ES2340696T3 - Derivados de biciclononeno como inhibidores de renina. - Google Patents

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Olivier Corminboeuf
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Sylvia Richard
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo integrado por compuestos de biciclononeno de fórmula (I) **(Ver fórmula)** X representa -NH-, -N(L)-, -O-, o -S-; W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C1-7; V representa -CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-O-, -CH2-O-CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-CH2-, u -O-CH2CH2CH2-O-CH2-; U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -CF3, -OCF3, halógeno e hidroxialquilo C1-7; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -CF3, -OCF3 y halógeno; T representa -CONR1- o -CH2CONR1-; Q representa metileno; M representa arilo no sustituido; arilo mono- di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C1-7, alcoxi C1-7, -OCF3, -CF3, hidroxialquilo C1-7, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C1-7, -OCF3, -CF3 y alcoxi C1-7; con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo piridinilo; L representa -R3, -COR3, -COOR3, -CONR2R3, -SO2R3, o -SO2NR2R3; R1 y R1'' representan independientemente alquilo C1-7 o cicloalquilo; R2 y R2'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo C1-7; R3 representa alquilo C1-7, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo C1-7, pudiendo estar estos grupos no sustituidos o mono-, di- o tri-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, -NH2, -OCOR2, -COOR2, -SO3H, -SO2CH3, alcoxi C1-7, ciano, -CONR2R2'', -NH(NH)NH2, -NR1R1'', tetrazolilo y alquilo C1-7, con la condición de que un átomo de carbono esté unido como máximo a un heteroátomo en caso de que este átomo de carbono tenga hibridación sp3; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales y complejos con disolventes de tales compuestos, y formas morfológicas.

Description

Derivados de biciclononeno como inhibidores de renina.
La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I). La invención además se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) y especialmente su uso como inhibidores de renina en eventos cardiovasculares e insuficiencia renal.
En el sistema renina-angiotensina (RAS), la angiotensina II biológicamente activa (Ang II) es generada por un mecanismo de dos pasos. La enzima renina altamente específica escinde el angiotensinógeno en angiotensina I (Ang I), la cual luego es procesada a Ang II por la menos específica enzima convertidora de la angiotensina (ACE). Se sabe que la Ang II trabaja sobre al menos dos subtipos de receptores denominados AT_{1} y AT_{2}. Mientras que AT_{1} parece que transmite la mayor parte de las funciones conocidas de Ang II, el papel de AT_{2} es aún desconocido.
La modulación del RAS representa un avance fundamental en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los inhibidores de ACE y los bloqueantes de AT_{1} han sido aceptados para tratar la hipertensión (Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", en Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Además, los inhibidores de ACE se utilizan para protección renal (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), en la prevención de la insuficiencia cardiaca congestiva (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) e infarto de miocardio (Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669).
El argumento para desarrollar inhibidores de renina es la especificidad de la renina (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El único sustrato conocido para la renina es el angiotensinógeno, el cual sólo puede ser procesado por la renina (en condiciones fisiológicas). Por el contrario, la ACE además puede escindir la bradiquinina además de la Ang I y puede ser eludida por la quimasa, una serina proteasa (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). En los pacientes, la inhibición de ACE conduce, de este modo, a la acumulación de bradiquinina causando tos (5-20%) y edema angioneurótico, que resulta potencialmente una amenaza para la vida (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). Los inhibidores de ACE no inhiben la quimasa. Por lo tanto, la formación de Ang II todavía es posible en pacientes tratados con inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor de AT_{1} (por ejemplo, por losartan) por otro lado sobreexpone a otros sub-tipos de receptores AT (por ejemplo, AT_{2}) a Ang II, cuya concentración se incrementa significativamente por el bloqueo de receptores de AT_{1}. En resumen, se espera que los inhibidores de renina muestren un perfil farmacéutico diferente al de los inhibidores de ACE y bloqueantes de AT_{1} con respecto a la eficacia en el bloqueo de RAS y en aspectos de seguridad.
Sólo se ha creado una experiencia clínica limitada (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) con inhibidores de renina debido a su actividad oral insuficiente dado su carácter peptidomimético (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). El desarrollo clínico de varios compuestos ha sido detenido debido a este problema junto con el elevado costo de los productos. Sólo un compuesto que contiene cuatro centros quirales ha ingresado a ensayos clínicos (Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). De este modo, se requieren inhibidores de renina con buena biodisponibilidad oral y prolongada duración de acción. Recientemente, se describieron los primeros inhibidores de renina no peptídicos, los cuales muestran elevada actividad in vitro (Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Solicitud de Patente WO 97/09311; Märki H. P. et al., II Farmaco, 2001, 56, 21). Sin embargo, el estado del desarrollo de estos compuestos no se conoce. El documento 03/093267 se refiere a nuevos derivados de 3,9-diazabiciclo[3.3.1]noneno y su uso como inhibidores de renina.
La presente invención se refiere a inhibidores de renina de naturaleza no peptídica y de bajo peso molecular. Se describen inhibidores de renina activos por vía oral de prolongada duración de acción, los cuales son activos en indicaciones más allá de la regulación de la presión sanguínea donde el sistema de renina-quimasa tisular puede activarse conduciendo a funciones locales fisiopatológicamente alteradas tales como remodelamiento renal, cardíaco y vascular, aterosclerosis, y posiblemente restenosis. De este modo, la presente invención describe estos inhibidores de renina no peptídicos de fórmula (I).
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En particular, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I)
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en la cual
X representa -NH-, -N(L)-, -O-, o -S-;
W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7};
V representa -CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}- u -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
U representa arilo no sustituido, especialmente fenilo; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, especialmente fenilo mono- di-, tri-, o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno y hidroxi-alquilo C_{1-7}; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre (preferentemente pirazolilo o isoxazolilo), estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3} y halógeno;
T representa -CONR^{1}- o -CH_{2}CONR^{1}-;
Q representa metileno;
M representa arilo no sustituido, especialmente fenilo; arilo mono- di- o tri-sustituido, especialmente fenilo mono- di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3} y alcoxi C_{1-7}; con la condición de que, los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni 6 del anillo piridinilo;
L representa -R^{3}, -COR^{3}, -COOR^{3}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}R^{3}, o -SO_{2}NR^{2}R^{3};
R^{1} y R^{1'} representan independientemente alquilo C_{1-7} o cicloalquilo;
R^{2} y R^{2'} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo, o cicloalquilo-alquilo C_{1-7};
R^{3} representa alquilo C_{1-7}, cicloalquilo, o cicloalquilo-alquilo C_{1-7}, pudiendo estar estos grupos no sustituidos o mono-, di- o tri-sustituidos, en las que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, -NH_{2}, -OCOR^{2}, -COOR^{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}CH_{3}, C_{1-7}-alcoxi, ciano, -CONR^{2}R^{2'}, -NH(NH)NH_{2}, -NR^{1}R^{1'}, tetrazolilo, y alquilo C_{1-7}, con la condición de que un átomo de carbono esté unido como máximo a un heteroátomo en caso de que este átomo de carbono tenga hibridación sp^{3};
y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales y complejos con disolventes de tales compuestos, y formas morfológicas.
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Los términos generales utilizados hasta ahora y de aquí en adelante preferentemente tienen, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
Cuando se utiliza la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, también se quiere dar a entender un compuesto, sal, o similar en singular.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I) debe entenderse como que se refiere además a enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales (especialmente sales aceptables para uso farmacéutico) y complejos con disolventes (incluso hidratos) de tales compuestos, y formas morfológicas, según sea apropiado y oportuno.
El término alquilo C_{1-7}, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, de cadena lineal o ramificada, con uno a siete átomos de carbono, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono, es decir alquilo-C_{1-4}, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógenos. Ejemplos de grupos alquilo-C_{1-7} son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Se prefieren los grupos metilo, etilo y isopropilo.
El término alcoxi C_{1-7}, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo R-O, en el que R es un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos alcoxi C_{1-7}- son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término hidroxialquilo C_{1-7}, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo HO-R, en el que R es un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos hidroxialquilo C_{1-7} son HO-CH_{2}-, HO-CH_{2}CH_{2}-, HO-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y CH_{3}CH(OH)-.
El término alquenilo C_{2-7}, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprenden un enlace olefínico y que constan de dos a siete átomos de carbono, preferentemente dos a cuatro átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituidos con halógenos. Ejemplos de alquenilo C_{2-7} son vinilo, propenilo y butenilo.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo. En una realización más preferida de la invención el término halógeno significa flúor o cloro.
El término cicloalquilo, solo o en combinación con otros grupos, significa un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, preferentemente ciclopropilo.
El término arilo, solo o en combinación, se refiere a un grupo fenilo, naftilo o indanilo, preferentemente un grupo fenilo. Para el sustituyente U, los sustituyentes preferidos para el grupo arilo (preferentemente grupo fenilo) se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7} y -CF_{3}. En una realización más preferida los sustituyentes se seleccionan de -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CH(OH)CH_{3}, F, Cl y -CF_{3}. Para el sustituyente M, los sustituyentes preferidos para el grupo arilo (preferentemente grupo fenilo) se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} y -CF_{3}. En una realización más preferida los sustituyentes se seleccionan de -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3} y Cl.
La expresión heteroarilo de cinco miembros que contiene (uno) o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre preferentemente representa tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo u oxazolilo. El término W preferentemente representa un grupo tiazolilo; un grupo oxazolilo; un grupo isoxazolilo; o un grupo tiazolilo sustituido con alquilo C_{1-7}. Con mayor preferencia, W representa un grupo tiazolilo o un grupo tiazolilo sustituido con metilo. En una realización aún más preferida, W representa un grupo tiazolilo. Si U representa un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente representa un pirazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido, con especial preferencia un isoxazolilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -CF_{3}, cloro y flúor.
Si M representa piridinilo mono- o di-sustituido, los sustituyentes se seleccionan preferentemente del grupo que consta de F, Cl, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -OCF_{3}, -CF_{3} y -OCH_{3} (con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo piridinilo).
El término V dentro de la presente invención representa -CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}- u -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}- pudiendo dichos grupos divalentes, en caso de ser asimétricos, estar conectados en ambas formas posibles al grupo W y U de un compuesto de fórmula (I). En una realización preferida de la invención la parte inicial de un grupo asimétrico V está unida al grupo W de un compuesto de fórmula (I) (eso significa que por ejemplo la parte -CH_{2} de -CH_{2}CH_{2}-O- está unida al grupo W de un compuesto de fórmula (I)).
El término T dentro de la presente invención representa -CONR^{1}- o -CH_{2}CONR^{1}-, que puede estar conectado en ambas formas posibles a la estructura de núcleo de biciclononeno de fórmula (I). En una realización preferida de la invención la parte inicial del grupo T está unida a la estructura del núcleo de biciclononeno de fórmula (I) (eso significa que por ejemplo la parte -C(=O) de -CONR^{1}- está unida a la estructura del núcleo de biciclononeno del compuesto de fórmula (I)). Preferentemente, el término T dentro de la presente invención representa -CONR^{1}- (en el que R^{1} representa alquilo C_{1-7} o cicloalquilo, preferentemente cicloalquilo, lo más preferiblemente ciclopropilo).
La expresión sales aceptables para uso farmacéutico abarca o bien sales con ácidos inorgánicos o bien ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido palmoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, y similares que son no tóxicos para los organismos vivos o en caso de que el compuesto de fórmula (I) sea ácido por naturaleza con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico, se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de fórmula (I) contienen dos o más átomos de carbono asimétricos y se pueden preparar en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, o meso-formas.
La presente invención abarca todas estas formas. Las mezclas pueden separarse de manera conocida per se, por ejemplo, por cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada, HPLC o cristalización.
Los compuestos de la invención además incluyen compuestos nitrosados de fórmula (I) que han sido nitrosados a través de uno o más sitios tales como oxígeno (condensación de hidroxilo), azufre (condensación de sulfhidrilo) y/o nitrógeno.
Los compuestos nitrosados de la presente invención se pueden preparar utilizando métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, métodos conocidos para nitrosar compuestos se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5.380.758 y 5.703.073; WO 97/27749; WO 98/19672; WO 98/21193; WO 99/00361 y Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983).
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Una realización preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en el que
X representa -NH-;
W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7};
U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3}, y halógeno; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3} y halógeno;
M representa arilo no sustituido; arilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxialquilo C_{1-7}, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3} y alcoxi C_{1-7}; con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo de piridinilo; y
R^{1} representa alquilo C_{1-7} o cicloalquilo;
en el que los sustituyentes restantes y símbolos son según se definen para la fórmula (I) anterior.
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En una realización preferida W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7}.
De forma particular, W representa un anillo tiazolilo.
De forma particular, W representa un anillo tiazolilo sustituido en su posición 2 con V y en su posición 5 con la plantilla de biciclononeno de fórmula (I).
En una realización preferida de la invención T representa -CONR^{1}-.
En otra realización preferida de la invención R^{1} representa un grupo ciclopropilo.
En otra realización preferida de la invención M representa arilo no sustituido; arilo mono- di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxialquilo C_{1-7}, y halógeno.
En otra realización adicional preferida de la invención M representa fenilo no sustituido; o fenilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3} y halógeno.
En otra realización de la invención M representa fenilo no sustituido; o fenilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7} y halógeno.
En otra realización preferida de la invención M representa 2,3-diclorofenilo.
En otra realización preferida de la invención M representa fenilo, sustituido en las posiciones 2 y 3 con grupos metilo.
En otra realización preferida de la invención M representa fenilo, sustituido en la posición 2 con un átomo de cloro y en la posición 3 con -CF_{3}.
En otra realización preferida de la invención M representa fenilo, sustituido en la posición 2 con un grupo metilo y en la posición 3 con metoxi.
En otra realización preferida de la invención V representa -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-.
En otra realización preferida más de la invención V representa -CH_{2}CH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-.
En otra realización preferida de la invención U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -CH(OH)CH_{3}, y halógeno; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, -CF_{3} y halógeno.
En otra realización preferida más de la invención U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, y halógeno; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, -CF_{3} y halógeno.
En otra realización de la invención X representa -NH-, -N(COCH_{3})-, o -N(CONHCH_{2}C(CH_{3})_{2}CONH_{2})-, especialmente -NH- o -N(COCH_{3})-, lo más preferiblemente -NH-.
Por lo tanto, la presente invención se refiere especialmente a compuestos de fórmula (I) en la que los significados de uno o más de los sustituyentes y símbolos según se definen para la fórmula (I), o una realización preferida de fórmula (I), se reemplazan por sus significados preferidos según se ha definido anteriormente.
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En una realización especialmente preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en la que
X representa -NH- o -N(L)-;
W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7};
V representa -CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, o -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-;
U representa fenilo di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, -CF_{3}, halógeno e hidroxialquilo C_{1-7}; o heteroarilo de cinco miembros di- o tri-sustituido que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, -CF_{3}, y halógeno;
T representa -CONR^{1}-;
Q representa metileno;
M representa fenilo di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, y halógeno;
L representa -COR^{3};
R^{1} representa cicloalquilo; y
R^{3} representa alquilo C_{1-7}.
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Un grupo de compuestos especialmente preferidos está representado por:
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)etil]-4-metiltiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico.
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(4-metil-5-trifluorometilisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,3,6-trifluorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
\newpage
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}-tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R, 5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)-fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S, 5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}-tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)-fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)-ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
\newpage
(2-cloro-3,4-dimetoxibencil)ciclopropil-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-metoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxibencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3,5-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(3-cloro-2-metilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3,5-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2-metil-3-trifluorometilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(3-cloro-2-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico.
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Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como o relacionadas con la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia miocárdica, cardiomiopatía, glomerulonefritis, cólico renal, complicaciones que resultan de la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, glaucoma, presión intra-ocular elevada, aterosclerosis, restenosis post-angioplastia, complicaciones a continuación de cirugía vascular o cardiaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, escleroderma, ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores, y otras enfermedades que se sabe están relacionadas con el sistema renina-angiotensina.
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Los compuestos de fórmula (I) son especialmente útiles para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardiaca, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, isquemia miocardial, cardiomiopatía, complicaciones que resultan de la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía.
En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con una desregulación del sistema renina-angiotensina, en particular a un método para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas, comprendiendo dichos métodos la administración a un paciente de una cantidad activa en el uso farmacéutico de un compuesto de fórmula (I).
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un material vehicular aceptable para uso farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas. Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar para administración entérica, parenteral o tópica. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, administración rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o por vía tópica, por ejemplo, en la forma de pomadas, cremas o aceites.
La invención además se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de manera que será familiar para cualquier experto en la técnica (véase por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science) reuniendo los compuestos descritos de fórmula (I) y sus sales aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma farmacéutica junto con los materiales vehiculares líquidos o sólidos, adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales vehiculares adecuados no son sólo materiales vehiculares inorgánicos, sino además materiales vehiculares orgánicos. De este modo, por ejemplo, se pueden utilizar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales vehiculares para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales vehiculares adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, no se requiere vehículo en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Materiales vehiculares adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Materiales vehiculares adecuados para inyecciones son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, gliceroles y aceites vegetales. Materiales vehiculares adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles líquidos y semi-líquidos. Materiales vehiculares adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Los habituales estabilizadores, conservantes, agentes emulsionantes y humectantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I) pueden variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que se ha de controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y se adaptará, evidentemente, a los requisitos individuales en cada caso particular.
