87 mg, 0.45 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 708; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.92 min.
Intermedio 250.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 250.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 250.2 (197 mg, 0.26 mmol) y ácido
4-Hidroxibencenoborónico (55 mg, 0.40 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.32 min.
Intermedio 250.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 250.2 mediante
Intermedio 250.3 (1.5 g, 2.44 mmol) y anhídrido
trifluorometanosulfónico (824 mg, 2.92 mmol) en forma análoga a la
preparación de 181.3. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 748; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.85 min.
\newpage
Intermedio 250.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 250.3 mediante
condensación del Intermedio 149.2 (1.6 g, 5.12 mmol) y el
Intermedio 158.4 (1.8 g, 5.63 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 616; HPLC: CtRet = 2.04 min.
Intermedio 251.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 251.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (171 mg, 0.24 mmol) y ácido
2,5-Difluorobencenoborónico (57 mg, 0.36 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.64 min.
Intermedio 252.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 252.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 252.2 (265 mg, 0.31 mmol) y ácido
Fenilborónico (56 mg, 0.50 mmol) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 214.1. Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 786; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.57 min.
\newpage
Intermedio 252.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 252.2 mediante
reacción del Intermedio 252.3 (360 mg, 0.50 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 181.3; ES-MS: M+H =
859; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50 min.
Intermedio 252.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 252.3 mediante
reacción del Intermedio 252.4 (459 mg, 0.98 mmol) y el Intermedio
101.2 (285 mg, 1.03 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4; ES-MS: M+H = 726; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 252.4
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 252.4 mediante
epimerización e hidrólisis del Intermedio 153.5 (340 mg, 0.71 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 4.2. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 468; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39
min.
\newpage
Intermedio 253.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 253.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 253.2 (200 mg, 0.353 mmol) y
1-piperidinaetanol (0.59 mg, 0.46 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 Amorfo blanco; ESMS: M
= 677; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52 min.
Intermedio 253.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 253.2 mediante
condensación del Intermedio 145.5 (250 mg, 1.35 mmol) y el
Intermedio 1.2 (535 mg, 1.35 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2.3. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 566; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05
min.
Intermedio 254.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 254.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 145.3 (231 mg, 0.353 mmol) y
1-piperidinaetanol (0.59 mg, 0.46 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1. Amorfo blanco; ESMS: M
= 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
\newpage
Intermedio 255.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 255.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 255.2 (100 mg, 0.136 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 201.1. Amorfo blanco;
ES-MS: M = 721; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.43
min.
Intermedio 255.2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 255.3 (170 mg,
0.26 mmol) y prolinato de metilo (90 mg, 0.54 mmol) en DMF (1 mL) se
agregan K_{2}CO_{3} (150 mg, 1.08 mmol) y KI (20 mg, 0.12
mmol), luego se agita la mezcla durante 21 h a 80ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica mediante
RP-HPLC para dar el Intermedio TA169.2;
ES-MS:M+1=735; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57 min.
Intermedio 255.3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 253.2 (150 mg,
0.27 mmol) y
3-yodo-1-cloropropano
(83.6 mg, 0.41 mmol) en DMF (1 mL) se agregan K_{2}CO_{3} (44
mg, 0.32 mmol), luego se agita la mezcla durante 13 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con
solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se
concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de
sílice para dar el Intermedio 255.3; ES-MS: M+1 =
642; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97 min.
\newpage
Intermedio 256.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 256.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (210 mg, 0.30 mmol) y
4-Bromo-3-fluorofenol
(87 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2. Material amorfo blanco; ESMS: M+H = 674; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.98 min.
Intermedio 257.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 257.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (147 mg, 0.21 mmol) y
6-Bromo-2,3-dihidroisoindol-1-ona
(83 mg, 0.32 mmol) (ver por ejemplo la WO 2005073205) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 187.2.;
ES-MS: M+H = 695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57
min.
Intermedio 258.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 258.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (219 mg, 0.31 mmol) y ácido
4-Trifluorometoxibencenoborónico (95 mg, 0.46 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 724; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.00 min.
\newpage
Intermedio 259.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 259.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (197 mg, 0.28 mmol) y ácido
3-Fluoro-4-metoxibencenoborónico
(71 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 688;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.50 min.
Intermedio 260.1 (= intermedio 158.2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 261.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 261.1 mediante
reducción del Intermedio 244.2 (160 mg, 0.21 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 191.1. Polvo blanco;
ES-MS: M+H = 740; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53
min.
\newpage
Intermedio 262.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 262.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (47 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio
262.2 (40 mg, 0.15 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 638; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.53 min.
Intermedio 262.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 262.2 mediante
alquilación del Intermedio 262.3 (85 mg, 0.42 mmol) y éster de
3-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (100 \muL,
0.46 mmol) en forma análoga al método conocido (ver por ejemplo
European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). Aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 275; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.52
min.
Intermedio 262.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 245.4 (130 mg, 0.50
mmol) y NiCl_{2}-6H_{2}O (120 mg, 0.50 mmol) en
MeOH (5 mL) se enfría a 0ºC y se agrega NaBH_{4} (113 mg, 3.0
mmol) en forma de porción. La solución resultante se agita a 0ºC
durante 2 h, luego a 60ºC durante 21 h. La mezcla de reacción se
diluye con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con H_{2}O y se secan sobre Na_{2}SO_{4}.
La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en
gel de sílice dan el Intermedio 262.3 como polvo marrón; Rf = 0.2
(EtOAc:n-Hex = 1:1) ^{1}HRMN(CDCl_{3}),
\delta: 0.48-0.52 (2H, m),
0.71-0.75 (2H, m), 2.37-2.42 (1H,
m), 2.60 (1H, t), 2.86 (2H, t), 4.15 (1H, s), 6.18 (1H, d),
6.38-6.41 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.31 (1H, s).
\newpage
Intermedio 263.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 263.1 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (151 mg, 0.2 mmol) y ácido
3-clorofenilborónico (47 mg, 0.30 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS:
M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Intermedio 264.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 264.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (66 mg, 0.17 mmol) y el Intermedio
264.2 (51 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 689; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.68 min.
Intermedio 264.2
\vskip1.000000\baselineskip
se prepara el Intermedio 264.2
mediante la misma metodología descrita para el Intermedio 243.2.
Amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 326; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.87
min.
\newpage
Intermedio 264.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 264.3 mediante
alquilación del Intermedio 149.3 (610 mg, 3.00 mmol) y
cloroacetonitrilo (210 \muL, 3.3 mmol) en forma análoga al método
conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry
1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido blanco;
ES-MS: M+H = 244; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min.
ES-MS: M+H = 280; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.52
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 265.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 265.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (153 mg, 0.40 mmol) y el
Intermedio 265.2 (110 mg, 0.40 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 640;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 265.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 265.2 mediante
alquilación del Intermedio 101.3 (204 mg, 1.00 mmol) y éter de
bromoetil etilo (124 \muL, 1.1 mmol) en forma análoga a un método
conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry
1998, 33, 957-967. o EP 432893). Sólido blanco;
ES-MS: M+H = 277; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45
min.
\newpage
Intermedio 266.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 266.1 mediante el
acoplamiento Suzuki del 250.2 (175 mg, 0.27 mmol) y ácido
2-fluorofenilborónico (57.6 mg, 0.41 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1: Material amorfo blanco;
ESMS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.03 min.
Intermedio 267.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 267.1 mediante el
acoplamiento Suzuki del 267.2 (200 mg, 0.27 mmol) y ácido
2-fluorofenilborónico (57.6 mg, 0.41 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo blanco;
ESMS: M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.75 min.
Intermedio 267.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 267.2 mediante
condensación del Intermedio 267.3 (2.0 g, 3.34 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 29.4. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 728; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.56 min.
\newpage
Intermedio 267.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 267.3 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (1.76 g, 5.48 mmol) y el
Intermedio 120.2 (1.68 g, 5.75 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 596; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.59
min.
Intermedio 268.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 268.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (200 mg, 0.35 mmol) y el
Intermedio 127.2 (112 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M-(Boc) = 780; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.67
min.
Intermedio 269.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 269.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (252 mg, 0.660 mmol) y el
Intermedio 269.2 (181 mg, 0.660 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 2-1. Material amorfo
blanco; (LC/MS): [M+H]+ = 638; HPLC: ctRet = 2.42 min
\newpage
Intermedio 269.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 269.2 mediante
alquilación del Intermedio 101.3 (300 mg, 1.47 mmol) y
1-bromopentano (333 mg, 2.21 mmol) en forma análoga
al método conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal
Chemistry 1998, 33, 957-967. o EP 432893). Material
amorfo blanco; ES-MS: M+H = 275; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 270.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 270.2 (113.9 mg, 0.14
mmol) y 1N TBAF (0.21 mL en THF, 2.1 mmol) en THF (1 mL) se agita a
80ºC. Después de agitar durante la noche, se agrega MeOH, la
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporcionan el
Intermedio 270.1 como amorfo; ES-MS: M+H = 674;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 270.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 270.3 (284.6 mg, 0.33 mmol) y ácido
2-Fluorofenilborónico (22.6 mg, 0.13 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1 Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 804; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.53
min.
\newpage
Intermedio 270.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.3 mediante
sulfonilación del Intermedio 270.4 (341 mg, 0.46 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 29.4 Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 858; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.49
min.
Intermedio 270.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.4 mediante
hidrólisis del Intermedio 270.5 en forma análoga a la preparación
del Intermedio 80.2 Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 726; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57 min.
Intermedio 270.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 270.5 mediante
condensación del Intermedio 252.4 (506.5 mg, 1.08 mmol) en forma
análoga a la preparación de 145.4 como amorfo;
ES-MS: M+H = 826; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.50
min.
\newpage
Intermedio 271.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 271.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (95 mg, 0.25 mmol) y el Intermedio
271.2 (75 mg, 0.25 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 669; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 271.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el Intermedio 271.2 mediante la misma
metodología descrita para Intermedio 243.2 ES-MS:
M+H = 306; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 271.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 271.3 mediante
alquilación del Intermedio 120.3 (330 mg, 1.50 mmol) y
cloroacetonitrilo (114 \muL, 1.8 mmol) en forma análoga al método
conocido (ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry
1998, 33, 957-967. o EP 432893). El producto crudo
se utiliza sin purificación.; ES-MS: M+H = 260;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.18 min.
