KR100484358B1 - 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 그 의 제법 및 그의 용도 - Google Patents

타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 그 의 제법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 식 (I) 의 화합물:
및 그의 사차 암모늄 염, 특히 L 이 하기 기를 나타내는 화합물은 타키키닌 수용체 길항 작용을 가지며 NK1 수용체 및 NK2 수용체 모두에 대한 작용을 나타낸다.

Description

타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 헤테로시클릭 화합물, 그의 제법 및 그의 용도
본 발명은 타키키닌 수용체 길항 작용을 갖는 일련의 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 치료 및 예방을 위하여 사용되는 조성물 및 방법을 제공할 뿐만아니라, 그의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
포유류의 신체에 있는 여러 가지 형태의 타키키닌의 존재는 호흡성 질환, 예컨대 천식 기관지염, 비염 및 기침; 알러지; 안 염증성 질환, 예컨대 결막염 및 스프링 카타르; 피부 질환, 예컨대 접촉 피부염, 아토프성 피부염 및 두드러기; 염증성 질환, 예컨대 류마티스 및 관절 변형; 통증, 예컨대 편두통, 두통 및 치통; 중추 신경계 질환, 예컨대 불안 및 알츠하이머 질환; 및 위장 질환, 예컨대 대장염; 및 방광염; 및 많은 다른 병을 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련된다. 그러므로, 이들 타키키닌으로 부터 형성된 질환의 작용을 억제하는 것은 이들 질환 및 장애에 대한 새로운 치료 및/또는 예방을 하게할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 타키키닌 수용체에 대한 길항 작용을 갖지만, 특히 물질 P (이 수용체는 일반적으로 "뉴로키닌 1 수용체"-NK1 로 언급된다.) 및 뉴로키닌 A (이 수용체는 일반적으로 "뉴로키닌 2 수용체" - NK2 로 언급된다.) 에 대한 수용체에 대하여 길항 작용을 갖는다. 이들 수용체 모두에 길항 작용을 나타내는 것, 소위 "2 중 효과" 는 본 발명의 화합물의 특별한 장점이다.
본 발명의 화합물에 구조적으로 유사한 화합물이 FR 2729952, FR 2729953 및 FR 2729954 에 개시되어 있다. 그러나, 이들은 NK1 수용체에 대하여 선택성을 가지며 이들 화합물의 어느 것도 본 발명의 화합물이 갖는 이중 효과를 나타내지는 않는다.
몇개의 저 분자량 비 펩티드 화합물이 이들 수용체 모두에 대하여 길항 작용을 갖는 것으로 알려졌으며, 예를들어 WO 9429309 (1994), WO 9417045 (1994), WO 9426735 (1994) 및 WO 9528389 (1995) 에 개시된 몇몇 화합물이 이러한 효과를 나타낸다. 이러한 문헌에 개시된 화합물의 전형적인 예는 하기이다:
그러나, 이들 화합물의 경구 흡수는 불량하다. 결과적으로, 이들 선행 기술의 화합물은 입으로 투여 될 수 없으며 예를들어 주사에 의한, 비 경구 투여만을 하여야 한다. 의약 분야에서 주사에 의한 약품의 투여가 바람직하지 않다는 것은 공지되어 있는데, 그 이유는 환자가 조절을 받거나 (어떤 환자는 선천적으로 조절을 받을 수 없다.) 또는 약품이 숙련가에게 투여되어야 하므로, 이것은 환자 및 직원 모두에게 불편하고 고가이기 때문이다.
그러므로, 상술한 이중 효과를 나타내며, 양호한 경구 흡수력 및 낮은 독성을 갖는 신규의 타키키닌 수용체 길항제가 필요하였다.
본 발명자들은 이중 효과를 나타내는 선행 기술의 화합물과 적어도 동등한 NK1 수용체에 대한 작용을 나타내며 NK2 수용체에 대하여 기대치 않게 훨씬 더 강한 작용을 나타내는 일련의 신규 화합물을 개발하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 일련의 신규 헤테로시클릭 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 더 구체적으로 본 발명의 목적은 타키키닌 수용체에 대한 길항작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 더 구체적으로, 본 발명의 목적은 NK1 및 NK2 로 공지된 이들 타키키닌 수용체에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 더 구체적으로, 본 발명의 목적은 상당히 개선된 작용을 나타내는 이러한 특정 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기에 기술함에 따라 명백해 질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 식 (I) 의 화합물:
및 하기 식 (Ia) 인 사차 암모늄 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다:
[식중;
R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이하며, 각기 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내며, 상기 아릴기 및 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 정의 되는 치환기 α 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의하여 치환되며;
A 는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고;
B 는 A 및 R1 으로 표시되는 기 사이의 단일 결합, 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐렌기를 나타내며;
D 는 산소 또는 황원자를 나타내고;
E 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬렌기, 탄소수 3 내지 6 을 갖는 시클로알칸-1,1-디일기, 시클로 알칸 부분에 탄소수 3 내지 6 을 갖는 시클로알칸-1,1-디일메틸기, 또는 시클로알칸 부분에 탄소수 3 내지 6 을 갖는 시클로알칸-1,1-디 (일메틸)기를 나타내고;
G 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐렌기를 나타내며;
L 은 식 -N(R3)- 또는 식 -C(R4)(R5)- 의 기를 나타내고
여기에서, R3 는 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 방향족 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며,
R4 는 수소 원자, 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 방향족 헤테로시클릭 기는 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 및
R5 는 식 -CO-R6 의기, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 아미노기, 아실아미노기, 탄소수 1 내지 6 을 가지며 아실아미노기로 치환된 알킬기, 질소 원자가 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 치환된 아실아미노기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 6 의 히드록시알킬기, 각각의 알콕시 및 알킬부가 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕시알킬기, 또는 옥시알킬부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 아르알킬옥시알킬기를 나타내며, 아르알킬부는 탄소수 1 내지 4 를 가지며 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 1 내지 3 의 카르보시클릭 아릴기로 치환된 알킬기이고,
여기에서, R6 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 식 NRaRb 의 기, 카르보시클릭 아릴기 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 헤테로시클릭 기는 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
식중, Ra 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실릭 아실기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐기, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 카르보시클릭 아릴기, 탄소수 1 내지 4 의 알킬기가 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3 의 카르보시클릭 아릴기로 치환된 아르알킬기를 나타내며,
Rb 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실릭 아실기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐기, 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬기, 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭 기, 상기 아릴기 및 상기 방향족 헤테로시클릭 기는 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 탄소수 1 내지 4 를 갖는 알킬기는 상술한 바와 같은 1 내지 3 의 카르보시클릭 아릴기로 치환된 아르알킬기이고,
또는
Ra 및 Rb 는 부착된 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로시클릭 기를 나타내며,
또는
R4 및 R5 는 부착된 탄소 원자와 함께 고리 원자수 5 내지 10 을 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 상기 기는 비치환 되거나 또는 하기 기술되는 치환기 β 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로 부터 선택된 단일 헤테로 원자를 가지거나, 또는 R4 및 R5 는 부착된 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기로 융합된 상술한 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 방향족 헤테로시클릭 기는 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 기술되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내고; 및
상기 치환기 α 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실릭아실기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 아실아미노기, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알칸술포닐아미노기, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 할로알칸술포닐아미노기, 아미노기, 시아노기, 탄소수 1 내지 8 을 갖는 알킬렌기 (아릴 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 시클로알킬기를 형성) 를 나타내며;
상기 치환기 β 는:
탄소 원자 치환일 때, 옥소기,
질소 원자 치환일 때, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 하기 정의되는 치환기 γ 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 지방족 아실기, 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 상기 정의 되는 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 카르보시클릭 아릴기, 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬기가 상술한 바와 같은 1 내지 3 의 카르보시클릭 아릴기에 의하여 치환된 아르알킬기이고,
및, 황 원자 치환일 때, 1 또는 2 개의 산소 원자가 술폭시드 또는 술폰기를 형성하고; 및
상기 치환기 γ 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실릭 아실기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 의 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 아실아미노기, 아미노기, 및 시아노기로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 유효량의 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 하는 중추 신경계 질환, 신경 변성 질환, 호흡기 질환, 염증성 질환, 알러지, 과민성 질환, 안과 질환, 피부 질환, 탐닉, 스트레스에 기인하는 체성 질환, 교감신경 반사 디스트로피, 기분 변조, 바람직하지 않은 면역 반응, 면역 보강과 관련된 질환, 소화성 질환, 구토, 요 방광 기능질환, 호산구증다증, 이상 혈류에 기인하는 질환, 및 통증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 질환을 앓고 있는 동물 (인간일 수 있다.)에게 유효량의 식 (I) 또는 (Ia), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 특징으로 하는 중추 신경계 질환, 신경 변성 질환, 호흡기 질환, 염증성 질환, 알러지, 과민성 질환, 안과 질환, 피부 질환, 탐닉, 스트레스에 기인하는 체성 질환, 교감신경 반사 디스트로피, 기분 변조, 바람직하지 않은 면역 반응, 면역 보강과 관련된 질환, 소화성 질환, 구토, 요 방광 기능질환, 호산구증다증, 이상 혈류에 기인하는 질환, 및 통증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 하기 식 (Iz) 을 제공하는 것이다:
[식중:
J 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기를 나타내고;
Ar 은 융합된 고리 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 아릴기 및 상기 방향족 헤테로시클릭기는 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 상기 정의한 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
R14' 는 수소 원자 또는 아미노 보호기를 나타내고; 및
S* → O 는 황 원자가 S - 배치를 갖는 술폭시드기를 나타낸다.]
R1, R2, R3, R4, R6, Ra, Rb, Ar 또는 치환기 β 가 카로보시클릭 아릴기를 나타내는 경우, 이것은 5 내지 14, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14, 더 바람직하게는 탄소수 6 내지 10, 및 가장 바람직하게는 6 또는 10 의 고리 탄소 원자를 갖는다. 이러한 기는 단일 방향족 고리를 가질 수 있거나 또는 둘이상이 융합된 방향족 고리를 가질 수 있다. 이러한 기는 비치환 되거나 또는 상기 정의되고 하기에 예시한 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환가능한 위치의 수, 및 때때로 입체 장애에 의하여 부과되는 것을 제외하고는, 치환기의 수에 대하여는 특별한 제한은 없다. 그러나, 일반적으로 이러한 기가 치환된 경우, 1 내지 3 개의 치환기가 바람직하다. 비치환기의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 펜안트레닐 및 안트라세닐기를 포함하며, 이중 페닐 및 나프틸기가 바람직하고, 페닐기가 가장 바람직하다.
치환기의 예로는 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2, 4-디메톡시페닐, 2, 3-디메톡시페닐, 2, 5-디메톡시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3, 5-디메톡시페닐, 2, 6- 디메톡시페닐, 3, 4, 5-트리메톡시페닐, 2, 4,5-트리메톡시페닐, 2, 3, 4-트리메톡시페닐, 2, 3, 5-트리메톡시페닐, 2, 3, 6-트리메톡시페닐, 2, 4, 6-트리메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 2-이소프로폭시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2, 4-디메틸페닐, 2, 3-디메틸페닐, 2, 5-디메틸페닐, 3, 4-디메틸페닐, 3, 5-디메틸페닐, 2, 6-디메틸페닐, 3, 4, 5-트리메틸페닐, 2, 4, 5-트리메틸페닐, 2, 3, 4-트리메틸페닐, 2, 3, 5-트리메틸페닐, 2, 3, 6-트리메틸페닐, 2, 4, 6-트리메틸페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2, 4-디클로로페닐, 2, 3-디클로로페닐, 2, 5-디클로로페닐, 3, 4-디클로로페닐, 3, 5-디클로로페닐, 2, 6-디클로로페닐, 3, 4, 5-트리클로로페닐, 2, 4, 5-트리클로로페닐, 2, 3, 4-트리클로로페닐, 2, 3, 5-트리클로로페닐, 2, 3, 6-트리클로로페닐, 2, 4, 6-트리클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 2, 3-디플루오로페닐, 3, 4-디플루오로페닐, 3, 5-디플루오로페닐, 2, 6-디플루오로페닐, 3, 4, 5-트리플루오로페닐, 2, 4, 5-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2, 4-비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 2, 3-비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 3, 4-비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 3, 5-비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 2, 6-비스 (트리플루오로메틸) 페닐, 3, 4, 5-트리스(트리플루오로메틸) 페닐, 2, 4, 5-트리스(트리플루오로메틸) 페닐, 2-아세타미도페닐, 3-아세타미도페닐, 4-아세타미도페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 및 4-메톡시카르보닐페닐기를 포함한다.
치환기 α 가 탄소수 1 내지 8 의 알킬렌기인 경우, 이것은 부착된 아릴기의 두 탄소 원자와 함께 아릴기에 융합된 시클로알킬기를 형성한다. 이러한 융합 고리 기의 예로는 인다닐기가 있다.
R1, R2, R3, R4, R6, Rb, 또는 Ar 이 방향족 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 이것은 5 내지 7 고리 원자를 갖는 단일 고리이고, 여기에서 1 내지 3 원자는 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로 부터 선택된 헤테로 원자이며, 또는 하나 이상의 고리가 상술한 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기이거나 또는 각각의 고리는 상술한 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기 또는 카르보시클릭 아릴기인 융합된 고리계이다. 방향족 헤테로시클릭에기 3 헤테로 원자가 있는 경우, 이들은 바람직하게는 모두 질소 원자이거나 또는 1 개 또는 2 개가 질소 원자이고, 대응적으로, 2 개 또는 1 개가 산소 및/또는 황 원자이다.
이러한 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐기를 포함한다. 바람직한 기는 하나 이상의 질소 원자 및 경우에따라서는 하나의 추가 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이다. 이러한 기의 예로는 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐기를 포함한다. 이들중, 피리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐 및 티아졸릴기가 더 바람직하다.
이러한 방향족 헤테로시클릭기는 다른 시클릭기와의 융합 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 융합 고리계의 예로는 인돌, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 및 퀴녹살릴기를 포함한다.
방향족 헤테로시클릭기는 비치환될 수 있거나 또는 상기 정의되고 하기 예시한 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 치환 가능한 위치의 수, 및 때때로 입체 장애에 의하여 부과될 수 있는 것 만 제외하고 치환기의 수는 특별히 제한 되는 것은 아니다. 그러나, 일반적으로 기는 치환되며, 1 내지 3 개의 치환기가 바람직하다.
대안적으로, R6 은 비 방향족 (바람직하게는 포화) 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있으며, 이것은 5 내지 7 고리 원자를 가질 수 있고, 이중 1 내지 3 은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로 부터 선택된 헤테로 원자일 수 있으며, 하나 이상이 질소 인 것이 바람직하다. 이러한 기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디아졸리디닐, 옥소라닐, 티오라닐 및 퍼히드로피리딜기를 포함한다.
B 또는 G 가 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예로는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 및 3-메틸트리메틸렌기를 포함하며, 이중 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 바람직하고, 탄소수 2 또는 3 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 더 바람직하며, 에틸렌 또는 트리메틸렌기가 가장 바람직하다.
B 또는 G 가 탄소수 2 내지 4 의 알케닐렌기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 이것의 예로는 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 1-메틸-2-프로페닐렌, 2-메틸-2-프로페닐렌, 2-에틸-2-프로페닐렌 및 2-부테닐렌기를 포함하며, 이들중 에테닐렌, 2-프로페닐렌 및 3-부테닐렌기가 바람직하고, 에테닐렌 또는 2-프로피닐렌기가 더 바람직하다.
E 또는 J 가 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예로는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 1, 1-디메틸트리메틸렌, 2, 2-디메틸트리메틸렌, 1, 1-디메틸테트라메틸렌 및 2, 2-디메틸테트라메틸렌기를 포함하며, 이중 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 바람직하며, 메틸렌 또는 에틸렌기가 더 바람직하다.
또한 E 는 탄소수 1 내지 6 을 가지며 1 내지 3 의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로 이루어진 군에서 선택된 할로겐 원자로 치환되며, 알킬렌 기는 상기 예시한 비치환된 알킬렌기일 수 있는 할로알킬렌기이다.
E 가 탄소수 3 내지 6 의 시클로알칸-1, 1-디일기를 나타내는 경우, 이것은 하기 식의 기이다:
[식중, m 은 2 내지 5 의 정수 이다.]
E 가 시클로알칸 부분에 탄소수 3 내지 6 의 시클로알칸-1, 1-디일메틸기를 나타내는 경우, 이것은 하기 식의 기이다:
[식중, m 은 상기 정의한 바와 같다.]
E 가 시클로알칸 부분에 탄소수 3 내지 6 의 시클로알칸-1, 1-디 (일메틸) 기를 나타내는 경우, 이것은 하기식의 기이다:
[식중, m 은 상기 정의한 바와 같다.]
이러한 기의 예로는 시클로프로판-1, 1-디일, 시클로부탄-1, 1-디일, 시클로펜탄-1, 1-디일, 시클로헥산-1, 1-디일, 시클로프로판-1, 1-디일메틸, 시클로부탄-1, 1-디일메틸, 시클로펜탄-1, 1-디일메틸, 시클로헥산-1, 1-디일메틸, 시클로프로판-1, 1-디 (일메틸), 시클로부탄-1, 1-디 (일메틸), 시클로펜탄-1, 1-디 (일메틸) 및 시클로헥산-1, 1-디 (일메틸) 기를 포함하며, 이들중 시클로프로판-1, 1-디일, 시클로부탄-1, 1-디일, 시클로프로판-1, 1-디일메틸 및 시클로부탄-1, 1-디일메틸기가 바람직하다.
R5, R6, R7, Ra, Rb, 치환기 α 또는 치환기 β 가 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3, 3-디메틸부틸, 2 , 2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기이고, 이들중, 메틸 및 에틸기가 바람직하다.
R5, R6, Ra, Rb, 치환기 γ 또는 치환기 α 가 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있고, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 네오펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메톨펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3, 3-디메틸부톡시, 2, 2-디메틸부톡시, 1, 1-디메틸부톡시, 1, 2-디메틸부톡시, 1, 3-디메틸부톡시, 2, 3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기이며, 이들중 메톡시 및 에톡시기가 바람직하다.
R5 가 아실아미노를 나타내는 경우, 이 기의 아실 부분은 당해 공지의 여러 가지 아실기로 부터 선택될 수 있다. 예로는 하기를 들 수 있다:
지방족 아실기, 예컨대 알카노일기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 21, 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 및 가장 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 의 알카노일기, 예를들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3, 7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13, 13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 또는 헤니코사노일기;
할로알카노일기, 여기에서 알카노일 부분은 포르밀기 이외의 상기 예시된 알카노일기일 수 있지만, 바람직하게는 2 내지 6 의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 1 내지 3 의 할로겐 원자를 가지며, 할로알카노일기, 예를들어 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸기;
알콕시알카노일기, 여기에서 알콕시 부분은 1 내지 6 의 탄소 원자를 가지며 R5 등과 관련되어 상기 예시한 알콕시기일 수 있으며, 알카노일 부분은 포르밀기 이외의 상기 예시된 알카노일기일 수 있지만, 탄소수 2 내지 6 의 기가 바람직하며, 예를들어 메톡시아세틸기;
알케노일 또는 알키노일기, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 을 가지며, 예를들어 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일 또는 (E)-2-메틸-2-부테노일기;
방향족 아실기, 여기에서 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같을 수 있으며, 예를들어 비치환 아릴카르보닐기, 예컨대 벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기;
할로겐-치환 아릴카르보닐기, 여기에서 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같을 수 있으며, 예를들어 2-브로모벤조일 또는 4-클로로벤조일기;
알킬-치환 아릴카르보닐기, 여기에서 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 정의 및 예시된 바와 같을 수 있으며, 알킬 부분은 R5 등과 관련되어 정의 및 예시된 바와 같을 수 있고, 예를들어 2, 4, 6-트리메틸벤조일 또는 4-톨루오일기;
알콕시-치환 아릴카르보닐기, 여기에서 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 정의 및 예시된 바와 같으며, 알콕시 부분은 R5 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같을 수 있, 예를들어 4-아니소일기;
니트로-치환 아릴카르보닐기, 여기에서 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같으며, 예를들어 4-니트로 벤조일 또는 2-니트로벤조일기;
알콕시카르보닐-치환 아릴카르보닐기, 여기에서 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같으며, 알콕시카르보닐기의 알콕시 부분은 R5 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같고, 예를들어 2-(메톡시카르보닐) 벤조일기;
아릴-치환 아릴카르보닐기, 여기에서 각각의 아릴 부분은 R1 등과 관련되어 상기 정의 및 예시된 바와 같으며, 예를들어 4-페닐벤조일기;
알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 (즉, 총 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5 의 탄소수) 를 갖는 알콕시카르보닐기, 예를들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐, 4-메틸펜틸옥시카르보닐, 3-메틸펜틸옥시카르보닐, 2-메틸펜틸옥시카르보닐, 1-메틸펜틸옥시카르보닐, 3, 3,-디메틸부톡시카르보닐, 2, 2,-디메틸부톡시카르보닐, 1, 1-디메틸부톡시카르보닐, 1, 2-디메틸부톡시카르보닐, 1, 3-디메틸부톡시카르보닐, 2, 3-디메틸부톡시카르보닐 및 2-에틸부톡시카르보닐기, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐기, 이들중 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기가 바람직하다;
각각의 알킬 부분에 탄소수 1 내지 6 의 트리알킬실릴기 또는 할로겐 원자로 치환된 알콕시카르보닐기, 예컨대 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 2- 트리메틸실릴에톡시카르보닐기;
알케닐 부분에 탄소수 2 내지 6 을 갖는 알케닐카르보닐기, 예컨대 비닐카르보닐 및 알릴카르보닐기;
아릴 고리가 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기 또는 질소기 1 또는 2 로 치환될 수 있는 아르알킬카르보닐기, 예컨대 벤질카르보닐, 펜아실, 4-메톡시벤질카르보닐, 3, 4-디메톡시벤질카르보닐, 2-니트로벤질카르보닐 및 4-니트로벤질카르보닐기;
탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 예컨대 메탄술포닐, 에탄술포닐 및 1-프로판술포닐기;
탄소수 1 내지 6 의 불소화된 알칸술포닐기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐 및 펜타플루오로에탄술포닐기;
아릴 부분이 R1 등과 관련되어 상기 정의되고 예시된 바와 같은 아릴술포닐기, 예컨대 벤젠술포닐 및 p- 톨루엔술포닐기.
이들중, 지방족 아실기, 방향족 아실기 및 알칸술포닐기가 바람직하다.
R5 가 1 내지 6 의 탄소 원자를 가지며 아실아미노기로 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 알킬 부분은 R5 와 관련하여 상기 정의되고 예시한 알킬기일 수 있으며, 아실 치환기도 또한 R5 와 관련하여 상기 정의되고 예시한 아실기일 수 있다.
R5 는 질소 원자가 탄소수 1 내지 6 의 알킬기로 치환된 아실아미노기를 나타내는 경우, 아실 치환기는 R5 와 관련하여 상기 정의되고 예시한 아실기일 수 있으며, 알킬 부분도 또한 R5 와 관련하여 상기 정의되고 예시한 알킬기일 수있다.
R5 는 탄소수 1 내지 6 의 히드록시알킬기를 나타내는 경우, 이것은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 알킬기일 수 있으며, 예를들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 또는 히드록시헥실기이다.
R5 는 알콕시알킬기를 나타내는 경우, 알콕시 및 알킬 부분은 R5 와 관련하여 상기 정의되고 예시한 대응하는 기로 부터 독립적으로 선택할 수 있다. 이러한 알콕시알킬기의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, t-부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 이소펜틸옥시메틸, 네오펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸, 이소헥실옥시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸, 부톡시에틸, 이소부톡시에틸, sec-부톡시에틸, t-부톡시에틸, 펜틸옥시에틸, 이소펜틸옥시에틸, 네오펜틸옥시에틸, 헥실옥시에틸, 이소헥실옥시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 프로폭시프로필, 이소프로폭시프로필, 부톡시프로필, 이소부톡시프로필, sec-부톡시프로필, t-부톡시프로필, 펜틸옥시프로필, 이소펜틸옥시프로필, 네오펜틸옥시프로필, 헥실옥시프로필, 이소헥실옥시프로필, 메톡시부틸, 에톡시부틸, 프로폭시부틸, 이소프로폭시부틸, 부톡시부틸, 이소부톡시부틸, sec -부톡시부틸, t-부톡시부틸, 펜틸옥시부틸, 이소펜틸옥시부틸, 네오펜틸옥시부틸, 헥실옥시부틸, 이소헥실옥시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로폭시펜틸, 이소프로폭시펜틸, 부톡시펜틸, 이소부톡시펜틸, sec -부톡시펜틸, t-부톡시펜틸, 펜틸옥시펜틸, 이소펜틸옥시펜틸, 네오펜틸옥시펜틸, 헥실옥시펜틸, 이소헥실옥시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시헥실, 프로폭시헥실, 이소프로폭시헥실, 부톡시헥실, 이소부톡시헥실, sec-부톡시헥실, t-부톡시헥실, 펜틸옥시헥실, 이소펜틸옥시헥실, 네오펜틸옥시헥실, 헥실옥시헥실 및 이소헥실옥시헥실기를 포함한다.
R5 가 아르알킬옥시알킬기를 나타내는 경우, 아르알킬 부분은 1 내지 4 의 탄소 원자를 가지며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 상기 정의되고 하기에서 예시된 치환기 α 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 1 내지 3 개의 카르보시클릭 아릴기에 의하여 치환된 알킬기이며, 옥시알킬기의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 6 을 갖는다. 알킬부분은 R5 와 관련하여 상기 예시한 알킬기일 수 있다. 이러한 기의 아르알킬부분은 치환기 β와 관련하여 하기 예시되고 정의된 아르알킬기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 벤질옥시메틸, α-나프틸메톡시메틸, β-나프틸메톡시메틸, 펜에틸옥시메틸, 2-벤질옥시에틸, 2-α-나프틸메톡시에틸, 2-β- 나프틸메톡시에틸, 2-펜에틸옥시에틸, 3-벤질옥시프로필, 3-α-나프틸메톡시프로필, 3-β- 나프틸메톡시프로필, 3-펜에틸옥시프로필, 4-벤질옥시부틸, 4-α-나프틸메톡시부틸, 4-β-나프틸메톡시부틸, 4-펜에틸옥시부틸, 5-벤질옥시펜틸, 5-α-나프틸메톡시펜틸, 5-β- 나프틸메톡시펜틸, 5-펜에틸옥시펜틸, 6-벤질옥시헥실, 6-α-나프틸메톡시헥실, 6-β-나프틸메톡시헥실 및 6-펜에틸옥시헥실기를 포함한다. 이들 기의 아릴부분은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되었다면, 치환기는 상기 정의된 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
Ra 또는 Rb, 치환기 α 또는 치환기 β 가 지방족 카르복실릭 아실기를 나타내는 경우, 이것은 R5 와 관련하여 상기 예시되고 정의한, 지방족 아실기, 할로알카노일기, 알콕시알카노일기, 알케노일기, 알키노일기, 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 알콕시카르보닐기 및 알케닐카르보닐기이며, 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴 및 이소발레릴기이고, 바람직하게는 아세틸 및 프로피오닐기이다.
Ra 또는 Rb, 치환기 α 또는 치환기 γ 가 알칸술포닐기, 또는 할로알칸술포닐기를 나타내는 경우, 이것은 R5 및 치환체 β 와 관련하여 상기 예시되고 정의한 기일 수 있다.
Ra 또는 Rb 는 시클로알킬기를 나타내는 경우, 이것은 3 내지 8 고리 탄소를 가지며, 예를들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기이며, 이들중 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다.
Ra 및 Rb 는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소 함유 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 이것은 5 내지 7 고리 원자를 가질 수 있으며, 이들중 1 내지 3 은, 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 군에서 선택된 헤테로 원자 일 수 있으며, 적어도 하나는 질소 원자이다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 포화 (비방향족) 기이다. 이러한 기의 예로는 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노기를 포함한다.
R4 및 R5 가 그들이 부착된 탄소원자와 함께 5 내지 10 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 기 또는 시클로알킬기를 나타내는 경우, 이 기는 상기 정의된 치환기 β 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의하여 치환되거나 비치환된다. 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군으로 부터 선택된 단일 헤테로 원자를 갖는다. 대안적으로, R4 및 R5 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기로 융합된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있으며, 상기 아릴기 및 상기 방향족 헤테로시클릭기는 비치환 되거나 또는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 상기 정의된 치환기 α 로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 이러한 기의 예로는 Ra 및 Rb, 및 R1 및 R6 등과 관련하여 상기 예시된 방향족 및 포화 헤테로시클릭기를 포함하고, 상기 예시된 시클로알킬기는 Ra 및 Rb 와 관련되어 상기 예시한 것이다.
R4 및 R5 가 함께 표시될 있는 특히 바람직한 기는 하기식의 기이다:
[식중 Ar, J 및 S* → O 는 상기 정의한 바와 같다.]
치환기 α 또는 치환기 γ 가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 이것은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있으며, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자이다.
치환기 α 가 할로알킬기를 나타내는 경우, 알킬 부분은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3 의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 치환 가능한 위치의 수로 부과되는 것을 제외하고는 할로겐 원자의 수에 대한 특별한 제한은 없지만; 일반적으로 1 내지 3 개의 할로겐 원자가 바람직하다. 이러한 기의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플로오로에틸, 2-요오도에틸, 2, 2-디브로모에틸, 3-브로모프로필, 3-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3-요오도프로필, 4-브로모부틸, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부틸, 5-브로모펜틸, 5-클로로펜틸, 5-플루오로펜틸, 5-요오도펜틸, 6-브로모헥실, 6-클로로헥실, 6-플루오로헥실 및 6-요오도헥실을 포함하며, 이들중, 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸 및 2-플루오로에틸기가 바람직하다.
치환기 α 또는 치환기 γ 가 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕시카르보닐기를 나타내는 경우, 이것은 R5 와 관련되어 상기 예시되고 정의된 기일 수 있다.
치환기 α 또는 치환기 γ 가 아실아미노기를 나타내는 경우, 이것의 아실 부분은 R5 등과 관련되어 상기 예시되고 정의된 것일 수 있다. 이러한 기의 특히 바람직한 예로는 지방족 카르복실릭 아실아미노기, 예컨대 포름아미도, 아세타미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 펜타노일아미노, 피발로일아미노, 발레릴아미노 및 이소발레릴아미노기를 포함하며, 바람직하게는 아세타미도 및 프로피온아미도기이다.
치환기 β 가 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐, 이소부탄술포닐, sec -부탄술포닐, t -부탄술포닐, 펜탄술포닐, 이소펜탄술포닐, 네오펜탄술포닐, 2-메틸부탄술포닐, 1-에틸프로판술포닐, 4-메틸펜탄술포닐, 3-메틸펜탄술포닐, 2-메틸펜탄술포닐, 1-메틸펜탄술포닐, 3, 3-디메틸부탄술포닐, 2, 2-디메틸부탄술포닐, 1, 1-디메틸부탄술포닐, 1, 2-디메틸부탄술포닐, 1, 3-디메틸부탄술포닐, 2, 3-디메틸부탄술포닐, 2-에틸부탄술포닐, 헥산술포닐 및 이소헥산술포닐기를 포함한다. 이들중 탄소수 1 내지 4 의 알칸술포닐기가 바람직하며, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐 및 이소부탄술포닐기가 바람직하고 메탄술포닐기가 가장 바람직하다.
Ra 또는 Rb 또는 치환기 β 는 알킬기가 탄소수 1 내지 4 를 가지며 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3 의 카르보시클릭 아릴기로 치환된 아르알킬기인 경우, 예를들면 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-펜에틸, 2-펜에틸, 1-α-나프틸에틸, 2-α-나프틸에틸, 1-β-나프틸에틸, 2-β-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-α-나프틸프로필, 2-α-나프틸프로필, 3-α-나트틸프로필, 1-β-나프틸프로필, 2-β-나프틸프로필, 3-β-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-α-나프틸부틸, 2-α-나프틸부틸, 3-α-나프틸부틸, 4-α-나프틸부틸, 1-β-나프틸부틸, 2-β-나프틸부틸, 3-β-나프틸부틸, 4-β-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-α-나프틸펜틸, 2-α-나프틸펜틸, 3-α-나프틸펜틸, 4-α-나프틸펜틸, 5-α-나프틸펜틸, 1-β-나프틸펜틸, 2-β-나프틸펜틸, 3-β-나프틸펜틸, 4-β-나프틸펜틸, 5-β-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-α-나프틸헥실, 2-α-나프틸헥실, 3-α-나프틸헥실, 4-α-나프틸헥실, 5-α-나프틸헥실, 6-α-나프틸헥실, 1-β-나프틸헥실, 2-β-나프틸헥실, 3-β-나프틸헥실, 4-β-나프틸헥실, 5-β-나프틸헥실, 및 6-β-나프틸헥실기를 포함하며, 이들중 아릴기 부분이 벤젠이고 알킬기가 탄소수 1 내지 4 인 아르알킬기가 바람직하고, 더 바람직하게는 벤질기 또는 펜에틸기이다.
R14' 가 아미노 보호기를 나타내는 경우, 이것은 R5 등과 관련되어 상기 예시되고 정의된 지방족 아실기, 방향족 아실기 및 알콕시카르보닐기일 수 있으며, 또는 에스테르기와 관련하여 하기 예시되고 정의된 바와 같은 알케닐옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기 및 실릴기이고, 바람직하게는 알콕시카르보닐기이다. 이들중, 특히 t-부톡시카르보닐기가 바람직하다.
본 발명의 각각의 화합물은 그의 분자내에 염기성 기를 함유하므로 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가 염의 예로는: 무기산과의 염, 특히 히드로할릭산 (예를들어 불화수소산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산 또는 염산), 질산, 퍼클로릭산, 카르본산, 황산 또는 인산과의 염; 저급 알킬술폰산과의 염, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과의 염; 아릴술폰산과의 염, 예컨대 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염; 유기 카르복실산과의 염, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과의 염; 및 아미노산과의 염, 예컨대 글리신, 아르기닌, 오르니틴, 리신, 글루타민산 또는 아스파르트산과의 염을 포함한다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 기 R7 과 함께 분자내에 피페리디노 또는 피페라지노기의 질소 원자를 변성하여 사차 아민으로 전환될 수 있으며, 그러므로 양이온 및 음이온 (이것은 음이온일 수 있는 원자 또는 기 일수 있으며, 그의 예로는 염소 이온, 및 요오드 이온등과 같은 할로겐 이온을 포함한다.) 을 갖는 식 (I) 의 화합물의 염 도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 때때로 대기중에 방치하였을 때 흡수된 물의 흡착 또는 물을 흡수하므로서 수화물로 전환되고, 이러한 수화물도 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 식 (I) 의 화합물은 에스테르를 형성할 수 있고, 이것도 또한 본 발명의 범주에 속한다. 화합물이 치료를 위한 용도로 사용되는 경우, 에스테르는 약학적으로 허용 가능하여햐 하며, 이것은 잘 알려진 바와 같이, 모체 화합물 보다 더 독성(또는 수용할 수 없는 독성) 이어서는 안되고, 모체 화합물 보다 더 작은 활성(또는 수용할수 없는 더 작은 활성) 이어서는 안된다. 이러한 에스테르는 "일반" 에스테르 또는 "생물학적 분해할 수 있는 " 에스테르로 간주되며, 이들중의 하나는 보호기로서 작용할 수 있다.
