CN1906163A - 作为肾素抑制剂的4－苯基哌啶衍生物 - Google Patents

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J·K·麦鲍姆
W·布赖滕施泰因
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C·埃尔哈特
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Abstract

具有式(I)的本发明化合物对天然酶肾素表现抑制活性。因而，式(I)化合物可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。

Description

作为肾素抑制剂的4-苯基哌啶衍生物
本发明提供下式化合物
其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中
m、n和q独立地是零或整数1至5；
p是零或1；
R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素、氰基、羟基或低级烷氧基；
L是键；或者
L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中
s和v独立地是零或整数1至3；或者
L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中
R12和R13独立地是氢或低级烷基；
R3是氢、羟基、卤素或氰基，条件是L是键；或者
R3是可选被取代的低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂环基；或者
R3和R12一起是亚烷基，与它们所连接的氮原子一起构成5-至6-元环；
R4是氢、可选被取代的低级烷基或芳基；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
R5和R6一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至7-元环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
C-R5和C-R6可以被氮代替；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基和四唑基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’位；或者
C-R7可以被氮代替；
Y是-(CH2)r-、-O-(CH2)r-、-(CH2)r-O-、-S0-2-(CH2)r-或-(CH2)r-S0-2-，其中r是零或整数1至3；
Q与它所连接的原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的原子一起构成7-至12-元二环芳族或杂环的环；或其药学上可接受的盐。
本发明化合物对天然酶肾素表现抑制活性。因而，式(I)化合物可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征(unstable coronarysyndrome)、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
以下所列是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义普遍适用于说明书中的术语，除非它们单独或作为更大基团的一部分在具体情形中有所限制。
术语“可选被取代的烷基”表示未取代或取代的直链或支链烃基团，具有1-20个碳原子，优选1-7个碳原子。示范性未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：卤代基、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”表示如上所述的那些可选被取代的烷基，具有1-7个、优选1-4个碳原子。
术语“卤素”或“卤代基”表示氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”表示任意这样的上述烷基，它们具有至少两个碳原子，并且进一步在连接点含有碳-碳双键。具有2-4个碳原子的基团是优选的。
术语“炔基”表示任意这样的上述烷基，它们具有至少两个碳原子，并且进一步在连接点含有碳-碳叁键。具有2-4个碳原子的基团是优选的。
术语“亚烷基”表示被单键连接的2-5个碳原子的直链桥，例如-(CH2)x-，其中x是2至5，它可以被一个或多个选自O、S(O)0-2或-NR-的杂原子所中断，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，或者该亚烷基可以被一个或多个选自烷基、环烷基、氧代基、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等的取代基取代。
术语“环烷基”表示可选被取代的3-12个碳原子的单环、二环或三环烃基团，它们各自可以被一个或多个取代基取代，例如烷基、卤代基、氧代基、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
示范性单环烃基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示范性二环烃基团包括冰片基、氮茚基(indyl)、六氢氮茚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
示范性三环烃基团包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”表示烷基-O-。
术语“烷酰基”表示烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”表示烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别表示烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰氨基”表示烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”表示烷基-S-。
术语“烷基氨基硫代羰基”表示烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”表示(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”表示(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”表示烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”表示烷基-O-C(O)-O-。
术语“氨甲酰基”表示H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”表示H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰氨基”表示烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”表示烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“可选被取代的氨基”表示伯或仲氨基，它可以可选地被取代基取代，例如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、氨甲酰基等。
术语“芳基”或“芳族环”表示单环或二环芳族烃基团，在环部分中具有6-12个碳原子，例如苯基、联苯、萘基和四氢萘基，它们各自可以可选地被1-4个取代基取代，例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤代基、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、可选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
术语“单环芳基”表示可选被取代的苯基，如有关芳基所述。
术语“芳烷基”表示直接通过烷基键合的芳基，例如苄基。
术语“芳烷酰基”表示芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”表示芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”表示直接通过烷氧基键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”表示芳基-S-。
术语“芳酰基”表示芳基-C(O)-。
术语“芳酰氧基”表示芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰氨基”表示芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的环”表示可选被取代的、完全饱和或不饱和的、芳族或非芳族的环状基团，例如它是4-至7-元单环、7-至12-元二环或10-至15-元三环的环系，在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。杂环基团每一含有杂原子的环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以可选地被氧化。杂环基团可以连接在杂原子或碳原子。
示范性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
示范性二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代喹唑啉基)、酞嗪基等。
示范性三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、占吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的环”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团表示被1、2或3个取代基取代的杂环基团，取代基选自由下列基团组成的组：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤代基；
(d)氧代基，即＝O；
(e)可选被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷酰氧基；
(q)芳酰氧基；
(r)芳硫基；
(s)芳氧基；
(t)烷硫基；
(u)甲酰基；
(v)氨甲酰基；和
(w)芳烷基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基团。
术语“杂芳基”或“杂芳族环”表示芳族杂环，例如单环或二环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，可选地被例如低级烷基、低级烷氧基或卤代基取代。
术语“杂芳基磺酰基”表示杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”表示杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰氨基”表示杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”表示通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”表示杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰氨基”表示杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”表示烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰基氨基”表示烷酰氨基、芳酰氨基、杂芳酰氨基、芳烷酰氨基、杂芳烷酰氨基等。
任意本发明化合物的药学上可接受的盐表示与酸所生成的盐，也就是酸加成盐，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如盐酸、马来酸和甲磺酸。
类似地，只要酸性基团构成结构的一部分，与碱所生成的盐是可能的，也就是阳离子盐，例如碱金属与碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，例如铵、三甲铵、二乙铵和三(羟甲基)甲铵盐，和氨基酸的盐。
如上文所描述，本发明提供式(I)哌啶衍生物、含有它们的药物组合物、制备所述化合物的方法和通过给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物治疗肾素介导病症的方法。
下面提到的化合物组不被视为排他性的，而是例如为了用更具体的定义代替一般的定义，就上文给出的定义而言，这些化合物组的一部分可以互换或交换或者省略，只要适当的话。
优选这样的式(I)化合物，其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中
m和n独立地是零或整数1至5；
p是零或1；
q是零；
R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素、氰基、羟基或低级烷氧基；
L是键；或者
L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中s和v是零；或者
L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、
-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中
R12和R13独立地是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素或氰基，条件是L是键；或者
R3是可选被取代的低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂环基；或者
R3和R12一起是亚烷基，与它们所连接的氮原子一起构成5-至6-元环；
R4是氢、可选被取代的低级烷基或芳基；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
R5和R6一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至7-元环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’位；
Y是-(CH2)r-，其中r是零；
Q与它所连接的碳原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的碳原子一起构成9-至10-元二环芳族或杂环的环；
或其药学上可接受的盐。
进一步优选具有下式的式(I)化合物
Figure A20048004094300231
其中
R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如上文所定义的含义；或其药学上可接受的盐。
也进一步优选具有下式的式(I)化合物
Figure A20048004094300241
其中
R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如上文所定义的含义；或其药学上可接受的盐。
优选这样的式(IB)化合物，称为A组，其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m和n独立地是零或整数1或2；
p是零或1；
R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素或羟基；
L是键；
R3是氢或卤素；
R4是氢、可选被取代的低级烷基或芳基；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、
低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-
或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
Q与它所连接的原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的原子一起构成9-至10-元二环芳族或杂环的环；
或其药学上可接受的盐。
优选这样的A组化合物，称为B组，其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m和n独立地是零或整数1或2；
p是零或1；
R9和R10独立地是氢或低级烷基；或者
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素或羟基；
L是键；
R3是氢或卤素；
R4是氢；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或
环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
Q与它所连接的原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的原子一起构成9-至10-元二环芳族或杂环的环；
或其药学上可接受的盐。
优选这样的B组化合物，其中
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氢或低级烷基；
或其药学上可接受的盐。
也优选这样的B组化合物，其中