\newpage
Intermedio 272.1
Se sintetiza el Intermedio 272.1 mediante
condensación del Intermedio 272.2 (72 mg, 0.11 mmol) y solución de
etilamina 2M en THF (112 \muL, 0.22 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 82.1. Amorfo; ES-MS: M+H
= 669; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.39 min.
Intermedio 272.2
Se sintetiza el Intermedio 272.2 mediante
condensación intramolecular en forma análoga a la preparación del
Intermedio 82.1. Amorfo; ES-MS: M+H = 642; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.22 min.
Intermedio 272.3
Se sintetiza el Intermedio 272.3 mediante
hidrólisis del Intermedio 272.4 (350 mg, 0.52 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 195.1. Polvo amarillo;
ES-MS: M = 660; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84
min.
\newpage
Intermedio 272.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 272.4 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (350 mg, 0.91 mmol) y el
Intermedio 272.5 (320 mg, 1.00 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4.; ES-MS: M+H = 670;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 272.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 272.4 mediante
alquilación del Intermedio 120.3 (330 mg, 1.50 mmol) y cloroacetato
de etilo (193 \muL, 1.8 mmol) en forma análoga al método conocido
(ver por ejemplo European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). El producto crudo se utiliza
directamente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 273.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 273.1 mediante
condensación del Intermedio 272.2 (80 mg, 0.13 mmol) y
2,2,2-trifluorometilamina (20 \muL, 0.25 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 82.1. Amorfo;
ES-MS: M+H = 667; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.64
min.
Intermedio 274.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 274.2 (40 mg,
0.059 mmol) y yodometano (17 mg, 0.118 mmol) en DMF (1 mL) se
agregan K_{2}CO_{3} (16 mg, 0.118 mmol), luego se agita la
mezcla durante 19 h a 50ºC. La mezcla de reacción se diluye con
EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 274.1;
ES-MS: M+1 = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 274.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 274.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y
5-bromo-2-fluorofenol
(81 mg, 0.0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 201.2. Material amorfo; ESMS: M+1 = 674; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 275.1 (= 274.2)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio 276.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 276.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y el
Intermedio 276.2 (72 mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 201.2. Amorfo blanco;
ES-MS: M = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.98
min.
Intermedio 276.2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
terc-Butil-(4-fluorofenoxi)dimetilsilano
(700 mg, 3.09 mmol) y TMEDA (534 mg, 4.6 mmol) se agregan
n-butillitio (1.6M en THF, 4.6 mmol) a -78ºC.
Después de agitación durante 2 h a -78ºC, I_{2} (3.8 g, 15 mmol)
en THF (7.5 mL) se agrega en forma de gota, luego la mezcla se
calienta hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante 1
h, la mezcla resultante se agrega KHSO_{4} acuoso, luego se diluye
con Et_{2}O y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) se concentran bajo presión
reducida. El residuo se trata con TBAF (1.0M en THF, 5 mmol) y se
agita durante 2 h a temperatura ambiente. La concentración bajo
presión reducida y La purificación RP-HPLC da el
Intermedio 276.2 como un aceite incoloro;
^{1}HRMN(CDCl_{3}), \delta: 6.74-6.78
(1H, m), 7.05 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 9.65 (1H, s); HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.02 min.
Intermedio 277.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 277.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (150 mg, 0.22 mmol) y 277.2 (72
mg, 0.3 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
201.2. Amorfo blanco; ES-MS: M = 674; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.95 min.
\newpage
Intermedio 277.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 277.2 mediante
yodación de
terc-Butil-(2-fluorofenoxi)dimetilsilano
(1.9 g, 8.4 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
276.2. Aceite incoloro; ^{1}H RMN(CDCl_{3}), \delta:
6.83 (1 H, dt), 6.98 (1H, dt), 7.22-7.25 (1H, m),
10.18 (1H, s); HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 278.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 278.1 mediante
reacción de acoplamiento del Intermedio 181.3 (100 mg, 0.14 mmol) y
ácido 3-metoxibencenoborónico (42 mg, 0.28 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 670; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.53
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 279.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 279.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (115 mg, 0.17 mmol) y
5-Bromooxindol (53 mg, 0.25 mmol) en forma análoga a
la preparación del Intermedio 187.2.; ES-MS: M+H =
695; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.63 min.
\newpage
Intermedio 280.1
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 280.2 (71.6 mg, 0.11
mmol), K_{2}CO_{3} (110 mg, 0.80 mmol) y Mel (15.8 \muL, 0.25
mmol) en DMF (3 mL) se agita a TA. Después de agitación durante unos
porocs minutos, agregando H_{2}O a TA, la mezcla de reacción se
extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
H_{2}O, se secan (Na_{2}SO_{4}). La concentración bajo
presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice del
residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el Intermedio 279.1
como amorfo; ES-MS: M+H = 688; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 4.55 min.
Intermedio 280.2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 280.3 (113.9 mg, 0.14
mmol) y 1N TBAF (0.21 mL en THF, 2.1 mmol) en THF (1 mL) se agita
a 80ºC. Después de agitar durante la noche, se agrega MeOH. La
concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel
de sílice del residuo (hexano/acetato de etilo) proporciona el
Intermedio 280.2 como amorfo; ES-MS: M+H = 674;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.00 min.
Intermedio 280.3
Se sintetiza el Intermedio 280.3 mediante
acoplamiento del Intermedio 252.2 (284.6 mg, 0.33 mmol) y ácido
2-Fluorofenilborónico (22.6 mg, 0.13 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1 Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 804; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.53
min.
\newpage
Intermedio 281.1
Se sintetiza el Intermedio 281.1 mediante el
acoplamiento Suzuki del intermedio 267.2 (200 mg, 0.27 mmol) y
ácido 3-hidroxifenilborónico (56.0 mg, 0.41 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 672; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.09 min.
Intermedio 282.1
Se sintetiza el Intermedio 282.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (140 mg, 0.20 mmol) y el
Intermedio 282.2 (69 mg, 0.31 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 187.2; ES-MS: M+H = 709;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.93 min.
Intermedio 282.2
A una solución de 6-Bromooxindol
(202 mg, 0.95 mmol) y K_{2}CO_{3} (395 mg, 2.86 mmol) en
acetona (3 mL) se agrega yodometano (0.12 mL, 1.90 mmol). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 13 h, la mezcla de
reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O. La
capa orgánica se concentra y se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 282.2;
ES-MS: M+H = 227; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.88
min.
Intermedio 283.1
Se sintetiza el Intermedio 283.1 mediante
acoplamiento Suzuki del intermedio 250.2 (175 mg, 0.27 mmol) y
ácido 3-hidroxifenilborónico (56.0 mg, 0.41 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 692; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.37 min.
Intermedio 284.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 284.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 250.2 (159 mg, 0.21 mmol) y ácido
4-Metoxibencenoborónico (48 mg, 0.32 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.93 min.
Intermedio 285.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 285.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (198 mg, 0.28 mmol) y ácido
3-Acetamidobencenoborónico (75 mg, 0.42 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 697; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.85 min.
Intermedio 286.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 286.1 mediante
condensación del Intermedio 1.2 (57 mg, 0.15 mmol) y el Intermedio
286.2 (40 mg, 0.15 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.3. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 631; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.30 min.
Intermedio 286.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del Intermedio 286.3 (100 mg), éter
de 3-(p-toluenosulfoniloxi)propilmetilo (150
mg, 0.61 mmol), 60% de NaH (22.4 mg, 0.56 mmol) y KI (5 mg, 0.05
mmol) en DMF se agita a 0ºC durante 20 min. La mezcla resultante se
calienta a t.a. y se agita durante 2 h. Después de agregar agua, la
mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se lavan con agua y se secan (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y purificación TLC preparativa
da el intermedio 286.2 aceite amarillo; ES-MS: M+H =
268; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.22 min.
Intermedio 286.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 286.4 (500 mg,
2.08 mmol) inTHF(10 ml) se agrega sec-BuLi
(1.0M en ciclohexano, 4.16 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se
agita durante 2 h. Después de agregar DMF (0.79 mL, 8.32 mmol), la
mezcla resultante se calienta a t.a. y se agita durante 30 min. La
mezcla de reacción se vierte en NH_{4}Cl ac sat. y se extrae con
EtOAc. Se lava con agua y solución salina y se seca (MgSO_{4}). La
concentración bajo presión reducida y el residuo evaporado se
disuelve en diclorometano (8 ml), MeOH (2 ml) y AcOH (2 ml) luego
se agita a t.a. durante
2.5 h. Después se neutraliza con KOH 1M ac, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} sat. ac., solución salina y se seca (MgSO_{4}). El residuo evaporado se trata con TBAF (1.0 M en THF, 4 mmol). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el intermedio 286.3 cristales incoloros; ESMS: M+H = 310; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.29 min.
2.5 h. Después se neutraliza con KOH 1M ac, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaHCO_{3} sat. ac., solución salina y se seca (MgSO_{4}). El residuo evaporado se trata con TBAF (1.0 M en THF, 4 mmol). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice dan el intermedio 286.3 cristales incoloros; ESMS: M+H = 310; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.29 min.
Intermedio 286.4
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Una mezcla de
4-fluoro-3-metilfenol
(2.0 g, 15.9 mmol), TBDMSCl (2-27 g, 15.1 mmol) e
imidazol (1.1 g, 15.9 mmol) en DMF (8 mL) se agita a TA durante 30
min. La mezcla de reacción se extrae con éter. Las fases orgánicas
combinadas se lavan tres veces con H_{2}O, solución salina y se
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice da el intermedio 286.4. Aceite
incoloro; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.45 min, TLC: Rf = 0.6
(hexano).
Intermedio 288.1
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Se sintetiza el Intermedio 288.1 mediante
condensación del Intermedio 181.3 (178 mg, 0.25 mmol) y ácido
4-clorofenilborónico (59 mg, 0.38 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1.; ES-MS:
M+H = 674; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.90 min.
Intermedio 287.1
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Se sintetiza el Intermedio 287.1 mediante
condensación del Intermedio 205.3 (150 mg, 0.22 mmol) y
3-bromo-5-fluorofenol
(62 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
145.4. Material amorfo blancos; ES-MS: M+H = 674;
HPLC: ctRet = 2.03 min.