"일반" 에스테르는 수첨분해, 가수분해, 전기분해, 광분해 등에 의하여 분해될 수 있는 에스테르이다. 히드록시기와 에스테르를 형성할 수 있는 기의 예로는 하기를 포함한다:
상기 지방족 아실기;
상기 방향족 아실기
테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기, 예컨대 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테르하디르로피란-4-일, 테트라티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일기; 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라히드로티오푸란-2-일기;
실릴기, 예컨대 각 알킬 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 트리알킬실릴기 (예를들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기), 각각의 알킬 부분에 탄소수 1 내지 6 을 가지며 1 또는 2 의 알킬기가 R1 등과 관련되어 상기 예시되고 정의된 바와 같은 아릴기로 대치된 트리알킬실릴기 (예를들어, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기);
알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 임의로 치환된 알콕시메틸기, 예컨대 알콕시메틸기 (예를들어, 메톡시메틸, 1, 1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기), 각각의 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕실화된 알콕시메틸기 (예를들어, 2-메톡시에톡시메틸기), 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 할로알콕시메틸기 [예를들어 2, 2, 2,-트리클로로에톡시메틸 및 비스 (2-클로로에톡시) 메틸기];
치환된 에틸기, 예컨대 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕실화된 에틸기 (예를들어, 1-에톡시에틸 및 1-이소프로폭시에틸기), 할로에틸기 (예를들어, 2, 2, 2-트리클로로에틸기);
치환기 β 와 관련되어 상기 정의한 바와 같은 아르알킬기, 바람직하게는 1 내지 3 의 아릴기로 치환된 알킬기 (예를들어 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸기), 아릴 고리가 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 또는 시아노기로 치환된, 1 내지 3 의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 (예를들어, 4-메틸벤질, 2, 4, 6-트리메틸벤질, 3, 4, 5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-시아노벤질기);
상기 알콕시카르보닐기;
알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기;
아릴 고리가 1 또는 2 의 저급 알콕시 또는 니트로기로 치환될 수 있는 아르알킬옥시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기.
생물학적으로 분해가능한 에스테르는 생물분해등과 같은 생물학적 방법에 의하여 분해 되어 유리 산 또는 그의 염을 형성하는 기를 함유한다. 에스테르가 생물학적으로 분해가능한지 아닌지는 정맥주사로 실험 동물 (예를들어, 쥐 또는 마우스) 에 투여하고, 투여후 동물의 체액을 검사하고 원래의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 검출하므로서 측정될 수 있다.
생물학적으로 분해가능한 에스테르의 예를 하기와 같다:
1-(아실옥시)저급 알킬기, 예컨대 1-(지방족 아실옥시)저급 알킬기(예를 들어, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-디메틸아미노아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-디메틸아미노아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 그리고 1- 피발로일옥시헥실기);
1-(시클로알킬 카르보닐옥시)저급 알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 그리고 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸);
1-(방향족 아실옥시)저급 알킬기 (예를 들어, 벤조일옥시메틸기);
카르보닐옥시알킬기, 예컨대 (알콕시카르보닐옥시)알킬기 그리고 (시클로알콕시카르보닐옥시)알킬기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실록기카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실 그리고 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실기);
옥소디옥소레닐메틸기 (예를 들어, (5-페닐-2-옥소-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-2,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 그리고 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기);
프탈리딘기, 예컨대 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 그리고 디메톡시프탈리딜기;
상기 지방족 아실기;
상기 방향족 아실기;
숙신산의 반에스테르염 잔류물;
포스페이트 염 잔류물;
아미노산과 같은 것으로 잔류물을 형성하는 에스테르;
1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기, 예컨대 피발옥시메톡시카르보닐기.
이들 중에서, 카르보닐옥시알킬기가 바람직하다.
본발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은 분자 중에 비대칭 탄소를 가지며, 입체 이성질체의 비대칭 탄소의 R 또는 S 배열이 존재한다. 입체 이성질체의 비대칭 탄소 원자는 R 또는 S 배열을 갖는 입체 이성질체와 어떤 부분을 갖는 그의 혼합물을 본발명에서 포함한다.
본발명의 바람직한 화합물의 분류는 식 (Ⅰ)의 화합물과 그의 에스테르이고, E 는 메틸렌기를 나타내고, 및
(A1) R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 각각은 아릴기, 방향족 헤테로 고리기 또는 치환체 α 로 구성된 기로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(B1) R2 는 아릴기 또는 치환체 α 로 구성된 기로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(C1) A 는 카르보닐기를 나타내고;
(D1) B 는 단일결합이고;
(E1) D 는 산소원자이고;
(F1) G 는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고;
(G1) G 는 2 또는 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이고;
(H1) R3 은 방향족 헤테로고리기 또는 치환체 α 로 구성된 기로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(I1) L 은 식 -C(R4)(R5)- 의 기를 나타내고;
(J1) R4 는 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기를 나타내고;
(K1) R5 는 식 -CO-R6 (식중, R6 은 1 ∼ 6 개의 탄소원자 또는 아민 잔기를 갖는 알킬기를 나타낸다) 의 기를 나타내고;
(L1) R5 는 아미노기, 아실아미노기 또는 히드록실기를 나타낸다.
(M1) 부착된 탄소원자와 함께 R4 및 R5 는 5 내지 10 개의 고리원자를 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 그 기는 치환체 β 에서 선택되는 하나이상의 치환체에 의하여 비치환 또는 치환될 수 있으며, 헤테로시클릭기는 하나의 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자를 가지며, 또는 부착된 탄소원자와 함께 R4 및 R5 는 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기와 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 아릴기 및 방향족 헤테로시클릭기는 치환체 α 로 부터 선택되는 하나이상의 치환체로 비치환된 또는 치환된다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 분류는 식 (I) 의 화합물 및 그의 염 및 에스테르로서, E 는 식 -(CH2)n- (식중, n 은 2 ∼ 4 의 정수이다) 의 기를 나타내고, 및
(A2) R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 각각은 아릴기, 방향족 헤테로고리기 또는 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(B2) R2 는 아릴기 또는 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(C2) A 는 카르보닐기를 나타내고;
(D2) B 는 단일결합을 나타내고;
(E2) D 는 산소원자를 나타내고;
(F2) G 는 1 ∼ 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
(G2) G 는 2 ∼ 3 개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내고;
(H2) R3 은 방향족 헤테로고리기 또는 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(I2) L 은 일반식 -C(R4)(R5)- 의 기를 나타내고;
(J2) R4 는 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기를 나타내고;
(K2) R5 는 일반식 -CO-R6- (식중, R 은 1 ∼ 6 개의 탄소원자 또는 아민 잔기를 갖는 알킬기를 나타낸다) 의 기를 나타내고;
(L2) R5 는 아미노기, 아실아미노기 또는 히드록실기를 나타내고;
(M2) n 은 2 또는 3 이고;
(N2) n 은 2 이다.
(O2) 부착된 탄소원자와 함께 R4 및 R5 는 5 내지 10 개의 고리원자를 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 그 기는 치환체 β 에서 선택되는 하나이상의 치환체에 의하여 비치환 또는 치환될 수 있으며, 헤테로시클릭기는 하나의 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자를 가지며, 또는 부착된 탄소원자와 함께 R4 및 R5 는 카르보시클릭 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기와 융합된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 아릴기 및 방향족 헤테로시클릭기는 치환체 α 로 부터 선택되는 하나이상의 치환체로 비치환된 또는 치환된다.
본 발명의 화합물의 보다 바람직한 분류는 식 (I) 의 화합물 및 그의 염 및 에스테르로서, 식중, R4 및 R5 는 모두 하기식의 기를 나타내고 :
및
(A3) R1 은 아릴기, 방향족 헤테로고리기, 또는 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(B3) R1 은 아릴기 또는 치환체 α1 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
치환체 α1 은 1 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖는 할로알킬기, 및 1 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로 구성된 군으로 부터 선택되고;
(C3) R2 은 아릴기 또는 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타내고;
(D3) R2 은 아릴기 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐원자로 치환된 아릴기를 나타내고;
(E3) A 는 카르보닐기를 나타내고;
(F3) B 는 단일결합을 나타내고;
(G3) D 는 산소원자를 나타내고;
(H3) E 는 C1 -4 알킬렌기 또는 C3 -6 시클로알칸-1,1-디일기를 함유하는 C3-8 알킬렌기를 나타내고;
(I3) E 는 메틸렌, 에틸렌, 디메틸메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸??네, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로프로판-1,1-디일메틸, 시클로부탄-1,1-디일메틸, 시클로펜탄-1,1-디일메틸 또는 시클로헥산-1,1-디일메틸기를 나타내고;
(J3) G 는 C1 -4 알킬렌기를 나타내고;
(K3) G 는 C2 -3 알킬렌기를 나타내고;
(L3) J 는 C1 -4 알킬렌기를 나타내고;
(M3) J 는 메틸렌 또는 에틸렌기를 나타내고;
(N3) Ar 환은 아릴기, 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기 또는 방향족 헤테로고리기를 나타내고;
(O3) Ar 환은 아릴기, 치환체 α 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 ∼ 3 개의 기로 치환된 아릴기를 나타낸다.
실시예에서 이후에 기술된 바와 같이 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 특정예를 하기 식 (I-1), (I-2) 및 (I-3) 에 나타낸다. 치환기는 표 1, 2 및 3 의 하나에 대응하는 것등으로 정의된다, 즉 표 1 은 식 (I-1) 에 관한것이다.
이들 표에 나타낸 각각의 화합물 번호는 G 가 디메틸렌 기를 나타내는 것 (이것은 표 및 접미사 "a" 로 할당된 번호로 언급될 수 있다.) 및 G 가 트리메틸렌기를 나타내는 것 (이것은 표 및 접미사 "b" 로 할당된 번호로 언급될 수 있다.) 인 2 화합물을 커버한다.
더욱이, 화합물 번호 2-1537 내지 2-3072 는 또한 B 가 단일 결합 또는 CH2 기를 나타내는 화합물을 커버한다. 이들은 각기 추가의 접미사 α 또는 β 로 더 정의될 수 있으므로, 예를들어, G 가 디메틸렌기를 나타내고 B 가 단일 결합을 나타내는 화합물 번호 2-1537 은 화합물 번호 2-1537aα 로 기재할 수 있고, G 가 디메틸렌기를 나타내고 B 가 CH2 기를 나타내는 화합물 번호 2-1537 은 화합물 번호 2-1537aβ 로 기재할 수 있으며, G 가 트리메틸렌기를 나타내고 B 가 단일 결합을 나타내는 화합물 번호 2-1537 은 화합물 번호 2-1537bα 로 기재할 수 있고, G 가 트리메틸렌기를 나타내고 B 가 CH2 기를 나타내는 화합물 번호 2-1537 은 화합물 번호 2-1537bβ 로 기재할 수 있다.
치환기의 특정한 이름을 하기와 같이 표에 약어로 사용 하였다.
cBu 시클로부틸-1, 1-디일
cHx 시클로헥실-1, 1-디일
Me 메틸
Ph 페닐
cPn 시클로펜틸-1, 1-디일
cPr 시클로프로필-1, 1-디일
"Single bond" 는 "단일 결합" 을 나타내고, "Single bond or CH2" 는 "단일 결합 또는 CH2 기" 를 나타내며, "Cpd. No." 는 "화합물 번호" 를 나타낸다.
또한, 하기식을 갖는 기를 하기에 나타낸 바와 같이 관련된 참고 Sub-xx 에 의해 나타낸다.
상기 제시된 화합물 중에서 하기의 것들이 바람직하다. 즉, 화합물 번호 1-1025 내지 1-1536, 2-1537 내지 2-1728, 2-1825 내지 2-1920, 2-1969 내지 2-2016, 2-2113 내지 2-2160, 2-2257 내지 2-2352, 3-1 내지 3-64 및 3-97 내지 3-160 이다.
보다 바람직한 화합물은 화합물 번호 1-1089 내지 1-1120, 1-1217 내지 1-1280, 1-1313 내지 1-1344, 1-1505 내지 1-1536, 2-1825 내지 2-1920, 2-1969 내지 2-2016, 2-2257 내지 2-2352, 3-5 내지 3-11, 3-17, 3-18, 3-37 내지 3-43, 3-49, 3-50, 3-101 내지 3-107, 3-113, 3-114, 3-133 내지 3-139, 3-145 내지 3-146 이다.
더욱이 보다 바람직한 화합물은 1-1089 내지 1-1120, 1-1313 내지 1-1344, 2-1969 내지 2-2016, 3-7, 3-8, 3-10, 3-11, 3-39, 3-40, 3-42, 3-43, 3-103, 3-104, 3-106, 3-107, 3-135, 3-136, 3-138 및 3-139 이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
1-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(3-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(4-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(4-클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[5-(4-클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(4-클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(3-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(4-클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(4-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드) ;
1-{2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(3-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드) ;
1-{2-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}-4-(4-피리딜)피페리딘-4-카르복사마이드) ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드) ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘 ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-모르폴린카르보닐-4-페닐피페리딘 ;
1-{2-[2-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4--4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[2-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사마이드 ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사마이드) ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2-옥사이드 ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2-옥사이드 ;
1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 ;
1-{2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(5R)-(4-클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(5R)-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(4-플루오로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사하이드로-1,4-옥사제핀-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사하이드로-1,4-옥사제핀-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(4-플루오로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사하이드로-1,4-옥사제핀-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐아세틸)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐아세틸)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ;
1-{2-[(2R)-(4-플루오로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐아세틸)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드 ; 및
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-5,5-디메틸-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥사이드.
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 A - J 에 기재된 바와 같이 이런 유형의 화합물의 제조에 잘 알려진 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 A :
여기서 R1, R2, A, B, D, E, G, 및 L 은 상기 정의된 바와 같다.
X, X', Y, Y' 및 Y″는 친핵체 잔기로 제거될 수 있는 임의의 기 또는 원자일 수 있으며, 특별히 제한되지는 않는다. 상기의 기 또는 원자의 바람직한 예는 다음과 같은 것을 포함한다 : 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원소 ; 트리클로로메톡시기와 같은 트리할로메톡시기 ; 메탄술포닐옥시기 및 에탄술포닐옥시기와 같은 탄소수 1 - 6 의 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시기 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시기와 같은 탄소수 1 - 6 의 할로알칸술포닐옥시기 ; 및 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔벤젠술포닐옥시기 및 p-니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 아릴술포닐옥시기.
이중에서 할로겐 원자와 알칸술포닐옥시기가 바람직하다.
X 는 단일 결합을 나타내기 위해 R10 과 결합될 수 있다. 이 경우 식 (Ⅲ) 의 화합물은 산무수물이 된다.
E'은 E 로 표시되는 기에 상응하는 기를 나타내나, 여기서 탄소 원자의 수는 탄소수 1 - 4 의 알킬렌기, 또는 시클로알칸-1,1-디일메틸기 또는 시클로알칸-1,1-디(일메틸)기 보다 하나 적다.
G' 은 G 로 표시되는 기에 상응하는 기를 나타내나, 여기서 탄소 원자의 수는 탄소수 1 - 4 의 알킬렌기, 또는 탄소수 2 - 4 의 알케닐렌기 보다 하나 적다.
R10 은 수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 쪼개질 수 있는 카르복시-보호기를 나타낸다.
반응에 사용되는 상기 보호기의 바람직한 예는 하기와 같다 :
R5 등과 관련해서 상기에서 예시된 탄소수 1 - 6 의 알킬기 ;
비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 및 5-헥세닐과 같은 탄소수 2 - 6 의 알케닐기 ;
에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐기와 같은 알키닐기 ;
치환체 α 와 관련해서 상기에서 예시된 탄소수 1 - 6 의 할로알킬기 ;
하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3,4-디하이드록시부틸 및 4-하이드록시부틸기와 같은 하이드록시알킬기 ;
아세틸메틸기와 같은 지방족 아실-치환된 알킬기 ;
R5 등과 관련해서 상기에서 예시된 아르알킬기 등 ; 및
에스테르기와 관련해서 상기에서 예시된 실일기.
R11 은 수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 쪼개질 수 있는 카르복시-보호기를 나타낸다.
반응에 사용되는 상기 보호기의 바람직한 예는 하기와 같다 :
R5 등과 관련해서 상기에서 예시된 아실기 (알카노일기, 할로알카노일기, 알콕시알카노일기, 알케노일기 및 알키노일기를 포함) ;
상기 R5 와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 (할로겐-치환, 알킬-치환, 알콕시-치환, 니트로-치환, 알콕시카르보닐-치환 및 아릴-치환 방향족 아실기들을 포함하는) 방향족 아실기 ;
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 테트라히드로피란일 또는 테트라히드로티오피란일기 ;
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 테트라히드로푸란일 또는 테트라히드로티오푸란일기 ;
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 실일기 ;
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 알콕시메틸기 ;
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 치환 에틸기 ;
R5 등과 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 아르알킬기 ;
치환체 α 와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 알콕시카르보닐기 ;
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 알케닐옥시카르보닐기 ; 및
에스테르기와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 아르알킬옥시카르보닐기.
R12 는 R11 와 관련하여 상기에 입증된 것과 같은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타낸다.
단계 A1
상기 단계에서, 루이스산 및 용매 (A1a)의 존재 하에서, 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응에 따른 화학식 (II) 의 화합물을 화학식 (III) 의 산 유도체와 반응시키고, 화학식 (III) 의 산 유도체가 산 무수물 (단계 A1b) 일 때, 임의로 결과 유리 카르복실산을 화학식 R10 의 기로 에스테르화시키고, 다음에 염기 (단계 A1c) 의 존재 하에서 용매내에서 Wittig 반응에 따라 카르보닐기를 엑소-메틸렌기로 전환시켜 화학식(IV)의 화합물을 제조한다.
단계 A1a
프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응에 사용되는 루이스 산의 성질에 대해 특별한 제한이 없고, 이러한 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 루이스 산을 여기에 사용할 수 있다. 그러한 루이스 염기의 예로는 다음의 것들을 포함한다 : 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 트리(C1 - C6 알킬)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 ; 염화알루미늄과 같은 알루미늄 염 ; 사염화주석과 같은 주석 염 ; 브롬화아연과 같은 아연 염 ; 사염화티탄과 같은 티타늄 염 ; 트리메틸실릴 퍼클로레이트 또는 트리페닐메틸 퍼클로레이트와 같은 퍼클로레이트. 이들 중에서, 알루미늄 염 및 티타늄 염이 바람직하고, 염화알루미늄이 특히 바람직하다.
그 반응은 용매 존재 하에 정상적이고 바람직하게 일어난다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 일으키지 않고, 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 조건 하에서는 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들이 포함된다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 이이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물. 이들 중에서, 할로겐화 탄화수소가 특히 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 -10 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 30 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간의 시간이 주로 충당된다.
단계 A1b
이 단계의 에스테르화가 알킬화일 경우, 반응을 하기 방법 중 어느 하나에 의해 수행할 수 있다.
단계 A1b (i)
수득되는 카르복실산과 식 R10-X' [식 중에서, R10 는 상기 정의한 바와 같고 ; X' 은 할로겐 원자 (예 : 염소, 브롬 또는 요오드 원자) 와 같은 친핵성 잔기 ; 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐옥시기 (예 : 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시기) ; 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐옥시기 (예 : 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시기) ; 아릴술포닐옥시기 (예: 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시기) 로서 제거될 수 있는 기를 나타낸다] 의 화합물과 반응시킴으로써, 알킬화를 수행할 수 있다..
그 반응은 용매 존재 하에 정상적이고 바람직하게 일어난다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 일으키지 않고, 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 조건 하에서는 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들이 포함된다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 이이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드.
반응은 정상적이고 바람직하게 염기 존재하에 실시한다. 사용되는 염기의 성질에 관한 특별한 제한은 없고, 상기 유형의 반응에서 일반적으로 사용하는 임의의 염기를 본 발명에서 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 다음을 포함한다 : 탄산 나트륨, 탄산칼륨 및 탄산 리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소 리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 수산화 나트륨 , 수산화 칼륨, 수산화 바륨 및 수산화 리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 플루오르화 리튬, 플루오르화 나트륨 및 플루오르화 칼륨과 같은 알칼리 금속 플루오르화물 ; 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 에톡시화 칼륨, t-부톡시화 칼륨 및 메톡시화 리튬과 같은 알칼리 금속
알콕시화물 ; 메틸머르캅탄 나트륨 및 에틸머르캅탄 나트륨과 같은 알칼리 금속 머르캅탄 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 와 같은 유기염기 ; 부틸리튬, 디이소프로필아미드 리튬 및 비스(트리메틸실릴)아미드 리튬과 같은 유기금속 염기.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 -20 내지 120 ℃, 보다 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 0.5 내지 10 시간의 시간이면 보통 충분하다.
단계 A1b (ii)
축합제를 사용하여, 생성된 카르복실산과 식 R10-OH [식 중에서, R10 는 상기 정의한 바와 같다] 의 화합물과를 반응시켜 알킬화를 이룰 수 있다.
사용되는 축합제의 성질에 관한 특별한 제한은 없고, 상기 유형의 반응에서 일반적으로 사용하는 임의의 축합제를 본 발명에서 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 축합제의 예로는 다음을 포함한다 :
(1) 포스포네이트 (예 : 디페닐포스포릴 아지드 또는 디에틸 시아노포스포네이트) 와 이하에 기술한 염기 1 종 이상과의 배합 ;
(2) 카르보디이미드 (예 : 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) ; 상술한 카르보디이미드 1 종 이상과 이하의 염기 1 종 이상과의 배합 ; 또는 상술한 카르보디이미드와 N-히드록시 화합물 (예 : N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보넨-2,2-디카르복시이미드) 과의 배합 ;
(3) 디술피드 (예 : 2,2'-디피리딜 디술피드 또는 2,2'-디벤조티아졸릴 디술피드 등) 와 포스핀 (예 : 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀) 과의 배합 ;
(4) 탄산염 (예 : N,N'-디숙신이미딜 카보네이트, 디-2-피리딜 카보네이트 또는 S,S'-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)디티오카보네이트) ;
(5) 염화포스핀 (예 : N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드)
(6) 옥살레이트 (예 : N,N'-디숙신이미딜 옥살레이트, N,N'-디프탈이미드 옥살레이트, N,N'-비스(5-노르보넨-2,3-디카르복시이미딜)옥살레이트, 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥살레이트, 1,1'-비스(6-클로롤벤조트리아졸릴)옥살레이트 또는 1,1'-비스(6-트리플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥살레이트) ;
(7) 상술한 포스핀 1 종 이상과 아조디카르복실레이트 또는 아조디카르복시아미드 (예 : 디에틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘) 1 종 이상과의 배합 ; 또는 상술한 포스핀 1 종 이상과 이하에 기술한 염기 1 종 이상과의 배합 ;
(8) 알킬부가 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며 아릴부가 R1 등에 관련하여 상기에 정의되고 예시된바와 같은, N-알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'- 술포네이트 (예를 들어 N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포네이트) ;
(9) 디헤테로아릴디셀레니드 (예를 들어 디-2-피리딜디셀레니드) ;
(10) 아릴부가 R1 등에 관련하여 상기에 정의되고 예시된바와 같은, 아릴술포닐트리아졸리드 (예를 들어 p-니트로벤젠술포닐트리아졸리드) ;
(11) 알킬부가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 2-할로-l-알킬피리디늄 할로겐화물 (예를 들어 2-클로로-l-메틸피리디늄 요오드) ;
(12) 이미다졸 (예를 들어 1,1'-옥살릴디이미다졸,N,N'-카르보닐디이미다 졸) ;
(13) 알킬부가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 3-알킬-2-할로겐-벤조벤조티아졸륨 플루오로보레이트 (예를 들어 3-에틸-2-클로로-벤조티아졸륨 플루오로보레이트) ;
(14) 알킬부가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 3-알킬-벤조티아졸-2-세론 (예를 들어 3-메틸-벤조티아졸-2-세론) ;
(15) 인산 (예를 들어 페닐디클로로인산 또는 폴리인산) ;
(16) 할로술포닐이소시아네이트 (예를 들어 클로로술포닐 이소시아네이트) ;
(17) 할로실란 (예를 들어 트리메틸실릴 클로리드 또는 트리에틸실릴 클로리드) ;
(18) 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알칸술포닐 할로겐화물 (예를 들어 메탄술포닐 클로리드) 및 하기에 기재된 하나 이상의 염의 조합물 ;
(19) 각 알킬기가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 N,N,N',N'-테트라알킬 할로포름아미디움 클로리드 (예를 들어 N,N,N',N'-테트라에틸클로로포름아미디움 클로리드).
이들중, 우리는 카르보이미드 또는 포스핀 및 아조디카르복실레이트 또는 아조디카르복시아미드의 조합물을 선호한다.
상기 반응은 일반적으로 및 바람직하게 용매의 존재하에 영향을 받는다. 반응 또는 포함되는 제제상에 역효과를 갖지 않고 어느 정도 이상 제제를 용해시킬 수만 있다면, 채택될 용매의 성질에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르류 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류가 있다.
마찬가지로 사용되는 염의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 이런 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 어떠한 염이라도 동일하게 여기에 사용될 수 있다. 이러한 염의 예로는 N-메틸몰폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염류가 있다.
필요에 따라, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘이 하나 이상의 다른 염류와 조합하여 촉매량으로 사용될 수 있다. 반응의 효율 또한, 필요에 따라, 하기중 하나 이상의 존재하에 수행함으로써 개선될 수 있다 : 탈수소화제 [예를 들어 분자 체 (sieve), 4차암모늄염 (예를 들어 벤질트리에틸암모늄 클로리드 또는 테트라부틸암모늄 클로리드), 크라운 에테르류 (예를 들어 디벤조-18-크라운-6) 및 산 스캐빈저류 (예를 들어 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리딘-2-온).
상기 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 시용된 용매, 출발물질 또는 제제의 성질과 같은 인자에 달려있다. 그러나, 일반적으로, 반응을 -20℃ 에서 80℃ 까지, 보다 바람직하게는 0℃ 에서 실온까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한, 만은 인자, 특히 반응 온도 및 채택된 제제 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 넓을 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기에 명시된 바람직한 조건하에서 영향받는 한, 10분에서 3일까지, 보다 바람직하게는 30분에서 1일까지의 시간이 대개 만족할 만하다.
단계 A1b(iii)
알킬화에 의한 저급 알킬 보호기의 도입은 수득한 카르복실산과 상응하는 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올)을 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
이 반응은 통상적인 것으로, 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 관련된 반응이나 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 시약의 용매와 동일한 알콜류, 헥산 또는 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류, 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다. 이들중 특히 시약의 용매와 동일한 알콜류가 바람직하다.
이 반응은 산 촉매의 존재하에서 수행된다. 마찬가지로, 사용되는 산 촉매의 종류에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 산촉매가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 산촉매의 예로는 무기산(예컨대, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 과염소산 또는 인산)과 유기산(예컨대, 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산)과 같은 브론스테드산, 및 루이스산(예컨대, 삼염화붕소, 삼불화붕소 또는 삼브롬화붕소) 또는 산성 이온교환수지를 들 수 있다.
이 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매, 사용된 출발 물질 및 시약의 특성과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로, 0 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 여러 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약과 용매의 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러나, 상기 지적한 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 5시간이 보통 소요된다.
단계 A1c
마찬가지로 위티그 반응에서 사용된 위티그 시약의 종류에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용된 위티그 시약이 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 위티그 시약의 예로는 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 메틸트리페닐포스포늄 이오다이드와 같은 메틸트리페닐포스포늄 할라이드를 들 수 있다.
이 반응은 통상적인 것으로, 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 관련된 반응이나 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류, 그리고 디메틸 술폭시드 및 술포란과 같은 술포시드류를 들 수 있다. 이들중 특히 방향족 탄화수소가 바람직하며, 벤젠이 가장 바람직하다.
마찬가지로, 사용되는 염기의 종류에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 염기가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 탄산수소화물, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 나트륨 플루오라이드 및 칼륨 플루오라이드와 같은 알칼리 금속 플루오라이드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 및 리튬 메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드를 들 수 있다. 이들중 특히 알칼리 금속 수소화물과 알칼리 금속 알콕시드가 바람직하며, 알칼리 금속 알콕시드가 가장 바람직하다.
이 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매, 사용된 출발 물질 및 시약의 특성과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로, -20 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 여러 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약과 용매의 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러나, 상기 지적한 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 12시간이 보통 소요된다.
단계 A2
이 단계에서 화학식 V의 화합물은 환원제를 사용하여 용매중의 화학식 IV의 에스테르 화합물(단계 A1에서 기재된 것과 같이 제조될 수 있는)을 환원시켜 에스테르기를 일차 히드록시기로 전환시키고 이 히드록시기를 기 R11로 보호함으로써 제조된다.
사용되는 환원제의 종류에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 환원제가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 환원제의 예로는 알칼리 금속 붕수소화물(예컨대, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬), 알루미늄 수소화물 화합물(예컨대, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화 트리-t-부톡시알루미노리튬), 수소화텔루륨나트륨 및 유기 알루미늄 수소화물 환원제[예컨대, 수소화디이소부틸알루미륨 또는 수소화 나트륨비스(메톡시에톡시)알루미늄]을 들 수 있다. 이들중, 특히 알루미늄 수소화물 화합물과 유기 알루미늄 수소화물 환원제가 바람직하며, 알루미늄 수소화물 화합물이 가장 바람직하다.
이 반응은 통상적인 것으로, 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 관련된 반응이나 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류를 들 수 있다. 이들중 특히 에테르류가 바람직하며, 디에틸 에테르와 테트라히드로푸란이 가장 바람직하다.
이 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매, 사용된 출발 물질 및 시약의 특성과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로, -78 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 -20 내지 20℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 여러 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약과 용매의 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러나, 상기 지적한 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 5분 내지 24시간, 더욱 바람직하게는 10분 내지 2시간이 보통 소요된다.
보호기 R11의 도입은 하기 공정중의 하나에 의해 달성될 수 있다.
단계 A2(i)
보호기 R11은 미보호된 화합물과 적당량, 바람직하게는 1 내지 4 당량(더욱 바람직하게는 2 내지 3 당량)의 화학식 R11-X" 또는 R11-O-R11(후자 화합물에서 R11은 아실 유형의 기이어야 한다)을 반응시킴으로써 도입될 수 있다.
여기에서, R11은 상기에서 정의된 것과 같으며, 실릴기가 바람직하고, 특히 t-부틸디메틸실릴기가 바람직하다.
X"는 친핵 잔기로써 제거될 수 있는 기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 메톡시카르보닐옥시 또는 에톡시카르보닐옥시기와 같은 알콕시부에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시기, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시 또는 트리플루오로아세톡시기와 같은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 할로알카노일옥시기, 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시기와 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알칸술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시기와 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 할로알칸술포닐옥시기, 아릴부분이 정의된 것과 같으며, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 p-니트로벤젠술포닐옥시기와 같은 R1 등과 관련하여 상기에 예시된 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다. 이들중, 특히 할로겐 원자, 알칸술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기가 바람직하다.
이 반응은 통상적인 것으로, 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 관련된 반응이나 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르류, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다. 이들중 특히 아미드류가 바람직하다.
이 반응은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용되는 염기의 종류에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 염기가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 이미다졸, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 이중, 특히 바람직한 것은 트리에틸아민과 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이다.
더욱이, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘은 한종 이상의 다른 염기와 조합하여 촉매량으로 사용될 수 있다. 필요한 경우, 한 종 이상의 하기의 존재하에서 반응을 수행함으로써 반응 효율을 개선시킬 수 있다: 4가 암모늄 염(예컨대, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드) 및 크라운 에테르(예컨대, 디벤조-18-크라운-6).
이 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매, 사용된 출발 물질 및 시약의 특성과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로, -20 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 여러 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약과 용매의 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러나, 상기 지적한 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10분 내지 1일, 더욱 바람직하게는 30분 내지 10시간이 보통 소요된다.
화학식 R11-X의 화합물의 특정한 예로는, 지방족 아실 할라이드(예컨대, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 브로마이드, 발레릴 클로라이드 및 헥사노일 클로라이드)와 같은 아실 할라이드, 알콕시 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐 할라이드(예컨대, 메톡시카르보닐 클로라이드, 메톡시카르보닐 브로마이드, 에톡시카르보닐 클로라이드, 프로폭시카르보닐 클로라이드, 부톡시카르보닐 클로라이드 및 헥실옥시카르보닐 클로라이드), 아릴카르보닐 할라이드(예컨대, 벤조일 클로라이드, 벤조일 브로마이드 및 나프토일 클로라이드), 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 브로마이드, 트리이소프로필실릴 클로라이드, 디메틸이소프로필실릴 클로라이드, 디에틸이소프로필실릴 클로라이드, t-부틸디페닐실릴 클로라이드, 디페닐메틸실릴 클로라이드, 트리페닐실릴 클로라이드 또는 상응하는 실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 실릴 할라이드, 벤질 클로라이드 및 벤질 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드, 피발로일옥시메틸 클로라이드와 에톡시카르보닐옥시메틸 클로라이드와 같은 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 카르보닐옥시알킬 할라이드를 들 수 있다.
화학식 R11-O-R11의 화합물의 특정한 예로는 아세트산 무수물, 프로피온산무수물, 발레르산 무수물, 헥산 무수물과 같은 지방족 카르복실산 무수물을 들 수 있다. 혼합산 무수물(예컨대, 포름산과 아세트산의 혼합산 무수물)이 또한 사용된다.
단계 A2(ii)
보호기 R11은 단계 A1b(ii)와 관련하여 상기에 예시된 축합제의 존재하에서 그리고 염기의 존재하 또는 부재하에서 미보호된 화합물과 용매중의 화학식 R11-OH(여기에서, R11은 상기에서 정의된 아실 유형의 기중의 하나다)을 반응시킴으로써 도입될 수 있다.
이 반응은 통상적인 것으로, 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 관련된 반응이나 시약에 나쁜 영향을 주지 않고 시약을 어느 정도 이상 용해시킬 수 있다면 사용되는 용매의 종류에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르류, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
단계 A2(ii)에 사용된 염기는 단계 A2(i)와 관련하여 상기에 예시된 것중의 하나 일 수 있다.
이 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매, 사용된 출발 물질 및 시약의 특성과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로, -20 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 여러 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약과 용매의 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러나, 상기 지적한 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10분 내지 3일, 더욱 바람직하게는 30분 내지 1일이 보통 소요된다.
단계 A2 (iii)
보호기 R11 은 상기 비보호 화합물과 화학식 R11-OH (식중, R11 은 상기에서 정의한 것들중에 포함되는 아세틸 유형의 기들중 하나임) 의 화합물을 디알킬 할로포스페이트 (예 : 디에틸 클로로포스페이트) 및 염기의 존재하에 용매중에서 반응시킴으로써 도입될 수 있다.