En una realización preferida, esta cantidad está comprendida entre 2 mg y 1000 mg por día.
En una realización particular preferida, esta cantidad está comprendida entre 1 mg y 500 mg por día.
En una realización más particularmente preferida, esta cantidad está comprendida entre 5 mg y 200 mg por día.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I). De acuerdo con dicho procedimiento, uno o más ingredientes activos de la fórmula (I) se mezclan con excipientes inertes de manera conocida per se.
Los compuestos de fórmula (I) o las composiciones farmacéuticas antes mencionadas además son de uso en combinación con otros compuestos activos para uso farmacológico tales como inhibidores ACE, inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de aldosterona, antagonistas del receptor de la angiotensina II, antagonistas de receptores de endotelina, vasodilatadores, antagonistas de calcio, activadores de potasio, diuréticos, simpatolíticos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos y/u otros fármacos beneficiosos para la prevención o el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
La presente invención además se refiere a pro-fármacos de un compuesto de fórmula (I) que se convierten in vivo en el compuesto de fórmula (I) como tal.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar por los métodos que se presentan a continuación, por los métodos que se describen en los ejemplos o por métodos análogos.
En este documento se describe la química para el resto diazabiciclononeno más complejo. La misma química se puede utilizar para los restos oxaazabiciclononeno y tiaazabiciclononeno que se incluyen en la fórmula (I), utilizando además las preparaciones descritas en el documento WO 2004/096366.
El compuesto A (documento WO 2003/093267) en el Esquema 1 se puede transformar en un compuesto de tipo B, teniendo en cuenta que R^{a} representa un sustituyente que puede transformarse más tarde en el grupo U-V según se define en la fórmula (I). R^{a} puede modificarse durante la síntesis utilizando pasos químicos elementales, como protección/desprotección, oxidación/reducción. La unidad W-R^{a} puede introducirse típicamente mediante un acoplamiento de Negishi, un acoplamiento de Suzuki, o un acoplamiento de Stille, o más en general mediante un acoplamiento entre dos átomos de carbono con hibridación sp^{2}, catalizado por un complejo de metal de transición. Además, se puede contemplar un acoplamiento entre un átomo de carbono con hibridación sp^{2} y un átomo de nitrógeno con hibridación sp^{2}. Después de las operaciones del grupo protector, se obtiene un compuesto de tipo C, en el que PG representa un grupo protector adecuado. Una hidrólisis conduce a un compuesto de tipo D, luego un acoplamiento de amida conduce a un compuesto de tipo E. El sustituyente U según se define en la fórmula (I) se puede introducir por ejemplo mediante una reacción de Mitsunobu, o mediante una sustitución nucleófila, dando un compuesto de tipo F.
Si es necesario, se puede realizar una transesterificación a un éster de bencilo, por ejemplo (véase la solicitud de patente WO 03/093267) sobre el compuesto A. La siguiente química procedería según se describe en el esquema 1, salvo el paso de la hidrólisis, que sería reemplazado por una escisión reductiva del éster de bencilo.
El sustituyente W, o un precursor del mismo, se prepara de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía. Algunos derivados de oxazol y tiazol se pueden desprotonar selectivamente con un alquil litio, y a continuación se pueden unir al compuesto A mediante un acoplamiento de Negishi (véase parte experimental para detalles, por ejemplo Reeder, M. R., et al., Org. Process Research and Development, 2003, 7, 696).
Esquema 1
2
Derivados de isoxazol unidos en sus posiciones 3 ó 5 se pueden preparar por electrociclación entre un alquino y un N-óxido, según se describe en la bibliografía (Esquema 2). Como alternativa, un derivado de isoxazol se puede unir al resto de biciclononeno en su posición 5 según se describe en el Esquema 1, por vía de acoplamiento de Stille (C.-S. Li, E. Lacasse, Tetrahedron Lett., 43, 2002, 3565; H. M. R. Hoffmann, K. Gerlach, E. Lattmann, Synthesis, 1996, 164; K. Gothelf, I. Thomsen, K. B. G. Torssell, Acta Chim. Scand., 46, 1992, 494; T. Sakamoto, Y. Kondo, D. Uchiyama, H. Yamanaka, Tetrahedron, 47, 1991, 5111).
El compuesto A se puede transformar en los compuestos G o H según se describe en el Esquema 2 a través de un acoplamiento catalizado por metales de transición. Un sustituyente vinilo se puede unir a través de un acoplamiento de Negishi, por ejemplo, a partir de bromuro de vinil magnesio y compuesto A. Un sustituyente acetileno se puede unir mediante un acoplamiento de tipo Sonogashira. El compuesto H se transforma en un compuesto de tipo B por electrociclación oxidativa con un compuesto de la forma R^{a}CH=N-OH, o a partir de un compuesto de la forma R^{a}CH_{2}NO_{2}. El compuesto G se transforma luego en un compuesto de tipo J por transprotección, luego un compuesto de tipo J se convierte en un compuesto de tipo K por ozonólisis.
Según se describe en el Esquema 3, un compuesto de tipo K se puede convertir en un compuesto de tipo L. La hidrólisis del éster conduce a un compuesto de tipo M, luego un acoplamiento de amida a un compuesto de tipo N. La hidrogenólisis del grupo protector bencilo conduce a un compuesto de tipo O, luego una electrociclación con un compuesto de la forma HCCR^{a} conduce a un compuesto de tipo E.
Esquema 2
3 
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Esquema 3
4
La porción W-R^{a}, según se introduce en el Esquema 1 (compuesto A \rightarrow compuestos B) se puede preparar según se describe en la bibliografía. Se pueden ciclar derivados de tiazol a partir de un derivado de \alpha-bromocetona, o un derivado de \alpha-bromoaldehído, por un lado, y un derivado de tioamida por otro lado (véase por ejemplo: W. R. Dolbier, X. X. Rong, M. D. Bartberger, H. Koroniak, B. E. Smart, Z.-Y. Yang, J. Chem. Soc. Perkin 2, 1998, 219; K. Nacro, M. Baltas, L. Gorrichon, Tetrahedron, 1999, 55, 14013; E. Alvarez, M. T. Nuñez, V. S. Martín, J. Org. Chem., 1990, 55, 3429; K. Burger, E. Windeisen, E. Heistracher, T. Lange, A.-A. H. Abdel-Aleem, Monatshefte für Chem., 2002, 133, 41; C.-Y. Qian, Z.-T. Jin, B.-Z. Yin, K. Imafuku, J. Heterocacl. Chem., 1989, 26, 601; T. N. Birkinshaw, S. A. Harkin, P. T. Kaye, G. D. Meakins, A. K. Smith, J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 939). Derivados de oxazol se pueden preparar a partir del metil éster del ácido oxazol-4-carboxílico u oxazol-4-ilmetanol (C. M. Shafer, T. F. Molinski, Heterocycles, 2000, 53, 1157; P. Chiitari, Y. Hamada, T. Shioiri, Synlett, 1998, 1022). Derivados de 5-tributilestannanilisoxazol 3-sustituidos se pueden preparar a partir del correspondiente nitro compuesto, o derivado de oxima, con etiniltributilestannano (C.-S. Li, E. Lacasse, Tetrahedron Lett., 43, 2002, 3565; H. M. R. Hoffmann, K. Gerlach, E. Lattmann, Synthesis, 1996, 164; K. Gothelf, I. Thomsen, K. B. G. Torssell, Acta Chim. Scand., 46, 1992, 494; T. Sakamoto, Y. Kondo, D. Uchiyama, H. Yamanaka, Tetrahedron, 47, 1991, 5111). Otros ejemplos específicos se pueden hallar en la parte experimental.
Además un compuesto de tipo D se puede homologar con un compuesto de tipo P, por ejemplo mediante una transposición de Wolff, teniendo en cuenta que R^{b} representa un grupo adecuado, como por ejemplo metilo, etilo, o bencilo. Un compuesto de tipo P se hidroliza luego a un compuesto de tipo Q. Un acoplamiento de amida conduce a un compuesto de tipo R, luego el logro de la cadena U-V da un compuesto de tipo F.
Esquema 4
5
Algunas veces también es deseable transformar el grupo N-metilo en otro grupo protector PG tan pronto como sea posible. Según se describe en el Esquema 5 el compuesto A' (obtenido por hidrólisis y protección con Boc del 3-terc-butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-9-metil-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3,6-dicarboxílico, WO 2003/093267) se puede transformar en un compuesto de tipo W por la operación usual del grupo protector. Una acilación conduce luego al \beta-cetoéster de tipo X, ya sea utilizando LDA o LiHMDS como base, y luego un electrófilo de la forma R^{b}OCO(CN). Como alternativa, se puede utilizar NaH y luego R^{b}OCOOR^{b}. El triflato vinílico Y se obtiene luego utilizando procedimientos estándar. Un acoplamiento de Negishi, o cualquier acoplamiento carbono-carbono catalizado según se describe anteriormente, conduce a un compuesto de tipo Z. De este compuesto es fácil obtener, por ejemplo, un compuesto de tipo D (Esquema 1) por hidrólisis del éster.
Esquema 5
6
A partir de un compuesto de tipo Z, primero se puede lograr la cadena U-V-W así como, según se describe en el Esquema 6, dar un compuesto de tipo AA. Bajo ciertas circunstancias se puede preparar un compuesto de tipo AA directamente a partir de un compuesto de tipo Y también. La ruptura del grupo éster conduce a un compuesto de tipo AB, y luego un acoplamiento de amida por ejemplo conduce a un compuesto de tipo F.
Esquema 6
7
Una desprotección selectiva del grupo Boc en un compuesto de tipo F conduce a un compuesto de tipo AC según se describe en el Esquema 7. La alquilación o acilación conduce a un compuesto de tipo AD.
Esquema 7
8
La desprotección final de un compuesto de tipo AD da un compuesto de fórmula (I). Además, un compuesto de fórmula (I) con X = NH puede acilarse selectivamente en su posición 3. Además, si el sustituyente L deseado es igual a hidrógeno, un compuesto final de fórmula (I) se puede obtener directamente de un compuesto de tipo F.
El núcleo bicíclico de derivados de oxaazabiciclononeno (X = O en fórmula (I)), o derivados de tiaazabiciclononeno (X = S en fórmula (I)) se puede preparar según se describe en el documento WO 2004/096366, utilizando la química descrita en este documento.
Siempre son posibles otras combinaciones de secuencias, en la medida que lo permita la química. El experto en la técnica reconocerá tales posibilidades como variantes obvias de las secuencias presentadas en este documento.
Un compuesto enantioméricamente puro se puede preparar mediante separación de un compuesto intermedio o de un compuesto final por HPLC, utilizando una columna quiral. De otro modo, un material enantioméricamente puro se puede preparar mediante síntesis enantioselectiva, preferentemente una acilación enantioselectiva a un compuesto de tipo X (Esquema 5), según se describe en el documento WO 03/093267.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Sin embargo, no se tiene la intención de que limiten su alcance de manera alguna.
Química Abreviaturas (según se utilizan en este documento)
AcOH
Ácido acético
Ang
Angiotensina
ac.
acuoso/a
Boc
terc-butiloxicarbonilo
BSA
albúmina de suero bovino
Bu
butilo
BuLi
n-butillitio
CDI
carbonildiimidazol
conc.
concentrado/a
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-para-benzoquinona
DIBAL
hidruro de diisobutil aluminio
DIPEA
Diisopropiletilamina
DMAP
4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC\cdotHCl
clorhidrato de etil-N,N-dimetilaminopropilcarbodiimida
EIA
inmunoensayo enzimático
ELSD
Detección evaporativa de dispersión de luz
eq.
Equivalente(s)
ES
Electropulverización
Et
Etilo
EtOAc
acetato de etilo
FC
Cromatografía rápida
h
hora(s)
HOBt
hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía líquida de alta resolución
LC-EM
Cromatografía líquida - Espectroscopia de masas
LDA
diisopropilamida de litio
LiHMDS
hexametildisililazida de litio
m
meta
Me
metilo
MeOH
Metanol
min
minuto(s)
EM
Espectrometría de masas
NMO
N-metilmorfolina N-óxido
RMN
Resonancia magnética nuclear
org.
orgánico
p
para
PG
Grupo protector
Ph
fenilo
R_{f}
índice de retención (en TLC)
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado/a
sol.
solución
TBAF
fluoruro de tetra-n-butilamonio
TBDMS
terc-butildimetilsililo
TBME
terc-butil metil éter
tBuOH
terc-butanol
Tf
trifluorometilsulfonilo
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
TLC
Cromatografía en capa fina
TMAD
tetrametilaza dicarboxílico
t_{R}
tiempo de retención (en LC-EM o HPLC)
UV
ultra violeta
Vis
visible
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Condiciones de HPLC- o LC-EM (si no se indica lo contrario)
Analítica: columna Zorbax 59 SB Aqua, 4.6 x 50 mm de Agilent Technologies. Eluyentes: A: acetonitrilo; B: H_{2}O + 0.5% TFA. Gradiente: 90% B \rightarrow 5% B durante 2 min. Caudal: 1 ml/min. Detección: UV/Vis + EM.
Preparativa: columna Zorbax SB Aqua, 20 x 500 mm de Agilent Technologies. Eluyente: A: Acetonitrilo; B: H_{2}O + 0,05% de hidróxido de amonio (25% acuoso). Gradiente: 80% B \rightarrow 10% B durante 6 min. Caudal: 40 ml/min. Detección: UV + EM, o UV + ELSD.
Quiral, Analítica: columna Regis Whelk, 4,6 x 250 mm, 10 \mum. Eluyente A: EtOH + 0.05% de Et_{3}N. Eluyente B: hexano. Condiciones isocráticas, 60% B, durante 40 min, 1 ml/min. La mezcla isocrática puede variar, dependiendo de los compuestos.
Quiral, Preparativa: De acuerdo con las condiciones analíticas, pero sobre una columna Regis Whelk 01, 50x250 mm y un caudal de 100 ml/min.
Todo los t_{R} están en min.
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Parte experimental Procedimiento A para la formación de éter de arilo (Reacción de Mitsunobu)
El material de partida (0,05 mmol) se disolvió o se suspendió en tolueno (1,00 ml). Se agregó el derivado de fenol (0,075 mmol) en tolueno (0,50 ml). Se agregó TMAD (0,075 mmol) en tolueno (0,50 ml), seguido de tributilfosfina (0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego 2 h a 60ºC. Algunas veces fue necesario agregar una segunda porción de tributilfosfina y agitar durante toda la noche. Algunas veces, fue necesario THF como codisolvente para disolver los reactivos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se agregó agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC.
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Procedimiento B para la eliminación de un grupo protector Boc
El material de partida se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml/g de material de partida) y la solución se enfrió a 0ºC. Se agregó HCl 4M en dioxano (medio volumen de CH_{2}Cl_{2}) y la mezcla de reacción se dejó durante 2 h a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante HPLC dio el compuesto deseado a menos que se establezca lo contrario.
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Procedimiento C para un acoplamiento de amida con CDI
A una solución del ácido carboxílico (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml/mmol) se agregó CDI (1 eq.). La solución o suspensión se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0ºC. Se agregó la amina (6 eq.) y la solución o suspensión se agitó durante 2 h a la vez que calienta lentamente hasta temperatura ambiente. La solución o suspensión se lavó con agua (1x). Los extractos orgánicos se evaporaron a presión reducida y el residuo obtenido se utilizó posteriormente sin purificación.
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Procedimiento E para la reducción de una amida a una amina con LiAlH_{4}
A una solución de la amida (1 eq.) disuelta en THF (3 ml/mmol) se agregó cuidadosamente LiAlH_{4} (1M en THF, 3 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se calentó a 60ºC durante 3 h y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego a 0ºC. Para x g de LiAlH_{4} inicialmente agregados, se agregaron x g de agua, luego x g de NaOH acuoso al 15%, y finalmente tres veces x g de agua nuevamente. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche, se filtraron, y el precipitado se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó en una pequeña cantidad de MeOH. La solución se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice SCX (Varian, cat. No 12213039). La elución se inició con MeOH, y la aminas se eluyeron con NH_{3}/MeOH. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. Las aminas aisladas se utilizaron o bien sin purificación posterior o se purificaron mediante HPLC, dependiendo de la pureza.
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Procedimiento F para la aminación reductora
A una solución de benzaldehído (1 mmol) en MeOH (5 ml) se agregó ciclopropilamina (0,10 ml, 1,5 mmol). La solución se agitó durante toda la noche. Se agregó NaBH_{4} (0,031 g, 1,3 mmol) a 0ºC, y luego se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregó una solución de NaOH 1M acuoso, y se evaporó el MeOH. El residuo se extrajo con EtOAc (2x) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. Las aminas no se purifican posteriormente a menos que se establezca lo contrario.
