CN101010323B - 作为肾素抑制剂的双环壬烯衍生物 - Google Patents

作为肾素抑制剂的双环壬烯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101010323B
CN101010323B CN2005800297411A CN200580029741A CN101010323B CN 101010323 B CN101010323 B CN 101010323B CN 2005800297411 A CN2005800297411 A CN 2005800297411A CN 200580029741 A CN200580029741 A CN 200580029741A CN 101010323 B CN101010323 B CN 101010323B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
alkene
ninth
heavenly stems
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800297411A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101010323A (zh
Inventor
奥利维尔·贝曾康
克里斯托夫·博斯
丹尼尔·比尔
奥利维尔·考民伯伊夫
瓦尔特·菲施利
考里纳·格里索斯托米
尤博斯·雷门
西尔维娅·理查德
蒂埃里·西费朗
托马斯·韦勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101010323A publication Critical patent/CN101010323A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101010323B publication Critical patent/CN101010323B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明有关新颖的双环壬烯衍生物及其作为制备医药组合物的活性成分上的用途。本发明亦有关包括制备该等化合物的方法、含其中一种或多种化合物的医药组合物及特别有关其于作为肾素的抑制剂上的用途的相关方面。

Description

作为肾素抑制剂的双环壬烯衍生物
技术领域
本发明有关新颖的式(I)化合物。本发明亦有关的方面包括制备该等化合物的方法、含其中一种或多种式(I)化合物的医药组合物及特别有关其于心血管疾病与肾功能不足上作为肾素的抑制剂的应用。
背景技术
肾素-血管收缩素系统(RAS)中，生物活性血管收缩素II(Ang II)由两步骤机转产生。高专一性酵素肾素会裂解血管收缩素原形成血管收缩素I(Ang I)，其再经专一性较低的血管收缩素-转化酵素(ACE)处理成Ang II。已知Ang II作用在至少两种受体亚型，称为AT1与AT2。其中AT1似乎传送大部份已知的Ang II功能，AT2的功能则未了解。
RAS的调节作用代表治疗心血管疾病上的一大进步。过去曾采用ACE抑制剂与AT1阻断剂治疗高血压(Waeb r B.等人的″肾素-血管收缩素系统：于实验及人类高血压中的角色(The renin-angiotensin system：role in experimental andhuman hypertension″，述于Birkenhager W.H.，Reid J.L.(编辑)的″高血压(Hypertension)″，阿姆斯特丹Elsevier SciencePublishing Co，出版公司1986，489-519；Weber M.A.的Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂亦用于保护肾脏(Rosenberg M.E.等人的Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等人的Kidney International，1994，45，S156)，用于预防充血性心脏衰竭(Vaughan D.E.等人的Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等人的Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)与心肌梗塞(Pfeffer M.A.等人的N.Engl.J.Med.，1992，327，669)。
发展肾素抑制剂的理论基础在于肾素的专一性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。已知肾素的唯一受质为血管收缩素原，其仅(在生理条件下)接受肾素处理。反之，ACE除了裂解Ang I外，亦可裂解舒缓激肽，且可避免胃促胰酶(一种丝胺酸蛋白酶)的作用(HusainA.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。因此为患者抑制ACE时，会导致舒缓激肽累积，造成咳嗽(5-20％)，可能产生威胁生命的血管神经病性水肿(0.1-0.2％)(Israili Z.H.等人的Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。ACE抑制剂不会抑制胃促胰酶。因此，接受ACE抑制剂处理的患者仍可能形成Ang II。另一方面，阻断AT1受体(例如：使用洛沙坦(losartan))可使其它AT-受体亚型(例如：AT2)过量接触到Ang II，其浓度会因阻断AT1受体而显著提高。总而言之，肾活抑制剂应在阻断RAS的效力上及安全方面具有不同于ACE抑制剂与AT1阻断剂的医药图形。
肾素抑制剂的临床经验有限(Azizi M.等人的J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.等人的Am.Heart，1991，122，1094)，因为其具有拟肽特性，因此口服活性不足(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。数种化合物的临床发展已因此问题及高成本问题而停止。仅有一种包含四个对掌中心的化合物进入临床试验(Rahuel J.等人的Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs ofthe Future，2001，26，1139)。因此，需要一种具有良好口服生体可用率且作用效期持久的肾素抑制剂。近来，已有报告说明第一种展现高度活体外活性的非肽肾素抑制剂(Oefner C.等人的Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请案WO 97/09311；
Figure G2005800297411D00021
H.P.等人的Il Farmaco，2001，56，21)。然而，此等化合物的发展情形仍未知。
发明内容
本发明有关非肽性质且低分子量的肾素抑制剂。其中说明作用效期持久的口服活性肾素抑制剂，其除了调节血压外，尚对组织中肾素-胃促胰酶统活化所改变局部病理生理功能，如：肾、心脏与血管再造、动脉粥样硬化及可能产生的术后再狭窄等适应症具有活性。因此，本发明说明此等式(I)非肽性肾活素抑制剂。
特定言之，本发明有关新颖的式(I)化合物
Figure G2005800297411D00031
其中
X代表-NH-、-N(L)-、-O-、或-S-；
W代表包含1或2个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5-员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单取代；
V代表-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-CH2-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-CH2-、或-O-CH2CH2CH2-O-CH2-；
U代表未经取代的芳基，尤指苯基；单-、二-、三-或四-取代的芳基，尤指单-、二-、三-或四-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3、卤素与羟基-C1-7-烷基；或包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基(较佳为吡唑基或异噁唑基)，其中该杂芳基可视需要单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3与卤素；
T代表-CONR1或-CH2CONR1-；
Q代表亚甲基；
M代表未经取代的芳基，尤指苯基；单-二-或三-取代的芳基，尤指单-二-或三-取代的苯基，其中取代基分别独立选自.C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-OCF3、-CF3、羟基-C1-7-烷基与卤素；或单-或二-取代的吡啶基，其中取代基分别独立选自.卤素、C1-7-烷基、-OCF3、-CF3与C1-7-烷氧基；但其限制条件为卤素取代基不在吡啶基环的2-或6-位置上；
L代表-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3或-SO2NR2R3；
R1与R1′分别独立代表C1-7-烷基或环烷基；
R2与R2′分别独立代表氢、C1-7-烷基、C2-7烯基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基；
R3代表C1-7-烷基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中此等基团可未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自.羟基、-NH2、-OCOR2、-COOR2、-SO3H、-SO2CH3、C1-7-烷氧基、氰基、-C ONR2R2′、-NH(NH)NH2、-NR1R1′、四唑基与C1-7-烷基，但其限制条件为若碳原子为sp3-杂化时，则该碳原子最多附接一个杂原子；
及此等化合物的纯光学活性对映异构物、对映异构物的混合物，如：消旋物、非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构性消旋物、非对映异构性消旋物的混合物与内消旋型，及其盐类与溶剂化物，及各种型态。
上文及下文所采用一般术语在本揭示内容中的定义如下，除非另有说明：
若化合物、盐类、医药组合物、疾病，等等采用复数表示时，其亦指单一化合物、盐，等等。
应了解，任何提及的式(I)化合物亦指此等化合物的纯光学活性对映异构物、对映异构物的混合物，如：消旋物、非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构性消旋物、非对映异构性消旋物的混合物与内消旋型，及其盐类(尤指医药上可接受的盐类)与溶剂化物(包括水合物)，及适当且合宜的型态。
术语C1-7烷基，单独或与其它基团组合时，指1至7个碳原子，较佳为1至4个碳原子的饱和直链或分支链基团，亦即C1-4-烷基，其可视需要经卤素取代。C1-7-烷基实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基与庚基。较佳为甲基、乙基与异丙基。
术语C1-7烷氧基，单独或与其它基团组合时，指R-O基团，其中R为C1-7烷基。C1-7-烷氧基实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基与第三丁氧基。
术语羟基-C1-7-烷基，单独或与其它基团组合时，指HO-R基团，其中R为C1-7-烷基。羟基-C1-7-烷基实例为HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-与CH3CH(OH)-。
术语C2-7-烯基，单独或与其它基团组合时，指包含一烯烃键及由2至7个碳原子组成，较佳为2至4个碳原子的直链或分支链基团，其可视需要经卤素取代。C2-7-烯基实例为乙烯基、丙烯基与丁烯基。
术语卤素指氟、氯、溴或碘，较佳为氟、氯或溴。本发明更佳具体实施例中，术语卤素指氟或氯。
术语环烷基，单独或与其它基团组合时，指3至7个碳原子的饱和环状烃环，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基与环庚基，较佳为环丙基。
术语芳基，单独或组合时，指苯基、萘基或茚满基，较佳为苯基。取代基U中，芳基(较佳为苯基)的较佳取代基选自：卤素、C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基与-CF3。更佳具体实施例中，取代基选自：-CH3、-C2H5、-CH(OH)CH3、F、Cl与-CF3。取代基M中，芳基(较佳为苯基)的较佳取代基选自：卤素、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基与-CF3。更佳具体实施例中，取代基选自：-CH3、-OCH3、-CF3与Cl。
术语包含(一个)或两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，较佳为代表噻唑基、异噁唑基、吡唑基或噁唑基。术语W较佳为代表噻唑基；噁唑基；异噁唑基；或经C1-7-烷基取代的噻唑基。更佳者，W代表噻唑基或经甲基-取代的噻唑基。甚至更佳具体实施例中，W代表噻唑基。若U代表可视需要包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的单-、二-或三-取代的5员杂芳基时，其较佳为代表可视需要经取代的吡唑基或异噁唑基，尤其佳为经1或2个分别独立选自：-CH3、-C2H5、-CF3氯与氟中取代基取代的异噁唑基。
若M代表单-或二-取代的吡啶基时，取代基较佳选自下列各物所组成群中：F、Cl、-CH3-、C2H5、-OCF3、-CF3与-OCH3(但其限制条件为卤素取代基不在吡啶基环的2-或6-位置上)。
本发明的术语V代表-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-CH2-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2CH2-O-CH2-，其中该二价基团若不对称时，可依两种可能方式与式(I)化合物的基团W与U连结。本发明较佳具体实施例中，不对称基团V的前端部份与式(I)化合物的基团W连结(意指例如：-CH2CH2-O-的-CH2-部份与式(I)化合物的基团W连结)。
本发明的术语T代表-CONR1-或-CH2CONR1-，其可依两种可能方式与式(I)化合物的双环壬烯核心结构连结。本发明较佳具体实施例中，基团T的前端部份与式(I)双环壬烯核心结构连结(意指例如：-CONR1-的-C(＝O)部份与式(I)化合物的双环壬烯核心结构连结)。较佳为，本发明的术语T代表-CONR1-(其中R1代表C1-7-烷基或环烷基，较佳为环烷基，最佳为环丙基)。
医药上可接受的盐类一词包括与对生物体无毒的无机酸或有机酸形成的盐类，如：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、马来酸、乳酸、酒石酸、富马酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、硬脂酸、麸胺酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、三氟乙酸，等等，或若式(I)化合物呈酸性时，则为与无机碱形成的盐类，如：碱金属或碱土金属碱，例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，等等。医药上可接受的盐类的其它实例可述及″碱性药物选用的盐类(Salt selection for basic drugs)″.Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)化合物包含两个或多个不对称碳原子，且可制成纯光学活性对映异构物、对映异构物的混合物，如：消旋物、非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构性消旋物、非对映异构性消旋物的混合物、或内消旋型。
本发明包括所有此等型式。混合物可依本身已知方式分离，例如：管柱层析法、薄层层析法、HPLC或结晶法。
本发明化合物亦包括亚硝酸化的式(I)化合物，其利用一个或多个位置，如：氧(羟基缩合)、硫(氢硫基缩合)与/或氮进行亚硝酸化。
本发明化合物的亚硝酸化法可采用熟悉相关技术的人员已知的一般方法进行。例如：已知的亚硝酸化法说明于美国专利案Nos.5,380,758与5,703,073；WO 97/27749；WO98/19672；WO 98/21193；WO 99/00361及Oae等人的Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)。
本发明较佳具体实施例有关一种式(I)化合物，
其中
X代表-NH-；
W代表包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单取代；
U代表未经取代的芳基；单-、二-或三-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3与卤素；或包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3与卤素；
M代表未经取代的芳基；单-或二-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-OCF3、-CF3、羟基-C1-7-烷基与卤素；或单-或二-取代的吡啶基，其中取代基分别独立选自：卤素、C1-7-烷基、-OCF3、-CF3与C1-7-烷氧基；但其限制条件为卤素取代基不在吡啶基环的2-或6-位置上；及
R1代表C1-7-烷基或环烷基；
其中其余取代基与代号如上述式(I)化合物的定义。
较佳具体实施例中，W代表包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单取代。
特定言之，W代表噻唑基环。
特定言之，W代表2-位置经V取代及5-位置经式(I)双环壬烯主干取代的噻唑基环。
本发明较佳具体实施例中，T代表-CONR1-。
另一项本发明较佳具体实施例中，R1代表环丙基。
另一项本发明较佳具体实施例中，M代表未经取代的芳基；单-、二-或三-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-OCF3、-CF3、羟基-C1-7-烷基与卤素。
另一项本发明较佳具体实施例中，M代表未经取代的苯基；或单-或二-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3与卤素。
另一项本发明具体实施例中，M代表未经取代的苯基；或单-或二-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基与卤素。
另一项本发明较佳具体实施例中，M代表2，3-二氯苯基。
另一项本发明较佳具体实施例中，M代表2与3位置经甲基取代的苯基。
另一项本发明较佳具体实施例中，M代表2-位置经氯原子取代，3-位置经-CF3取代的苯基。
另一项本发明较佳具体实施例中，M代表2-位置经甲基取代，3-位置经甲氧基取代的苯基。
另一项本发明较佳具体实施例中，V代表-OCH2CH2O-、-CH2OCH2CH2O-或-CH2CH2CH2O-。
另一项本发明较佳具体实施例中，V代表-CH2CH2O-或-CH2CH2CH2O-。
另一项本发明较佳具体实施例中，U代表未经取代的芳基；单-、二-、三-或四-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-4-烷基、-CF3、-CH(OH)CH3与卤素；或包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：C1-4-烷基、-CF3与卤素。
另一项本发明较佳具体实施例中，U代表未经取代的芳基；单-、二-或三-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-4-烷基、-CF3、与卤素；或包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：C1-4-烷基、-CF3与卤素。
另一项本发明具体实施例中，X代表-NH-、-N(COCH3)-、或-N(CONHCH2C(CH3)2CONH2)-，尤指-NH-或-N(COCH3)-，最佳为-NH-。
因此本发明尤其有关式(I)化合物，其中一个或多个如上述式(I)化合物或较佳式(I)具体实施例的定义的取代基与代号可被如上述较佳定义置换。
尤其佳具体实施例中，本发明有关一种式(I)化合物，其中
X代表-NH-或-N(L)-；
W代表包含两个分独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单-取代；
V代表-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2-O-CH2CH2-O-；
U代表二-、三-或四-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、-CF3、卤素与羟基-C1-7-烷基；或包含两个分别独立选自：氮与氧中杂原子的二-或三-取代的5员杂芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、-CF3与卤素；
T代表-CONR1-；
Q代表亚甲基；
M代表二-或三-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C-1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3与卤素；
L代表-COR3；
R1代表环烷基；及
R3代表C1-7-烷基。
一组尤其佳化合物的代表为：
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(1R，5S)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]乙氧基}-噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1R，5S)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]-乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1S，5R)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)-苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，与(1S，5R)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺的混合物，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(1R，5S)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]丙基}-噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1R，5S)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]-丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1S，5R)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)-苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，与(1S，5R)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺的混合物，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3，4-二甲氧基苯甲基)环丙基-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-甲氧基苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3，5-二氟苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-氟-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氟苯甲基)酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(3-氯-2-甲基苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3，5-二甲氧基苯甲基)环丙基-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(3-氯-2-氟苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-氟苯甲基)环丙基酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，及
{1R，5S}-3-乙酰基-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基酰胺。
式(I)化合物适用于治疗与/或预防下列疾病或其相关疾病：高血压、充血性心脏衰竭、肺部高血压、肾功能不足、肾绝血、肾衰竭、肾纤维变性、心脏功能不足、心脏肥大、心脏纤维变性、心肌绝血、心肌病变、肾小球肾炎、肾绞痛、因糖尿病引起的并发症，如：肾病变、血管病变与神经病变、青光眼、眼压升高、动脉粥样硬化、血管造型术后再狭窄、血管或心脏手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮过高症、肺纤维变性、硬皮症、焦虑症、认知障碍、接受免疫压抑剂治疗引起的并发症、及其它已知与肾素-血管收缩素系统相关的疾病。
式(I)化合物尤其适用于治疗与/或预防高血压、充血性心脏衰竭、肺部高血压、肾功能不足、肾绝血、肾衰竭、肾纤维变性、心脏功能不足、心脏肥大、心脏纤维变性、心肌绝血、心肌病变、因糖尿病引起的并发症，如：肾脏病变、血管病变与神经病变。
一项具体实施例中，本发明有关一种治疗与/或预防与肾素-血管收缩素系统调节功能失常有关的疾病的方法，特定言之治疗或预防如上述疾病的方法，该方法包括对患者投与医药活性量的式(I)化合物。
本发明另一方面有关一种医药组合物，其包含式(I)化合物与医药上可接受的载剂材料。
此等医药组合物可用于治疗或预防如上述疾病。该医药组合物可经肠式、非经肠式或局部投药用。其可例如：呈例如：锭剂、包衣锭剂、糖衣锭、硬式与软式明胶囊、溶液、乳液或悬浮液型式经口投药，呈例如：栓剂型式经直肠投药，呈例如：注射液或输液型式非经肠式投药，或呈例如：油膏、乳霜或油的型式局部投药。
本发明亦有关以式(I)化合物于制造医药组合物，供治疗与/或预防如上述疾病上的应用。