상기 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에서 수행된다. 상기 사용되는 용매의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으나, 단, 상기 반응이나 포함되는 시약들에 악 영향을 미쳐서는 않되며, 또한 상기 시약들을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트와 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드가 있다.
상기 단계 A2 (iii) 에서 사용되는 염기는 상기 단계 A2 (i) 에 대하여 예시한 것들중 임의의 것일 수 있다.
상기 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 통상적으로, 본 발명자들은 0 ℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도, 더욱 바람직하게는 실온 내지 50 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간은 또한 다수의 인자들, 두드러지게는 상기 반응 온도 및 사용되는 시약과 촉매의 특성에 따라서 광범위할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 전술한 바람직한 조건들하에서 수행되는 경우에는, 통상적으로 10 분 내지 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 1 일이 충분할 것이다.
단계 A3
본 단계에서, 화학식 (VI) 의 화합물은 산화제를 사용하여, 화학식 (V) 의 화합물중의 엑소-메틸렌기를 용매중에서 산화시켜, 상기 화합물을 디올 형태로 전환시킴으로써 제조된다.
유사하게, 상기 사용되는 산화제의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 모든 산화제가 동일하게 사용될 수 있다. 상기 산화제의 예로는 과망간산 칼륨 및 이산화 망간과 같은 산화 망간 ; 산화 루테늄 (IV) 과 같은 산화 루테늄 ; 이산화 셀레늄과 같은 셀레늄 화합물 ; 및 사산화 오스뮴 및 오스뮴산 칼륨 이수화물 (K2OsO4·2H2O) 과 같은 오스뮴 화합물이 있다. 본 발명자들은 특히 촉매량의 사산화 오스뮴, 및 오스뮴 화합물용 산화-환원제를 사용하는 것을 선호한다. 상기 산화-환원제의 예로는 칼륨 시안산철 (III) 과 같은 금속 시안산 제 2 철 ; 4-메틸모르폴린 산화물과 같은 아민의 산화물 ; 과황산 화합물 (예 : 과황산 칼륨 또는 과황산 나트륨) 과 같은 무기 산화제 ; t-부틸 과산화수소와 같은 과산화물 ; t-부틸 차아염소산과 같은 차아염소산 화합물 ; 및 메틸 아질산염과 같은 아질산염이 있다. 이들중에서, 본 발명자는 특히 금속 시안산 제 2 철 및 아민의 산화물을 사용하는 것을 선호한다.
상기 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에서 수행된다. 상기 사용되는 용매의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으나, 단, 상기 반응이나 포함되는 시약들에 악 영향을 미쳐서는 안되며, 또한 상기 시약들을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 구체적으로는 지방족 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 및 이소아밀 알코올과 같은 알코올 ; 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트와 같은 에스테르 ; 황산 수용액과 같은 묽은 산 ; 수산화나트륨 수용액과 같은 묽은 염기 ; 물 ; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 피리딘과 같은 유기 염기 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 또는 상기 용매들중 임의의 2 개 이상의 용매들의 혼합물이 있다. 이들중, 본 발명자들은 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물을 선호한다.
상기 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 통상적으로, 본 발명자들은 -20 내지 80 ℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간은 또한 다수의 인자들, 두드러지게는 상기 반응 온도 및 사용되는 시약과 촉매의 특성에 따라서 광범위할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 전술한 바람직한 조건들하에서 수행되는 경우에는, 통상적으로 1 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 시간이 충분할 것이다.
특정한 절대 배치를 갖는 선택적 활성의 디올 유도체는 키랄 리간드를 사용하여, 비대칭 디히드록시화 반응을 선택적으로 수행함으로써 제조할 수 있다. 상기 디히드록시화 반응은, 예를 들면 문헌 [Chemical Review, Vol.94, page 2483 (1994)] (Sharpless 등) 의 공정으로 달성될 수 있다.
상기 반응에 사용되는 산화제의 예로는 당량이 0.0001 내지 0.1 (더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.005) 인 사산화 오스뮴을 들 수 있다. 상기 키랄 리간드의 예로는 히드로퀴니딘 1,4-프탈아진디일 디에테르 ((DHQD)2-PHAL) 및 히드로퀴니딘 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르 ((DHQD)2-PYR) (바람직하게는 (DHQD)2-PHAL) 와 같은 히드로퀴니딘이 있다. 오스뮴 화합물의 산화-환원용 산화제의 예로는 칼륨 시안산철 (III) 및 탄산 칼륨이 있다.
사용되는 상기 용매의 예로는 물과, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 구체적으로는 지방족 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 또는 이소아밀 알코올과 같은 알코올 ; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤 ; 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 카보네이트와 같은 에스테르 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴 등의 유기 용매중 하나 이상과의 혼합물, 바람직하게는 물과 알코올의 혼합물이 있다. 이들중, 본 발명자들은 특히 물과 t-부탄올의 혼합물을 선호한다.
D 가 황 원자인 화학식 (VI) 의 화합물은 화학식 (V) 의 화합물중의 엑소-메틸렌기를 종래의 공정에 따라서 티이란으로 전환시킨 후, 히드록시 이온으로 고리-개방시킴으로써 제조할 수 있다.
단계 A4
본 단계에서, 화합물 (VII) 의 화합물은 (a) 화학식 (VI) 의 화합물중의 1 차 히드록시기를 제거될 수 있는 기로 전환시키고 (이 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 염기 존재하에서 일어남), 상기 생성된 화합물을 촉매의 존재 또는 부재하에 용매중에서 아지드화 시약과 반응시켜 아지드기로 전환시킴으로써 제조된다.
상기 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매 존재하에서 수행된다. 상기 사용되는 용매의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으나, 단, 상기 반응이나 포함되는 시약들에 악 영향을 미쳐서는 않되며, 또한 상기 시약들을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 구체적으로는 지방족 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 더욱 바람직하게는 제 1 단계 반응에서의 에테르 또는 할로겐화 탄화수소 또는 제 2 단계 반응에서의 아미드가 있다.
상기 제 1 단계 반응에서 사용되는 염기의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 모든 염기들이 동일하게 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 염기가 있다. 이들중, 본 발명자들은 특히 트리에틸아민, 피리딘 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 선호한다.
상기 반응은 피리딘을 용매로 사용하고, 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 첨가하여 수행하는 것이 가장 바람직하다.
상기 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 통상적으로, 본 발명자들은 -20 내지 50 ℃, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간은 또한 다수의 인자들, 두드러지게는 상기 반응 온도 및 사용되는 시약과 촉매의 특성에 따라서 광범위할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 전술한 바람직한 조건들하에서 수행되는 경우에는, 통상적으로 15 분 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이 충분할 것이다.
상기 제거될 수 있는 기는 X 에 대하여 상기에서 정의한 것과 동일한 기이다. 상기 제거기를 형성시키는 시약은 바람직하게는 상응하는 할라이드이며, 상기 시약의 예로는 메탄술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 할라이드가 있다. 상기 반응은 보호기 R11 을 도입시키는 반응과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
유사하게, 상기 제 2 단계 반응에서 사용되는 아지드화 시약의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 모든 아지드화 시약이 동일하게 사용될 수 있다. 상기 아지드화 시약의 예로는 디페닐포스포릴 아지드와 같은 디아릴포스포릴 아지드 ; 트리메틸실릴 아지드 및 트리에틸실릴 아지드와 같은 트리알킬실릴 아지드 ; 및 나트륨 아지드, 칼륨 아지드 및 리튬 아지드와 같은 알칼리 금속 아지드가 있다. 이들중, 본 발명자들은 특히 알칼리 금속 아지드를 선호한다.
사용될 수 있는 촉매의 예로는 트리메틸실릴 트리플레이트 및 트리에틸실릴 트리플레이트와 같은 트리알킬실릴 플레이트 ; 및 삼불화 붕소 에테레이트, 염화 알루미늄 및 염화 아연과 같은 루이스 산이 있다.
상기 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 통상적으로, 본 발명자들은 20 내지 180 ℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간은 또한 다수의 인자들, 두드러지게는 상기 반응 온도 및 사용되는 시약과 촉매의 특성에 따라서 광범위할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 전술한 바람직한 조건들하에서 수행되는 경우에는, 통상적으로 10 분 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 8 시간이 충분할 것이다.
단계 A5
본 단계에서, 화학식 (VIII) 의 아미노 화합물은 화합물 (VII) 의 화합물중의 아지드기를 용매중에서 환원시킴으로써 제조된다.
상기 환원 공정은 아지드기를 환원시킬 수 있는 임의의 시약을 사용하여 아미노기를 형성시킴으로써 제조할 수 있으나, 특별하게 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 반응은 환원제로서 트리페닐포스핀을 사용하여, 물-함유 용매 (바람직하게는, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르) 중에서 15 분 내지 1 일 (더욱 바람직하게는, 1 내지 12 시간) 동안 20 내지 150 ℃ (더욱 바람직하게는, 50 내지 100 ℃) 의 온도에서 수행된다.
대안적으로, 상기 반응은 팔라듐/탄소, 플라티늄 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여, 알코올 (예 : 메탄올 또는 에탄올), 에스테르 (예 : 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 디에틸 아세테이트), 에테르 (예 : 테트라하이드로푸란 또는 디옥산) 또는 지방산 (예 : 아세트산) 과 같은 유기 용매, 또는 이들 유기 용매중 임의의 하나 이상과 물의 혼합물중에서, 1 시간 내지 4 일 (더욱 바람직하게는, 2 시간 내지 2 일) 동안 -10 내지 100 ℃ (더욱 바람직하게는, 0 내지 50 ℃) 의 온도에서 촉매 수소-첨가 반응을 수행함으로써 달성될 수 있다.
단계 A6
본 단계에서, 화학식 (X) 의 화합물은 화학식 (VIII) 의 화합물중의 아미노기를 염기 존재하에 용매중에서 화학식 (IX) 의 화합물과 아실화 반응시킨 후 (단계 A6a), 화학식 DH 의 기상에서 고리-밀폐 알킬화시켜 고리형 아미드를 형성시킴으로써 (단계 A6b) 제조된다.
단계 A6a
본 단계에서의 아실화 반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 상기 사용되는 용매의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으나, 단, 상기 반응이나 포함되는 시약들에 악 영향을 미쳐서는 않되며, 또한 상기 시약들을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예로는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카보네이트와 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드가 있다.
유사하게, 사용되는 염기의 특성에 대하여는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 모든 염기들이 동일하게 사용될 수 있다.
상기 염기의 예로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기 염기가 있다.
요구되는 경우에는, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 하나 이상의 기타 다른 염기와 조합하여 촉매량으로 사용할 수도 있다. 상기 반응의 효율은 필요한 경우, 하나 이상의 탈수제 (예 : 분자체), 4 차 암모늄염 (예 : 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드), 크라운 에테르 (예 : 디벤조-18-크라운-6) 및 산 스캐빈저 (예 : 3,4-디하이드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온) 의 존재하에서 반응을 수행함으로써 향상시킬 수 있다.
상기 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 특성 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나, 통상적으로, 본 발명자들은 -20 내지 80 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 상기 반응에 필요한 시간은 또한 다수의 인자들, 두드러지게는 상기 반응 온도 및 사용되는 시약과 촉매의 특성에 따라서 광범위할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 전술한 바람직한 조건들하에서 수행되는 경우에는, 통상적으로 10 분 내지 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 1 일이 충분할 것이다.
화학식 (IX) 의 화합물중의 기 X' 가 히드록시기를 의미하는 카르복실산 유도체의 경우에 있어서, 상기 반응은 또한 화학식 (VIII) 및 (IX) 의 화합물을 상기 염기의 존재 또는 부재하에 상기 용매중에서 상기 단계 A1b(ii) 에 기술한 축합제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 A6b
본 공정에서 환 형성 알킬화 반응은 용매의 존재하에서 정상적으로 및 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한이 없으며, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드. 상기중, 에테르 및 아미드가 바람직하고, 가장 바람직한 것은 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드이다.
사용된 염기의 성질에 대해서 특정한 제한은 없으나, 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의 염기가 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예는 하기와 같다 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬과 같은 탄산 알칼리금속; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소리튬과 같은 탄산수소알칼리금속; 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 수소화알칼리금속; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 수산화리튬과 같은 수산화알칼리금속; 나트륨 불화물 및 칼륨 불화물과 같은 알칼리 금속 불화물 ; 및 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨, t-부톡시화칼륨 및 메톡시화리튬과 같은 알콕시화알칼리금속. 상기중, 수소화알칼리금속 및 알콕시화알칼리금속이 특히 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 사용된 개시물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20 ∼ 100 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 편리하다는 것을 밝혔다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 명백하게는 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 의존하여, 널리 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 강조된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10 분 ∼ 24 시간, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 12 시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
단계 A7
본 단계에서, 화학식 11 의 화합물은 용매중 화학식 10 의 화합물의 아미드기를 환원제를 사용하여 환원시켜 이미노기로 전환시키므로서 제조되고; 이때 R12 기로 임의 재보호된다.
주요 단계에서 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한은 없으나, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르. 상기 중, 특히 에테르가 바람직하고, 가장 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
마찬가지로, 사용된 환원제의 성질에는 특정한 제한은 없고, 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의 환원제가 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 환원제의 예는 하기와 같다 : 붕소수소화 알칼리금속 (예를 들어, 붕소수소화나트륨 또는 붕소수소화리튬), 수소화알루미늄 화합물 (예를 들어, 수소화리튬알루미늄 또는 트리-t-부톡시알루미노수소화리튬), 수소화나트륨텔루륨, 및 수소화유기알루미늄 환원제 [예를 들어, 수소화디이소부틸알루미늄 또는 수소화나트륨 비스(메톡시에톡시)알루미늄] 및 붕소 환원제 (예를 들어, 붕소-디메틸술피드 착물 또는 붕소-테트라히드로푸란 착물, 등). 상기 중, 수소화알루미늄 화합물 및 붕소 환원제가 특히 바람직하고, 붕소 환원제가 더 바람직하며, 가장 바람직하게는 붕소-디메틸 술피드 착물이다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 사용된 개시물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -78 ∼ 150 ℃, 보다 바람직하게는 -20 ∼ 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 편리하다는 것을 밝혔다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 명백하게는 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 의존하여, 널리 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 강조된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 5 분 ∼ 24 시간, 보다 바람직하게는 10 분 ∼ 2 시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
단계 A8
본 단계에서, 화학식 11 의 화합물의 이미노기가 식 -A-B-R1 (식중, A, B 및 R1 은 상기 정의된 바와 같다) 의 기로 변형된 화학식 13 의 화합물은, 염기의 존재하에서 용매중 식 (XI) 의 화합물과 화학식 12 의 화합물을 반응시키므로서 제조된다.
반응은 용매의 존재하에서 정상적이로 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한이 없으며, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 헥산, 헵탄, 리그로인 및 페트롤리움 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포름메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시틀로헥사논과 같은 케톤; 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴. 상기 중, 할로겐화 탄화수소 및 에테르가 특히 바람직하고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 테트라히드로푸란이다.
사용된 염기의 성질에는 특정한 제한은 없고, 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의 염기가 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예는 하기와 같다 : N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU). 상기 중, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이 특히 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 사용된 개시물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20 ∼ 100 ℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 20 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 편리하다는 것을 밝혔다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 명백하게는 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 의존하여, 널리 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 강조된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 5 분 ∼ 24 시간, 보다 바람직하게는 10 분 ∼ 12 시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
A 가 카르보닐기를 나타내는 경우, 본 단계는 또한 염기의 존재 또는 부재하에서 용매중 화학식 11 의 화합물과 식 R1-B-A-OH (식중, A, B 및 R1 는 상기 정의한 바와 같다) 및 축합제와 반응시키므로서 수행될 수 있다.
사용될 수 있는 축합제의 예는 단계 A1b(ii) 에 관련되어 상기 기재된 것을 포함한다. 상기 중, 포스포네이트 및 하기 기재되는 하나 이상의 염기의 조합이 바람직하다.
반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한이 없으며, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포름메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드.
사용된 염기의 성질에는 특정한 제한은 없고, 상기 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의 염기가 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예는 하기와 같다 : N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린.
필요하다면, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘이 하나 이상의 다른 염기와 조합하여 촉매량으로 사용될 수 있다. 반응의 효율은, 필요하다면, 하나 이상의 하기의 존재하에서 수행함으로써 증진될 수 있다 : 탈수제 (예를 들어, 분자 체), 사차암모늄염 (예를 들어, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드), 크라운 에테르 (예를 들어, 디벤조-18-크라운-6) 및 산 스캐빈져 (예를 들어, 3,4-디히드로-2H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-온).
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 사용된 개시물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20 ∼ 80 ℃, 보다 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 편리하다는 것을 밝혔다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 명백하게는 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 의존하여, 널리 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 강조된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10 분 ∼ 3 일, 보다 바람직하게는 30 분 ∼ 1 일의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
단계 A9
본 단계에서, 화학식 14 의 화합물은, 화학식 13 의 화합물로 부터 R12 기 (R12 은 수소원자 이외의 기이다) 를 제거하고, 생성된 히드록시기를 제거기 Y" 로 전환시킴으로써 제조되는데, 이는 단계 A4 의 일차 단계에 기재된 방법에 의해서 수행될 수 있다.
R12 기를 제거하기 위해 사용되는 방법은 상기 기의 성질에 따라 다양할 것이다. 그러나, 상기 기의 제거 방법은 상기 기술분야에서 공지되어 있다.
예를 들어, R12 기가 실릴기인 경우, 불소 음이온 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 불화물, 수소 불화물, 수소-피리딘 불화물 또는 칼륨 불화물) 을 형성하는 화합물로 처리함으로써, 또는 유기산 (예를 들어, 아세트산, 메탄술폰산, p- 톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 B-브로모카테콜 붕소)또는 무기산 (예를 들어, 염산) 으로 처리함으로써 정상적으로 제거될 수 있다.
R12 기가 불소 음이온에 의해 제거되는 경우, 반응은 때때로 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산을 첨가함으로써 때때로 촉진될 수 있다.
반응은 용매의 존재하에서 정상적이로 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한이 없으며, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 물; 및 아세트산과 같은 유기산; 또는 그들의 임의의 2 종 이상의 혼합물.
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 사용된 개시물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 0 ∼ 150 ℃, 보다 바람직하게는 10 ∼ 150 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 밝혔다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 명백하게는 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 의존하여, 널리 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 강조된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 1 ∼ 48 시간, 보다 바람직하게는 2 ∼ 12 시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
R12 기가 아르알킬 또는 아르알킬옥시카르보닐기인 경우, 산화제를 사용하여 용매중 환원제와 접촉시키므로서 (바람직하게는 촉매의 존재하 주변 온도에서 촉매성 수소화반응에 의해서) 바람직하게 제거될 수 있다.
촉매성 수소화 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한이 없으며, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 헥산 및 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트와 같은 에스테르; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 포름산 및 아세트산과 같은 지방산; 물; 또는 그들의 임의의 2 개 이상의 혼합물. 상기 중, 알콕, 지방산, 및 알콜 및 에테르의 혼합물, 알콜 및 물의 혼합물, 또는 지방산 및 물의 혼합물이 특히 바람직하다.
사용된 촉매의 성질에는 특정한 제한은 없으며, 상기 형태의 촉매성 수소화반응에서 통상적으로 사용되는 임의 촉매가 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 촉매의 예는 하기와 같다 : 팔라듐-온-카본, 팔라듐 블랙, 라니 니켈, 플라튬 옥시드, 플라튬 블랙, 로듐-알루미늄 옥시드, 트리페닐포스핀-로듀?? 클로라이드 및 팔라듐-바륨 술페이트.
사용된 압력에는 특정한 제한은 없으며, 반응은 1 ∼ 10 기압의 범위인 대기 압력하에서 정상적으로 수행된다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 사용된 개시물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 0 ∼ 100 ℃, 보다 바람직하게는 20 ∼ 70 ℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 편리하다는 것을 밝혔다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 인자, 명백하게는 반응 온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 의존하여, 널리 다양할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 강조된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 5 분 ∼ 48 시간, 보다 바람직하게는 1 ∼ 24 시간의 기간이 통상적으로 충분할 것이다.
보호기가 산화에 의해서 제거된다면, 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 사용된 용매의 성질에는 특정한 제한이 없으며, 단, 포함된 반응 또는 시약에 역효과를 주지않아야 하고, 최소한 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 물-함유 유기 용매가 바람직하다. 적합한 용매의 예는 하기와 같다 : 아세톤과 같은 케톤; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소인, 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포르포릭 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드.
마찬가지로 사용하는 산화제의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 산화제를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 산화제의 예로는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 질산암모늄세륨(CAN) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ) 를 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에서 발생할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매의 성질, 및 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 통상적으로, 반응은 0 내지 150℃ 의 온도에서 행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 그중에서도 특히 반응 온도 및 사용하는 시약의 성질 및 용매에 따라, 광범위하게 변할 것이다. 그러나, 만일 반응을 상기에서 제시한 바람직한 조건하에서 행한다면, 통상 10 분 내지 24 시간의 기간이면 충분할 것이다.
또한 -78 내지 -20℃ 의 온도에서 수성 암모니아 또는 알코올 (예, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 알칼리금속 (예, 금속 리튬 또는 금속 나트륨) 과 반응시켜 보호기를 제거할 수 있다.
또한 용매중에서 염화알루미늄-요오드화나트륨 또는 알킬실릴 할라이드 (예, 요오드화트리메틸실릴) 과 반응시켜 보호기를 제거할 수 있다. 반응 또는 수반되는 시약에 악영향을 주지않고 적어도 어느 정도, 시약을 용해시킬 수 있으면, 사용하는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 아세토니트릴과같은 니트릴 ; 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수 소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 또는 이의 둘이상의 임의의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 광범위한 온도에서 발생할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매의 성질, 및 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 통상적으로, 반응은 0 내지 50℃ 의 온도에서 행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 그중에서도 특히 반응 온도 및 사용하는 시약의 성질 및 용매에 따라, 광범위하게 변할 것이다. 그러나, 만일 반응을 상기에서 제시한 바람직한 조건하에서 행한다면, 통상 5 분 내지 3 일의 기간이면 충분할 것이다.
반응 기체(基??) 가 황원자를 갖는 경우, 염화알루미늄-요오드화나트륨이 바람직하게 사용된다.
기 R12 가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우, 바람직하게는 이는 용매중에서 염기로 처리하여 제거한다.
만일 화합물의 임의의 기타 부분에 악영향을 주지 않으면, 사용하는 염기의 성질은 특별히 제한되지 않으며, 상기 유형의 반응에서 통상 사용되는 임의의 염기가 여기에서도 동일하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 나트륨 메톡시드와 같은 금속 알콕시드 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 또는 수성 암모니아 또는 진한 암모니아-메탄올과 같은 다양한 형태의 암모니아를 들 수 있다.
반응은 통상적으로, 바람직하게는 용매의 존재하에서 실행한다. 반응 또는 수반되는 시약에 악영향을 주지않고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있으면, 사용하는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 가수분해반응을 위해 통상 사용되는 임의의 용매를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 물; 알코올 (예, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 및 에테르 (예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 과 같은 유기용매를 들수 있고 ; 또는 물과 하나이상의 상기 유기 용매의 혼합물이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 발생할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매의 성질, 및 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 통상적으로, 이차반응을 억제하기 위해서는, 반응은 0 내지 150℃ 의 온도에서 행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 그중에서도 특히 반응 온도 및 사용하는 시약의 성질 및 용매에 따라, 광범위하게 변할 것이다. 그러나, 만일 반응을 상기에서 제시한 바람직한 조건하에서 행한다면, 통상 1 내지 10 시간의 기간이면 충분할 것이다.
기 R12 가 알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티오푸라닐기 또는 치환 에틸기인 경우, 이는 보통 용매중에서 산의 처리로 제거한다.
마찬가지로 사용하는 산의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 산을 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예로는 무기산 (예, 염산, 황산 또는 질산) 과 같은 브뢴스테드산 ; 유기 산 (예, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산) ; 및 삼불화붕소와 같은 루이스산을 들 수 있다. 또한 Dowex(상표명)50W 과 같은 강산성 양이온교환수지를 사용할 수 있다.
반응은 통상적으로, 바람직하게는 용매의 존재하에서 실행한다. 반응 또는 수반되는 시약에 악영향을 주지않고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있으면, 사용하는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 및 탄산디에틸과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 디에틸렌 글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올 및 메틸셀로솔브와 같은 알코올 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 물 ; 또는 이의 임의의 둘이상의 혼합물을 들 수 있다. 이들중, 할로겐화 탄화수소, 에스테르 및 에테르가 특히 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 발생할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매의 성질, 및 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 통상적으로, 반응은 -10 내지 100℃, 좀더 바람직하게는 -5 내지 50℃ 의 온도에서 행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 그중에서도 특히 반응 온도 및 사용하는 시약의 성질 및 용매에 따라, 광범위하게 변할 것이다. 그러나, 만일 반응을 상기에서 제시한 바람직한 조건하에서 행한다면, 통상 5 분 내지 48 시간, 좀더 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이면 충분할 것이다.
기 R12 가 알케닐옥시카르보닐기이면, 이는 바람직하게는 기 R12 가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 알콕시카르보닐기인 경우 기 R12 를 제거하기 위하여 이용하는 조건과 동일한 조건하에서 염기로 처리하여 제거한다.
알릴옥시카르보닐기의 경우, 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 비스(메틸디페닐포스핀)(1,5-시클로옥타디엔)-이리듐(I)헥사플루오로인산염을 사용하여 제거할 수 있고, 이는 간단하며 거의 부반응없이 행해질 수 있다.
단계 A10
본 단계에서, 본 발명의 화합물인, 화학식 (I) 의 화합물은 염기의 존재하 용매중에서 화학식 (XIV) 의 화합물과 화학식 (XV) 의 화합물을 반응시켜 제조한다.
반응은 통상적으로, 바람직하게는 용매의 존재하에서 실행한다. 반응 또는 수반되는 시약에 악영향을 주지않고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있으면, 사용하는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 및 탄산디에틸과 같은 에스테르 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥산온과 같은 케톤 ; 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸 술폭시드 및 술폴란과 같은 술폭시드를 들 수 있다. 이들중, 아미드, 에테르 및 니트릴이 바람직하고, 가장 바람직하게는 아미드이다.
마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 상기 유형의 반응에서 통상 사용하는 임의의 염기를 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산 리튬), 알칼리 금속 수소탄산염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬), 알칼리 금속 수소화물 (예, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알칼리 금속 수산화물 (예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬) 또는 알칼리 금속 불화물 (예, 불화나트륨 또는 불화칼륨) 과 금속 요오드화물 (예, 요오드화칼륨) 의 배합물 ; 또는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 을 들 수 있다. 다양한 염기중, 금속 요오드화물과 무기 염기의 배합물이 특히 바람직하고, 가장 바람직하게는 금속 요오드화물과 알칼리 금속 수소탄산염의 배합물이다.
반응은 광범위한 온도에서 발생할 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 사용하는 용매의 성질, 및 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 통상적으로, 반응은 0 내지 150℃, 좀더 바람직하게는 20 내지 120℃ 의 온도에서 행하는 것이 편리하다. 또한 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 그중에서도 특히 반응 온도 및 사용하는 시약의 성질 및 용매에 따라, 광범위하게 변할 것이다. 그러나, 만일 반응을 상기에서 제시한 바람직한 조건하에서 행한다면, 통상 30 분 내지 48 시간, 좀더 바람직하게는 1 내지 12 시간이면 충분할 것이다.
전술한 각각의 반응의 종결후, 상기 반응에서 생성된 화합물은 통상의 방법으로 반응혼합물로부터 채취할 수 있다.
예컨대, 하나의 적합한 단리절차로, 반응혼합물은 적당히 중화시키고, 만일 있다면, 불용성물질을 여과 제거한후, 수-불혼화성 용매(예, 아세트산에틸) 을 가한다. 유기층을 분리하고, 예컨대, 물로 세정한후, 목적하는 화합물을 예컨대, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 증류제거시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
목적하는 화합물은, 원한다면, 임의의 하나이상의 하기 절차로 단리 및 정제할 수 있다 : 재결정 ; 재침전 ; 또는 유기화합물의 단리 및 정제에 통상 사용되는 기타의 방법, 예컨대 실리카겔, 알루미나 또는 마그네슘-실리카겔(Florisil) 과 같은 담체를 이용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ;합성 흡착제를 사용한 방법, 예컨대, Sephadex (상표명)LH-20 (파르마시아사제), Amberlite (상표명)XAD-11 (롬앤하스사제), Diaion (상표명)HP-20 (미쓰비시 가세이사제) 를 사용한 분배칼럼크로마토그래피 ; 이온 교환 크로마토그래피를 사용한 방법 ; 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔을 이용한 정상/역상 액체 크로마토그래피 방법 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그래피).
이성질체를 단리해야하는 경우, 단리는 상기의 각각의 단계의 반응의 종료후 또는 원하는 단계의 종료후 적당한 시간에 상기의 단리 및 정제수단으로 행할 수 있다.
반응식 B :
본 반응식은 화학식 (IV) 의 화합물의 대안적 제조방법을 제공하며, 이는 이후에 반응식 A 에 나타낸바와 같이 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
(식중, R2 는 전술한 바와 같다).
단계 B1
본 단계에서는, 화학식 (IV) 의 화합물을 이또 등의 방법 [Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 64, p 3746(1991)] 의 방법 따라 화학식 (XVI) 의 화합물과 금속 마그네슘을 반응시켜 그리그나드 시약을 제조하고 ; 이 그리그나드 시약을 화학식 (XVII) 의 디케톤과 루이스산의 존재 또는 부재 및 촉매량 (바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량) 의 팔라듐 촉매하 용매중에서 커플링시키고 ; 생성된 카르복실산을 단계 A1 에 기재된 선택적 단계에 따라 반응시켜 이를 에스테르화시켜 제조한다.
반응은 루이스산의 존재하에서 행하는 경우 거의 부산물없이 양호한 수율로 달성될 수 있으며, 따라서, 이것이 바람직하다. 만일 사용한다면, 루이스산의 성질에 대해서는 특별한 제한은 없으며, 상기 유형의 반응에서 통상 사용하는 루이스산을 여기에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 루이스산의 예로는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술폰에이트와 같은 알킬부분에서 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 트리알킬실릴 트리플루오로메탄술폰에이트 ; 염화알루미늄과 같은 알루미늄염 ; 사염화주석과 같은 주석염 ; 브롬화아연 또는 염화아연과 같은 아연염 ; 사염화티탄과 같은 티탄염 ; 또는 과염화트리메틸실릴 또는 과염화트리페닐메틸와 같은 과염화물을 들 수 있다. 이들중, 아연염이 특히 바람직하고, 염화아연이 가장 바람직하다.
사용하는 팔라듐 촉매는 팔라듐을 포함하는 임의의 촉매일 수 있고, 특별히 제한되지는 않는다. 바람직한 예로는 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 와 같은 오르가노포스핀 팔라듐 화합물을 들 수 있다.
반응은 통상적으로, 바람직하게는 용매의 존재하에서 실행한다. 반응 또는 수반되는 시약에 악영향을 주지않고, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있으면, 사용하는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르를 들 수 있다. 이들중 디에틸 에테르가 특히 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐서 일어날 수가 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 그리고 사용된 출발 물질이나 시약 등과 같은 인자들에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 반응은 - 20 ℃ 에서 50 ℃ 까지, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 에서 20 ℃ 까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 또한, 여러 가지 인자들, 특히 반응 온도와 사용 시약 및 용매의 성질에 따라, 폭넓게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에서 반응이 수행되는 경우, 15 분에서 8 시간, 더욱 바람직하게는 30 분에서 2 시간이면 대개는 충분할 것이다.
상기 반응이 완료된 후, 종래의 방법으로 그 반응 혼합물로부터 원하는 화학식 (IV) 의 화합물을 분리할 수 있다.
예를 들어, 어떤 적당한 분리 과정에서는, 반응 혼합물을 적당하게 중화시키고, 존재하는 것이라면 불용성 물질을 여과에 의한 방법으로 제거한 후, 물과 혼합하지 아니하는 용매 (예를 들면 에틸 아세테이트) 를 첨가한다. 유기층을 분리하여, 예를 들어, 물 등으로 씻어준다. 그리고 나서 원하는 화합물을 예를 들어, 무수 황산 마그네슘이나 무수 황산 나트륨 등으로 건조시킨다. 이때, 용매를 증류시켜서 원하는 화합물을 얻는다.
원하는 화합물이라면, 그 원하는 화합물은 다음의 처리법 중의 어느 하나 혹은 그 이상의 방법에 의해서 분리 및 정제할 수가 있다: 재결정법; 재침전법; 또는 유기 화합물의 분리 및 정제에 통상 사용되는 또 다른 방법, 예를 들면 실리카 젤, 알루미나 또는 마그네슘-실리카 젤, Florisil 등의 캐리어를 사용하는 흡착 칼럼 크로마토그라피 등; 합성 흡착제를 사용하는 방법, 예를 들면, Sephadex (등록 상표) LH-20 (파마시아사 제조), Amberlite (등록 상표) XAD-11 (롬 앤 하하스사 제조), Diaion (등록 상표) HP-20 (미쓰비시 가세이사 제조)를 사용하는 분배 칼럼 크로마토그라피 등; 이온-교환 크로마토그라피를 이용하는 방법; 또는 실리카 젤 또는 알킬화 실리카 젤을 사용하는 정상/역상 액체 크로마토그라피 방법 (바람직하게는 고성능 액체 크로마토그라피).
반응 도식 C:
이것은 화학식 (XI) 의 화합물을 제조하는 별도의 다른 방법을 제공하는 것으로서, 그 화합물은 그후에 반응 도식 A 에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기 화학식에서, R2, R11, R12, D, E 및 G 는 상기 정의한 바와 같다.
R13 은 수소 원자 또는 히드록시-보호기를 나타내며 R11 기에 대해 상기 정의 및 예시한 같은 종류의 어떤 기라도 될 수 있다.
R14 는 아미노-보호기를 나타내고, 그것의 예로는 상기 정의 및 예시한 지방족 아실기들, 방향족 아실기들, 알콕시카르보닐기들, 알케닐카르보닐기들, 아르알킬옥시카르보닐기들 및 실릴기들 등이 있으며, 바람직하게는 알콕시카르보닐기가 좋다. 이들 중에서는, t-부톡시카르보닐기가 특히 좋다.
단계 C1
이 단계에서는, 화학식 (V) 의 화합물의 엑소-메틸렌기와 용매 중의 산화제간의 반응에 의해 화학식 (XVIII) 의 에폭시 화합물이 제조된다.
사용 산화제의 성질에 대하여는 마찬가지로 특별한 제한이 없고, 올레핀의 에폭시화 반응에 통상 사용되는 산화제라면 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 그러한 산화제의 예에는: m-클로로퍼벤조산, 3,5-디니트로퍼벤조산, o-카르복시퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼트리플루오로아세트산 및 퍼프탈산 등의 과(過)산들; 과산화 수소; t-부틸 히드로퍼옥시드 (바나듐 또는 몰리브덴 복합체와 결합하여 사용될 수도 있음) 등의 과산화물들; 그리고 숙신이미드 (예를 들면 N-브로모숙신이미드 등) 와 알칼리의 배합물 등이 있다. 이들 중에서, 과산들이 특히 좋고, 가장 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산이 좋다.