Q与它所连接的碳原子一起构成吡啶基或嘧啶基环；
或其药学上可接受的盐。
也优选这样的B组化合物，其中
Q与它所连接的碳原子一起构成噻吩基、呋喃基、吡咯基或吲哚基环；
或其药学上可接受的盐。
也优选这样的A组化合物，称为C组，具有下式
Figure A20048004094300261
其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m、n和p独立地是零或1；
R9是氢；
R10是氢或低级烷基；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢；
R3是氢或卤素；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
优选这样的C组化合物，其中
R1是-O-X或-S-X；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m是1；
n和p是零；
Z是键；
W是芳基或杂环基；
R3是氢或卤素；
R5是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R6是氢；
R7是氢；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
进一步优选这样的C组化合物，其中R3是氢；或其药学上可接受的盐。
更优选这样的C组化合物，其中W是单环芳基；或其药学上可接受的盐。
也优选这样的A组化合物，称为D组，其中
p是1；
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
或其药学上可接受的盐。
优选这样的D组化合物，具有下式
其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-CR9R10-(CH2)n-Z-W，其中
m和n是1；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢；
R3是氢或卤素；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-
或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
进一步优选这样的D组化合物，其中
R1是-O-X或-S-X；且
X是-CH2-CR9R10-CH2-Z-W，其中
Z是键；
W是芳基；
R3是氢；
R5是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R6是氢；
R7是氢；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
依赖于取代基的选择，本发明化合物具备两个或多个不对称中心。C-3和C-4不对称中心的优选绝对构型在说明书和权利要求书中维持如上所示。不过，本发明涵盖任意可能的非对映异构体、对映体和几何异构体，和它们的混合物，例如外消旋物。
本发明的具体实施方式是：
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(联苯-4-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-3-苄氧基-4-联苯-3-基-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(4-溴-苄氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(3-苯氧基-苄氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-3-(联苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-3-苄氧基-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(3-苯氧基-苄氧基)-哌啶盐酸盐；
[3-((3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯基-甲酮盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-醇盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-[3’-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-3-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
N-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-乙酰胺盐酸盐；
1-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-基}-乙酮盐酸盐；
1-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-乙酮盐酸盐；
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲酸乙基酯盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3’-三氟甲基-联苯-3-基)-哌啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-4-(4’-氯-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐；
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-醇盐酸盐；
二甲基-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]联苯-4-基}-胺盐酸盐；
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲酸盐酸盐；
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-甲酸甲基酰胺盐酸盐；
4-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶盐酸盐；
(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-噻吩-3-基-苯基)-哌啶盐酸盐；
3-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶盐酸盐；
2-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吲哚盐酸盐；
5-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-嘧啶盐酸盐；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苄氧基]-哌啶三氟乙酸；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶；
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄氧基]-哌啶三氟乙酸；
(3R，4R)-3-(1-苄基-环丙基甲氧基)-4-联苯-3-基-哌啶三氟乙酸；和
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基甲氧基}-哌啶盐酸盐；
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以按照本领域熟知的方法从已知原料制备，例如利用国际PCT专利申请No.WO 97/09311所公开的方法，或者如本文说明性实施例所述或其改进进行制备。
例如，如流程1所述，可以制备式(IC)化合物，它具有式(IC’)，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，R1是-O-X，其中X具有如上所定义的含义。
流程1：
Figure A20048004094300321
其中Pg代表保护基团、例如低级烷氧基羰基、例如叔丁氧羰基或乙氧羰基的式(IIa)化合物，可以在Suzuki或Stille偶联条件下转化为式(III)化合物，例如式(IIa)化合物可以与下式代硼酸反应
其中R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，反应在钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)和碱如钠或钾的碳酸盐的存在下、在适当的溶剂、例如水、二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇或THF或者这些溶剂的混合物中进行。如果需要，Suzuki反应可以在添加剂如氯化锂的存在下进行。式(VI)代硼酸是已知的，或者如果它们是新颖的，它们可以利用本领域已知的方法制备。
所得式(III)化合物然后可以在适当的反应条件例如在硼氢化条件下被羟基化，得到式(IV)化合物，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义。
按照流程1所述反应顺序，所得式(IV)化合物为外消旋混合物。利用本领域已知的常规方法，可以将外消旋化合物、例如式(IV)和(IC’)那些分离为它们的纯对映体。
作为替代选择，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定义含义的式(IV)化合物可以借助牵涉不对称二羟基化、继之以催化还原的反应顺序以高对映选择性从式(III)化合物获得，如Rich等在Organic Letters，2001，3，2317-2320中所述，或者如国际PCT专利申请No.WO 00/63173所述。
然后，可以将其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定义含义的式(IV)化合物例如用下式烷基化剂处理
            X-Lg1                 (VII)其中X具有如本文所定义的含义，Lg1代表离去基团，例如碘化物、溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选溴化物，反应在碱如氢化钠存在下、在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中进行，得到式(V)化合物。式(VII)烷基化剂是已知的，或者如果它们是新颖的，它们可以如本文实施例所述或者利用本领域熟知的方法制备。
最后，其中Pg、X、R5、R6、R7和R15具有如上所定义含义的式(V)化合物，可以通过除去保护基团转化为式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，R1是-O-X，其中X具有如上所定义的含义，或其药学上可接受的盐，例如当Pg是叔丁氧羰基时，用酸如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl)处理，或者当Pg是乙氧羰基时，用碱如钠或钾的氢氧化物水溶液处理。
作为替代选择，遵照流程2所述反应顺序，可以从式(IIb)化合物得到式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，R1是-O-X，其中X具有如上所定义的含义。
流程2：
Figure A20048004094300341
如流程2所述，式(IIb)化合物，其中Pg代表如上文所述的保护基团，R16和R17是低级烷基，或者R16和R17一起是亚烷基，它与硼和氧原子一起构成5-或6-元环，优选地，R16和R17一起是1，1，2，2-四甲基亚乙基，可以在Suzuki偶联条件下转化为式(VIII)化合物，例如可以将式(IIb)化合物用下式化合物处理
其中R5和R6具有如上所定义的含义，反应在钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)碱如钠或钾的碳酸盐存在下、在适当的溶剂如水、二甲氧基乙烷、乙腈、甲醇、乙醇或THF或者这些溶剂的混合物中进行。如果需要，Suzuki反应可以在添加剂如氯化锂存在下进行。式(IIb)和(XI)化合物是已知的，或者如果它们是新颖的，它们可以利用本领域已知的方法制备。
所得式(VIII)化合物然后可以如本文关于式(IV)化合物所述转化为式(IX)化合物，其中Pg、R5和R6具有如上所定义的含义。
然后，在如本文关于式(V)化合物所述反应条件下，可以将其中Pg、R5和R6具有如上所定义含义的式(IX)化合物例如用式(VII)烷基化剂处理，得到式(X)化合物，其中Pg、X、R5和R6具有如上所定义的含义。
最后，其中Pg、X、R5和R6具有如上所定义含义的式(X)化合物可以如下转化为其中X、R5、R6、R7和R15具有如上所定义含义的式(IC’)化合物或其药学上可接受的盐：首先偶联式(X)化合物与下式代硼酸
Figure A20048004094300351
其中R7和R15具有如上所定义的含义，继之以在适当的反应条件下除去保护基团，例如上文所述。
另外，利用本领域熟知的方法，可以从式(IV)化合物制备式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，R1是-S(O)0-2-X、-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8和X具有如上所定义的含义。
流程3：
例如，如流程3所述，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定义含义的式(IV)化合物可以如下转化为式(XIV)或(XV)化合物：例如首先转化羟基为离去基团(Lg2)，例如溴化物或碘化物，得到式(XIII)化合物，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，Lg2代表如上所述的离去基团。随后与亲核试剂如硫羟乙酸或叠氮化钠反应，分别继之以水解或还原，然后得到式(XIV)化合物或式(XV)化合物，其中Pg、R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义。利用本文所述方法或者利用本领域熟知的方法，式(XIV)或(XV)化合物可以转化为式(IC’)化合物，其中R5、R6、R7和R15具有如上所定义的含义，R1是-S(O)0-2-X、-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8和X具有如上所定义的含义。
上文所述方法可以在惰性气氛优选在氮气氛下进行。
如上文所例证，在以本文所述方式转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团如氨基、硫羟、羧基和羟基可选地被制备有机化学常见的常规保护基团保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是能够在温和条件下转化为游离氨基、硫羟基、羧基和羟基的那些，没有破坏分子框架或者发生其他不可取的副反应。
引入保护基团的目的是保护官能团在用于进行所需化学转化的条件下不与反应组分发布不需要的反应。就特定反应而言保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，依赖于所要保护的官能团(羟基、氨基等)的属性、取代基作为其一部分的分子的结构与稳定性和反应条件。
熟知的满足这些条件的保护基团和它们的引入和除去描述于以下文献中：例如“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，伦敦，NY(1973)和Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)。
上述反应按照标准方法进行，在有或没有稀释剂存在下，稀释剂优选是对试剂呈惰性并且是其溶剂，分别在有或没有催化剂、缩合剂或所述其他试剂存在下，和/或在惰性气氛下，在低温、室温(RT)或升高的温度下，优选在所用溶剂的沸点下或附近，在大气压或超级大气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件如所附说明性实施例所述。
本发明进一步包括本发明方法的任意变体，其中使用可在其任意阶段得到的中间产物作为原料，再进行其余步骤，或者其中在反应条件下就地生成原料，或者其中以盐或旋光纯对映体的形式使用反应组分。
本发明的化合物和中间体也可以按照本身公知的方法相互转化。
本发明也涉及任意新颖的原料、中间体和它们的制备方法。
依赖于原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体之一或其混合物形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物属于本发明的范围。
任意所得异构体混合物可以在各成分的物理化学差异的基础上分离为纯的几何或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如借助色谱法和/或分步结晶法。