医药组合物可依熟悉相关技术的人士已知的方法制造(参见例如：Mark Gibson编辑的″医药预调配物与调配物(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)″，IHSHealth Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington的″药学与操作法(The Science and Practice of Pharmacy)″，第20版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)，其由所说明的式(I)化合物及其医药上可接受的盐类，可视需要与其它具有医疗价值的物质，与合适的无毒惰性医疗上可兼容的固态或液载剂材料，及若需要时选用的适当医药辅剂共同形成盖伦氏剂投药剂型。
合适的载剂材料不仅可使用无机载剂材料，亦可使用有机载剂材料。因此，例如：可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐类作为锭剂、包衣锭剂、糖衣锭及硬式与软式明胶囊的载剂材料。适合软式明胶囊的载剂材料为例如：植物油、蜡类、脂肪及半固态与液态多元醇(依活性成分的性质而定，但软式明胶囊不需要载剂)。适合制造溶液与糖浆的载剂材料为例如：水、多元醇、蔗糖、转化糖，等等。适合注射的载剂材料为例如：水、醇类、多元醇、甘醇类与植物油。适合栓剂的载剂材料为例如：天然或硬化油类、蜡类、脂肪及半固态或液态多元醇。适合局部投药的载剂材料为甘油酯类、半合成与合成的甘油酯类、氢化油类、液态蜡类、液态链烷烃、液态脂肪醇类、固醇类、聚乙二醇与纤维素衍生物。
亦可考虑使用一般安定剂、防腐剂、湿化剂与乳化剂、坚实度改良剂、风味改良剂、改变渗透压的盐类、缓冲物质、溶解剂、着色剂与遮蔽剂及抗氧化剂作为医药辅剂。
式(I)化合物的剂量可随所要控制的疾病、患者的年龄与个别条件及投药模式，在相当大范围内变化，且当然需配合各病例的个体需求。
较佳具体实施例中，此剂量包括每天2毫克至1000毫克。
特别佳具体实施例中，此剂量包括每天1毫克至500毫克。
更特别佳具体实施例中，此剂量包括每天5毫克至200毫克。
本发明另一方面有关制造包含式(I)化合物的医药组合物的方法。根据该制法，由一种或多种式(I)活性成分与惰性赋形剂，依本身已知方式混合。
式(I)化合物或如上述医药组合物亦可与其它医药活性化合物组合使用，如：ACE-抑制剂、中性内切肽酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管收缩素II受体拮抗剂、内皮肽受体拮抗剂、血管舒张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂、抗交感神经剂、β-肾上腺激导性拮抗剂、α-肾上腺激导性拮抗剂与/或其它有利于预防或治疗如上述疾病的药物。
本发明亦有关式(I)化合物的前药，其可于活体内转化成式(I)化合物本身。因此当提及任何式(I)化合物时，应理解，若适当且合宜时，亦指相应的式(I)化合物的前药。
实施方式
式(I)化合物可依下文说明的方法，实例中说明的方法或其类似方法制造。
本文说明的化学反应针对较复杂的重氮双环壬烯部份基团。相同的化学反应可用于包括在式(I)中的氧氮杂双环壬烯与硫氮杂双环壬烯部份基团，亦采用WO 2004/096366说明的制法。
反应图1的化合物A(WO 2003/093267)可转化成B型化合物，其中Ra代表后来可转化成式(I)所定义的U-V基团的取代基。Ra可在合成期间采用元素态化学步骤修饰，如：保护/脱除保护、氧化/还原。W-Ra单元典型地利用Negishi偶合法、Suzuki偶合法或Stille偶合法引进，或更常在两个sp2-杂化碳原子之间，以过渡金属络合物催化进行偶合法来引进。此外，亦可在sp2-杂化碳原子与sp2-杂化氮原子的间进行偶合。操作保护基后，可得到C型化合物，其中PG代表合适的保护基。水解后，产生D型化合物，然后进行酰胺偶合法，产生E型化合物。如式(I)中定义的取代基U可采用例如：Mitsunobu反应法或亲核性取代反应引进，产生F型化合物。
若必要时，可例如：由化合物A进行转酯化反应，产生苯甲基酯(参见专利申请案WO 03/093267)。下列化学反应可依反应图1所示进行，但其中水解步骤改为还原性裂解苯甲基酯替代。
取代基W或其前体可依文献中说明的方法制备。有些噁唑与噻唑衍生物可使用烷基锂选择性脱除质子，然后利用Negishi偶合法附接化合物A(详细实验部份参见例如：Reeder，M.R.，等人的Org.Process Research and Development，2003，7，696)。
反应图1
Figure G2005800297411D00211
附接在3-或5-位置的异噁唑衍生物可依文献中说明的方法，由炔与N-氧化物之间的电子环化法制备(反应图2)。或者，异噁唑衍生物可利用Stille偶合法附接在双环壬烯部份基团的5-位置，如反应图1所示(C.-S.Li，E.Lacasse，TetrahedronLett.，43，2002，3565；H.M.R.Hoffmann，K.Gerlach，E.Lattmann，Synthesis，1996，164；K.Gothelf，I.Thomsen，K.B.G.Torssell，Acta Chim.Scand.，46，1992，494；T.Sakamoto，Y.Kondo，D.Uchiyama，H.Yamanaka，Tetrahedron，47，1991，5111)。
化合物A可依反应图2的说明，利用过渡金属催化的C-C偶合法，转化成化合物G或H。乙烯基取代基可利用例如：乙烯基镁化溴与化合物A之间的Negishi偶合法附接。乙炔基取代基可利用Sonogashira型偶合法附接。化合物H可与RaCH＝N-OH型化合物或RaCH2NO2进行氧化性电子环化反应转化成B型化合物。化合物G再利用转保护基反应，转化成J型化合物，J型化合物再利用臭氧分解反应转化成K型化合物。
如反应图3所述，K型化合物可转化成L型化合物。酯水解法可产生M型化合物，然后经酰胺偶合法，产生N型化合物。苯甲基保护基经氢解反应后，产生O型化合物，然后与HCCRa型化合物进行电子环化反应，产生E型化合物。
反应图2
反应图3
Figure G2005800297411D00222
于反应图1引进的W-Ra部份(化合物A→化合物B)可依文献中说明制备。噻唑衍生物一方面可由α-溴丙酮衍生物或α-溴醛衍生物环化形成，另一方面可由硫代酰胺衍生物环化形成(参见例如：W.R.Dolbier，X.X.Rong，M.D.Bartberger，H.Koroniak，B.E.Smart，Z.-Y.Yang，J.Chem.Soc.Perkin 2，1998，219；K.Nacro，M.Baltas，L.Gorrichon，Tetrahedron，1999，55，14013；E.Alvarez，M.T.Nunez，V.S.Martin，J.Org.Chem.，1990，55，3429；K.Burger，E.Windeisen，E.Heistracher，T.Lange，A.-A.H.Abdel-Aleem，Monatsheftefuer Chem.，2002，133，41；C.-Y.Qian，Z.-T.Jin，B.-Z.Yin，K.Imafuku，J.Heterocad.Chem.，1989，26，601；T.N.Birkinshaw，S.A.Harkin，P.T.Kaye，G.D.Meakins，A.K.Smith，J.Chem.Soc.Perkin I，1982，939)。噁唑衍生物可由已知噁唑-4-羧酸甲基酯或噁唑-4-基甲醇制备(C.M.Shafer，T.F.Molinski，Heterocycles，2000，53，1157；P.Chiitari，Y.Hamada，T.Shioiri，Synlett，1998，1022)。3-取代的-5-三丁基锡烷基异噁唑衍生物可由相应的硝基化合物或肟衍生物与乙炔基三丁基锡烷(C.-S.Li，E.Lacasse，Tetrahedron Lett.，43，2002，3565；H.M.R.Hoffmann，K.Gerlach，E.Lattmann，Synthesis，1996，164；K.Gothelf，I.Thomsen，K.B.G.Torssell，Acta Chim.Scand.，46，1992，494；T.Sakamoto，Y.Kondo，D.Uchiyama，H.Yamanaka，Tetrahedron，47，1991，5111)。其它明确实例可参见实验部份。
此外，D型化合物可利用例如：Wolff重组反应同化，形成P型化合物，其中Rb代表合适基团，例如：甲基、乙基或苯甲基。然后由P型化合物水解成Q型化合物。经酰胺偶合法，产生R型化合物，然后完成U-V链，产生F型化合物。
反应图4
Figure G2005800297411D00241
有时候需要尽快转化N-甲基形成另一个保护基PG。如反应图5所述，化合物A′(由(消旋性)-9-甲基-7-氧代-3，9-重氮双环[3.3.1]壬烷-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯水解及以Boc保护制得，WO 2003/093267)可依一般保护基操作法转化成W型化合物。使用LDA或LiHMDS作为碱，然后使用RbOCO(CN)型亲电子物进行酰化反应，产生X型β-酮基酯。或者，可依序使用NaH与RbOCOORb。采用标准制法制得三氟甲磺酸乙烯基酯Y。如上述进行Negishi偶合法或任何催化的碳-碳偶合法，产生Z型化合物。由此化合物即很容易由例如：水解酯，得到D型化合物(反应图1)。
反应图5
Figure G2005800297411D00242
亦可依反应图6所述，先由Z型化合物制得U-V-W链，产生AA型化合物。在某些条件下，AA型化合物亦可直接由Y型化合物制得。裂解酯基后，产生AB型化合物，然后进行例如：酰胺偶合法，得到F型化合物。
反应图6
Figure G2005800297411D00251
选择性脱除F型化合物的Boc基团，产生AC型化合物，如反应图7所示。烷化或酰化反应后，产生AD型化合物。
反应图7
最后脱除AD型化合物的保护基，产生式(I)化合物。此外，式(I)中L＝NH的化合物可于3-位置进行选择性酰化反应。此外，若所需的L-取代基等于氢时，可直接由F型化合物制得最终式(I)化合物。
氧氮杂双环壬烯衍生物(式(I)中X＝O)或硫氮杂双环壬烯衍生物(式(I)中X＝S)的双环核心可依WO 2004/096366的说明，使用本文中说明的化学反应制备。
通常可采用其它反应顺序的组合，只要化学反应容许。熟悉相关技术的人士应了解所提出反应顺序可能产生的变化。
纯对映异构性化合物可由分离中间物或由最终化合物使用对掌性(chiral)管柱进行HPLC制备。或者，纯对映异构性物质可采用对映异构性选择性合成法制备，最好进行对映异构性选择性酰化反应，产生X型化合物(反应图5)，如WO03/093267的说明。
下列实例更详细说明本发明。然而并未以任何方式限制本发明。
化学反应
缩写(本文所采用)
AcOH    乙酸
Ang     血管收缩素
aq.     水溶液
Boc     第三丁基氧羰基
BSA     牛血清白蛋白
Bu      丁基
BuLi    正丁基锂
CDI     羰基二咪唑
conc.   浓缩
DDQ     2，3-二氯-5，6-二氰基-对-苯醌
DIBAL   二异丁基铝氢化物
DIPEA   二异丙基乙胺
DMAP    4-N，N-二甲基胺基吡啶
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
EDC-HCl 乙基-N，N-二甲基胺基丙基碳化二亚胺盐酸盐
EIA     酵素免疫分析法
ELSD    蒸发性光散射检测法
eq.     当量(数)
ES     电喷洒
Et     乙基
EtOAc  乙酸乙酯
FC     急骤层析法
h      小时
HOBt   羟基苯并三唑
HPLC   高效液相层析法
LC-MS  液相层析法-质谱
LDA    二异丙基胺化锂
LiHMDS 六甲基二硅烷基叠氮化锂
m      间
Me     甲基
MeOH   甲醇
min    分钟
MS     质谱
NMO    N-甲基吗啉N-氧化物
NMR    核磁共振
Org.   有机
p      对
PG     保护基
Ph     苯基
Rf     滞留数(TLC)
rt     室温
sat.   饱和
sol.   溶液
TBAF   四-正丁基铵氟化物
TBDMS  第三丁基二甲基硅烷基
TBME   第三丁基甲基醚
tBuOH  第三丁醇
Tf     三氟甲基磺酰基
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层层析法
TMAD   四甲基氮杂二羧酸
tR     滞留时间(LC-MS或HPLC)
UV     紫外光
Vis    可见光
HPLC-或LC-MS-条件(除非另有说明)
分析：Zorbax 59SB Aqua管柱，4.6×50mm来自AgilentTechnologies公司。溶离液：A：乙腈；B：H2O+0.5％TFA。梯度：2分钟内，90％B→5％B。流速：1毫升/分钟。检测：UV/Vis+MS。
制备性：Zorbax SB Aqua管柱，20×500mm来自AgilentTechnologies公司。溶离液：A：乙腈；B：H2O+0.05％氢氧化铵(25％水溶液)。梯度：6分钟内，80％B→10％B。流速：40毫升/分钟。检测：UV+MS，或UV+ELSD。
对掌性，分析性：Regis Whelk管柱，4.6×250mm，10μm。溶离液A：EtOH+0.05％Et3N。溶离液B：己烷。等浓度条件，60％B，40分钟，1毫升/分钟。等浓度混合物可依化合物变化。
对掌性，制备性：依分析性条件，但于Regis Whelk 01管柱，50×250mm及流速100毫升/分钟下进行。
所有tR均以分钟表示。
实验部份
形成芳基醚的制法A(Mitsunobu反应)
取起始物(0.05毫摩尔)溶解或悬浮于甲苯(1.00毫升)中。添加含苯酚衍生物(0.075毫摩尔)的甲苯(0.50毫升)。依序添加含TMAD(0.075毫摩尔)的甲苯(0.50毫升)与三丁基膦(0.15毫摩尔)。于室温下搅拌反应混合物2小时后，于60℃下2小时。有时间必须添加第二份三丁基膦，搅拌一夜。有时候，必须使用THF作为共溶剂，以溶解反应物。使反应混合物冷却至室温后，加水。混合物经EtOAc萃取，有机萃液减压蒸发。残质经HPLC纯化。
脱除Boc-保护基的制法B
取起始物溶于CH2Cl2中(10毫升/克起始物)，溶液冷却至0℃。添加4M HCl的二烷溶液(CH2Cl2的一半体积)，使反应混合物于室温下静置2小时。减压排除溶剂。残质经HPLC纯化，产生所需化合物，除非另有说明。
使用C DI进行酰胺偶合法的制法C
在含羧酸(1当量)的CH2Cl2(4毫升/毫摩尔)溶液中小心添加CDI(1当量)。于室温下搅拌溶液或悬浮液2小时后，冷却至0℃。添加胺(6当量)，搅拌溶液或悬浮液2小时，同时慢慢回升至室温。溶液或悬浮液以水(lx)洗涤。有机萃液减压蒸发，所得残质未再纯化即使用。
使用LiAlH4还原酰胺形成胺的制法E
在含酰胺(1当量)的THF溶液(3毫升/毫摩尔)中小心添加LiAlH4(1M THF溶液，3当量)。于室温下搅拌混合物30分钟，加热至60℃3小时后，再冷却至室温，然后至0℃。先添加x克LiAlH4，添加x克水，再添加x克15％NaOH水溶液，最后再添加3次x克水。所得混合物搅拌一夜，过滤，以EtOAc洗涤沉淀。滤液减压蒸发，残质于少量MeOH中稀释。溶液通过SCX硅胶填料(Varian公司，目录编号12213039)。以MeOH开始溶离，以NH3/MeOH溶离出胺。减压排除溶剂。所单离的胺未再纯化即使用或经HPLC纯化，根据纯度决定。
还原性胺化反应的制法F
在含苯甲醛(1毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液中添加环丙基胺(0.10毫升，1.5毫摩尔)。搅拌溶液一夜。于0℃下添加NaBH4(0.031克，1.3毫摩尔)后，续于室温下搅拌4小时。添加1M NaOH水溶液，蒸发MeOH。残质经EtOAc(2x)萃取，有机层经盐水洗涤，经硫酸钠脱水，与过滤。减压排除溶剂。胺未再纯化，除非另有说明。
酰胺偶合法的制法G
取含羧酸衍生物(0.1毫摩尔)、如上述胺(0.3毫摩尔)、DIPEA(0.4毫摩尔)、DMAP(0.025毫摩尔)、HOBt(0.1毫摩尔)与EDC.HCl(0.15毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)混合物于室温下搅拌3天。以LC-MS检测反应混合物，若反应未完成，则继续搅拌。在2毫升针筒中填充
Figure G2005800297411D00301
添加1M HCl水溶液(0.80毫升)。5分钟后，反应混合物经CH2Cl2溶离。减压排除溶剂。除非另有说明，否则粗产物未再纯化即使用。
杂环前体制法
4，4，4-三氟-N-羟基-2-甲基-3-氧代丁酰胺
取NaOH(2.01克，50.5毫摩尔)溶于0℃的水(30毫升)中。添加含羟基胺盐酸盐(1.75克，25.2毫摩尔)的水(30毫升)溶液。添加2-甲基-4，4，4-三氟乙酰基乙酸乙酯(5.00克，25.2毫摩尔)，混合物于0℃下搅拌90分钟。添加浓HCl水溶液(26毫升)，混合物于4℃下搅拌1小时。混合物过滤，沉淀于40℃与高度真空下干燥。产生第一份标题化合物(0.56克，12％)。滤液经EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质于高度真空下干燥，产生第二份标题化合物(1.81克，38％；总量：2.37克，50％)。
LC-MS：tR＝0.58，ES+：看不见。
4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-醇
取4，4，4-三氟-N-羟基-2-甲基-3-氧代丁酰胺(500毫克，2.70毫摩尔)溶于90％H2SO4水溶液(5.5毫升)中。混合物加热至75℃90分钟，然后冷却至室温。加水(15毫升)，混合物经Et2O萃取(2x)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。经FC纯化(EtOAc/庚烷/AcOH 20∶80∶1→25∶75∶1→33∶66∶1)，产生标题化合物(197毫克，44％)。TLC：Rf＝0.43(EtOAc/庚烷1∶1+1％AcOH)。
2-(2-乙基-[1，3]二恶茂烷-2-基)氟乙酸甲酯
取2-氟-3-氧代戊酸甲基酯(2.21克，14.9毫摩尔)、乙二醇(4.15毫升，74.5毫摩尔)与BF3.Et2O(0.189毫升，1.49毫摩尔)于环己烷(10毫升)中混合。混合物加热至回流5小时，使的冷却至室温。混合物经EtOAc稀释，经盐水、水、饱和NaHCO3水溶液与再一次盐水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。得到标题化合物的油状物(1.88克，52％)。
2-(2-乙基-[1，3]二恶茂烷-2-基)-2-氟-N-羟基乙酰胺
取含2-(2-乙基-[1，3]二恶茂烷-2-基)氟乙酸甲酯(1.50克，7.80毫摩尔)与羟基胺盐酸盐(1.07克，15.6毫摩尔)的混合物溶于吡啶(8毫升)中。以15分钟时间慢慢滴加MeONa(30％MeOH溶液，3.94毫升，15.6毫摩尔)。再加吡啶(8毫升)。混合物搅拌30分钟后，过滤。添加AcOH(1毫升)至滤液中。混合物搅拌5分钟后，减压排除溶剂。经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶10)，产生标题化合物(502毫克，40％)。
5-乙基-4-氟异噁唑-3-醇
取含2-(2-乙基-[1，3]二恶茂烷-2-基)-2-氟-N-羟基乙酰胺(502毫克，2.60毫摩尔)的浓H2SO4(1.2毫升)溶液于室温下搅拌2小时后，于50℃下2小时。混合物倒至冰上，此混合物经EtOAc萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。残质于高度真空下干燥，产生标题化合物(280毫克，82％)。LC-MS：tR＝0.66，ES+：看不见。
4-(丁-3-烯基)噻唑
在含P2S5(1.020克，4.59毫摩尔)的1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)的混浊黄色溶液中添加甲酰胺(0.675毫升，16.9毫摩尔)。溶液加热至65℃10分钟后，冷却至室温。添加含1-溴己-5-烯-2-酮(Dolbier Jr.，W.R.；Rong，X.X.；Bartberger，M.D.；Koroniak，H.；Smart，B.E.；Yang，Z.-Y.；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1998，219；Bahari，K.B.；Deodhar，D.J.；Hesabi，M.-M.；Hill，J.；Kosmirak，M.；M′Hamedi，A.；Morley，A.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，2393；2.012克，11.4毫摩尔)的1，2-二甲氧基乙烷(5毫升)溶液至反应混合物中。混合物加热至65℃20分钟，然后于110℃下80分钟。反应混合物加水(6毫升)与浓HCl(1.25毫升)中止反应，混合物于回流下搅拌1小时。溶液于冰浴中冷却，加水(1.4毫升，35％，16.9毫摩尔)。溶液于0℃下搅拌15分钟后，于室温下15分钟。反应混合物经2M NaOH水溶液及饱和NaHCO3水溶液碱化，至pH约8为止。所得溶液经CH2Cl2萃取(3×150毫升)。收集有机层，合并，经硫酸镁脱水，减压浓缩，产生褐色油状物(1.20克)。粗产物经FC纯化(庚烷/EtOAc 9∶1→4∶1→7∶3)，产生标题化合物的黄色油状物(0.705克，纯度85％，产率40％)。Rf＝0.45(庚烷/EtOAc，7∶3)。LC-MS：tR 0.71分钟，ES+：140。
(消旋性)-4-(噻唑-4-基)丁烷-1，2-二醇
在含4-丁-3-烯基噻唑(2.07克，14.9毫摩尔)的THF(20毫升)、tBuOH(10毫升)与水(5毫升)溶液中添加NMO(2.21克，16.4毫摩尔)。添加OsO4(2.5wt％tBuOH溶液，3.74毫升，0.298毫摩尔)。搅拌溶液3小时。添加含Na2SO3(1.5克)的20毫升水溶液，添加盐水(200毫升)，此混合物经EtOAc萃取(4x)。合并的有机相经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷3∶7→1∶1→3∶1→EtOAc→MeOH/EtOAc1∶9)，产生标题化合物(1.63克，63％)。
3-噻唑-4-基-丙醛
添加NaIO4(2.40克，11.3毫摩尔)至含(消旋性)-4-噻唑-4-基丁烷-1，2-二醇(1.62克，9.37毫摩尔)的THF(20毫升)与水(10毫升)溶液中。混合物搅拌2小时，添加EtOAc。混合物经盐水洗涤，以饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。残质于高度真空下干燥，产生标题化合物粗产物(1.04克，79％)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝0.32，ES+：142.11。
3-噻唑-4-基-丙-1-醇
添加NaBH4(1.68克，44.4毫摩尔)至0℃下，含3-噻唑-4-基-丙醛(4.35克，29.3毫摩尔)的MeOH(80毫升)溶液中。混合物于0℃下搅拌30分钟后，于室温下1小时。混合物冷却至0℃，加冰。混合物部份减压蒸发，残质经EtOAc稀释。此混合物经水与盐水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶1→EtOAc→CH2Cl2/EtOAc 1∶9)，产生标题化合物(4.01克，93％)。LC-MS：tR＝0.34，ES+：144.16。
4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑
取含3-噻唑-4-基-丙-1-醇(610毫克，4.26毫摩尔)、DIPEA(1.82毫升，10.7毫摩尔)、DMAP(触媒量)与TBDMS-C1(964毫克，6.40毫摩尔)的CH2Cl2(12毫升)溶液于室温下搅拌1小时。混合物再加CH2Cl2稀释，以1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→1∶1)，产生标题化合物(996毫克，91％)。LC-MS：tR＝1.06，ES+：258.18。
3-(5-三丁基锡烷基异噁唑-3-基)丙-1-醇
取4-羟基丁醛肟(Paul，R.；Fluchaire，M.；Collardeau，G.Bull.Soc.Chim.France，1950，668；11.5克，112毫摩尔)溶于CH2Cl2(600毫升)中。依序添加KHCO3(16.8克，168毫摩尔)、乙炔基三丁基锡(35.3克，112毫摩尔)与N-氯琥珀酰亚胺(16.4克，123毫摩尔)，于室温下搅拌混合物一夜。混合物经盐水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶5→1∶4→1∶3→1∶2→1∶1)，产生标题化合物(13.0克，28％)。LC-MS：tR＝1.17，ES+：418.20。
噁唑-4-羧酸乙基酯
在含甲酸(8.62毫升，228毫摩尔)的无水THF溶液(200毫升)中分批添加CDI(37.05克，228毫摩尔)，此时出现气体释出。搅拌混合物30分钟，添加含异氰基乙酸乙酯(25毫升，228毫摩尔)的Et3N(60.5毫升，434毫摩尔)溶液至反应混合物中。于室温下搅拌混合物1小时后，于回流下搅拌一夜。反应混合物冷却至室温。加水，以Et2O萃取(3x)混合物。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与浓缩。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷；1∶5→1∶3→1∶1)，产生标题化合物(27.2克，84％)。LC-MS：tR＝0.58，ES+：142.07。
噁唑-4-基-甲醇
于-78℃下，在含噁唑-4-羧酸乙基酯(26.66克，189毫摩尔)的THF(550毫升)溶液中滴加LiBHEt3(1M THF溶液，341毫升，341毫摩尔)。添加完毕时，于-78℃下搅拌混合物10分钟，然冷却至室温。当反应混合物达室温时，减压浓缩，以Et2O稀释。混合物经少量水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压浓缩。残质经FC纯化(CH2Cl2/MeOH 99∶1→97∶3→95∶5→93∶7)，产生少量化合物(13.5克，72％)。LC-MS：tR＝0.20，ES+：141.08。
噁唑-4-甲醛
于-63℃下，在含草酰氯(17.3毫升，204毫摩尔)的无水CH2Cl2(200毫升)溶液中滴加含DMSO(19.3毫升，272毫摩尔)的无水CH2Cl2(200毫升)溶液。混合物于-63℃下搅拌15分钟，以15分钟时间滴加含噁唑-4-基-甲醇(13.5克，204毫摩尔)的无水CH2Cl2(200毫升)溶液。反应混合物于-63℃下搅拌60分钟，添加Et3N(53.1毫升，381毫摩尔)。混合物回升室温。反应混合物与10％柠檬酸水溶液合并，以CH2Cl2(4x)与EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃液经少量饱和NaHCO3水溶液洗涤，水相依序经CH2Cl2(3x)与EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(Et2O/石油醚；1∶1→2∶1→4∶1→1∶0)，产生标题化合物(11.9克，86％)。Rf＝0.65(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。