Intermedio 289.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 289.1 mediante
condensación del Intermedio 289.2 (58 mg, 0.21 mmol) y el
Intermedio 4.2 (80 mg, 0.21 mmol) en forma análoga a la preparación
del Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 647;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.00 min.
Intermedio 289.2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Intermedio 289.3 (500 mg, 2.9
mmol), éster de 3-metoxi-propilo de
ácido tolueno-4-sulfónico (1.4 g, 6
mmol) y KI (166 mg, 1 mmol) en DMF (10 mL) se agregan
K_{2}CO_{3} (830 mg, 6 mmol). Después de agitar a 80ºC durante
4 h, la mezcla de reacción se enfría por debajo de la temperatura
ambiente, luego se complementa con H_{2}O y se extrae con
Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y
solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}), y se concentran bajo
presión reducida. A una solución del residuo resultante en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (4/1, 10 mL) se agregan ciclopropilamina (660
mg, 11.6 mmol) y ácido acético (1.2 mL, 20.3 mmol). Después de
agitación durante 1 h a temperatura ambiente, se agrega borohidruro
de sodio (380 mg, 10 mmol). Después de agitación durante 19 h, la
mezcla resultante se agrega H_{2}O, se extrae con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O y solución salina. La capa
orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y la cromatografía flash en gel
de sílice da el Intermedio 289.2 como un aceite amarillo;
ES-MS: M+H = 284; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.05
min.
Intermedio 289.3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 289.4 (900 mg, 3.5
mmol) y TMEDA (1.2 \muL, 8 mmol) en THF (210 mL) se agregan
n-butillitio (1.6M en THF, 8 mmol) a -78ºC. Después
de agitación durante 2 h a -78ºC, se agrega DMF (5 mL) en forma de
gota, luego la mezcla se calienta hasta temperatura ambiente.
Después de agitación durante 2.5 h, la mezcla resultante se agrega
KHSO_{4} acuoso, luego se diluye con Et_{2}O y se lava con
H_{2}O y solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión reducida. El residuo
se trata con TBAF (1.0M en THF, 8 mmol) y se agita durante 2 h a
temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida y la
cromatografía flash en gel de sílice dan el Intermedio 289.3 como un
aceite incoloro; ES-MS: M+H = 171; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 2.27 min.
Intermedio 289.4
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 289.4 mediante
alquilación de
terc-butil-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)dimetilsilano
(1 mg, 4.1 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
274.1. Aceite incoloro; ES-MS: M+H = 257; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 5.03 min.
\newpage
Intermedio 290.1
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El Intermedio 283.1 (44 mg, 0.064 mmol),
K_{2}CO_{3} (18 mg, 0.128 mmol) y MeI (18 mg, 0.128 mmol) en
DMF
(1 mL) se agita a t.a. durante 3.5 h. La purificación RP-HPLC da el Intermedio 290.1. Material amorfo blanco: ES-MS: M+H = 706, TLC: Rf = 0.4 (hexano:EtOAc = 1:1).
(1 mL) se agita a t.a. durante 3.5 h. La purificación RP-HPLC da el Intermedio 290.1. Material amorfo blanco: ES-MS: M+H = 706, TLC: Rf = 0.4 (hexano:EtOAc = 1:1).
Intermedio 291.1
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Se sintetiza el Intermedio 291.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (205 mg, 0.30 mmol) y
4-Difluorometoxibromobenceno (0.061 \muL, 0.45
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2;
ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.59
min.
Intermedio 292.1
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A una solución del Intermedio 292.2 (140 mg, 2.0
mmol) en CH_{3}CN (2 mL) se agrega 0.2% de TFA en H_{2}O
(1 mL). Después de agitación durante 3 h, NaHCO_{3} acuoso y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 292.1 as a sólido marrón; ES-MS: M+H = 620; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.92 min.
(1 mL). Después de agitación durante 3 h, NaHCO_{3} acuoso y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 292.1 as a sólido marrón; ES-MS: M+H = 620; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.92 min.
\newpage
Intermedio 292.2
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Se sintetiza el Intermedio 292.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 292.3 (140 mg, 0.21 mmol) y ácido
4-tetrahidropiraniloxibencenoborónico (69 mg, 0.31
mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1;
ES-MS: M+H = 704; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.97
min.
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Intermedio 292.3
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A una solución del Intermedio 292.4 y piridina
(0.2 mL) se agrega anhídrido de trifluoro de metanosulfonilo
(75.5 mg, 0.26 mmol) a -40ºC, luego se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h, se agrega H_{2}O y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 292.3 como un amorfo marrón: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
(75.5 mg, 0.26 mmol) a -40ºC, luego se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente. Después de agitación durante 1 h, se agrega H_{2}O y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 292.3 como un amorfo marrón: M+H = 676; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 292.4
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Se sintetiza el Intermedio 292.4 mediante
hidrólisis del material crudo del Intermedio 292.5 en forma análoga
a la preparación del Intermedio 145.3. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 544; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.57
min.
\newpage
Intermedio 292.5
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Se sintetiza el Intermedio 292.5 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (170 mg, 0.55 mmol) y el
Intermedio 149.3 (180 mg, 0.55 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo; ESMS: M+H = 644;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60 min.
Intermedio 293.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 293.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 161.2 (200 mg, 0.353 mmol) y
1-piperidinaetanol (0.59 mg, 0.46 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS:
M+H = 749; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.02 min.
Intermedio 294.1
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Una solución del Intermedio 294.2 (180 mg, 0.25
mmol),
5-bromo-2-fluorofenol
(97 mg, 0.51 mmol),
Pd(dppf)_{2}
Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (10.4 mg, 0.013 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M ac (0.51 mL, 1.02 mmol) en DMF (1 mL) se agita a 85ºC durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la purificación RP-HPLC da el intermedio 294.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.15 min.
Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (10.4 mg, 0.013 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2M ac (0.51 mL, 1.02 mmol) en DMF (1 mL) se agita a 85ºC durante 1 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y la purificación RP-HPLC da el intermedio 294.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.15 min.
Intermedio 294.2
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Una solución del Intermedio 267.2 (600 mg, 0.824
mmol), Bis(pinacolato)diboro (418 mg, 1.65 mmol),
Pd(dppf)_{2}
Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (67 mg, 0.082 mmol) y AcOK (243 mg, 2.47 mmol) en DMSO (3 mL) se agita a 80ºC durante 5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 294.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
Cl_{2}-CH_{2}Cl_{2} (67 mg, 0.082 mmol) y AcOK (243 mg, 2.47 mmol) en DMSO (3 mL) se agita a 80ºC durante 5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, solución salina y se secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 294.2. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.89 min.
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Intermedio 295.1
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Se sintetiza el Intermedio 295.1 mediante
condensación del Intermedio 205.3 (160 mg, 0.232 mmol) y el
Intermedio 295.2 (130 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 294.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 694; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.57
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 295.2
\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de
2,3,6-trifluorofenol (300 mg, 2.03 mmol), anhídrido
de trifluorometanosulfonilo (1.14 g, 4.05 mmol) y Piridina (807 mg,
10.2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se agita a -10ºC durante 1 h.
La mezcla de reacción se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases
orgánicas combinadas se lavan con HCl 1 M ac, solución salina y se
secan (MgSO_{4}). La concentración bajo presión reducida y
cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 295.2.
Aceite incoloro; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07 min, TLC: Rf = 0.7
(hexano:EtOAc = 2:1).
\newpage
Intermedio 296.1
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Se sintetiza el Intermedio 296.1 mediante
condensación del Intermedio 294.2 (200 mg, 0.28 mmol) y el
intermedio 277.2 (135 mg, 0.57 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 294.1. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 690; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.07
min.
Intermedio 297.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 297.1 mediante el
acoplamiento Suzuki del Intermedio 297.2 (200 mg, 0.28 mmol) y
ácido
3-fluoro-4-metoxifenilborónico
(72 mg, 0.42 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
266.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 686;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.40 min.
Intermedio 297.2
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A una solución del Intermedio 297.3 (450 mg,
0.78 mmol) en diclorometano (4 ml) se agrega
N,N-diisopropiletilamina (252 mg, 1.95 mmol) y
anhídrido de trifluorometanosulfonilo (262 mg, 0.93 mmol) a -78ºC
luego se agita durante 1 h. Después de agregar agua, la mezcla de
reacción se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se lavan con solución salina y secan (MgSO_{4}). La concentración
bajo presión reducida y la cromatografía flash en gel de sílice da
el intermedio 297.2: Material amorfo blanco; ES-MS:
M+H = 710: _{A}t_{Ret} = 4.37 min.
\newpage
Intermedio 297.3
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Se sintetiza el Intermedio 297.3 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (446 mg, 1.39 mmol) y el
Intermedio 262.2 (400 mg, 1.46 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco; ESMS: M+H
= 578; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.40 min.
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Intermedio 298.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 298.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (197 mg, 0.28 mmol) y ácido
2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ilborónico
(68 mg, 0.41 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
214.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 682;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 299.1
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Se sintetiza el Intermedio 299.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (206 mg, 0.29 mmol) y ácido
4-Etoxibencenoborónico (72 mg, 0.43 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 684; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.77 min.
\newpage
Intermedio 300.1
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Se sintetiza el Intermedio 300.1 mediante
acoplamiento Suzuki del Intermedio 297.2 (220 mg, 0.31 mmol) y
ácido 3-hidroxifenilborónico (64 mg, 0.46 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 654; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 301.1
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Se sintetiza el Intermedio 301.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 301.2 (95 mg, 0.13 mmol) y
5-bromo-2-fluorofenol
(38 mg, 0.20 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 710; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 301.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el mediante acoplamiento del
Intermedio 250.2 (141 mg, 0.19 mmol) y Bis(pinacolato) diboro
(96 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 726; HPLC: _{A}t_{Ret} =
5.14 min.
\newpage
Intermedio 302.1
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Se sintetiza el Intermedio 302.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (206 mg, 0.30 mmol) y ácido
2,5-Difluoro-4-metoxibencenoborónico
(100 mg, 0.45 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 706; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.57 min.
Intermedio 303.1 (= 250.3)
\vskip1.000000\baselineskip
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Se sintetiza el Intermedio 250.3 mediante
condensación del Intermedio 149.2 (1.6 g, 5.12 mmol) y el
Intermedio 158.4 (1.8 g, 5.63 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 145.4. Material amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 616; HPLC: ctRet = 2.04 min.