任意所得最终产物或中间体的外消旋物可以借助已知方法拆分为旋光对映体，例如分离利用旋光活性酸或碱所得到的非对映异构盐，再释放出旋光活性的酸性或碱性化合物。确切而言，可以采用哌啶基部分将本发明化合物拆分为它们的旋光对映体，例如分步结晶与旋光活性酸生成的盐，所述旋光活性酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O’-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋化合物、例如式(IV)、(IX)、(XIV)、(XV)和(IC’)那些也可以通过生成共价非对映体衍生物、例如酯或酰胺加以拆分，使醇或者硫羟、例如式(IV)、(IX)或(XIV)那些或者胺、例如式(XV)和(IC’)那些与手性对映体纯的羧酸缩合。所得非对映体酯或酰胺然后可以如下分离：借助结晶或色谱，随后水解，分别得到对映体纯的式(IV)、(IX)、(XIV)、(XV)和(IC’)化合物。也可以借助手性色谱法拆分外消旋产物，例如采用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
最后，以游离形式、它们的盐或它们的前体药物衍生物得到本发明化合物。
具有碱性基团、确切为哌啶基部分的本发明化合物可以转化为酸加成盐，尤其药学上可接受的盐。它们与以下酸形成，例如无机酸，例如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，或者有机羧酸，例如(C1-C4)-链烷羧酸，它们例如是未取代的或者被卤素取代，例如乙酸；例如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；例如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；例如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，或者有机磺酸，例如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或者芳基磺酸，它们是未取代或取代的(例如被卤素取代)。优选的是与盐酸、甲磺酸和马来酸所生成的盐。
含有酸性基团的本发明化合物可以与药学上可接受的碱转化为盐。这类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；有机碱的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等。盐可以利用常规方法生成，有利地在醚或醇溶剂如低级烷醇的存在下。从后者的溶液中，可以用醚如二乙醚沉淀出盐。所得盐用酸处理，可以转化为游离化合物。这些或其他盐也可以用于纯化所得化合物。
任意本发明化合物的前体药物衍生物是在给药后经由一些化学或生理学过程于体内释放母体化合物的所述化合物衍生物，例如前体药物在生理pH或酶作用下转化为母体化合物。示范性前体药物衍生物例如有游离羧酸的酯和硫羟、醇或酚的S-酰基与O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文所定义的含义。优选的是在生理条件下借助溶剂分解可转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯以及本领域常用的等。
鉴于游离化合物、前体药物衍生物和化合物盐形式之间的密切关系，在本文中无论何时提到化合物，也打算包括前体药物衍生物和对应的盐，只要它们在此情况下是可能的或者适当的即可。
也可以得到化合物、包括它们的盐的水合物形式，或者包括其他用于结晶的溶剂。
如上所述，本发明化合物是肾素活性抑制剂，因而可以用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
本发明进一步提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明药理活性化合物，单独或者与一种或多种药学上可接受的载体组合。
根据本发明的药物组合物适合于对哺乳动物、包括人的肠内如口服或直肠、透皮和肠胃外给药，以抑制肾素活性，并用于治疗与肾素活性有关的病症。这类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
因而，本发明的药理活性化合物可用于制备药物组合物，其中包含有效量的该化合物，联合或混合有适合于肠内或肠胃外用药的赋形剂或载体。优选的是片剂和明胶胶囊剂，其中包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、它的镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或它的钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选地是水性等渗溶液或悬液，栓剂有利地是从脂肪乳剂或悬液制备。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其他有治疗价值的物质。所述组合物分别是按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1至75％、优选约1至50％的活性成分。
适合于透皮用药的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。就特征而言，透皮装置是绷带的形式，其中包含背衬部分(backing member)、含有化合物与可选的载体的储库、可选地历经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤的速控屏障和固定该装置于皮肤的手段。
因此，本发明提供如上所述的药物组合物，用于治疗由肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
药物组合物可以含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物，单独或者与另一种治疗剂组合，例如各自为本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物与模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和Amaryl；促胰岛性磺酰脲受体配体，例如格列奈类(meglitinides)，例如纳格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物-活化受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物如Exendin-4，和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀(dalvastatin)、阿托伐他汀、罗素伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法呢基X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如奥利司他；和
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如omapatrilat、sampatrilat和fasidotril；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂。
其他具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona，Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633，图1至7所述，引用在此作为参考。本发明化合物可以与其他活性成分同时、之前或之后，借助相同或不同的给药途径分别或者一起在相同的药物制剂中给药。
由代码、通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以来自标准著作″默克索引″的现行版本或者来自数据库，例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相应内容引用在此作为参考。
因此，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另一种治疗剂的组合，所述治疗剂优选地选自上述抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选抗糖尿病剂、抗高血压剂或降血脂剂。
本发明进一步涉及用作药物的上述药物组合物。
本发明进一步涉及上述药物组合物或组合制备药物的用途，所述药物用于治疗由肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
因而，本发明也涉及用作药物的式(I)化合物、式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗由肾素活性介导的病症的药物组合物中的用途，和用于由肾素介导的病症的药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步提供预防和/或治疗由肾素活性介导的病症的方法，包括给予治疗有效量的本发明化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单元剂量含有约1mg至1000mg、有利地约5-600mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量依赖于温血动物(哺乳动物)的品种、体重、年龄和个体条件、给药的方式和所涉及的化合物。
按照上述，本发明也提供治疗组合，例如药盒、组分包，例如用在任意如本文所定义的方法中，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与包含至少另一种治疗剂的至少一种药物组合物伴随或先后使用，所述另一种治疗剂优选地选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药盒可以包含其给药说明书。
与之相似，本发明提供组分包，包含：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂或其药学上可接受盐的化合物的药物组合物，为组分(i)至(ii)的两个独立单元形式。
同样，本发明提供如上所定义的方法，包括共同给予、例如伴随或先后给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二药物物质，所述第二药物物质是抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如如上所示。
优选地，本发明化合物对有需要的哺乳动物给药。
优选地，本发明化合物用于治疗响应于肾素活性调控的疾病。
优选地，与肾素活性有关的病症选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症(例如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
最后，本发明提供这样一种方法或用途，它包括给予式(I)化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
最终，本发明提供这样一种方法或用途，它包括以本文所述药物组合物的形式给予式(I)化合物。
遍及说明书和权利要求书所使用的术语“治疗”涵盖有关领域人员已知的所有不同的治疗方式或模式，确切地包括预防、治愈、延缓发生和/或进展和姑息性处置。
上述性质可在体外和体内试验中得到证明，有利地采用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或者离体器官、组织和其制备物。所述化合物可以以溶液的形式体外用药，例如优选为水溶液，和以肠内、肠胃外、有利地静脉内方式体内用药，例如悬液或水溶液。体外剂量可以为约10-3摩尔至10-10摩尔浓度。体内治疗有效量可以依赖于给药途径，为约0.001至500mg/kg、优选地约0.1至100mg/kg。
如上所述，本发明化合物具有酶抑制性质。确切而言，它们抑制天然酶肾素的作用。肾素从肾进入血液，在那里实现血管紧张素原的裂解，释放十肽血管紧张素I，然后在肺、肾和其他器官中裂解，生成八肽血管紧张素II。该八肽增加血压，既直接通过收缩动脉，又间接通过从肾上腺中释放钠离子-保留激素醛甾酮，伴有细胞外液体积的增加，这种增加可以归属于血管紧张素II的作用。肾素酶活性抑制剂引起血管紧张素I的生成减少，结果生成更少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降压效应的直接原因。
肾素抑制剂的作用可尤其借助体外试验得到实验证明，在各种系统(人血浆、纯化人肾素以及合成或天然肾素底物)中测量到血管紧张素I的生成减少。
尤其可以采用下列体外试验：
在37℃和pH 7.2下，将来自肾的人肾素提取物(0.5mGU[毫Goldblatt单位]/mL)在1M含水2-N-(三羟甲基甲基)氨基乙磺酸缓冲溶液中温育1小时，其中含有23μg/mL合成肾素底物，即十四肽H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProPhe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH。借助放射性免疫测定法测定所生成的血管紧张素I的量。向温育混合物加入不同浓度的每一根据本发明的抑制剂。IC50被定义为减少血管紧张素I生成达50％的特定抑制剂浓度。
在室温下，将浓度4nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在0.1M Tris-HCl缓冲液pH 7.4中温育1小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至最终浓度为2μM，在微量平板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为340nm，发射波长为485nm。从肾素活性抑制百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数(荧光共振能量转移(FRET)测定法)。
在37℃下，将浓度1nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在0.1M Tris-HCl缓冲液pH 7.4中温育1.5小时，其中含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至最终浓度为5μM。加入6μL 1.0％TFA终止酶反应。借助HPLC分离反应产物，借助505nm波长下的分光光度测量量化。从肾素活性抑制百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数。
在室温下，将浓度3.3nM的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，利用标准方法纯化)、125I-NVP-AJ1891-NX-1(0.27μCi/ml)和链霉抗生物素蛋白-SPA(0.67mg/ml)珠粒与不同浓度供试化合物在0.1M Tris-HCl缓冲液pH 7.4中温育2.0小时，其中含有0.SM NaCl和0.5％(w/v)Brij35。在温育期结束时，将平板离心(55g，60sec)，在Wallac MicroBeta读数器中计数。从与肾素结合的放射性配体置换百分比计算IC50值，为供试化合物浓度的函数。
在缺盐动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人类肾素不同于其他物种的肾素。为了测试人类肾素抑制剂，可以使用灵长类，例如狨(Callithrixjacchus)，因为人类肾素和灵长类肾素在酶活性区中基本上是同源的。尤其可以采用下列体内试验：
对体重大约350g的血压正常的雌雄狨测试供试化合物，它们是有意识的，允许自由活动并处于常规笼子中。经由下行主动脉导管测量血压和心率，以放射性测定法记录。借助1周低盐饮食与呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)的单次肌内注射(5mg/kg)的组合刺激内源性肾素释放。呋塞米注射后16小时给予供试化合物，要么利用注射套管直接给至股动脉内，要么以悬液或溶液的形式经由食管给至胃内，评价它们对血压和心率的作用。在所述体内试验中，本发明化合物在大约0.003至大约1mg/kg i.v.的剂量下和大约0.3至大约100mg/kg p.o.的剂量下具有降压作用。
作为替代选择，可以对体重大约250g至500g的血压正常的雄性狨测试肾素抑制剂，它们是有意识的，允许自由活动并处于常规笼子中。经由下行主动脉导管测量血压和心率，以放射性测定法记录。在导联II放置传送电极，获得心电图。在化合物用药前43和19小时，借助呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)的两次肌内注射(10mg/kg)刺激内源性肾素释放。供试化合物的给药要么利用注射套管直接给至股动脉内，要么以悬液或溶液的形式经由食管给至胃内，评价它们对血压、心率和ECG的作用。在所述体内试验中，本发明化合物在大约0.003至大约0.3mg/kg i.v.的剂量下和大约0.31至大约30mg/kg p.o.的剂量下具有降压作用。
本发明化合物也具有调节、尤其降低眼内压的性质。
根据本发明的式(I)药学活性成分在给药后降低眼内压的程度例如可以在动物中测定，例如兔子或猴子。下面描述两种典型的实验方法，它们阐述本发明，但是不打算以任何方式限制之。
测定局部应用组合物的眼内压-降低活性的″Fauve de Bourgogne″型兔子体内试验例如可以如下设计：在实验之前和在规律性时间间隔，利用消球差压力计(aplanation tonometer)测量眼内压(IOP)。给予局部麻醉剂后，将经过适当配制的供试化合物外用于有关动物的一只眼睛，浓度是精确限定的(例如0.000001-5重量％)。对侧眼睛例如用生理盐水处理。在统计学上评价所得到的测量值。