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Procedimiento G para acoplamiento de amida
Una mezcla del derivado carboxílico (0,1 mmol), de la amina mencionada (0,3 mmol), DIPEA (0,4 mmol), DMAP (0,025 mmol), HOBt (0,1 mmol) y EDC\cdotHCl (0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se controló mediante LC-EM, y se agitó posteriormente en caso de que la reacción no se hubiera completado. Se llenó una jeringa de 2 ml con Isolute®, y se agregó HCl 1M acuoso (0,80 ml). Después de 5 min la mezcla de reacción se eluyó con CH_{2}Cl_{2}. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. A menos que se hubiera establecido lo contrario el producto bruto se utilizó posteriormente sin purificación.
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Preparación de precursores heterocíclicos 4,4,4-Trifluoro-N-hidroxi-2-metil-3-oxobutiramida
Se disolvió NaOH (2,01 g, 50,5 mmol) en agua (30 ml) a 0ºC. Se agregó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (1,75 g, 25,2 mmol) en agua (30 ml). Se agregó 2-metil-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (5,00 g, 25,2 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 90 min. Se agregó HCl acuoso conc. (26 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 4ºC. La mezcla se filtró, y el precipitado se secó a alto vacío a 40ºC. Esto dio una primera cosecha del compuesto del título (0,56 g, 12%). El filtrado se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El secado del residuo a alto vacío dio una segunda cosecha del compuesto del título (1,81 g, 38%; total: 2,37 g, 50%). LC-EM: t_{R} = 0,58, ES+: no visible.
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4-Metil-5-trifluorometil-isoxazol-3-ol
Se disolvió 4,4,4-trifluoro-N-hidroxi-2-metil-3-oxobutiramida (500 mg, 2,70 mmol) en H_{2}SO_{4} acuoso 90% (5,5 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante 90 min, y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (15 ml), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (EtOAc/heptano/AcOH 20:80:1 \rightarrow 25:75:1 \rightarrow 33:66:1) dio el compuesto del título (197 mg, 44%). TLC: R_{f} = 0,43 (EtOAc/heptano 1:1 + 1% AcOH).
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Metil éster del ácido 2-(2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)fluoroacético
Se mezclaron metil éster del ácido 2-fluoro-3-oxopentanoico (2,21 g, 14,9 mmol), etilenglicol (4,15 ml, 74,5 mmol), y BF_{3}.Et_{2}O (0,189 ml, 1,49 mmol) en ciclohexano (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera, agua, NaHCO_{3} acuoso sat., y salmuera nuevamente. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite (1,88 g, 52%).
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2-(2-Etil-[1,3]dioxolan-2-il)-2-fluoro-N-hidroxiacetamida
Una mezcla de metil éster del ácido 2-(2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)fluoroacético (1,50 g, 7,80 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1,07 g, 15,6 mmol) se disolvió en piridina (8 ml). Se agregó MeONa (30% en MeOH, 3,94 ml, 15,6 mmol) lentamente gota a gota durante 15 min. Se agregó más piridina (8 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se filtró. Se agregó AcOH (1 ml) al filtrado. La mezcla se agitó durante 5 min, luego los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:10) dio el compuesto del título (502 mg, 40%).
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5-Etil-4-fluoroisoxazol-3-ol
Una solución de 2-(2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)-2-fluoro-N-hidroxiacetamida (502 mg, 2,60 mmol) en H_{2}SO_{4} conc. (1,2 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego durante 2 h a 50ºC. La mezcla se vertió en hielo, y esta mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El secado del residuo a alto vacío dio el compuesto del título (280 mg, 82%). LC-EM: t_{R} = 0,66, ES+: no visible.
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4-(But-3-enil)tiazol
A una solución amarilla turbia de P_{2}S_{5} (1,020 g, 4,59 mmol) disuelta en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se agregó formamida (0,675 ml, 16,9 mmol). La solución se calentó a 65ºC durante 10 min y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Una solución de 1-bromohex-5-en-2-ona (Dolbier Jr., W. R.; Rong, X. X.; Bartberger, M. D.; Koroniak, H.; Smart, B. E.; Yang, Z.-Y.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1998, 219; Bahari, K. B.; Deodhar, D. J.; Hesabi, M.-M.; Hill, J.; Kosmirak, M.; M'Hamedi, A.; Morley, A., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 2393; 2,012 g, 11,4 mmol) disuelta en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se agregó luego a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 65ºC durante 20 min y luego a 110ºC durante 80 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (6 ml) y HCl conc. (1,25 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 h. La solución se enfrió luego en un baño de hielo, y se agregó H_{2}O_{2} (1,4 ml, 35%, 16,9 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción luego se hizo básica con NaOH 2M acuoso y NaHCO_{3} acuoso sat. hasta que se obtuvo un pH de aproximadamente 8. La solución resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 150 ml). Las capas orgánicas se recolectaron, se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida dando un aceite de color marrón (1,20 g). El producto bruto se purificó mediante FC (heptano/EtOAc 9:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow 7:3) dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,705 g, 85% de pureza, 40% de rendimiento). R_{f} = 0,45 (heptano/EtOAc, 7:3). LC-EM: t_{R} 0,71 min, ES+: 140.
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(rac.)-4-(Tiazol-4-il)butan-1,2-diol
A una solución de 4-but-3-eniltiazol (2,07 g, 14,9 mmol) en THF (20 ml), tBuOH (10 ml) y agua (5 ml), se agregó NMO (2,21 g, 16,4 mmol). Se agregó OsO_{4} (2,5% en peso en tBuOH, 3,74 ml, 0,298 mmol). La solución se agitó durante 3 h. Se agregó una solución de Na_{2}SO_{3} (1,5 g) en 20 ml de agua. Se agregó salmuera (200 ml) y esta mezcla se extrajo con EtOAc (4x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 3:7 \rightarrow 1:1 \rightarrow 3:1 \rightarrow EtOAc \rightarrow MeOH/EtOAc 1:9) dio el compuesto del título (1,63 g, 63%).
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3-Tiazol-4-il-propionaldehído
Se agregó NaIO_{4} (2,40 g, 11,3 mmol) a una solución de (rac.)-4-tiazol-4-ilbutan-1,2-diol (1,62 g, 9,37 mmol) en THF (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, y se agregó EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera, y con NaHCO_{3} acuoso sat. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El secado del residuo a alto vacío dio el compuesto bruto del título (1,04 g, 79%), el cual se utilizó posteriormente sin purificación. LC-EM: t_{R} = 0,32, ES+: 142,11.
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3-Tiazol-4-il-propan-1-ol
Se agregó NaBH_{4} (1,68 g, 44,4 mmol) a una solución de 3-tiazol-4-il-propionaldehído (4,35 g, 29,3 mmol) en MeOH (80 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC, luego durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se agregó hielo. La mezcla se evaporó parcialmente a presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc. Esta mezcla se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:1 \rightarrow EtOAc \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 1:9) dio el compuesto del título (4,01 g, 93%). LC-EM: t_{R} = 0,34, ES+: 144,16.
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4-[3-(terc-Butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol
Una solución de 3-tiazol-4-il-propan-1-ol (610 mg, 4,26 mmol), DIPEA (1,82 ml, 10,7 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y TBDMS-Cl (964 mg, 6,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1M acuoso, NaHCO_{3} acuoso sat., y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 \rightarrow 2:8 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (996 mg, 91%). LC-EM: t_{R} = 1,06, ES+: 258,18.
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3-(5-Tributilestannanilisoxazol-3-il)propan-1-ol
Se disolvió 4-hidroxibutiraldehído oxima (Paul, R.; Fluchaire, M.; Collardeau, G. Bull. Soc. Chim. France, 1950, 668; 11,5 g, 112 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (600 ml). Se agregaron KHCO_{3} (16,8 g, 168 mmol), luego etiniltributilestaño (35,3 g, 112 mmol), luego N-clorosuccinimida (16,4 g, 123 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:5 \rightarrow 1:4 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (13,0 g, 28%). LC-EM: t_{R} = 1,17, ES+: 418,20.
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Etil éster del ácido oxazol-4-carboxílico
A una solución de ácido fórmico (8,62 ml, 228 mmol) en THF seco (200 ml) se agregó en porciones CDI (37,05 g, 228 mmol), por lo que se produjo desprendimiento de gas. La mezcla se agitó durante 30 min, y se agregó una solución de isocianoacetato de etilo (25 ml, 228 mmol) en Et_{3}N (60,5 ml, 434 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó agua, y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano; 1:5 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (27,2 g, 84%). LC-EM: t_{R} = 0,58, ES+: 142,07.
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Oxazol-4-il-metanol
A una solución etil éster del ácido oxazol-4-carboxílico (26,66 g, 189 mmol) en THF (550 ml) se agregó LiBHEt_{3} gota a gota a -78ºC (1M en THF, 341 ml, 341 mmol). Cuando se terminó la adición, la mezcla se agitó durante 10 min a -78ºC, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Cuando la mezcla de reacción había alcanzado la temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se diluyó con Et_{2}O. La mezcla se lavó con poco agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 \rightarrow 97:3 \rightarrow 95:5 \rightarrow 93:7) dio el compuesto del título (13,5 g, 72%). LC-EM: t_{R} = 0,20, ES+: 141,08.
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Oxazol-4-carbaldehído
A una solución de cloruro de oxalilo (17,3 ml, 204 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml) se agregó gota a gota a -63ºC una solución de DEMO (19,3 ml, 272 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml). La mezcla se agitó a -63ºC durante 15 min, y se agregó una solución del oxazol-4-il-metanol (13,5 g, 204 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (200 ml) a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a -63ºC durante 60 min, y se agregó Et_{3}N (53,1 ml, 381 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combinó con ácido cítrico acuoso al 10%, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x) y con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una pequeña cantidad de NaHCO_{3} acuoso sat., y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), y con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (Et_{2}O/éter de petróleo; 1:1 \rightarrow 2:1\rightarrow 4:1 \rightarrow 1:0) dio el compuesto del título (11,9 g, 86%). R_{f} = 0,65 (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9).
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Etil éster del ácido 3-(oxazol-4-il)acrílico
Se disolvió trietilfosfonoacetato (29,4 ml, 147 mmol) en Et_{2}O seco (200 ml) en nitrógeno. La solución se enfrió a -78ºC, y se agregó lentamente BuLi (1,6 M en hexano, 85 ml, 136 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a -78ºC, y se agregó lentamente una solución del oxazol-4-carbaldehído (11,9 g, 122 mmol) en Et_{2}O seco. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se combinó con Et_{2}O y agua, y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat.. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y los disolventes se eliminaron cuidadosamente a presión reducida (producto volátil). La purificación del residuo mediante FC (heptano/EtOAc; 1,5:1 \rightarrow 1:1\rightarrow 1:2) dio el compuesto del título (15,1 g, 74%). LC-EM: t_{R} = 0,77, ES+: 209,10.
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3-Oxazol-4-il-propan-1-ol
A una solución de etil éster del ácido 3-oxazol-4-il-acrílico (13,1 g, 90,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (50 ml) a -78ºC se agregó gota a gota DIBAL (1M en hexano, 181 ml, 181 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, luego se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente a la vez que se continuó con la agitación durante toda la noche. Se agregó tartrato de sodio y potasio acuoso sat., y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. Este producto bruto se purificó mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH; 49:1 \rightarrow 48:2 \rightarrow 47:3 \rightarrow 46:4 \rightarrow 45:5). A una solución de este material en EtOH seco (120 ml) se agregó Pd sobre carbón (10%, 700 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo H_{2} durante 3 h. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El secado del residuo a alto vacío dio el compuesto del título (8,45 g, 73%). LC-EM: t_{R} = 0,45, ES+: 128,15.
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4-[3-(terc-Butildimetilsilaniloxi)propil]oxazol
A una solución de 3-oxazol-4-il-propan-1-ol (1,14 g, 8,96 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) a 0ºC se agregaron Et_{3}N (3,12 ml, 22,4 mmol) y TBDMS-Cl (2,02 g, 13,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó en Et_{2}O, y la mezcla se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (heptano/Et_{2}O; 30:1 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (1,84 g, 85%). LC-EM: t_{R} = 1,06, ES+: 242,28.
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2-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)etoxi]tiazol
Se suspendió NaH (suspensión al 50% en aceite, 2,98 g, 62,1 mmol) en hexano y se lavó dos veces. Luego se agregó THF (20 ml) seguido por una solución de 2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etanol (McDougal, P. G.; Rico, J. G.; Oh, Y. I.; Condon, B. D., J. Org. Chem., 1986, 51, 3388, 9,49 g, 53,8 mmol) en THF (30 ml) a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó luego durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se agregó gota a gota 2-bromotiazol (6,79 g, 41,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó luego a reflujo durante 20 h. Se agregó cuidadosamente NH_{4}Cl acuoso sat. y el producto se extrajo con Et_{2}O (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (Et_{2}O/hexano 5:95) dio el compuesto del título (3,80 g, 35%). LC-EM: t_{R} = 1,08, ES+: 260,23.
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Tiazol-2-carbaldehído
Una solución de 2-bromotiazol (10,00 g, 60,96 mmol) en Et_{2}O (43 ml) se agregó gota a gota durante 1 h a una solución enfriada (-78ºC) de BuLi (1,6M en hexano, 46 ml, 73,52 mmol). La mezcla resultante se agitó a -70ºC durante 20 min, luego se agregó una solución de DMF (7,50 ml, 97,5 mmol) a lo largo de 1 h, al tiempo que la temperatura se mantuvo por debajo de -65ºC. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara -40ºC a lo largo de 1 h, luego se agitó a esa temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC, y se agregó HCl 4M acuoso. Las dos capas se separaron. La capa orgánica se extrajo con HCl 4M acuoso. Las capas acuosas combinadas se neutralizaron con K_{2}CO_{3}, y se extrajeron con Et_{2}O (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío dando el compuesto del título (6,88 g, 99%) en forma de un aceite de color marrón que no se purificó posteriormente. R_{f} = 0,60 (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9).
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Tiazol-2-ilmetanol
Una solución agitada y enfriada (-60ºC) de tiazol-2-carbaldehído (3,97 g, 35,1 mmol) en MeOH (35 ml) se trató con NaBH_{4} (1,33 g, 35,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 2 h, luego se diluyó cuidadosamente con acetona (2,7 ml), y se dejó calentar a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc) dio el compuesto del título (3 g, 74%) en forma de un aceite de color naranja que cristalizó a -20ºC, y permaneció sólido tras calentamiento a temperatura ambiente. LC-EM: t_{R} = 0,26 min, ES+: 116,13.
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Metil éster del ácido (tiazol-2-ilmetoxi)-acético
Se agregó NaH (dispersión en aceite al 55%, 1,4 g) a una solución agitada de tiazol-2-ilmetanol (3,55 g, 30,8 mmol) en THF (155 ml). La suspensión se calentó luego a 45ºC durante 1 h, y se agregó bromoacetato de metilo (3,40 ml, 37,0 mmol). Se continuó con la agitación a 45ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, las fases se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9) dio el compuesto del título (5,50 g, 95%) en forma de un aceite de color naranja. LC-EM: t_{R} = 0,62 min, ES+: 188,14.
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2-(Tiazol-2-ilmetoxi)etanol
Una solución enfriada (0ºC) de metil éster del ácido (tiazol-2-ilmetoxi)acético (31,0 g, 165,6 mmol) en MeOH (830 ml) se trató en porciones con NaBH_{4} (31,0 g, 1,66 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó luego con agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (22,9 g, 87%) que no se purificó posteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,44 min, ES+: 160,19.
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2-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)etoximetil]tiazol
Se agregaron TBDMS-Cl (2,4 g, 15,7 mmol) e imidazol (1,10 g, 16,9 mmol) a una solución de 2-(tiazol-2-ilmetoxi)etanol (2,45 g, 15,39 mmol) en THF (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h, se repartió entre NH_{4}Cl acuoso sat. y Et_{2}O. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida dando el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (22,93 g, 87%) que no se purificó posteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,06 min, ES+: 274,24.
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2,6-Dicloro-4-hidroximetilfenol
Se agregó gota a gota BH_{3} (1M en THF, 250 ml, 250 mmol) a una solución enfriada de ácido 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico (20 g, 96,6 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min., y luego a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla lechosa se enfrió a 0ºC, y se agregaron gota a gota MeOH (150 ml), y luego agua (100 ml). La mezcla se agitó posteriormente a 0ºC durante 15 min, y luego a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró luego parcialmente a presión reducida. Se agregaron EtOAc (200 ml) y agua (50 ml) al residuo, y las fases se agitaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo posteriormente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 100:1) condujo al compuesto del título en forma de un sólido levemente beige (17,86 g, 96%). LC-EM: t_{R} = 0,69 min.
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3,5-Dicloro-4-hidroxibenzaldehído
Se disolvió 2,6-dicloro-4-hidroximetilfenol (3,56 g, 18,4 mmol) en dioxano, y se agregó DDQ (4,19 g, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se filtró. El filtrado se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La cristalización de EtOAc dio el compuesto del título (0,77 g, 22%). LC-EM: t_{R} = 0,82 min.