Intermedio 304.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del Intermedio 304.2 en AcOH (2 mL)
se agitan a 155ºC durante 5 h. Luego, la reacción se apaga con
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrae con AcOEt. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se secan (MgSO_{4})
para dar el Intermedio 304.1 como un sólido; ES-MS:
M+ = 696: _{A}t_{Ret} = 3.38 min.
\newpage
Intermedio 304.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 304.2 mediante
reducción del Intermedio 304.3 (80 mg, 0.10 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 134.1. Material amorfo rojo;
ES-MS: M+ = 742; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.45
min.
Intermedio 304.3
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 304.3 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (80 mg, 0.12 mmol) y éster de
etilo de ácido
(4-bromo-2-nitrofenil)-carbámico
(50 mg, 0.174 mmol)(ver por ejemplo Zhurnal Analiticheskoi Khimii
1987, 42, 2043-2047.) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 175.1. Material amorfo;
ES-MS: M+H = 772; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.74
min.
Intermedio 305.1
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Se sintetiza el Intermedio 305.1 mediante
acoplamiento cruzado del Intermedio 181.3 (57 mg, 0.08 mmol) y
ácido
2-fluoropiridina-4-borónico
(23 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
2.1. Aceite amarillo pálido; ESMS: M+H = 659; HPLC: _{A}t_{Ret}
= 2.23 min.
\newpage
Intermedio 306.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 217.1 (100 mg,
0.15 mmol) se agregan piridina (500 mg), y anhídrido acético
(100 mg) a 0ºC. Después de agitación durante 16 h a temperatura ambiente, se agrega H_{2}O y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 306.1 como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
(100 mg) a 0ºC. Después de agitación durante 16 h a temperatura ambiente, se agrega H_{2}O y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 306.1 como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.32 min.
Intermedio 307.1
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Se sintetiza el Intermedio 307.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 307.2 (140 mg, 0.18 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 292.1;
ES-MS: M+H = 700; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.87
min.
Intermedio 307.2
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A una solución del Intermedio 217.1 (120 mg,
0.18 mmol) en DMF (2 mL) se agregan
2-(2-bromoetoxi) tetrahidropiran (76 mg, 0.36 mmol)
y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol). Después de agitación durante
16 h a 50ºC, se agrega H_{2}O y se extrae con EtOAc. La capa
orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca
(Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante
cromatografía de columna de gel de sílice da el Intermedio 307.2
como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 784; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.87 min.
\newpage
Intermedio 308.1
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Se sintetiza el Intermedio 308.1 mediante
acoplamiento del intermedio 267.2 (150 mg, 0.21 mmol) y ácido
3-fluoro-4-metoxibencenoborónico
(53 mg, 0.32 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
2.1; ES-MS: M+H = 704; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.62
min.
Intermedio 309.1
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Se sintetiza el Intermedio 309.1 mediante
reacción de acoplamiento del Intermedio 205.3 (120 mg, 0.17 mmol) y
3-fluoro-4-bromoanisol
(54 mg, 0.26 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
2.1. Amorfo blanco; ESMS: M+H = 688; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.60
min.
Intermedio 310.1
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Se sintetiza el Intermedio 310.1 mediante
reacción de acoplamiento del Intermedio 267.2 (150 mg, 0.21 mmol) y
ácido 4-propoxibencenoborónico (57 mg, 0.32 mmol) en
forma análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 698; HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.07
min
\newpage
Intermedio 311.1
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Se sintetiza el Intermedio 311.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (196 mg, 0.28 mmol) y ácido
2,6-Difluoro-4-metoxibencenoborónico
(95 mg, 0.43 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 706; HPLC: ctRet = 2.27 min.
Intermedio 312.1
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Se sintetiza el Intermedio 312.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (158 mg, 0.22 mmol) y ácido
4-Acetilbencenoborónico (55 mg, 0.34 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 682; HPLC: _{A}t_{Ret} =
4.24 min.
Intermedio 313.1
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Se sintetiza el Intermedio 313.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (210 mg, 0.30 mmol) y
5-Bromo-2-hidroxiacetofenona
(98 mg, 0.46 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 698; HPLC: ctRet = 2.18 min.
\newpage
Intermedio 314.1
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Se sintetiza el Intermedio 314.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) y
1-piperidinaetanol (18 mg, 0.14 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 767; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.40
min.
Intermedio 315.1
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Se sintetiza el Intermedio 315.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) y
2-dimetilaminoetanol (13 mg, 0.14 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS:
M+H = 727; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.23 min.
Intermedio 316.1
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Se sintetiza Intermedio 316.1 mediante reacción
Mitsunobu del Intermedio 217.1 (60 mg, 0.09 mmol) y
3-dimetilaminopropanol (14 mg, 0.14 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS:
M+H = 741; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.29 min.
\newpage
Intermedio 317.1
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Se sintetiza el Intermedio 317.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 218.1 (60 mg, 0.09 mmol) y
2-dimetilaminoetanol (13 mg, 0.14 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS:
M+H = 727; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.20 min.
Intermedio 318.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza Intermedio 318.1 mediante reacción
Mitsunobu del Intermedio 218.1 (60 mg, 0.09 mmol) y
3-dimetilaminopropanol (14 mg, 0.14 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco; ESMS:
M+H = 741; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.30 min.
Intermedio 319.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 319.1 mediante
reacción Mitsunobu del Intermedio 218.1 (30 mg, 0.045 mmol) y
N-metilprolinol (9 mg, 0.068 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 77.1 amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 753; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.32
min.
\newpage
Intermedio 320.1
Se sintetiza el Intermedio 320.1 mediante
hidrólisis del Intermedio 320.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma análoga
a la preparación del Intermedio 292.1; ES-MS: M+H =
700; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.82 min.
Intermedio 320.2
A una solución del Intermedio 218.1 (120 mg,
0.18 mmol) en DMF (2 mL) se agregan
2-(2-bromoetoxi) tetrahidropiran (76 mg, 0.36 mmol)
y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol). Después de agitación durante
16 h a 50ºC, se agrega H_{2}O y la mezcla se extrae con EtOAc. La
capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se seca
(Na_{2}SO_{4}), luego se concentra. La purificación mediante
cromatografía de columna de gel de sílice da el intermedio 320.2
como un amorfo blanco; ES-MS: M+H = 784; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.84 min.
Intermedio 321.1
A una solución del Intermedio 215.1 (51 mg,
0.077 mmol) en tolueno (1 mL) se agregan NaN_{3} (30 mg, 0.46
mmol) y clorhidrato de trietilamina (64 mg, 0.47 mmol). Después se
agita a 120ºC durante 63 h, se agregan NaN_{3} adicional (40 mg,
0.62 mmol) y clorhidrato de trietilamina (70 mg, 0.51 mmol). La
mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 12 h, y
se diluye con EtOAc. La mezcla se lava con KHSO_{4} ac. y
solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se
concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía de
columna de gel de sílice para dar el Intermedio 321.1. Aceite
incoloro; ES-MS: M+H = 708; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.88 min.
Intermedio 322.1
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Se sintetiza el Intermedio 322.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 250.2 (250 mg, 0.34 mmol) y
5-Yodo-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
(134 mg, 0.52 mmol) (ver por ejemplo US 2004/058970) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 187.3. Sólido blanco;
ES-MS: M+1 = 731; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.96
min.
Intermedio 323.1
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Se sintetiza el Intermedio 323.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 181.3 (173 mg, 0.24 mmol) y ácido
3-Acetilbencenoborónico (60 mg, 0.37 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 214.1. Material amorfo
blanco; ES-MS: M+H = 682; HPLC: ctRet = 2.16
min.
Intermedio 324.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 324.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (100 mg, 0.14 mmol) y
4-Bromo-2-hidroxiacetofenona
(78 mg, 0.36 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 698; HPLC: ctRet = 2.18 min.
\newpage
Intermedio 325.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 325.1 mediante
alquilación del Intermedio 250.3 (120 mg, 0.20 mmol) y Mel (55 mg,
0.39 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio 126.2.
Material amorfo blanco; ES-MS: M+H = 630; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 4.45 min.
Intermedio 326.1
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El Intermedio 326.2 (74 mg, 0.11 mmol) y NaOMe
(0.05 mL, 25% en peso de en MeOH) en DMF (2 ML) se agitan a 100ºC
durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega
H_{2}O y la solución resultante se extrae con AcOEt. La capa
orgánica se lava con solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra. La purificación mediante cromatografía de columna de
gel de sílice da el Intermedio 326.1 como amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 671; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.84
min.
Intermedio 326.2
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Se sintetiza el Intermedio 326.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (100 mg, 0.36 mmol) y
2-Cloro-4-yodopiridina
(52 mg, 0.22 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 675; HPLC: ctRet = 2.11 min.
\newpage
Intermedio 327.1
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Se sintetiza el Intermedio 327.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 205.3 (60 mg, 0.087 mmol) y
6-bromo-1,4-benzodioxano
(28 mg, 0.13 mmol) en forma análoga a la preparación del Intermedio
187.2; ES-MS: M+H = 698; HPLC: ctRet = 2.18
min.
Intermedio 328.1
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Se sintetiza el Intermedio 328.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (72 mg, 0.19 mmol) y el Intermedio
328.2 (60 mg, 0.19 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1. Material amorfo blanco; ES-MS: M+H
= 683; HPLC: ctRet = 2.47 min.
Intermedio 328.2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 328.2 mediante
condensación del Intermedio 328.3 (340 g, 1.22 mmol) y
ciclopropilamina (140 mg, 2.4 mmol) en forma análoga a la
preparación del Intermedio 4.5. Aceite incoloro;
ES-MS: M+H = 320; HPLC: ctRet = 1.56 min.
\newpage
Intermedio 328.3
A una solución del Intermedio 328.4 (550 mg, 1.7
mmol) en Et_{2}O (3 mL) se agregan n-BuLi (1.3 mL,
solución 1.6 M de hexano) y DMF (190 mg, 2.6 mmol) a -78ºC bajo
atmósfera de N_{2}. Después de agitar a -78ºC durante 1 h, la
reacción se apaga con NHCl_{4} sat. acuoso. La mezcla resultante
se le permite calentar a temperatura ambiente y se extrae con
AcOEt. La capa orgánica se lava con H_{2}O y solución salina, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
328.3 como aceite incoloro; ES-MS: M+H = 279; HPLC:
ctRet = 1.97 min.