测定局部应用组合物的眼内压-降低活性的Macaca Fascicularis种猴子体内试验例如可以如下进行：将经过适当配制的供试化合物涂于每只猴子的一只眼睛，浓度是精确限定的(例如0.000001-5重量％)。猴子的另一只眼相应地例如用生理盐水处理。在试验开始之前例如用氯胺酮的肌内注射麻醉动物。在规律性时间间隔测量眼内压(IOP)。按照“良好实验室规范”(GLP)章程进行试验和评价。
举例而言，实施例1化合物在FRET测定法中证明有肾素活性抑制作用，IC50值为约70nM。
下列实施例用来阐述发明，不被解释为对发明的限制。如果不是另有提及，所有蒸发都在减压下进行，优选在约10与100mmHg(＝20-133mbar)之间。借助标准分析方法确认最终产物、中间体和原料的结构，例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征，例如MS、LC/MS、IR、NMR。一般而言，所用缩写是本领域常见的那些。
实施例1
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
A.4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯
在氩下，将搅拌的4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(3.98g，12mmol)、3-联苯代硼酸(2.77g，14mmol)、LiCl(1.53g，36mmol)、二甲氧基乙烷(35mL)、四-(三苯膦)-钯(0.81g，0.7mmol)与Na2CO3(2M溶液，14mL，28mmol)的混合物在回流下加热14h。将混合物冷却至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，残余物用含有几mL浓NH4OH的2N Na2CO3水溶液稀释。水层用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。深色残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色的油：MS(用三氟乙酸处理后)236.3[M+H-C5H8O2]+；Rf 0.40(己烷/乙酸乙酯8∶2)。
B.(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在5℃、氩下，在15min内向搅拌的标题A化合物4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(2.57g，7.66mmol)与6mL无水THF的混合物滴加1M硼烷-四氢呋喃配合物溶液(11mL，11mmol)。将反应混合物在5℃搅拌10min，在RT搅拌1h。然后分若干份加入NaBO3(3.38g，22mmol)，继之以H2O(10mL)。在RT下2h后，反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色无定形固体：MS(用三氟乙酸处理后)254.3[M+H-C5H8O2]+；Rf 0.10(己烷/乙酸乙酯8∶2)。
C.(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将标题B化合物(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(318mg，0.9mmol)与氢化钠(60％矿物油分散体，72mg，1.8mmol)的8mL无水DMA悬液在50℃振荡10min。冷却至RT后，加入2-(溴甲基)萘(298mg，1.35mmol)，将混合物在50℃振荡16h。加入H2O后，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色粘性的油：MS(LC/MS)494.2[M+H]+；Rf 0.30(己烷/乙酸乙酯8∶2)。
D.(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
将标题C化合物(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(54mg，0.11mmol)与HCl(5M 2-丙醇溶液，1mL，5mmol)的混合物在RT搅拌若干小时(直至原料完全消耗)。在真空中蒸发反应混合物，得到(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐，为轻微米色的泡沫：MS(LC/MS)394.1[M+H]+；Rf 0.23(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例2
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(联苯-4-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
如实施例1所述，类似地制备标题化合物：MS 420.6[M+H]+；保留时间2.77min(HPLC，Nucleosil C18；30→100％CH3CN的H2O溶液，3min内)。
实施例3
(3R*，4R*)-3-苄氧基-4-联苯-3-基-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300491
如实施例1所述，类似地制备标题化合物：MS(LC/MS)344.2[M+H]+；Rf 0.20(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例4
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(4-溴-苄氧基)-哌啶盐酸盐
如实施例1所述，类似地制备标题化合物：MS(LC/MS)422.1/424.1[M+H]+；Rf 0.22(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例5
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300501
如实施例1所述，类似地制备标题化合物：MS(LC/MS)428.2[M+H]+；Rf 0.19(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例6
(3R*，4R*)-4-联苯-3-基-3-(3-苯氧基-苄氧基)-哌啶盐酸盐
如实施例1所述，类似地制备标题化合物：MS(LC/MS)436.2[M+H]+；Rf 0.26(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例7
(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
将(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例1所述类似制备；191mg，0.38mmol)与HCl(5M 2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT搅拌1h。在真空中除去溶剂，残余物经过制备型HPLC纯化(CH3CN/H2O)。合并纯的级分，加入饱和NaHCO3水溶液，在真空中蒸发CH3CN，剩余水层用DCM萃取两次。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发。将所得胶状物用HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，1mL)处理，在RT搅拌30min。在真空中蒸发溶剂，得到(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐，为白色固体：MS 408.6[M+H]+；Rf 0.20(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例8
(3R*，4R*)-3-(联苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300511
将(3R*，4R*)-3-(联苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例1所述类似制备；218mg，0.41mmol)与HCl(5M 2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT搅拌1h。在真空中除去溶剂，残余物用热MeOH研制，过滤悬液。将滤饼用MeOH和醚洗涤，在60℃真空下干燥，得到(3R*，4R*)-3-(联苯-4-基甲氧基)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶盐酸盐：MS 434.6[M+H]+；Rf 0.23(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例9
(3R*，4R*)-3-苄氧基-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300512
如实施例8所述，类似地制备标题化合物：MS 358.4[M+H]+；Rf 0.19(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例10
(3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-3-(3-苯氧基-苄氧基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300521
如实施例8所述，类似地制备标题化合物：MS 450.7[M+H]+；Rf 0.23(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例11
[3-((3R*，4R*)-4-二苯并呋喃-4-基-哌啶-3-基氧基甲基)-苯基]-苯基-甲酮盐酸盐
如实施例8所述，类似地制备标题化合物：MS 462.6[M+H]+；Rf 0.21(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例12
(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300531
A.(3-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯
使用3-羟基苯基代硼酸，如实施例1标题A化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 274.3[M-H]-；保留时间6.23min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
B.(3R*，4R*)-3-羟基-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将(3-羟基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，3.63mmol)与三乙胺(1.02mL，7.26mmol)在100mL CH2Cl2中的混合物在RT搅拌10min。加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.56g，4.36mmol)和K2CO3后，将反应混合物在回流下加热5h。将混合物冷却至RT，过滤，在真空中除去溶剂。过滤残余物(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到粗的4-(3-三氟甲磺酰氧基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色的油。将粗产物溶于12mL二甲氧基乙烷。加入4-甲氧基苯基代硼酸(669mg，4.4mmol)、LiCl(466mg，11mmol)、四-(三苯膦)-钯(0.25g，0.22mmol)和Na2CO3(2M溶液，4.4mL，8.8mmol)后，在氩下将混合物在回流下加热12h。将混合物冷却至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，残余物用乙酸乙酯稀释。将有机层用2MNa2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。褐色残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色的油。
在5℃、氩下，在10min内向搅拌的该化合物(858mg，2.35mmol)在6mL无水THF中的混合物滴加1M硼烷-四氢呋喃配合物溶液(3.84mL，3.84mmol)。将反应混合物在5℃搅拌10min，在RT搅拌1h。然后分若干份加入NaBO3(1.18g，7.68mmol)，继之以H2O(2.25mL)。在RT 4h后，将反应混合物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-3-羟基-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色无定形固体：MS 384.4[M+H]+；保留时间7.01min(HPLC，NucleosilC18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
C.(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如实施例1标题C化合物所述，类似地从标题B化合物(3R*，4R*)-3-羟基-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物：MS524.5[M+H]+；保留时间8.83min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内，然后100％CH3CN达2min)。
D.(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
如实施例1标题D化合物所述，类似地从(3R*，4R*)-4-(4’-甲氧基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物：MS424.5[M+H]+；Rf 0.24(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例13
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-醇盐酸盐
A.4-(3-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯
在80℃、氩下，将搅拌的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(如Tetrahedron Letters 2000，3705-3708所述制备；6.52g，21.1mmol)、1-溴-3-碘苯(4.05mL，31.8mmol)、双-(三苯膦)-钯(II)氯化物(892mg，1.27mmol)、K2CO3(8.7g，63mmol)与1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(704mg，1.27mmol)在120mL二甲基甲酰胺中的混合物加热14h。将混合物冷却至RT，在真空中除去二甲基甲酰胺。加入盐水后，水层用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到4-(3-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色粘性树脂：MS 338.2/340.2[M+H]+；保留时间8.01min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内，然后100％CH3CN达2min)。
B.(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如实施例1标题B化合物所述，类似地从标题A化合物4-(3-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物：MS 356.2/358.1[M+H]+；保留时间6.59min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
C.(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
如实施例1标题C化合物所述，类似地从标题B化合物(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯制备标题化合物：MS 496.3/498.2[M+H]+；保留时间8.87min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内，然后100％CH3CN达2min)。
D.(3R*，4R*)-4-(3’-羟基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氩下，将搅拌的(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.3mmol)、3-羟基苯基代硼酸(48mg，0.35mmol)、二甲氧基乙烷(3mL)，H2O(1mL)、四-(三苯膦)-钯(21mg，0.02mmol)与Na2CO3(47mg，0.45mmol)的混合物在回流下加热16h。将混合物冷却至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，残余物用含有几mL浓NH4OH的2N Na2CO3水溶液稀释。水层用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。深色残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-(3’-羟基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色树脂：MS 508.4[M-H]-；保留时间8.01min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内，然后100％CH3CN达2min)。