반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 통상적으로 바람직하다. 사용하고자 하는 용매의 성질에 대하여는, 그것이 반응이나 관여 시약들에 불리한 영향을 미치지 아니하고 적어도 어느 정도까지는 그 시약들을 녹일 수 있는 것이라면, 특별한 제한이 없다. 적당한 용매의 예에는: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소들; 염화 메틸렌과 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소들, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소들; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄 등의 에테르들; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포르 트리아미드 등의 아미드들; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시드들; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올 및 이소아밀 알코올 등의 알코올들; 황산 수용액 등의 묽은 산들; 수산화 나트륨 수용액 등의 묽은 염기들; 물; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤 등의 케톤들; 피리딘 등의 유기 염기들; 아세토니트릴 등의 니트릴들; 또는 상기 용매들 중 어느 두 가지 또는 그 이상의 용매의 혼합물 등이 있다. 이들 중에서는, 염화 메틸렌이 특히 좋다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐서 일어날 수가 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 그리고 사용된 출발 물질이나 시약 등과 같은 인자들에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 반응은 - 20 ℃ 에서 80 ℃ 까지, 더욱 바람직하게는 - 5 ℃ 에서 50 ℃ 까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 또한, 여러 가지 인자들, 특히 반응 온도와 사용 시약 및 용매의 성질에 따라, 폭넓게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에서 반응이 수행되는 경우, 1 시간에서 24 시간, 더욱 바람직하게는 2 시간에서 12 시간이면 대개는 충분할 것이다.
특이입체 절대 배열을 갖는 광학 활성 에폭시 화합물은 키랄 리간드를 사용하는 비대칭 에폭시화 반응을 수행함으로써 제조될 수가 있는데, 예를 들면, Sharpless 등의 방법 또는 Jacobsen 등의 방법에 따라 제조될 수가 있다 [촉매 비대칭 합성 (Catalytic Asymmetric Synthesis), VCH 출판사 (1993년)를 보라].
단계 C2
이 단계에서는, 염기의 존재 유무에 관계없이 화학식 (XIX) 의 아미노 알코올 화합물을 사용하여 화학식 (XVIII) 의 에폭시 화합물의 에폭시기 고리를 열게 하고 (단계 C2a), 그리하여 형성된 이차 아미노기를 R14 기로 보호시켜 줌 (단계 C2b) 으로써 화학식 (XX) 의 화합물이 제조된다.
단계 C2a
제 1 단계의 고리 열기 반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 통상적으로 바람직하다. 사용하고자 하는 용매의 성질에 대하여는, 그것이 반응이나 관여 시약들에 불리한 영향을 미치지 아니하고 적어도 어느 정도까지는 그 시약들을 녹일 수 있는 것이라면, 특별한 제한이 없다. 적당한 용매의 예에는: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소들; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소들; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르들; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 이소부티로니트릴 등의 니트릴들; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포르 트리아미드 등의 아미드들; 디메틸 술폭시드와 술폴란 등의 술폭시드들 등이 있다. 이들 중에서는, 니트릴들이 특히 좋다.
사용 염기의 성질에 대하여는 마찬가지로 특별한 제한이 없고, 이와 같은 종류의 반응에 통상 사용되는 염기라면 여기에서도 똑같이 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예에는: 리튬 퍼클로레이트와 소듐 퍼클로레이트 등의 알칼리 금속 퍼콜레이트들; 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 리튬 카르보네이트 등의 알칼리 금속 카르보네이트들; 소듐 히드로겐카르보네이트, 포타슘 히드로겐카르보네이트 및 리튬 히드로겐카르보네이트 등의 알칼리 금속 히드로카르보네이트들; 리튬 히드리드, 소듐 히드리드 및 포타슘 히드리드 등의 알칼리 금속 히드리드들; 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 바륨 히드록시드 및 리튬 히드록시드 등의 알칼리 금속 히드록시드들; 소듐 플루오리드와 포타슘 플루오리드 등의 알칼리 금속 플루오리드들; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 t-부톡시드 및 리튬 메톡시드 등의 알칼리 금속 메톡시드들; 소듐 메틸머캅탄, 소듐 에틸머캅탄 등의 알칼리 금속 머캅탄들; 그리고 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 등의 유기 염기들 등이 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐서 일어날 수가 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 그리고 사용된 출발 물질이나 시약 등과 같은 인자들에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 반응은 - 20 ℃ 에서 150 ℃ 까지, 더욱 바람직하게는 실온에서 100 ℃ 까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간도 또한, 여러 가지 인자들, 특히 반응 온도와 사용 시약 및 용매의 성질에 따라, 폭넓게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에서 반응이 수행되는 것이라면, 1 0 분에서 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분에서 1 일이면 대개는 충분할 것이다.
단계 C2b
이 단계에서의 이차 아미노기의 R14 기에 의한 보호반응은 다음과 같이 싱행될 수 있다.
단계 C2b (i)
보호되지 않은 상태의 화합물을 염기의 존재 유무에 관계없이 용매 중의 화학식 R14-X" (여기서 R14 는 상기 정의한 바와 같고, X" 은 친핵성 잔기로서 떨어져 나갈 수가 있는 제거기를 나타내며, 특별히 한정된 것은 아님) 의 화합물의 적당량, 예를 들어 1 내지 4 당량 (바람직하게는 2 내지 3 당량) 과 반응시키거나, 또는 화학식 R14-O-R14 (여기서 R14 는 R14 에 대해 상기 정의한 것들에서 선택된 아실형의 기임) 의 화합물과 반응시킨다. 상기 제거기의 바람직한 예에는: 염소, 브롬 및 요오드 원자 등의 할로겐 원자들; 메톡시카르보닐옥시기와 에톡시카르보닐옥시기 등의, 알콕시 부분에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 알콕시카르보닐옥시기들; 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리클로로아세톡시 및 트리플루오로아세톡시기 등의, 알킬 부분에 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 할로알킬카르보닐옥시기들; 메탄술포닐옥시기와 에탄술포닐옥시기 등의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 알칸술포닐옥시기들; 트리플루오로메탄술포닐옥시기와 펜타플루오로에탄술포닐옥시기 등의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 할로알칸술포닐옥시기들; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 p-니트로벤젠술포닐옥시기 등의, 아릴 부분이 R1 등에 관련하여 상기 정의 및 예시한 바와 같은 아릴술포닐옥시기들 등이 있다. 이들 중에서는, 할로겐 원자들, 할로알칸술포닐옥시기들 및 아릴술포닐옥시기들이 특히 좋다.
화학식 R14-X" 의 화합물의 특정예에는: 지방족 아실 할리드 (예컨대, 아세틸 클로리드, 프로피오닐 클로리드, 부티릴 클로리드, 발레릴 클로리드 및 헥사노일 클로리드 등) 와 같은 아실 할리드, 알콕시 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐 할리드 (예컨대, 메톡시카르보닐 클로리드, 메톡시카르보닐 브로미드, 에톡시카르보닐 클로리드, 프로폭시카르보닐 클로리드, 부톡시카르보닐 클로리드 및 헥실옥시카르보닐 클로리드), 아릴카르보닐 할리드 (예컨대, 벤조일 클로리드, 벤조일 브로미드 및 나프토일 클로리드), 및 t-부틸디메틸실릴 클로리드, 트리메틸실릴 클로리드, 트리에틸실릴 클로리드, 트리에틸실릴 브로미드, 트리이소프로필실릴 클로리드, 디메틸이소프로필실릴 클로리드, 디에틸이소프로필실릴 클로리드, t-부틸디페닐실릴 클로리드, 디페닐메틸실릴 클로리드 및 트리페닐실릴 클로리드 또는 상응하는 실릴 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 실릴 할리드, 벤질 클로리드 및 벤질 브로미드와 같은 아르알킬 할리드, 혹은 피발로일옥시메틸 클로리드와 에톡시카르보닐옥시메틸 클로리드와 같은 카르보닐옥시알킬 할리드등이 있다.
화학식 R14-O-R14 의 화합물의 특정예에는 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 발레르산 무수물과 같은 지방족 카르복실산 무수물, 디-t-부틸 디카르보네이트 또는 헥산 무수물과 같은 카르보네이트 등이 있다. 혼합산 무수물 (예컨대, 포름산과 아세트산의 혼합산 무수물) 도 또한 사용될 수 있다.
반응은 용매의 존재하에서 수행하는 것이 통상적으로 바람직하다. 사용하고자 하는 용매의 성질에 대하여는, 그것이 반응이나 관여 시약들에 불리한 영향을 미치지 아니하고 적어도 어느 정도까지는 그 시약들을 녹일 수 있는 것이라면, 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르류, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
마찬가지로 사용되는 염기의 종류에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 염기가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기 염기를 들 수 있다.
필요할 경우, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘이 한종 이상의 다른 염기와 조합하여 촉매량으로 사용될 수 있다. 필요한 경우, 한 종 이상의 하기의 존재하에서 반응을 수행함으로써 반응 효율을 개선시킬 수 있다: 4가 암모늄 염 (예컨대, 벤질트리에틸암모늄 클로리드 또는 테트라부틸암모늄 클로리드) 및 크라운 에테르 (예컨대, 디벤조-18-크라운-6).
이 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 바람직한 반응 온도는 용매, 사용된 출발 물질 및 시약의 특성과 같은 인자에 의존한다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 요구되는 시간은 또한 여러 인자, 특히 반응 온도와 사용된 시약과 용매의 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러나, 상기 지적한 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10 분 내지 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 1 일이 보통 소요된다.
단계 C2b (ii)
미보호된 화합물은 축합제의 존재하 그리고 염기의 존재 또는 부재하에 용매중의 화학식 R14-OH (여기서, R14은 R14에 대해 상기에서 정의된 아실 유형의 기이어야 한다) 과 반응시킨다.
사용될 수 있는 축합제의 예로는 상기 단계 A1b(ii)에서 주어진 것이 포함된다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예에는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리딘온 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드가 포함된다.
이 단계에 사용될 수 있는 염기의 예는 단계 C2b(i)에 대하여 상기 주어진 것이다.
그 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, -20 내지 80 ℃ 의 온도, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 또한 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10 분 내지 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 1 일의 기간이면 일반적으로 충분하다.
단계 C2b (iii)
특별히, R14 가 t-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기일 때, 염기 존재하의 용매중에서 단계 C1b에서 형성된 화합물을 t-부톡시카르보닐화제 또는 벤질옥시카르보닐화제와 반응시키면, 2차 아미노기는 R14 기로 보호될 수 있다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예에는 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리딘온 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드; 물, 및 상기 유기 용매중 하나이상과 물과의 혼합물이 포함된다.
이러한 단계에 사용되는 염기의 예에는 단계 C1c(i) 의 상기 제안된 임의의 것일 수 있다.
사용되는 t-부톡시카르보닐화제의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 일반적으로 이러한 유형의 반응에 사용되는 t-부톡시카르보닐화제가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 t-부톡시카르보닐화제의 예에는 디-t-부틸 디카르보네이트, 2-(t-부톡시카르보닐옥시-이미노)-2-페닐 아세토니트릴, t-부틸 S-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)티올카르복실레이트 및 1,2,2,2-테트라클로로에틸 t-부틸 카르보네이트, 더욱 바람직하게는 디-t- 부틸 디카르보네이트가 포함된다.
사용되는 벤질옥시카르보닐화제의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 일반적으로 이러한 유형의 반응에 사용되는 벤질옥시카르보닐화제가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 벤질옥시카르보닐화제의 예에는 벤질옥시카르보닐 클로리드, 벤질옥시카르보닐 시아니드 및 디벤질 디카르보네이트가 포함된다.
그 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, -20 내지 80 ℃ 의 온도, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10 분 내지 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
단계 C3
이 단계에서, 미쓰노부 반응을 사용하여 식 (XX) 의 화합물을 탈수시켜 식 (XXI) 의 화합물을 제조한다.
미쓰노부 반응에 사용되는 시약의 성질에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 사용되는 일반적인 모든 시약이 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 시약의 예에는 알킬부에 탄소수 1 내지 6 의 디알킬 아조디카르복실레이트 (예, 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 디이소프로필 디아조디카르복실레이트) 또는 아조디카르보닐 [예, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘]과 같은 아조 화합물; 및 아릴부가 상기 정의된 것이고, R1 등에 대하여 상기 예시화된 트리아릴포스핀 (예, 트리페닐포스핀) 또는 각 알킬 부에 탄소수 1 내지 6 의 트리알킬포스핀 (예, 트리부틸포스핀) 과 같은 포스핀의 배합물이 포함된다. 이들 중, 특별히 디알킬 아조디카르복실레이트 및 트리아릴포스핀의 배합물, 가장 바람직하게는 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 배합물이 더 선호된다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 디에틸 카르보네이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리딘온 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드가 포함된다. 이들 중, 방향족 탄화수소 및 에테르가 선호된다.
그 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, -20 내지 100 ℃ 의 온도, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10 분 내지 3 일, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
본 단계를 수행하는 조건에서, R11 기는 때때로 제거된다. 그러한 경우, 히드록시기는 단계 A2 의 두번째 부분에 따라 다시 보호될 수 있다.
단계 C4
이 단계에서, 식 (XI) 의 화합물은 하기를 동시에 또는 분리하여 수행함으로 제조될 수 있다:
(i) 아미노기로 부터 아미노 보호기 R14 의 제거, 및
(ii) R12 기가 히드록시 보호기일 때, R12 기의 선택적인 제거.
단계 C4 (i)
R14 기를 제거하기 위하여 사용 하는 반응은 기의 성질에 따라 다양하나, 그러한 기를 제거하기 위하여 사용될 수 있는 반응은 본 분야에 잘 알려져 있다.
단계 C4 (i)a
예를 들면, 아미노 보호기가 실릴기라면, 그것은 일반적으로 테트라부틸암모늄 플루오리드와 같은 불소 음이온을 형성하는 화합물을 처리함으로 제거할 수 있다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예에는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르가 포함된다.
그 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, 약 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10 분 내지 18 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
단계 C4 (i)b
아미노 보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기, 알콕시카르보닐기 또는 쉬프 염기를 형성하는 치환된 메틸렌기일 때, 수성의 용매 존재하에서 산 또는 염기를 처리하여 제거할 수 있다.
사용되는 산의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 산이 여기서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 산의 예에는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소와 같은 무기산; B-브로모카테콜 보란과 같은 루이스산이 포함된다. 이들 중, B-브로모카테콜 보란 또는 염산이 선호된다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르; 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물이 포함된다. 이들 중, 할로겐화 탄화수소가 특별히 선호된다.
화합물의 임의의 다른 부분에도 불리한 영향을 미치지 않는 다면, 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 염기가 여기에서 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 나트륨 메톡시드와 같은 금속 알콕시드; 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 카르보네이트; 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 히드록시드; 및 수성 암모니아, 무수 메탄올성 암모니아와 같은 각종 형태의 암모니아가 포함된다.
염기를 사용한 가수분해에서, 때때로 이성질화가 나타난다.
반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있다면특별한 제한은 없으며, 가수 분해 반응에 일반적으로 사용되는 모든 용매가 사용될 수 있다. 적당한 용매의 예에는 물; 알콜 (예, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 및 에테르 (예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 과 같은 유기 용매; 또는 물 및 하나 이상의 상기 유기 용매의 혼합물이 포함된다.
그 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, 부 반응을 억제하기 위하여, 0 내지 150 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 1 내지 10 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
단계 C4 (i)c
아미노 보호기가 아르알킬 또는 아르아킬옥시카르보닐기일 때, 용매중에서 환원제와 접촉시켜 (바람직하게는 촉매 존재하 주위 온도에서 촉매적 수소화 반응에 의하여), 또는 산화제를 사용하여 그것을 제거할 수 있다.
촉매적 수소화 반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느정도 시약을 용해할 수 있다면 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예에는 알콜 (예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트) 및 지방족 산 (예, 아세트산) 과 같은 유기 용매 또는 하나 이상의 이러한 유기 용매 및 물의 혼합물이 포함된다.
촉매적 수소화 반응에 사용되는 촉매의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 일반적으로 사용되는 모든 촉매가 여기에서 사용될 수 있다. 그러한 촉매의 예에는 탄소상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 레니 니켈, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 로듐 - 알루미늄 옥시드, 트리페닐포스핀-로듐 클로리드 및 팔라듐-바륨 술페이트가 포함된다.
사용되는 압력에는 특별한 제한은 없으며, 반응은 일반적으로 1 내지 10 대기압의 범위내에서 수행된다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, 0 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 1 내지 24 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
산화 반응은 일반적으로 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 반응 또는 반응에 관련된 시약에 대한 불리한 영향이 없으며, 적어도 어느정도 시약을 용해할 수 있다면 특별한 제한은 없다. 물 및 유기 용매의 혼합물이 바람직하다. 적당한 유기 용매의 예에는 아세톤과 같은 케톤; 염화메틸렌, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 특별히 할로겐화 지방족 탄화수소; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드가 포함된다.
사용되는 산화제의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 산화 반응에 일반적으로 사용되는 모든 산화제가 동일하게 사용될 수 있다. 그러한 산화제의 예에는 칼륨 퍼술페이트, 나트륨 퍼술페이트, 세륨 암모늄 니트레이트 (CAN) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이 포함된다.
그 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 그 분명한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매, 및 사용되는 시약 또는 출발 물질의 성질과 같은 요인에 따라 다르다. 그러나, 일반적으로, 0 내지 150 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 중요하게는 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 따라 매우 폭넓을 수 있다. 그러나, 상기 개요의 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 10 분 내지 24 시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
단계 C4 (i)d
아미노-보호기가 알케닐옥시카르보닐기일 때, 아미노-보호기가 지방족 아실기, 방향족 아실기, 알콕시카르보닐기 또는 쉬프(Schiff)염기를 생성하는 치환 메틸렌기일 때와 동일한 조건 하에서, 보호되는 화합물을 염기로써 처리하여 바람직하게 제거할 수 있다.
알릴옥시카르보닐기의 경우에, 팔라듐 및 트리페닐포스핀 또는 니켈 테트라카르보닐을 사용하여 제거할 수 있으며 간단한 공정을 몇개의 부반응과 함께 수행할 수 있다.
단계 C4 (ii)
기 R12 의 제거를 단계 A9 에 전술된 바와 같이 동일한 절차에 따라 수행할 수 있다.
상기 반응중 하나가 종결된 후, 원하는 화합물을 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
예를들어, 한 적절한 분리 절차에서, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 할수 있다면, 수불용성 물질을 여과로써 제거한 후에, 수불용성 유기 용매 (예를들어, 아세트산 에틸) 를 첨가한다. 원하는 화합물을 예를들어, 무수 황산 마그네슘 또는 무수 황산 나트륨으로써 건조 시킨다. 다음에, 용매를 증류로써 제거하여 원하는 화합물을 수득한다.
원한다면, 원하는 화합물을 다음의 하나 이상의 절차에 따라 분리 및 정제할 수 있다 : 재결정 ; 재침전 ; 또는 통상적으로 유기 화합물을 분리 및 정제에 사용하는 방법, 예를들어, 실리카 겔, 알루미나 또는 마그네슘-실리카 겔, 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피 방법 ; 합성 흡착제를 사용한 방법, 예를들어, Sephadex (상표명) LH-20 (Pharmacia Co. 제조), Amberlite (상표명) XAD-11 (Rohm & Haas Co. 제조), Diaion (상표명) HP-20 (Mitsubishi Kasei Co., Ltd. 제조) 를 사용한 분획 칼럼 크로마토그래피 ; 이온-교환 크로마토그래피를 사용한 방법 ; 또는 실리카 겔 또는 알킬레이티드 실리카 겔을 사용한 정상/역상 액상 크로마토그래피 방법 (바람직하게는 고성능 액상 크로마토그래피).
반응 도식 D :
상기 반응 도식에서, E 가 메틸렌기를 나타내는 화학식 (I) 의 화합물, 즉 화학식 (Ia) 의 화합물을 상기 반응 도식 A 에 전술된 바대로 화학식 (VIII) 의 화합물로부터 제조하며, 제조할 수 있다.
단계 D1
이 단계에서, 산 촉매의 존재 또는 부재 하에서 및 용매의 존재 또는 부재 하에서 아미노기 및 화학식 (VIII) 의 화합물의 화학식 DH 기와 파라포름알데히드를 반응시켜 화학식 (XIa) 의 화합물을 제조하여 옥사졸리딘 또는 티아졸리딘 고리를 생성한다.
반응은 용매의 존재 하에서 정상적이고 바람직하게 실행된다. 용매가, 사용되는 반응 또는 시약상에 역효과가 없고 시약이 용매에 어느정도로 용해된다면, 사용되는 용매의 특징상에 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 헥산, 헵탄, 리그로인 및 피트롤리움 에테르와 같은 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 포름산 에틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸 및 탄산 디에틸과 같은 에스테르 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 니트로에탄 및 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드 ; 및 술폭시드화 디메틸 및 술폴란과 같은 술폭시드화물을 포함한다. 이들중, 바람직하게는 방향족 탄화수소, 가장 바람직하게는 벤젠 및 톨루엔이다.
사용된 산 촉매의 특성상에 특별한 제약은 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 산 촉매라도 여기에서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 산 촉매의 예는 무기산 (예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산 또는 인산) 또는 유기산 (예를들어, 아세트산, 포르만, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산) 과 같은 브뢴스테드산. 이들중, 바람직하게는 유기산, 가장 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 50 내지 200 ℃, 보다 바람직하게는 80 내지 150 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 30 분 내지 48 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간의 시간이 주로 충당된다.
단계 D2 , D3 & D4
단계 A8, A9 및 A10 에 상응하는 상기 단계들은 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있으므로, 최종적으로 화학식 (Ia) 의 화합물을 수득한다.
원한다면, 원하는 화합물을 다음의 하나 이상의 절차에 따라 분리 및 정제할 수 있다 : 재결정 ; 재침전 ; 또는 유기 화합물을 분리 및 정제에 통상적으로 사용하는 방법, 예를들어, 실리카 겔, 알루미나 또는 마그네슘-실리카 겔, 플로리실과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피 방법 ; 합성 흡착제를 사용한 방법, 예를들어, Sephadex (상표명) LH-20 (Pharmacia Co. 제조), Amberlite (상표명) XAD-11 (Rohm & Haas Co. 제조), Diaion (상표명) HP-20 (Mitsubishi Kasei Co., Ltd. 제조) 를 사용한 분획 칼럼 크로마토그래피 ; 이온-교환 크로마토그래피를 사용한 방법 ; 또는 실리카 겔 또는 알킬레이티드 실리카 겔을 사용한 정상/역상 액상 크로마토그래피 방법 (바람직하게는 고성능 액상 크로마토그래피).
반응 도식 E :
상기 반응 도식에서, L 이 술폭시드기 (황원자는 S-배열에 있다) 를 갖는 융화 고리계를 나타내는 매우 바람직한 화학식 (I) 의 화합물, 즉 화학식 (Ib) 의 임의의 활성 술폭시드화 화합물을 제조한다.
상기 일반식에서 :
Ar, R1, R2, A, B, D, E, J 및 Y″ 는 상기 정의된 바와 같으며 ;
S*→O 는 황원자가 S-배열에 있는 술폭시드기를 나타낸다.
상기 반응은 단계 A10 에 상응하며 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행하여 일반식 (Ib) 의 화합물을 수득한다.
반응 도식 F :
상기 반응 도식은 일반식 (Ib) 의 광학적 활성 술폭시드 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 제공한다.
상기 일반식에서 :
R1, R2, A, B, D, E, G', J, Ar 및 S*→O 는 상기 정의된 바와 같으며 ;
단계 F1
상기 단계에서, 일반식(XXIII)의 알데히드 유도체를 일반식(XIIIf) 의 알콜 유도체를 산화시켜 제조한다. 상기 반응을 통상적으로 산화제의 존재 하에서 용매내에서 수행한다.
사용된 산화 반응의 특성상에 특별한 제약은 없으며, 제 1 알콜로부터 알데히드를 생성하는 데 통상적으로 사용되는 어떠한 산화 반응이라도 여기에서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 산화 반응의 예는 피리딘을 사용하는 메틸렌 클로라이드 및 크롬산내에서 수행된 콜린 산화 ; 피리듐 클로로크로메이트 (PCC) 내에서 수행된 PCC 산화 ; 피리듐 디크로메이트를 사용한 메틸렌 클로라이드내에서 수행된 PDC 산화 ; 친전자성 시약 (예를들어, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 염화 클로라이드, 술퍼릴 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐케톤-p-톨일이민, N,N-디에틸아미노아세틸렌, N,N-디메틸아미노페닐아세틸렌, 술퍼 트리옥시드 및 피리딘 착화물)를 사용한 염화 메틸렌 및 디메틸 술폭시드 (DMSO) 내에서 수행되는 Swern 산화와 같은 DMSO 산화 ; 및 이산화 망간을 사용한 염화 메틸렌 또는 벤젠내에서 수행된 이산화 망간 산화를 포함한다.
바람직하게는 염화 옥살일 및 DMSO 를 사용한 염화 메틸렌내에서 수행된 Swern 산화를 사용한다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 -100 ℃ 내지 실온, 보다 바람직하게는 -78 내지 20 ℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 10 분 내지 2 일, 보다 바람직하게는 10 분 내지 6시간의 시간이 주로 충당된다.
단계 F2
상기 단계에서, 일반식 (Ib) 의 광학적 활성인 술폭시드 유도체를 화학식 (XXIII) 의 화합물을 환원 아민화 반응에 의해 화학식 (XXII) 의 화합물과 반응시켜 제조한다.
반응은 정상적이고 바람직하게 용매의 존재 하에서 실행된다. 용매가, 사용되는 반응 또는 시약상에 역효과가 없고 시약이 용매에 어느정도로 용해된다면, 사용되는 용매의 특징상에 특별한 제한은 없다. 적절한 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜 ; 및 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르를 포함한다. 이들중, 알콜이 바람직하고, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.
사용된 환원제의 특성상에 특별한 제약은 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 환원제라도 여기에서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 환원제의 예들은 : 소듐 시아노보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드 및 리튬 보로하이드리드와 같은 알칼리 금속 보로하이드리드와 같은 하이드리드 시약 ; 리튬 알루미늄 하이드리드 및 리튬 트리-t-부톡시알루미늄하이드리드와 같은 알루미늄 하이드리드 화합물 ; 소듐 텔루륨 하이드리드 ; 및 디이소부틸아루미늄 하이드리드와 같은 오르가노아루미늄 하이드리드 환원제 및 소듐 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드를 포함한다. 이들중, 알칼리 금속 보로하이드리드가 바람직하고, 가장 바람직하게는 소듐 시아노보로하이드리드이다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 -10 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80 ℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 10 분 내지 2 일, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 6시간의 시간이 주로 충당된다.
반응 공정 G
이는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 화학식 11 의 화합물을 제조하는 대체 방법을 제공한다.
(상기 식 중에서,
R2, R11, R12, R13, R14, D, E 및 G 는 상기 정의한 바와 같고 ; 이 반응 공정에는 6 - 8 원의 고리가 있는 화학식 11 의 화합물의 제조가 기재되어 있다.
단계 G1
이 단계에서, 화학식 6 의 디올 화합물의 1 차 히드록시기를 제거되는 기 (단계 G1a) 로 전환시킴으로써, 화학식 10 의 화합물을 제조하는데, 그 제거되는 기를 화학식 19 의 아미노알콜 화합물의 알콜기로 교체시킴으로써 2 차 아미노기를 형성시키고 (단계 G1b), 이를 R14 기로 보호한다 (단계 G1c).
단계 G1a
단계 A4 의 제 1 단계에 기재된 방법에 의해, 화학식 6 의 디올 화합물의 1 차 히드록시기를 제거되는 기로 전환시킬 수 있다.
단계 G1b
제거되는 기를 화학식 19 의 아미노 알콜 화합물의 아미노기로 전환시켜 화합물을 생성하는 반응을 주로 금속염을 사용하여 용매 내에서 수행한다.
그 반응은 용매 존재 하에 정상적이고 바람직하게 일어난다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 일으키지 않고, 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 조건 하에서는 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들이 포함된다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 이이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드. 이들 중에서, 니트릴이 바람직하고, 아세토니트릴이 보다 바람직하다.
마찬가지로, 사용하는 금속염의 성질에 대해 특별히 제한이 없고, 이런 형태의 반응에 통상 사용되는 모든 금속염을 동일하게 여기에도 사용할 수 있다. 그러한 금속염의 예로 다음의 것들이 포함된다 ; 리튬 퍼클로레이트, 마그네슘 퍼클로레이트 및 나트륨 퍼클로레이트와 같은 금속 퍼클로레이트 ; 염화칼슘, 염화아연 및 염화코발트와 같은 염화 금속 ; 리튬 테트라플루오로보레이트 및 칼륨 테트라플루오로보레이트와 같은 금속 테트라플루오로보레이트 ; 및 아연 트리플루오로메탄술포네이트, 바람직하게는 금속 퍼클로레이트, 보다 바람직하게는 리튬 퍼클로레이트.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 -20 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 30 분 내지 2 일, 보다 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간의 시간이 주로 충당된다.
단계 G1c
단계 C2b 에 기재된 바대로 2 차 아미노기를 R14 기로 보호하는 최종 단계를 수행한다.
단계 G2
이 단계에서, 화학식 20 의 화합물에 탈수소화 및 환 성형을 위한 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하여, 화학식 21 의 화합물을 제조한다.
이 반응은 본질적으로 단계 C3 에 기재된 바와 동일하고, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
R11 및 R14 기를 이 단계 과정 중에 제거할 수 있음을 주목해야 한다. 그러한 경우에 이미노기를, 필요하다면 재차 단계 C1c 의 방법에 따라 R14 기로 재차 보호할 수 있고 ; 반면에 히드록시기를 단계 A2 (i) 내지 (ii) 의 방법에 따라 R11 기로 재차 보호할 수 있다.
단계 G3
이 단계에서, 화학식 21 의 화합물의 R12 및 R14 기를 제거함으로써 화학식 11 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 본질적으로 단계 C4 에 기재된 바와 동일하고, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
반응 공정 H
이 반응 공정은 G 로 나타낸 기가 탄소 원자 2 개를 갖는 화학식 5 의 화합물에 대응하는 화학식 32 의 화합물의 제조를 설명한다.
(상기 식 중에서,
R2, R10, 및 R11 은 상기 정의한 바와 동일하고 ;
R5 와 관련하여 상기 정의하고 예시한 바와 같이, R15 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기를 나타내고, 두 개의 R15 기는 둘 다 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌기를 나타내며 ; W" 는 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다).
단계 H1
이 단계에서, 화학식 24 의 β-케토에스테르 유도체를 화학식 28 의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, J. Wemple et al. [Synthesis, 290 (1993)] 의 방법에 따른 통상적인 방법으로 이 반응을 수행할 수 있다.
단계 H2
이 단계에서, 화학식 24 의 β-케토에스테르 유도체를 식 R15-OH (식 중에서, R15 는 상기 정의한 바와 같다)을 갖는 알콜, 식 OH-R15'-OH (식 중에서 R15' 는 두 개의 R15 기에 의해 형성된 알킬렌기를 나타낸다) 또는 식 (R15-O)3CH (여기에서 R15 는 상기 정의한 바와 같다)를 갖는 오르토 형의 산 에스테르와 반응시킴으로써 케탈을 제조한다. 예를 들어, 가열하면서 산 촉매의 존재 또는 부재 하, 알콜 또는 알칸디올 내에서 반응을 수행할 수 있다.
식 R15-OH 를 갖는 알콜의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올이 포함된다.
식 OH-R15'-OH를 갖는 알칸디올의 예로는 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
식 (R15-O)3CH 를 갖는 오르토형 산 에스테르의 예로는 트리메톡시메탄 및 트리에톡시메탄, 바람직하게는 트리에톡시메탄이 포함된다.
이 단계는 바람직하게 촉매로서 p-톨루엔술폰산을 사용하여 에틸 오르토포르메이트 존재 하, 에탄올 내에서 가열하며 수행한다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 40 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 30 분 내지 2 일, 보다 바람직하게는 2 시간 내지 12 시간의 시간이 주로 충당된다.
단계 H3
이 단계에서, 화학식 30 의 에스테르를 환원시켜 1 차 히드록시기를 형성시킨 후, 케탈기를 탈보호하며, 이어서 그 1 차 히드록시기를 R11 기로 보호하여, 화학식 31 의 화합물을 제조한다.
에스테르를 환원시키는 반응은 본질적으로 단계 A2 의 제 1 단계와 동일하고, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
케탈기의 탈보호는 트리플루오로아세트산 존재 하에 산, 바람직하게는 클로로포름 내에 주로 수행된다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 -20 내지 100 ℃, 보다 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 10 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 2 시간의 시간이 주로 충당된다.
1 차 히드록시기을 보호하는 반응을 임의의 단계 A2 (i) 내지 (iii), 바람직하게는 단계 A2 (i) 에 따라 수행할 수 있다.
단계 H4
이 단계에서, 염기 존재 하, 용매 내에서 위티그 (Wittig) 반응에 의해 화학식 31 의 화합물의 카르보닐기를 엑소-메틸렌기로 전환시킴으로써 화학식 32 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 본질적으로 단계 A1c 에 기재된 바와 동일하고, 동일한 시약 및 반응 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
반응 공정 I
(상기 식 중에서, G, R2 및 R11 는 상기 정의한 바와 동일하다).
이는 반응 공정 A 또는 C 에 사용되는 화학식 5 의 화합물의 또 다른 제조 방법이다.
단계 I1
이 단계에서, 임의의 통상적인 방법으로 화학식 (XVI) 의 화합물을 금속 마그네슘과 반응시켜, 그리냐르 시약을 제조한 후, 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매를 사용하여 상기 그리냐르 시약과 화학식 (XXXIII) 의 화합물을 교차 결합 반응시킴으로써, 화학식 (V)의 화합물을 제조한다.
사용되는 팔라듐 촉매의 성질에 대해 특별히 제한이 없고, 이러한 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매를 여기에 사용할 수 있다. 그러한 팔라듐 촉매의 예로는 다음의 것들을 포함한다 : 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 비스 (아세토니트릴) 팔라듐 (II) 클로리드, 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로리드, [1,1'-비스 (디페닐포스피노)-페로센] 팔라듐 (II) 클로리드, 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐 (II) 및 팔라듐 (II) 아세테이트.
마찬가지로, 사용되는 니켈 촉매의 성질에 대해 특별히 제한이 없고, 이러한 형태의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 니켈 촉매를 여기에 사용할 수 있다. 그러한 니켈 촉매의 예로는 다음의 것들을 포함한다 : 비스(트리페닐포스핀)니켈 (II) 클로리드, [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈 (II) 클로리드 및 니켈 (II) 아세틸아세토네이트.