Intermedio 328.4
A una solución de
1,3-Dibromo-5-trifluorometoxibenceno
(200 mg, 0.63 mmol) en Et_{2}O (3 mL) se agrega
n-BuLi (0.75 mL, solución 1.6M de hexano) a -78ºC
bajo atmósfera de N_{2}. Después de agitación durante 10 min., se
agrega (MeO)3B (98 mg, 0.95 mmol) a -78 ºC. La mezcla de
reacción se le permite calentar a temperatura ambiente y se agita
durante 4 h. La reacción se apaga con HCl 1 N, y la mezcla
resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con
H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo se
disuelve en EtOH (3 mL) y solución de H_{2}O_{2} (3 mL).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 h, se agrega
Na_{2}S_{2}O_{3}, y la mezcla resultante se extrae con AcOEt.
La capa orgánica se lava con H_{2}O, se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra. A una solución del residuo resultante (600 mg, 2.3
mmol) en DMF (5 mL) se agregan éster de
3-metoxipropilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (852 mg, 3.5
mmol), K_{2}CO_{3} (480 mg, 3.5 mmol) y una pequeña porción de
KI. Después de agitar a 60ºC durante 7 h, la mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se diluye con H_{2}O y AcOEt. Se
separa la capa orgánica, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra.
El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice
para dar el Intermedio 328.4 como aceite incoloro;
ES-MS: M+ = 329; HPLC: ctRet = 2.34 min.
Intermedio 329.1
Se sintetiza el Intermedio 329.1 mediante
condensación del Intermedio 75.3 (60 mg, 0.16 mmol) y el Intermedio
329.2 (30 mg, 0.16 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 2.3. Amorfo blanco; ES-MS: M+H = 551;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.27 min.
\newpage
Intermedio 329.2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 329.2 mediante
condensación de
imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído
(1g, 6.9 mmol) y ciclopropilamina (1.2 mg, 20 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 4.5. Sólido marrón;
ES-MS: M+H = 188; HPLC: _{A}t_{Ret} = 0.48
min.
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Intermedio 330.1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 330.2 (80 mg, 0.11
mmol) en DMF (1 mL) se agregan 3-hidroxipirrolidina
(27 mg, 0.22 mmol), K_{2}CO_{3} (61 mg, 0.44 mmol) y KI (20 mg,
0.12 mmol), luego se agita la mezcla durante 3 h a 80ºC. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con
EtOAc y se lava con solución salina. La capa orgánica se seca
(Na_{2}SO_{4}), se concentra y se purifica por
RP-HPLC para dar el Intermedio 330.1. Amorfo
blanco; ES-MS: M+1 =783; HPLC: _{A}t_{Ret} =
3.29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 330.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 217.1 (200 mg,
0.28 mmol) en DMF (1 mL) se agregan
3-yodo-1-cloropropano
(112 mg, 0.55 mmol) y K_{2}CO_{3} (76 mg, 0.55 mmol), luego se
agita la mezcla a temperatura ambiente. Después de agitación
durante 15 h, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava
con solución salina. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}),
se concentra y se purifica por cromatografía de columna de gel de
sílice para dar el Intermedio 330.2. Amorfo blanco;
ES-MS: M+1 = 7 32; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.95
min.
\newpage
Intermedio 331.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 331.1 mediante
alquilación del Intermedio 330.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 330.1. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 797; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.25
min.
Intermedio 332.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 332.1 mediante
alquilación del Intermedio 332.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 330.1. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 783; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.25
min.
Intermedio 332.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 332.2 mediante
alquilación del Intermedio 218.1 (200 mg, 0.28 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 330.2. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 732; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.93
min.
\newpage
Intermedio 333.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 333.1 mediante
alquilación del Intermedio 332.2 (80 mg, 0.11 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 330.1. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 797; HPLC: _{A}t_{Ret} = 3.23
min.
Intermedio 334.1
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 334.1 mediante
acoplamiento del Intermedio 334.2 (600 mg, 0.86 mmol) y ácido
4-hidroxifenilborónico (236 mg, 1.71 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 2.1. Amorfo blanco; ESMS:
M+H = 645; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.05 min.
Intermedio 334.2
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetiza el Intermedio 334.2 mediante
sulfonilación del Intermedio 334.3 (1.3 g, 2.3 mmol) en forma
análoga a la preparación del Intermedio 292.3. Amorfo blanco;
ES-MS: M+H = 701; HPLC: _{A}t_{Ret} = 4.65
min.
Intermedio 334.3
Se sintetiza el Intermedio 334.3 mediante
condensación del Intermedio 158.4 (2 g, 3.1 mmol) y el Intermedio
334.4 (822 mg, 3.1 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 4.1; ES-MS: M+H = 569; HPLC:
_{A}t_{Ret} = 3.72 min.
Intermedio 334.4
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio
334.5 (10.3 g, 45.9 mmol) y ciclopropilamina (6.4 mL, 91.8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se trata con NaBH(OAc)_{3}
(14.8 g, 69.8 mmol) durante 10 min, con AcOH (10 ml) durante 5 min,
se agita durante 30 min, se calienta a temperatura ambiente, se
agita durante 13 h, y se trata CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y 5N NaOH
(100 ml). Después se separan las capas, la capa acuosa se extrae
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml), y la capa orgánica combinada se
lava con solución salina (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se
evapora para obtener el intermedio 334.4 (12.7 g, 98%) como aceite
amarillo.
Intermedio 334.5
A temperatura ambiente, una solución del
Intermedio 334.6 (12.9 g, 57.0 mmol) en EtOAc (200 ml) se trata con
85% de MnO_{2} activado (18.1 g, 0.18 mol), se calienta a 60ºC, se
agita durante 4 h bajo reflujo, se filtra por vía de almohadilla de
celita, y la torta se lava con EtOAc varias veces. El filtrado
combinado se evapora, y el residuo se aplica a una cromatografía
flash en SiO_{2} (400 g, hexano/EtOAc 4:5) para dar el Intermedio
334.5 (10.3 g, 80%) como aceite amarillo claro.
Intermedio 334.6
A temperatura ambiente, una solución metanólica
(420 ml) del intermedio 334.7 (30.6 g, 98.7 mmol) se trata con
ácido DL-10-canforsulfónico (2.1 g,
9.4 mmol) se agita durante 14 h, se trata con Et_{3}N (1.5 ml), y
se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (700 g,
hexano/EtOAc 2:5) da el intermedio 334.6 (22.0 g, 99%) como aceite
amarillo claro.
Intermedio 334.7
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio
334.8 (31.1 g, 98.7 mmol) y 2-metoxietanol (12 mL,
0.15 mol) en DMF (460 ml) con 60% de NaH (5.89 g, 0.15 mol) durante
5 min, se agita durante 45 min, se calienta a temperatura ambiente,
se agita durante 3 h, y se trata con H_{2}O (1200 ml). Después de
la extracción de la mezcla con EtOAc (2 x 250 ml) y Et_{2}O (2 x
250 ml), la capa orgánica combinada se lava con H_{2}O (2 x 200
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora para obtener el
intermedio 334.7 (33.8 g, 100%) como aceite amarillo.
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Intermedio 334.8
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio
334.9 (74.5 g, 0.30 mol) y Ph_{3}P (124.7 g, 0.48 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (750 ml) con NBS (79.0 g, 0.44 mol) durante 20
min, se agita durante 2 h a la misma temperatura, y se calienta a
temperatura ambiente. Después de agitación durante 16 h, la mezcla
de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (1200 ml), se lava con
NaOH 0.5N (300 ml) y solución salina (300 ml), se seca
(Na_{2}SO_{4}), y se evapora. Una cromatografía flash en
SiO_{2} (2700 g, hexano/EtOAc 6:1) da el intermedio 334.8 (31.1 g,
33%) como aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 334.9
Se trata a 0ºC, una solución del Intermedio
334.10 (82.3 g, 0.29 mol) en THF (820 ml) en forma de porción con
LiAlH_{4} (8.90 g, 0.23 mol) durante 15 min, se agita a la misma
temperatura durante 40 min, y se calienta a temperatura ambiente.
Después de agitación durante 6 h, la mezcla de reacción se trata con
Na_{2}SO_{4}\cdot10 H_{2}O, se filtra, y se evapora para
obtener el intermedio 334.9 (74.5 g, 100%) como aceite amarillo
claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 334.10
A temperatura ambiente, una solución de
3-hidroximetil-5-metoxibenzoato
metilo (56.4 g, 0.29 mol, Synth.
Commn. 2001, 31, 1921.) en CH_{2}Cl_{2} (680 ml) se trata con ácido DL-10-canforsulfónico (6.6 g, 28.4 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (40 \muL, 0.43 mol), se agita durante 5.5 h, se trata con Et_{3}N (40 ml), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 2:1) da el intermedio 334.10 (82.3 g, 100%) como aceite amarillo claro.
Commn. 2001, 31, 1921.) en CH_{2}Cl_{2} (680 ml) se trata con ácido DL-10-canforsulfónico (6.6 g, 28.4 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (40 \muL, 0.43 mol), se agita durante 5.5 h, se trata con Et_{3}N (40 ml), y se evapora. Una cromatografía flash en SiO_{2} (2000 g, hexano/EtOAc 2:1) da el intermedio 334.10 (82.3 g, 100%) como aceite amarillo claro.
\newpage
Intermedio 335.1
A una solución del Intermedio 335.2 (190 mg,
0.24 mmol) en EtOH (3 mL) se agrega KOH 8N acuoso (2 mL). Después
de agitar a 70ºC, la mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente, y se acidifica con KHSO_{4} 1 N acuoso. La mezcla
resultante se extrae con AcOEt. La capa orgánica se lava con
solución salina, se seca (Na_{2}SO_{4}), y e purifica por
cromatografía de columna de gel de sílice para dar el Intermedio
335.1 como amorfo blanco; ES-MS: M+H = 736; HPLC:
CtRet = 2.13 min.
Intermedio 335.2
Se sintetiza el Intermedio 335.2 mediante
acoplamiento del Intermedio 301.2 (202 mg, 0.27mmol) y
6-Bromo-2,2-dimetil-3-benzodioxin-4-ona
(CAS 82944-17-0) (164 mg, 0.54 mmol)
en forma análoga a la preparación del Intermedio 187.2;
ES-MS: M+H = 776; HPLC: CtRet = 2.29 min.