E.3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-醇盐酸盐
将(3R*，4R*)-4-(3’-羟基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(96.5mg，0.19mmol)与HCl(5M 2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT搅拌1h。在真空中蒸发反应混合物，残余物用制备型HPLC纯化(H2O/CH3CN)。合并纯的级分，用固体K2CO3处理，在真空中除去CH3CN。水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。将残余物在RT与HCl(4M二噁烷溶液，1mL，8mmol)搅拌30min。蒸发溶剂，得到3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-醇盐酸盐，为无色白色固体：MS 410.5[M+H ]+；Rf 0.11(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例14
(3R*，4R*)-4-[3’-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-3-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300561
在氩下，将实施例13标题D化合物(3R*，4R*)-4-(3’-羟基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(80mg，0.16mmol)、2-氯乙基甲基醚(57μL，0.62mmol)、K2CO3(29mg，0.21mmol)、KI(16.6mg，0.1mmol)与二甲基乙酰胺(1.5mL)的混合物在75℃搅拌16h。加入第二份2-氯乙基甲基醚(35μL，0.38mmol)和K2CO3(44mg，0.32mmol)后，继续在75℃搅拌18h。将混合物过滤，在真空中蒸发滤液。向粗残余物加入HCl (5M 2-丙醇溶液，1mL，5mmol)，将混合物在RT搅拌45min。在真空中蒸发反应混合物，残余物用制备型HPLC纯化(H2O/CH3CN)。合并纯的级分，用固体K2CO3处理，在真空中除去CH3CN。水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。将残余物与HCl(5M 2-丙醇溶液，1mL，5mmol)在RT搅拌30min。蒸发溶剂，得到(3R*，4R*)-4-[3’-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-3-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐，为褐色无定形固体：MS(LC/MS)468.4[M+H]+保留时间5.85min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
实施例15
N-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-乙酰胺盐酸盐
如实施例13所述，使用3-乙酰氨基苯代硼酸类似地制备标题化合物：MS 451.5[M+H]+；Rf 0.11(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例16
1-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-基}-乙酮盐酸盐
如实施例13所述，使用4-乙酰基苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS 436.6[M+H]+；Rf 0.24(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例17
1-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]+联苯-3-基}-乙酮盐酸盐
Figure A20048004094300581
如实施例13所述，使用3-乙酰基苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS 436.6[M+H]+；Rf 0.24(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例18
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲酸乙基酯盐酸盐
Figure A20048004094300582
如实施例13所述，使用3-乙氧羰基苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS 466.5[M+H]+；Rf 0.28(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例19
(3R*，4R*)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300583
如实施例13所述，使用3-氯苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS428.4[M+H]+；Rf 0.27(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例20
(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3’-三氟甲基-联苯-3-基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300591
如实施例13所述，使用3-(三氟甲基)苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS 462.5[M+H]+；Rf 0.25(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例21
(3R*，4R*)-4-(4’-氯-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300592
如实施例13所述，使用4-氯苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS428.4[M+H]+；Rf 0.25(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例22
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-醇盐酸盐
如实施例13所述，使用4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS 410.6[M+H]+；Rf 0.12(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例23
二甲基-{3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]联苯-4-基}-胺盐酸盐
Figure A20048004094300601
如实施例13所述，使用4-(N，N-二甲氨基)苯基代硼酸类似地制备标题化合物：MS 437.7[M+H]+；Rf 0.25(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例24
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲酸盐酸盐
在氩下，将搅拌的(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg，0.6mmol)、3-乙氧羰基苯基代硼酸(136.8mg，0.71mmol)、二甲氧基乙烷(3mL)，H2O(1mL)、四-(三苯膦)-钯(46.5mg，0.04mmol)与Na2CO3(96mg，0.91mmol)的混合物在回流下加热16h。将混合物冷却至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，残余物用含有几mL浓NH4OH的2N Na2CO3水溶液稀释。水层用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。深色残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-(3’-乙氧羰基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色树脂。将该酯(138.7mg，0.245mmol)溶于MeOH(1mL)和THF(1mL)，用含水NaOH(2M，0.5mL，1mmol)处理，将混合物在RT搅拌14h。在真空中除去溶剂，残余物用H2O稀释，加入1NHCl调节pH至5。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发，得到(3R*，4R*)-4-(3’-羧基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为白色无定形固体。将这种酸(110.1mg，0.20mmol)与HCl(5M的2-丙醇溶液，2mL，10mmol)的混合物在RT搅拌1h。在真空中蒸发反应混合物，残余物用制备型HPLC纯化(H2O/CH3CN)。合并纯的级分，用固体K2CO3处理，在真空中除去CH3CN。水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。将残余物与HCl(5M 2-丙醇溶液，1mL，5mmol)在RT搅拌2h。蒸发溶剂，得到3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-3-甲酸盐酸盐，为白色固体：MS 438.6[M+H]+；保留时间5.23min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O水溶液，8min内)。
实施例25
3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-甲酸甲基酰胺盐酸盐
Figure A20048004094300611
在氩下，将搅拌的(3R*，4R*)-4-(3-溴-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(173.8mg，0.35mmol)、4-乙氧羰基苯基代硼酸(135.8mg，0.70mmol)、二甲氧基乙烷(4.5mL)、H2O(1.5mL)、四-(三苯膦)-钯(46.2mg，0.04mmol)与Na2CO3(111.3mg，1.05mmol)的混合物在回流下加热14h。将混合物冷却至RT，在真空中除去二甲氧基乙烷，残余物用含有几mL浓NH4OH的2N Na2CO3水溶液稀释。水层用CH2Cl2萃取三次。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。深色残余物经过快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到(3R*，4R*)-4-(4’-乙氧羰基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色树脂。在压力瓶中，将搅拌的这种酯与CH3NH2(8M EtOH溶液，5mL，40mmol)的混合物在80℃加热24h。在真空中蒸发反应混合物，得到(3R*，4R*)-4-(4’-甲基氨甲酰基-联苯-3-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为粘性黄色的油。将这种化合物(62.4mg，0.11mmol)与HCl(5M的2-丙醇溶液，3mL，15mmol)的混合物在RT搅拌1h。在真空中蒸发反应混合物，得到3’-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-联苯-4-甲酸甲基酰胺盐酸盐，为白色固体。MS 451.7[M+H]+；Rf 0.13(DCM/MeOH 9∶1)。
实施例26
4-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶盐酸盐
Figure A20048004094300621
如实施例13所述，使用吡啶-4-代硼酸类似地制备标题化合物：MS395.6[M+H]+；保留时间3.76min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
实施例27
(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-噻吩-3-基-苯基)-哌啶盐酸盐
如实施例13所述，使用噻吩-3-代硼酸类似地制备标题化合物：MS400.6[M+H]+；保留时间5.88min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
实施例28
3-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-吡啶盐酸盐
Figure A20048004094300632
如实施例13所述，使用吡啶-3-代硼酸类似地制备标题化合物：MS395.5[M+H]+；保留时间3.87min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
实施例29
2-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吲哚盐酸盐
Figure A20048004094300633
如实施例13所述，使用1-(叔丁氧羰基)吲哚-2-代硼酸类似地制备标题化合物：MS 433.6[M+H]+；保留时间6.09min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
实施例30
5-{3-[(3R*，4R*)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯基}-嘧啶盐酸盐
如实施例13所述，使用嘧啶-5-代硼酸类似地制备标题化合物：MS396.6[M+H]+；保留时间4.47min(HPLC，Nucleosil C18；5→100％CH3CN的H2O溶液，8min内)。
实施例31
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶
A.4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙基酯
如实施例1标题A化合物所述，类似地制备标题化合物。
B.(3S，4S)-4-联苯-3-基-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸乙基酯
向搅拌的AD-mix-α(20.13g，18.3mmol)的tBuOH(120mL)与H2O(120mL)溶液加入甲磺酰胺(1.92g，19.6mmol)。将反应混合物冷却至0℃，继之以加入标题A化合物4-联苯-3-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸乙基酯(4.1g，13.07mmol)的tBuOH(10mL)与H2O(10mL)溶液。将反应在0℃搅拌30min，在室温搅拌过周末。向反应混合物加入18g Na2SO3，继之以搅拌1h，然后加入二氯甲烷。分离各层，水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，用2N氢氧化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。经过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH：95/5)，得到所需产物(3S，4S)-4-联苯-3-基-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸乙基酯。TLC，Rf(CH2Cl2/MeOH：95/5)＝0.69.MS 339.9[M-H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.26min。
C.(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸乙基酯