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(rac.)-2,6-Dicloro-4-(1-hidroxietil)fenol
Una solución de 2,6-dicloro-4-hidroximetilfenol (1,635 g, 8,56 mmol) en Et_{2}O (30 ml) se enfrió a -78ºC. Se agregó gota a gota MeMgBr (3M en Et_{2}O, 7,15 ml, 21,5 mmol) a la mezcla de reacción fría a lo largo de 18 min. Se agregó nuevamente Et_{2}O (20 ml) durante la adición de MeMgBr. Se continuó con la agitación a -78ºC durante 1 h, y luego se dejó la mezcla de reacción calentar a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se agregó gota a gota NH_{4}Cl acuoso sat. (10 ml). Se dejó la mezcla calentar a temperatura ambiente, y se agregaron NH_{4}Cl acuoso sat. adicional (35 ml) y agua (35 ml). Se separaron luego las fases y se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron luego con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante FC (EtOAc/heptano, 1:1) dio el compuesto del título (1,683 g, 95%). LC-EM: t_{R} = 0,74 min.
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(rac.)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-5-[1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1,3-diclorobenceno
A una solución de (rac.)-2,6-dicloro-4-(1-hidroxietil)fenol (100 mg, 0,483 mmol) en DMF (5,5 ml) se agregaron TBDMS-Cl (175 mg, 1,16 mmol), e imidazol (145 mg, 2,42 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se enfrió a 0ºC, y se agregó NH_{4}Cl acuoso sat. La mezcla se extrajo con heptano/Et_{2}O (1/1, 4x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (188 mg, 90%). LC-EM: t_{R} = 1,35 min, ES+: 435,20.
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(rac.)-4-[1-(terc-Butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenol
Una solución de (rac.)-2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-5-[1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-1,3-diclorobenceno (188 mg, 0,432 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (76,2 mg, 0,126 mmol) en una mezcla de DMF (0,50 ml) y agua (50 \mul) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó Et_{2}O (75 ml). La solución se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (CH_{2}Cl_{2}) dio el compuesto del título (122 mg, 88%). LC-EM: t_{R} = 1,15 min.
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2,6-Dicloro-3,4-dimetilfenol
A una solución de 3,4-dimetilfenol (3,00 g, 24,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agregó SO_{2}Cl_{2} (4,98 ml, 61,3 mmol). La solución resultante se calentó a 50ºC durante 4 h. La mezcla se vertió en hielo-agua. Se agregó CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con agua, luego con NaHCO_{3} acuoso sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (EtOAc/heptano 1:4) dio el compuesto del título (1,174 g, 25%). LC-EM: t_{R} = 0,97 min. R_{f} = 0,38 (EtOAc/heptano 1:4).
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3-Tiazol-2-il-prop-2-in-1-ol
Se agregaron alcohol propargílico (0,72 ml, 12,1 mmol) y 2-bromotiazol (2,00 g, 12,2 mmol) a una suspensión de monohidrato de acetato cúprico (122 mg, 0,61 mmol), PPh_{3} (0,32 g, 1,219 mmol) y bis(benzonitrilo) dicloropaladio (58 mg, 0,512 mmol) en diisopropilamina (6 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante toda la noche, luego se repartió entre NH_{4}Cl acuoso sat. y Et_{2}O. La capa acuosa se extrajo nuevamente con Et_{2}O, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,06, 62%). LC-EM: t_{R} = 0,55 min, ES+: 140,15.
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3-Tiazol-2-il-propan-1-ol
Se agregó Pd sobre carbón (0,5 g) a una solución de 3-tiazol-2-il-prop-2-in-1-ol (2,31 g, 16,6 mmol) en EtOH (85 ml), y la mezcla se sometió a una atmósfera de H_{2} durante toda la noche.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó a completamente con EtOH, y los disolventes se eliminaron al vacío dando el compuesto del título (2,16 g, 91%), el cual no se purificó posteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,30 min, ES+: 144,14.
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2-[3-(terc-Butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol
Se agregaron TBDMS-Cl (10,74 g, 71,2 mmol) e imidazol (5,38 g, 76,8 mmol) a una solución de 3-tiazol-2-il-propan-1-ol (10,0 g 69,8 mmol) en THF (350 ml). Se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}Cl acuoso sat. y Et_{2}O. La capa acuosa se extrajo nuevamente con Et_{2}O, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (13,00 g, 72%). LC-EM: t_{R} = 1,05 min, ES+: 258,24.
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2-(Tiazol-2-iloxi)etanol
Se agregó ácido para-toluenosulfónico (11,2 g, 58,0 mmol) a una solución de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]tiazol (15,0 g, 58,0 mmol) en MeOH (300 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Se agregó NaHCO_{3} acuoso sat. hasta que se alcanzó un pH de 6-7. Los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat. (1x), y la fase acuosa se retroextrajo con EtOAc (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc/heptano 1:1) dio el compuesto del título (5,43 g, 65%). LC-EM: t_{R} = 0,48 min, ES+: 146,09.
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2-[2-(2,6-Dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol
Una mezcla de 2-(tiazol-2-iloxi)etanol (6,39 g, 44,0 mmol), 2,6-dicloro-p-cresol (15,6 g, 88,0 mmol), dipiperidida-azodicarboxílica (22,2 g, 88,0 mmol) y PBu_{3} (85%, 38,3 ml, 132 mmol) en tolueno (325 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró, y el precipitado se lavó a fondo con tolueno. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó con NaOH 1M acuoso (4x). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc/heptano 1:19 \rightarrow 1:9 \rightarrow 1:4) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (9,24 g, 69%). LC-EM: t_{R} = 1,06 min, ES+: 304,05.
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2-Cloro-3,5-dimetoxibenzaldehído
A una suspensión de peryodinano Dess-Martin (1,38 g, 32,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) se agregó terc-butanol (3,05 ml, 32,5 mmol). Después de agitar durante 15 min, se agregó una solución de alcohol 2-cloro-3,5-dimetoxibencílico (H. Newman, R.B. Angier, J. Org. Chem., 1966, 31, 1462-1464) (5,06 g, 25,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de agitar durante 1 h, se agregó EtOAc (200 ml) y la mezcla se lavó con NaOH 1M acuoso. La fase orgánica se evaporó, y el producto bruto se disolvió nuevamente en EtOAc (200 ml), y se lavó sucesivamente con NaOH 1M acuoso (2x), agua (2x) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El aldehído se utilizó sin purificación posterior. LC-EM: t_{R} = 0,92 min.
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2-Metil-3-trifluorometilbenzaldehído
A una solución de alcohol 2-metil-3-trifluorometilbencílico (0,500 g, 2,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agregó MnO_{2} activado (2,29 g, 26,3 mmol). Después de agitar durante 72 h, la mezcla se filtró sobre Celite, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El aldehído se utilizó en el siguiente paso sin purificación posterior. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 10,40 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 2,8 (s, 3H).
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2-Cloro-3-metoxibenzaldehído
A una solución de N,N',N'-trimetiletilendiamina (2,77 g, 21,4 mmol) en tolueno (50 ml) se agregó BuLi (13,0 ml, 20,8 mmol) gota a gota a 0ºC. Después de agitar durante 15 min a 0ºC, se agregó m-anisaldehído (2,44 g, 20 mmol), y la mezcla se agitó 30 min a 0ºC. PhLi (30 ml, 60 mmol) se agregó luego a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se enfrió a -30ºC, y se agregaron 25 ml de THF seguidos de hexacloroetano (14,2 g, 60 mmol) en THF (25 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla durante 3 h. Luego se vertió con agitación sobre HCl 5M acuoso (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con NaOH 1M acuoso, HCl 1M acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc/heptano 5:95\rightarrow1:9) dio el aldehído deseado, que se purificó posteriormente por cristalización (EtOAc/heptano, 0ºC) dando 1,50 g del producto del título puro. LC-EM: t_{R} = 0,88 min.
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2-Cloro-3-trifluorometilbenzaldehído
Se agregó BuLi (1,6 M en hexano, 173 ml, 277 mmol) a una solución de 2-trifluorometil-clorobenceno (50,0 g, 277 mmol) en THF (500 ml) a -70ºC. La solución se agitó durante 2 h a -70ºC, y se agregó DMF (21,3 ml, 277 mmol) en THF (100 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua (200 ml), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (heptano/EtOAc 20:1) dio el compuesto del título (37,4 g, 65%). LC-EM: t_{R} = 0,96 min.
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(3-Cloro-2-fluorobencil)ciclopropilamina
Se preparó a partir de 3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (5,57 g, 35 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente (7,00 g, rendimiento cuantitativo). LC-EM: t_{R} = 0,57 min, ES+: 200,15.
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(3-Cloro-2-metilbencil)ciclopropilamina
Se preparó a partir de ácido 3-cloro-2-metilbenzoico (4,80 g, 28,1 mmol) y ciclopropilamina de acuerdo con los procedimientos C y E descritos anteriormente (5,50 g, cuantitativo en dos pasos). LC-EM (3-cloro-N-ciclopropil-2-metilbenzamida): t_{R} = 0,81 min, ES+: 210,11; LC-EM (compuesto del título): t_{R} = 0,62 min, ES+: 196,05.
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(2-Cloro-3-fluorobencil)ciclopropilamina
Se preparó a partir de ácido 2-cloro-3-fluorobenzoico (2,00 g, 11,5 mmol) y ciclopropilamina de acuerdo con los procedimientos C y E descritos anteriormente, y se purificó sobre amberlyst A15 (1,86 g, 81% en dos pasos). LC-EM (2-cloro-N-ciclopropil-3-fluorobenzamida): t_{R} = 0,76 min, ES+: 214,10; LC-EM (compuesto del título): t_{R} = 0,60 min, ES+: 200,12.
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(2-Cloro-3,5-dimetoxibencil)ciclopropilamina
Se preparó a partir de 2-cloro-3,5-dimetoxibenzaldehído (4,01 g, 20,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente (4,40 g, 91%). LC-EM: t_{R} = 0,64 min, ES+: 242,06.
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(2-Cloro-3,4-dimetoxibencil)ciclopropilamina
Se preparó a partir de 2-cloro-3,4-dimetoxi-benzaldehído (1,00 g, 4,98 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente, y se purificó mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 \rightarrow 2:8 \rightarrow 3:7) (1,12 g, 93%). LC-EM: t_{R} = 0,63 min, ES+: 242,10.
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Ciclopropil-(2-metil-3-trifluorometilbencil)amina
Se preparó a partir de 2-metil-3-trifluorometil-benzaldehído (400 mg, 2,13 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente (0,28 g, 57%). LC-EM: t_{R} = 0,69 min, ES+: 230,18.
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(2-Cloro-3-metoxibencil)ciclopropilamina
Se preparó a partir de 2-cloro-3-metoxibenzaldehído (1,00 g, 5,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente (1,10 g, rendimiento cuantitativo). LC-EM: t_{R} = 0,61 min, ES+: 212,27.
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Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amina
Se preparó a partir de 2,3-dimetilbenzaldehído (4,48 g, 33,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente (4,57 g, 78%). LC-EM: t_{R} = 0,58 min, ES+: 176,21.
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Ciclopropil-(2,3-difluorobencil)amina
Se preparó a partir de 2,3-difluorobenzaldehído (4,31 g, 30,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente y se purificó mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 \rightarrow 2:8) (3,78 g, 68%). LC-EM: t_{R} = 0,47 min, ES+: 184,15.
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Ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxibencil)amina
Se preparó a partir de 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído (4,69 g, 30,4 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente y se purificó mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 \rightarrow 2:8 \rightarrow 3:7) (4,16 g, 70%). LC-EM: t_{R} = 0,56 min, ES+: 196,15.
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Ciclopropil-(3,5-difluorobencil)amina
Se preparó a partir de 3,5-difluorobenzaldehído (2,87 g, 20 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente y se purificó mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 \rightarrow 2:8 \rightarrow 3:7) (1,85 g, 50%). LC-EM: t_{R} = 0,52 min, ES+: 184,16.
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(2-Cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamina
La mezcla de 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (37,4 g, 179,5 mmol) y ciclopropilamina (25,2 ml, 359,1 mmol) en MeOH (500 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se agregó NaBH_{4} (9,2 g, 233,4 mmol) a 0ºC y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó NaOH 1M (100 ml) y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se agregó salmuera (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Se agregó HCl 2N (100 ml) y se extrajo con Et_{2}O (3x100 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 2N (100 ml). A la fase acuosa combinada se agregó NaOH 2N (hasta pH = 14) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto correspondiente se aisló en forma de un líquido incoloro (33,7 g, 75%). LC-EM: t_{R} = 0,66 min; ES+: 250,17.
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Ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)amina
Se preparó a partir de 3-fluoro-2-metilbenzaldehído (2,88 ml, 25 mmol) de acuerdo con el procedimiento F descrito anteriormente y se purificó mediante FC (EtOAc/heptano 1:4 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:1) (2,81 g, 62%). LC-EM: t_{R} = 0,73 min, ES+: 180,24.
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Preparación de ciclopropil-(2-metoxi-3-metilpiridin-4-ilmetil)amina a) 2-cloro-3,N-dimetil-N-feniloisonicotinamida
A la solución de 2-cloro-N-feniloisonicotinamida (Epsztajn, J.; Bieniek, A.; Plotka, M. W.; Suwald, K., Tetrahedron, 1989, 45, 7469, 139,8 g, 601 mmol) en THF (1 L) se agregó BuLi a-78ºC (1,6 M en hexano, 826 ml, 1321 mmol) durante 2 h, mientras que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo -65ºC. La mezcla luego se agitó durante 30 min. a esta temperatura. Se agregó yoduro de metilo (123 ml, 1,98 mol) y la mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC. La mezcla se dejó calentar lentamente a 33ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se agregó agua gota a gota (300 ml), luego se agregó NH_{4}OH al 10% acuoso (300 ml), y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC dio el producto en forma de un material amorfo de color amarillo pálido (124,92 g, 80%).
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b) 2-cloro-3-metilpiridin-4-carbaldehído
A una solución de 2-cloro-3,N-dimetil-N-feniloisonicotinamida (124,9 g, 479 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1300 ml) se agregó a -78ºC DIBAL (1M en THF, 719 ml, 719 mmol) durante 1 h, y la mezcla se agitó luego durante 2 h a esta temperatura. Se agregó DIBAL (1M en THF, 281 ml, 281 mmol) nuevamente, y la mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 30 min. Se agregó tartrato de potasio sódico acuoso sat. (500 ml) durante 30 min, se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 ml), la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4,} se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC dio el producto (58,35 g, 78%) en forma de cristales de color amarillo pálido.
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c) (2-cloro-3-metilpiridin-4-ilmetil)ciclopropilamina
Una mezcla de 2-cloro-3-metilpiridina-4-carbaldehído (58,35 g, 375 mmol) y ciclopropilamina (52,6 ml, 750 mmol) en MeOH (800 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agregó NaBH_{4} (18,4 g, 488 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó NaOH 1M acuoso (250 ml) y los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC dio el compuesto (54,56 g, 74%) en forma de un líquido de color amarillo pálido.
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d) ciclopropil-(2-metoxi-3-metilpiridin-4-ilmetil)amina
Una mezcla de (2-cloro-3-metilpiridin-4-ilmetil)ciclopropilamina (10,0 g, 50,8 mmol) y metóxido de sodio (13,73 g, 254 mmol) en dioxano (40 ml) se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el sólido restante se lavó con Et_{2}O (2x). Los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC dio el compuesto del título (8,8 g, 90%) en forma de un líquido de color amarillo pálido.