Intermedio 336.1
Se sintetiza el Intermedio 336.1 mediante
condensación del Intermedio 2.1 (160 mg, 0.42 mmol) y el Intermedio
336.2 (110 mg, 0.38 mmol) en forma análoga a la preparación del
Intermedio 145.4. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 654;
HPLC: _{A}t_{Ret} = 5.02 min.
\newpage
Intermedio 336.2
Se sintetiza el Intermedio 336.2 mediante
alquilación del Intermedio 101.3 (400 mg, 1.96 mmol) y éster de
4-metoxi-propilo de ácido
tolueno-4-sulfónico (560 mg, 2.15
mmol) en forma análoga a un método conocido (ver por ejemplo
European Journal of Medicinal Chemistry 1998, 33,
957-967. o EP 432893). Sólido naranja;
ES-MS: M+H = 291; HPLC: _{A}t_{Ret} = 2.79
min.
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda,
cada una que comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno
cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en uno
cualquiera de los Ejemplos precedentes, como sigue:
Proceso de preparación: Se suspende el
ingrediente activo pulverizado en Lauroglykol® (laurato de
propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele
en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de
aproximadamente 1 a 3 mm. Luego se introducen 0.419 g porciones de
la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina que
rellena las cápsulas.
Se preparan los comprimidos, que comprenden,
como ingrediente activo, 100 mg de uno cualquiera de los compuestos
de la fórmula I en una cualquiera de los Ejemplos precedentes con la
composición siguiente, procedimientos estándar siguientes:
Fabricación: Se mezcla el ingrediente activo con
los materiales portadores y se comprimen por medio de una máquina
que forma comprimidos (Korsch EKO, diámetro de sello de 10 mm).
El Avicel® es celulosa microcristalina (FMC,
Philadelphia, USA). El PVPPXL es
polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF,
Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula I
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1 es cicloalquilo
sustituido o no
sustituido;
R_{2} es alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, o acilo;
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos
de la fórmula IA, IB y IC,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se
seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, donde
X_{4} en la fórmula IB y X_{1} en la fórmula IC puede tener uno
de estos significados o ser seleccionado adicionalmente de S y O,
en donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden
llevar el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R_{3} o -
si está presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R_{4}
para completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro
carbonos en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con
la condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente
por lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB
y IC por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono,
preferiblemente dos de X_{1} a X_{4} son carbono
y es 0, 1, 2 o 3;
z es 0, 1, 2, 3 o 4
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado,
mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no
sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino
mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado,
sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la
condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente
- seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o
no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado,
mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no
sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino
mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado,
sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo
(-C(=O)-); y
R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo
sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alcoxi C_{1}-C_{7} o
ciano,
o una sal de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
R1 es cicloalquilo sustituido o no
sustituido;
R_{2} es alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, o acilo;
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos
de la fórmula IA, IB y IC mostrados en la reivindicación 1,
en donde el asterisco (*) denota la posición en
donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo
piperidina en la fórmula I, y en donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se
seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno, donde
X_{4} en la fórmula IB y X_{1} en la fórmula IC pueden tener uno
de estos significados o se puede seleccionar de S y O, en donde los
átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar el número
requerido de hidrógeno o sustituyentes R_{3} o - si está presente
dentro de las limitaciones dadas adelante - R_{4} para completar
el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos en el
anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la condición que
en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por lo menos 3 de
X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC por lo menos
uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente dos de X_{1}
a X_{4} son carbono
y es 0, 1, 2 o 3;
z es 0, 1, 2, 3 o 4
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o
no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado,
mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo sustituido o no
sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino
mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado,
sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano, con la
condición que si R3 es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente
- seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{7} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o
no sustituido, halo, hidroxi, eterificado o hidroxi esterificado,
mercapto sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no
sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, amino, amino
mono- o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado,
sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo
(-C(=O)-); y
R11 es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo, cicloalquilo halo
sustituido, alcoxi C_{1}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{7} o ciano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
en donde en cada caso de la ocurrencia anterior
en esta reivindicación halo o halógeno es flúor, cloro, bromo o
yodo, más preferiblemente flúor, cloro, o bromo, si no se indica
otra cosa; el alquilo sustituido o no sustituido es alquilo
C_{1}-C_{20}, más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, que es de cadena recta o ramificada
uno o, si se desea y es posible más veces, que no se sustituye o se
sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres grupos funcionales
seleccionados de arilo sustituido o no sustituido como se describió
anteriormente, especialmente fenilo o naftilo cada uno de los
cuales se sustituye o no se sustituye como se describe adelante por
arilo no sustituido o sustituido; heterociciclilo sustiuido y no
sustituido como se describe adelante, especialmente pirrolilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo
C_{1}-C_{7})-oxetidinilo,
piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranona-ilo,
tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo,
1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
2H,3H-1,4-benzodioxinilo,
benzo[1,2,5]oxadiazolilo o
9H-xantenilo cada uno de los cuales se sustituye o
no se sustituye como se describe adelante por heterociclilo no
sustituido o sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido
como se describe adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye o no
se sustituye como se describe adelante por cicloalquilo sustituido
o no sustituido; halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi,
hidroxi-alcoxi C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxi, fenil- o
naftilalquiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi, alquiltio
C_{1}-C_{7}, haloalquiltio
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometiltio, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquiltio
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiltio, fenil- o
naftil-alquiltio C_{1}-C_{7},
alcanoiltio C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiltio,
nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7}
y/o alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono- o
di-(naftil- o fenilalquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
fenil o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o naftilo no se
sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil-
o naftilalquilsulfonilamino C_{1}-C_{7},
carboxilo, alquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-carbonilo, fenil- o
naftiloxicarbonilo, fenil- o naftilalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-mono- o N,N-di-(naftil- o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
ciano, alquileno C_{1}-C_{7}, alquenileno
C_{1}-C_{7} o -alquinileno, alquilenodioxi
C_{1}-C_{7}, sulfonilo (-S-OH),
sulfonilo (-S (=O)-OH), alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7} (alquilo
C_{1}-C_{7}-S(=O)-), fenil- o
naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, grupos
funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftil-alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7}, sulfonilo
(-S(O)_{2}OH), alquilosulfonilo sulfinilo (alquilo
C_{1}-C_{7}-SO_{2}-), fenil- o
naftilsulfonilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi
C_{1}-C_{7}alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoil y N-mono
o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7},
fenil-, naftilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} o naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo.
El alquenilo sustituido o no sustituido tiene 2
a 20 átomos de carbono e incluye uno o más enlaces dobles, y es más
preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{7} que es
sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para
alquilo sustituido o no sustituido; el alquinilo no sustituido o
sustituido tiene 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más
enlaces triples, y es más preferiblemente alquinilo
C_{2}-C_{7} que es sustituido o no sustituido
como se describió anteriormente para alquilo sustituido o no
sustituido; el arilo sustituido o no sustituido es n grupo
funcional arilo mono- o policíclico, especialmente monocíclico,
bicíclico o tricíclico con 6 a 22 átomos de carbono, especialmente
fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaptilenilo, fenilenilo o
fenantrilo, y no se sustituye o se sustituye por uno o más,
especial-
mente uno a tres, grupos funcionales, preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de
mente uno a tres, grupos funcionales, preferiblemente independientemente seleccionados del grupo que consiste de
un sustituyente de la fórmula -(alquileno
C_{0}-C_{7})-(X)_{r}(alquileno
C_{1}-C_{7})-(Y)_{s}-(alquileno
C_{0}-C_{7})-H en donde el
alquileno C_{0} significa que un enlace está presente en lugar el
enlace alquileno, r y s, cada uno independientemente del otro, son
0 o 1 y cada uno de X y Y, si está presente e independientemente de
los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S),
-O-CO-, -CO-O-,
-NV-CO-; -CO-NV-;
-NV-SO_{2}-, -SO_{2}-NV;
-NV-CO-NV-,
-NV-CO-O-,
-O-CO-NV-,
-NV-SO_{2}-NV- en donde V es
hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido como se define
adelante, especialmente seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo, fenil- o
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} y
halo-alquilo C_{1}-C_{7}; por
ejemplo alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como
3-metoxipropilo o 2-metoxietilo,
alcoxi C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como aminometilo, (N-) mono- o
(N,N-)di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o
fenil)-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, mono-(naftil- o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}-O-CO-NH-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}-NH-CO-NH-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{7}-NH-SO_{2}-NH-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, hidroxialcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, mono-
di-(naftil- o fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino,
N-mono-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7},
halo-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alquilocarbonilo
C_{1}-C_{7}, (N-) mono- o (N, N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilocarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilocarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-carbonilo,
hidroxi-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, (N-) mono-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, N- mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7} o
N-mono-o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo;
de alquenilo C_{2}-C_{7},
alquinilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
heterociclilo, especialmente como se define adelante para
heterociclilo, preferiblemente seleccionado de pirrolilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo
C_{1}-C_{7}-oxetidinilo,
piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo,
tetrahidrofuranone-ilo, indolilo, indazolilo,
1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3