向剧烈搅拌的标题B化合物(3S，4S)-4-联苯-3-基-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸乙基酯(4.2g，12.05mmol)的EtOH(250mL)溶液加入6.5g阮内镍。将搅拌的悬液加热至回流达4h，然后冷却至室温，经硅藻土垫过滤，用EtOH冲洗。在减压下除去溶剂，经过快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1至1/2)，得到所需产物(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸乙基酯。TLC，Rf(己烷/EtOAc 2/1)＝0.65.MS 326.1[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.62min。
D.(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶-1-甲酸乙基酯
在氩下，将标题C化合物(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-羟基-哌啶-1-甲酸乙基酯(150mg，0.45mmol)与氢化钠(60％矿物油分散体，30mg，0.68mmol)的10mL无水DMF悬液在60℃搅拌10min。冷却至室温后，加入1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯(252mg，0.9mmol)，将混合物进一步在60℃搅拌3h。加入H2O后，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化(Macherey-Nagel 250/4nucleosil 100-10C18柱，20∶80 CH3CN+0.1％TFA历经11min，然后100％CH3CN+0.1％TFA达5.5min，40mL/min)。合并含有所需产物的级分，加入1M碳酸钠水溶液，在减压下除去乙腈。所得水悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物。MS 535.2[M+18]；Rt(HPLC，NucleosilC18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：7.29min。
E.(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶
向标题D化合物(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶-1-甲酸乙基酯(50mg，0.95mmol)的2mL无水乙醇溶液加入2mL 10％氢氧化钠水溶液。在微波中，将所得混合物在170℃加热45min。在减压下除去溶剂，所得水悬液用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化(Macherey-Nagel 250/4nucleosil 100-10C18柱，20∶80 CH3CN+0.1％TFA历经11min，然后100％CH3CN+0.1％TFA达5.5min，40mL/min)。合并含有所需产物的级分，加入1M碳酸钠水溶液，在减压下除去乙腈。所得水悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为无色的油。将化合物的乙腈溶液冻干。MS 446.1[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.48min。
实施例32
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苄氧基]-哌啶三氟乙酸
如实施例31所述类似制备标题化合物，但是产物经过HPLC纯化，合并含有所需产物的级分，在减压下浓缩，冻干化合物的乙腈溶液，得到(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苄氧基]-哌啶三氟乙酸：MS432.2[M+H]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.53min。
实施例33
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[4-甲氧基-3-(-3-甲氧基-丙氧基)-苄氧基]-哌啶
如实施例31所述，类似地制备标题化合物。MS 462.0[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.13min。
实施例34
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-苄氧基]-哌啶
Figure A20048004094300672
如实施例31所述，类似地制备标题化合物。MS 429.9[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.64min。
实施例35
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-苄氧基]-哌啶
如实施例31所述，类似地制备标题化合物。MS 416.1[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.44min。
实施例36
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(2-甲氧基-乙基)-苄氧基]-哌啶
如实施例31所述，类似地制备标题化合物。MS 402.0[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.24min。
实施例37
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶
Figure A20048004094300683
如实施例31所述，类似地制备标题化合物。MS 429.9[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)5.56min。
实施例38
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-苄氧基]-哌啶
如实施例31所述，类似地制备标题化合物。MS 444.0[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.65min。
实施例39
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄氧基]-哌啶三氟乙酸
Figure A20048004094300692
如实施例31所述类似制备标题化合物，但是产物经过HPLC纯化，合并含有所需产物的级分，在减压下浓缩，冻干化合物的乙腈溶液，得到(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄氧基]-哌啶三氟乙酸：MS416.2[M+H]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.56min。
实施例40
(3R，4R)-3-(1-苄基-环丙基甲氧基)-4-联苯-3-基-哌啶三氟乙酸
如实施例31所述类似制备标题化合物，但是产物经过HPLC纯化，合并含有所需产物的级分，在减压下浓缩，冻干化合物的乙腈溶液，得到(3R，4R)-3-(1-苄基-环丙基甲氧基)-4-联苯-3-基-哌啶三氟乙酸：MS 397.8[M+H]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.67min。
实施例41
(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基甲氧基}-哌啶盐酸盐
Figure A20048004094300702
如实施例31所述，类似地制备标题化合物的游离碱。然后将该化合物用HCl(4M 1，4-二噁烷溶液，2eq.)处理，在RT搅拌30min。在真空中蒸发溶剂，得到(3R，4R)-4-联苯-3-基-3-{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基甲氧基}-哌啶盐酸盐：MS 470.1[M+H]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.88min。
实施例42
1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯：
Figure A20048004094300711
A.甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯
在氮下，将3-甲氧基-1-丙醇(6g，65.24mmol)、三乙胺(27.5mL，195.7mmol)与甲苯磺酰氯(18.85g，97.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在室温搅拌3h。将混合物倒入H2O中，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1)，得到标题化合物，为橙色的油：MS 261.9[M+18]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.21min。
B.2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲醛
将2-羟基-4-甲基苯甲醛(3g，21.6mmol)、碳酸钾(14.9g，107.8mmol)与标题A化合物甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(8.07g，32.4mmol)的DMF(50mL)溶液在50℃搅拌3h。在减压下浓缩溶剂，加入H2O，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物以及30％剩余的甲苯磺酸酯：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.25，5.39min。混合物进一步用于下一步。
C.[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯基]-甲醇
向标题B化合物2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯甲醛(3.7g，17.41mmol)的30mL甲醇溶液分批加入硼氢化钠(1.03g，26.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。加入硼氢化钠(1.03g，26.12mmol)，进一步搅拌混合物过夜，以完成反应。加入H2O后，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1至1/2)，得到标题化合物，为无色的油：TLC，Rf(己烷/AcOEt2/1)＝0.2.Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：4.88min。
D.1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
向标题C化合物[2-(3-甲氧基-丙氧基)-4-甲基-苯基]-甲醇(300mg，1.4mmol)的5mL氯仿溶液加入三甲基溴硅烷(0.28mL，2.1mmol)，同时在室温搅拌。2h后蒸发除去溶剂，粗残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 1/1)，得到标题化合物，为无色的油(0.4g)。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：4.70min。
实施例43
1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
Figure A20048004094300721
A.2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛
将2-羟基-苯甲醛(1.5g，12.16mmol)、碳酸钾(8.4g，60.8mmol)与甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(14.85g，60.8mmol)的DMF(30mL)溶液在50℃搅拌3h。在减压下浓缩溶剂，加入H2O，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1至1/2)，得到标题化合物，以及50％剩余的甲苯磺酸酯：MS 195.0[M+H].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.08min。混合物进一步用于下一步。
B.[2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲醇
如实施例42标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 2/1)＝0.46.Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：4.58min。
C.1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
如实施例42标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 275.7，277.8[M+18].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.84min。
实施例44
4-溴甲基-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
Figure A20048004094300731
A.4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛
在室温、氮气氛下，向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(3.04g，20mmol)与3-甲氧基-丙醇(1.80g，20mmol)的THF(150mL)溶液加入三苯膦(5.24g，20mmol)。在室温历经10min向搅拌着的混合物加入偶氮二甲酸二乙酯(3.11mL，20mmol)，将所得溶液进一步搅拌20h。在减压下除去THF，剩余残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc 2/1)，得到标题化合物：TLC，Rf(己烷/EtOAc 2/1)＝0.2。
B.[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-甲醇
在0℃，向标题A化合物4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛(2.02g，8.9mmol)的60mL THF溶液分批加入硼氢化钠(0.74g，18.73mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时。加入H2O后，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为无色的油：TLC，Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.34。
C.4-溴甲基-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯
如实施例42标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.57.Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：4.89min。
实施例45
1-溴甲基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯
Figure A20048004094300741
A.(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化鏻
在高压釜中，将PPh3(42.8g，163.2mmol)与1-溴-3-甲氧基丙烷(25g，163.3mmol)的甲苯(70mL)溶液在150℃加热44h。反应完成后，将混合物过滤，沉淀用甲苯洗涤，在高真空下干燥4h，得到标题化合物，为白色粉末：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.06min。
B.1-溴-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯
在0℃，向氮气氛下搅拌的NaHMDS(9.02g，49.2mmol)的THF(50mL)溶液滴加标题A化合物(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化鏻(20.4g，49.2mmol)的THF溶液(50mL)。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后加入间-溴苯甲醛(7g，37.8mmol)的THF溶液(50mL)。将反应混合物进一步在室温搅拌2h，倒入饱和NH4Cl水溶液中，水层用EtOAc萃取两次。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于醚，通过硅藻土垫滤出三苯膦氧化物沉淀。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 95/5)，得到标题化合物(为Z与E立体异构体的混合物)，为黄色的油：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.30min。