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Preparación de los bloques de construcción terc-Butil éster del ácido 9-metil-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (A')
El compuesto A (WO 03/093267, 105 g, 289 mmol) se disolvió en HCl 6M acuoso (513 ml) para obtener una solución marrón. Esta mezcla de reacción se agitó luego a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió luego a -18ºC, y se hizo básica con NaOH, hasta un pH = 10. Luego se agregaron EtOH (172 ml) y Boc_{2}O (63,1 g, 289 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. El pH se controló (pH = 8), y la reacción se hizo básica nuevamente con NaOH hasta pH = 11-12. Se agregó Boc_{2}O (31,6 g, 145 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La mezcla se concentró y se secó a alto vacío durante toda la noche. El residuo se trituró con EtOH, y se agitó 5 min. La suspensión se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación mediante FC (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 \rightarrow 90:10) dio el compuesto del título (50,1 g, 68%). LC-EM: t_{R} = 0,50 min; ES+: 255,24.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-4-metiltiazol-2-il}-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B1)
Este compuesto se preparó de acuerdo con M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696, partiendo del compuesto A (WO 03/093267; 9,99 g, 21,7 mmol), 5-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-4-metiltiazol (se preparó a partir de 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol, TBDMS-Cl, e imidazol en DMF; 11,2 g, 43,6 mmol), BuLi (1,6M en hexano, 30 ml, 48 mmol), ZnCl_{2} (17,8 g, 130 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (1,25 g, 1,1 mmol), y THF (44 ml). La purificación mediante FC dio el compuesto del título (5,96 g, 49%). LC-EM: t_{R} = 0,97 min; ES+: 566,30.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol-2-il}-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B2)
Este compuesto se preparó de acuerdo con M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696, partiendo del compuesto A (WO 03/093267; 16,3 g, 35,5 mmol), 4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-propil]tiazol (6,10 g, 23,7 mmol), BuLi (1,6M en hexano, 22,2 ml, 35,5 mmol), ZnCl_{2} (12,9 g, 94,8 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (1,37 g, 1,19 mmol), y THF (295 ml). La purificación mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99 \rightarrow 2:98 \rightarrow 4:96 \rightarrow 6:94) dio el compuesto del título (11,4 g, 85%). LC-EM: t_{R} = 0,94 min; ES+: 566,93.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-[3-(3-hidroxipropil)isoxazol-5-il]-9-metil-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B3)
El compuesto A (21,5 g, 50,0 mmol) se disolvió en dioxano (500 ml) en nitrógeno. Se agregaron un complejo de tris[dibencilidenacetona]dipaladio-CHCl_{3} (1,10 g, 1,07 mmol), y AsPh_{3} (2,49 g, 8,14 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 min. Se agregó una solución de 3-(5-tributilestannanilisoxazol-3-il)propan-1-ol (13,0 g, 31,3 mmol) en dioxano (20 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 5,5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase acuosa se retroextrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99 \rightarrow 2:98 \rightarrow 3:97 \rightarrow 4:96 \rightarrow 5:95) dio el compuesto del título (3,56 g, 26%). LC-EM: t_{R} = 0,67 min; ES+: 436,14.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]isoxazol-5-il}-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B4)
Una mezcla del compuesto B3 (3,56 g, 8,17 mmol), imidazol (1,39 g, 20,4 mmol), y TBDMS-Cl (1,85 g, 12,2 mmol) en DMF (70 ml) se agitó a 0ºC durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con 10% de Na_{2}CO_{3} acuoso (2x), y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:6 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (2,47 g, 55%). LC-EM: t_{R} = 0,94 min; ES+: 550,40.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(R*,5S*)-7-{4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]oxazol-2-il}-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B5)
Este compuesto se preparó de acuerdo con M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696, partiendo del compuesto A (documento WO 03/093267; 10,7 g, 23,4 mmol), 4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]oxazol (7,90 g, 32,8 mmol), BuLi (1,6M en hexano, 26,5 ml, 39,8 mmol), ZnCl_{2} (9,57 g, 70,2 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (1,35 g, 1,17 mmol), y THF (250 ml). La purificación mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99 \rightarrow 2:98 \rightarrow 4:96 \rightarrow 6:94) dio el compuesto del título (8,14 g, 65%). LC-EM: t_{R} = 0,97 min; ES+: 550,43.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B6)
Se agregó BuLi (1,6 M en hexano, 17,0 ml, 27,4 mmol) gota a gota a una solución enfriada (-78ºC) de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]tiazol (4,20 g, 15,36 mmol) en THF (50,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, y se agregó ZnCl_{2} (1M en THF, 49,4 ml, 49,4 mmol) gota a gota a -78ºC. Se retiró luego el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 1 h a la vez que se calentaba. Una solución del compuesto A (documento WO 03/093267; 5,03 g, 11,0 mmol) en THF (10,0 ml) se agregó gota a gota, seguida de Pd(PPh_{3})_{4} (634 mg, 0,549 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó agua, y la mezcla se repartió entre EtOAc y NaOH 1M acuoso. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc) dio el compuesto del título (3,47 g, 54%) en forma de un aceite de color naranja. LC-EM: t_{R} = 0,92 min, ES+: 582,30.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol-5-il}-9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6-dicarboxílico (B7)
Este compuesto se preparó de acuerdo con M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696, partiendo del compuesto A (documento WO 03/093267; 2,70 g, 5,89 mmol), 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol (2,10 g, 8,25 mmol), BuLi (1,6M en hexano, 6,50 ml, 10,0 mmol), ZnCl_{2} (1M en THF, 18 ml, 18 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (340 mg, 0,294 mmol), y THF (12,5 ml). La purificación mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99 \rightarrow 2:98 \rightarrow 4:96 \rightarrow 6:94) dio el compuesto del título (1,95 g, 59%). LC-EM: t_{R} = 0,94 min, ES+: 466,47.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (C1)
El Compuesto B1 (2,15 g, 3,79 mmol) se disolvió en CH_{2}ClCH_{2}Cl (36 ml), y se agregaron NaHCO_{3} (3,20 g, 37,9 mmol), y 1-cloroetilcloroformiato (4,14 ml, 37,9 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (60 ml) y se agitó a 60ºC durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (36 ml), y se agregaron DIPEA (3,90 ml, 22,7 mmol) y Boc_{2}O (2,49 g, 11,4 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y luego se lavó con HCl 1M acuoso (125 ml). La fase acuosa luego se retroextrajo con CH_{2}Cl_{2} (125 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso sat. (125 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC dio el compuesto del título (0,92 g, 45%). LC-EM: t_{R} = 0,98 min, ES+: 538,25.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-[4-(3-hidroxipropil)tiazol-2-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (C2)
El compuesto B2 (11,915 g, 20,9 mmol) se disolvió en CH_{2}ClCH_{2}Cl (300 ml), y se agregaron NaHCO_{3} (17,6 g, 209 mmol), y 1-cloroetilcloroformiato (22,8 ml, 209 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó a temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró a fondo a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (300 ml) y se agitó a 40ºC durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NH_{3} acuoso al 13% (2x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (36 ml), y se agregaron DIPEA (18,0 ml, 105 mmol) y Boc_{2}O (6,85 g, 31,4 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y luego se lavó con HCl 1M acuoso. La fase acuosa luego se retroextrajo con CH_{2}Cl_{2} (125 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso sat., se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (EtOAc/heptano 1:5 \rightarrow 1:1 \rightarrow MeOH/EtOAc 1:9) dio el compuesto del título (4,46 g, 49%). LC-EM: t_{R} = 0,99 min, ES+: 538,35.
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3-terc-Butil éster 6-etil éster 9-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletil)éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (C3)
Una mezcla del compuesto B4 (1,43 g, 2,60 mmol), NaHCO_{3} (2,19 g, 26,0 mmol) y 2,2,2-tricloro-terc-butilcloroformiato (6,24 g, 26,0 mmol) en CH_{2}ClCH_{2}Cl (30 ml) se calentó a 80ºC durante toda la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:19 \rightarrow 1:9 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (1,70 g, 88%). LC-EM: t_{R} = 1,18 min, ES+: 712,36.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-[4-(3-hidroxipropil)oxazol-2-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (C4)
A una solución del compuesto B5 (300 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}ClCH_{2}Cl seco (7 ml) se agregó NaHCO_{3} (458 mg, 5,4 mmol) y 1-cloroetilcloroformiato (595 \mul, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en MeOH (7 ml), y la solución se agitó a 60ºC durante 30 min. Los disolventes se eliminaron a presión reducida, y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (7 ml), y a esta solución se agregaron a 0ºC DIPEA (561 \mul, 3,27 mmol) y Boc_{2}O (358 mg, 1,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min, y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se lavó con HCl 1M acuoso, y NaHCO_{3} acuoso sat. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:1 \rightarrow EtOAc) dio el compuesto del título (180 mg, 63%). LC-EM: t_{R} = 0,96 min, ES+: 522,24.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-etil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-[2-(2-hidroxietoximetil)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (C5)
Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (0,936 ml, 8,59 mmol) gota a gota a una suspensión de NaHCO_{3} (1,45 g, 17,2 mmol) y el compuesto B6 (500 mg, 0,859 mmol) en 1,2-dicloroetano (10,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo. Después de 4 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró, y los disolventes se eliminaron completamente al vacío. Se agregó MeOH (10,0 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 60 min. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (11,0 ml), se agregó DIPEA (0,735 ml, 4,30 mmol), seguida de Boc_{2}O (0,562 g, 2,58 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se lavó con HCl 1M acuoso (1x), y NaHCO_{3} acuoso sat. (1x). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc) dio el compuesto del título (0,17 g, 36%). LC-EM: t_{R} = 0,96 min,
ES+: 554,23.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-4-metiltiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D1)
Una mezcla del compuesto C1 (8,37 g, 13,6 mmol) en EtOH (88 ml) y NaOH 1M acuoso (88 ml) se agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se diluyó con EtOAc (500 ml). Esta mezcla se acidificó con HCl 1M acuoso (110 ml) hasta que se obtuvo un pH entre 3 y 4. Las capas se separaron, luego la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMF (175 ml). Se agregaron imidazol (5,43 g, 79,7 mmol)) y TBDMS-Cl (7,74 g, 51,3 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche. Se agregó NH_{4}Cl acuoso sat. (500 ml) y la suspensión resultante se extrajo con heptano (3x 800 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron dando un aceite de color amarillo. Este producto bruto se disolvió en THF (130 ml), MeOH (44 ml) y H_{2}O (44 ml), y se agregó K_{2}CO_{3} (0,95 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a la mitad a presión reducida. El residuo luego se diluyó con Et_{2}O (800 ml) dando una solución de color amarillo transparente. Esta solución amarilla se lavó con NH_{4}Cl acuoso sat. (500 ml). La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x 800 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto del título (10,5 g, rendimiento cuantitativo) se utilizó sin purificación posterior. LC-EM: t_{R} = 1,19 min, ES+: 624,27.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(terc-butildimetil-silaniloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D2)
Una mezcla del compuesto C2 (5,46 g, 10,2 mmol) en EtOH (120 ml) y NaOH 1M acuoso (120 ml) se agitó a 80ºC durante 90 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se diluyó con EtOAc. Esta mezcla se acidificó con HCl 1M acuoso hasta que se obtuvo un pH entre 3 y 4. Las capas se separaron, luego la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMF (120 ml). Se agregaron imidazol (2,77 g, 40,6 mmol) y TBDMS-Cl (3,83 g, 25,4 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche. Se agregó NH_{4}Cl acuoso sat. (500 ml) y la suspensión resultante se extrajo con heptano (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron dando un aceite de color amarillo. Este producto bruto se disolvió en THF (75 ml), MeOH (25 ml) y H_{2}O (25 ml), y se agregó K_{2}CO_{3} (702 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a la mitad a presión reducida. El residuo luego se diluyó con Et_{2}O dando una solución de color amarillo transparente. Esta solución amarilla se lavó con NH_{4}Cl acuoso sat. (500 ml). La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:1 \rightarrow MeOH/EtOAc 1:9) dio el compuesto del título (2,90 g, 46%). LC-EM: t_{R} = 1,15 y 1,19 min, ES+: 624,47.
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3-terc-Butil éster 9-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletil) éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(terc-butildimetil- silaniloxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D3)
Una mezcla del compuesto C3 (1,03 g, 1,40 mmol) en EtOH (10 ml) y NaOH 1M acuoso (10 ml) se agitó a 80ºC durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se diluyó con EtOAc. Esta mezcla se acidificó con HCl 1M acuoso hasta que se obtuvo un pH entre 3 y 4. Las capas se separaron, luego la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMF (20 ml). Se agregaron imidazol (381 mg, 5,6 mmol) y TBDMS-Cl (527 mg, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche. Se agregó NH_{4}Cl acuoso sat. y la suspensión resultante se extrajo con heptano (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron dando un aceite de color amarillo. Este producto bruto se disolvió en THF (15 ml), MeOH (5 ml) y H_{2}O (5 ml), y se agregó K_{2}CO_{3} (97 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a la mitad a presión reducida. El residuo luego se diluyó con Et_{2}O dando una solución de color amarillo transparente. Esta solución amarilla se lavó con NH_{4}Cl acuoso sat. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El compuesto del título bruto (950 mg, 95%) se utilizó sin purificación posterior.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D4)
Una solución del compuesto Z1 (8,75 mmol; 5,60 g) en Et_{2}O (137 ml) se trató con KOSiMe_{3} (4 porciones de 467 mg durante 1 h; 1,87 g; 13,13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se agregó nuevamente KOSiMe_{3} (0,62 g; 4,38 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregó NaHCO_{3} a la reacción y la mezcla se agitó durante 5 min. Se filtró la mezcla, se agregó NH_{4}Cl sat. acuoso (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto (4,87 g; 89%) se utilizó para el próximo paso sin purificación. LC-EM: t_{R} = 1,12 min; ES+: 626,50.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(terc-butildimetil-silaniloxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D5)
A una solución del compuesto C4 (7,68 g, 14,7 mmol) en EtOH (80 ml) se agregó NaOH 1M acuoso (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante toda la noche. La mezcla se concentró parcialmente a presión reducida. El residuo se acidificó con HCl 3M acuoso, y esta fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. A una solución de este producto bruto (6,5 g) en DMF seco (60 ml) se agregó imidazol (4,01 g, 58,9 mmol), y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se agregó TBDMS-Cl (5,55 g, 36,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregaron imidazol (1,5 g, 22,1 mmol) y TBDMS-Cl (2,23 g, 14,8 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC (baño de hielo-agua), y se agregó lentamente NH_{4}Cl acuoso sat.. La mezcla resultante se extrajo con heptano/Et_{2}O y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una mezcla de THF (60 ml), MeOH (20 ml) y agua (20 ml). A esta solución se agregó K_{2}CO_{3} (1,017 g). La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en TBME, y se lavó con NH_{4}Cl acuoso sat.. La capa acuosa se extrajo con TBME. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El secado del residuo a alto vacío dio el compuesto del título (10 g, cuantitativo) que se utilizó sin purificación. LC-EM: t_{R} = 1,12 y 1,16 min; ES+: 608,32.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(terc-butildimetil-silaniloxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D6)
A una solución agitada del compuesto Z2 (3,25 g, 5,095 mmol) en Et_{2}O (25 ml) a temperatura ambiente se agregó KOSiMe_{3} (0,980 g, 7,642 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, luego se repartió entre EtOAc y NH_{4}Cl acuoso sat.. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1M acuoso hasta pH 4-5, y se extrajo nuevamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida dando una espuma de color naranja como compuesto del título, que no se purificó posteriormente (2,661 g, 84%). LC-EM: t_{R} = 1,11 min, ES+: 624,31.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-[2-(2-hidroxietoximetil)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D7)
Se agregó NaOH 1M acuoso (1,0 ml) a una solución del compuesto C5 (50 mg, 0,090 mmol) en EtOH (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a 70ºC durante 1 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío. La mezcla bruta se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso sat. La capa acuosa se extrajo una vez más con Et_{2}O, luego se acidificó hasta pH = 4-5, y se extrajo nuevamente con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida dando el compuesto del título (26,4 mg, 56%), el cual no se purificó posteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,82 min, ES+: 526,41.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (D8)
Se agregaron TBDMS-Cl (184 mg, 1,22 mmol), e imidazol (131 mg, 1,95 mmol) a una solución agitada del compuesto D7 (256 mg, 0,488 mmol) en THF (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla bruta se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso sat.. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El aceite bruto se disolvió en THF (4,5 ml), MeOH (0,7 ml), y agua (0,7 ml), y se agregó K_{2}CO_{3} (34 mg, 0,024 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre Et_{2}O y NH_{4}Cl acuoso sat., y la capa acuosa se extrajo una vez más con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío dando el compuesto del título (0,34 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo que no se purificó posteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,10 min, ES+: 640,50.
O: se agregó Me_{3}SiOK (936 mg, 7,30 mmol) a una solución agitada del compuesto Z3 (3,18 g, 4,86 mmol) en Et_{2}O (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, y se repartió entre EtOAc y NH_{4}Cl acuoso sat.. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1M acuoso hasta pH 4-5, y se extrajo nuevamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida dando una espuma naranja como el compuesto del título, que no se purificó posteriormente (2,75 g, 88%). LC-EM: t_{R} = 1,09 min, ES+:
640,31.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-4-metiltiazol-2-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E1)
Una mezcla del compuesto D1 (10,52 g, 13,6 mmol), ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amina (preparada por aminación reductora de 3-metoxi-2-metilbenzaldehído, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730 y ciclopropilamina, 6,54 g, 34,2 mmol), DIPEA (9,40 ml, 54,9 mmol), DMAP (417 mg, 3,40 mmol), HOBt (2,77 g, 20,5 mmol) y EDC\cdotHCl (7,84 g, 40,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1M acuoso (3x) y NaHCO_{3} acuoso sat. (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:5 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1:1 \rightarrow 3:2) dio el compuesto del título (7,93 g, 70%). LC-EM: t_{R} = 1,30 min, ES+: 797,67.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-[5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-2-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E2)
Una solución del compuesto E1 (7,93 g, 9,45 mmol) y TBAF (1,0 M en THF, 14,5 ml, 14,5 mmol) en THF (115 ml) se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (115 ml) y luego se lavó con salmuera (4 x 115 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:2 \rightarrow 1:1 \rightarrow 3:2 \rightarrow 7:3) dio el compuesto del título (5,54 g, 76%). LC-EM: t_{R} = 1,08 min, ES+: 683,27.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(terc-butildimetil-silaniloxi)propil]tiazol-2-il}-6-[ciclopro- pil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E3)
Una mezcla del compuesto D2 (2,87 g, 4,60 mmol), ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amina (preparada a partir de 2,3-diclorobenzaldehído y ciclopropilamina por aminación reductora, 2,49 g, 11,5 mmol), DIPEA (3,15 ml, 18,4 mmol), DMAP (140 mg, 1,15 mmol), HOBt (932 mg, 6,90 mmol) y EDC\cdotHCl (2,65 g, 13,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1M acuoso (3x) y NaHCO_{3} acuoso sat. (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:5 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1:1 \rightarrow 3:2) dio el compuesto del título (1,30 g, 34%). LC-EM: t_{R} = 1,33 min, ES+: 821,54.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-[4-(3-hidroxipropil)tiazol-2-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E4)
Una solución del compuesto E3 (1,23 g, 1,50 mmol) y TBAF (1,0 M en THF, 1,88 ml, 1,88 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 0ºC durante 3,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con salmuera (4x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:4 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1,1 \rightarrow EtOAc) dio el compuesto del título (1,02 g, 96%). LC-EM: t_{R} = 1,11 min, ES+: 707,33.