그 반응은 용매 존재 하에 정상적이고 바람직하게 일어난다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 부작용을 일으키지 않고, 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있는 조건 하에서는 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 다음의 것들이 포함된다 : 디에틸 에테르, 이이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 보다 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 국한되지 않는다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 0 내지 120 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건 하의 반응일 경우, 10 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 5 시간의 시간이 주로 충당된다.
반응 공정 J
이 반응 공정은 반응 공정 E 의 출발 물질로 사용되는 화학식 22 의 광학 활성 술폭시드 화합물의 제조를 설명한다.
(상기 식 중에서,
R14, J, Ar 고리 및 식 S* → O 가 상기 정의한 바와 같고, Q 는 히드록시기 또는, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자와 같은 할로겐 원자를 나타내며 ; Q' 는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자를 나타낸다).
단계 J1
이 단계에서, 화학식 34 의 화합물로부터 화학식 35 의 화합물을 제조한다.
단계 J1a
Q 가 히드록시기를 나타낼 경우, 화학식 34 의 화합물의 히드록시기를 아세틸티오기로 전환시킨 후, 염기를 사용한 아세틸티오기의 가수분해로 아세틸기를 제거함으로써, 이 단계를 성취할 수 있다.
이 반응들의 하기한 바에 의해 제 1 단계를 성취할 수 있다 :
(a) 화학식 34 의 화합물의 히드록시기를 제거되는 기로 전환시킨 후, 제거되는 기를 티오아세트산염으로 반응시키거나 ;
(b) 티오아세트산을 사용하여 미쯔노부 반응을 수행한다.
(a) 에서 히드록시기를 제거되는 기로 전환시키는 반응을 단계 A9 의 후반의 부단계에 따라 수행할 수 있고 ; 반면에 티오아세틸기 치환 반응을 통상적으로 용매 내의 티오아세트산의 염과 반응시킴으로써 성취할 수 있다.
반응은 정상적이고 바람직하게 용매 존재하에 실시한다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 일으키지 않고 어느 정도이상 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들을 포함한다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드. 이들 중에서, 아미드가 바람직하고, 디메틸포름아미드가 보다 바람직하다.
이 반응에서 사용할 수 있는 티오아세트산 염의 예로는 티오아세트산 리튬, 티오아세트산 나트륨 및 티오아세트산 칼륨과 같은 티오아세트산의 금속염을 포함한다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 -20 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 30 분 내지 2 일, 보다 바람직하게는 2 시간 내지 24 시간의 시간이면 보통 충분하다.
상술한 (b) 의 미쓰노부 반응을, 화학식 ⅩⅩⅩⅣ 의 화합물과 티오아세트산을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방식으로 단계 C3에서 실시할 수 있다.
용매중에서 아세틸 부분을 염기와 반응시킴으로써 아세틸티오기중의 아세틸부분의 제거반응을 이룬다.
사용하는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 상기 유형의 반응에서 일반적으로 사용하는 임의의 염기를 본 발명에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 다음을 포함한다 : 메톡시화 나트륨과 같은 금속 알콕시드 ; 탄산 나트륨, 탄산칼륨 및 탄산 리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 및 수산화 바륨과 같은 알칼리 금속 및 알칼리토금속 수산화물 ; 및 암모니아수 또는 진한 메탄올성 암모니아와 같은 다양한 형태의 암모니아.
반응은 정상적이고 바람직하게 용매 존재하에 실시한다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 일으키지 않고 어느 정도이상 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한은 없고, 가수분해반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 용매를 사용할 수 있다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들을 포함한다 : 물 ; 유기용매, 예컨대 알코올 (예 : 메탄올, 에탄올 또는 프로판올), 에테르 (예 : 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 이들 유기용매 1 종 이상과 물의 혼합물.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로, 부반응을 조절하기 위해서 0 내지 150 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 0 시간 내지 10 시간의 시간이면 보통 충분하다.
단계 J1b'
Q 가 할로겐원자인 경우, 이 단계는 용매중에서 화학식 ⅩⅩⅩⅣ 의 화합물과 티오우레아를 가열하여 둘 사이의 반응에 영향을 준 후, 가수분해함으로써 실시한다.
이 반응의 첫 번째 단계는 정상적이고 바람직하게 용매 존재하에 실시한다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 일으키지 않고 어느 정도이상 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적당한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 실온 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 30 분 내지 4 일, 보다 바람직하게는 12 시간 내지 24 시간의 시간이면 보통 충분하다.
후반 하위단계에서의 가수분해는 물과 상술한 1 종 이상의 알코올과의 혼합물중에서 보통 실시한다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 실온 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 30 분 내지 6시간, 보다 바람직하게는 30 분 내지 2 시간의 시간이면 보통 충분하다.
단계 J2
본 단계에서, 염기의 존재하에 용매중에서 화학식 ⅩⅩⅩⅤ 의 화합물을 화학식 ⅩⅩⅩⅥ 의 화합물과 반응시켜 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 의 화합물을 제조한다.
반응은 정상적이고 바람직하게 용매 존재하에 실시한다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 일으키지 않고 어느 정도이상 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들을 포함한다 : 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드. 이들 중에서, 에테르가 바람직하고, 테트라히드로푸란이 보다 바람직하다.
사용하는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 상기 유형의 반응에서 일반적으로 사용하는 임의의 염기를 본 발명에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예로는 다음을 포함한다 : 수소화 리튬, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 및 부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 유기금속 염기. 이들 중에서, 유기금속 염기가 바람직하고, 부틸 리튬이 가장 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 -100 내지 100 ℃, 보다바람직하게는 -78 내지 0 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 0.5 시간 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간의 시간이면 보통 충분하다.
단계 J3
이 단계에서, 산의 존재하에 용매중에서 또는 용매없이, 화학식 ⅩⅩⅩⅦ 의 화합물을 탈수시켜 고리화하여 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물을 제조한다.
반응은 정상적이고 바람직하게 용매 존재하에 실시한다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 일으키지 않고 어느 정도이상 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들을 포함한다 : 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올 ; 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 이이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 및 시클로헥사논과 같은 케톤 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸-피롤리디논 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드. 이들 중에서, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다.
사용하는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 상기 유형의 반응에서 일반적으로 사용하는 임의의 산을 본 발명에서도 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예로는 다음을 포함한다 : 무기산 (예 : 염산, 브롬산, 황산, 과염소산 또는 인산) 및 유기산 (예 : 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄술폰산) 과 같은 브뢴스테드산 및 삼염화 붕소, 삼플루오르화 붕소 및 삼브롬화 붕소와 같은 루이스 산 또는 산 이온 교환수지. 이들 중에서, 무기산이 바람직하고, 황산이 가장 바람직하다.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 0 내지 150 ℃, 보다 바람직하게는 50 내지 120 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 10 분 내지 24 시간, 보다 바람직하게는 5 시간 내지 24 시간의 시간이면 보통 충분하다.
단계 J4
이 단계에서, 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물로부터 화학식 ⅩⅩⅩⅨ 의 광학적으로 활성인 술폭시드 유도체를 하기의 방법에 의해 제조한다 :
(a) 직접적으로 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물을 비대칭성 산화시키거나 또는
(b) 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합물을 산화시킨 후 디아스테레오머법에 의해 화합물을 광학적으로 분해한다.
(a) 유화물로부터 술폭시드를 수득하는 비대칭성 산화는, 광학적으로 활성인 산화제를 사용하는 화학적인 방법, 광학적으로 활성인 배위자와 산화제의 배합을 사용하는 화학적인 방법 또는 빵의 효모와 미생물을 사용하는 생물학적인 방법일 수 있다. 이러한 비대칭성 산화는 예컨대 다음의 문헌에 기술되어 있다 :
1) G. Solladie, Synthesis 185(1981) ;
2) K.K.Andersen, The Chemisty of Sulfones and Sulfoxides : S. Patai, Z. Rappoport, C.J.M. Stirling., Eds. Wiley & Sons, Ltd ; Chichester, 영국, 1988, 제 3 장, pp55-94 ; G..H.Posner., ibid. 제 16 장, pp823-849 ;
3) H.B.Kagan 등, Synlett 643 (1990) ;
4) H.B.Kagan, 촉매적 비대칭tjd 합성에서 술폭시드의 비대칭성 산화 1, Ojima Ed. VCH, pp203-226(1993) ;
5) F.A.Davis 등, J. Am. Chem. Soc., 114, 1428 (1992).
이중에서, 비대칭성 산화가 바람직하고, 이 때 F.A. Davis 등에 의해 보고된 것처럼 (3′S, 2R)-(-)-N-(페닐술포닐)(3,3-디클로로캄포릴)옥사졸리딘 또는 (+)-[(8,8-디메톡시캄포릴)술포닐]옥사졸리딘을 사용한다.
F.A. Davis 등의 방법에 따라서 비대칭성 산화를 실시하는 경우, 반응은 정상적이고 바람직하게 용매 존재하에 실시한다. 용매가 반응 또는 사용되는 시약에 역효과를 일으키지 않고 어느 정도이상 시약을 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 관해 특별히 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음의 것들을 포함한다 : 물; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 이소아밀 알코올과 같은 알코올 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르 ; 아세토니트릴 및 이소부티로니트릴과 같은 니트릴.
광범위한 온도에 걸쳐 반응이 일어날 수 있고, 정확한 반응온도는 본 발명에 있어서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용하는 출발 물질 또는 시약과 같은 요소에 좌우된다. 그러나 일반적으로 -50 내지 50 ℃, 보다 바람직하게는 -20 내지 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한 반응 소요 시간도 많은 요소들에 의해, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화한다. 그러나 상기 강조된 바람직한 조건하에서 반응을 실시할 경우, 10 분 내지 3일, 보다 바람직하게는 2 시간 내지 1 일의 시간이면 보통 충분하다.
(b) 디아스테레오머 방법에 의해 광분해를 실시하는 경우, 화학식 ⅩⅩⅩⅧ 의 화합로을 먼저 통상적인 방법에 의해 산화시켜 술폭시드 유도체의 라세메이트를 합성한다. 이어서, 광학적으로 활성인 술폭시드 유도체 ⅩⅩⅩⅨ를 단계 C4(i) 에 기재된 것처럼 보호기를 제거한 후, 광분해제와 같은 적당한 광학적으로 활성인 카르복실산을 사용하여 염을 형성시키고, 분별재결정함으로써 수득할 수 있다.
전자의 단계의 산화반응은 보통 용매의 존재 또는 부재하에 산화제를 사용하여 실시한다.
사용하는 산화제의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 유화물이 산화되어 술폭시드를 생성하는 위 유형의 반응에서 일반적으로 사용하는 임의의 산화제를 본 발명에서 동일하게 사용할 수 있다. 이러한 산화제의 예로는 다음을 포함한다 : m-클로로과벤조산, 3,5-디니트로과벤조산, o-카르복시과벤조산, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산 및 과프탈산과 같은 과산 ; 및 N-브로모숙신산이미드와 같은 숙신산이미드와 알칼리와의 배합. 이중에서, 더욱 바람직하게는 과산이고 가장 바람직하게는 m-클로로과벤조산이다.
상기 반응은 일반적으로 및 바람직하게 용매의 존재하에 영향을 받는다. 반응 또는 포함되는 제제상에 역효과를 갖지 않고 어느 정도 이상 제제를 용해시킬 수만 있다면, 채택될 용매의 성질에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 지방족 탄화수소 ; 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 이소아밀알코올과 같은 알코올류 ; 수성 황산과 같은 희석산류 ; 수성 수산화나트륨과 같은 희석염류 ; 물 ; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤류 ; 피리딘과 같은 유기염류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 또는 이들 용매중 2 개 이상의 혼합물, 보다 바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 가장 바람직하게는 염화 메틸렌이 있다.
상기 반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 시용된 용매, 출발물질 또는 제제의 성질과 같은 인자에 달려있다. 그러나, 일반적으로, 반응을 -20℃ 에서 80℃ 까지, 바람직하게는 -5 에서 50℃ 까지의 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한, 만은 인자, 특히 반응 온도 및 채택된 제제 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 넓을 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기에 명시된 바람직한 조건하에서 영향받는 한, 1 시간에서 24 시간까지, 보다 바람직하게는 2 시간에서 12 시간까지의 시간이 대개 만족할 만하다.
광학 분할을 수행하기 위해 채택된 관학 분할제는 특별히 제한이 없으며 예로는 타르타르산, 캄포르-10-술폰산 및 만델산이 있으며, 특히 만델산이 바람직하다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게 용매의 존재하에 영향받는다. 반응 또는 포함되는 제제상에 역효과를 갖지 않고 어느 정도 이상 제제를 용해시킬 수만 있다면, 채택될 용매의 성질에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매는 아세토니트릴이다.
분할에 의해서 이와 같이 수득된 염은 수성 수산화나트륨과 같은 수성 알칼리를 사용함으로써 해당 아민으로 변환된 후, 물레 녹지 않는 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 지방족 탄화수소 ; 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 다에틸에테르와 같은 에테르류) 로 추출하여 화학식 XXXIX 의 광학 활성 술폭시드 유도체를 분리한다.
단계 J5
이 단께에서는, 화학식 XXII 의 화합물이 화학식 XXXIX 의 화합물로부터 보호기인 R14 기를 제거함으로써 제조된다. 반응은 단계 C4(i) 에 기재된 방법중 어느 하나를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응중 어느 하나를 완료한 후, 목적 화합물을 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
예를 들어, 하나의 적합한 분리방법에서, 반응 혼합물이 적절하게 중화되고, 필요에 따라 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 물과 섞이지 않는 용매 (예를 들어 에틸 아세테이트) 를 가한다. 유기층을 분리하고, 예를 들어, 물로 세척한다. 이후에 목적 화합물을 무수 화산 마그네슘 또는 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 이후에, 용매를 증발시켜 목적화합물을 수득한다.
필요에 따라, 목적화합물을 하기 방법중 어느 하나 이상에 의해 분리 및 정제할 수 있다 : 재결정화 ; 재침전 ; 또는, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미늄 또는 마그네슘-실리카 겔, 플로리실 (Florosil) 과 같은 담체를 사용하는 흡수 칼럼 크로마토그래피 방법과 같이 일반적으로 분리 및 정제를 위하여 사용되는 다른 방법 ; 예를 들어 세파덱스 (상표명) LH-20 (Pharmacia 사제), 앰버라이트 (상표명) XAD-11 (Rohn & Haas 사제), 디아이온 (상표명) HP-20 (Mitsubishi Kasei 사제)를 사용하는 분배 칼럼 크로마토그래피와 같이 합성 흡착제를 사용하는 방법 ; 이온-교환 ??크로마토그래피 ; 또는 실리카 겔 또는 알킬화된 실리카 겔을 사용하는 정상/역상 액체 크로마토그래피 방법 (바람직하게는 고속 액체 크로마토그래피).
출발물질 (예를들어 화학식 XXXIV 등의 화합물) 은 상업적으로 구입할 수 있으며 상기 물질은 용이하게 널리 공지된 제조법에 의해 합성될 수 있다.
생물학적 활성
본 발명의 신규 화합물은 기질 P 및 뉴로키닌 A 수용체에 월등한 길항 요과를 갖는다. 더욱이, 그들은 낮은 독성을 가지므로, 타키키닌 (tachykinin) - 매개 질병의 방지 및 치료에 유용하며, 이들의 예로는 열정, 우울, 정신병 및 정신분열증을 포함하는 중앙신경계의 질병 ; AIDS 성 치매, 알쯔하이머 노인성 치매, 알쯔하이머 질병, 다운증후군, 탈수초증, 근위축성 측면 경화증, 신경병, 말초신셩병 및 신경통을 포함하는 퇴행성 싱경 질환 ; 만성 폐 걸림증, 기관지염, 결핵, 기관지 협착증, 천식 및 기침을 포함하는 호흡기 질환 ; 장염질환 (IBD), 건선, 섬유증, 관절골염, 퇴행성 관절염 및 류마치스성 관절염을 포함하는 염증 ; 습진 및 비염을 포함하는 알레르기성 질병 ; 포도나무 감각과민증을 포함하는 감각과민증 ; 결막염, 춘계결막염, 춘계 카타르, 다양한 염증 안구 질화에 의해 유발되는 혈액-수성 체액 경계 파괴, 안구내압 상승 및 축동을 포함하는 안과 질병 ; 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 담마진 ??;?? 다른 습진성 피부염을 포함하는 피부 질환 ; 알코올 의존성과 같은 탐닉증 ; 스트레스에 의해 유발되는 체강성 질병 ; 손 및 어깨 증후군을 포함하는 교감성 이완 장애증 ; 디스티미아 (dysthymia) ; 이식거부를 포함하는 워치 않는 면역반응, 계통성 루퍼스 에리테마토수스을 포함하는 면역잠재성 또는 면역억제 ; 기관을 조절하는 신경 이상에 의해 유발되는 질병, 대장염, 궤양성 대장염 및 크론 (Crohn) 병을 포함하는 소화계 질환 ; X-선 조사 및 화학요법의 역효과, 독극물, 독액, 임신, 전정 이상, 수술후유증, 위장폐색, 위장운동감소증, 내장통, 편두통, 두 개골내압상승, 두 개골내압저하 또는 다양한 약물의 복용에 의해 유발되는 토출을 포함하는 토출 ; 방광염 및 요실금을 포함하는 요도방광 기능성 질환 ; 콜라겐 질병, 안검경화증 및 파숄라 헤파티카 (Fasciola hepatica) 감염에 의한 에오진오성증 ; 안기나 펙토리스 (angina pectoris), 편두통 및 레이나드 (Reynauds) 질병을 포함하는 혈관확장 또는 혈과축소에 기인한 이상 혈류에 의해 유발되는 질병 ; 및 편두통, 두통 및 치통을 포함하는 통증 노시셉티브(nociceptive) 수임성 통증이 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽의 형태로 경구 투여될 수 있으며, 또는 예를 들어, 주사제 또는 부착제 형태로 비경구 투여될 수 있다. 상기 제제는 첨가제, 예를 들어 보형제 [예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 설탕 유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린 또는 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스, 저치환도의 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 또는 내부 가교-결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 풀루란, 경무수 실리식산과 같은 실리케이트 유도체, 합성 알루미늄 실리케이트 또는 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트 ; 인산칼슘과 같은 인산 ; 탄산 칼슘과 같은 탄산 ; 황산 (예를 들어 황산 칼슘) 과 같은 유기 보형제] ; 윤활제 [예를 들어 스테아린산 및 스테아린산 칼슘과 같은 스테아린산 금속, 및 스테아린산 마그네슘 ; 탈크 (talc) ; 콜로이드성 실리카 ; 벌고무와 같은 왁스, 및 스퍼마세티 (spermaceti) ; 보릭산 ; 아디프산 ; 황산 나트륨과 같은 황산 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산 나트륨 ; DL 루신 ; 지방산 나트륨염 ; 라우릴황산 나트륨과 같은 라우릴황산, 및 라우릴황산 마그네슘 ; 무수 실리식산과 같은 실리식산, 및 수화 실리케이트 ; 및 상기의 전분 유도체] ; 결합제 [예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 마크로골 및 상기 보형제와 동일한 화합물] ; 붕괴제 [예를 들어, 상기 보형제와 동일한 화합물 및 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학적으로 개질된 전분셀룰로오스] ; 안정화제 [예를 들어, 메틸파라벤과 같은 파라옥시벤조산 및 프로필파라벤 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 및 페네틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화 벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티머로졸 ; 탈히드로아세트산 ; 및 소르브산] ; 코리젠트 [예를 들어, 일반적으로 사용되는 감미제, 신맛내는 제제, 및 향수] ; 및 본질적으로 실체가 알려진 희석제를 사용하여 제조될 수 있다.
투여량은 질병의 심각성 뿐만 아니라 환자의 나이 및 체중, 투여 경로에 따라 다양하다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 질병의 심각성에 따라 0.01 mg/kg 체중 (바람직하게는 0.1 mg/kg 체중, 하한) 내지 100 mg/kg 체중 (바람직하게는 50 mg/kg 체중, 상한) 의 복용량으로 일일 1 내지 수회 복용시키는 것이 유리하다. 정백내 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 질병의 심각성에 따라 0.01 mg/kg 체중 (바람직하게는 0.05 mg/kg 체중, 하한) 내지 100 mg/kg 체중 (바람직하게는 50 mg/kg 체중, 상한) 의 복용량으로 일일 1 내지 수회 복용시키는 것이 유리하다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기의 시험에 의해 검증할 수 있다.
NK 1 수용체 결합 시험
(a) 조폐막 (crude lung membrane) 분획의 제조
조막분획을 하틀리 (Hartley) 종의 수컷 기니픽의 폐로부터 제조하였다. 클로로포름 마취하에 복부대정맥으로부터 혈액을 빼내고 폐의 통기로 조직을 즉시 추출하였다.
추출한 폐를 완충액 (1) (50mM 트리스-염산, pH7.4) 로 관류시킨 후, 완충액 (2)[120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨을 포함하는 완충액 (1)] 에서 폴리트론 호모게나이저를 사용하여 호모게나이즈하였다. 나일론 메쉬 (50㎛) 에서 여과시켜 호모게네이트로부터 조직 덩어리를 제거하고 상청액을 원심분리하였다 (30,000 xg, 30분, 4℃). 생성된 펠렛을 빙냉 완충액 (3) [10 mM EDTA 및 300 mM 염화칼륨을 함유하는 완충액 (1)] 에 현탁시키고, 4℃에서 60분간 방치한 후, 원심분리하여 2 회 세척한다 (30,000 xg, 15분, 4℃).
조막분획을 -80℃에서 보존하였다.
(b) 수용체 결합 시험
시험 약 (250 ㎕) 및 [3H]-기질 P (최종농도 : 1nM) 의 혼합용액 (50mM 트리스-염산, pH 7.4 ; 6 mM 염화망간, 800㎍/ml BSA, 8㎍/ml 키모스타틴, 8㎍/ml 류펩틴, 80㎍/ml 바시트라신, 20㎍/ml 포스포르아미돈) 에 조폐막분획 용액 (250㎕) 를 가한 후, 실온에서 30분간 항온배양하였다.
끝날 무렵, 폐 막 성분을 자동화 여과 장치 (Brandel 사제) 를 사용하여 GF/B 유리섬유 필터 (Whatman 사제) 상에서 회수하였다.
0.1% 폴리에틸렌아민 용액으로 약 4시간동안 예비-처리한 후 비-특이적 결합을 가능한 한 최소화시키기 위하여 유리 필터를 사용하였다. 막성분-회수 필터를 피코 플로우 (4ml) 을 포함하는 미니-플라스틱 바이알에 넣고 방사선량을 액체 신틸레이션 카운터 (LSC3000, Beckman 사제) 로 측정하였다.
결과가 표 4 에 나와 있다.
상기 결과가 보여 주듯이, 본 발명의 화합물은 화합물 C 의 경우보다 이하의, NK1 수용체에 대응하는 활성을 나타내는데, 이는 종래 기술의 최근 화합물 중 가장 강한 활성을 나타낸다.
NK 2 수용체 결합 시험
(a) 조 회장 막 (crude ileum membrane) 분획의 제조
조막분획을 하틀리 (Hartley) 종의 수컷 기니픽의 회장으로부터 제조하였다. 클로로포름 마취하에 복부대정맥으로부터 혈액을 빼내고 회장을 즉시 추출하였다.
관강의 내용물, 분비물 및 상피를 유리 슬라이드를 사용하여 긁어낸 후, 추출한 회장을 완충액 (1) (50mM 트리스-염산, pH7.4) 에서 잘게 자른 후, 완충액 (2)[120mM 염화나트륨 및 5mM 염화칼륨을 포함하는 완충액 (1)] 에서 폴리트론 호모게나이저를 사용하여 호모게나이즈하였다.
나일론 메쉬 (50㎛) 에서 여과시켜 호모게네이트로부터 조직 덩어리를 제거하고 상청액을 원심분리하였다 (30,000 xg, 30분, 4℃). 생성된 펠렛을 빙냉 완충액 (3) [10mM EDTA 및 30mM 염화칼륨을 함유하는 완충액 (1)] 에 현탁시키고, 4℃에서 60분간 방치한 후, 원심분리하여 2 회 세척한다 (30,000 xg, 15분, 4℃).
조막분획을 -80℃에서 보존하였다.
(b) 수용체 결합 시험
시험 약 (250 ㎕) 및 [3H]-SR-48968 (Amersham 사제, 최종농도 : 1nM) 의 혼합용액 (50mM 트리스-염산, pH 7.4 ; 4.6mM 염화망간, 800㎍/ml BSA, 8㎍/ml 키모스타틴, 8㎍/ml 류펩틴, 80㎍/ml 바시트라신, 20㎍/ml 포스포르아미돈) 에 조회장막분획 용액 (250㎕) 를 가한 후, 실온에서 30분간 항온배양하였다.
끝날 무렵, 막성분을 자동화 여과 장치 (Brandel 사제) 를 사용하여 GF/B 유리섬유 필터 (Whatman 사제) 상에서 회수하였다. 0.1% 폴리에틸렌아민 용액으로 약 4시간동안 예비-처리한 후 비-특이적 결합을 가능한 한 최소화시키기 위하여 유리 필터를 사용하였다.
막성분-회수 필터를 피코 플로우 (4ml) 을 포함하는 미니-플라스틱 바이알에 넣고 방사선량을 액체 신틸레이션 카운터 (LSC3000, Beckman 사제) 로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 선행 기술의 화합물과 비교하여 NK1 및 NK2 수용체에 대하여 양호한 활성을 나타내었다.
결과가 표 5 에 나와 있다.
상기 결과가 보여 주듯이, 본 발명의 화합물은 종래의 기술의 최근 화합물 중 임의의 것보다 초과인, NK2 수용체에 대응하는 활성을 나타낸다. 또한, NK1 결합 시험에서 가장 강한 활성을 나타내는 화합물 C 는 여기서 매우 약한 활성을 나타낸다.
SP -유발 증진된 혈관내 투과성의 저해 효과
NK1 수용체 효능제 (agonist) 인 기질 P (SP) 에 의해 유도된 증진된 혈관내 투과성에 대한 저해 효과를 기니픽 (체중: 약 400g, 수컷 하틀리 기니픽) 을 사용하여 지표로서 피그멘트 누출을 근거로 하여 검사하였다. 펜토바비탈 마취하 (25mg/kg, i.v.) 기니픽의 대퇴골 정맥을 통하여 피그멘트 (Evans blue : 20mg/kg, i.v.) 및 시험 약을 투여한 직후, SP (1mg/kg, i.v.) 의 투약에 의해 증진된 혈관내 투과성을 유도하였다. 15분후, 클로로포름으로 마취시켜 기니픽을 죽이고 일차 기관지로 누출된 피그멘트의 양을 하라다 (Harada) [문헌: J.Pharm. Pharmacol., 23, 218, 1971] 의 방법에 따라 측정하였다. 저해 효과는 시험 약을 처리하지 않은 기니픽에서 밝혀진 피그멘트 누출량을 근거로 하여 측정하였고 저해율 (%) 및 50% 의 저해을 나타내는 투여 레벨 (ID50) 로 나타내었다.
결과가 표 6 에 나와 있다.
상기 결과가 보여 주듯이, 본 발명의 화합물은 P-유도 물질상에 화합물 C 이상의 증가된 혈과 투과성을 억제하는 효과를 나타내어, 선기술에 가장 가까운 화합물의 가장 활성을 나타낸다.
NKA -유발 기관지수축의 저해 효과
NK2 수용체 효능제 (agonist) 로 뉴로키닌 A (NKA) 보다 높은 특이성을 갖는 [Nle10]-NKA[4-10] 에 의해 유도된 기관지수축에 대한 저해 효과를 기니픽 (체중: 약 500g, 수컷 하틀리 기니픽) 을 사용하여, 지표로서 통기로 압력을 근거로 하여 콘제트-뢰슬러 (Konzett-Rossler) [문헌: Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 195, 71, (1990)] 의 수정된 방법에 따라 검사하였다.
펜토바비탈 마취하 (30mg/kg, s.c.) 기니픽의 기관지를 카눌레이션시키고 갈라민 (gallamin: 20mg/kg, i.v.) 으로 처리한 후, 동물을 분당 60회의 속도로 총부피 8ml/kg 의 일정 부피 호흡 펌프 (UgoBasile, 7025) 로 인공적으로 환기시켰다. 인공 호흡동안의 통기로 압력을 기관지 카눌라의 가지에 장치된 압력 변환기에 의해 증폭시키고 검출하고 (Nihon Koden, AP-610G), 기록기 (Nihin Koden, WT-685G)로 기록하였다. 아트로핀 (1mg/kg, i.v.) 및 프로판올롤 (1mg/kg, i.v.) 로 예비-처리한 후, 시험 약을 정맥내로 투약하였다. 5분후, 정맥내로 4mg/kg 의 [Nle10]-NKA[4-10] 를 처리하여 기관지수축을 유도한 후, 통기로 압력을 10분간 측정하였다. 저해 효과는 시험 약을 처리하지 않은 기니픽의 기관지수축의 강도를 근거로 하여 측정하였고 저해율 (%) 및 50% 의 저해을 나타내는 투여 레벨 (ID50) 로 나타내었다.
결과가 하기표 7 에 나와 있다.
상기 결과가 보여 주듯이, 본 발명의 화합물은 선기술에 가장 가까운 화합물중 NK1 수용체에 대해 어느 것 보다도 더 큰 활성을 나타냈다.
상기 자료로부터 본 발명의 화합물은 NK1 및 NK2 모두에 대해 강한 활성을 나타냈다는 것이 명백하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 NK1 에 대해 가장 가까운 선기술의 화합물 이상의 활성을 가지고, NK2 에 대해 가장 가까운 선기술 화합물 이상의 가장 강한 활성을 가지고 있다.
제조예 1
N,N - 디메틸 - 1 - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 페닐피페리딘 - 4 - 카르복사미드
1.0 g (3.27 mmole) 의 t - 부톡시카르보닐 - 4 - 페닐피페리딘 - 4 - 카르복실산을 20 ml 의 무수 염화 메틸렌에 용해시키고, 690 mg (3.6 mmole) 의 1 - 에틸 - 3 -(3 - 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드, 490 mg (3.6 mmole) 의 1 - 히드록시벤조트리아졸, 1.3 ml (7.53 mmole) 의 디이소프로필에틸아민 및 295 mg (3.93 mmole) 의 디메틸아민 히드로클로라이드를 수득한 용액에 가하고, 이것을 그후 15 시간 동안 실온, 질소 대기하에서 교반한다. 교반 완료후, 반응 혼합물은 염화 메틸렌으로 희석하고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다.
이어서 용매를 감압하에 증류제거하고, 수득한 잔류물은 용리액으로서 10 : 1 내지 7 : 1 부피 범위의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 925 mg (수율 85 %) 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.34 (2H, dt, J = 6.7 및 1.9 Hz); 7.26 - 7.21 (3H, m); 3.96 (2H, br s); 3.21 (2H, br s); 2.85 (3H, br s); 2.60 (3H, br s); 2.31 (2H, d, J = 12.05 Hz); 1.87 (2H, br s); 1.45 (9H, s).
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z: 332 (M+).
"EI" 는 "전자 이온화, Electron Ionization" 를 나타낸다.
제조예 2
N,N - 디메틸 - 4 - 페닐피페리딘 - 4 - 카르복사미드 히드로클로라이드
900 mg (2.7 mmole) 의 N, N - 디메틸 - 1 - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 페닐피페리딘 - 4 - 카르복사미드 (제조예 1 에서 기술된 바와 같이 제조) 를 10 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디옥산중에 있는 5 ml 의 4 N 염화 수소 용액을 빙냉하면서 가한다. 이어서 혼합물은 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 교반후, 석출된 결정을 여과로 수집하여 백색 결정으로서 690 mg (수율 95 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, d6 - DMSO) δppm:
9.02 (1H, br s); 7.43 (2H, t, J = 7.6 Hz); 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.23 (2H, d, J = 7.1 Hz); 3.25 (2H, d, J = 13.1 Hz); 3.03 (2H, t, J = 12.1 Hz); 2.79 (3H, br s); 2.54 (3H, br s); 2.37 (2H, d, J = 12.9 Hz); 2.11 (2H, dt, J = 13.4 및 3.3 Hz).
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z: 232 (유리된 형태, M+).
제조예 3
스피로 [ 벤조[c]티오펜 - 1 (3H), 4'- 피페리딘] 히드로클로라이드
3 (a) 1'- 시아노스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘]
2.34 g (22.1 mmole) 의 시안화 브롬을 20 ml 의 무수 클로로포름에 용해시키고, 2.2 g (10 mmole) 의 1' - 메틸스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] 의 무수 클로로포름 용액 [J. Org. Chem., Vol. 41, p 2628 (1976) 에 기술된 방법에 따라 합성] 을 20 분에 걸쳐 질소 대기하에서 환류하에 적가한다. 혼합물은 이어서 9 시간 동안 환류하에 가열한고, 그후 반응 혼합물은 냉각하고 빙냉한 1 N 염산 수용액에 붓는다. 이어서 클로로포름층을 분리하고, 물로 세척 및 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다.
이어서 용매는 감압하에 증류 제거하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 9 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 1.3 g (수율 56 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.38 - 7.27 (3H, m); 7.21 (1H, dd, J = 1.9 및 6.4Hz); 4.20 (2H, s); 3.51 (2H, m); 3.37 (2H, dt, J = 2.2 및 12.9 Hz); 2.29 (2H, dt, J = 4.6 및 12.9 Hz); 1.91 (2H, m).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 231 (M+H)+.
FAB 는 "고속 원자 충격, Fast Atom Bombardment" 이다.
3 (b) 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피 페리딘 ]
1.3 g (5.64 mmole) 의 1' - 시아노스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] [상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 20 % w/v 염산 수용액에 용해시키고, 용액은 20 시간 동안 환류하에 가열한다. 가열후, 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 분리하고 10 % w/v 수산화 나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 만들고; 이어서 클로로포름으로 3 회 추출한다. 그후 용매는 감압증류로 결합된 추출물로 부터 제거하고, 생성된 잔류물은 무수 염화 메틸렌에 용해시킨다. 이어서 1.15 ml (8.18 mmole) 의 트리에틸아민을 가하고, 1.45 g (6.64 mmole) 의 디 - t - 부틸 디카르보네이트를 빙냉하면서 가한다. 그후 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물은 염화 메틸렌 및 물로 희석하고, 그후, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 분리하고 무수 황산 나트륨상에서 건조한후, 용매는 감압하에 증류제거한다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 3 : 97 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.65 g (수율 96 %) 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.28 - 7.24 (3H, m); 7.17 - 7.15 (1H, m); 4.23 (2H, br s); 4.19 (2H, s); 3.02 (2H, br s); 2.07 (2H, dt, J = 4.4 및 13 Hz); 1.88 (2H, m), 1.49 (9H, s).
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z: 305 (M+).