C.1-溴-3-(4-甲氧基-丁基)-苯
在氢气氛下振荡标题B化合物1-溴-3-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-苯(1.8g，7.46mmol)与Pd/C 5％(0.36g)的THF(20mL)悬液。反应完成后，将混合物通过硅藻土垫过滤，在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc 98/2)，得到标题化合物，为黄色的油：MS 260.1，261.9[M+18].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.45min。
D.3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲醛
在-72℃，历经30min向搅拌的标题C化合物1-溴-3-(4-甲氧基-丁基)-苯(11g，45.24mmol)的200mL THF溶液滴加正丁基锂(31.1mL，49.76mmol，1.6M己烷溶液)。将反应混合物进一步在-72℃搅拌5min，然后历经45min加入DMF(7.67mL，99.52mmol)的THF溶液(50mL)。将反应混合物进一步在-72℃搅拌15min，在室温搅拌1h，倒入2M HCl水溶液中。水层用醚萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1)，得到标题化合物，为黄色的油：MS 210.0[M+18]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.35min。
E.[3-(4-甲氧基-丁基)-苯基]-甲醇
向标题D化合物3-(4-甲氧基-丁基)-苯甲醛(0.1g，0.52mmol)与MeOH(0.063mL，1.56mmol)的2mL THF溶液分批加入硼氢化钠(20mg，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，倒入1M HCl水溶液中。水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 3/1)，得到标题化合物，为无色的油：TLC，Rf(己烷/AcOEt 2/1)＝0.34.MS 212.1[M+18]。
F.1-溴甲基-3-(4-甲氧基-丁基)-苯
如实施例42标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.8.MS 273.9，276.0[M+18].Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.10min。
实施例46
1-溴甲基-3-(3-甲氧基-丙基)-苯
A.(2-甲氧基-乙基)-三苯基-溴化鏻
如实施例45标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.09min。
B.1-溴-3-(3-甲氧基-丙烯基)-苯
如实施例45标题B化合物所述，类似地制备标题化合物：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.97min。
C.1-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-苯
如实施例45标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 226.9，228.9[M+H]。
D.3-(3-甲氧基-丙基)-苯甲醛
如实施例45标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 5/1)＝0.37.MS 195.9[M+18]。
E.[3-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-甲醇
如实施例45标题E化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 198[M+18]；TLC，Rf(己烷/AcOEt 2/1)＝0.33。
F.1-溴甲基-3-(3-甲氧基-丙基)-苯
如实施例45标题F化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf (己烷/AcOEt 1/1)＝0.85；MS 261.9，262.8[M+18]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.85min。
实施例47
1-溴甲基-3-(2-甲氧基-乙基)-苯
Figure A20048004094300771
A.甲氧基甲基-三苯基-溴化鏻
如实施例45标题A化合物所述，类似地制备标题化合物：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：4.83min。
B.1-溴-3-(2-甲氧基-乙烯基)-苯
如实施例45标题B化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 9/1)＝0.65。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.01和6.09min。
C.1-溴-3-(2-甲氧基-乙基)-苯
如实施例45标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 9/1)＝0.6。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.75min。
D.3-(2-甲氧基-乙基)-苯甲醛
如实施例45标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 5/1)＝0.37。MS 182.1[M+18]。
E.[3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-甲醇
如实施例45标题E化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 183.9[M+18]。TLC，Rf(己烷/AcOEt 2/1)＝0.22。
F.1-溴甲基-3-(2-甲氧基-乙基)-苯
如实施例45标题F化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 246.0，247.8[M+18]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.52min。
实施例48
4-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-苯
Figure A20048004094300781
A.5-溴-2-甲基-苯甲醛
在0℃，历经45min向搅拌的氯化铝(57.93g，434.46mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入邻-甲基苯甲醛(30g，249.69mmol)。历经3h向所得褐色混合物进一步加入溴(12.71mL，246.69mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)，使反应混合物达到室温过夜。然后将反应混合物倒入冰(600g)中，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于己烷，沉淀过滤，用己烷洗涤(该方案重复两次)，在高真空下干燥，得到标题化合物，为两种区域异构体的混合物：5-溴-2-甲基-苯甲醛和3-溴-2-甲基-苯甲醛，比例为80/20：MS 197.0，199.0[M-H]。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.52min。
B.4-溴-2-(3-甲氧基-丙烯基)-1-甲基-苯
如实施例45标题B化合物所述类似制备标题化合物，使用(2-甲氧基-乙基)-三苯基-溴化鏻(实施例46制备)和标题A化合物5-溴-2-甲基-苯甲醛(含有20％的3-溴-2-甲基-苯甲醛)(6g，30.14mmol)：TLC，Rf(己烷/AcOEt9/1)＝0.48。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.26，6.34min。
C.4-溴-2-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-苯
如实施例45标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 243.0，245.0[M-H]。TLC，Rf(己烷/AcOEt 9/1)＝0.63。
D.3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯甲醛
如实施例45标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 192.9[M+H]，210.0[M+18]。
E.[3-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-苯基]-甲醇
如实施例45标题E化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 2/1)＝0.38；MS 212.2[M+18]。
F.4-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-苯
如实施例45标题F化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 273.9，276[M+18]。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.09min。
实施例49
4-溴甲基-2-(4-甲氧基-丁基)-1-甲基-苯
Figure A20048004094300791
A.4-溴-2-(4-甲氧基-丁-1-烯基)-1-甲基-苯
如实施例45标题B化合物所述类似地制备标题化合物，使用(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化鏻和5-溴-2-甲基-苯甲醛(实施例48制备，含有20％的3-溴-2-甲基-苯甲醛)：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.60min。
B.4-溴-2-(4-甲氧基-丁基)-1-甲基-苯
如实施例45标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.72min。
C.3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-苯甲醛
如实施例45标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 9/1)＝0.5；MS 224.1[M+18]。
D.[3-(4-甲氧基-丁基)-4-甲基-苯基]-甲醇
如实施例45标题E化合物所述，类似地制备标题化合物：MS 225.9[M+18]；TLC，Rf(己烷/AcOEt 2/1)＝0.4。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：5.04min。
E.4-溴甲基-2-(4-甲氧基-丁基)-1-甲基-苯
如实施例45标题F化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.85；MS 288.0，289.8[M+18]；Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.35min。
实施例50
1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯
Figure A20048004094300801
A.3-(2-羟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(Malandra，J.L.；Trahanovskj，W.S.JOC1995，60，261-263)
在-75℃，在1，2-二氢萘(6.5g，50mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中通入臭氧直至显蓝色。然后向溶液通入氮以除去过量臭氧，直至蓝色消散。使反应混合物达到室温，在真空下除去部分溶剂。将所得臭氧化物溶于THF(50mL)，将该溶液在0℃滴加到LiAlH4(55mL，55mmol，1M THF溶液)的THF(125mL)溶液中。将反应混合物进一步在室温搅拌4h，向反应混合物加入湿润的Na2SO4，直至H2的放出停止。滤出混合物，白色固体用EtOAc洗涤。将滤液经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4/1至EtOAc/MeOH 95/5)，得到标题化合物：TLC，Rf(AcOEt)＝0.40。MS 183.9[M+18]。
B.[2-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-甲醇
在0℃、氮下，向标题A化合物3-(2-羟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(14.9g，90mmol)与proton-sponge(25g，1.3eq.)的二氯甲烷(500mL)悬液加入三甲基氧鎓-四氟硼酸盐(17.3g，117mmol)。将反应混合物进一步在室温搅拌5h，然后过滤。将滤液倒入水中，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 7/3至1/1至AcOEt/MeOH 9/1)，得到标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 4/1)＝0.57。MS 198.0[M+18]。
C.1-溴甲基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯
如实施例42标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 95/5)＝0.4。MS 259.8，261.9[M+18]。
实施例51
(1-溴甲基-环丙基甲基)-苯
A.环丙烷甲酸叔丁基酯
在氮下，在数分钟内向叔丁醇(9.4mL，100mmol)的50mL无水THF溶液加入正丁基锂(69mL，110mmol，1.6M己烷溶液)。30min后，滴加环丙烷碳酰氯(10mL，110mmol)的THF溶液(40mL)处理所得溶液。将反应混合物进一步在回流下搅拌1h，用冰浴冷却至0℃，加入水缓慢水解。水层用醚萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残余物经过真空蒸馏纯化(bp＝70℃，76mmHg)，得到标题化合物，为黄色的油。
B.1-苄基-环丙烷甲酸叔丁基酯
在-75℃，向氮下搅拌着的LDA(11mL，22mmol，2M THF溶液)的THF(40mL)溶液滴加标题A化合物环丙烷甲酸叔丁基酯(2.85g，20mmol)的THF溶液(10mL)。将所得混合物在-75℃搅拌5h，然后加入苄基溴(3.8mL，32mmoL)的THF溶液(10mL)。使反应混合物达到室温过夜，倒入饱和NH4Cl水溶液中。水层用EtOAc萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc97/3)，得到标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 95/5)＝0.47；MS 249.9[M+18]。
C.(1-苄基-环丙基)-甲醇
在-50℃，向氮下搅拌着的标题B化合物1-苄基-环丙烷甲酸叔丁基酯(0.232g，1mmol)的THF(8mL)溶液滴加LiAlH4(3mL，3mmol，1M THF溶液)。将所得混合物进一步在-50℃搅拌1h，然后缓慢达到室温，倒入饱和NaHCO3水溶液中。水层用EtOAc萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc4/1至1/1)，得到标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.52。MS 180.0[M+18]。Rt(HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0 CH3CN/H2O+0.1％TFA5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：4.95min。
D.(1-溴甲基-环丙基甲基)-苯
向标题C化合物(1-苄基-环丙基)-甲醇(0.8g，4.93mmol)、吡啶(994μL，12.3mmol)与CBr4(1.8g，5.42mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液加入三苯膦(1.8g，6.9mmol)，同时在0℃搅拌。反应完成后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液。水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于醚，滤出三苯膦氧化物沉淀。在减压下浓缩滤液，经过硅胶快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc 9/1)，得到标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 99/1)＝0.54。Rt (HPLC，Nucleosil C18，10∶90-100∶0CH3CN/H2O+0.1％TFA 5min内，然后100％CH3CN+0.1％TFA)：6.41min。