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3-terc-Butil éster 9-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletil) éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(terc-butildimetilsil- aniloxi)propil]isoxazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E5)
Una mezcla del compuesto D3 (355 mg, 0,500 mmol), ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amina (preparada a partir de 2,3-diclorobenzaldehído y ciclopropilamina por aminación reductora, 324 mg, 1,50 mmol), DIPEA (0,342 ml, 2,00 mmol), DMAP (15,3 mg, 0,125 mmol), HOBt (101 mg, 0,75 mmol) y EDC\cdotHCl (288 mg, 1,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 semanas. La mezcla se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1M acuoso (3x) y NaHCO_{3} acuoso sat. (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:9 \rightarrow 2:8 \rightarrow 3:7 \rightarrow 4:6 \rightarrow 1:1) dio el compuesto del título (160 mg, 35%). LC-EM: t_{R} = 1,34 min, ES+: 909,35.
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3-terc-Butil éster 9-(2,2,2-tricloro-1,1-dimetiletil) éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-7-[3-(3-hidroxipropil)-isoxazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E6)
Una solución del compuesto E5 (728 mg, 0,800 mmol) y TBAF (1,0 M en THF, 1,00 ml, 1,00 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 0ºC durante 3,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (4x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:4 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1,1 \rightarrow EtOAc) dio el compuesto del título (1,02 g, 96%). LC-EM: t_{R} = 1,17 min, ES+: 795,31.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E7)
Una solución del compuesto D4 (7,76 mmol, 4,86 g) en CH_{2}Cl_{2} (63 ml) se trató con DMAP (1,94 mmol, 0,27 mg), HOBt (9,31 mmol, 1,26 g), EDC\cdotHCl (19,40 mmol, 3,72 g), y DIPEA (31,04 mmol, 5,31 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se agregó ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amina (preparada por aminación reductora de 3-metoxi-2-metilbenzaldehído, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730 y ciclopropilamina, 23,28 mmol, 4,45 g) y la mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (140 ml), se lavó con HCl 1M acuoso (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 30:70) dio el compuesto del título (0,48 g, 42%). LC-EM: t_{R} = 1,27 min; ES+: 799,56.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E8)
Una solución del compuesto D4 (1,39 mmol, 0,87 g) en CH_{2}Cl_{2} (11,2 ml) se trató con DMAP (0,35 mmol, 42 mg), HOBt (1,67 mmol, 0,23 g), EDC\cdotHCl (3,47 mmol, 0,66 g), y DIPEA (5,55 mmol, 0,95 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se agregó ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amina (preparada por aminación reductora de 2,3-diclorobenzaldehído y ciclopropilamina; 4,16 mmol, 0,90 g) y la mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml), se lavó con HCl 1M acuoso (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 30:70) dio el compuesto del título (0,48 g, 42%). LC-EM: t_{R} = 1,29 min; ES+: 823,50.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-[2-(2-hidroxietoxi)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E9)
Una solución del compuesto E7 (3,55 mmol; 2,84 g) en MeOH (35,5 ml) se trató con ácido para-toluenosulfónico (3,91 mmol; 0,74 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (20 ml), y los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (200 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (100 ml), NaHCO_{3} acuoso sat. (100 ml), y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto (2,46 g; 99%) se utilizó para el próximo paso sin purificación. LC-EM: t_{R} = 1,07 min; ES+: 685,50.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-[2-(2-hidroxi-etoxi)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E10)
Una solución del compuesto E8 (0,37 mmol; 0,31 g) en MeOH (3,75 ml) se trató con ácido para-toluenosulfónico (0,41 mmol; 78 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (3,0 ml) y los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (25 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (25 ml), NaHCO_{3} sat. acuoso (25 ml), y salmuera (25 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto (0,26 g; 99%) se utilizó para el próximo paso sin purificación. LC-EM: t_{R} = 1,10 min; ES+: 709,41.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-propil]oxazol-2-il}-6-[ciclopro- pil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E11)
A una solución del compuesto D5 (10 g, 14,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se agregaron ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amina (preparada por aminación reductora de 2,3-diclorobenzaldehído y ciclopropilamina, 7,95 g, 36,8 mmol), DIPEA (10,1 ml, 58,8 mmol), DMAP (449 mg, 3,68 mmol), HOBt (2,48 g, 18,4 mmol), y EDC\cdotHCl (8,45 g, 44,1 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron EDC\cdotHCl (2,83 g, 14,7 mmol) y DIPEA (2,5 ml, 26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregaron EDC\cdotHCl (2,82 g, 14,7 mmol) y ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amina (3,10 g, 14,7 mmol), y la mezcla y se agitó durante 48 h. Se agregó CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica se lavó con HCl 1M acuoso (3x), y con NaHCO_{3} acuoso sat. (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:5 \rightarrow 2:3) dio el compuesto del título (7,72 g, 65%). LC-EM: t_{R} = 1,31 min; ES+: 802,52.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-[4-(3-hidroxipropil)oxazol-2-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E12)
Una solución del compuesto E11 (7,72 g, 9,58 mmol) en THF seco (50 ml) se enfrió a 0ºC. A esta mezcla se agregó gota a gota TBAF (1M en THF, 12 ml, 12 mmol) durante 15 min. La mezcla se agitó durante 5 min a 0ºC, y durante 2 h a temperatura ambiente. Se agregó TBAF (1M en THF, 5 ml, 5 mmol) nuevamente, y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 ml), y se lavó con salmuera (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 1:5 \rightarrow 1:3 \rightarrow 1:1 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1:4 \rightarrow EtOAc \rightarrow EtOAc/MeOH 9:1) dio el compuesto del título (1,62 g, 24%). LC-EM: t_{R} = 1,09 min; ES+: 691,35.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-propil]tiazol-5-il}-6-[ciclopro- pil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E13)
A una solución agitada del compuesto D6 (2,66 g, 4,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (45 ml) se agregaron EDC\cdotHCl (2,04 g, 10,6 mmol), HOBt (783 mg, 5,11 mmol), DMAP (13 mg, 0,107 mmol), y DIPEA (3,35 ml, 19,19 mmol). Después de 15 min, se agregó ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amina (preparada por aminación reductora de 3-metoxi-2-metilbenzaldehído, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730 y ciclopropilamina, 2,45 g, 12,80 mmol) y se continuó con la agitación durante 6 días. Tres veces se agregaron ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amina (817 mg, 4,27 mmol) y HOBt (392 mg, 2,55 mmol). La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1M acuoso y CH_{2}Cl_{2}, y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante FC (heptano/EtOAc 7/3 \rightarrow 1/1) dio el producto del título (1,91 g, 56%). LC-EM: t_{R} = 1,27 min, ES+: 797,59.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-[2-(3-hidroxipropil)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E14)
A una solución del compuesto E13 (1,639 g, 2,06 mmol) en MeOH (21 ml) se agregó ácido p-toluenosulfónico (0,430 g, 2,26 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se lavaron con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso sat., salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante FC (EtOAc) dio el producto del título (0,87 g, 62%). LC-EM: t_{R} = 1,07 min, ES+: 683,26.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E15)
A una solución agitada del compuesto D8 (0,38 g, 0,594 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se agregaron EDC\cdotHCl (0,285 g, 1,49 mmol), HOBt (0,109 g, 0,713 mmol), DMAP (2,0 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (0,467 ml, 2,67 mmol). Después de 15 min se agregó ciclopropil-(2,3-dicloro-bencil)amina (0,257 g, 1,19 mmol) y se continuó con la agitación durante 7 días. Cada día se agregó ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amina (preparada por aminación reductora de 2,3-diclorobenzaldehído y ciclopropilamina, 0,128 g, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1M acuoso y CH_{2}Cl_{2}, y las fases se separaron, se lavaron con NaHCO_{3} acuoso sat., se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto mediante FC (heptano/EtOAc 7/3 \rightarrow 1/1) dio el producto del título (60 mg, 12%) en forma de un aceite de color amarillo. LC-EM: t_{R} = 1,28 min, ES+: 837,48.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-[2-(2-hidroxietoximetil)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E16)
Se agregó TBAF (45 mg, 0,143 mmol) a una solución del compuesto E15 (60 mg, 0,072 mmol) en THF (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía de capa gruesa preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1) dio el compuesto del título (17 mg, 33%) en forma de un aceite incoloro. LC-EM: t_{R} = 1,08 min, ES+: 723,41.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-6-[ciclo- propil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (E17)
A una solución agitada del compuesto D8 (2,75 g, 4,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (21,5 ml) se agregaron EDC\cdotHCl (2,06 g, 10,75 mmol), HOBt (0,789 g, 5,16 mmol), DMAP (13 mg, 0,108 mmol), y DIPEA (3,378 ml, 19,3 mmol). Después de 15 min se agregó ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amina (preparada por aminación reductora de 3-metoxi-2-metilbenzaldehído, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730 y ciclopropilamina, 2,47 g, 12,9 mmol), y se continuó con la agitación durante 7 días. Tres veces se agregaron ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amina (823 mg, 4,30 mmol), y HOBt (290 mg, 2,15 mmol), y una vez se agregó DIPEA (3,38 ml, 19,3 mmol). La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1M acuoso y CH_{2}Cl_{2}, y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat., se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del residuo mediante FC (heptano/EtOAc 7/3) dio un producto impuro, el cual se purificó nuevamente mediante HPLC. El compuesto del título (1,16 g, 33%) se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo. LC-EM: t_{R} = 1,26 min, ES+: 813,59.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-[2-(2-hidroxietoximetil)tiazol-5-il]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,9-dicarboxílico (E18)
Se agregó ácido p-toluenosulfónico (0,298 g, 1,57 mmol) a una solución del compuesto E17 (1,16 g, 1,43 mmol) en MeOH (14 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%, y los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso sat., salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron al vacío dando el producto del título en forma de una espuma blanca (0,87 g, 87%), que no se purificó posteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,05 min, ES+: 699,47.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-etil]-4-metiltiazol-2-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,9-dicarboxílico (F1)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E2 y 4-cloro-3,5-dimetilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27 min, ES+: 821,24.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenoxi)propil]tiazol-2-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F2)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E4 y 2-cloro-5-trifluorometilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)-propil]tiazol-2-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F3)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E4 y 3-cloro-2,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-{4-[3-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,9-dicarboxílico (F4)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E4 y 5-etil-4-fluoroisoxazol-3-ol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,24 min, ES+: 820,35.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-{4-[3-(4-metil-5-trifluorometilisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F5)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E4 y 4-metil-5-trifluorometil-isoxazol-3-ol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,26 min, ES+: 856,33.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F6)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E10 y 2,6-dicloro-p-cresol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente, o:
Una solución del compuesto AB (5,07 mmol, 3,40 g) en CH_{2}Cl_{2} (51,0 ml) se trató con DMAP (1,27 mmol, 155 mg), HOBt (6,09 mmol, 822 mg), EDC\cdotHCl (12,7 mmol, 2,43 g), y DIPEA (20,28 mmol, 3,47 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se agregó ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amina (preparada por aminación reductora de 2,3-diclorobenzaldehído y ciclopropilamina; 15,21 mmol, 3,29 g), y la mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con HCl 1M acuoso (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 30:70) dio el compuesto del título (2,86 g, 65%). LC-EM: t_{R} = 1,28 min; ES+: 869,09.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F7)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E10 y 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,26 min, ES+: 851,19.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-{4-[3-(2,3,6-trifluorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F8)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E12 y 2,3,6-trifluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25 min, ES+: 821,43.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)-propil]isoxazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F9)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E6 y 3-cloro-2,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,30 min, ES+: 941,29.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F10)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E12 y 2,6-dicloro-p-cresol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,29 min, ES+: 851,33.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-7-{4-[3-(2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F11)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E4 y 2,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,24 min, ES+: 819,40.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F12)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E12 y 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27 min, ES+: 833,43.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-carbamoil]-7-{4-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F13)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E12 y 2,6-diclorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27 min, ES+: 837,35.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F14)
El Compuesto E16 (17 mg, 0,023 mmol), di-terc-butilazo dicarboxilato (8 mg, 0,035 mmol), y 2-cloro-3,6-difluorofenol (6 mg, 0,035 mmol) se agregaron a una mezcla de PPh_{3} unido con polímero (Aldrich, 15 mg, 0,046 mmol) en tolueno (0,5 ml) y THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante toda la noche. La mezcla bruta se filtró y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía de capa gruesa preparativa dio el producto del título (11 mg, 56%) en forma de un aceite de color amarillo. LC-EM: t_{R} = 1,23 min, ES+: 871,40.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)-propil]isoxazol-5-il}-6-[ciclopropil-(2,3-diclorobencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F15)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E6 y 4-cloro-3,5-dimetilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,33 min, ES+: 933,35.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)-propil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F16)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 2-cloro-3,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,23 min, ES+: 829,47.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-propil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F17)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ol (Solicitud de Patente Europea, 1989, EP 304409 A1), de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,24 min, ES+: 865,41.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F18)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 2,6-diclorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,24 min, ES+: 837,39.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F19)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 2,6-dicloro-4-fluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25 min, ES+: 845,41.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)-propil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F20)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 3-cloro-2,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,23 min, ES+: 829,40.
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di-terc-Butil éster del ácido 6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F21)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 2,6-dicloro-p-cresol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27 min, ES+: 843,42.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenoxi)propil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F22)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 2-cloro-6-fluoro-3-metilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25 min, ES+: 825,46.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)-carbamoil]-7-{2-[2-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)etoximetil]-tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F23)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E18 y 5-etil-4-fluoroisoxazol-3-ol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,19 min, ES+: 812,40.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F24)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E18 y 4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ol (Solicitud de Patente Europea, 1989, EP 304409 A1), de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,22 min, ES+: 881,42.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F25)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E18 y 2,6-dicloro-p-cresol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25 min, ES+: 859,34.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)-etoxi]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F26)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E9 y 2-cloro-3,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,22 min, ES+: 831,36.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F27)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E9 y 4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-ol (Solicitud de Patente Europea, 1989, EP 304409), de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,23 min, ES+: 867,40.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F28)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E9 y 2,6-dicloro-4-fluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,24 min, ES+: 847,35.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)-etoxi]tiazol-5-il}-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F29)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E9 y 3-cloro-2,6-difluorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,23 min, ES+: 831,38.
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Mezcla de di-terc-butil éster del ácido (1R,5S)-7-[2-(2-{4-[(1R)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}etoxi)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)-carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico, di-terc-butil éster del ácido (1S,5R)-7-[2-(2-{4-[(1R)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}-etoxi)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,9-dicarboxílico, di-terc-butil éster del ácido (1R,5S)-7-[2-(2-{4-[(1S)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}etoxi)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico, y di-terc-butil éster del ácido (1S,5R)-7-[2-(2-{4-[(1S)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}etoxi)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F30)
Esta mezcla de compuestos se preparó a partir del compuesto E9 y (rac.)-4-[1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenol de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,36 min, ES+: 987,59.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F31)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E9 y 2,6-cloro-3,4-dimetilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,28 min, ES+: 857,52.