3 (c) 스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] 히드로클로라이드
150 mg (0.49 mmole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 1 (3 H), 4' - 피페리딘 [상기 단계 (b) 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 3 ml 의 무수 염화 메틸렌에 용해시키고, 디옥산중의 4 N 염화 수소 용액 1 ml 를 가한다. 이어서 혼합물은 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 교반후, 석출된 결정은 여과로 수집하여, 백색 결정으로서 108 mg (수율 91 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, d6 - DMSO) δppm:
9.77 (2H, br s); 7.37 - 7.25 (4H, m); 4.24 (2H, s); 3.67 (2H, d, J = 12.6 Hz); 3.26 (2H, dt, J = 12.6 및 2.5 Hz); 2.74 (2H, dt, J = 3.8 및 14.0 Hz); 2.09 (2H, d, J = 14.0 Hz).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 206 (M+H)+ (유리된 형태).
제조예 4
스피로 [ 벤조[c]티오펜 - 1 (3H), 4'- 피페리딘] - 2 - 옥시드 히드로클로라이드
4 (a) 1'- 부톡시카르보닐스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드
485 mg (1.59 mmole) 의 1'- t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] [제조예 3 (b) 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 5 ml 의 무수 염화 메틸렌에 용해시키고, 148 mg (1.76 mmole) 의 탄산 수소 나트륨을 가한후, 빙냉하면서 325 mg (1.88 mmole, 함량 : 85 %) 의 m - 클로로퍼벤조산을 가한다. 반응 혼합물을 30 분간 빙냉하면서 교반한후, 염화 메틸렌으로 희석하고 이어서 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 용액은 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 이어서 용매는 감압하에 증류 제거하고, 생성된 잔류물은 전개 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 부피 혼합물을 사용한 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 498 mg (수율 98 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.37 - 7.32 (3H, m); 7.25 - 7.23 (1H, m); 4.37 (1H, d, J = 16.7 Hz); 4.13 (2H, br s); 4.05 (2H, d, J = 16.7 Hz); 3.21 (2H, br s); 2.43 (1H, m); 2.21 (1H, m); 1.70 (1H, m); 1.61 (1H, m); 1.50 (9H, s).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 322 (M+H)+.
4 (b) 스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드 히드로클로라이드
295 mg (0.92 mmole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드 [상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 3 ml 염화메틸렌에 용해시키고, 디옥산중에 있는 4 N 염화 수소 용액 1 ml 를 빙냉하면서 가한다. 혼합물은 빙냉하면서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 석출된 결정을 여과로 수집하여 백색 결정으로서 173 mg (수율 75 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, d6 - DMSO) δppm:
9.13 (2H, br s); 7.44 - 7.36 (3H, m); 7.33 - 7.31 (1H, m); 4.66 (1H, d, J = 17 Hz); 4.08 (1H, d, J = 17 Hz); 3.49 - 3.37 (2H, m); 3.15 - 3.00 (2H, m); 2.66 - 2.57 (1H, m); 2.27 - 2.23 (1H, m); 2.18 - 2.10 (1H, m); 1.97 - 1.93 (1H, m)
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 222 (M+H)+ (유리된 형태)
제조예 5
스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4'- 피페리딘] - 2, 2 - 디옥시드 히드로클로라이드
5 (a) 1'- t - 부톡시카르보닐스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2, 2 - 디옥시드
190 mg (0.59 mmole) 의 1'- t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드 [제조예 4 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 를 30 ml 의 메탄올에 용해시키고, 270 mg (1.77 mmole) 의 옥손 (상표명) 을 함유하는 10 ml 수용액을 가한다. 반응 혼합물은 5 일 동안 실온에서 교반한후, 이것을 물에 붓고 이어서 클로로포름으로 2 회 추출한다. 유기 추출물을 분리하고 이어서 무수 황산 나트륨상에서 건조한후, 용매는 감압 증류하여 제거한다. 생성된 잔류물은 전개 용매로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 1 부피 혼합물을 사용한 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 175 mg (수율 88 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.52 - 7.27 (3H, m); 7.23 - 7.20 (1H, m); 4.36 (2H, s); 4.10 (2H, br s); 3.44 (2H, br s); 2.38 (2H, m); 2.00 (2H, m); 1.50 (9H, s).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 337 (M+).
5 (b) 스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2, 2 - 디옥시드 히드로클로라이드
170 mg (0.5 mmole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2, 2 - 디옥시드 [상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 3 ml 염화메틸렌에 용해시키고, 디옥산중에 있는 4 N 염화 수소 용액 1 ml 를 빙냉하면서 가한다. 혼합물은 빙냉하면서 1 시간 동안 교반하고, 그후 석출된 결정을 여과로 수집하여 백색 결정으로서 131 mg (수율 95 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, d6 - DMSO) δppm:
9.32 (2H, br s); 7.51 - 7.35 (4H, m); 4.74 (2H, s); 3.45 - 3.67 (2H, m); 3.24 - 3.12 (2H, m); 2.47 - 2.43 (4H, m).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 238 (M+H)+ (유리된 형태)
제조예 6
스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4'- 피페리딘] - (2S) - 옥시드 히드로클로라이드
6 (a) 1'- t - 부톡시카르보닐스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페 리딘 ]
81.0 g (0.40 mole) 의 2 - 브로모벤질티올을 800 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.84 mole 의 부틸리튬을 함유하는 용액 (헥산중의 1.6 M 용액) 516 ml 를 -78 ℃ 의 온도에서 6 시간에 걸쳐 적가한다. 이어서 혼합물은 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반한후 79.5 g (0.40 mole) 의 1 - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 피페리돈을 함유하는 800 ml 의 테트라히드로푸란 용액을 3 시간에 걸쳐 적가한다. 그후 용액은 1 시간 동안 더 교반하고, 이어서 염화 암모늄 포화 수용액을 가하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매는 감압증류로 제거한다. 2 리터의 4 N 황산 수용액을 잔류물에 가하고, 그후 혼합물은 14 시간 동안 환류하에 가열한다. 가열후, 용액은 빙냉하면서 350 g (8.75 mole) 의 수산화 나트륨을 가하여 염기성으로 만들고, 이어서 102 g (0.47 mole) 의 디 -t - 부틸 디카르보네이트를 가한다. 그후 혼합물은 1 시간 동안 교반한다. 교반후, 생성물은 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류 제거하고 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 97 : 3 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서, 131.0 - 132.5 ℃ (헥산/에틸 아세테이트로 부터 결정화) 에서 용융하는 표제 화합물을 56 g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.28 - 7.24 (3H, m); 7.17 - 7.15 (1H, m); 4.23 (2H, br s); 4.19 (2H, s); 3.02 (2H, br s); 2.07 (2H, dt, J = 4.4 및 13 Hz); 1.88 (2H, m); 1.49 (9H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
2970, 1680, 1428, 1234, 1163.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 306 (M+H)+
6 (b) 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드
42.0 g (0.14 mole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] [상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 을 420 ml 의 클로로포름에 용해시키고, 12.7 g (0.15 mole) 의 탄산수소 나트륨을 가한다. m - 클로로퍼벤조산 (순도 85 %) 28.0 g (0.14 mole) 을 소량식, 빙냉하면서 가한다. 이어서 혼합물은 빙냉하면서 30 분 동안 교반하고, 그후 10 g 의 요오드화 칼륨을 가하며, 혼합물은 실온에서 30 분간 더 교반한다. 반응 혼합물은 물 및 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 그후, 용매는 감압 증류로 제거하고 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 융점 103 - 107 ℃ (디이소프로필 에테르로 결정화 한후) 인 백색 결정의 표제 화합물 42 g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm:
7.37 - 7.32 (2H, m); 7.25 - 7.23 (1H, m); 4.37 (1H, d, J = 16.7 Hz); 4.13 (2H, br s); 4.05 (2H, d, J = 16.7 Hz); 3.21 (2H, br s); 2.43 (1H, m); 2.21 (1H, m); 1.70 (1H, m); 1.61 (1H, m); 1.50 (9H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 322 (M+H)+
6 (c) 스피로 [ 벤조 [c]티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드
42.0 g (0.13 mole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드 [상기 단계 (b) 에서 기술된 바와 같이 제조] 를 420 ml 의 2 - 프로판올에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N 염화 수소 용액 150 ml 를 빙냉하면서 가한다. 이어서 혼합물은 4 시간 동안 교반한다. 교반후, 200 ml 의 디에틸 에테르를 혼합물에 가하고 혼합물은 1 시간 동안 빙냉하면서 방치한다. 석출된 결정은 그후 여과로 수집한다. 결정은 200 ml 의 5 % w/v 수산화 나트륨 수용액에 용해시킨다. 생성물은 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 그후 용매는 감압 증류로 제거하여 백색 무정형 생성물로서 21.7 g 의 표제 화합물을 수득한다.
6 (d) 스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드 (S) - (+) - 만델레이트
33.51 g (0.15 mole) 의 스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - 2 - 옥시드 [상기 단계 (c) 에서 기술된 바와 같이 제조] 를 가열하면서 3350 ml 의 아세토니트릴에 용해시키고 이어서 11.52 g (75.7 mmole) 의 (S) - (+) - 만델산을 생성된 용액에 용해시킨다. 혼합물은 실온에서 밤새 방치하고, 석출된 결정은 여과로 수집하여 백색 결정으로서 19.62 g 의 표제 화합물을 수득한다. 모액은 감압 증발로 농축하고, 생성된 잔류물은 5 % w/v 수산화 나트륨 수용액에 용해하고; 그후 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매는 감압 증류로 제거하여 22.01 g (99.5 mmole) 의 잔류물을 수득한다. 잔류물은 가열하면서 2200 ml 의 아세토니트릴에 용해시키고, 여기에 7.22 g (47.5 mmole) 의 (R) - (-) - 만델산을 용해시킨다. 혼합물은 밤새 실온에서 방치하고, 석출된 결정은 여과로 수집하여 백색 결정으로서 15.91 g 의 스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2R) - 옥시드 (R) - (-) - 만델레이트를 수득한다. 모액은 감압 증발로 농축하고, 생성된 잔류물은 5 % w/v 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매는 감압 증류로 제거하여 11.51 g (52.0 mmole) 의 잔류물을 수득한다. 이 잔류물은 가열하면서 1100 ml 의 아세토니트릴에 용해시키고, 이어서 여기에 3.95 g (26.0 mmole) 의 (S) - (+) - 만델산을 용해시킨다. 혼합물은 실온에서 밤새 방치한다. 석출된 결정은 여과로 수집하여 백색 결정으로서 4.73 g 의 표제 화합물을 수득한다.
이와같이 하여 수득한 표제 화합물 전체, 및 24.00 g 의 화합물을 다시 가열하면서 9.6 리터의 아세토니트릴에 용해시키고 용액은 실온에서 밤새 방치한다. 197 - 200 ℃ 의 융점을 갖는 20.13 g 의 침전된 결정이 수득된다. 이 생성물은 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드로 전환되었으며, HPLC (고성능 액체 크로마토그래피, High Performance Liquid Chromatography) 분석은 그의 광학 순도가 99.8 % ee 인 것으로 나타났다.
[α]D 24 + 78.3 (c = 1, 메탄올)
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
3388, 3029, 1629, 1332, 1017.
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z : 221 (유리된 형태, M+)
6 (e) 1' - t - 부톡시카르보닐 스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드
19.88 g (53.2 mmole) 의 스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드 (S) - (+) - 만델레이트 [상기 단계 (d) 에서 기술된 바와 같이 제조] 를 200 ml 의 5 % w/v 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고, 매회 200 ml 의 염화 메틸렌으로 3 회 추출한다. 결합된 유기 추출물은 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 이어서 감압하에 용매를 증류 제거한다. 11.80 g 의 생성된 잔류물은 300 ml 의 염화 메틸렌에 용해시키고, 11.2 ml (79.8 mmole) 의 트리에틸아멘 및 17.4 g (79.8 mmole) 의 디 - t - 부틸 디카르보네이트를 생성된 용액에 이 순서대로 빙냉하면서 가한다. 이어서 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 교반후, 반응 혼합물은 200 ml 의 염화 메틸렌으로 희석하고 10 % w/v 시트르산 수용액으로 세척하고 이어서 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 4 : 6 내지 3 : 7 부피의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고; 그후 디이소프로필 에테르로 재결정하여 융점이 129.0 - 130.5 ℃ 인 표제 화합물을 백색 결정으로서 13.1 g 수득한다.
[α]D 24 + 57.1 (c = 1, 메탄올)
HPLC 분석
칼럼 : ChiralCel OD (250 × 4.6 mmφ)
용리액 : 헥산 : 2 - 프로판올 = 80 : 20 부피
유량 : 0.8 ml/분
잔류 시간 : 18.1 분
이 이성질체의 NMR 스펙트럼, IR 흡수 스펙트럼 및 질량 스펙트럼 분석은 제조예 6 (b) 에서 기술한 방법으로 제조한 라세미체와 일치한다.
6 (f) 스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드 히드로클로라이드
13.0 g (40.4 mmole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 - (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드 [상기 단계 (e) 에서 기술된 바와 같이 제조] 를 130 ml 의 2 - 프로판올에 용해시키고, 디옥산중에 있는 4 N 염화수소 용액 50 ml를 여기에 빙냉하면서 가한다. 혼합물은 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이것은 실온에서 6 시간 동안 더 교반한다. 이어서 반응 혼합물은 감압하에 증발시켜 농축한다. 그후 200 ml의 디에틸 에테르를 잔류물에 가하고, 용매는 감압증류하여 제거한다; 이 방법을 모두 3 회 반복한다. 생성된 잔류물은 메탄올 및 디에틸 에테르의 1 : 2 부피 혼합물 300 ml 로 재결정하여, 융점 209.5 - 210.5 ℃ 의 표제 화합물 9.10 g 을 백색 결정으로서 수득한다.
[α]D 24 + 63.8 (c = 1, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD3OD) δppm:
7.38 - 7.46 (4H, m); 4.69 (1H, d, J = 17.2 Hz); 4.17 (1H, d, J = 17.2 Hz); 3.52 - 3.63 (2H, m); 3.25 - 3.40 (2H, m); 2.62 (1H, m); 2.51 (1H, m); 2.22 (1H, m); 2.06 (1H, m).
6 (g) 1'- t - 부톡시카르보닐스피로 [ 벤조 [c] 티오펜 - 1 (3H), 4' - 피페리딘] - (2S) - 옥시드
250 mg (0.82 mmole) 의 1' - t - 부톡시카르보닐스피로 [벤조 [c] 티오펜 - 1 - (3H), 4' - 피페리딘] 을 5 ml 의 염화 메틸렌에 용해시키고, 에프. 에이. 데이비스 등의 방법 [J. Am. Chem. Soc., 114, 1428 (1992)] 에 따라 합성된 308 mg (0.82 mmole) 의 (3'S, 2R) - (-) - N - (페닐술포닐) (3, 3 - 디클로로캄포릴) 옥사지리딘을 생성된 용액에 가한다. 수득한 혼합물은 그후 실온에서 밤새 교반한다. 500 mg 의 요오드화 칼륨을 혼합물에 가하고, 혼합물은 30 분간 교반한다. 그후 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압 증류로 제거하고, 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 2 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 245 mg 을 수득한다.
광학 순도: 95 % ee
제조예 7
3 - (3, 4 - 디클로로페닐 ) - 3 - 부텐올 t - 부틸디메틸실릴 에테르
7 (a) 3 - (3, 4 - 디클로로페닐 ) - 3 - 옥소 - 1 - 프로판올
119 g (0.46 mole) 의 에틸 3 - (3, 4 - 디클로로페닐) - 3 - 옥소프로피오네이트를 2.4 리터의 에탄올에 용해시키고, 115 ml (0.68 mole) 의 에틸 오르토포르메이트 및 4.4 g (22.8 mmole) 의 p - 톨루엔술폰산을 여기에 가한다. 그후 혼합물은 8 시간 동안 환류하에 가열한다. 그후, 반응 용액은 1 리터의 탄산수소 나트륨 포화 수용액에 붓고 매회 700 ml 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압 증류로 제거하고, 생성된 잔류물은 800 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키며 그후 빙냉하면서, 1 시간에 걸쳐 테트라히드로푸란중의 수소화 알루미늄 리튬 25.9 g (0.68 mole) 의 현탁액 4 리터에 적가한다. 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이어서 물 250 ml 및 10 % w/v 수산화 나트륨 수용액을 가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 더 교반한다. 이어서 셀라이트 (Celite (상표명)) 필터 보조제로 통과시켜 여과하고, 여액은 염화 나트륨 포화 수용액 1 리터에 붓고 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발 농축한다. 생성된 잔류물은 500 ml 의 클로로포름에 용해시킨다. 500 ml 의 50 % v/v 트리플루오로아세트산 수용액을 30 분간에 걸쳐 생성된 용액에 빙냉하면서 가하고, 혼합물은 동일한 온도에서 30 분간 더 교반한다. 교반후, 반응 용액을 염화 메틸렌 300 ml 로 희석하고, 유기층은 물 및 이어서 탄산수소 나트륨 포화 수용액으로 세척한후 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압하에 증류제거하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 9 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 46 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm:
8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz); 7.79 (1H, dd, J = 2.0 및 8.1 Hz); 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz); 4.04 (2H, m); 3.19 (2H, t, J = 5.3 Hz); 2.44 (1H, t, J = 6.6 Hz, D2O 첨가시 사라진다).
7 (b) 3 - (3, 4 - 디클로로페닐 ) - 3 - 옥소 - 1 - 프로판올 t - 부틸디메틸실릴 에테르
46.0 g (0.21 mole) 의 3 - (3, 4 - 디클로로페닐) - 3 - 옥소 - 1 - 프로판올 [상기 단계 (a) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 460 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 35 ml (0.25 mole) 의 트리에틸아민 및 38.0 g (0.25 mole) 의 t - 부틸디메틸클로로실란을 생성된 용액에 가한다. 혼합물은 그후 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물은 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 이어서 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압 증류로 제거하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 96 : 4 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 66.1 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δppm:
8.06 (1H, d, J = 2.0 Hz); 7.80 (1H, dd, J = 2.0 및 8.3 Hz); 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz); 4.04 (2H, t, J = 6.3 Hz); 3.13 (2H, t, J = 6.3 Hz); 0.85 (9H, s); 0.04 (6H, s).
7 (c) 3 - (3, 4 - 디클로로페닐 ) - 3 - 부텐올 - 1 - 부틸디메틸실릴 에테르
215 g (0.60 mole) 의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 및 54 g (0.48 mole) 의 포타슘 t - 부톡시드를 2 리터의 무수 벤젠에 가하고, 혼합물은 실온에서 9 시간 동안 교반한다. 교반후, 40 g (0.12 mole) 의 3 - (3, 4 - 디클로로페닐) - 3 - 옥소 - 1 - 프로판올 t - 부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (b) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 800 ml 의 벤젠에 용해시키고 생성된 용액은 2.5 시간에 걸쳐 혼합물에 서서히 적가한다. 1 리터의 물을 이어서 반응 혼합물에 가하고, 혼합물은 30 분간 빙냉하면서 교반한다. 유기층은 분리하고, 이어서 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 그후 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압 증류로 제거하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 23.5 g 의 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물의 물리 화학적 성질은 실시예 1 (b) 에서 기술한 바대로 제조한 생성물의 성질과 같다.
제조예 8
3 - (3, 4 - 디클로로페닐 ) - 3 - 부텐올 t - 부틸디메틸실릴 에테르
129 mg (5.31 mmole) 의 마그네슘 조각을 2 ml 의 디에틸 에테르에 가하고, 소량의 요오드를 혼합물에 가한다. 1.01 g (4.47 mmole) 의 3, 4 - 디클로로브로모벤젠을 함유하는 1 ml 의 디에틸 에테르 용액을 혼합물에 적가하고, 혼합물은 질소 대기하에서 1 시간 동안 실온에서 교반하여 그리냐르 시약을 수득한다.
500 mg (1.60 mmole) 의 3 - 요오도 - 3 - 부텐올 t - 부틸디메틸실릴 에테르 및 34 mg (0.048 mmole) 의 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II)를 5 ml 의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 미리 제조한 그리냐르 시약을 질소 대기하에 실온에서 적가한다. 반응 온도를 상승시키면서 디에틸 에테르를 증류 제거하고, 그후 반응 혼합물은 1 시간 동안 60 ℃ 에서 가열한다. 그후, 반응 혼합물은 염화 암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조한다. 용매는 감압하 증류제거 하고, 생성된 잔류물은 용리액으로서 헥산을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 422 mg 의 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물의 물리 화학적 성질은 실시예 1 (b) 에서 기술된 바 대로 제조한 생성물의 물리 화학적 성질과 같다.
실시예 1
1-{2-(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일] 에틸}-4- 페닐피페리딘 -4- 카르복사미드
1(a) 메틸 3-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 부테노에이트
11.31 g (0.47 mole) 의 마그네슘 조각을 300 ml 의 디에틸 에테르에 첨가한 후, 소량의 요오드를 첨가한다. 이어서 그 혼합물을 1 시간 동안 방치한 후, 150 ml 의 디에틸 에테르 내의 102.87 g (0.46 mole) 의 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 용액을 천천히 적가한다. 이어서 150 ml 의 디에틸 에테르를 첨가한 후, 60.33 g (44.3 mmole) 의 무수 염화아연을 천천히 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 이어서 3.10 g (4.42 mmole) 의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 을 첨가하고, 600 ml 의 디에틸 에테르 내의 34.15 ml (42.8 mmole) 의 디케텐 용액을 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 그것을 빙냉한 1 리터의 1 N 염산수에 붓고, 매회 500 ml 의 디에틸 에테르로써 3 회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 매회 700 ml 의 1 N 수산화나트륨 수용액으로써 3 회 추출한다. 결합된 수성 추출물은 빙냉하면서 농축 염산수로 산성화하고, 매회 500 ml 의 디에틸 에테르로써 3 회 추출한 후, 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 350 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 10 ml 의 농축 황산 수용액을 첨가하고, 환류 하에 30 분 동안 용액을 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 공기 중에 냉가하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 중화한다. 이어서 감압 하에 증류시켜 메탄올을 제거하고, 수득되는 잔류물을 매회 200 ml 의 염화메틸렌으로써 3 회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨 후, 감압 하에 증류시켜 용매를 제거한다. 수득되는 잔류물을 감압 하에 증류시켜, 담황색 오일로서 끓는점이 144 - 146 ℃ (5 mm Hg) 인 69.13 g (수율 : 62 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.51 (1H, d, J=2.2 Hz); 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.25 (1H, dd, J=8.2 및 2.2 Hz); 5.55 (1H, s); 5.30 (1H, s); 3.67 (3H, s) ; 3.49 (2H, s).
1(b) 3-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 부텐올 - t - 부틸디메틸실릴 에테르
11.76 g (0.28 mole) 의 수소화 알루미늄 리튬을 500 ml 의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 500 ml 의 무수 테트라히드로푸란 내의 69.06 g (0.28 mole) 의 메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-3-부테노에이트 [상기 (a) 단계에 기재된 바대로 제조] 를 질소 대기 하, 0 ℃ 에서 15 분 동안 천천히 적가한다. 이어서 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반한 후 500 ml 의 물 및 500 ml 의 10 % w/v 수산화나트륨 수용액을 천천히 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 셀라이트 (상표명) 필터 보조제로 통과시켜 여과하고, 그 여과물을 매회 500 ml 의 에틸 아세테이트로써 3 회 추출한다. 이어서 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜 용매를 추출물로부터 제거하고, 수득되는 잔류물을 감압 하에 건조시킨다. 이어서 잔류물을 250 ml 의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 47.12 ml (0.34 mole) 의 트리에틸아민, 6.88 g (0.06 mole) 의 4-디메틸아미노피리딘 및 50.96 g (0.34 mole) 의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 빙냉하면서 차례로 첨가한다. 이어서 혼합물을 빙냉하면서 2 시간 동안 교반한다. 교반후 1 리터의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 빙냉각된 10 % w/v 염산수 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척한다. 이어서 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜, 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 용리액으로 부피비가 50 : 1 내지 20 : 1 의 범위를 가지는 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여, 무색 오일로서 43.52 g (수율 : 47 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.50 (1H, d, J=2.1 Hz) ; 7.38 (1H, d, J=8.1 Hz) ; 7.24 (1H, dd, J=8.1 및 2.1 Hz) ; 5.35 (1H, s) ; 5.16 (1H, s) ; 3.70 (3H, t, J=6.9 Hz) ; 2.67 (2H, t, J=6.9 Hz) ; 0.86 (9H, s) ; 0.00 (6H, s).
1(c) 4-t- 부틸디메틸실릴옥시 -(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )부탄-1,2- 디올
790 mg (1.01 mmole) 의 히드로퀴논 1,4-프탈라진디일 디에테르, 100.19 g (0.30 mole) 의 페리시안화칼륨 (III), 42.06 g (0.30 mole) 의 탄산칼륨 및 0.516 ml (0.20 mmole) 의 오스뮴 테트라옥시드 (톨루엔 내의 0.393 M 용액으로서) 을 500 ml 의 t-부탄올 및 500 ml 의 물에 용해시키고, 33.61 g (0.10 mole) 의 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 (b) 단계에 기재된 바대로 제조] 를 0 ℃ 에서 냉각시키면서 첨가한다. 이어서 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 교반후 150 g 의 아황산나트륨을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 매회 800 ml 의 에틸 아세테이트로써 3 회 추출하고, 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 이어서 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 용리액으로서 부피비가 5 : 1 내지 1 : 1 의 범위를 가지는 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여, 광학 순도가 97 %ee 인 무색 오일로서 32.3 g (수율 : 87 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]24 D +11.39 (c=1.01, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.57 (1H, d, J=2.1 Hz) ; 7.43 (1H, d, J=8.1 Hz) ; 7.24 (1H, dd, J=8.1 및 2.1 Hz) ; 5.00 (1H, s) ; 3.80 (1H, ddd, J=10.4, 3.8 및 3.8 Hz) ;
3.5 - 3.7 (3H, m) ; 2.51 (2H, dd, J=8.0 및 5.2 Hz) ; 2.37 (1H, ddd, J=15.0, 11.1 및 4.0 Hz) ; 1.86 (1H, ddd, J=15.0, 2.9 및 2.9 Hz) ; 0.89 (9H, s) ; 0.04 (3H, s) ; -0.01 (3H, s).
1(d) 1- 아지도 -4-t- 부틸디메틸실릴옥시 -(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 부탄올
32.07 g (87.8 mmole) 의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)부탄-1,2-디올 [상기 (c) 단계에 기재된 바와 같이 제조] 및 1.07 g (8.76 mmole) 의 4-디메틸아미노피리딘을 320 ml 의 피리딘에 용해시키며, 10.19 ml (0.132 mmole) 의 염화메틸술포닐을 빙냉하면서 천천히 적가한다. 이어서 혼합물을 질소 대기 하, 동일 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 1500 ml 의 빙냉한 10 % w/v 염산수에 부은 후, 매회 200 ml 의 에틸 아세테이트로써 3 회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 감압 하 증류시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 감압 하에서 건조시킨다. 이어서 잔류물을 300 ml 의 무수 디메틸포름아미드에 용해시키고, 11.41 g (0.18 mmole) 의 소듐 아지드를 첨가한다. 이어서 혼합물을 질소 대기 하, 120 ℃에서 4 시간 동안 가열한다. 그후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1000 ml 의 염화나트륨 포화수용액에 부은 후, 매회 500 ml 의 에틸 아세테이트로써 3 회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 증류시켜 용매를 제거한다. 수득되는 잔류물을 용리액으로서 부피비가 10 : 1 내지 5 : 1 의 범위를 가지는 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여, 무색 오일로서 29.3 g (수율 : 85 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]24 D -48.56 (c=1.04, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.59 (1H, d, J=2.2 Hz) ; 7.44 (1H, d, J=8.3 Hz) ; 7.24 (1H, dd, J=8.3 및 2.2 Hz) ; 5.12 (1H, s) ; 3.81 (1H, ddd, J=10.6, 4.1 및 3.0 Hz) ; 3.51 (1H, ddd, J=10.6, 10.6 및 2.8 Hz) ; 3.40 (1H, d, J=12.5 Hz) ; 3.31 (1H, d, J=12.5 Hz) ; 2.35 (1H, ddd, J=15.8, 10.6 및 4.1 Hz) ; 1.91 (1H, ddd, J=15.8, 3.0 및 2.8 Hz) ; 0.88 (9H, s) ; 0.02 (3H, s) ; -0.04 (3H, s).
1(e) 1-아미노-4-t- 부틸디메틸실릴옥시 -(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 부탄올
10.00 g (25.6 mmole) 의 1-아지도-4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-부탄올 [상기 (d) 단계에 기재된 바와 같이 제조] 을 100 ml 의 테트라히드로푸란 및 0.6 ml 의 물에 용해시키고, 7.39 g (28.2 mmole) 의 트리페닐포스핀을 수득되는 용액에 첨가한다. 이어서 그 혼합물을 질소 대기 하, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 교반후 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 헥산을 수득되는 잔류물에 첨가하고, 여과시켜 석출된 결정을 제거한다. 여액을 감압 증발로 농축시키고, 수득되는 잔류물을 용리액으로서 부피비가 30 : 1 내지 10 : 1 의 범위를 가지는 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여, 무색 오일로서 3.83 g (수율 : 41 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]24 D +3.94 (c=0.17, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.56 (1H, d, J=2.2 Hz) ; 7.42 (1H, d, J=8.6 Hz) ; 7.22 (1H, dd, J=8.6 및 2.2 Hz) ; 4.91 (1H, br s) ; 3.73 (1H, ddd, J=10.3, 4.6 및 3.7 Hz) ; 3.53 (1H, ddd, J=10.3, 10.2 및 3.7 Hz) ; 2.91 (1H, d, J=13.1 Hz) ; 2.86 (1H, d, J=13.1 Hz) ; 2.16 (1H, ddd, J=14.6, 10.2 및 4.6 Hz) ; 1.88 (1H, ddd, J=14.6, 3.7 및 3.7 Hz) ; 1.44 (2H, br s) ; 0.87 (9H, s) ; 0.01 (3H, s) ; -0.04 (3H, s).
1(f) 2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에탄올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
1.35 g (3.71 mmole) 의 1-아미노-4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-부탄올 [상기 (e) 단계에 기재된 바와 같이 제조] 을 50 ml 의 벤젠에 용해시키고, 167 mg (5.57 mmole) 의 파라포름알데히드 및 13 mg의 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 수득되는 용액에 첨가한다. 이어서 그 혼합물을 딘 - 스타크 (Dean - Stark) 장치를 사용하여 질소 대기 하, 100 ℃에서 3 시간 동안 환류하면서 가열한다. 그후 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 100 ml 의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한다. 수득되는 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하여, 2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘-5-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르를 수득한다. 이 화합물을 50 ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 0.62 ml (4.45 mmole) 의 트리에틸아민 및 45 mg (0.37 mmole) 의 4-디메틸아미노피리딘을 수득되는 용액에 첨가한다. 이어서 1.03 g (4.47 mmole) 의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드를 빙냉하면서 첨가하고, 그 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 100 ml 의 염화메틸렌을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 10 % w/v 염산수, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척한다. 이어서 무수 황산 마그네슘 상에 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 용리액으로서 부피비가 1 : 5 내지 2 : 1 의 범위를 가지는 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여, 백색 무정형 물질로서 1.27 g (수율 : 60 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]24 D = +61.73 (c=1.39, 메탄올)
1(g) 2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에탄올 메탄술포네이트
3.95 g (6.92 mmole) 의 2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 (f) 단계에 기재된 바와 같이 제조] 을 70 ml 의 3 : 3: 1 의 부피비를 가지는 아세트산, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 이어서 그 혼합물을 질소 대기 하, 80 ℃에서 8 시간 동안 가열한다. 그후, 탄산수소나트륨 포화수용액을 첨가하여 용액을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 유기층은 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 30 ml 의 피리딘에 용해시킨다. 70 mg (0.57 mmole) 의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.66 ml (8.53 mmole) 의 메탄술포닐 클로라이드를 수득된 용액에 빙냉하면서 첨가한 후, 그 혼합물을 질소 대기 하, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 200 ml 의 빙냉한 10 % w/v 염산수에 붓고, 매회 100 ml 의 에틸 아세테이트로써 3 회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에 건조시킨다. 감압 하에 증류시켜 용매를 제거하고, 수득되는 잔류물을 용리액으로서 부피비가 5 : 1 내지 1 : 1 의 범위를 가지는 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로써 정제하여, 백색 무정형 물질로서 3.02 g (수율 : 82 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]24 D +53.1 (c=1.0, 메탄올)
1(h) 1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4- 카르복사미드
150 mg (0.28 mmole) 의 2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에탄올 메탄 술포네이트 [상기 단계 (g) 에서 기재된 대로 제조] 및 75 mg (0.31 mmole) 의 4-페닐피페리딘-4-카르복사미드 히드로클로리드를 3 ml 의 무수 디메틸포름아미드에 용해하고, 71 mg (0.85 mmole) 의 탄산수소나트륨 및 70 mg (0.42 mmole) 의 요오드화칼륨을 생성된 용액에 첨가한다. 그 혼합물을 질소 분위기하에서 6 시간 동안 80 ℃ 로 가열한다. 이 시간이 끝나면, 50 ml 의 염화나트륨 포화 수용액을 그 반응 혼합물에 첨가하고, 매회 50 ml 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 이어서 결합된 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 그 용매를 감압하에서 증류로 제거하고, 그 결과 생성의 잔류물을 전개 용매로 염화메틸렌 및 메탄올의 10 : 1 부피비의 혼합물을 사용하는 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 백색의 무정형 물질로서 127 mg (수율 : 71 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]D 24 +25.2 (c=0.48, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.50-7.10 (8H, m); 6.67 (2H, s); 5.30-4.85 (2H, m); 5.18 (2H, s); 4.13-3.70 (2H, m); 3.87 (3H, s); 3.85 (6H, s); 2.67-1.93 (12H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax (KBr) cm-1 :
2940, 1678, 1640, 1584, 1456, 1416, 1236, 1128.
원소 분석 :
C33H37N3O6Cl2· 1/2H2O :
계산치: C : 60.77 %; H : 5.83 %; N : 6.45 %; Cl : 10.89 %;
실측치: C : 60.63 %; H : 5.94 %; N : 6.39 %; Cl : 10.93 %;
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 642 (M+H)+
하기 실시예 2 내지 4 의 화합물은 상기 실시예 1 에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 제조된다.
실시예 2
1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-(N,N- 디메틸카르복사미드 )
수율 : 76 %
[α]D 24 +19.2 (c=1.05, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.60 - 7.10 (8H, m); 6.71 (2H, br s); 5.50-4.90 (2H, m); 3.88 (9H, s); 3.40 - 1.40 (20H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax (KBr) cm-1 :
2938, 1633, 1584, 1464, 1416, 1236, 1128.
원소 분석 :
C35H41N3O6Cl2·H2O :
계산치: C : 61.05 %; H : 6.29 %; N : 6.10 %; Cl : 10.30 %;
실측치: C : 60.66 %; H : 6.25 %; N : 5.80 %; Cl : 10.65 %.