(4H)-onilo, benzo[1,2,5]oxadiazolilo o
9H-xantenilo, fenil- o naftil- o
heterociclil-alquilo
C_{1}-C_{7} o -alquiloxi
C_{1}-C_{7} en donde heterociclilo es como se
define adelante, preferiblemente seleccionado de pirrolilo,
furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo,
N-(alquilo C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-pirazolidinonilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo,
morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo,
indolilo, indazolilo, 1H-indazanilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-,
benzo[1,2,5]-oxadiazolilo o
9H-xantenilo; tal como bencilo o naftilmetilo,
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7}- o naftil-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o
fenil)-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, di-(naftil- o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, benzoil- o
naftoilamino-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftilsulfonilamino-alquilo
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo o naftilo no se
sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente uno a tres,
grupos funcionales alquilo C_{1}-C_{7}, fenil-
o naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, especialmente fluoro o
cloro, hidroxi, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o
se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, fenil- o naftiloxi, fenil- o naftilalquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftil-oxi-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, benzoil- o naftoiloxi,
halo-alquiltio C_{1}-C_{7}-, tal
como trifluorometiltio, fenil- o naftiltio, fenil- o
naftil-alquiltio
C_{1}-C_{7},benzoil- o naftoiltio, nitro, amino,
di-(naftil- o fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, benzoil- o
naftoilamino, fenil- o naftillsulfonilamino en donde el fenilo o
naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente
uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftil-alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7},carboxilo, (N, N-)di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7},
halo-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftiloxicarbonilo,
fenil- o naftilalcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, (N,
N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono
o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxifenilo
C_{1}-C_{7} y/o alquiloxi
C_{1}-C_{7}napthtil-)aminocarbonilo,
N-mono- o N,N-di-(naftil- o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
ciano, alquileno C_{1}-C_{7} que no se sustituye
o se sustituye por hasta cuatro sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{7} y se une a dos átomos en el anillo
adyacentes del grupo funcional arilo, alquenileno o -alquinileno
C_{2}-C_{7} que se unen a átomos en el anillo
adyacentes del grupo funcional arilo, sulfenilo, sulfinilo,
alquilsulfinilo C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftilsulfinilo en donde el fenilo o naftilo no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente uno a tres, alcoxi
C_{1}-C_{7} alquilo
C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o
naftil-alquil sulfinilo
C_{1}-C_{7}, sulfonilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7},
halo-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7},
amino-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, (N, N-) di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-amino-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilsulfonilo en donde
el fenilo o naftilo no se sustituye o se sustituye por uno o más,
especialmente uno a tres, alcoxi C_{1}-C_{7}
alquilo C_{1}-C_{7} o grupos funcionales alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil- o naftilalquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, sulfamoilo y
N-mono o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenil-, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} y/o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo;
heterociclilo sustituido o no sustituido es a mono o policíclico,
preferiblemente un sistema de anillomono-, bi- o tricíclico, no
saturado, parcialmente saturado o saturado con preferiblemente 3 a
22, más preferiblemente 3 a 14 átomos en el anillo y con uno o más,
preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos independientemente
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y no se sustituye o
se sustituye por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
preferible e independientemente seleccionados de los sustituyentes
mencionados anteriormente para arilo; preferiblemente, heterociclilo
que es sustituido o no sustituido como solo se menciona se
selecciona de los siguientes grupos funcionales donde el asterisco
marca el punto de unión al resto de la molécula de la fórmula I:
donde en cada caso en donde un NH
está presente el enlace con el asterisco conecta el grupo funcional
heterociclilo al resto de la molécula el H se pueden reemplazar con
dicho enlace y/o el H se puede reemplazar por un sustituyente,
preferiblemente como se definió anteriormente; especialmente
preferido como heterociclilo es pirrolilo, furanilo, tienilo,
pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo,
oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo,
piperazinilo, tetrahidrofuranona-ilo (=
oxo-tetrahidrofuranilo),
tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo,
1H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
2H,3H-1,4-benzodioxinilo,
benzo[1,2,5]oxadiazolilo o tiofenilo, cada uno de los
cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, por ejemplo
hasta tres, sustituyentes como se mencionó anteriormente para arilo
ssustituido, preferiblee independientemente seleccionado del grupo
que consiste de alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-mono- o
N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} y/o naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi, alquiloxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilocarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}. en el caso de heterociclos que
incluyen un miembro NH en el anillo, los sustituyentes, en la medida
en que se unen por vía de un átomo de carbono u oxígeno, se pueden
unir preferiblemente al nitrógeno en lugar de un H; el cicloalquilo
sustituido o no sustituido es mono- o policíclico, más
preferiblemente monocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} que puede incluir uno o más
enlaces dobles y/o triples, y no se sustituye o se sustituye por uno
o más, por ejemplo uno a tres sustituyentes preferible e
independientemente seleccionados de aquellos mencionados
anteriormente como sustituyentes para arilo; se prefiere
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo;
acilo es aril-carbonilo o
-sulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo o
-sulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo o
-sulfonilo sustituido o no sustituido, formilo o alquilocarbonilo o
-sulfonilo sustituido o no sustituido, en donde arilo sustituido o
no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido y alquilo sustituido o no
sustituido son como se describió anteriormente; se prefiere
alcanoilo C_{1}-C_{7};
hidroxi eterificado o esterificado es hidroxi
que se esterifica con acilo como se definió anteriormente,
especialmente en alcanoiloxi inferior; o preferiblemente
eterificado con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo
o cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido
y es preferiblemente como se describió anteriormente para los
grupos funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes;
especialmente se prefiere
alquiloxi C_{1}-C_{7} no
sustituido o especialmente sustituido, especialmente con un
sustituyente seleccionado de alcoxi
C_{1}-C_{7}; fenilo, tetrazolilo,
tetrahidrofuranilo, oxetidinilo, 3-(alquilo
C_{1}-C_{7})-oxetidinilo,
piridilo o 2H,3H-1,4-benzodioxinilo,
cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más,
preferiblemente hasta tres, por ejemplo 1 o dos sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, feniloxi en donde el fenilo no se
sustituye o se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7}
y/o halo, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o
se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
halo, amino, N-mono- o
N,N-di(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, carboxi, N-mono- o
N,N-di(alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} o
naftil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo,
morfolino, morfolino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, pirazolilo,
4-alquilpiperidin
C_{1}-C_{7}-1-ilo
y ciano;
ariloxi no sustituido o sustituido con arilo no
sustituido o sustituido como se describió anteriormente,
especialmente feniloxi con fenilo que es no sustituido o sustituido
solo como se describe; o heterocicliloxi no sustituido o sustituido
con heterociclilo no sustituido o sustituido como se describió
anteriormente, preferiblemente tetrahidropiraniloxi;
mercapto sustituido es mercapto que se
tioesterifica con acilo como se definió anteriormente, especialmente
con alcanoiloxi inferior; o preferiblemente se tioeterifica con
alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo
cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y es
preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos
funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes;
especialmente se prefiere alquiltio C_{1}-C_{7}
no sustituido o especialmente sustituido o ariltio no sustituido o
sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} no
sustituido o sustituido o el arilo es justo como se describe para
los grupos funcionales correspondientes bajo hidroxi
eterificado;
sulfinilo o sulfonilo sustituido se sustituye
con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o
cicloalquilo cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido y
es preferiblemente como se describió anteriormente para los grupos
funcionales no sustituidos o sustituidos correspondientes;
especialmente se prefiere alquilsulfinilo
C_{1}-C_{7} no sustituido o especialmente
sustituido o -sulfonilo o arilsulfinilo o -sulfonilo no sustituido
o sustituido con alquilo C_{1}-C_{7} o arilo no
sustituido o sustituido justo como se describe para los grupos
funcionales correspondientes bajo hidroxi eterifi-
cado;
cado;
en amino mono- o disustituido, el amino se
sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de un acilo,
especialmente alcanoilo C_{1}-C_{7},
fenilcarbonilo, alquilsulfonilo C_{1}-C_{7} o
fenilsulfonilo en donde el fenilo no se sustituye o se sustituye
por uno a 3 grupos alquilo C_{1}-C_{7}, y uno o
dos grupos funcionales seleccionados de alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo y *cicloalquilo cada uno de los
cuales es sustituido o no sustituido y es preferiblemente como se
describió anteriormente para los grupos funcionales no sustituidos
o sustituidos correspondientes; se prefiere alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, mono- o di-(fenilo, naftilo,
alcoxi C_{1}-C_{7}-fenilo,
alcoxinaftilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-carbonilamino (por
ejemplo 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino o mono- o
di-(fenilo, naftilo, alcoxi C_{1}-C_{7}fenilo,
alcoxinaftilo C_{1}-C_{7},
fenil-alquilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxinaftilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7} o alcoxi
C_{1}-C_{7}-fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-amino;
carboxi esterificado es alquiloxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o
cicloalquiloxicarbonilo, en donde alquilo, arilo, heterociclilo y
cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos y los grupos
funcionales correspondientes y sus sustituyentes son
preferiblemente como se describió anteriormente; se prefiere
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
fenil-alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, naftilalcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, fenoxicarbonilo o
naftoxicarbonilo; y
carboxi amidatado, la parte amino unida a la
carbonilo en la función amido es no sustituida o sustituida como se
describe para amino sustituido, pero preferiblemente sin acilo como
sustituyente amino; se prefiere mono- o di-(alquilo
C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7} -alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonilo o
mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7},
alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil;
en el sulfamoilo sustituido, la parte amino
unida a la sulfonilo en la función sulfamoilo es sustituida o no
sustituida como se describe para amino sustituido, pero
preferiblemente sin acilo como sustituyente amino; se prefiere
mono- o di-(alquilo C_{1}-C_{7} y/o alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo o
mono- o di-(alquiloxifenilo C_{1}-C_{7},
alquiloxinaftilo C_{1}-C_{7},
naftil-alquilo C_{1}-C_{7} o
fenil-alquilo
C_{1}-C_{7})-aminosulfonilo;
y
alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido y
alquinilo C_{2}-C_{7} no sustituido o sustituido
y sus sustituyentes se definen como se hizo anteriormente bajo el
alquilo (no) sustituido correspondiente, alquinilo (no) sustituido
correspondiente y grupos funcionales alquinilo (no) sustituido
correspondientes pero con el número dado de átomos de carbono en los