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Mezcla de di-terc-butil éster del ácido (1R,5S)-7-[2-(3-{4-[(1R)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}propil)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)-carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico, di-terc-butil éster del ácido (1S,5R)-7-[2-(3-{4-[(1R)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}-propil)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,9-dicarboxílico, di-terc-butil éster del ácido (1R,5S)-7-[2-(3-{4-[(1S)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}propil)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-3,9-dicarboxílico, y di-terc-butil éster del ácido (1S,5R)-7-[2-(3-{4-[(1S)-1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenoxi}propil)tiazol-5-il]-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F32)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y (rac.)-4-[1-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2,6-diclorofenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,38 min, ES+: 985,60.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[3-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F33)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E14 y 2,6-cloro-3,4-dimetilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,29 min, ES+: 855,52.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F34)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto E18 y 2,6-dicloro-3,4-dimetilfenol, de acuerdo con el procedimiento A descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27 min, ES+: 871,52.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F35)
Una solución de 2,6-dicloro-p-cresol (0,55 mmol; 97 mg) en tolueno (4,8 ml) se trató con el compuesto E9 (0,37 mmol; 250 mg) seguido de azodicarboxílico dipiperidida (0,73 mmol; 184 mg) y PBu_{3} (1,28 mmol; 0,27 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et_{2}O (50 ml), se filtró, y el filtrado se lavó con NaOH 1M (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 30:70) dio el compuesto del título (0,23 g, 76%). LC-EM: t_{R} = 1,25 min; ES+: 843,29.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F38)
Una solución del compuesto AB (5,07 mmol, 3,40 g) en CH_{2}Cl_{2} (51,0 ml) se trató con DMAP (1,27 mmol, 155 mg), HOBt (6,09 mmol, 822 mg), EDC\cdotHCl (12,7 mmol, 2,43 g), y DIPEA (20,28 mmol, 3,47 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se agregó (2-cloro-3-trifluorometilbencil)-ciclopropilamina (15,2 mmol, 3,80 g), y la mezcla se agitó durante 11 días a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con HCl 1M acuoso (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 30:70) dio el compuesto del título (2,54 g, 56%). LC-EM: t_{R} = 1,28 min; ES+: 903,44.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)-carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F39)
Una solución del compuesto AB (5,07 mmol, 3,40 g) en CH_{2}Cl_{2} (51,0 ml) se trató con DMAP (1,27 mmol, 155 mg), HOBt (6,09 mmol, 822 mg), EDC\cdotHCl (12,7 mmol, 2,43 g), y DIPEA (20,28 mmol, 3,47 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se agregó (ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)-amina (15,21 mmol, 2,67 g) y la mezcla se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con HCl 1M acuoso (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 40:60) dio el compuesto del título (3,15 g, 75%). LC-EM: t_{R} = 1,27 min; ES+: 827,87.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(2-cloro-3,4-dimetoxibencil)ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F40)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y (2-cloro-3,4-dimetoxibencil)-ciclopropilamina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25, ES+: 895,50.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(2-cloro-3-metoxibencil)-ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]-tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F41)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y (2-cloro-3-metoxibencil)-ciclopropilamina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25, ES+: 865,50.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxibencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]-tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F42)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxi-bencil)amina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,24, ES+: 847,53.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3,5-difluorobencil)-carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F43)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y ciclopropil-(3,5-difluorobencil)-amina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25, ES+: 835,49.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F44)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)amina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,26, ES+: 831,52.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2,3-difluorobencil)-carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F45)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y ciclopropil-(2,3-difluorobencil)-amina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25, ES+: 835,47.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(3-cloro-2-metilbencil)-ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F52)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y (3-cloro-2-metilbencil)-ciclopropilamina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27, ES+: 847,49.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(2-cloro-3,5-dimetoxibencil)-ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F53)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y (2-cloro-3,5-dimetoxibencil)-ciclopropilamina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,25, ES+: 895,55.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[ciclopropil-(2-metil-3-trifluorometilbencil)carbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F54)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y ciclopropil-(2-metil-3-trifluorometilbencil)amina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,27, ES+: 881,54.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(3-cloro-2-fluorobencil)-ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F55)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y (3-cloro-2-fluorobencil)-ciclopropilamina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,26, ES+: 851,47. El producto bruto se purificó mediante HPLC.
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di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-6-[(2-cloro-3-fluorobencil)-ciclopropilcarbamoil]-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,9-dicarboxílico (F56)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto AB y (2-cloro-3-fluorobencil)-ciclopropilamina, de acuerdo con el procedimiento G descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 1,26, ES+: 851,48. El producto bruto se purificó mediante HPLC.
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di-terc-Butil éster 7-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3,9-dicarboxílico (W)
Una mezcla del compuesto A' (50,1 g, 197 mmol), cloroformiato de 1-cloroetilo (215 ml, 1,97 mol), y NaHCO_{3} (165,5 g, 1,97 mol) en CH_{2}ClCH_{2}Cl (1,90 L) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se secó a alto vacío. La espuma resultante se disolvió en MeOH (1,47 L), y la solución se calentó a reflujo durante 1 h. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (985 ml), y se enfrió a 0ºC. Se agregaron Boc_{2}O (129 g, 591 mmol) y DIPEA (168 ml, 985 mmol), la mezcla se agitó durante toda la noche a la vez que se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl 1M acuoso, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 3:7) dio el compuesto del título (18,4 g, 27%). LC-EM: t_{R} = 0,91, ES+: 341,20.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-metil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3,6,9-tricarboxílico (X)
El compuesto W (15,91 g, 46,7 mmol) se disolvió en THF (100 ml). Se agregó NaH (55% en aceite, 4,71 g, 98 mmol) en porciones, seguido de dimetilcarbonato (8,86 ml, 105 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0ºC con un baño de hielo, y se trató cautelosamente con hielo-agua (50 ml). La capa orgánica se diluyó con EtOAc (200 ml), y se lavó con HCl 1M acuoso (100 ml), y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc/heptano 1:3 \rightarrow 1:2 \rightarrow 1:1 \rightarrow 2:1) dio el compuesto del título (R_{f}=0,7, EtOAc/heptano 1:1) en forma de un aceite de color amarillo (10,96 g, 58%). LC-EM: t_{R} = 1,03, ES+: 399,25.
3,9-di-terc-Butil éster 6-metil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-trifluorometansulfoniloxi-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (Y)
A una solución del compuesto X (10,92 g, 27,4 mmol) en THF seco (150 ml) se agregó en porciones NaH (55% en aceite, 1,49 g, 34 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 75 min, y se agregó Tf_{2}NPh (11,55 g, 32,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y agua, y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1x) y con salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (EtOAc/heptano 6:1 \rightarrow 5:1 \rightarrow 4:1 \rightarrow 3:1) dio el compuesto del título (10,82 g, 74,5%). LC-EM: t_{R} = 1,10, ES+: 531,02.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-metil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (Z1)
Una solución de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi]tiazol (3,75 g; 14,46 mmol) en THF (72 ml) se enfrió a -78ºC. Se agregó BuLi (1,6M en hexano, 9,5 ml; 15,2 mmol) gota a gota durante 5 min. Después de terminar la adición, la solución resultante se agitó a -78ºC durante 1 h más. Se agregó ZnCl_{2} (1,0 M en THF; 16,7 ml, 16,7 mmol) gota a gota durante 5 min, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1,5 h. Se agregó una solución del compuesto Y (3,84 g; 7,23 mmol) en THF (5 ml), seguida de Pd(PPh_{3})_{4} (0,25 g; 0,22 mmol). La solución resultante se agitó a 50ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó EtOAc (80 ml). La mezcla luego se vertió en NH_{4}Cl sat. acuoso (150 ml). Las fases se agitaron, se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (EtOAc/heptano 30/70) dio el compuesto del título (4,59 g, 99%). LC-EM: t_{R} = 1,20 min; ES+: 640,31.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-metil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (Z2)
Se agregó BuLi (1,6 M en hexano, 5,7 ml, 9,1 mmol) gota a gota a una solución de 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propil]tiazol (1,80 g, 6,79 mmol) en THF (15 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, y se agregó ZnCl_{2} (1M en THF, 11,3 ml, 11,3 mmol) gota a gota a -78ºC. El baño de enfriamiento luego se retiró y la reacción se agitó durante 1 h a la vez que se calentó hasta temperatura ambiente. Una solución del compuesto Y (2,00 g, 3,77 mmol) en THF (5 ml) se agregó gota a gota, seguida de Pd(PPh_{3})_{4} (126 mg, 0,109 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se repartió entre EtOAc y NaOH 1M acuoso, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación mediante FC (heptano/EtOAc = 7/3) dio el compuesto del título (1,75 g, 73%). LC-EM: t_{R} = 1,20 min, ES+: 638,35.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-metil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (Z3)
Se agregó BuLi (1,6 M en hexano, 5,70 ml, 9,05 mmol) gota a gota a una solución enfriada (-78ºC) de 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]tiazol (1,900 g, 6,786 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h, y se agregó ZnCl_{2} (1M en THF, 11,3 ml, 11,3 mmol) gota a gota a -78ºC. Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución del compuesto Y (2,00 g, 3,77 mmol) en THF (5 ml) gota a gota, seguida de Pd(PPh_{3})_{4} (136 mg, 0,109 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se repartió entre EtOAc y NaOH 1M acuoso, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (heptano/EtOAc 7/3) dio el compuesto del título (1,60 g, 65%) en forma de un aceite de color naranja. LC-EM: t_{R} = 1,19 min, ES+: 654,33.
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3,9-di-terc-Butil éster 6-metil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (AA)
Una solución enfriada (-78ºC) de 2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol (3,11 g, 10,2 mmol) en THF anhidro(90 ml) se trató gota a gota con BuLi (1,6 M en hexano; 7,00 ml; 11,2 mmol). Después de una agitación adicional a -78ºC durante 1 h, ZnCl_{2} (1M en THF, 12,3 ml, 12,3 mmol) se agregó gota a gota, y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1,5 h. Se agregó una solución del compuesto Y (4,34 g, 8,18 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (284 mg, 0,246 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se agregó NH_{4}Cl acuoso sat. (30 ml). Se agregó EtOAc (200 ml), y esta mezcla se lavó sucesivamente con NH_{4}Cl acuoso sat. (150 ml) y salmuera (150 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del producto bruto mediante FC (heptano/EtOAc, 3:2) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (5,21 g, 93%). LC-EM: t_{R} = 1,19 min, ES+: 684,16.
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3,9-di-terc-Butil éster del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-3,6,9-tricarboxílico (AB)
Una solución enfriada (0ºC) del compuesto AA (4,82 g, 7,04 mmol) en MeOH (50 ml) se trató gota a gota con NaOH 1M acuoso (21 ml, 21 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 4,5 h. Los disolventes se eliminaron parcialmente a presión reducida, y se agregó agua (50 ml). Esta mezcla se enfrió a 0ºC, y luego se trató gota a gota con HCl 1M acuoso hasta pH 2. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El compuesto bruto del título (4,18 g, 88%) se obtuvo en forma de un sólido de color marrón que se utilizó sin purificación adicional. LC-EM: t_{R} = 1,08 min. y t_{R} = 1,10 min, ES+: 670,12.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)etil]-4-metiltiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F1, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,88 min; ES+: 625,22.
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Ejemplo 2
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F2, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,94 min; ES+: 687,31.
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Ejemplo 3
Ciclopropil-(2,3-dicloro-bencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F3, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,89 min; ES+: 637,53.
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Ejemplo 4
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F4, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,87 min; ES+: 620,33.
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Ejemplo 5
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(4-metil-5-trifluorometilisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F5, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,91 min; ES+: 658,27.
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Ejemplo 6
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F6, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente, o:
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Una solución del compuesto F6 (3,29 mmol; 2,86 g) en CH_{2}Cl_{2} (16,5 ml) a 0ºC se trató con HCl (4,0 M en dioxano; 16,5 ml, 66 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó Na_{2}CO_{3} sat. acuoso (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 75:25) dio el compuesto del título (1,51 g, 68%). LC-EM: t_{R} = 0,89 min; ES+: 669,09.
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Ejemplo 7
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F7, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,89 min; ES+: 653,26.
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Ejemplo 8
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,3,6-trifluorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F8, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,88 min; ES+: 621,39.
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Ejemplo 9
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F9, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. Después de la escisión del grupo Boc el tricloro-terc-butilcarbamato se dividió utilizando polvo de Zn en THF/AcOH 3:1. LC-EM: t_{R} = 0,90 min; ES+: 637,24.
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Ejemplo 10
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F10, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,92 min; ES+: 651,33.
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Ejemplo 11
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F11, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente.
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Ejemplo 12
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F12, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,90 min; ES+: 633,38.
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Ejemplo 13
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F13, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,90 min; ES+: 637,31.
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Ejemplo 14
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F14, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,85 min; ES+: 671,30.
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Ejemplo 15
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F15, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. Después de la escisión del grupo Boc el tricloro-terc-butilcarbamato se escindió utilizando polvo de Zn en THF/AcOH 3:1. LC-EM: t_{R} = 0,93 min; ES+: 629,33.
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Ejemplo 16
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F16, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,89 min; ES+: 629,32.
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Ejemplo 17
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F17, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,85 min; ES+: 665,32.
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Ejemplo 18
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F18, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,84 min; ES+: 627,32.
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Ejemplo 19
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F19, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,85 min; ES+: 645,33.
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Ejemplo 20
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F20, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,83 min; ES+: 629,32.
\newpage
Ejemplo 21
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F21, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,86 min; ES+: 641,34.
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Ejemplo 22
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F22, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,84 min; ES+: 625,37.
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Ejemplo 23
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F23, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,79 min; ES+: 612,41.
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Ejemplo 24
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F24, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,83 min; ES+: 681,37.
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Ejemplo 25
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F25, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,85 min; ES+: 657,38.
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Ejemplo 26
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F26, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,84 min; ES+: 631,23.
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Ejemplo 27
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F27, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,85 min; ES+: 667,29.
\newpage
Ejemplo 28
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F28, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,86 min; ES+: 647,32.
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Ejemplo 29
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F29, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,85 min; ES+: 631,33.
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Ejemplo 30
Una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]-etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Esta mezcla del compuestos se preparó a partir de la mezcla de compuestos F30, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,81 min; ES+: 673,34.
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Ejemplo 31
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F31, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,90 min; ES+: 657,39.
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Ejemplo 32
Una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]-propilo}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxi-etil)fenoxi]propilo}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]propilo}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxi-etil)fenoxi]propilo}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F32, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,80 min; ES+: 671,38.
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Ejemplo 33
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F33, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,89 min; ES+: 655,37.
\newpage
Ejemplo 34
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F34, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,88 min; ES+: 671,35.
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Ejemplo 35
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Una solución del compuesto F35 (0,40 mmol; 0,34 g) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a 0ºC se trató con HCl (4,0 M en dioxano; 2,0 ml, 8,0 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (12 ml), y se neutralizó a 0ºC con NH_{3} (7,0 M en MeOH). Los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80:20) dio el compuesto del título (0,22 g, 86%). LC-EM: t_{R} = 0,88 min; ES+: 643,28.
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Ejemplo 36
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 35 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 12,90 min.
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Ejemplo 37
Ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 35 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 17,80 min.
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Ejemplo 38
(2-Cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Una solución del compuesto F38 (2,82 mmol; 2,54 g) en CH_{2}Cl_{2} (14,0 ml) a 0ºC se trató con HCl (4,0 M en dioxano; 14,0 ml, 56 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó Na_{2}CO_{3} acuoso sat. (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 80:20) dio el compuesto del título (1,51 g, 59%). LC-EM: t_{R} = 0,90 min; ES+: 703,05.
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Ejemplo 39
Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Una solución del compuesto F39 (3,26 mmol; 2,70 g) en CH_{2}Cl_{2} (16,5 ml) a 0ºC se trató con HCl (4,0 M en dioxano; 16,5 ml, 66 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. 10% Se agregó Na_{2}CO_{3} acuoso sat. (100 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 70:30) dio el compuesto del título (1,85 g, 90%). LC-EM: t_{R} = 0,87 min; ES+: 627,22.
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Ejemplo 40
(2-Cloro-3,4-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F40, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,87; ES+ = 693,44.
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Ejemplo 41
(2-Cloro-3-metoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F41, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,87; ES+ = 665,37.
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Ejemplo 42
Ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxibencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F42, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,86; ES+ = 647,43.
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Ejemplo 43
Ciclopropil-(3,5-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F43, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,87; ES+ = 635,39.
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Ejemplo 44
Ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F44, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,88; ES+ = 631,40.
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Ejemplo 45
Ciclopropil-(2,3-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F45, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,86; ES+ = 635,38.
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Ejemplo 46
(2-Cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 38 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 17,45 min.
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Ejemplo 47
(2-Cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 38 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 23,11 min.
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Ejemplo 48
Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 39 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 23,43 min.
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Ejemplo 49
Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 39 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 34,67 min.
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Ejemplo 50
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 6 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 22,47 min.
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Ejemplo 51
Ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
El compuesto del ejemplo 6 se purificó sobre un sistema de HPLC con una columna quiral. t_{R} = 31,80 min.
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Ejemplo 52
(3-Cloro-2-metilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F52, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,90; ES+ = 649,38.
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Ejemplo 53
(2-Cloro-3,5-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F53, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,80; ES+ = 693,40.
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Ejemplo 54
Ciclopropil-(2-metil-3-trifluoro-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F54, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. LC-EM: t_{R} = 0,92; ES+ = 681,35.
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Ejemplo 55
(3-Cloro-2-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F55, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. El producto bruto no se purificó mediante HPLC. LC-EM: t_{R} = 0,89; ES+ = 651,33.