실시예 3
1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸}-4-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )-4- 페닐피페리딘
수율 : 82 %
[α]D 24 +23.2 (c=0.49, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.52-7.40 (2H, m); 7.33-7.00 (6H, m); 6.68 (2H, s); 5.30-4.85 (2H, m); 4.09-3.65 (2H, m); 3.87 (3H, s); 3.86 (6H, s); 3.56-3.41 (2H, br s); 2.89-2.60 (4H, m); 2.48-2.29 (4H, m); 2.20-1.98 (10H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax (KBr) cm-1 :
2948, 1625, 1584, 1464, 1415, 1235, 1128.
원소 분석 :
C37H43N3O6Cl2·1/2H2O :
계산치 : C : 62.98 %; H : 6.28 %; N : 5.95 %; Cl : 10.04 %;
실측치 : C : 63.01 %; H : 6.43 %; N : 5.97 %; Cl : 9.71 %.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 696 (M+H)+
실시예 4
1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸}-4-( 모르폴리노카르보닐 ]-4- 페닐피페리딘
수율 : 63 %
[α]D 24 +20.5 (c=1.04, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.60-7.10 (8H, m); 6.70 (2H, s); 5.40-4.90 (2H, m); 3.87 (9H, s); 4.10-1.40 (22H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax (KBr) cm-1 :
2966, 1637, 1584, 1455, 1416, 1233, 1128.
원소 분석 :
C37H43N3O7Cl2·1/2H2O :
계산치 : C : 61.58 %; H : 6.15 %; N : 5.82 %; Cl : 9.83 %;
실측치 : C : 61.47 %; H : 6.62 %; N : 5.45 %; Cl : 9.67 %.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 712 (M+H)+
실시예 5 내지 40
하기 화학식 (A-1) 및 (A-2) 로 나타내는 화합물은 또한 상기에서 설명한 동일한 절차에 따라 제조된다. 이러한 식에서의 각종의 치환기의 의미는 표 A-1 및 표 A - 2 에 대응하는 것이다. 참고로, 실시예 1 내지 4 의 생성물도 이 표에 요약한다.
실시예 41
1-{3-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]프로필}-4- 페닐피페리딘 -4- 카르복사미드 )
41(a) 메틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 옥소부타노에이트
1.00 g (6.80 mmole) 의 디클로로벤젠 및 0.72 g (7.14 mmole) 의 숙신산 무수물을 3 ml 의 디클로로에탄에 현탁하고, 1.36 g (10.2 mmole) 의 염화알루미늄 분말을 첨가한다. 그 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃ 에서 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙냉하고, 1 N 의 염산수를 첨가한다. 그 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 그 용매를 감압하에서 증류로 제거한다. 그 결과의 잔류물을 30 ml 의 메탄올에 용해하고, 0.20 ml 의 황산 수용액을 첨가한다. 그 용액을 2 시간 동안 환류하에 가열하고, 반응 혼합물은 실온으로 냉각한 후, 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 그 용매를 감압하에서 증류로 제거한다. 그 결과의 잔류물을 용리액으로 17 : 3 내지 7 : 3 의 부피비의 범위의 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로 경사 용리법을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 연오렌지색 결정으로서 0.25 g (수율 : 14 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
8.07 (1H, d, J=2 Hz); 7.81 (1H, dd, J=2 및 8Hz); 7.56 (1H, d, J=8Hz); 3.71 (3H, s); 3.27 (2H, t, J=7Hz); 2.78 (2H, t, J=7Hz).
41(b) 메틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 펜테노에이트
330 mg (0.92 mmole) 의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 및 105 mg (0.94 mmole) 의 칼륨 t-부톡시드를 4 ml 의 무수 벤젠에 현탁하고, 그 혼합물을 질소 흐름하에서 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 1 ml 의 벤젠에 200 mg 의 메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트 [상기 단계 (a) 에서 기재된 바와 같이 제조]를 용해하여 제조한 용액 을 그 반응 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 18 시간 동안 교반한다. 교반후, 셀라이트 (상품명) 필터 보조제로 통과시켜 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 여액을 감압하에서 증발로 농축한다. 결과의 잔류물을 용리액으로 23 : 2 의 부피비의 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 95 mg (수율 : 64 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.48 (1H, d, J=2Hz); 7.40 (1H, d, J=8Hz); 7.23 (1H, dd, J=2 및 8Hz); 5.32 (1H, s); 5.14 (1H, s); 3.67 (3H, s); 2.79 (2H, t, J=8Hz); 2.48 (2H, t, J=8Hz).
41(c) 4-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 펜텐 -1-올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-펜테노에이트 [상기 단계 (b) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 (b) 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수율 93 % 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.49 (1H, d, J=2Hz); 7.38 (1H, d, J=9Hz); 7.24 (1H, dd, J=2 및 9Hz); 5.30 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=1Hz); 3.62 (2H, t, J=6Hz); 2.52 (2H, t, J=8Hz) ; 1.60-1.68 (2H, m); 0.90 (9H, s); 0.04 (6H, s).
4 1(d) (2R)-5-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3,4- 디클로로페닐 )펜탄-1,2- 디올
4-(3,4-디클로로페닐)-4-펜텐-1-올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (c) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 (c) 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수율 90 % 의 표제 화합물을 수득하였다.
광학 순도 : 98 %ee
[α]24 D -2.08 (c=0.48, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.56 (1H, d, J=2Hz); 7.41 (1H, d, J=8Hz); 7.23 (1H, dd, J=2 및 8Hz); 4.96 (1H, s); 3.53-3.70 (4H, m); 1.98-2.14 (3H, m); 1.35-1.57 (2H, m); 0.91 (9H, s); 0.082 (3H, s); 0.078 (3H, s).
41(e) (2R)-1- 아지도 -5-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3,4- 디클로로페닐 ) - 2 - 펜탄올
(2R)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜탄-1,2-디올 [상기 단계 (d) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 (d) 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수율 86 % 의 표제 화합물을 수득하였다.
[α]24 D -48.2 (c=0.61, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.58 (1H, d, J=2Hz); 7.42 (1H, d, J=9Hz); 7.23 (1H, dd, J=2 및 9Hz); 4.93 (1H, s); 3.67 (1H, m); 3.58 (1H, m); 3.43 (1H, d, J=12Hz); 3.31 (1H, d, J=12Hz); 2.13 (1H, m); 2.04 (1H, m); 1.54 (1H, m); 1.40 (1H, m); 0.91 (9H, s); 0.09 (3H, s); 0.08 (3H, s).
41(f) (2R)-1-아미노-5-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3,4- 디클로로페닐 )-2-펜 탄올
(2R)-1-아지도-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-펜탄올 [상기 단계 (e) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 (e) 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수율 76 % 의 표제 화합물을 수득하였다.
[α]24 D -8.13 (c=0.48, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.54 (1H, d, J=2Hz); 7.40 (1H, d, J=9Hz); 7.21 (1H, dd, J= 2 및 9Hz); 4.57 (1H, br s); 3.50-3.62 (2H, m); 2.96 (1H, d, J=13 Hz); 2.82 (1H, d, J=13Hz); 1.93 (1H, m); 1.80 (1H, m); 1.33-1.60 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.04 (6H, s).
41(g) 3-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3, 4, 5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]-1-프로판올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
(2R)-1-아미노-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-펜탄올 [상기 단계 (f) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 (f) 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수율 48 % 의 표제 화합물을 수득하였다.
[α]24 D +37.73 (c=0.44, 메탄올)
41(h) 3-[(5R)-(3, 4- 디클로로페닐 )-3-(3, 4, 5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]-1-프로판올 메탄술포네이트
3-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일) 옥사졸리딘-5-일]-1-프로판올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (g) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 (g) 에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 수율 93 % 의 표제 화합물을 수득하였다.
[α]24 D +52.90 (c=0.62, 메탄올)
41(i) 1-｛3-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]프로필｝-4- 페닐피페리딘 -4- 카르복사미드
실시예 1(h) 에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 그러나 3 - [(5R) - (3, 4 - 디클로로페닐) - 3 -(3, 4, 5 - 트리메톡시벤조일) 옥사졸리딘 - 5 -일] - 1 -프로판올 메탄술포네이트 [상기의 단계 (h) 에 기재된 바와 같이 제조] 을 사용하여 표제화합물을 66% 의 수율로 수득하였다.
[α]D 24 +35.9(c=0.48, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.60 - 7.10 (8H, m); 6.68 (2H, br s); 5.40 - 4.90 (4H, m); 3.88 (9H, s); 3.87 (9H, s); 4.10 - 1.10 (16H, m)
IR 흡수 스펙트럼 νmax (KBr)cm-1:
3440, 3353, 2940, 1676, 1641, 1585
원소분석:
C34H39N3O6Cl2·1/2H2O :
계산치: C : 61.35%; H: 6.06%; N:6.31%; Cl: 10.65%;
실측치: C : 61.81%; H: 6.22%; N:6.50%; Cl: 10.26%.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 656 (M+H)+
실시예 42 - 50
또한 하기 일반식 (A-3) 에 내타낸 화합물을 상기 실시예 41 에 기재된 동일한 방법에 의해 제조하였다. 하기 일반식에서 나타낸 다양한 치환기의 의미를 표 A-3 에 정리하였다. 편의를 위해, 실시예 41 의 생성물을 하기 표에 정리하였다.
실시예 51
1-｛2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸｝-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 2-1969)
51(a) 3-(3,4- 디클로로페닐 )-3,4-에폭시-1- 부탄올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
3.00g (9.05 mmole) 의 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [실시예 1(b) 에서 기재된 바에 따라 제조] 를 60ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 2.52g (30.0 mmole) 의 탄화수소나트륨 및 3.88g (15.7 mmole) 의 3-클로로퍼벤조산 (함량: 70%) 를 생성 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 교반후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 1N 의 염화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이후에 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증발에 의해 제거하였다. 이후에 생성된 잔류물을, 용리액으로서 24:1 내지 19:1 부피 범위의 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.70g 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.47 (1H, d, J=2Hz); 7.38 (1H, d, J=8Hz); 7.21 (1H, dd, J=2 및 8Hz); 3.57 - 3.72 (2H, m); 3.01 (1H, d, J=5Hz); 2.68 (1H, d, J=5Hz); 2.27 (1H, m); 2.01 (1H, m); 0.84 (9H, s); -0.016 (3H, s); -0.024 (3H, s).
51(b) 4-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[N-(t- 부톡시카르보닐 )-N-(2- 히드록시에틸 )아미노]-2- 부탄올
1.50g (4.32 mmole) 의 3-(3,4-디클로로페닐)-3,4-에폭시-1-부탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (a) 에서 기재된 바에 따라 제조] 및 1.84g (17.3 mmole) 의 리튬 퍼클로레이트를 30ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이후에 질소대기하에 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2.11g (34.5 mmole) 의 2-아미노에탄올을 가하고, 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열시켰다. 그후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압증류에 의해 제거하였다.
생성 잔류물을 30ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 0.89ml (6.42 mmole) 의 트리에틸아민 및 943mg (4.32 mmole) 의 디-t-부틸디카르보네이트를 생성 용액에 가하였다. 이후에 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 교반후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 염화메틸렌으로 추출하였다. 이후에 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이후에 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트 3:2 부피 혼합물을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.94g 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.30 - 7.75 (3H, m); 5.30 및 5.57 (총 1H, 각각 br s); 3.05 - 4.00 (9H, m); 2.00 - 2.40 (2H, m); 1.53 (9H, s); 0.94 (9H, s); 0.09 (3H, s); 0.07 (3H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax (KBr)cm-1:
3298, 2955, 2936, 2885, 2857, 1659.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 508 (M+H)+
51(c) 2-[4-t- 부톡시카르보닐 -2-(3,4- 디클로로페닐 )모르폴린-2-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르
10.4 g (20.5 mmole) 의 4 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 2 -(3, 4 - 디클로로페닐)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-부탄올 [상기 단계 (b) 에서 기재된 바에 따라 제조] 및 8.03g (30.6 mmole) 의 트리페닐포스핀을 180ml 의 무수 톨루엔에 용해시키고 20ml 의 톨루엔 내의 5.33g (30.6 mmole) 의 디에틸아조디카르복실레이트를 질소 대기하에 실온에서 적가하였다. 이후에, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 교반후, 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후에 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을, 용리액으로서 23:2 내지 9:1 부피 범위의 헥산 및 에틸아세테이트 혼합물을 이용하여 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.85g 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.56 (1H, br s); 7.43 (1H, d, J=9Hz); 7.28 (1H, dd, J=2 및 9Hz); 4.20 - 4.55 (1H, br s); 3.00 - 3.80 (8H, m); 1.80 - 2.10 (2H, m); 1.35 - 1.60 (9H, br s); 0.85 (9H, m); -0.01 (6H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (CHCl3):
2957, 2931, 2859, 1730, 1687.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 490 (M+H)+
51(d) 2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )모르폴린-2-일]에탄올
7.80g (15.9 mmole) 의 2-[4-t-부톡시카르보닐-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (c) 에서 기재된 바에 따라 제조] 를 150ml 의 염화 메틸렌에 용해시키고 7.05g (35.5 mmole) 의 B-브로모카테콜보란을 가하였다. 이후에, 혼합물을 질소 흐름하에 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 교반후, 150ml 의 물을 반응 혼합물에 가한 후, 2시간동안 혼합물을 더 교반하였다. 1N 의 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만들었다. 이후에, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이후에 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을, 용리액으로서 19:1 내지 17:3 부피 범위의 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물을 이용하여, 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4.40g 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.51 (1H, d, J=2Hz); 7.48 (1H, d, J=8Hz); 7.24 (1H, dd, J=2 및 8Hz); 3.76 (1H, dt, J=3 및 12Hz); 3.66 (1H, m); 3.58 (2H, t, J=6Hz); 3.36 (1H, d, J=13Hz); 3.11 (1H, d, J=13Hz); 2.97 (1H, m); 2.79 (1H, dt, J=3 및 13Hz); 2.14 (1H, dt, J=6 및 15Hz); 1.79 (1H, dt, J=6 및 15Hz).
51 (e) 2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에탄올
1.28g (4.63 mmole) 의 2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 [상기 단계 (d) 에서 기재된 바에 따라 제조] 을 30ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 2.66g (26.3 mmole) 의 트리에틸아민, 1.28g (5.55 mmole) 의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 5mg 의 4-디메틸아미노피리딘을 생성된 용액에 가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 교반후, 반응 용액을 탄산수소나트륨 수용액에 부어넣고 염화메틸렌으로 추출하였다. 이후에, 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔류물을, 용리액으로서 4:1 내지 7:3 부피 범위의 염화메틸렌 및 아세톤의 혼합물로 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.72g 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
6.80 - 7.80 (3H, m); 6.47 (2H, s); 3.40 -4.80 (8H, m); 3.84 및 3.86 (총 9H, 각각 s); 1.75 - 2.25 (2H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
3429, 2940, 2838, 1630, 1585.
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z: 469 (M)+
51(f) 2-[2-(3, 4- 디클로로페닐 )-4-(3, 4, 5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
388 mg (0.83 mmole) 의 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 [상기 단계 (e) 에서 기재된 바에 따라 제조] 을 5ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 126mg (1.25 mmole) 의 트리에틸아민 및 0. 078ml (1.01 mmole) 의 메탄술포닐 클로라이드를 생성된 용액에 가하였다. 이후에 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시킨 후, 1N 의 염산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 1:4 내지 0:1 부피 범위의 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여, 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 424mg 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
6.90 - 7.80 (3H, m); 6.52 (2H, s); 3.40 - 4.35 (8H, m); 3.86 및 3.87 (총 9H, 각각 s); 2.93 (3H, s); 2.10 - 2.55 (2H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 548 (M+H)+
51(g) 4-｛2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일] 에틸｝-4- 페닐피페리딘 -4- 카르복사미드
200mg (0.36 mmole) 의 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 [상기 단계 (f) 에서 기재된 바에 따라 제조], 105mg (0.44 mmole) 의 4-페닐피페리딘-4-카르복사미드 히드로클로라이드, 100mg (1.19 mmole) 의 탄화수소나트륨 및 100mg (0.60 mmole) 의 요오드화칼륨을 2ml 의 디메틸포름아미드에 현탁한 후, 혼합물을 질소 흐름하에 80℃에서 6 시간동안 교반하였다. 이후에 반응 혼합물을 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후에 추출물을 티오황산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하였다. 이후에 유기 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 전개 용매로서 염화메틸렌 및 메탄올의 9:1 부피 혼합물을 사용한 박층 크로마토그래피로 정제하고 이어서 헥산으로 결정화하여 205mg (수율86%) 의 표제 화합물을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
6.80 - 7.75 (8H, m); 6.48 (2H, s); 5.18 (2H, s); 1.80 - 4.70 (18H, m); 3.83 및 3.85 (총 9H, 각각 s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
3440, 3356, 2937, 2831, 1679, 1631, 1584.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 656 (M+H)+
원소분석:
C34H39N3O6Cl2·1/10H2O :
계산치: C: 62.02%; H: 6.00%; N: 6.38%; Cl: 10.76%
실측치: C: 61.54%; H: 6.07%; N: 6.25%; Cl: 11.35%.
하기 실시예 52 - 69 의 화합물은 상기 실시예 1 에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 제조되었다.
실시예 52
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-1971)
수율 : 84 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 684 (M+H)+
원소분석 :
C36H43N3O6Cl2 :
계산치 : C:63.16 % ; H:6.33 % ; N:6.14 % ; Cl:10.36 % ;
실측치 : C:63.28 % ; H:6.64 % ; N:5.79 % ; Cl:9.96 %.
실시예 53
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐-4-(피롤리딘-1-일카보닐))피페리딘 (화합물 번호 2-1972)
수율 : 76 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 710 (M+H)+
원소분석 :
C38H45N3O6Cl2·1/10H2O :
계산치 : C:64.06 % ; H:6.39 % ; N:5.90 % ; Cl:9.95 % ;
실측치 : C:63.62 % ; H:6.37 % ; N:5.75 % ; Cl:9.96 %.
실시예 54
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4-모르폴리노카보닐-4-페닐피페리딘 (화합물 번호 2-1973)
수율 : 68 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 726 (M+H)+
원소분석 :
C38H45N3O7Cl2·1/10H2O :
계산치 : C:62.65 % ; H:6.25 % ; N:5.77 % ; Cl:9.73 % ;
실측치 : C:62.26 % ; H:6.18 % ; N:5.66 % ; Cl:9.87 %.
실시예 55
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소벤조푸란-1(3H),4′-피페리딘] (화합물 번호 2-2006)
수율 : 63 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 641 (M+H)+
원소분석 :
C34H38N2O6Cl2·1/10H2O :
계산치 : C:63.47 % ; H:5.98 % ; N:4.35 % ; Cl:11.02 % ;
실측치 : C:63.04 % ; H:6.10 % ; N:4.24 % ; Cl:11.10 %.
실시예 56
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-1-메탄술포닐스피로(인돌린-3,4′-피페리딘) (화합물 번호 2-2014)
수율 : 85 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 718 (M+H)+
원소분석 :
C35H41N3O7SCl2 :
계산치 : C:58.49 % ; H:5.75 % ; N:5.85 % ; Cl:9.87 % ; S:4.46 %.
실측치 : C:58.26 % ; H:5.80 % ; N:5.74 % ; Cl:10.02 % ; S:4.33 %.
실시예 57
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4′-피페리딘 (화합물 번호 2-2008)
수율 : 78 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 657 (M+H)+
원소분석 :
C34H38N2O5SCl2·H2O :
계산치 : C:60.44 % ; H:5.97 % ; N:4.15 % ; Cl:10.49 % ; S:4.74 % ;
실측치 : C:60.68 % ; H:5.95 % ; N:3.92 % ; Cl:10.60 % ; S:4.85 %.
실시예 58
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4′-피페리딘]-2-옥시드 (화합물 번호 2-2010)
수율 : 60 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 673(M+H)+
원소분석 :
C34H38N2O6SCl2 :
계산치 : C:60.62 % ; H:5.69 % ; N:4.16 % ; Cl:10.53 % ; S:4.76 % ;
실측치 : C:60.50 % ; H:5.94 % ; N:4.09 % ; Cl:10.35 % ; S:4.71 %.
실시예 59
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소퀴놀린-1(2H),4′-피페리딘]-3(4H)-온 (화합물 번호 2-2015)
수율 : 80 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 668(M+H)+
원소분석 :
C35H39N3O6Cl2 :
계산치 : C:62.87 % ; H:5.88 % ; N:6.29 % ; Cl:10.61 % ;
실측치 : C:62.95 % ; H:5.98 % ; N:6.07 % ; Cl:10.77 %.
실시예 60
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 피리딜카르보닐 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-카르복사미드 (화합물 번호 2-2353)
수율 : 73 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 567 (M+H)+
원소분석 :
C30H32N4O3Cl2·1/2H2O :
계산치 : C:62.50 % ; H:5.77 % ; N:9.72 % ; Cl:12.30 % ;
실측치 : C:62.19 % ; H:5.88 % ; N:9.39 % ; Cl:13.12 %.
실시예 61
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 피리딜카르보닐 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-2355)
수율 : 70 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 595 (M+H)+
원소분석 :
C32H36N4O3Cl2·1/2H2O :
계산치 : C:63.57 % ; H:6.17 % ; N:9.27 % ; Cl:11.73 % ;
실측치 : C:63.34 % ; H:6.26 % ; N:9.23 % ; Cl:11.97 %.
실시예 62
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-카르복사미드 (화합물 번호 2-1585)
수율 : 75 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 596 (M+H)+
원소분석 :
C32H35N3O4Cl2·1/2H2O :
계산치 : C:63.47 % ; H:5.99 % ; N:6.94 % ; Cl:11.71 % ;
실측치 : C:63.02 % ; H:6.12 % ; N:6.74 % ; Cl:12.97 %.
실시예 63
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-1586)
수율 : 77 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 624 (M+H)+
원소분석 :
C34H39N3O4Cl2·1/2H2O :
계산치 : C:64.45 % ; H:6.36 % ; N:6.63 % ; Cl:11.19 % ;
실측치 : C:64.29 % ; H:6.42 % ; N:6.68 % ; Cl:11.57 %.
실시예 64
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-카르복사미드 (화합물 번호 2-1633)
수율 : 80 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 596 (M+H)+
원소분석 :
C32H35N3O4Cl2·1/2H2O :
계산치 : C:63.47 % ; H:5.99 % ; N:6.94 % ; Cl:11.71 % ;
실측치 : C:63.44 % ; H:5.79 % ; N:6.79 % ; Cl:11.47 %.
실시예 65
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-1635)
수율 : 80 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 624 (M+H)+
원소분석 :
C34H39N3O4Cl2·1/5H2O :
계산치 : C:65.01 % ; H:6.32 % ; N:6.69 % ; Cl:11.29 % ;
실측치 : C:64.79 % ; H:6.47 % ; N:6.42 % ; Cl:10.93 %.
실시예 66
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(4- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-카르복사미드 (화합물 번호 2-1681)
수율 : 94 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 596 (M+H)+
원소분석 :
C32H35N3O4Cl2·1/5H2O :
계산치 : C:64.04 % ; H:5.95 % ; N:7.00 % ; Cl:11.82% ;
실측치 : C:63.67 % ; H:5.97 % ; N:6.70 % ; Cl:12.20 %.
실시예 67
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(4- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-1683)
수율 : 78 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 624 (M+H)+
원소분석 :
C34H39N3O4Cl2 :
계산치 : C:65.38 % ; H:6.29 % ; N:6.73 % ; Cl:11.35 % ;
실측치 : C:65.32 % ; H:6.94 % ; N:6.61 % ; Cl:10.97 %.
실시예 68
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 피라지닐카르보닐 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 번호 2-2497)
수율 : 31 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 568 (M+H)+
원소분석 :
C29H31N5O3Cl2·H2O :
계산치 : C:59.39 % ; H:5.67 % ; N:11.87 % ; Cl:12.09 % ;
실측치 : C:59.58 % ; H:5.82 % ; N:11.30 % ; Cl:12.56 %.
실시예 69
1-{2-[2-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(2- 피라지닐카르보닐 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-2499)
수율 : 33 %
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 596 (M+H)+
원소분석 :
C31H35N5O3Cl2·H2O :
계산치 : C:60.58 % ; H:6.07 % ; N:11.40 % ; Cl:11.54 % ;
실측치 : C:60.57 % ; H:5.95 % ; N:9.97 % ; Cl:12.88 %.
실시예 70
1-{2-(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 번호 2-1969)
70(a)1-( 클로로아세틸 )아미노-4-t- 부틸디메틸실릴옥시 -(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-2- 부탄올
3.60 g (9.88 mmole) 의 1-아미노-4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)2-부탄올 [실시예 1(e) 에 기술된 것처럼 제조], 1.64 ml (11.8 mmole) 의 트리에틸아민 및 121 mg (0.99 mmole) 의 4-디메틸아미노피리딘을, 100 ml 의 염화 메틸렌에 용해시키고, 0.94 ml(11.8 mmole) 의 염화 클로로아세틸을 빙냉하면서 적가한다. 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간동안 교반한다. 교반이 끝나면, 100 ml 의 염화 메틸렌을 반응혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙냉한 10 w/v % 염산수, 탄산수소 나트륨의 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화수용액 순서대로 세척한다. 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 이어서 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 용리액으로 부피비가 1:5 내지 1:2 의 범위를 가지는 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하는 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 무색 오일로서 3.32 g (수율 : 76 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3)δppm :
7.64 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.4 및 2.1 Hz), 7.03 (1H, br.t), 5.27 (1H, s), 4.04 (2H, AB-q, J=15.1 Hz, Δδ=0.08 ppm), 3.81 (1H, dt, J=10.5 및 3.7 Hz), 3.72 (1H, dd, J=13.5 및 6.2 Hz), 3.53 (1H, dd, J=10.9 및 2.3 Hz), 3.45 (1H, dd, J=13.5 및 5.4 Hz), 2.24 (1H, ddd, J=14.8, 10.9 및 4.1 Hz), 1.93 (1H, dt, J=14.8 및 2.8 Hz), 0.92 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.00 (3H, s).
70(b) 2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 옥소모르폴린 -2-일]에탄올-t- 부틸디메틸실릴 에테르
219 mg (5.48 mmole) 의 수소화 나트륨 (광물유 중의 60 w/v % 현탁액) 을 무수 테트라히드로푸란 30 ml 중에 현탁시키고, 30 ml 의 무수 테트라히드로푸란중에 1.61 g (3.65 mmole) 의 1-(클로로아세틸)아미노-4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-부탄올 [상기 단계 (a) 에 기술된 것처럼 제조]을 용해함으로써 제조된 용액을 빙냉하면서 30 분에 걸쳐 서서히 적가한다. 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간동안 교반한다. 교반이 끝나면, 반응혼합물을 빙냉한 10 w/v % 염산수에 붓고 매회 100 ml 의 에틸 아세테이트로 세 번 추출한다. 결합된 유기 추출물은 염화 나트륨 포화수용액으로 세척한후 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 이어서 용매를 감압하에 증류하여 제거하고, 용리액으로 부피비가 1:4 내지 2:1 의 범위를 가지는 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하는 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여, 700 mg (수율 : 47 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
[α]24 D = +67.65 (c=0.81, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3)δppm :
7.532 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.526 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.1 및 2.2 Hz), 6.76 (1H, br.s), 4.17 (2H, AB-q, J=17.3 Hz, Δδ=0.24 ppm), 3.98 (1H, dd, J=13.0 및 3.9 Hz), 3.76 (1H, dd, J=13.0 및 2.0 Hz), 3.63 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.12 (2H, m), 0.91 (9H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s).
70(c) 2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )모르폴린-2-일]에탄올
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기의 단계 (b) 에서 기술된 대로 제조] 580 mg (1.43 mmole) 을 6 ml 의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 그 다음에 이 용액을 질소 흐름하의 환류하에 가열하였으며 10 M 보란-디메틸 술피드 착물 0.60 ml (6.0 mmole) 을 적가 하였다. 그 다음에 이 혼합물을 2 시간 동안 교반 하였다. 교반후, 감압하 증류에 의해 용매를 제거하였고, 5 ml 의 1 N 염산수를 첨가하였다. 그 다음에 이 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반 하였다. 이 반응 혼합물을 공기로 냉각시켰고, 수산화 나트륨의 1 N 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들어 주었고, 염화 나트륨의 포화 수용액으로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 그 다음에 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 그 결과로서 얻어진 잔류물은 부피비가 9:1 내지 17:3 의 범위에 있는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합액을 용리액으로, 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 360 mg 을 얻었다.
[α]D 24 = +16.22 (c=0.45, 메탄올)
NMR 스펙트럼, IR 흡수 스펙트럼 및 질량 스펙트럼 분석은 실시예 51(d) 에서 기술된 바로 제조된 라세미체의 그것들과 일치하였다.
70(d) 2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에탄올
실시예 51(e) 에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 [상기의 단계 (c) 에서 기술된 대로 제조] 을 사용하여, 표제 화합물을 92 % 의 수율로 얻었다.
[α]D 24 = +30.65 (c=0.56, 메탄올)
NMR 스펙트럼, IR 흡수 스펙트럼 및 질량 스펙트럼 분석은 실시예 51(e) 에서 기술된 바로 제조된 라세미체의 그것들과 일치하였다.
70(e) 2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 [상기의 단계 (d) 에서 기술된 대로 제조] 30.0 g (63.8 mmole) 을 500 ml 의 염화메틸렌에 용해시켰다. 그 다음에는 이 혼합물에 빙냉하면서 트리에틸아민 11.5 ml (83.0 mmole) 과 메탄술포닐 클로라이드 5.93 ml (76.6 mmole) 을 이 순서로 첨가하고, 이 혼합물을 질소 압력하의 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 그 다음에 이 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하였고 1 N 염산수, 그 다음에는 염화나트륨 포화 수용액으로 세척 하였으며, 그 후에 그것을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매는 감압하 증류에 의하여 제거시켰고, 그 결과로서 얻어진 잔류물은 용리액으로서 부피비가 1:4 내지 1:9 의 범위에 있는 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 34.8 g 을 얻었다.
[α]D 24 = +26.36 (c=0.66, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6.90 - 7.80 (3H, m); 6.52 (2H, s); 3.40 - 4.35 (8H, m); 3.86 및 3.87 (총 9H, 각각 s); 2.93 (3H, s); 2.10 - 2.55 (2H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
2999, 2966, 2939, 2875, 1634, 1585
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 548 (M + H)+
70(f) 1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4- 페닐피페리딘 -4- 카르복사미드
실시예 51(g) 에 기술된 것과 유사한 절차에 따라, 그러나 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 [상기의 단계 (e) 에서 기술된 대로 제조] 을 사용하여, 표제 화합물을 79 % 의 수율로 얻었다.
[α]D 24 = +7.53 (c=0.50, 메탄올)
원소 분석:
C34H39N3O6Cl2·1/5H2O :
계산치 : C: 61.85 % ; H: 6.01 % ; N: 6.36 % ; Cl: 10.74 % ;
실측치: C: 61.51 % ; H: 6.18 % ; N: 6.13 % ; Cl: 10.72 %.
NMR 스펙트럼, IR 흡수 스펙트럼 및 질량 스펙트럼 분석은 실시예 51(g) 에서 기술된 바로 제조된 라세미체의 그것들과 일치하였다.
다음의 실시예 71 - 74 의 화합물들은 위의 실시예 70 에서 기술된 바와 똑같은 절차에 따라서 제조되었다.
실시예 71
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-1971)
수율: 84 %
[α]D 24 = +7.04 (c=0.45, 메탄올)
원소 분석:
C36H48N3O6Cl2 :
계산치: C: 62.69 % ; H: 7.02 % ; N: 6.09 % ; Cl: 10.28 % ;
실측치: C: 62.37 % ; H: 6.42 % ; N: 5.94 % ; Cl: 10.72 %.
실시예 72
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2-옥시드) (화합물 번호 2-2010)
수율: 66 %
[α]D 24 = -2.50 (c=0.50, 메탄올)
원소 분석:
C34H38N2O6SCl2 :
계산치: C: 60.62 %; H: 5.69 % ; N: 4.16 % ; Cl: 10.53 % ; S: 4.76 %;
실측치: C: 60.17 % ; H: 5.68 % ; N: 4.00 % ; Cl: 10.47 %; S: 4.55 %.
실시예 73
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 (화합물 번호 2-2015)
수율: 75 %
[α]D 24 = +2.58 (c=0.40, 메탄올)
원소 분석:
C35H39N3O6Cl2 :
계산치: C: 62.87 % ; H: 5.88 % ; N: 6.29 % ; Cl: 10.61 % ;
실측치: C: 62.46 % ; H: 6.01 % ; N: 6.08 % ; Cl: 9.63 %.
실시예 74
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3- 메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-(N,N-디메틸카르복사미드) (화합물 번호 2-1635)
수율: 78 %
[α]D 24 = +9.67 (c=0.50, 메탄올)
원소 분석:
C34H39N3O4Cl2·1/5H2O :
계산치: C: 65.01 % ; H: 6.32 % ; N: 6.69 % ; Cl: 11.29 % ;
실측치: C: 64.84 % ; H: 6.46 % ; N: 6.52 % ; Cl: 11.58 %.
실시예 75
1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 (화합물 번호 3-10)
2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에탄올 메탄술로네이트 [실시예 1(g) 에서 기술된 대로 제조] 600 mg (1.12 mmole), 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 히드로클로라이드 (제법 6 에서 기술된 대로 제조) 318 mg (1.23 mmole), 탄산수소나트륨 283 mg (3.37 mmole), 및 요오드화 나트륨 280 mg (1.69 mmole) 을 10 ml 의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시켰고, 이 혼합물을 질소 분위기하의 80 ℃ 에서 8 시간 동안 가열하였다. 그 다음에 이 반응 혼합물을 100 ml 의 염화나트륨 포화 수용액에 부어 넣은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 그 다음에 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 그 결과로서 얻어진 잔류물은 용리액으로서 부피비가 40:1 내지 20:1 의 범위에 있는 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 이용하여, 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정의 표제 화합물 496 mg 을 얻었다.
[α]D 24 = +41.0 (c=1, 메탄올)
HPLC 분석
칼럼: YMC-Pack ODS-A (250 × 4.6 mmφ)
용리액: CH3CN:H2O = 40:60, 0.1 % AcONH4
유량: 1.0 ml/분
잔류 시간: 28.6 분
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.1 - 7.6 (7H, m); 6.70 (2H, s); 4.9 - 5.3 (총 2H, br s); 4.32 (1H, d, J = 16.7 Hz); 4.00 (1H, d, J = 16.7 Hz); 3.7 - 4.2 (2H, m); 3.87 및 3.89 (총 9H, 각각 s); 1.5 - 3.1 (12H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
2940, 1642, 1584, 1416, 1237, 1128.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z 659 (M + H)+
원소 분석:
C33H36N2O6SCl2·1/2H2O :
계산치: C: 59.28 %; H: 5.58 % ; N: 4.19 % ; S: 4.79 % ; Cl: 10.60 %;
실측치: C: 59.36 % ; H: 5.58 % ; N: 4.12 % ; S: 4.73 %; S: 10.60 %.