3-(噁唑-4-基)丙烯酸乙基酯
取三乙基亚磷羧基乙酸酯(29.4毫升，147毫摩尔)于氮蒙气下溶于无水Et2O(200毫升)中。溶液冷却至-78℃，慢慢添加BuLi(1.6M己烷溶液，85毫升，136毫摩尔)。于-78℃下搅拌混合物2小时，慢慢添加含噁唑-4-甲醛(11.9克，122毫摩尔)的无水Et2O溶液。反应混合物搅拌4小时。反应混合物与Et2O及水合并，有机相经饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，小心减压排除溶剂(挥发性产物)。残质经FC纯化(庚烷/EtOAc；1.5∶1→1∶1→1∶2)，产生标题化合物(15.1克，74％)。LC-MS：tR＝0.77，ES+：209.10。
3-噁唑-4-基-丙-1-醇
于-78℃下，在含3-噁唑-4-基-丙烯酸乙基酯(13.1克，90.5毫摩尔)的无水CH2Cl2(50毫升)溶液中滴加DIBAL(1M己烷溶液，181毫升，181毫摩尔)。反应混合物于-78℃下搅拌1小时后，使的慢慢回升至室温，同时搅拌一夜。添加饱和酒石酸钾钠水溶液，以CH2Cl2萃取水相3次。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压浓缩。此粗产物经FC纯化(CH2Cl2/MeOH；49∶1→48∶2→47∶3→46∶4→45∶5)。在含此产物的无水EtOH(120毫升)溶液中添加Pd/活性碳(10％，700毫克)，混合物于室温及氢气下搅拌3小时。混合物经寅氏盐(Celite)过滤，滤液减压浓缩。残质于高度真空下干燥，产生标题化合物(8.45克，73％)。LC-MS：tR＝0.45，ES+：128.15。
4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噁唑
于0℃下，在含3-噁唑-4-基-丙-1-醇(1.14克，8.96毫摩尔)的无水CH2Cl2(25毫升)溶液中添加Et3N(3.12毫升，22.4毫摩尔)与TBDMS-C1(2.02克，13.4毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌一夜，混合物减压浓缩。残质于Et2O中稀释，混合物经水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。残质经FC纯化(庚烷/Et2O；30∶1→1∶1)，产生标题化合物(1.84克，85％)。LC-MS：tR＝1.06，ES+：242.28。
2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑
取NaH(50％油悬浮液，2.98克，62.1毫摩尔)悬浮于己烷中，洗涤2次。添加THF(20毫升)后，以30分钟时间添加1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙醇(Mc Dougal，P.G.；Rico，J.G.；Oh，Y.I.；Condon，B.D.，J.Org.Chem.，1986，51，3388，9.49克，53.8毫摩尔)的THF(30毫升)溶液。于室温下搅拌混合物2小时。滴加2-溴噻唑(6.79克，41.4毫摩尔)，反应混合物于回流下搅拌20小时。小心添加饱和NH4Cl水溶液，以Et2O(3x)萃取产物。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。残质经FC纯化(Et2O/己烷5∶95)，产生标题化合物(3.80克，35％)。LC-MS：tR＝1.08，ES+：260.23。
噻唑-2-甲醛
取含2-溴噻唑(10.00克，60.96毫摩尔)的Et2O(43毫升)溶液，以1小时时间滴加至冷却(-78℃)的BuLi溶液(1.6M己烷溶液，46毫升，73.52毫摩尔)中。所得混合物于-70℃下搅拌20分钟，然后以1小时时间添加DMF溶液(7.50毫升，97.5毫摩尔)，同时保持温度在-65℃以下。使反应混合物以1小时时间回升至-40℃，然后于此温度下搅拌1小时。使反应混合物回升至0℃，添加4M HCl水溶液。分成两层。有机层经4M HCl水溶液萃取。合并的水层经K2CO3中和，以Et2O(3x)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂，产生标题化合物(6.88克，99％)的褐色油状物，未再纯化即使用。Rf＝0.60(MeOH/CH2Cl2 1∶9)。
噻唑-2-基甲醇
取搅拌且冷却(-60℃)的含噻唑-2-甲醛(3.97克，35.1毫摩尔)的MeOH(35毫升)溶液经NaBH4(1.33克，35.1毫摩尔)处理。反应混合物于-60℃下搅拌2小时，然后小心以丙酮(2.7毫升)中止反应，然后使的回升至室温。减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc)，产生标题化合物(3克，74％)的橙色油状物，于-20℃下结晶，当回升至室温时，仍保持固态。LC-MS：tR＝0.26分钟，ES+：116.13。
(噻唑-2-基甲氧基)-乙酸甲基酯
添加NaH(55％油匀散液，1.4克)至含噻唑-2-基甲醇(3.55克，30.8毫摩尔)的THF(155毫升)搅拌溶液中。悬浮液加热至45℃1小时，添加溴乙酸甲酯(3.40毫升，37.0毫摩尔)。续于45℃下搅拌4小时。反应混合物分溶在EtOAc与水的间，分相，水层经EtOAc萃取(2x)。合并的有机层经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。粗产物经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶9)，产生标题化合物(5.50克，95％)的橙色油状物。LC-MS：tR＝0.62分钟，ES+：188.14。
2-(噻唑-2-基甲氧基)乙醇
取冷却(0℃)的含(噻唑-2-基甲氧基)乙酸甲基酯(31.0克，165.6毫摩尔)的MeOH(830毫升)溶液，经分批添加NaBH4(31.0克，1.66摩尔)处理。使反应混合物以1小时时间回升至室温。加水中止混合物反应，以CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，产生标题化合物的橙色油状物(22.9克，87％)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝0.44分钟，ES+：160.19。
2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑
添加TBDMS-C1(2.4克，15.7毫摩尔)与咪唑(1.10克，16.9毫摩尔)至含2-(噻唑-2-基乙氧基)乙醇(2.45克，15.39毫摩尔)的THF(80毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌15小时，分溶于饱和NH4Cl与Et2O的间。分层，水层经Et2O(2x)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，产生标题化合物的橙色油状物(22.93克，87％)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝1.06分钟，ES+：274.24。
2，6-二氯-4-羟基甲基苯酚
滴加BH3(1M THF溶液，250毫升，250毫摩尔)至冷却至0℃下，含3，5-二氯-4-羟基苯甲酸(20克，96.6毫摩尔)的THF(200毫升)溶液中。所得混合物于0℃下搅拌15分钟，然后于室温下搅拌13小时。乳状混合物冷却至0℃，依序滴加MeOH(150毫升)与水(100毫升)。混合物再于0℃下搅拌15分钟，然后于室温下5小时。混合物部份减压浓缩。添加EtOAc(200毫升)与水(50毫升)至残质中，振荡及分层。水相再经EtOAc萃取。合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。经FC纯化(CH2Cl2/CH3OH，100∶1)，产生标题化合物的浅米色固体(17.86克，96％)。LC-MS：tR＝0.69分钟。
3，5-二氯-4-羟基苯甲醛
取2，6-二氯-4-羟基甲基苯酚(3.56克，18.4毫摩尔)溶于二烷中，添加DDQ(4.19克，18.4毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌一夜。减压排除溶剂。残质经CH2Cl2稀释，混合物过滤。滤液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。自EtOAc中结晶，产生标题化合物(0.77克，22％)。LC-MS：tR＝0.82分钟。
(消旋性)-2，6-二氯-4-(1-羟基乙基)苯酚
取含2，6-二氯-4-羟基甲基苯酚(1.635克，8.56毫摩尔)的Et2O(30毫升)溶液冷却至-78℃。以18分钟时间，滴加MeMgBr(3M Et2O溶液，7.15毫升，21.5毫摩尔)至冷却的反应混合物中。添加MeMgBr期间再添加Et2O(20毫升)。续于-78℃下搅拌1小时，然后使反应混合物于1小时内回升至室温。混合物冷却至0℃，滴加饱和NH4Cl(10毫升)。使混合物回升至室温，再添加饱和NH4Cl(35毫升)与水(35毫升)。分相，水相经Et2O萃取。合并的有机萃液经盐水(50毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。经FC纯化(EtOAc/庚烷，1∶1)，产生标题化合物(1.683克，95％)。LC-MS：tR＝0.74分钟。
(消旋性)-2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)-5-[1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-1，3-二氯苯
在含(消旋性)-2，6-二氯-4-(1-羟基乙基)苯酚(100毫克，0.483毫摩尔)的DMF(5.5毫升)溶液中添加TBDMS-C1(175毫克，1.16毫摩尔)、咪唑(145毫克，2.42毫摩尔)。溶液于室温下搅拌一夜。溶液冷却至0℃，添加饱和NH4Cl水溶液。混合物经庚烷/Et2O(1/1，4x)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化(CH2Cl2)，产生标题化合物(188毫克)(90％)。LC-MS：tR＝1.35分钟，ES+：435.20。
(消旋性)-4-[1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯酚
取含(消旋性)-2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)-5-[1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-1，3-二氯苯(188毫克，0.432毫摩尔)与Cs2CO3(76.2毫克，0.126毫摩尔)的DMF(0.50毫升)与水(50微升)混合物溶液于室温下搅拌一夜。添加Et2O(75毫升)。溶液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化(CH2Cl2，产生标题化合物(122毫克，88％)。LC-MS：tR＝1.15分钟。
2，6-二氯-3，4-二甲基苯酚
在含3，4-二甲基苯酚(3.00克，24.6毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中添加SO2Cl2(4.98毫升，61.3毫摩尔)。所得溶液加热至50℃4小时。混合物倒至冰-水上。添加CH2Cl2(200毫升)，分层，有机萃液依序经水、饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶4)，产生标题化合物(1.174克，25％)。LC-MS：tR＝0.97分钟。Rf＝0.38(EtOAc/庚烷1∶4)。
3-噻唑-2-基-丙-2-炔-1-醇
添加炔丙基醇(0.72毫升，12.1毫摩尔)与2-溴噻唑(2.00克，12.2毫摩尔)至含乙酸铜单水合物(122毫克，0.61毫摩尔)、PPh3(0.32克，1.219毫摩尔)与双(苯基氰)二氯钯(58毫克，0.512毫摩尔)的二异丙基胺(6毫升)溶液中。反应混合物加热至45℃一夜后，分溶于饱和NH4Cl水溶液与Et2O的间。水层再经Et2O萃取一次，合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc)，产生标题化合物的橙色油状物(1.06，62％)。LC-MS：tR＝0.55分钟，ES+：140.15。
3-噻唑-2-基-丙-1-醇
添加Pd/活性碳(0.5克)至含3-噻唑-2-基-丙-2-炔-1-醇(2.31克，16.6毫摩尔)的EtOH(85毫升)溶液中，混合物于氢蒙气下一夜。反应混合物经寅氏盐(Celite)过滤，以EtOH彻底洗涤，真空排除溶剂，产生标题化合物(2.16克，91％)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝0.30分钟，ES+：144.14。
2-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑
添加TBDMS-C1(10.74克，71.2毫摩尔)与咪唑(5.38克，76.8毫摩尔)至含3-噻唑-2-基-丙-1-醇(10.0克，69.8毫摩尔)的THF(350毫升)溶液中。于室温下搅拌一夜。反应混合物分溶于饱和NH4Cl水溶液与Et2O之间。水层再经Et2O萃取一次，合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。粗产物经FC纯化(CH2Cl2/MeOH 95∶5)，产生标题化合物的橙色油状物(13.00克，72％)。LC-MS：tR＝1.05分钟，ES+：258.24。
2-(噻唑-2-基氧)乙醇
添加对甲苯磺酸(11.2克，58.0毫摩尔)至0℃下，含2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑(15.0克，58.0毫摩尔)的MeOH(300毫升)溶液中。混合物0℃下搅拌2小时。添加饱和NaHCO3水溶液至pH 6-7。减压排除部份溶剂，残质经EtOAc稀释。混合物经饱和NaHCO3水溶液洗涤(lx)，水相经EtOAc回萃取(lx)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶1)，产生标题化合物(5.43克，65％)。LC-MS：tR＝0.48分钟，ES+：146.09。
2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑
取含2-(噻唑-2-基氧)乙醇(6.39克，44.0毫摩尔)、2，6-二氯-对甲酚(15.6克，88.0毫摩尔)、偶氮二羧酸-二哌啶化物(22.2克，88.0毫摩尔)与PBu3(85％，38.3毫升，132毫摩尔)的甲苯(325毫升)混合物加热至回流30分钟。混合物冷却至室温，过滤，沉淀经甲苯彻底洗涤。滤液减压蒸发。残质经EtOAc稀释，以1M NaOH水溶液洗涤(4x)。有机相经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9→1∶4)，产生标题化合物的无色固体(9.24克，69％)。LC-MS：tR＝1.06分钟，ES+：304.05。
2-氯-3，5-二甲氧基苯甲醛
在含迪斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.38克，32.5亳摩尔)的CH2Cl2(120毫升)溶液中添加第三丁醇(3.05毫升，32.5毫摩尔)。搅拌15分钟后，添加含2-氯-3，5-二甲氧基苯甲基醇(H.Newman，R.B.Angier，J.Org.Chem.，1966，31，1462-1464，5.06克，25.0毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液。搅拌1小时后，添加EtOAc(200毫升)，混合物经1M NaOH水溶液洗涤。有机相蒸发，粗产物再次溶于EtOAc(200毫升)中，依序以1M NaOH水溶液(2x)、水(2x)与盐水洗涤。有机相经硫酸钠脱水，过滤，减压排除溶剂。醛产物未再纯化即使用。LC-MS：tR＝0.92分钟。
2-甲基-3-三氟甲基苯甲醛
在含2-甲基-3-三氟甲基苯甲基醇(0.500克，2.63毫摩尔)的CH2Cl2(25毫升)溶液中添加活化的MnO2(2.29克，26.3毫摩尔)。搅拌72小时后，混合物经寅氏盐(Celite)过滤，减压排除溶剂。醛产物未再纯化即用于下一个步骤。1H NMR(CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(d，1H)，7.45(t，1H)，2.8(s，3H)。
2-氯-3-甲氧基苯甲醛
于0℃下，在含N，N′，N′-三甲基乙二胺(2.77克，21.4毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液中滴加BuLi(13.0毫升，20.8毫摩尔)。于0℃搅拌15分钟后，添加间茴香醇(2.44克，20毫摩尔)，混合物于0℃下搅拌30分钟。于0℃下添加PhLi(30毫升，60毫摩尔)，混合物于室温下搅拌4小时。混合物冷却至-30℃，添加25毫升THF后，添加六氯乙烷(14.2克，60毫摩尔)的THF(25毫升)溶液。离开冷却槽，搅拌混合物3小时。然后搅拌倒至5M HCl水溶液(20毫升)中。水层经EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃液依序经1M NaOH水溶液、1M HCl水溶液、盐水洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc/庚烷5∶95→1∶9)，产生所需醛产物，再进一步结晶纯化(EtOAc/庚烷，0℃)，产生1.50克纯标题产物。LC-MS：tR＝0.88分钟。
2-氯-3-三氟甲基苯甲醛
添加BuLi(1.6M己烷溶液，173毫升，277毫摩尔)至-70℃下，含2-三氟甲基-氯苯(50.0克，277毫摩尔)的THF(500毫升)溶液中。溶液于-70℃下搅拌2小时，添加DMF(21.3毫升，277毫摩尔)的THF(100毫升)溶液。使混合物回升至室温一夜。加水(200毫升)，混合物经Et2O萃取(2x)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。残质经FC纯化(庚烷/EtOAc 20∶1)，产生标题化合物(37.4克，65％)。LC-MS：tR＝0.96分钟。
(3-氯-2-氟苯甲基)环丙基胺
依据上述制法F，由3-氯-2-氟-苯甲醛(5.57克，35毫摩尔)制备(7.00克，全收量)。LC-MS：tR＝0.57分钟，ES+：200.15。
(3-氯-2-甲基苯甲基)环丙基胺
依据上述制法C与E，由3-氯-2-甲基苯甲酸(4.80克，28.1毫摩尔)与环丙基胺制备(5.50克，经过2个步骤得到全收量)。LC-MS(3-氯-N-环丙基-2-甲基苯酰胺)：tR＝0.81分钟，ES+：210.11；LC-MS(标题化合物)：tR＝0.62分钟，ES+：196.05。
(2-氯-3-氟苯甲基)环丙基胺
依据上述制法C与E，由2-氯-3-氟苯甲酸(2.00克，11.5毫摩尔)与环丙基胺制备，经amberlyst A15纯化(1.86克，2个步骤得到81％)。LC-MS(2-氯-N-环丙基-3-氟苯酰胺)：tR＝0.76分钟，ES+：214.10；LC-MS(标题化合物)：tR＝0.60分钟，ES+：200.12。
(2-氯-3，5-二甲氧基苯甲基)环丙基胺
依据上述制法F，由2-氯-3，5-二甲氧基苯甲醛(4.01克，20.0毫摩尔)制备(4.40克，91％)。LC-MS：tR＝0.64分钟，ES+：242.06。
(2-氯-3，4-二甲氧基苯甲基)环丙基胺
依据上述制法F，由2-氯-3，4-二甲氧基-苯甲醛(1.00克，4.98毫摩尔)制备，经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→3∶7)(1.12克，93％)。LC-MS：tR＝0.63分钟，ES+：242.10。
环丙基-(2-甲基-3-三氟甲基苯甲基)胺
依据上述制法F，由2-甲基-3-三氟甲基-苯甲醛(400毫克，2.13毫摩尔)制备(0.28克，57％)。LC-MS：tR＝0.69分钟，ES+：230.18。
(2-氯-3-甲氧基苯甲基)环丙基胺
依据上述制法F，由2-氯-3-甲氧基苯甲醛(1.00克，5.19毫摩尔)制备(1.10克，全收量)。LC-MS：tR＝0.61分钟，ES+：212.27。
环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)胺
依据上述制法F，由2，3-二甲基苯甲醛(4.48克，33.4毫摩尔)制备(4.57克，78％)。LC-MS：tR＝0.58分钟，ES+：176.21。
环丙基-(2，3-二氟苯甲基)胺
依据上述制法F，由2，3-二氟苯甲醛(4.31克，30.3毫摩尔)制备，经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8)(3.78克，68％)。LC-MS：tR＝0.47分钟，ES+：184.15。
环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺
依据上述制法F，由2-氟-5-甲氧基苯甲醛(4.69克，30.4毫摩尔)制备，经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→3∶7)(4.16克，70％)。LC-MS：tR＝0.56分钟，ES+：196.15。
环丙基-(3，5-二氟苯甲基)胺
依据上述制法F，由3，5-二氟苯甲醛(2.87克，20毫摩尔)，经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→3∶7)(1.85克，50％)。LC-MS：tR＝0.52分钟，ES+：184.16。
(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基胺
取含2-氯-3-三氟甲基苯甲醛(37.4克，179.5毫摩尔)与环丙基胺(25.2毫升，359.1毫摩尔)的MeOH(500毫升)混合物于室温下搅拌一夜。然后，于0℃下添加NaBH4(9.2克，233.4毫摩尔)，使混合物回升至室温一夜。添加1M NaOH(100毫升)，减压蒸发溶剂。添加盐水(100毫升)，经EtOAc萃取(3×100毫升)。添加2N HCl(100毫升)，以Et2O萃取(3×100毫升)。有机相经2N HCl(100毫升)洗涤。在合并的水相中添加2NNaOH(至pH＝14)，混合物经EtOAc萃取(3×100毫升)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。单离相应产物，为无色液体(33.7克，75％)。LC-MS：tR＝0.66分钟；ES+：250.17。
环丙基-(3-氟-2-甲基苯甲基)胺
依据上述制法F，由3-氟-2-甲基苯甲醛(2.88毫升，25毫摩尔)制备，经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶4→1∶3→1∶1)(2.81克，62％)。LC-MS：tR＝0.73分钟，ES+：180.24。
环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)胺制法
a)2-氯-3，N-二甲基-N-苯基异烟酰胺
于-78℃下，在含2-氯-N-苯基异烟酰胺(Epsztajn，J.；Bieniek，A.；Plotka，M.W.；Suwald，K.，Tetrahedron，1989，45，7469，139.8克，601毫摩尔)的THF(1升)溶液中，以2小时时间添加BuLi(1.6M己烷溶液，826毫升，1321毫摩尔)，同时保持反应混合物温度在-65℃以下。于此温度下搅拌混合物30分钟。添加甲基碘(123毫升，1.98摩尔)，混合物于-78℃下搅拌1小时。使混合物慢慢回升至33℃，于此温度下搅拌30分钟。滴加水(300毫升)后，添加10％NH4OH水溶液(300毫升)，混合物经Et2O萃取(3×300毫升)。合并的有机相经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化，产生浅黄色非晶型产物(124.92克，80％)。
b)2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛
于-78℃下，在含2-氯-3，N-二甲基-N-苯基异烟酰胺(124.9克，479毫摩尔)的CH2Cl2(1300毫升)溶液中，以1小时时添加DIBAL(1M THF溶液，719毫升，719毫摩尔)，混合物再于此温度下搅拌2小时。再添加一次DIBAL(1M THF溶液，281毫升，281毫摩尔)，反应混合物于-60℃下搅拌30分钟。以30分钟时间添加饱和酒石酸钾钠水溶液(500毫升)，离开冷却槽，混合物于室温下搅拌一夜。加水(100毫升)，分离有机相，水相经CH2Cl2萃取(2×100毫升)。合并的有机相经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化，产生浅黄色结晶产物(58.35克，78％)。
c)(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)环丙基胺
取含2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛(58.35克，375毫摩尔)与环丙基胺(52.6毫升，750毫摩尔)的MeOH(800毫升)混合物于室温下搅拌一夜。混合物冷却至0℃，分批添加NaBH4(18.4克，488毫摩尔)。于室温下搅拌混合物一夜。添加1M NaOH水溶液(250毫升)，减压排除部份溶剂。水相经EtOAc萃取(3x)。合并的有机相经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经F C纯化，产生化合物(54.56克，74％)的浅黄色液体。
d)环丙基-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基甲基)胺
取含(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)环丙基胺(10.0克，50.8毫摩尔)与甲醇钠(13.73克，254毫摩尔)的二恶烷(40毫升)溶液加热至回流48小时。反应混合物经寅氏盐(Celite)过滤，其余固体经Et2O洗涤(2x)。减压排除溶剂。经FC纯化，产生标题化合物(8.8克，90％)的浅黄色液体。
构成单元的制法：
9-甲基-7-氧代-3，9-重氮双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸第三丁基酯(A′)