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Ejemplo 56
(2-Cloro-3-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Este compuesto se preparó a partir del compuesto F56, de acuerdo con el procedimiento B descrito anteriormente. El producto bruto no se purificó mediante HPLC. LC-EM: t_{R} = 0,89; ES+ = 651,35.
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Ejemplo 57
Ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Una solución del ejemplo 48 (81,6 mg, 0,130 mmol) en THF (2,00 ml) se enfrió a 0ºC. Se agregó cloruro de acetilo (0,009 ml, 0,13 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Después de 1 h los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:19 \rightarrow 1:9) dio el compuesto del título (49 mg, 52%). LC-EM: t_{R} = 0,93; ES+ = 669,45.
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Ejemplo 58
(2-Cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico
Una solución del ejemplo 46 (50,0 mg, 0,072 mmol) en THF (2,00 ml) se enfrió a 0ºC. Se agregó cloruro de acetilo (0,005 ml, 0,07 mmol) gota a gota, y la mezcla se agitó mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. Después de 4 h los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación del residuo mediante FC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:19 \rightarrow 1:9) dio el compuesto del título (45 mg, 85%). LC-EM: t_{R} = 0,94; ES+ = 745,18.
Ensayos Biológicos 1. Enzimoinmunoensayo (EIA) para estimar la acumulación de AngI y la inhibición de la renina 1.1 Preparación del conjugado AngI-BSA
1,3 mg (1 \mumol) de AngI [1-10 (Bachem, H-1680)] y 17 mg (0,26 \mumol) de BSA (Fluka, 05475) se disolvieron en 4 ml de tampón fosfato 0,1M, pH 7.4, después de lo cual, se agregaron gota a gota 2 ml de una dilución 1:100 de glutaraldehído en H_{2}O (Sigma G-5882). La mezcla se incubó durante toda la noche a 4ºC, luego se dializó contra 2 litros de NaCl 0,9%, dos veces durante 4 h a temperatura ambiente, a lo que siguió diálisis contra 2 litros de PBS 1X durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego la solución se filtró con un filtro Syringe, 0,45 \mum (Nalgene, Cat. No. 194-2545). El conjugado se puede almacenar en tubos de polipropileno en azida sódica al 0,05% a 4ºC durante al menos 12 meses.
1.2 Preparación de placas de microtitulación (MTP) recubiertas con BSA-AngI
Se incubaron placas de microtitulación (MPT384, MaxiSorp^{TM}, Nunc) durante toda la noche a 4ºC con 80 \mul de conjugado AngI (1-10)/BSA, diluido 1:100.000 en PBS 1X en un vaso de precipitados de teflón (la dilución exacta depende del lote del conjugado), se vaciaron, se llenaron con 90 \mul de solución bloqueante [BSA 0,5% (Sigma A-2153) en PBS 1X, NaN_{3} 0,02%], y se incubaron durante al menos 2 h a temperatura ambiente, o durante toda la noche a 4ºC. MTP de 96 pocillos (MaxiSorp^{TM}, Nunc) se recubrieron con 200 \mul de conjugado y se bloquearon con 250 \mul de solución bloqueante como la descrita anteriormente, excepto que esta solución bloqueante contenía BSA 3%. Las placas se pueden almacenar en solución bloqueante a 4ºC durante 1 mes.
1.3 EIA de AngI en MTP de 384 pocillos
Las MTP recubiertas con AngI (1-10)/BSA se lavaron 3 veces con tampón de lavado (PBS 1X, Tween 20 0,01%) y se llenaron con 75 \mul de solución de anticuerpo primario (antisuero anti-AngI, diluido previamente en suero de caballo 1:10), se diluyeron a una concentración final de 1:100.000 en tampón de ensayo (PBS 1X, EDTA 1 mM, BSA 0,1%, pH 7,4). Se agregaron 5 \mul de la reacción de renina (o estándares en tampón de ensayo) (véase a continuación) a la solución de anticuerpo primario y las placas se incubaron durante toda la noche a 4ºC. Después de la incubación las placas se lavaron 3 veces con tampón de lavado y se incubaron con el anticuerpo secundario [IgG anti-conejo, unida a peroxidasa de rábano picante (Amersham Bioscience, NA 934V), diluida 1:2.000 en tampón de lavado] durante 2 h a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 3 veces con tampón de lavado y luego se incubaron durante 1 h a t.a. con solución de sustrato [ABTS (2.2'-azino-di-(3-etil-benzotiazolinsulfonato) 1,89 mM] (Roche Diagnostics, 102 946) y H_{2}O_{2} 2,36 mM [30%, (Fluka, 95300] en tampón de sustrato (acetato de sodio 0,1M, dihidrógeno fosfato de sodio 0,05M, pH 4,2). La DO de la placa se leyó a 405 nm en una lectora de microplacas (FLUOStar Optima de BMG). La producción de AngI durante la reacción de renina se cuantificó por comparación de la DO de la muestra con la DO de una curva patrón de AngI(1-10), medida en paralelo.
2. Ensayo de inhibición de renina primaria: CI_{50} en tampón, MTP de 384 pocillos
El ensayo de renina se adaptó de un ensayo descrito anteriormente (Fischli W. et al., Hypertension, 1991, 18:22-31) y consta de dos etapas: en la primera etapa, la renina humana recombinante se incuba con su sustrato (sustrato comercial de tetradecapéptido de renina humano) para crear el producto Angiotensina I (AngI). En la segunda etapa, la AngI acumulada se mide mediante un ensayo inmunológico (enzimoinmunoensayo, EIA). La descripción detallada de este ensayo se encuentra a continuación. El EIA es muy sensible y adecuado para la medición de actividad de renina en tampón o plasma. Debido a la baja concentración de renina utilizada en este ensayo (2 fmol por tubo de ensayo o 10 pM) es posible medir afinidades del inhibidor en este ensayo primario a una concentración tan baja como del orden de pM (picomolar).
2.1 Metodología
Se premezclaron a 4ºC renina humana recombinante (3 pg/\mul) en tampón de ensayo (PBS 1X, EDTA 1 mM, BSA 0,1%, pH 7,4), sustrato tetradecapéptido humano (1-14) (Bachem, M-1120) [5 \muM en HCl 10 mM], sulfato de hidroxiquinolina (Fluka, 55100) [30 mM en H_{2}O] y tampón de ensayo en una relación 100:30:10:145. Se transfirieron 47,5 \mul por pocillo de esta premezcla a placas de polipropileno (MTP384, Nunc). Los compuestos de ensayo se disolvieron y diluyeron en DEMO 100% y se agregaron 2,5 \mul a la premezcla, luego se incubaron a 37ºC durante 3 h. Al final del período de incubación, 5 \mul de la reacción de renina (o patrones en tampón de ensayo) se transfirieron a ensayos de EIA (tal como se describió anteriormente) y se cuantificó la AngI producida por la renina. El porcentaje de inhibición de renina (disminución de AngI) se calculó para cada concentración de compuesto y se determinó la concentración de inhibición de renina que inhibía la actividad enzimática al 50% (CI_{50}). Los valores de CI_{50} de todos los compuestos ensayados están por debajo de 1000 nM. Sin embargo, los compuestos seleccionados exhiben una biodisponibilidad muy buena y son metabólicamente más estables que los compuestos de la técnica anterior.
Ejemplos de inhibición
9

Claims (19)

1. Un compuesto seleccionado del grupo integrado por compuestos de biciclononeno de fórmula (I)
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10 
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X representa -NH-, -N(L)-, -O-, o -S-;
W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7};
V representa -CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-, u -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-;
U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3}, halógeno e hidroxialquilo C_{1-7}; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3} y halógeno;
T representa -CONR^{1}- o -CH_{2}CONR^{1}-;
Q representa metileno;
M representa arilo no sustituido; arilo mono- di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxialquilo C_{1-7}, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3} y alcoxi C_{1-7}; con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo piridinilo;
L representa -R^{3}, -COR^{3}, -COOR^{3}, -CONR^{2}R^{3}, -SO_{2}R^{3}, o -SO_{2}NR^{2}R^{3};
R^{1} y R^{1'} representan independientemente alquilo C_{1-7} o cicloalquilo;
R^{2} y R^{2'} representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo C_{1-7};
R^{3} representa alquilo C_{1-7}, cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo C_{1-7}, pudiendo estar estos grupos no sustituidos o mono-, di- o tri-sustituidos, en los que los sustituyentes se seleccionan independientemente de hidroxi, -NH_{2}, -OCOR^{2}, -COOR^{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}CH_{3}, alcoxi C_{1-7}, ciano, -CONR^{2}R^{2'}, -NH(NH)NH_{2}, -NR^{1}R^{1'}, tetrazolilo y alquilo C_{1-7}, con la condición de que un átomo de carbono esté unido como máximo a un heteroátomo en caso de que este átomo de carbono tenga hibridación sp^{3};
y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales y complejos con disolventes de tales compuestos, y formas morfológicas.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X representa -NH-;
W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7};
U representa arilo no sustituido; arilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3}, y halógeno; o heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -OCF_{3} y halógeno;
M representa arilo no sustituido; arilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, y halógeno; o piridinilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo C_{1-7}, -OCF_{3}, -CF_{3} y alcoxi C_{1-7}; con la condición de que los sustituyentes halógeno no estén en la posición 2 ni la 6 del anillo piridinilo; y
R^{1} representa alquilo C_{1-7} o cicloalquilo.
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7}.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que W representa un anillo tiazolilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que W representa un anillo tiazolilo sustituido en su posición 2 con V y en su posición 5 con la plantilla de biciclononeno de fórmula (I).
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que T representa -CONR^{1}-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{1} representa un grupo ciclopropilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que M representa fenilo no sustituido; o fenilo mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3} y halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa 2,3-diclorofenilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa fenilo, sustituido en las posiciones 2 y 3 con grupos metilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa fenilo, sustituido en la posición 2 con un átomo de cloro y en la posición 3 con -CF_{3}.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que M representa fenilo, sustituido en la posición 2 con un grupo metilo y en la posición 3 con metoxi.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que V representa -OCH_{2}CH_{2}O-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}O- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-.
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14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
X representa -NH- o -N(L)-;
W representa un heteroarilo de cinco miembros que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho radical heteroarilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo C_{1-7};
V representa -CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, o -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-O-;
U representa fenilo di-, tri- o tetra-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, -CF_{3}, halógeno e hidroxialquilo C_{1-7}; o heteroarilo de cinco miembros di- o tri-sustituido que contiene dos heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, -CF_{3}, y halógeno;
T representa -CONR^{1}-;
Q representa metileno;
M representa fenilo di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, y halógeno;
L representa -COR^{3};
R^{1} representa cicloalquilo; y
R^{3} representa alquilo C_{1-7}.
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15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{5-[2-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)etil]-4-metiltiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(4-metil-5-trifluorometilisoxazol-3-iloxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico.
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16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,3,6-trifluorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{4-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]oxazol-2-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{3-[3-(4-cloro-3,5-dimetilfenoxi)propil]isoxazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)-amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
\newpage
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-diclorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(5-etil-4-fluoroisoxazol-3-iloxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2-cloro-3,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(4-cloro-1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-iloxi)-etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido(rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-fluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(3-cloro-2,6-difluorofenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]etoxi}-tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)-fenoxi]etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{2-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]-etoxi}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
una mezcla de ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}-tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]-non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((R)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-(2-{3-[2,6-dicloro-4-((S)-1-hidroxietil)fenoxi]propil}tiazol-5-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[3-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)propil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-3,4-dimetilfenoxi)etoximetil]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
\newpage
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-metoxi-2-metilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3,4-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-metoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2-fluoro-5-metoxibencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3,5-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(3-fluoro-2-metilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-difluorobencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1R,5S)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-diclorobencil)amida del ácido (1S,5R)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo-[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(3-cloro-2-metilbencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3,5-dimetoxibencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2-metil-3-trifluorometilbencil)amida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(3-cloro-2-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
(2-cloro-3-fluorobencil)ciclopropilamida del ácido (rac.)-(1R*,5S*)-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico,
ciclopropil-(2,3-dimetilbencil)amida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico, y
(2-cloro-3-trifluorometilbencil)ciclopropilamida del ácido (1R,5S)-3-acetil-7-{2-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi)etoxi]tiazol-5-il}-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-6-en-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un material vehicular aceptable para uso farmacéutico.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una composición de acuerdo con la reivindicación 17, para su uso como medicamento.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de enfermedades seleccionadas de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, isquemia renal, fallo renal, fibrosis renal, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, isquemia miocárdica, cardiomiopatía, glomerulonefritis, cólico renal, complicaciones que resultan de la diabetes tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, glaucoma, presión intra-ocular elevada, aterosclerosis, restenosis post-angioplastia, complicaciones a continuación de cirugía vascular o cardíaca, disfunción eréctil, hiperaldosteronismo, fibrosis pulmonar, escleroderma, ansiedad, trastornos cognitivos, complicaciones de tratamientos con agentes inmunosupresores, y otras enfermedades que se sabe están relacionadas con el sistema renina-angiotensina.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
MX2007014722A (es) * 2005-05-27 2008-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de amida de acido piperidin carboxilico.
WO2006131884A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
CN101379033A (zh) 2006-02-02 2009-03-04 埃科特莱茵药品有限公司 新颖二级胺
US20090088457A1 (en) * 2006-03-03 2009-04-02 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Primary Amines as Renin Inhibitors
AR059886A1 (es) * 2006-03-08 2008-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas como inhibidores de renina
US8129538B1 (en) 2007-03-28 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
US8343968B2 (en) 2007-05-24 2013-01-01 Merck Canada Inc. Case of renin inhibitors
WO2009023964A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
WO2009135299A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Merck Frosst Canada Ltd. 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225570A (en) 1987-08-13 1993-07-06 Monsanto Company 5-heterocyclic-substituted oxazolidine dihaloacetamides
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5175179A (en) * 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
TR199800409T1 (xx) * 1995-09-07 1998-05-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler
US5994294A (en) * 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5932538A (en) 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
WO1998019672A1 (en) 1996-11-01 1998-05-14 Nitromed Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
AU2278700A (en) 1999-01-28 2000-08-18 Neurosearch A/S Novel azabicyclo derivatives and their use
JP2004534017A (ja) 2001-04-27 2004-11-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｂａｃｅのインヒビター
SI1499607T1 (sl) 2001-12-04 2006-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidil- in pirolidil-alkil-ureido)-kinolinikot antagonisti receptorja urotensina II
KR100783863B1 (ko) * 2002-04-29 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 7-아릴-3,9-디아자바이사이클로(3.3.1)논-6-엔 유도체 및고혈압, 심혈관 질환 또는 신장 질환의 치료에서 레닌저해물질로써 이들의 용도
CA2490138A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
US20040204455A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
AU2004234040A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
EP1620403B1 (en) 2003-04-29 2007-11-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel 3,4-disubstituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives
EP1622907A1 (en) 2003-04-30 2006-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azabicyclononene derivatives
CN1780833A (zh) 2003-04-30 2006-05-31 埃科特莱茵药品有限公司 托品烷衍生物及其作为血管紧张肽转化酶抑制剂的应用
KR20060008937A (ko) 2003-04-30 2006-01-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 억제제로서 3-위치에 헤테로원자를 갖는9-아자비사이클로[3.3.1]논-6-엔 유도체
BRPI0409882A (pt) 2003-05-02 2006-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
US20060223795A1 (en) * 2003-05-02 2006-10-05 Oliver Bezencon Novel diazabicyclononene derivatives
WO2004105762A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Medical use of diazabicyclononene derivatives as inhibitors of parasite aspartic proteases
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
JP2007508260A (ja) * 2003-10-09 2007-04-05 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なテトラヒドロピリジン誘導体
CA2540782A1 (en) 2003-10-13 2005-05-06 Olivier Bezencon Diazabicyclononene derivatives and their use as renin inhibitors
JP2007509099A (ja) 2003-10-23 2007-04-12 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規ジアザビシクロノネンおよび新規極性側鎖を有するテトラヒドロピリジン誘導体
AU2004293177B2 (en) 2003-11-26 2008-10-23 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
CA2547547A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene derivatives and their use as renin inhibitors
CA2547551A1 (en) 2003-12-05 2005-06-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives with a new side-chain
AR053406A1 (es) 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
EP1786814B1 (en) 2004-08-25 2010-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
AR052263A1 (es) 2004-12-08 2007-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivado de diazabiciclononeno
MX2007009004A (es) * 2005-01-28 2007-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ciclopropil-(2,3-dimetilbencidamida del acido 7-{4-[2-(2,6-dicloro-4-metilfenoxi) etoxi] fenil}-3,9-diazabiciclo [3.3.31]non-6-en-s-carboxilico como inhbidores de renina para el tratamiento de hipertension.
AR055756A1 (es) 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
MX2007014722A (es) * 2005-05-27 2008-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de amida de acido piperidin carboxilico.
CN101379033A (zh) * 2006-02-02 2009-03-04 埃科特莱茵药品有限公司 新颖二级胺
AR059886A1 (es) * 2006-03-08 2008-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas como inhibidores de renina

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