实施例52
1-(1-溴甲基-环丙基甲基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯
Figure A20048004094300831
A.1-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙烷甲酸叔丁基酯
如实施例51标题B化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 95/5)＝0.2。MS 322.2[M+18]。
B.{1-[2-(3-甲氧基-丙基)-苄基]-环丙基}-甲醇
如实施例51标题C化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 1/1)＝0.42。
C.1-(1-溴甲基-环丙基甲基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯
如实施例51标题D化合物所述，类似地制备标题化合物：TLC，Rf(己烷/AcOEt 95/5)＝0.52。

Claims (28)

1.下式化合物
Figure A2004800409430002C1
其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中
m、n和q独立地是零或整数1至5；
p是零或1；
R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素、氰基、羟基或低级烷氧基；
L是键；或者
L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中
s和v独立地是零或整数1至3；或者
L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中
R12和R13独立地是氢或低级烷基；
R3是氢、羟基、卤素或氰基，条件是L是键；或者
R3是可选被取代的低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂环基；或者
R3和R12一起是亚烷基，与它们所连接的氮原子一起构成5-至6-元环；
R4是氢、可选被取代的低级烷基或芳基；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
R5和R6一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至7-元环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
C-R5和C-R6可以被氮代替；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基、环烷基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基和四唑基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’位；或者
C-R7可以被氮代替；
Y是-(CH2)r-、-O-(CH2)r-、-(CH2)r-O-、-S0-2-(CH2)r-或-(CH2)r-S0-2-，其中r是零或整数1至3；
Q与它所连接的原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的原子一起构成7-至12-元二环芳族或杂环的环；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S(O)0-2-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-(CH2)q-W，其中
m和n独立地是零或整数1至5；
p是零或1；
q是零；
R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素、氰基、羟基或低级烷氧基；
L是键；或者
L是-(CH2)s-O-(CH2)v-，其中
s和v是零；或者
L是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)NR12-、-NR12-、-NR13C(O)-、-NR13C(O)O-或-NR13C(O)NR12-，其中
R12和R13独立地是氢或低级烷基；
R3是氢、卤素或氰基，条件是L是键；或者
R3是可选被取代的低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂环基；或者
R3和R12一起是亚烷基，与它们所连接的氮原子一起构成5-至6-元环；
R4是氢、可选被取代的低级烷基或芳基；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
R5和R6一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成稠合的5-至7-元环，条件是R5和R6与相邻于彼此的碳原子连接；或者
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’位；
Y是-(CH2)r-，其中
r是零；
Q与它所连接的碳原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的碳原子一起构成9-至10-元二环芳族或杂环的环；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的下式化合物
Figure A2004800409430005C1
其中R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如权利要求2所定义的含义；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2的下式化合物
Figure A2004800409430006C1
其中R1、R2、L、R3、R4、R5、R6、R7和Q具有如权利要求2所定义的含义；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m和n独立地是零或整数1或2；
p是零或1；
R9和R10独立地是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或者
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素或羟基；
L是键；
R3是氢或卤素；
R4是氢、可选被取代的低级烷基或芳基；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
Q与它所连接的原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的原子一起构成9-至10-元二环芳族或杂环的环；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m和n独立地是零或整数1或2；
p是零或1；
R9和R10独立地是氢或低级烷基；或者
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢、卤素或羟基；
L是键；
R3是氢或卤素；
R4是氢；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
Q与它所连接的原子一起构成5-至6-元单环芳族或杂芳族环；或者
Q与它所连接的原子一起构成9-至10-元二环芳族或杂环的环；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中R8是氢或低级烷基；
或其药学上可接受的盐。
8、根据权利要求6的化合物，其中
Q与它所连接的碳原子一起构成吡啶基或嘧啶基环；
或其药学上可接受的盐。
9、根据权利要求6的化合物，其中
Q与它所连接的碳原子一起构成噻吩基、呋喃基、吡咯基或吲哚基环；
或其药学上可接受的盐。
10、据权利要求5的下式化合物
Figure A2004800409430009C1
其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m、n和p独立地是零或1；
R9是氢；
R10是氢或低级烷基；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢；
R3是氢或卤素；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
11、根据权利要求10的化合物，其中
R1是-O-X或-S-X；且
X是-(CH2)m-(CR9R10)p-(CH2)n-Z-W，其中
m是1；
n和p是零；
Z是键；
W是芳基或杂环基；
R3是氢或卤素；
R5是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R6是氢；
R7是氢；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
12、根据权利要求11的化合物，其中R3是氢；或其药学上可接受的盐。
13、根据权利要求12的化合物，其中W是单环芳基；或其药学上可接受的盐。
14、根据权利要求5的化合物，其中
p是1；
R9和R10一起是亚烷基，与它们所连接的碳原子一起构成3-至6-元环；
或其药学上可接受的盐。
15、根据权利要求14的下式化合物
其中
R1是-CH2-X、-O-X或-S-X；或者
R1是-NR8-X、-NR8C(O)-X或-NR8S(O)2-X，其中
R8是氢或低级烷基；且
X是-(CH2)m-CR9R10-(CH2)n-Z-W，其中
m和n是1；
Z是键；或者
Z是O、S(O)0-2，或-NR11-，其中
R11是氢或低级烷基，条件是当m、n和p都是零时，R1是-CH2-X；
W是芳基或杂环基；
R2是氢；
R3是氢或卤素；
R5和R6独立地是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R7是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；或者
R7和R6一起是O、S(O)0-2、-NR14-、-(CH2)1-2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S(O)0-2-CH2-、-CH2-S(O)0-2-、-NR14-CH2-、-CH2-NR14-、-S(O)0-2-NR14-或-NR14-S(O)0-2-，其中
R14是氢或低级烷基，如果R6位于2’-位；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
16、权利要求15的化合物，其中
R1是-O-X或-S-X；且
X是-CH2-CR9R10-CH2-Z-W，其中
Z是键；
W是芳基；
R3是氢；
R5是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
R6是氢；
R7是氢；
R15是氢、卤素、羟基、三氟甲基、可选被取代的低级烷基、低级烷氧基或环烷基；
或其药学上可接受的盐。
17、抑制哺乳动物肾素活性的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
18、预防和/或治疗哺乳动物与肾素活性有关的病症的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
19、根据权利要求18的方法，该方法包括给予所述化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
20、治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
21、药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物与一种或多种药学上可接受的载体。
22、药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
23、根据权利要求21或22的药物组合物，用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
24、根据权利要求21或22的药物组合物，用作药物。
25、根据权利要求21或22的药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与肾素活性有关的病症。
26、根据权利要求1的化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗与肾素活性有关的病症。
27、根据权利要求25或26的用途，其中与肾素活性有关的病症选自高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心纤维变性、梗塞后心肌病、不稳定型冠脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维变性、由糖尿病所致并发症如肾病、血管病和神经病、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、血管生长异常、醛固酮过多、认知减退、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知障碍。
28、根据权利要求1的化合物，用作药物。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2546264A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
EP1799199B1 (en) * 2004-10-08 2012-03-28 Novartis AG Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
GB0508992D0 (en) * 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
JP4297972B2 (ja) 2005-05-27 2009-07-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
PT2420491E (pt) 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
GB0611696D0 (en) * 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008074450A2 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
EP1987834A3 (en) * 2007-02-13 2008-11-19 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
EP1958634A3 (en) * 2007-02-14 2008-09-24 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as inhibitors of beta-secretase, cathepsin D, plasmepsin II and/or HIV protease
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US5668151A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
CN1256326C (zh) * 1995-09-07 2006-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
WO2000063173A1 (en) 1999-04-14 2000-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of substituted piperidines
US6197959B1 (en) 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
WO2002076440A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates
JP2004534017A (ja) 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
WO2004002549A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Novartis Ag Use of organic compounds
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
US20040214832A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
CA2546264A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors

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