取化合物A(WO 03/093267，105克，289毫摩尔)溶于6MHCl水溶液(513毫升)中，得到褐色溶液。此反应混合物于回流下搅拌5天。反应混合物冷却至-18℃，以NaOH碱化至pH＝10。添加EtOH(172毫升)与Boc2O(63.1克，289毫摩尔)，搅拌反应混合物12小时。控制pH(pH＝8)，再以NaOH碱化反应至pH＝11-12。添加Boc2O(31.6克，145毫摩尔)，搅拌反应混合物24小时。混合物浓缩，于高度真空下干燥一夜。残质与EtOH研磨，搅拌5分钟。悬浮液过滤，滤液减压浓缩。经FC纯化CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 95∶5→90∶10)，产生标题化合物(50.1克，68％)。LC-MS：tR＝0.50分钟；ES+：255.24。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-9-甲基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B1)
此化合物依据M.E.Reeder，H.E.Gleaves，S.A.Hoover，R.J.Imbordino，J.J.Pangborn Org.Process Res.Development，2003，7，696的方法，以化合物A(WO03/093267；9.99克，21.7毫摩尔)、5-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)-乙基]-4-甲基噻唑(由5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑、TBDMS-C1与咪唑，于DMF中制备；11.2克，43.6毫摩尔)、BuLi(1.6M己烷溶液，30毫升，48毫摩尔)、ZnCl2(17.8克，130毫摩尔)、Pd(PPh3)4(1.25克，1.1毫摩尔)、THF(44毫升)为起始物制备。经FC纯化，产生标题化合物(5.96克，49％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：566.30。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-2-基}-9-甲基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B 2)
此化合物依据M.E.Reeder，H.E.Gleaves，S.A.Hoover，R.J.Imbordino，J.J.Pangborn Org.Process Res.Development，2003，7，696的方法，以化合物A(WO03/093267；16.3克，35.5毫摩尔)、4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)-丙基]噻唑(6.10克，23.7毫摩尔)、BuLi(1.6M己烷溶液，22.2毫升，35.5毫摩尔)、ZnCl2(12.9克，94.8毫摩尔)、Pd(PPh3)4(1.37克，1.19毫摩尔)、THF(295毫升)为起始物制备。经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶99→2∶98→4∶96→6∶94)，产生标题化合物(11.4克，85％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：566.93。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-[3-(3-羟基丙基)异噁唑-5-基]-9-甲基-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B3)
取化合物A(21.5克，50.0毫摩尔)溶于氮蒙气下的二恶烷(500毫升)中。添加参[二亚苯甲基丙酮]二钯-CHCl3错化物(1.10克，1.07毫摩尔)、AsPh3(2.49克，8.14毫摩尔)，混合物搅拌20分钟。添加含3-(5-三丁基锡烷基异噁唑-3-基)丙-1-醇(13.0克，31.3毫摩尔)的二恶烷溶液(20毫升)，混合物加热至80℃5.5小时。混合物冷却至室温，经寅氏盐(Celite)过滤，减压排除溶剂。残质经EtOAc稀释，以水洗涤。水相经EtOAc(2x)回萃取。合并的有机萃液经盐水洗涤(lx)，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶99→2∶98→3∶97→4∶96→5∶95)，产生标题化合物(3.56克，26％)。LC-MS：tR＝0.67分钟；ES+：436.14。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]异噁唑-5-基}-9-甲基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B4)
取含化合物B3(3.56克，8.17毫摩尔)、咪唑(1.39克，20.4毫摩尔)与TBDMS-C1(1.85克，12.2毫摩尔)的DMF(70毫升)混合物于0℃下搅拌30分钟后，于室温下1小时。混合物经EtOAc稀释，以10％Na2CO3水溶液(2x)及盐水(lx)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶6→1∶3→1∶1)，产生标题化合物(2.47克，55％)。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：550.40。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噁唑-2-基}-9-甲基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B5)
此化合物依据M.E.Reeder，H.E.Gleaves，S.A.Hoover，R.J.Imbordino，J.J.Pangborn Org.Process Res.Development，2003，7，696的方法，以化合物A(WO03/093267；10.7克，23.4毫摩尔)、4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噁唑(7.90克，32.8毫摩尔)、BuLi(1.6M己烷溶液，26.5毫升，39.8毫摩尔)、ZnCl2(9.57克，70.2毫摩尔)、Pd(PPh3)4(1.35克，1.17毫摩尔)、THF(250毫升)为起始物制备。经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶99→2∶98→4∶96→6∶94)，产生标题化合物(8.14克，65％)。LC-MS：tR＝0.97分钟；ES+：550.43。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-9-甲基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B6)
滴加BuLi(1.6M的己烷溶液，17.0毫升，27.4毫摩尔)至冷却(-78℃)的含2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑(4.20克，15.36毫摩尔)的THF(50.0毫升)溶液中。反应混合物于-78℃下搅拌1小时，于-78℃下滴加ZnCl2(1M THF溶液，49.4毫升，49.4毫摩尔)。离开冷却槽，搅拌反应1小时，同时回温。滴加含化合物A(WO 03/093267；5.03克，11.0毫摩尔)的THF(10.0毫升)溶液后，添加Pd(PPh3)4(634毫克，0.549毫摩尔)。于室温下搅拌反应混合物1小时。加水，混合物分溶于EtOAc与1M NaOH水溶液的间。分层。水层经EtOAc萃取。合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc)，产生标题化合物(3.47克，54％)的橙色油状物。LC-MS：tR＝0.92分钟，ES+：582.30。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-5-基}-9-甲基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6-二羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯(B7)
此化合物依据M.E.Reeder，H.E.Gleaves，S.A.Hoover，R.J.Imbordino，J.J.Pangborn Org.Process Res.Development，2003，7，696的方法，以化合物A(WO03/093267；2.70克，5.89毫摩尔)、2-{3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基}噻唑(2.10克，8.25毫摩尔)、BuLi(1.6M的己烷溶液，6.50毫升，10.0毫摩尔)、ZnCl2(1M THF溶液，18毫升，18毫摩尔)、Pd(PPh3)4(340毫克，0.294毫摩尔)与THF(12.5毫升)为起始物制备。经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶99→2∶98→4∶96→6∶94)，产生标题化合物(1.95克，59％)。LC-MS：tR＝0.94分钟，ES+：466.47。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-乙基酯(C1)
取化合物B1(2.15克，3.79毫摩尔)溶于CH2ClCH2Cl(36毫升)中，添加NaHCO3(3.20克，37.9毫摩尔)、氯甲酸1-氯乙基酯(4.14毫升，37.9毫摩尔)。混合物加热至回流，搅拌至回流温度4.5小时。混合物冷却至室温，减压浓缩。残质溶于MeOH(60毫升)中，于60℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，减压排除溶剂。残质溶于CH2Cl2(36毫升)中，添加DIPEA(3.90毫升，22.7毫摩尔)与Boc2O(2.49克，11.4毫摩尔)。于室温下搅拌混合物一夜。混合物经CH2Cl2(200毫升)稀释，然后以1MHCl水溶液(125毫升)洗涤。水相经CH2Cl2(125毫升)回萃取。合并的有机萃液经饱和NaHCO3水溶液(125毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化，产生标题化合物(0.92克，45％)。LC-MS：tR＝0.98分钟，ES+：538.25。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-羟基丙基)噻唑-2-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-乙基酯(C2)
取化合物B2(11.915克，20.9毫摩尔)溶于CH2ClCH2Cl(300毫升)中，添加NaHCO3(17.6克，209毫摩尔)，氯甲酸1-氯乙基酯(22.8毫升，290毫摩尔)。混合物加热至回流，搅拌至回流温度5小时。混合物冷却至室温，减压浓缩。残质溶于MeOH(300毫升)中，于40℃下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，减压排除溶剂。残质经CH2Cl2稀释，然后以13％NH3溶液(2x)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，残质于高度真空下干燥，溶于CH2Cl2(36毫升)中，添加DIPEA(18.0毫升，105毫摩尔)与Boc2O(6.85克，31.4毫摩尔)。于室温下搅拌混合物一夜。混合物依序经CH2Cl2(200毫升)与1M HCl水溶液洗涤。水相经CH2Cl2(125毫升)回萃取。合并的有机萃液经饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶5→1∶1→MeOH/EtOAc 1∶9)，产生标题化合物(4.46克，49％)。LC-MS：tR＝0.99分钟，ES+：538.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三丁基酯6-乙基酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(C3)
取含化合物B4(1.43克，2.60毫摩尔)、NaHCO3(2.19克，26.0毫摩尔)与氯甲酸2，2，2-三氯-第三丁基酯(6.24克，26.0毫摩尔)的CH2ClCH2Cl(30毫升)混合物加热至80℃一夜。混合物冷却至室温，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶19→1∶9→1∶3→1∶1)，产生标题化合物(1.70克，88％)。LC-MS：tR＝1.18分钟，ES+：712.36。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-羟基丙基)噁唑-2-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-乙基酯(C4)
在含化合物B5(300毫克，0.54毫摩尔)的无水CH2ClCH2Cl(7毫升)溶液中添加NaHCO3X(458毫克，5.4毫摩尔)与氯甲酸1-氯乙基酯(595微升，5.4毫摩尔)。反应混合物加热至回流4小时，冷却至室温。减压排除溶剂，残质于高度真空下干燥。残质溶于MeOH(7毫升)，于60℃下搅拌溶液30分钟。减压排除溶剂，残质于高度真空下干燥。残质溶于无水CH2Cl2(7毫升)中，于0℃下，在此溶液中添加DIPEA(561微升，3.27毫摩尔)与Boc2O(358毫克，1.63毫摩尔)。反应混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下30分钟。混合物经1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶1→EtOAc)，产生标题化合物(180毫克，63％)。LC-MS：tR＝0.96分钟，ES+：522.24。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-[2-(2-羟基乙氧基甲基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-乙基酯(C5)
滴加氯甲酸1-氯乙基酯(0.936毫升，8.59毫摩尔)至含NaHCO3(1.45克，17.2毫摩尔)与化合物B6(500毫克，0.859毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(10.0毫升)悬浮液中。混合物加热至回流。4小时后，反应混合物冷却至室温，过滤，真空排除溶剂。添加MeOH(10.0毫升)，混合物于50℃下搅拌60分钟。溶液冷却至室温，真空排除溶剂。残质溶于CH2Cl2(11.0毫升)中，依序添加DIPEA(0.735毫升，4.30毫摩尔)与Boc2O(0.562克，2.58毫摩尔)，混合物于室温下搅拌一夜。混合物经1M HCl水溶液(lx)、饱和NaHCO3水溶液(lx)洗涤。有机相经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc)，产生标题化合物(0.17克，36％)。LC-MS：tR＝0.96分钟，ES+：554.23。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D1)
取含化合物C1(8.37克，13.6毫摩尔)的EtOH(88毫升)与1MNaOH水溶液(88毫升)混合物于80℃下搅拌2小时。混合物冷却至室温后，以EtOAc(500毫升)稀释。此混合物经1M HCl水溶液(110毫升)酸化至pH在3与4之间。分层后，水相经EtOAc萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物溶于DMF(175毫升)。添加咪唑(5.43克，79.7毫摩尔)与TBDMS-C1(7.74克，51.3毫摩尔)。搅拌混合物一夜。添加饱和NH4Cl水溶液(500毫升)，所得悬浮液经庚烷(3×800毫升)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，浓缩，产生黄色油状物。此粗产物溶于THF(130毫升)、MeOH(44毫升)与水(44毫升)中，添加K2CO3(0.95克)。混合物于室温下搅拌2.5小时，减压浓缩至一半体积。残质经Et2O(800毫升)稀释，产生透明黄色溶液。此黄色溶液经饱和NH4Cl水溶液(500毫升)洗涤。水相经Et2O萃取(2×800毫升)，合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。标题粗产物(10.5克，全收量)未再纯化即使用。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+：624.27。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D2)
取含化合物C2(5.46克，10.2毫摩尔)的EtOH(120毫升)与1M NaOH水溶液(120毫升)的混合物于80℃下搅拌90分钟。混合物冷却至室温，以EtOAc稀释。此混合物经1M HCl水溶液酸化至pH达3与4的间。分层后，水相经EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物溶于DMF(120毫升)。添加咪唑(2.77克，40.6毫摩尔)与TBDMS-C1(3.83克，25.4毫摩尔)。混合物搅拌一夜。添加饱和NH4Cl水溶液(500毫升)，所得悬浮液经庚烷萃取(3x)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，浓缩，产生黄色油状物。此粗产物溶于THF(75毫升)、MeOH(25毫升)与水(25毫升)中，添加K2CO3(702毫克)。混合物于室温下搅拌2.5小时，减压浓缩至一半体积。残质经Et2O稀释，产生透明黄色溶液。此黄色溶液经饱和NH4Cl水溶液(500毫升)洗涤。水相经Et2O萃取(2x)，合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶1→MeOH/EtOAc 1∶9)，产生标题化合物(2.90克，46％)。LC-MS：tR＝1.15与1.19分钟，ES+：624.47。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3-第三丁基酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(D3)
取含化合物C3(1.03克，1.40毫摩尔)的EtOH(10毫升)与1M NaOH水溶液(10毫升)混合物于80℃下搅拌5小时。混合物冷却至室温，以EtOAc稀释。此混合物经1M HCl水溶液酸化至pH在3与4之间。分层后，水相经EtOAc(2X)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物溶于DMF(20毫升)。添加咪唑(381毫克，5.6毫摩尔)与TBDMS-C1(527毫克，3.5毫摩尔)。搅拌混合物一夜。添加饱和NH4Cl水溶液，所得悬浮液经庚烷(3x)萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，浓缩，产生黄色油状物。此粗产物溶于THF(15毫升)、MeOH(5毫升)与水(5毫升)中，添加K2CO3(97毫克)。混合物于室温下搅拌2.5小时，减压浓缩至一半体积。残质经Et2O稀释，产生透明黄色溶液。此黄色溶液经饱和NH4Cl水溶液洗涤。水相经Et2O萃取(2x)，合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。标题粗产物(950毫克，95％)，未再纯化即使用。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D4)
取含化合物Z1(8.75毫摩尔；5.60克)的Et2O(137毫升)溶液经KOSiMe3处理(以1小时时间，467毫克分成4份处理；1.87克；13.13毫摩尔)。混合物于室温下搅拌3小时，再次添加KOSiMe3(0.62克；4.38毫摩尔)。于室温下搅拌反应4小时。添加NaHCO3至反应中，混合物搅拌5分钟。混合物过滤，添加饱和NH4Cl(100毫升)，水层经EtOAc萃取(3×150毫升)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。产物(4.87克；89％)未再纯化即用于下一个步骤。LC-MS：tR＝1.12分钟；ES+：626.50。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D 5)
在含化合物C4(7.68克，14.7毫摩尔)的EtOH(80毫升)溶液中添加1M NaOH水溶液(80毫升)。反应混合物加热至80℃一夜。混合物部份减压浓缩。残质经3M HCl水溶液酸化，此水相经EtOAc萃取(5毫升)。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。在含此粗产物(6.5克)的无水DMF(60毫升)溶液中添加咪唑(4.01克，58.9毫摩尔)，混合物冷却至0℃。添加TBDMS-C1(5.55克，36.8毫摩尔)，反应混合物于室温下搅拌2小时。添加咪唑(1.5克，22.1毫摩尔)与TBDMS-C1(2.23克，14.8毫摩尔)，搅拌混合物3小时。反应混合物冷却至0℃(冰-水浴)，慢慢添加饱和NH4Cl水溶液。所得混合物经庚烷/Et2O萃取，合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。粗产物溶于THF(60毫升)、MeOH(20毫升)与水(20毫升)的混合物中。添加此溶液至K2CO3(1.017克)中。搅拌混合物2小时。混合物减压浓缩。残质溶于TBME，以饱和NH4Cl水溶液洗涤。水层经TBME萃取。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。残质于高度真空下干燥，产生标题化合物(10克，全收量)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝1.12与1.16分钟；ES+：608.32。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D6)
于室温下，在含化合物Z2(3.25克，5.095毫摩尔)的Et2O(25毫升)溶液中添加KOSiMe3(0.980克，7.642毫摩尔)。于室温下搅拌反应混合物7小时后，分溶于EtOAc与饱和NH4Cl水溶液的间。分层，水相经EtOAc萃取。水层经1M HCl水溶液酸化至pH 4-5，再以EtOAc萃取一次。合并的有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，产生橙色泡沫状物的标题化合物，未再纯化即使用(2.661克，84％)。LC-MS：tR＝1.11分钟，ES+：624.31。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-[2-(2-羟基乙氧基甲基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D7)
添加1M NaOH水溶液(1.0毫升)至含化合物C5(50毫克，0.090毫摩尔)的EtOH(1.0毫升)溶液中。所得混合物于70℃下搅拌1小时，冷却至室温与真空排除溶剂。粗产物混合物分溶于Et2O与饱和NH4Cl水溶液的间。水层再经Et2O萃取一次后，酸化至pH＝4-5，再以Et2O萃取一次。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，产生标题化合物(26.4毫克，56％)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝0.82分钟，ES+：526.41。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(D 8)
添加TBDMS-C1(184毫克，1.22毫摩尔)，咪唑(131毫克，1.95毫摩尔)至含化合物D7(256毫克，0.488毫摩尔)的THF(2.5毫升)搅拌溶液中。于室温下搅拌反应混合物15小时。粗产物混合物分溶于Et2O与饱和NH4Cl水溶液之间。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。油状粗产物溶于THF(4.5毫升)、MeOH(0.7毫升)与水(0.7毫升)中，添加K2CO3(34毫克，0.024毫摩尔)。于室温下搅拌混合物3小时。混合物分溶于Et2O与饱和NH4Cl水溶液之间，水层再经Et2O萃取一次。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂，产生标题化合物(0.34克，全收量)的黄色油状物，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝1.10分钟，ES+：640.50。
或：添加Me3SiOK(936毫克，7.30毫摩尔)至室温下含化合物Z3(3.18克，4.86毫摩尔)的Et2O(25毫升)搅拌溶液中。反应混合物于室温下搅拌7小时，分溶于EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间。分层，水相经EtOAc萃取。水层经1M HCl酸化至pH4-5，再以EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，产生橙色泡沫状物的标题化合物，未再纯化即使用(2.75克，88％)。LC-MS：tR＝1.09分钟，ES+：640.31。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E1)
取含化合物D1(10.52克，13.6毫摩尔)、环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺(由3-甲氧基-2-甲基苯甲醛，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730与环丙基胺进行还原性胺化法制备，6.54克，34.2毫摩尔)、DIPEA(9.40毫升，54.9毫摩尔)、DMAP(417毫克，3.40毫摩尔)、HOBt(2.77克，20.5毫摩尔)与EDC.HCl(7.84克，40.9毫摩尔)的CH2Cl2(150毫升)混合物于室温下搅拌3天。混合物再经CH2Cl2稀释，以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(lx)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶5→1∶3→1∶2→1∶1→3∶2)，产生标题化合物(7.93克，70％)。LC-MS：tR＝1.30分钟，ES+：797.67。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-[5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-2-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E2)