grupos funcionales alquilo, alquenilo o alquinilo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1 en donde
R1 es cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo
C_{1}-C_{7}, naftil-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, naftilo,
piridil-alquilo C_{1}-C_{7},
indolil-alquilo C_{1}-C_{7},
1H-indazolil-alquilo
C_{1}-C_{7}, quinolil-alquilo
C_{1}-C_{7}, isoquinolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinil-alquilo
C_{1}-C_{7},
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo
C_{1}-C_{7},
9-xantenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1-benzotiofenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
9-xantenilo o 1-benzotiofenilo,
donde cada fenilo, naftilo, piridilo, indolilo,
1H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
o 1-benzotiofenilo no se sustituye o se sustituye
por uno o más, por ejemplo hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, amino-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, amino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, carbamoil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, N-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxilo, carbamoilo y
N-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilcarbamoilo
C_{1}-C_{7};
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
en donde el asterisco (*) denota la
posición donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el anillo
piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y X_{2} es
nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y X_{5} son
CH; preferiblemente con la condición que R3 se une a X_{1} o
X_{2} o preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional
de la fórmula
IB,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X_{4} es CH_{2},
NH, S o O y uno de X_{1}, X_{2} y (preferiblemente si X_{4}
es CH_{2} o N) X_{3}, más preferiblemente X_{2}, es N,
mientras los otros son cada uno CH, con la condición que por lo
menos está presente un nitrógeno en el anillo (N o en el caso de
X_{4} NH) y qe R3 luego se une preferiblemente a X_{3};
preferiblemente, X_{1} es CH o N, X_{2} es CH o N, X_{3} es
CH o N y X_{4} es NH, O o S, con la condición que no más de uno de
X_{1}, X_{2} y X_{3} es N; y preferiblemente con la condición
que R3 se une a X_{1} o X_{2} o preferiblemente a X_{3} o
X_{4};
o un grupo funcional de la fórmula IC,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en donde X_{1} es CH_{2},
NH, S o O y uno de X_{2}, X_{3} y X_{4} es N, mientras los
otros son CH, con la condición que por lo menos está presente un
nitrógeno en el anillo (N o en el caso de X_{1} NH);
preferiblemente, X_{1} e S o O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH o
N, y X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de
X_{2}, X_{3} y X_{4} es N; y preferiblemente con la condición
que R3 se une a X_{2} o preferiblemente a X_{3} o
X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo
funcional de la fórmula IA, IB o IC, en lugar de un átomo de
hidrógeno en un miembro en el anillo NH, CH_{2} o CH mencionado
hasta ahora donde R3 se une está presente un grupo funcional
R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2,
preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, feniloxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo,
fenil-alcoxi C_{1}-C_{7},
feniloxi, feniloxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi,
2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o
fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye
o se sustituye por uno o más, preferiblemente hasta tres, por
ejemplo 1 o dos sustituyentes independientemente seleccionados de
alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenil-alcoxi
C_{1}-C_{7} en donde el fenilo no se sustituye o
se sustituye por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo,
carboxi-alquiloxi C_{1}-C_{7},
N-mono-o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-aminocarbonil-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, halo, amino,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, morfolino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tiomorfolino-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, pirazolilo,
4-alquilo
C_{1}-C_{7}piperldin-1-ilo,
tetrazolilo, carboxilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilamino
C_{1}-C_{7})-carbonilo y ciano;
o es
2-oxo-3-fenil-tetrahidropirazolidin-1-ilo,
oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, 3-alquilo
C_{1}-C_{7}-oxetidin-3-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7} o
2-oxo-tetrahidrofuran-4-il-alquiloxi
C_{1}-C_{7}; con la condición que si R3 es
hidrógeno y y y z son 0;
R4 si está presente es hidroxi, halo o alcoxi
C_{1}-C_{7};
T es metileno o carbonilo, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
reivindicaciones 1, en donde
R1 es cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R2 es fenil-alquilo
C_{1}-C_{7}, di-(fenil)-alquilo
C_{1}-C_{7}, fenilo,
indolil-alquilo C_{1}-C_{7},
1H-indazolil-alquilo
C_{1}-C_{7},
9-xantenil-alquilo
C_{1}-C_{7},
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo
o
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo,
donde cada fenilo, indolilo, 1H-indazolilo,
1,2,3,4-tetrahidro-1,4-benzoxazinilo
o
2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onilo
no se sustituye o se sustituye por hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, carboxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, halo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}-alcoxi
C_{1}-C_{7} y alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alcanoilo
C_{1}-C_{7};
\newpage
W es un grupo funcional de la fórmula IA,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en donde uno de X_{1} y
X_{2} es nitrógeno o CH, mientras el otro y X_{3}, X_{4} y
X_{5} son CH; con la condición que R3 se une a X_{1} o X_{2} o
preferiblemente a X_{3} o X_{4}; o un grupo funcional de la
fórmula
IC,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1} es O, X_{2} es CH o N, X_{3} es CH y
X_{4} es CH o N, con la condición que no más de uno de X_{2} y
X_{4} es N; y con la condición que R3 se une a X_{2} o
preferiblemente a X_{3} o X_{4};
donde en cada caso en donde R3 se une a un grupo
funcional de la fórmula IA o IC, en lugar de un átomo de hidrógeno
en un miembro en el anillo NH o CH mencionado hasta ahora donde R3
se une está presente un grupo funcional R3;
y es 0 o 1, preferiblemente 0, y z es 0, 1 o 2,
preferiblemente 0 o 1;
R3 es hidrógeno o preferiblemente alquiloxi
C_{1}-C_{7}-alquiloxi
C_{1}-C_{7}, fenilo, piridilo,
fenil-alcoxi C_{1}-C_{7},
feniloxi, feniloxi-alcoxi
C_{1}-C_{7}, piridil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tetrahidropiraniloxi,
2H,3H-1,4-benzodioxinil-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenilaminocarbonilo o
fenilcarbonilamino, en donde cada fenilo o piridilo no se sustituye
o se sustituye por hasta tres, por ejemplo 1 o dos, sustituyentes
independientemente seleccionados de hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo, amino y
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, con la condición que
si R3 es hidrógeno entonces y y z son 0;
R4 si está presente (z=1) es hidroxi, halo o
alcoxi C_{1}-C_{7};
T es carbonilo o preferiblemente metileno, y
R11 es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con la siguiente
configuración
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1, R2, R11, T y W son
como se definen para un compuesto de la fórmula I en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, seleccionado del grupo de los compuestos con
las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
y o en cada caso una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
como se representa en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
o en cada caso una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es cicloalquilo sustituido o no
sustituido;
R_{2} es alquilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no
sustituido
W es un grupo funcional seleccionado de aquellos
de la fórmula IA y IC,
en donde el asterisco (*) denota la
posición en donde el grupo funcional W se une al carbono 4 en el
anillo piperidina en la fórmula I, y en
donde
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se
seleccionan independientemente de carbono y nitrógeno,
preferiblemente carbono, en donde X_{1} en la fórmula IC puede
tener uno de estos significados o se puede seleccionar de S y O, en
donde los átomos de nitrógeno y carbono en el anillo pueden llevar
el número requerido de hidrógeno o sustituyentes R3 o - si está
presente dentro de las limitaciones dadas adelante - R4 para
completar el número de enlaces que emergen de uno a cuatro carbonos
en el anillo, de uno a tres nitrógenos en el anillo; con la
condición que en la fórmula IA por lo menos 2, preferiblemente por
lo menos 3 de X_{1} a X_{5} son carbono y en la fórmula IB y IC
por lo menos uno de X_{1} a X_{4} es carbono, preferiblemente
dos de X_{1} a X_{4} son carbono
y es 0 o 1; z es 0 o 1,
R3 que solo se pueden unir a uno cualquiera de
X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} es hidrógeno o preferiblemente
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{7} sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
hidroxi, hidroxi eterificado, o ciano, con la condición que si R3
es hidrógeno y y y z son 0;
R4 es - si y o z es 2 o más, independientemente
- seleccionado de un grupo de sustituyentes que consisten de
hidroxi, o hidroxi eterificado;
T es metileno (-CH_{2}-) o carbonilo
(-C(=O)-); y
R11 es hidrógeno,
o una sal de los mismos.
9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el diagnóstico o
tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente.
10. Un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para uso de acuerdo con la
reivindicación 8 en el tratamiento de una enfermedad que depende de
actividad de renina.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que
depende de actividad de renina.
12. Una formulación farmacéutica, que comprende
un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8 y por lo menos un material portador farmacéuticamente
aceptable.
13. Un proceso para la fabricación de un
compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8, que comprende
(a) para la síntesis de un compuesto de la
fórmula I en donde T es carbonilo y los otros grupos funcionales
son como se definen para un compuesto de la fórmula I, hacer
reaccionar un compuesto de ácido carbónico de
\hbox{la fórmula
II} en donde W y R11 son como se
definen para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo
protector, o un derivado activo de este, con una amina de la
fórmula
III,
en donde R1 y R2 son como se
definen para un compuesto de la fórmula I, y remover los grupos
protectores para dar el compuesto correspondiente de la fórmula I,
o
(b) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I en donde R3 es arilo sustituido o no sustituido
heterociclilo sustituido o no sustituido hidroxi eterificado o
esterificado, mercapto no sustituido o sustituido o amino no
sustituido o sustituido, y W es un grupo funcional de la fórmula IA
dada anteriormente, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
IV,
en donde R1, R2, T, R11, X_{1},
X_{2}, X_{3}, X_{4}, z y R4 son como se definen para un
compuesto de la fórmula I, PG es un grupo protector y L es un grupo
saliente o hidroxi, con un compuesto de la fórmula
V,
(V)R3-Q
en donde R3 es solo como se define
y Q es -B(OH)_{2} o un grupo saliente, y remover los
grupos protectores para dar el compuesto correspondiente de la
fórmula I,
o
(c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I en donde T es -CH_{2}-, hacer reaccionar un compuesto
aldehído de la fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R11 y W son como se define
para un compuesto de la fórmula I y PG es un grupo protector, bajo
las condiciones de aminación reductora con una amina de la fórmula
III como se dio anteriormente en donde R1 es como se define para un
compuesto de la fórmula I y R2 es hidrógeno, para dar el grupo
protegido correspondiente de la fórmula I, si se desea introducir
R2 como se definió anteriormente para un compuesto de la fórmula I
diferente de hidrógeno al hacer reaccionar con un compuesto de la
fórmula
VII,
(VII)R2*-D
en donde R2* se define como R2 en
un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno y D es un grupo
saliente,
y remover los grupos protectores para dar el
compuesto correspondiente de la fórmula I, y, si se desea, posterior
a uno de los procesos mencionados anteriormente convertir un
compuesto obtenible de la fórmula I o una forma protegida del mismo
en un compuesto diferente de la fórmula I, convertir una sal de un
compuesto un obtenible de la fórmula I en el compuesto libre o una
sal diferente, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula
I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla obtenible de los
isómeros de un compuesto de la fórmula I en isómeros
individuales;
en donde en cualquiera de los materiales de
partida (especialmente de las fórmulas II a VII), en adición a los
grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes
grupos protectores adicionales, y se remueven cualesquier grupos
protectores en una etapa apropiada con el fin de obtener el
compuesto correspondiente de la fórmula I, o una sal del mismo.
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