取含化合物E1(7.93克，9.45毫摩尔)与TBAF(1.0M THF溶液，14.5毫升，14.5毫摩尔)的THF(115毫升)溶液于0℃下搅拌1小时。混合物经EtOAc(115毫升)稀释后，经盐水洗涤(4×115毫升)。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂，残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶2→1∶1→3∶2→7∶3)，产生标题化合物(5.54克，76％)。LC-MS：tR＝1.08分钟，ES+：683.27。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-2-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E3)
取含化合物D 2(2.87克，4.60毫摩尔)、环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺(由2，3-二氯苯甲醛与环丙基胺进行还原性胺化法制备，2.49克，11.5毫摩尔)、DIPEA(3.15毫升，18.4毫摩尔)、DMAP(140毫克，1.15毫摩尔)，HOBt(932毫克，6.90毫摩尔)与EDC.HCl(2.65克，13.8毫摩尔)的CH2Cl2(50毫升)溶液于室温下搅拌6天。混合物再经CH2Cl2稀释，以1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(lx)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶5→1∶3→1∶2→-1∶1→3∶2)，产生标题化合物(1.30克，34％)。LC-MS：tR＝1.33分钟，ES+：821.54。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-[4-(3-羟基丙基)噻唑-2-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E4)
取含化合物E3(1.23克，1.50毫摩尔)与TBAF(1.0M THF溶液，1.88毫升，1.88毫摩尔)的THF(20毫升)溶液于0℃下搅拌3.5小时。混合物经EtOAc稀释后，经盐水洗涤(4x)。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶4→1∶2→1∶1→EtOAc)，产生标题化合物(1.02克，96％)。LC-MS：tR＝1.11分钟，ES+：707.33。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]异噁唑-5-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸3-第三丁基酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(E5)
取含化合物D3(355毫克，0.500毫摩尔)、环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-胺(由2，3-二氯苯甲醛与环丙基胺进行还原性胺化法制备，324毫克，1.50毫摩尔)、DIPEA(0.342毫升，2.00毫摩尔)、DMAP(15.3毫克，0.125毫摩尔)、HOBt(101毫克，0.75毫摩尔)与EDC.HCl(288毫克，1.50毫摩尔)的CH2Cl2(7毫升)混合物于室温下搅拌2周。混合物再经C H2Cl2稀释，以1MHCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(lx)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→3∶7→4∶6→1∶1)，产生标题化合物(160毫克，35％)。LC-MS：tR＝1.34分钟，ES+：909.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-[3-(3-羟基-丙基)异噁唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸3-第三丁基酯9-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基)酯(E6)
取含化合物E5(728毫克，0.800毫摩尔)与TBAF(1.0MTHF溶液，1.00毫升，1.00毫摩尔)的THF(20毫升)溶液于0℃下搅拌3.5小时。混合物经EtOAc稀释，经盐水洗涤(4x)。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶4→1∶2→1∶1→EtOAc)，产生标题化合物(1.02克，96％)。LC-MS：tR＝1.17分钟，ES+：795.31。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑-5-基}-6-[环-丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E7)
取含化合物D4(7.76毫摩尔，4.86克)的CH2Cl2(63毫升)溶液经DMAP(1.94毫摩尔，0.27毫克)、HOBt(9.31毫摩尔，1.26克)、EDC.HCl(19.40毫摩尔，3.72克)与DIPEA(31.04毫摩尔，5.31毫升)处理。于室温下30分钟后，添加环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺(由3-甲氧基-2-甲基苯甲醛，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730与环丙基胺行还原性胺化法制备，23.28毫摩尔，4.45克)，于室温下搅拌混合物4天。反应经CH2Cl2(140毫升)稀释，以1M HCl水溶液(2×100毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷30∶70)，产生标题化合物(0.48克，42％)。LC-MS：tR＝1.27分钟；ES+：799.56。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑-5-基}-6-[环-丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9二羧酸二-第三丁基酯(E8)
取含化合物D4(1.39毫摩尔，0.87克)的CH2Cl2(11.2毫升)溶液经DMAP(0.35毫摩尔，42毫克)、HOBt(1.67毫摩尔，0.23克)、EDC.HCl(3.47毫摩尔，0.66克)与DIPEA(5.55毫摩尔，0.95毫升)处理。于室温下30分钟后，添加环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-胺(由2，3-二氯苯甲醛与环丙基胺进行还原性胺化法制备；4.16毫摩尔，0.90克)，于室温下搅拌混合物4天。反应经CH2Cl2(40毫升)稀释，以1M HCl水溶液(2×50毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷30∶70)，产生标题化合物(0.48克，42％)。LC-MS：tR＝1.29分钟；ES+：823.50。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-[2-(2-羟基乙氧基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E9)
取含化合物E7(3.55毫摩尔；2.84克)的MeOH(35.5毫升)溶液经对甲苯磺酸(3.91毫摩尔；0.74克)处理，于室温下搅拌混合物30分钟。添加10％Na2CO3水溶液(20毫升)，减压排除部份溶剂。所得悬浮液经EtOAc萃取(200毫升)，以10％Na2CO3(100毫升)、饱和NaHCO3水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。产物(2.46克；99％)未再纯化即用于下一个步骤。LC-MS：tR＝1.07分钟；ES+：685.50。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-[2-(2-羟基-乙氧基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E10)
取含化合物E8(0.37毫摩尔；0.31克)的MeOH(3.75毫升)溶液经对甲苯磺酸(0.41毫摩尔；78毫克)处理，于室温下搅拌混合物30分钟。添加10％Na2CO3水溶液(3.0毫升)，减压排除部份溶剂。所得悬浮液经EtOAc萃取(25毫升)，以10％Na2CO3-水溶液(25毫升)、饱和NaHCO3(25毫升)、盐水(25毫升)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。产物(0.26克；99％)未再纯化即用于下一个步骤。LC-MS：tR＝1.10分钟；ES+：709.41。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噁唑-2-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E11)
在含化合物D5(10克，14.7毫摩尔)的CH2Cl2(200毫升)溶液中添加环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺(由2，3-二氯苯甲醛与环丙基胺进行还原性胺化法制备，7.95克，36.8毫摩尔)、DIPEA(10.1毫升，58.8毫摩尔)、DMAP(449毫克，3.68毫摩尔)、HOBt(2.48克，18.4毫摩尔)、EDC.HCl(8.45克，44.1毫摩尔)。于室温下搅拌此混合物3天。添加EDC.HCl(2.83克，14.7毫摩尔)与DIPEA(2.5毫升，26毫摩尔)，于室温下搅拌反应混合物24小时。添加EDC.HCl(2.82克，14.7毫摩尔)与环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺(3.10克，14.7毫摩尔)，搅拌混合物48小时。添加CH2Cl2，有机层经1M HCl水溶液(3x)与饱和NaHCO3水溶液(lx)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶5→2∶3)，产生标题化合物(7.72克，65％)。LC-MS：tR＝1.31分钟；ES+：802.52。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-[4-(3-羟基-丙基)噁唑-2-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E12)
取含化合物E11(7.72克，9.58毫摩尔)的无水THF(50毫升)溶液冷却至0℃。以15分钟时间，在此混合物中滴加TBAF(1MTHF溶液，12毫升，12毫摩尔)。混合物于0℃下搅拌5分钟，于室温下2小时。再次添加TBAF(1M THF溶液，5毫升，5毫摩尔)，混合物于室温下搅拌2小时。混合物经EtOAc(150毫升)稀释，经盐水洗涤(3x)。有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶5→1∶3→1∶1→1∶2→1∶4→EtOAc→EtOAc/MeOH9∶1)，产生标题化合物(1.62克，24％)。LC-MS：tR＝1.09分钟；ES+：691.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E13)
在含化合物D6(2.66克，4.26毫摩尔)的CH2Cl2(45毫升)搅拌溶液中添加EDC.HCl(2.04克，10.6毫摩尔)、HOBt(783毫克，5.11毫摩尔)、DMAP(13毫克，0.107毫摩尔)与DIPEA(3.35毫升，19.19毫摩尔)。15分钟后，添加环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)胺(由3-甲氧基-2-甲基苯甲醛，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730与环丙基胺进行还原性胺化法制备，2.45克，12.80毫摩尔)，续搅拌6天。添加3次环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)胺(817毫克，4.27毫摩尔)与HOBt(392毫克，2.55毫摩尔)。反应混合物分溶于1MHCl水溶液与CH2Cl2的间，分相。有机层经饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。经FC纯化(庚烷/EtOAc 7/3→1/1)，产生标题产物(1.91g，56％)。LC-MS：tR＝1.27分钟，ES+：797.59。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-[2-(3-羟基丙基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E14)
在含化合物E13(1.639克，2.06毫摩尔)的MeOH(21毫升)溶液中添加对甲苯磺酸(0.430克，2.26亳摩尔)，于室温下搅拌混合物30分钟。反应混合物经10％Na2CO3水溶液中止反应，减压排除溶剂。水层经EtOAc萃取，合并的有机相经10％Na2CO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。经FC纯化(EtOAc)，产生标题产物(0.87克，62％)。LC-MS：tR＝1.07分钟，ES+：683.26。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E15)
在含化合物D8(0.38克，0.594毫摩尔)的CH2Cl2(3.0毫升)搅拌溶液中添加EDC.HCl(0.285克，1.49毫摩尔)、HOBt(0.109克，0.713毫摩尔)、DMAP(2.0毫克，0.15毫摩尔)与DIPEA(0.467毫升，2.67毫摩尔)。15分钟后，添加环丙基-(2，3-二氯-苯甲基)胺(0.257克，1.19毫摩尔)，续搅拌7天。每天添加环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺(由2，3-二氯苯甲醛与环丙基胺进行还原性胺化法制备，0.128克，0.59毫摩尔)。反应混合物分溶于1M HCl水溶液与CH2Cl2之间，分相，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。粗产物经FC纯化(庚烷/EtOAc 7/3→1/1)，产生标题产物(60毫克，12％)的黄色油状物。LC-MS：tR=1.28分钟，ES+：837.48。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-[2-(2-羟基-乙氧基甲基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E16)
添加TBAF(45毫克，0.143毫摩尔)至含化合物E15(60毫克，0.072毫摩尔)的THF(1.0毫升)溶液中，于室温下搅拌一夜。反应混合物分溶于水与EtOAc之间，水层经EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。粗产物经制备性厚层层析法纯化(CH2Cl2/MeOH 9/1)，产生标题化合物(17毫克，33％)的无色油状物。LC-MS：tR＝1.08分钟，ES+：723.41。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E17)
在含化合物D8(2.75克，4.30毫摩尔)的CH2Cl2(21.5毫升)搅拌溶液中添加EDC.HCl(2.06克，10.75毫摩尔)、HOBt(0.789克，5.16毫摩尔)、DMAP(13毫克，0.108毫摩尔)、DIPEA(3.378毫升，19.3毫摩尔)。15分钟后，添加环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺(由3-甲氧基-2-甲基苯甲醛，Comins，D.L.；Brown，J.D.，J.Org.Chem.，1989，54，3730与环丙基胺进行还原性胺化法制备，2.47克，12.9毫摩尔)，续搅拌7天。添加3次环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺(823毫克，4.30毫摩尔)、HOBt(290毫克，2.15毫摩尔)，添加一次DIPEA(3.38毫升，19.3毫摩尔)。反应混合物分溶于1M HCl水溶液与CH2Cl2-之间，分相。有机层经饱和NaHCO3水溶液洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂。残质经FC纯化(庚烷/EtOAc 7/3)，产生不纯产物，再经HPLC纯化。得到标题化合物(1.16克，33％)的黄色油状物。LC-MS：tR＝1.26分钟，ES+：813.59。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-[2-(2-羟基乙氧基甲基)噻唑-5-基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(E18)
添加对甲苯磺酸(0.298克，1.57毫摩尔)至含化合物E17(1.16克，1.43毫摩尔)的MeOH(14毫升)溶液中，混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物经10％Na2CO3中止反应，减压排除部份溶剂。水层经EtOAc萃取。合并的有机萃液经10％Na2CO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，真空排除溶剂，产生标题产物的白色泡沫状物(0.87克，87％)，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝1.05分钟，ES+：699.47。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F1)
此化合物由化合物E2与4-氯-3，5-二甲基苯酚，依据上述制法A制备。LC-MS：IR＝1.27分钟，ES+：821.24。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F2)
此化合物由化合物E4与2-氯-5-三氟甲基苯酚依据上述制法A制备。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F3)
此化合物由化合物E4与3-氯-2，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{4-[3-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F4)
此化合物由化合物E4与5-乙基-4-氟异噁唑-3-醇依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.24分钟，ES+：820.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双-环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F5)
此化合物由化合物E 4与4-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-3-醇依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.26分钟，ES+：856.33。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F6)
此化合物由化合物E10与2，6-二氯-对甲酚依据上述制法A制备，或：
取含化合物AB(5.07毫摩尔，3.40克)的CH2Cl2(51.0毫升)溶液经DMAP(1.27毫摩尔，155毫克)、HOBt(6.09毫摩尔，822毫克)、EDC.HCl(12.7毫摩尔，2.43克)与DIPEA(20.28毫摩尔，3.47毫升)。于室温下30分钟后，添加环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-胺(由2，3-二氯苯甲醛与环丙基胺进行还原性胺化法制备；15.21毫摩尔，3.29克)，混合物于室温下搅拌4天。反应经CH2Cl2(100毫升)稀释，以1M HCl水溶液(2×100毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷30：70)，产生标题化合物(2.86克，65％)。LC-MS：tR＝1.28分钟；ES+：869.09。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F7)
此化合物由化合物E10与2-氯-6-氟-3-甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.26分钟，ES+：851.19。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F8)
此化合物由化合物E12与2，3，6-三氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.25分钟，ES+：821.43。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F9)
此化合物由化合物E6与3-氯-2，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.30分钟，ES+：941.29。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{4-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F10)
此化合物由化合物E12与2，6-二氯-对甲酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.29分钟，ES+：851.33。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{4-[3-(2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F11)
此化合物由化合物E4与2，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.24分钟，ES+：819.40。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F12)
此化合物由化合物E12与2-氯-6-氟-3-甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.27分钟，ES+：833.43。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-7-{4-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F13)
此化合物由化合物E12与2，6-二氯苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.27分钟，ES+：837.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F14)
添加化合物E16(17毫克，0.023毫摩尔)、偶氮二羧酸二-第三丁酯(8毫克，0.035毫摩尔)与2-氯-3，6-二氟苯酚(6毫克，0.035毫摩尔)至含与聚合物结合的PPh3(Aldrich药厂，15毫克，0.046毫摩尔)的甲苯(0.5毫升)与THF(0.5毫升)混合物中。反应混合物于50℃下搅拌一夜。粗产物混合物过滤，真空排除溶剂。粗产物经制备性厚层层析法纯化，产生标题产物(11毫克，56％)的黄色油状物。LC-MS：tR＝1.23分钟，ES+：871.40。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-6-[环丙基-(2，3-二氯苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F15)
此化合物由化合物E6与4-氯-3，5-二甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.33分钟，ES+：933.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F16)
此化合物由化合物E14与2-氯-3，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.23分钟，ES+：829.47。
(消旋性)-(1R*，5S)-7-{2-[3-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-丙基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F17)
此化合物由化合物E14与4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(Eur.Pat.Appl.，1989，EP3 04409A1)依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.24分钟，ES+：865.41。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F18)
此化合物由化合物E14与2，6-二氯苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.24分钟，ES+：837.39。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F19)
此化合物由化合物E14与2，6-二氯-4-氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.25分钟，ES+：845.41。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F20)
此化合物由化合物E14与3-氯-2，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.23分钟，ES+：829.40。
6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F21)
此化合物由化合物E14与2，6-二氯-对甲酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.27分钟，ES+：843.42。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F22)
此化合物由化合物E14与2-氯-6-氟-3-甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.25分钟，ES+：825.46。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F23)
此化合物由化合物E18与5-乙基-4-氟异噁唑-3-醇依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+：812.40。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基甲基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F24)
此化合物由化合物E18与4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(Eur.Pat.Appl.，1989，EP 304409A1)依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.22分钟，ES+：881.42。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F25)
此化合物由化合物E18与2，6-二氯-对甲酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.25分钟，ES+：859.34。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F26)
此化合物由化合物E9与2-氯-3，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.22分钟，ES+：831.36。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F27)
此化合物由化合物E9与4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-醇(Eur.Pat.Appl.，1989，EP 304409)依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.23分钟，ES+：867.40。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F28)
此化合物由化合物E9与2，6-二氯-4-氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.24分钟，ES+：847.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F29)
此化合物由化合物E9与3-氯-2，6-二氟苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.23分钟，ES+：831.38。
(1R，5S)-7-[2-(2-{4-[(1R)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯氧基}乙氧基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯、(1S，5R)-7-[2-(2-{4-[(1R)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯氧基}-乙氧基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯、(1R，5S)-7-[2-(2-{4-[(1S)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯氧基}乙氧基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯、(1S，5R)-7-{2-(2-{4-{(1S)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基}-2，6-二氯苯氧基}乙氧基)噻唑-5-基}-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯的混合物(F30)
此化合物混合物由化合物E9与(消旋性)-4-[1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.36分钟，ES+：987.59。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F31)
此化合物由化合物E9与2，6-氯-3，4-二甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.28分钟，ES+：857.52。
(1R，5S)-7-[2-(3-{4-[(1R)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯氧基}丙基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯、(1S，5R)-7-[2-(3-{4-[(1R)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯氧基}-丙基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯、(1R，5S)-7-[2-(3-{4-[(1S)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基]-2，6-二氯苯氧基}丙基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]-壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯、(1S，5R)-7-[2-(3-{4-{(1S)-1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基}-2，6-二氯苯氧基}丙基)噻唑-5-基]-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯的混合物(F 32)
此化合物由化合物E14与(消旋性)-4-{1-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙基}-2，6-二氯苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.38分钟，ES+：985.60。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[3-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F33)
此化合物由化合物E14与2，6-氯-3，4-二甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.29分钟，ES+：855.52。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F34)
此化合物由化合物E18与2，6-二氯-3，4-二甲基苯酚依据上述制法A制备。LC-MS：tR＝1.27分钟，ES+：871.52。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F35)
取含2，6-二氯-对甲酚(0.55毫摩尔；97毫克)的甲苯(4.8毫升)溶液经化合物E9(0.37毫摩尔；250毫克)处理后，以偶氮二羧酸二哌啶化物(0.73毫摩尔；184毫克)与PBu3(1.28毫摩尔；0.27毫升)处理。反应混合物于80℃下搅拌。1小时后，反应混合物冷却至室温，以Et2O(50毫升)稀释，过滤，滤液经NaOH1M(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷30∶70)，产生标题化合物(0.23克，76％)。LC-MS：tR＝1.25分钟；ES+：843.29。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F38)
取含化合物AB(5.07毫摩尔，3.40克)的CH2-Cl2(51.0毫升)溶液经DMAP(1.27毫摩尔，155毫克)、HOBt(6.09毫摩尔，822毫克)、EDC.HCl(12.7毫摩尔，2.43克)与DIPEA(20.28毫摩尔，3.47毫升)处理。于室温下30分钟后，添加(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基胺(15.2毫摩尔，3.80克)，于室温下搅拌混合物11天。反应经CH2-Cl2(100毫升)稀释，以1M HCl水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷30：70)，产生标题化合物(2.54克，56％)。LC-MS：tR＝1.28分钟；ES+：903.44。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F39)
取含化合物AB(5.07毫摩尔，3.40克)的CH2Cl2(51.0毫升)溶液经DMAP(1.27毫摩尔，155毫克)、HOBt(6.09毫摩尔，822毫克)、EDC.HCl(12.7毫摩尔，2.43克)与DIPEA(20.28毫摩尔，3.47毫升)处理。于室温下30分钟后，添加(环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)-胺(15.21毫摩尔，2.67克)，于室温下搅拌混合物5天。反应再经CH2-Cl2(100毫升)稀释，以1M HCl水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷 40∶60)，产生标题化合物(3.15克，75％)。LC-MS：tR＝1.27分钟；ES+：827.87。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯甲基)环丙基胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F40)
此化合物由化合物AB与(2-氯-3，4-二甲氧基苯甲基)-环丙基胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.25，ES+：895.50。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[(2-氯-3-甲氧基苯甲基)环丙基胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]-噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F41)
此化合物由化合物AB与(2-氯-3-甲氧基苯甲基)-环丙基胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.25，ES+：865.50。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]-噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F42)
此化合物由化合物AB与环丙基-(2-氟-5-甲氧基-苯甲基)胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.24，ES+：847.53。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3，5-二氟苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F43)
此化合物由化合物AB与环丙基-(3，5-二氟苯甲基)-胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.25，ES+：835.49。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-氟-2-甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F44)
此化合物由化合物AB与环丙基-(3-氟-2-甲基-苯甲基)胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.26，ES+：831.52。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基-(2，3-二氟苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F45)
此化合物由化合物AB与环丙基-(2，3-二氟苯甲基)-胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.25，ES+：835.47。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[(3-氯-2-甲基苯甲基)环丙基]胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F52)
此化合物由化合物AB与(3-氯-2-甲基苯甲基)-环丙基胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.27，ES+：847.49。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[3-氯-3，5-二甲氧基苯甲基]环丙基胺甲酰基]7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F53)
此化合物由化合物AB与(2-氯-3，5-二甲氧基苯甲基)-环丙基胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.25，ES+：895.55。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[环丙基(2-甲基-3-三氟甲基苯甲基)胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F54)
此化合物由化合物AB与环丙基-(2-甲基-3-三氟甲基苯甲基)胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.27，ES+：881.54。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[(3-氯-2-氟苯甲基)环丙基胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F55)
此化合物由化合物AB与(3-氯-2-氟苯甲基)-环丙基胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.26，ES+：851.47。粗产物经HPLC纯化。
(消旋性)-(1R*，5S*)-6-[(2-氯-3-氟苯甲基)环丙基胺甲酰基]-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(F56)
此化合物由化合物AB与(2-氯-3-氟苯甲基)-环丙基胺依据上述制法G制备。LC-MS：tR＝1.26，ES+：851.48。粗产物经HPLC纯化。
7-氧代基-3，9-重氮双环[3.3.1]壬烷-3，9-二羧酸二-第三丁基酯(W)
取含化合物A′(50.1克，197毫摩尔)、氯甲酸1-氯乙基酯(215毫升，1.97摩尔)、NaHCO3(165.5克，1.97摩尔)的CH2-ClCH2-Cl(1.90升)混合物加热至回流16小时。混合物冷却至室温，过滤。滤液减压蒸发，残质于高度真空下干燥。所得泡沫状物溶于MeOH(1.47升)，溶液加热至回流1小时。溶液冷却至室温，减压排除溶剂。残质于高度真空下干燥。残质溶于CH2Cl2(985毫升)，冷却至0℃。添加Boc2O(129克，591毫摩尔)与DIPEA(168毫升，985毫摩尔)，搅拌混合物一夜，同时回升至室温。混合物再经CH2Cl2稀释，以1M HCl、盐水洗涤。有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(EtOAc/庚烷3∶7)，产生标题化合物(18.4克，27％)。LC-MS：tR＝0.91，ES+：341.20。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-氧代-3，9-重氮双环[3.3.1]壬烷-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-甲基酯(X)
取化合物W(15.91克，46.7毫摩尔)溶于THF(100毫升)。分批添加NaH(55％油中，4.71克，98毫摩尔)后，添加碳酸二甲酯(8.86毫升，105毫摩尔)。反应混合物加热至回流1小时。混合物使用冰浴冷却至0℃，小心使用冰-水(50毫升)处理。有机层经EtOc(200毫升)稀释，以1M HCl水溶液(100毫升)、盐水洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc/庚烷1∶3→1∶2→1∶1→2∶1)，产生标题化合物(Rf＝0.7，EtOAc/庚烷1∶1)的黄色油状物(10.96克，58％)。LC-MS：tR＝1.03，ES+：399.25。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-三氟甲磺酰基氧-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-甲基酯(Y)于0℃下，在含化合物X(10.92克，27.4毫摩尔)的无水THF(150毫升)溶液中分批添加NaH(55％油中，1.49克，34毫摩尔)。混合物于0℃下搅拌75分钟，添加Tf2NPh(11.55克，32.3毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌3天。混合物倒至冰与水混合物上，减压浓缩。所得混合物经EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃液经水(lx)与盐水(lx)洗涤。有机层经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(EtOAc/庚烷6∶1→5∶1→4∶1→3∶1)，产生标题化合物(10.82克，74.5％)。LC-MS：tR＝1.10，ES+：531.02。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-甲基酯(Z1)
取含2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基]噻唑(3.75克；14.46毫摩尔)的THF(72毫升)溶液冷却至-78℃。以5分钟时间滴加BuLi(1.6M的己烷溶液，9.5毫升；15.2毫摩尔)。添加完毕后，所得溶液再于-78℃下搅拌1小时。以5分钟时间滴加ZnCl2(1.0M THF溶液；16.7毫升，16.7毫摩尔)，反应混合物回升至室温，搅拌1.5小时。添加含化合物Y(3.84克；7.23毫摩尔)的THF(5毫升)溶液后，添加Pd(PPh3)4(0.25克；0.22毫摩尔)。所得溶液于50℃下搅拌45分钟。反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(80毫升)。混合物倒至饱和NH4Cl水溶液(150毫升)中。振荡，分层，水相经EtOAc萃取(2×150毫升)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化(EtOAc/庚烷30/70)，产生标题化合物(4.59克，99％)。LC-MS：tR＝1.20分钟：ES+：640.31。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-甲基酯(Z2)
滴加BuLi(1.6M的己烷溶液，5.7毫升，9.1毫摩尔)至-78℃下，含2-{3-(第三丁基二甲基硅烷基氧)丙基}噻唑(1.80克，6.79毫摩尔)的THF(15毫升)溶液中。反应混合物于-78℃下搅拌1小时，于-78℃下滴加ZnCl2(1M THF溶液，11.3毫升，11.3毫摩尔)。离开冷却槽，搅拌反应1小时，同时回升至室温。滴加含化合物Y(2.00克，3.77毫摩尔)的THF(5毫升)溶液后，添加Pd(PPh3)4(126毫克，0.109毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌2小时后，分溶于EtOAc与1M NaOH水溶液之间，分层。水层经EtOc萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。经FC纯化(庚烷/EtOAc＝7/3)，产生标题化合物(1.75克，73％)。LC-MS：tR＝1.20分钟，ES+：638.35。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基乙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-甲基酯(Z3)
滴加BuLi(1.6M己烷溶液，5.70毫升，9.05毫摩尔)至冷却的(-78℃)含2-[2-(第三丁基二甲基硅烷基氧)乙氧基甲基]噻唑(1.900克，6.786毫摩尔)的THF(15毫升)溶液中。反应混合物于-78℃下搅拌1小时，于-78℃下滴加ZnCl2(1M THF溶液，11.3毫升，11.3毫摩尔)。离开冷却槽，反应混合物于室温下搅拌1小时。滴加含化合物Y(2.00克，3.77毫摩尔)的THF(5毫升)溶液后，添加Pd(PPh3)4(136毫克，0.109毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌2小时，分溶于EtOAc与1M NaOH水溶液之间，分层。水层经EtOAc萃取。合并的有机萃液经盐水洗涤，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(庚烷/EtOAc 7/3)，产生标题化合物(1.60克，65％)的橙色油状物。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+：654.33。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯6-甲基酯(AA)
取冷却(-78℃)的含2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑(3.11克，10.2毫摩尔)的无水THF(90毫升)溶液经滴加BuLi(1.6M己烷溶液；7.00毫升；11.2毫摩尔)处理。再于-78℃下搅拌1小时后，滴加ZnCl2(1M THF溶液，12.3毫升，12.3毫摩尔)，所得反应混合物在1.5小时内回升至室温。添加含化合物Y(4.34克，8.18毫摩尔)与Pd(PPh3)4(284毫克，0.246毫摩尔)的THF(20毫升)溶液，所得混合物加热至50℃1小时。混合物冷却至0℃，添加饱和NH4Cl水溶液(30毫升)。添加EtOAc(200毫升)，此混合物依序经饱和NH4Cl水溶液(150毫升)与盐水(150毫升)洗涤。有机相经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。粗产物经FC纯化(庚烷/EtOAc，3∶2)，产生标题化合物的浅黄色固体(5.21克，93％)。LC-MS：tR＝1.19分钟，ES+：684.16。
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-3，6，9-三羧酸3，9-二-第三丁基酯(AB)
取冷却(0℃)的含化合物AA(4.82克，7.04毫摩尔)的MeOH(50毫升)溶液经滴加1M NaOH水溶液(21毫升，21毫摩尔)处理，所得混合物于75℃下加热4.5小时。减压排除部份溶剂，加水(50毫升)。此混合物冷却至0℃，然后滴加1M HCl水溶液至pH2。混合物经EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃液经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。得到粗产物标题化合物(4.18克，88％)的褐色固体，未再纯化即使用。LC-MS：tR＝1.08分钟。与tR＝1.10分钟，ES+：670.12。
实例
实例1
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F1依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：625.22。
实例2
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F2依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.94分钟；ES+：687.31。
实例3
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F3依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：637.53。
实例4
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F4依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：620.33。
实例5
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F 5依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.91分钟；ES+：658.27。
实例6
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F6依据上述制法B制备，或：
取含化合物F6(3.29毫摩尔；2.86克)的CH2-Cl2(16.5毫升)溶液，于0℃下经HCl(4.0M二恶烷溶液；16.5毫升，66毫摩尔)处理，于室温下搅拌1小时。添加饱和Na2CO3水溶液(100毫升)，水层经EtOAc萃取(3×100毫升)，经硫酸镁脱水，过滤与减压排除溶剂。残质经FC纯化(CH2-Cl2/MeOH 75∶25)，产生标题化合物(1.51克，68％)。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：669.09。
实例7
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-酰胺
此化合物由化合物F7依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：653.26。
实例8
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F8依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：621.39。
实例9
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F9依据上述制法B制备。裂解Boc-基团后，于THF/AcOH 3∶1中使用锌粉裂解三氯-第三丁基胺甲酸酯。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：637.24。
实例10
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F10依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.92分钟；ES+：651.33。
实例11
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F11依据上述制法B制备。
实例12
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-酰胺
此化合物由化合物F12依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：633.38。
实例13
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F13依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：637.31。
实例14
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-酰胺
此化合物由化合物F14依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：671.30。
实例15
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-酰胺
此化合物由化合物F15依据上述制法B制备。裂解Boc-基团后，于THF/AcOH3∶1中使用锌粉裂解三氯-第三丁基胺甲酸酯。LC-MS：tR＝0.93分钟；ES+：629.33。
实例16
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F16依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：629.32。
实例17
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F 17依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：665.32。
实例18
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F18依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：627.32。
实例19
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F19依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：645.33。
实例20
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F20依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.83分钟；ES+：629.32。
实例21
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F21依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：641.34。
实例22
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F22依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：625.37。
实例23
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F23依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.79分钟；ES+：612.41。
实例24
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F 24依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.83分钟；ES+：681.37。
实例25
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F25依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：657.38。
实例26
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F26依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.84分钟；ES+：631.23。
实例27
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F27依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：667.29。
实例28
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F28依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.86分钟；ES+：647.32。
实例29
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F29依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.85分钟；ES+：631.33。
实例30
(1R，5S)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]-乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1R，5S)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基-乙基)苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1S，5R)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、与(1S，5R)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺的混合物
此化合物混合物由化合物混合物F30依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.81分钟；ES+：673.34。
实例31
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F31依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：657.39。
实例32
(1R，5S)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]-丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1R，5S)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基-乙基)苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1S，5R)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、与(1S，5R)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基-乙基)苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺的混合物
此化合物由化合物F32依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.80分钟；ES+：671.38。
实例33
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F33依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.89分钟；ES+：655.37。
实例34
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F34依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：671.35。
实例35
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
取含化合物F35(0.40毫摩尔；0.34克)的CH2Cl2(2.0毫升)溶液于0℃下，以HCl(4.0M二恶烷溶液；2.0毫升，8.0毫摩尔)处理，于室温下搅拌1小时。混合物经CH2Cl2(12毫升)稀释，于0℃下以NH3(7.0M MeOH溶液)中和。减压排除溶剂。残质经FC纯化(CH2Cl2/MeOH 80∶20)，产生标题化合物(0.22克，86％)。LC-MS：tR＝0.88分钟；ES+：643.28。
实例36
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
取实例35的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝12.90分钟。
实例37
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺
取实例35的化合物于HPLC统上，经对掌性管柱纯化。tR＝17.80分钟。
实例38
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基酰胺
取含化合物F38(2.82毫摩尔；2.54克)的CH2Cl2(14.0毫升)溶液，于0℃下经HCl(4.0M二恶烷溶液；14.0毫升，56毫摩尔)处理，于室温下搅拌1小时。添加饱和10％Na2CO3水溶液(100毫升)，水层经EtOAc萃取(3×100毫升)，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经FC纯化(CH2Cl2/MeOH 80∶20)，产生标题化合物(1.51克，59％)。LC-MS：tR＝0.90分钟；ES+：703.05。
实例39
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)-酰胺
取含化合物F39(3.26毫摩尔；2.70克)的CH2Cl2(16.5毫升)溶液，于0℃下经HCl(4.0M二恶烷溶液；16.5毫升，66毫摩尔)处理，于室温下搅拌1小时。添加饱和10％Na2CO3水溶液(100毫升)，水层经EtOAc萃取(3×100毫升)，经硫酸镁脱水，过滤，减压排除溶剂。残质经F C纯化(CH2Cl2/MeOH 70∶30)，产生标题化合物(1.85克，90％)。LC-MS：tR＝0.87分钟；ES+：627.22。
实例40
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3，4-二甲氧基苯甲基)-环丙基酰胺
此化合物由化合物F40依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.87；ES+＝693.44。
实例41
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-甲氧基苯甲基)-环丙基酰胺
此化合物由化合物F41依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.87；ES+＝665.37。
实例42
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F42依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.86；ES+＝647.43。
实例43
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3，5-二氟苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F43依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.87；ES+＝635.39。
实例44
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-氟-2-甲基-苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F44依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.88；ES+＝631.40。
实例45
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氟苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F45依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.86；ES+＝635.38。
实例46
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基-酰胺
取实例38的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝17.45分钟。
实例47
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基-酰胺
取实例38的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝23.11分钟。
实例48
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺
取实例39的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝23.43分钟。
实例49
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺
取实例39的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝34.67分钟。
实例50
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
取实例6的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝22.47分钟。
实例51
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺
取实例6的化合物于HPLC系统上，经对掌性管柱纯化。tR＝31.80分钟。
实例52
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(3-氯-2-甲基苯甲基)环丙基-酰胺
此化合物由化合物F52依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.90；ES+＝649.38。
实例53
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3，5-二甲氧基苯甲基)-环丙基酰胺
此化合物由化合物F53依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.80；ES+＝693.40。
实例54
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基(2-甲基-3-三氟甲基苯甲基)酰胺
此化合物由化合物F54依据上述制法B制备。LC-MS：tR＝0.92；ES+＝681.35。
实例55
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(3-氯-2-氟苯甲基)环丙基-酰胺
此化合物由化合物F55依据上述制法B制备。粗产物未经HPLC纯化。LC-MS：tR＝0.89；ES+＝651.33。
实例56
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-氟苯甲基)环丙基-酰胺
此化合物由化合物F56依据上述制法B制备。粗产物未经HPLC纯化。LC-MS：tR＝0.89；ES+＝651.35。
实例57
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)-酰胺
取含实例48(81.6毫克，0.130毫摩尔)的THF(2.00毫升)溶液冷却至0℃。滴加乙酰氯(0.009毫升，0.13毫摩尔)，混合物搅拌同时回升至室温。1小时后，减压排除溶剂。残质经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶19→1∶9)，产生标题化合物(49毫克，52％)。LC-MS：tR＝0.93；ES+＝669.45。
实例58
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基酰胺
取含实例46(50.0毫克，0.072毫摩尔)的THF(2.00毫升)溶液冷却至0℃。滴加乙酰氯(0.005毫升，0.07毫摩尔)，混合物搅拌同时回升至室温。4小时后，减压排除溶剂。残质经FC纯化(MeOH/CH2Cl2 1∶19→1∶9)，产生标题化合物(45毫克，85％)。LC-MS：tR＝0.94；ES+＝745.18。
生物分析法
1.估测AngI累积及肾活素抑制作用的酵素免疫分析法(EIA)
1.1AngI-BSA共轭物制法
取1.3毫克(1微摩尔)AngI[1-10(Bachem药厂，H-1680)]与17毫克(0.26微摩尔)BSA(Fluka药厂，05475)溶于4毫升0.1M磷酸盐缓冲液，pH 7.4中，然后滴加2毫升稀释1∶100的戊二醛的水溶液(Sigma药厂G-5882)。混合物于4℃下培养一夜后，相对于2升0.9％NaCl，于室温下透析4小时，然后相对于2升PBS 1X，于室温下透析一夜。溶液使用Syringe过滤器(0.45微米)(Nalgene，Cat.No.194-2545)过滤。共轭物保存在4℃下含0.05％叠氮化钠的聚丙烯管中至少12个月。
1.2涂覆BSA-AngI的MTP制法
取微滴定板(MPT384，MaxiSorpTM，Nunc)于4℃下，与80微升AngI(1-10)/BSA共轭物(于PBS 1X中，在铁弗龙烧杯中稀释1∶100′000(确实稀释度依共轭物量决定))培养一夜，倒空后，填充90微升阻断溶液[0.5％BSA(Sigma药厂A-2153)，含于PBS 1X，0.02％NaN3]，于室温下至少培养2小时或于4℃下一夜。在96孔MTP(MaxiSorpTM，Nunc)上涂覆200微升共轭物，以250微升如上述阻断溶液阻断，但其中阻断溶液改包含3％BSA。分析板可保存在4℃的阻断溶液中1个月。
1.3于384孔MTP进行的AngI-EIA
取涂覆AngI(1-10)/BSA的MTP以洗涤缓冲液(PBS 1X，0.01％Tween 20)洗涤3次，填充75微升一级抗体溶液(抗-AngI抗血清，预先于马血清中稀释1∶10)，于分析缓冲液(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％BSA，pH 7.4)中稀释1∶100′000至最终浓度。添加5微升肾素反应物(或含标准物的分析法缓冲液)(见下文说明)至一级抗体溶液中，分析板于4℃下培养一夜。培养后的分析板使用洗涤缓冲液洗涤3次，与二级抗体[抗兔子IgG，与辣根过氧化酶连结(Amersham Bioscience，NA 934V)，于洗涤缓冲液中稀释1∶2000]于室温下培养2小时。分析板使用洗涤缓冲液洗涤3次后，于室温下与受质溶液[1.89mM ABTS(2，2′-连氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸盐))(Roche Diagnostics，102946)与2.36m M H2O2[30％，(Fluka药厂，95300)]，于受质缓冲液(0.1M乙酸钠，0.05M磷酸二氢钠，pH 4.2)中培养1小时。于微分析板读数机(FLUOStar Optima，来自BMG公司)上，在405nm下读取分析板的OD。比较样本的OD与平行测定的AngI(1-10)标准曲线上的OD，可定量肾素反应期间产生的AngI。
2.一级肾素抑制作用分析法：缓冲液，384孔MTP的IC50
肾素分析法采用自前人说明的分析法(Fischli W.等人的Hypertension，1991，18：22-31)，包括两个步骤：第一个步骤，由重组体人类肾素与其受质(自商品取得的人类十四肽肾素受质)培养，产生产物血管收缩素I(AngI)。第二个步骤，采用免疫分析法(酵素免疫分析法，EIA)测定累积的AngI。此分析法的详细说明如下。EIA为一种极敏感的分析法，极适用于测定缓冲液或血浆中的肾素活性。由于此分析法所采用的肾素浓度低(每支分析试管2毫微微摩尔(fmol)或10pM)，因此，此一级分析法的抑制剂亲和性可测低达pM浓度。
2.1方法
于4℃下预先混合含重组体人类肾素(3微微克/微升)的分析缓冲液(PBS 1X，1mM EDTA，0.1％BSA，pH 7.4)、人类十四肽(1-14)受质(Bachem药厂，M-1120)[5μM的10mM HCl溶液]、羟基喹啉硫酸盐(Fluka药厂，55100)[30mM水溶液]与分析缓冲液，其比例为100∶30∶10∶145。每孔取47.5微升此预混合物移至聚丙烯分析板(MTP384，Nunc)。取试验化合物于100％DMSO中溶解与稀释，取2.5微升加至预混合物中后，于37℃下培养3小时。培养结束后，取5微升肾素反应物(或含标准物的分析缓冲液)移至EIA分析法中(如上述)，定量肾素产生的AngI。计算各化合物浓度的肾素抑制百分比(AngI降低量)，并决定酵素活性受到50％抑制时的肾素抑制浓度(IC50)。所有试验化合物的IC50-值均在1000nM以下。然而，几种选定化合物具有极佳生体可用率，且具有比先前技术的化合物更安定的代谢性。
抑制作用实例
  化合物实例编号   IC<sub>50</sub>值[nM]
  1   57
  2   94
  3   16
  7   2.9
  12   46
  21   4.4
  35   1.3
  45   15
  52   1.1

Claims (17)

1.一种选自式(I)双环壬烯化合物所组成群中的化合物
Figure F2005800297411C00011
其中
X代表-NH-或-N(L)-；
W代表包含1或2个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5-员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单取代；
V代表-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-CH2-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-CH2-、或-O-CH2CH2CH2-O-CH2-；
U代表未经取代的芳基；单-、二-、三-或四-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3、卤素与羟基-C1-7-烷基；或包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3与卤素；
T代表-CONR1或-CH2CONR1-；
Q代表亚甲基；
M代表未经取代的芳基；单-二-或三-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-OCF3、-CF3、羟基-C1-7-烷基与卤素；或单-或二-取代的吡啶基，其中取代基分别独立选自：卤素、C1-7-烷基、-OCF3、-CF3与C1-7-烷氧基；但其限制条件为卤素取代基不在吡啶基环的2-或6-位置上；
L代表-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3或-SO2NR2R3；
R1与R1′分别独立代表C1-7-烷基或环烷基；
R2与R2′分别独立代表氢、C1-7-烷基、C2-7烯基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基；
R3代表C1-7-烷基、环烷基或环烷基-C1-7-烷基，其中此等基团可未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：羟基、-NH2、-OCOR2、-COOR2、-SO3H、-SO2CH3、C1-7-烷氧基、氰基、-CONR2R2′、-NH(NH)NH2、-NR1R1′、四唑基与C1-7-烷基，但其限制条件为若碳原子为sp 3-杂化时，则该碳原子最多附接一个杂原子；
及此等化合物的纯光学活性对映异构物、对映异构物的混合物，如：消旋物、非对映异构物、非对映异构物的混合物、非对映异构性消旋物、非对映异构性消旋物的混合物与内消旋型，及其盐类与溶剂化物，及各种型态。
2.如权利要求1的化合物，其中
X代表-NH-；
W代表包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单取代；
U代表未经取代的芳基；单-、二-或三-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3与卤素；或包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经单-、二-或三-取代，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3、-OCF3与卤素；
M代表未经取代的芳基；单-或二-取代的芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-OCF3、-CF3、羟基-C1-7-烷基与卤素；或单-或二-取代的吡啶基，其中取代基分别独立选自：卤素、C1-7-烷基、-OCF3、-CF3与C1-7-烷氧基；但其限制条件为卤素取代基不在吡啶基环的2-或6-位置上；及
R1代表C 1-7-烷基或环烷基。
3.如权利要求1的化合物，其中W代表包含两个分别独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单取代。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中W代表噻唑基环。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中W代表2-位置经V取代及5-位置经式(I)双环壬烯主干取代的噻唑基环。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中T代表-CONR1-。
7.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表环丙基。
8.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中M代表未经取代的苯基；或单-或二-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3与卤素。
9.如权利要求8的化合物，其中M代表2，3-二氯苯基。
10.如权利要求8的化合物，其中M代表2与3位置经甲基取代的苯基。
11.如权利要求8的化合物，其中M代表2-位置经氯原子取代，3-位置经-CF3取代的苯基。
12.如权利要求8的化合物，其中M代表2-位置经甲基取代，3-位置经甲氧基取代的苯基。
13.如权利要求1至3和9至12中任一项的化合物，其中V代表-OCH2CH2O-、-CH2OCH2CH2O-或-CH2CH2CH2O-。
14.如权利要求1的化合物，其中
X代表-NH-或-N(L)-；
W代表包含两个分独立选自：氮、氧与硫中杂原子的5员杂芳基，其中该杂芳基可视需要经C1-7-烷基单-取代；
V代表-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-或-CH2-O-CH2CH2-O-；
U代表二-、三-或四-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、-CF3、卤素与羟基-C1-7-烷基；或包含两个分别独立选自：氮与氧中杂原子的二-或三-取代的5员杂芳基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、-CF3与卤素；
T代表-CONR1-；
Q代表亚甲基；
M代表二-或三-取代的苯基，其中取代基分别独立选自：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、-CF3与卤素；
L代表-COR3；
R1代表环烷基；及
R3代表C1-7-烷基。
15.如权利要求1的化合物，其选自：
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{5-[2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)乙基]-4-甲基噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，与
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(4-甲基-5-三氟甲基异噁唑-3-基氧)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)-酰胺。
16.如权利要求1的化合物，其选自：
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噁唑-2-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{3-[3-(4-氯-3，5-二甲基苯氧基)丙基]异噁唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2-氯-6-氟-3-甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(5-乙基-4-氟异噁唑-3-基氧)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(4-氯-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧)-乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(3-氯-2，6-二氟苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(1R，5S)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]乙氧基}-噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1R，5S)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]-乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1S，5R)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)-苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺与(1S，5R)-7-(2-{2-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]乙氧基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺的混合物，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(1R，5S)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)苯氧基]丙基}-噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1R，5S)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]-丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺、(1S，5R)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((R)-1-羟基乙基)-苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺与(1S，5R)-7-(2-{3-[2，6-二氯-4-((S)-1-羟基乙基)苯氧基]丙基}噻唑-5-基)-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺的混合物，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[3-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)丙基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基甲基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3，4-二甲氧基苯甲基)环丙基-酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-甲氧基苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3，5-二氟苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-氟-2-甲基苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氟苯甲基)酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，
(1R，5S)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(1S，5R)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二氯苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(3-氯-2-甲基苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3，5-二甲氧基苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(3-氯-2-氟苯甲基)环丙基酰胺，
(消旋性)-(1R*，5S*)-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-氟苯甲基)环丙基酰胺，
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺，及
(1R，5S)-3-乙酰基-7-{2-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]噻唑-5-基}-3，9-重氮双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-3-三氟甲基苯甲基)-环丙基酰胺。
17.一种医药组合物，其包含如权利要求1至16中任一项的化合物与医药上可接受的载剂材料。
CN2005800297411A 2004-08-25 2005-08-22 作为肾素抑制剂的双环壬烯衍生物 Expired - Fee Related CN101010323B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2004/009477 2004-08-25
EP2004009477 2004-08-25
PCT/EP2005/009049 WO2006021402A1 (en) 2004-08-25 2005-08-22 Bicyclononene derivatives as renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101010323A CN101010323A (zh) 2007-08-01
CN101010323B true CN101010323B (zh) 2010-06-16

Family

ID=35345116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800297411A Expired - Fee Related CN101010323B (zh) 2004-08-25 2005-08-22 作为肾素抑制剂的双环壬烯衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8138340B2 (zh)
EP (1) EP1786814B1 (zh)
JP (1) JP2008510755A (zh)
CN (1) CN101010323B (zh)
AT (1) ATE462703T1 (zh)
AU (1) AU2005276624B2 (zh)
CA (1) CA2577084A1 (zh)
DE (1) DE602005020314D1 (zh)
ES (1) ES2340696T3 (zh)
TW (1) TW200621773A (zh)
WO (1) WO2006021402A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
BRPI0609890A2 (pt) * 2005-05-27 2010-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006131884A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
NZ570828A (en) * 2006-02-02 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Secondary amines as renin inhibitors
BRPI0708487A2 (pt) * 2006-03-03 2011-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica que o compreende e seu uso
NZ571595A (en) * 2006-03-08 2010-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd New amines
US8129538B1 (en) 2007-03-28 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
US8343968B2 (en) 2007-05-24 2013-01-01 Merck Canada Inc. Case of renin inhibitors
AU2008288648A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
AU2009243875B2 (en) 2008-05-05 2011-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225570A (en) 1987-08-13 1993-07-06 Monsanto Company 5-heterocyclic-substituted oxazolidine dihaloacetamides
US5380758A (en) 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5175179A (en) 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
NZ315677A (en) 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
US5932538A (en) 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5994294A (en) 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
CA2270118A1 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
EP1149095B1 (en) 1999-01-28 2004-01-21 Neurosearch A/S Novel azabicyclo derivatives and their use
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
DE60207894T2 (de) 2001-12-04 2006-07-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(piperidyl- und pyrrolidyl-alkyl-ureido)-chinoline als urotensin ii rezeptor antagonisten
EP1501830B1 (en) * 2002-04-29 2011-10-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7-aryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene derivatives and their use as renin inhibitors in the treatment of hypertension, cardiovascular or renal diseases
WO2004002957A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
CN1780836A (zh) 2003-04-28 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
WO2004096769A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel 3,4-disubstituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives
CN1780663A (zh) 2003-04-30 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 作为肾素抑制剂的新型3－位具有杂原子的9－氮杂双环壬烯衍生物
MXPA05011496A (es) 2003-04-30 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de azabiciclononeno.
WO2004096799A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tropane derivatives and their use as ace inhibitors
US20060223795A1 (en) 2003-05-02 2006-10-05 Oliver Bezencon Novel diazabicyclononene derivatives
RU2005137571A (ru) 2003-05-02 2006-05-10 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Новые производные диазабициклононена
WO2004105762A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Medical use of diazabicyclononene derivatives as inhibitors of parasite aspartic proteases
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
CA2540543A1 (en) 2003-10-09 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridine derivatives
WO2005040165A1 (en) 2003-10-13 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene derivatives and their use as renin inhibitors
AU2004283854A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
CA2546264A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
US20070111989A1 (en) 2003-12-05 2007-05-17 Olivier Bezencon Novel diazabicyclononene derivatives and use
CN1890239A (zh) 2003-12-05 2007-01-03 埃科特莱茵药品有限公司 二氮杂二环壬烯及带有新的侧链的四氢吡啶衍生物
TW200613274A (en) 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
AR052263A1 (es) 2004-12-08 2007-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivado de diazabiciclononeno
WO2006079988A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7- {4- [2- (2 , 6-dichl0r0-4-methylphen0xy) ethoxy] phenyl}-3 , 9-diazabicyclo [3 .3 . 31] non - 6-ene- s- carboxylic acid cyclopropyl- (2 , 3-dimethylbenzyd amide as inhibitors of renin for the treatment of hypertension
TW200833687A (en) 2005-03-31 2008-08-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
BRPI0609890A2 (pt) 2005-05-27 2010-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
NZ570828A (en) 2006-02-02 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Secondary amines as renin inhibitors
NZ571595A (en) 2006-03-08 2010-06-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd New amines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006021402A1 (en) 2006-03-02
ATE462703T1 (de) 2010-04-15
AU2005276624B2 (en) 2011-09-29
AU2005276624A1 (en) 2006-03-02
US20090306123A1 (en) 2009-12-10
EP1786814B1 (en) 2010-03-31
CN101010323A (zh) 2007-08-01
DE602005020314D1 (de) 2010-05-12
JP2008510755A (ja) 2008-04-10
CA2577084A1 (en) 2006-03-02
TW200621773A (en) 2006-07-01
EP1786814A1 (en) 2007-05-23
US8138340B2 (en) 2012-03-20
ES2340696T3 (es) 2010-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101010323B (zh) 作为肾素抑制剂的双环壬烯衍生物
Ohashi et al. Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo [3, 2-c] pyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: Modification of the core skeleton for improved solubility
CN104244944B (zh) 用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物
US20040122035A1 (en) Chemical compounds
US5387592A (en) Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
JP2002543201A (ja) ヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
JP2008526756A (ja) 抗腫瘍化合物、癌の治療方法および製剤学的組成物
ZA200509667B (en) Azabicyclononene derivatives
EP1805183A1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US20030225092A1 (en) Chemical compounds
AU738433B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
CN103814024B (zh) 作为溶血磷脂酸(lpa)受体拮抗剂的苄基哌啶化合物
AU2004233577A1 (en) Diazabicyclononene derivatives
AU2004234040A1 (en) Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
US6825197B2 (en) Cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP2513108B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES D&#39; (HETEROCYCLE-PIPERIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE OU D&#39; (HETEROCYCLE-PYRROLIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75
CN102282146A (zh) 作为抗糖尿病化合物的噁二唑β咔啉衍生物
TW201516034A (zh) 犬尿氨酸－３－單加氧酶抑制劑、藥物組合物及其使用方法
KR20010041991A (ko) 복소환식 화합물, 그의 제조법 및 타키키닌 수용체길항약으로서의 용도
US6878711B2 (en) Indole derivatives as PDE5-inhibitors
KR20100125307A (ko) 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제로서 유용한 신규한 1,4-디아자-비사이클로[3.2.2]노닐 옥사디아졸릴 유도체
JP2010505904A (ja) 抗菌薬としての３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−（チオ）オキソ−２−（チオ）オキソ−アゾリジン−５−イリデン誘導体
JP2007513106A (ja) 新規ジアザビシクロノネン誘導体およびその使用
JP2010500330A (ja) Ｇａｂａａ受容体に対して親和性を有する１ｈ−キノリン−４−オン化合物、方法、使用及び組成物
US20030236263A1 (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100616

Termination date: 20120822