실시예 76
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 (화합물 번호 3-42)
76(a) 4-{t- 부틸디메틸실릴옥시 )-(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[N-(t- 부톡시카르보닐 )-N-(2- 히드록시에틸 )아미노]-2- 부탄올
4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)부탄-1,2-디올 [실시예 1(c) 에서 기술된 대로 제조] 39.9 g (109 mmole) 을 80 ml 의 피리딘에 용해시켰고, 그 결과로 얻어진 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 31.3 g (164 mmole) 을 첨가하였다. 그 다음에 이 혼합물을 질소 분위기하의 실온에서 2 일 동안 교반 하였다. 교반후, 그 반응 혼합물을 물로 희석시켰으며 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염화 나트륨의 포화 수용액으로, 이 순서로, 세척하고, 그 후 그것을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 그 다음에 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 그 결과로서 얻어진 잔류물을 600 ml 의 아세토니트릴에 용해시켰고, 그 결과로서 얻어진 용액에 리튬 퍼클로레이트 35.0 g (329 mmole) 과 2-아미노에탄올 33.4 g (547 mmole) 를 첨가하였다. 그 다음에 이 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 시간이 끝났을 때, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 그 다음에 유기층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였고, 그 결과로서 얻어진 잔류물을 700 ml 의 염화메틸렌에 용해시켰다. 그 결과로서 얻어진 용액에 트리에틸아민 22.8 ml (164 mmole) 과 디-t-부틸 디카르보네이트 26.3 g (120 mmole) 을 첨가하였고, 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반 하였다. 그 다음에 이 반응 혼합물을 물에 부어 넣었으며 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척 한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 그 다음에 용매를 감압하 증류에 의해 제거하였다. 그 결과로서 얻어진 잔류물은 용리액으로서 부피가 4:1 내지 7:3 의 범위에 있는 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 경사 용리법을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 49.9 g 을 얻었다.
[α]D 24 = +3.92 (c=0.72, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.30 - 7.75 (3H, m); 5.30 및 5.57 (총 1H, 각각 br s); 3.05 - 4.00 (9H, m); 2.00 - 2.40 (2H, m); 1.53 (9H, s); 0.94 (9H, s); 0.09 (3H, s); 0.07 (3H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
3420, 2957, 2933, 2885, 2861, 1687.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 508 (M + H)+
76(b) 2-[4-t- 부톡시카르보닐 -(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )모르폴린-2-일]에탄올 t- 부틸메틸실릴 에테르
49.9 g (98.1 mmole) 의 4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-부탄올 [상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 30.9 g (118 mmole) 의 트리페닐포스핀을 무수 톨루엔 600 ml 에 용해시킨다. 118 mmole 의 디에틸 아조디카르복실레이트를 함유하는 51.3 g 의 40 % 중량/부피 톨루엔 용액을 질소 분위기하에 실온에서 생성된 용액에 적가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 교반 종료시, 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 47:3 내지 23:2 부피비의 헥산 및 에틸아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하여 경사 용리법을 이용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 43.2 g 의 표제 화합물을 얻는다.
[α]D 24 +32.67 (c=0.60, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.56 (1H, br s); 7.43(1H, d,J=9Hz); 7.28(1H, dd, J=2 및 9 Hz); 3.00 - 4.55 (8H, m); 1.80 - 2.10 (2H, m); 1.35 - 1.60 (9H, br s); 0.85 (9H, s); -0.01 (6H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (CHCl3): 2957, 2931, 2859, 1687.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 490 (M + H)+
76(c) (2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-2-(2- 히드록시에틸 )모르폴린 히드로클로라이드
43.1 g (87.9 mmole) 의 2-[4-t-부톡시카르보닐-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-모르폴린-2-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴에테르 [상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조됨] 를 4N 디옥산중 염화 수소 용액 600 ml 에 용해시키고 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간동안 교반한다. 교반 종료시, 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 생성물에 디에틸에테르를 가한다. 이어서 감압 증류시켜 용매를 제거한다 생성된 잔류물을 에탄올/에틸아세테이트에서 재결정하여 24.1 g 의 표제 화합물을 얻는다.
[α]D 24 +48.07 (c=0.57, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, D6-DMSO) δ ppm:
8.60 - 9.80 (2H, br s); 7.72 (1H, s); 7.70(1H, d,J=9Hz); 7.44(1H, dd, J=2 및 9 Hz); 4.53(1H, br s); 3.89(1H, dt, J=4 및 13 Hz); 3.75(1H, d, J=14 Hz); 3.68(1H, m); 3.30 - 3.45 (2H, m); 2.93 - 3.13 (3H, m); 2.09(1H, m); 1.90(1H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 276 (M + H)+ (유리된 형태)
76(d) 2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에탄올
22.9 g (82.9 mmole) 의 (2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸) 모르폴린 히드로클로라이드 [상기 단계 (c)에 기재된 바와 같이 제조됨] 를 500 ml 의 염화메틸렌에 현탁한다. 27.6 ml (199 mmole) 의 트리에틸아민, 21.0 g (91.0 mmole) 의 3,4,5-트리메톡시벤조일 클로라이드 및 100 mg 의 4-디메틸아미노피리딘을 생성된 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한다. 교반 종료시, 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 4:1 내지 7:3 부피비의 염화메틸렌 및 아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 경사 용리법을 이용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 30.0 g 의 표제 화합물을 얻는다.
[α]D 24 +30.65 (c=0.56, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6.80 - 7.80(3H, m); 6.47(2H, s); 3.40 - 4.80 (8H, m); 3.84 및 3.86(총9H,각각 s); 1.75 - 2.25(2H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr): 3429,2940,2838,1630,1585.
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z: 469 (M +)
76(e) [(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에탄올
0.88 ml (10.1 mmole) 의 옥살릴 클로라이드를 10 ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 0.79 ml (11.1 mmole) 의 디메틸술폭시드를 함유하는 염화메틸렌 용액 5 ml 을 -78 ℃ 에서 질소 분위기하에 생성된 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 30 분간 교반한다. 950 mg (2.02 mmole) 의 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 [상기 단계 (d)에 기재된 바와 같이 제조됨] 을 함유하는 10 ml 의 염화메틸렌 용액을 생성된 혼합물에 적가하고 혼합물을 4 시간동안 교반한다. 교반 종료시, 2.24 ml(16.2 mmole) 의 트리에틸아민을 추가로 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척한 뒤, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 감압 증류시켜 용매를 제거하고, 23:2 내지 21:4 부피비의 염화메틸렌 및 아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 경사 용리법을 이용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 878 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
[α]D 24 +36.15 (c=0.65, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
9.56 (1H, s); 6.90 - 7.80(3H, m); 6.50(2H, s); 3.40 - 4.60 (6H, m); 3.85 - 3.87 (총 9H, 각각 s); 2.70 - 3.05 (2H,m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 468 (M + H)+
76(f) 1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
15.00 g (27.4 mmole) 의 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트[실시예 70 (e)에 기재된 바와 같이 제조됨], 7.76 g (30.1 mmole) 의 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 히드로클로라이드 (제조예 6 에 기재된 바와 같이 제조됨), 6.89 g (82.0 mmole) 의 탄산수소 나트륨 및 6.81 g (41.0 mmole) 의 요오드화 칼륨을 150 ml 의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기하에서 8 시간동안 80 ℃ 로 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 400 ml 의 염화 나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압 증류시켜 제거한다. 40:1 내지 20:1 부피비의 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물을 용리액으로 사용하여 경사 용리법을 이용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 15.5 g 의 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻는다.
[α]D 24 +14.0 (c=1, 메탄올)
HPLC 분석
칼럼: YMC-Pack ODS-A (250x4.6 mmφ)
용리액: CH3CN:H2O=40:60, 0.1 % AcONH4
유량: 1.0 ml/분
잔류 시간: 23.7 분
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.1-7.8(7H, m); 6.49(2H,br s); 4.31(1H, d, J=16.8 Hz); 3.99(1H, d, J=16.8 Hz); 3.86 및 3.84(총 9H, 각각 s); 3.3 - 4.0(6H, m); 1.5 - 3.1(12H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
2939, 1636, 1584, 1464, 1426, 1329, 1237, 1128.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 673 (M + H)+
원소 분석:
(C34H38N2O6SCl2·1/2H2O):
계산치: C:59.82 %; H:5.76 %; N:4.10 %; S:4.70 %; Cl:10.39 %;
실측치: C:60.20 %; H:6.14 %; N:4.04 %; S:4.54 %; Cl:10.38 %.
76(g) 1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
150 mg (0.32 mmole) 의 [(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에탄올 [상기 단계 (e)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 99 mg(0.38 mmole) 의 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 히드로클로라이드 (제조예 6 에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 1 ml 의 메탄올에 용해시킨다. 100 mg 의 분자체 3A (분말) 및 209 mg (3.33 mmole) 의 소듐 시아노보로하이드라이드를 생성된 용액에 가하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 8 시간동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 (상표명) 필터 보조제로 통과시켜 여과시킨다. 여액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류시켜 제거하고, 97:3 내지 19:1 부피비의 염화메틸렌 및 메탄올 혼합물을 용리액으로 사용하여 경사 용리법을 이용하여 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 184 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
본 생성물의 각종 물리적-화학적 성질은 실시예 76 (f) 에 기재된 바와 같이 합성된 생성물과 동일하다.
실시예 77
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-[(3- 이소프로폭시페닐 )아세틸]모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 (화합물 번호 3-811)
77(a)2-{(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-[(3- 이소프로폭시페닐 )아세틸]모르폴린-2-일}에탄올
1.03 g (5.28 mmole) 의 3-이소프로폭시페닐아세트산을 50 ml 의 염화메틸렌에 용해시키고, 1.10 g (5.76 mmole) 의 WSC·HCl (수용성 카르보디이미드·HCl), 780 mg (5.76 mmole) 의 1-히드록시벤조트리아졸·H2O, 1.61 ml(11.5 mmole) 의 트리에틸아민 및 1.50 g (4.80 mmole) 의 (2R)-(3,4-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸)모르폴린 히드로클로라이드 [실시예 76 (c)에 기재된 바와 같이 제조됨] 를 생성된 용액에 순서대로 가한다. 이어서, 질소 분위기하에서 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반한다. 교반 종료시, 염화 암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 그후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척한 뒤, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 감압증류시켜 제거하고, 3:1 내지 2:1 부피비의 헥산 및 에틸아세테이트 혼합물을 용리액으로 사용하여 경사 용리법을 이용한 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.81 g 의 표제 화합물을 얻는다.
[α]D 24 -8.2 (c=0.60, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3) δ ppm:
6.45 - 7.57 (7H, m); 4.74(1H,d, J=13.9 Hz); 4.37 - 4.52(1H, m); 3.22 - 3.90 (9H, m); 2.10 - 2.21 (1H, br s); 1.87 - 2.09 (2H, m); 1.30 (3H, s); 1.28 (3H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr):
3693, 3622, 3589, 2981, 2934, 1645, 1608, 1583.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z: 452 (M + H)+
77(b) 2-{(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-[(3- 이소프로폭시페닐 )아세틸]모르폴린-2-일}에탄올 메탄술포네이트
{2-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]모르폴린-2-일}에탄올 [전술한 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 1.81g (4.00 mmole) 을 피리딘 5 ml 에 용해시키고, 빙냉시키면서, 4-디메틸아미노피리딘 45mg (0.40 mmole) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.46 ml (6.00 mmole) 을 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 0℃ 에서 질소 분위기하 2 시간동안 교반한다. 교반후, 반응혼합물을 빙냉각된 10% w/v 염산수에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 생성된 잔류물을 용리액으로 부피비 1:1 내지 1:2 의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로, 경사용리법을 이용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로 표제 화합물 2.00 g 을 수득한다.
[α]D 24-6.3(c=0.70, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (270 MHz, CDCl3)δppm :
6.51-7.59 (7H, m), 4.40-4.63 (2H, m), 3.17-4.26 (9H, m), 2.93 (3H,s), 2.08-2.32 (2H, m), 1.31 (3H,s), 1.29 (3H,s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) : 2981, 2934, 1645, 1608, 1583.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 530 (M+H)+
77(c)1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-[(3- 이소프로폭시페닐 )아세틸]모르폴린-2-일}에틸} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
2-{(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[(3-이소프로폭시페닐)아세틸]모르폴린-2-일}에탄올 메탄술포네이트 [전술한 단계 (b) 에서 기술된 바와 같이 제조] 630mg (1.19 mmole), 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'- 피페리딘]-(2S)-옥시드 히드로클로라이드(제조예 6 에서 기술된 바와 같이 제조) 367 mg (1.43 mmole) , 탄산수소나트륨 299 mg (3.56 mmole), 및 요오드화칼륨 296 mg (1.78 mmole) 을 무수 디메틸포름아미드 6ml 에 현탁시키고, 현탁액을 질소분위기하 80℃ 에서 6 시간동안 가열한다. 그후, 반응혼합물을 염화나트륨 포화수용액에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거한다. 생성된 잔류물을 용리액으로 부피비 25:1 의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한후, 헥산으로부터 결정화하여, 백색의 결정으로 표제 화합물 400 mg 을 수득한다. 융점 85-88℃.
[α]D 24+2.5(c=0.51, 메탄올)
HPLC 분석
칼럼 : YMC-Pack ODS-A(250x4.6mmΦ)
용리액 : CH3CN:H2O=60:40,0.1% AcONH4
유량 : 1.0 ml/분
잔류 시간 : 23.7 분
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
6.55-7.61 (11H, m), 4.71 (1H, d, J=13.8Hz), 4.40-4.51 (1H, m), 4.31 (1H, d, J=16.8Hz), 3.99 (1H, d, J=16.8Hz), 3.25-3.85 (8H, m), 2.56-2.97 (2H, m), 2.01-2.45 (6H,m), 1.88-2.45 (2H, m), 1.48-1.59 (1H,m), 1.30 (3H,s), 1.29 (3H,s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
2975, 2923, 1645, 1607, 1582, 1047.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 655 (M+H)+
원소분석
C35H40N2O4SCl2·1/2H2O :
계산치 : C:63.25%; H:6.22%; N:4.21%; S:4.82%; Cl:10.67%;
실측치 : C:62.96%; H:6.38%; N:4.08%; S:4.71%; Cl:10.41%.
실시예 78
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 헥사히드로 -1,4- 옥사제핀 -2-일]에틸} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
(화합물 번호 3-74)
78 (a) 4-(t- 부틸디메틸실릴옥시 )-(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-1-[N-(t- 부톡시카르보닐 )-N-(3-히드록시프로필)아미노]-2- 부탄올
4-t-부틸디메틸실릴옥시-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-부탄-1,2-디올[실시예 1(c)에서 기술된 바와 같이 제조] 5.00 g (13.7 mmole) 및 3-아미노-1-프로판올 5.15g(68.6mmole) 을 출발물질로 사용하는 것만 제외하고, 실시예 76(a) 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 6.00g 을 수득한다.
[α]D 24-1.31(c=1.22, 메탄올)
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
7.20-7.70 (3H, m), 5.04 및 5.32 (총 1H, 각각 s), 3.15- 3.85 (9H, m), 1.95-2.30 (2H,m), 1.65-1.85 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.86 (9H, s), -0.08 및 -0.01 (총 6H,각각 s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (CHCl3) :
3432, 2957, 2885, 2861, 1675.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 522 (M+H)+
78 (b) 2-[4-t- 부톡시카르보닐 )-(2R)-(3,4- 디클로로페닐 ) 헥사히드로 -1,4- 옥사제핀 -2-일]에탄올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(3-히드록시프로필)아미노]-2-부탄올 [전술한 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 300mg (0.57 mmole) 을 피리딘 2 ml 에 용해시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 196 mg (1.03 mmole) 를 생성된 용액에 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 질소분위기하 교반한다. 교반후, 반응혼합물을 물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액순으로 세척한후, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 생성된 잔류물을 2-메틸-2-프로판올 3ml 에 용해시키고, 칼륨 t-부톡시드 67 mg (0.58mmole) 을 생성된 용액에 가한다. 이어서 혼합물을 질소 분위기하 80℃에서 8 시간동안 가열한다. 이 단계의 마지막에서, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 생성된 잔류물을, 용리액으로 부피비 47:3 내지 23:2 의 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여, 경사용리법으로, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 56 mg 을 수득한다. [α]D 24+14.19(c=0.74, 메탄올)
NMR 스펙트럼(270 MHz, CDCl3)δppm :
7.17-7.65 (3H, m), 3.10-4.10 (8H, m), 1.75-2.30 (4H, m),1.37 및 1.44 (총9H, 각각 s), 0.82 (9H,s), -0.07 및 -0.05 (총 6H, 각각 s).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 504 (M+H)+
78 (c) 2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 헥사히드로 -1,4-옥사제핀-2-일]에탄올 메탄술포네이트
2-[4-t-부톡시카르보닐-(2R)-(3,4-디클로로페닐)헥사히드로-1,4-옥사제핀-2-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르[전술한 단계(b)에서 기술된 바와 같이 제조]을 사용하는 것만 제외하고, 실시예 76(c), 76(d) 및 70 (e) 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 수율 65% 로 수득한다.
[α]D 24+19.41(c=0.1, 메탄올)
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
7.20-7.65 (3H, m), 6.62 (2H, s), 0.75-4.90 (12H, m), 3.87 및 3.89 (총 9H,각각 s), 2.86 (3H,s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
2935, 1637, 1585.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 562 (M+H)+
78(d) 1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 ) 헥사히드로 -1,4- 옥사제핀 -2-일]에틸} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사히드로-1,4-옥사제핀-2-일]에탄올 메탄술포네이트 [전술한 단계(c)에서 기술된 바와 같이 제조]을 사용하는 것만 제외하고, 실시예 76(f) 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 수율 59% 로 수득한다.
[α]D 24+19.33(c = 0.1, 메탄올)
HPLC 분석
칼럼 : YMC-Pack ODS-A(250x4.6mmΦ)
용리액 : CH3CN:H2O=40:60,0.1% AcONH4
유량 : 1.0 ml/분
잔류 시간 : 17.7 분
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
7.15-7.75 (7H, m), 6.62 (2H, br s), 0.75-4.80 (29H, m), 4.29 (1H, d, J=17Hz), 3.97 (1H, d, J=17Hz).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
2928, 2855, 2836, 1637, 1584.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 687 (M+H)+
실시예 79
1-{3-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]프로필} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
(화합물 번호 3-42)
79 (a) 메틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 옥소부타노에이트
숙신산 무수물 8.50g (84.9 mmole) 및 브롬화알루미늄 24.8 g (93.0 mmole) 순으로, 1,2-디클로로벤젠 150 ml 에 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 100 ml 에 용해시킨다. 황산 1.0ml 를 생성된 용액에 가하고, 혼함물을 환류하 4 시간동안 가열한다. 이 단계의 마지막에서, 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부은후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척한후, 이를 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 생성된 잔류물을 용리액으로서 부피비 17:3 내지 7:3 의 헥산과 디에틸 에테르 혼합물을 사용하여, 경사용리법으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하여, 담 오렌지 결정으로 표제 화합물 9.10 g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
8.07 (1H, d, J=2Hz), 7.81 (1H, dd, J=2 및 8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 3.71 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=7Hz), 2.78 (2H, t, J=7Hz).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
3093, 3061, 2954, 1746, 1678, 1583.
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z : 260 (M+)
79 (b) 메틸 4-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 펜테노에이트
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.75g (49.0 mmole) 및 칼륨 t-부톡시드 5.50 g (49.0 mmole) 을 무수 벤젠 200 ml 에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 질소분위기하에서 교반한다. 교반후, 메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-옥소부타노에이트 [상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조] 8.50g 을 벤젠 40 ml에 용해시키고, 생성된 용액을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 그후 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 부피비 19:1 내지 23:2 의 헥산과 디에틸 에테르 혼합물을 사용하여, 경사 용리법으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 담오렌지색 오일로 표제 화합물 4.20 g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
7.48 (1H, d, J=2Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.23 (1H, dd, J=2 및 8Hz), 5.32 (1H,s), 5.14 (1H,s), 3.67 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=8Hz), 2.48 (2H, t, J=8Hz).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (필름) :
2952, 1740, 1630, 1550.
질량 스펙트럼 분석 (EI) m/z : 258(M+)
79 (c) 4-(3,4- 디클로로페닐 )-4- 펜텐 -1-올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
메틸 4-(3,4-디클로로페닐)-4-펜테노에이트 [상기 단계 (b) 에서 기술한 바와 같이 제조] 를 사용하는 것만 제외하고, 실시예 1 (b) 에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 93 % 수율로 수득한다.
NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3)δppm :
7.49 (1H, d, J=2Hz), 7.38 (1H, d, J=9Hz), 7.24 (1H, dd, J=2 및 9Hz), 5.30 (1H, s), 5.13 (1H, d, J=1Hz), 3.62 (2H, t, J=6Hz), 2.52 (2H, t, J=8Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 0.90 (9H,s), 0.04 (6H,s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (필름) :
2954, 2929, 2887, 2858, 1627, 1550.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 345 (M+H)+
79 (d) (2R)-5-t- 부틸디메틸실릴옥시 -2-(3,4- 디클로로페닐 )펜탄-1,2- 디올
4-(3,4-디클로로페닐)-4-펜텐-1-올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (c)에 기재된 대로 제조] 를 사용 한다는 것만 제외하고, 실시예 1 (c) 에 기재된 것과 같은 방법에 의해 표제의 화합물을 94 % 의 수율로 수득한다.
광학 순도 : 98 % ee
[α]D 24 -2.08 (c=0.48, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.56 (1H, d, J=2Hz) ; 7.41 (1H, d, J=8Hz) ; 7.23 (1H, dd, J=2 및 8Hz) ; 4.96 (1H, s) ; 3.53 - 3.70 (4H,m) ; 1.98 - 2.14 (3H, m) ; 1.35 - 1.57 (2H, m) ; 0.91 (9H, s) ; 0.082 (3H, s) ; 0.078 (3H, s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(CHCl3) :
3584, 3311, 2956, 2932, 2861.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 379(M+)
79 (e) (2R) - 5 - (t - 부틸디메틸실릴옥시 )- 2 -(3,4 - 디클로로페닐 )-1-[N-(t- 부톡시카르보닐 )-N-(2- 히드록시에틸 )아미노]-2-펜탄올
(2R)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(3,4-디클로로페닐)펜탄-1,2-디올 [상기 단계 (d)에 기재된 대로 제조] 을 사용 한다는 것만 제외하고 실시예 76 (a) 에 기재된 것과 같은 방법에 의해 표제의 화합물을 95 % 의 수율로 수득한다.
[α]D 24 -14.75 (c=0.61, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.15 - 7.65 (3H, m) ; 5.30 및 5.79 (전체 1H, 각각 s) ; 2.50 - 3.95 (9H, m) ; 1.85 - 2.25 (2H, m) ; 1.30 - 1.60 (2H,m) ; 1.43 (9H, s) ; 0.89 (9H, s) ; 0.04 및 0.05 (전체 6H, 각각 s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
3355, 2955, 2931, 2894, 2858, 1668.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 522 (M+H)+
79 (f) (2R) - 3 - [4 - t - 부톡시카르보닐 - 2 -(3,4 - 디클로로페닐 )모르폴린 - 2 - 일] - 1 - 프로판올 t - 부틸디메틸실릴 에테르
(2R)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)아미노]-2-펜탄올 [상기 단계 (e)에 기재된 대로 제조] 을 사용 한다는 것만 제외하고 실시예 76 (b) 에 기재된 것과 같은 방법에 의해 표제 화합물을 92 % 의 수율로 수득한다.
[α]D 24 +58.15 (c=0.54, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
7.40 - 7.65 (3H, m) ; 4.14 (1H, d, J=14Hz) ; 3.42 - 3.75 (5H, m) ; 3.23 (2H, d, J=14Hz) ; 1.15 - 2.00 (4H,m) ; 1.44 및 1.52 (전체 9H, 각각 br s) ; 0.85 (9H, s) ; 0.00 및 0.01 (전체 6H, 각각 s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(CHCl3) :
2957, 2931, 2860, 1668.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 504 (M+H)+
79(g) 3-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]-1- 프로판올
(2R)-3-[4-t-부톡시카르보닐-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]-1-프로판올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (f)에 기재된 대로 제조] 3.43 g (6.80 mmole)을 염화메틸렌 60 ml 에 용해 시킨후, B-브로모카테콜보란 2.98 g (15.0 mmole) 을 생성된 용액에 첨가한다. 그리고 혼합물을 질소 대기하 실온에서 2 시간 교반한다. 마지막에 물 60 ml 를 반응 혼합물에 붓고, 2 시간 더 교반한다. 혼합물은 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매는 감압하에서 증류하여 제거한다. 생성된 잔류물은 염화메틸렌 40 ml 에 용해시키고, 트리에틸아민 1.23 ml (8.87 mmole), 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 1.65 g (7.15 mmole) 및 4-디메틸아미노피리딘 10 mg 을 생성된 용액에 첨가한다. 그 후 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한다. 마지막에 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매는 감압하에서 증류하여 제거한다. 생성된 잔류물은 용리액으로서 염화메틸렌과 아세톤의 7 : 3 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.13 g 을 수득한다.
[α]D 24 +30.78 (c=0.51, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
6.80 - 7.80 (3H, m) ; 6.48 (2H, br s) ; 3.30 - 4.80 (8H, m) ; 3.84 및 3.86 (전체 9H, 각각 s) ; 1.10 - 2.35 (4H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
3426, 2942, 2872, 1632, 1584.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 484 (M+H)+
79(h) 3-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]-1-프로판올 메탄술포네이트
3-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]-1-프로판올 [상기 단계 (g)에 기재된 대로 제조] 을 사용 한다는 것만 제외하고 실시예 70 (e) 에 기재된 것과 같은 방법에 의해 표제의 화합물을 84 % 의 수율로 수득한다.
[α]D 24 +27.87 (c=0.54, 메탄올)
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
6.80 - 7.80 (3H, m) ; 6.50 (2H, s) ; 3.20 - 4.50 (8H, m) ; 3.85 및 3.86 (전체 9H, 각각 s) ; 2.97 (3H, s) ; 1.35 - 2.35 (4H, m).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
3001, 2939, 2875, 2839, 1634, 1585.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 562 (M+H)+
79(i) 1-｛3-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]프로필｝스피로[벤조[c]티오펜-1 (3H),4′-피페리딘]-(2S)- 옥시드
3-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]-1-프로판올 메탄술포네이트 [상기 단계 (h)에 기재된 대로 제조] 을 사용 한다는 것만 제외하고 실시예 76 (g) 에 기재된 것과 같은 방법에 의해 표제의 화합물을 68 % 의 수율로 수득한다.
[α]D 24 +26.97 (c=0.55, 메탄올)
HPLC 분석
컬럼 : YMC-Pack ODS-A (250χ4.6 mmφ)
용리액 : CH3CN:H2O = 40:60, 0.1 % AcONH4
유량 : 1.0 ml/분
잔류 시간 : 23.4 분
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3)δppm :
6.80 - 7.80 (7H, m) ; 6.48 (2H, br s) ; 0.80 - 4.70 (20H, m) ; 4.32 (1H, d, J=17Hz) ; 4.00 (1H, d, J=17Hz) ; 3.84 및 3.86 (전체 9H, 각각 s).
IR 흡수 스펙트럼 νmax cm-1(KBr) :
2940, 2872, 2834, 2771, 1636, 1584.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 687 (M+H)+
실시예 80
1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4- 디메톡시벤젠술포닐 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸}스피로[벤조[C]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 (화합물 번호 3-2055)
80 (a) 2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4- 디메톡시벤젠술포닐 ) 옥사졸리딘 -5-일]에탄올 t- 부틸디메틸실릴 에테르
2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)옥사졸리딘-5-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 실시예 1(f) 의 첫부분에 기술한 바와 같이 제조] 1.00 g (2.72 mmole) 을 피리딘 10 ml 에 용해시키고, 생성된 용액에 3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 773 ㎎ (3.27 mmole) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반후, 빙냉시킨 10 % w/v 의 염산수 100 ml 에 상기 반응 혼합물을 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (부피비 10:1 내지 2:1) 을 용리액으로 사용하여, 생성된 잔류물을 경사 용리법으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 1.27 g 을 백색 결정으로서 수득하였다.
[α]D 24 -5.74 (c = 1.29, 메탄올).
IR 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1 (KBr) :
1588, 1510, 1468, 1264, 1155, 1140.
80 (b) 2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4- 디메톡시벤젠술포닐 ) 옥사졸리딘 -5-일]에탄올 메탄술포네이트
2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)옥사졸리딘-5-일]에탄올 t-부틸디메틸실릴 에테르 [상기 단계 (a) 에 기술한 바와 같이 제조] 1.19 g (2.06 mmole) 을 아세트산, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (부피비 3:3:1) 20 ml 에 용해시키고, 그 생성 혼합물을 질소 대기하에 80 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 교반후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 피리딘 10 ㎖ 에 용해시켰다. 이어서, 생성 용액에 4-디메틸아미노피리딘 23 ㎎ (0.19 mmole) 과 메탄술포닐 클로라이드 0.22 ml (2.84 mmole) 를 빙냉하면서 첨가하였다. 그 혼합물을 질소 대기하에 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반후, 빙냉시킨 10 % w/v 의 염산수 200 ml 에 반응 혼합물을 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (부피비 2:1 내지 1:2) 을 용리액으로 사용하여, 생성된 잔류물을 경사 용리법으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 992 ㎎ 을 백색 결정으로 수득하였다.
[α]D 24 -3.80 (c = 0.5, 메탄올).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
7.33 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.6 및 2.1Hz), 7.14 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11 (1H, d, J=2.1Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.7 및 2.2Hz), 6.80 (1H, d, J=8.7Hz), 5.08 (1H, d, J=5.7Hz), 4.98 (1H, d, J=5.7Hz), 4.11 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (1H, m), 3.70 (2H, AB-q, J=11.3Hz, Δδ=0.08ppm), 2.88 (3H, s), 2.16 (2H, m).
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 540 (M+H)+.
80 (c) 1-{2-[(5R)-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3,4- 디메톡시벤젠술포닐 ) 옥사졸리딘 -5-일]에틸} 스피로 [ 벤조 [c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)- 옥시드
2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)옥사졸리딘-5-일]에탄올 메탄술포네이트 [상기 단계 (b) 에 기술한 바와 같이 제조] 105 ㎎ (0.19 mmole), 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 히드로클로라이드 (제조예 6 에 기술한 바와 같이 제조) 55 ㎎ (0.21 mmole), 탄산수소나트륨 49 ㎎ (0.58 mmole) 및 요오드화 칼륨 48 ㎎ (0.29 mmole) 을 무수 디메틸포름아미드 2 ㎖ 에 현탁시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80 ℃ 에서 8 시간 동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 10 ㎖ 에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물 (부피비 40:1 내지 20:1) 을 용리액으로 사용하여, 생성된 잔류물을 경사 용리법으로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물 82 ㎎ 을 백색 결정으로 수득하였다.
[α]D 24 +2.5 (c = 0.52, 메탄올).
HPLC 분석
칼럼 : YMC-Pack ODS-A (250×4.6㎜φ)
용리액 : CH3CN:H2O = 40:60, 0.1 % AcONH4
유량 : 1.0 ㎖/분
잔류 시간 : 21.4 분.
IR 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1 (KBr) :
1674, 1587, 1509, 1469, 1350, 1264, 1155, 1140, 1039.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 665 (M+H)+.
실시예 81
1-{2-[(2R)-(3,4- 디클로로페닐 )-4-(3,4,5- 트리메톡시벤조일 )모르폴린-2-일]에틸}-1-메틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리디늄]-(2S)-옥시드 요오다이드 (화합물 번호 3- 42 의 요오드화 메틸염 )
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 (상기 실시예 76 에 기술한 바와 같이 제조) 300 ㎎ (0.45 mmole) 을 아세토니트릴 3 ml 에 용해시키고, 생성 용액에 요오드화 메틸 30 ??l (0.48 mmole) 를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 생성 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킴으로써, 표제 화합물 312 ㎎ 을 담황색 결정으로 수득하였다.
[α]D 24 +42.0 (c = 1.0, 메탄올).
HPLC 분석
칼럼 : YMC-Pack ODS-A (250×4.6㎜φ)
용리액 : CH3CN:H2O = 40:60, 0.1 % AcONH4
유량: 1.0 ml/분
잔류 시간 : 9.9 분.
IR 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1 (KBr) :
3444, 1632, 1584, 1464, 1126.
질량 스펙트럼 분석 (FAB) m/z : 687 (유리된 형태, M+).
원소 분석 :
C35H41N2O6SCl2I:
계산치 : C : 51.54 %; H : 5.07 %; N : 3.44 %; S : 3.93 %; Cl : 8.69 %; I : 15.56 %.
실측치 : C : 51.14 %; H : 5.39 %; N : 3.42 %; S : 4.01 %; Cl : 8.50 %; I : 15.96 %.

Claims (37)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물:
    및 하기 식 (Ia) 인 그의 사차 암모늄 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    [식중;
    R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이하며, 각기 페닐기를 나타내며, 상기 페닐기는 비치환되거나 또는 하기 정의 되는 하나 이상의 치환기 α 로 치환되며;
    A 는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고;
    B 는 A 및 R1 으로 표시되는 기 사이의 단일 결합, 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐렌기를 나타내며;
    D 는 산소 원자를 나타내고;
    E 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬렌기, 탄소수 3 내지 6 을 갖는 시클로알칸 - 1, 1 - 디일기, 시클로 알칸 부분에 탄소수 3 내지 6 을 갖는 시클로알칸 - 1, 1 - 디일메틸기, 또는 시클로알칸 부분에 탄소수 3 내지 6 을 갖는 시클로알칸 - 1, 1 - 디 (일메틸)기를 나타내고;
    G 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 4 의 알케닐렌기를 나타내며;
    L 은 식 -C(R4)(R5)- 의 기를 나타내고
    여기에서, R4 및 R5 는 부착된 탄소 원자와 함께 고리 원자수 5 내지 10을 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 상기 기는 비치환 되거나 또는 하기 정의되는 하나 이상의 치환기 β 로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 기는 질소, 산소 및 황원자에서 선택된 단일 헤테로원자를 가지며, 또는 R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기에 융합된 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 페닐기는 비치환 되거나 하기 정의되는 하나 이상의 치환기 α 로 치환되고;
    R7 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내고; 및
    상기 치환기 α 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실릭아실기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 아실아미노기, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알칸술포닐아미노기, 탄소수 1 내지 6 을 갖는 할로알칸술포닐아미노기, 아미노기, 시아노기, 및 탄소수 1 내지 8 을 갖는 알킬렌기 (페닐기와 융합된 시클로알킬기를 형성) 를 나타내며;
    상기 치환기 β 는:
    탄소 원자 치환일 때, 옥소기,
    질소 원자 치환일 때, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 지방족 아실기, 비치환 되거나 또는 하기 정의되는 하나 이상의 치환기 γ 로 치환된 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 비치환 되거나 또는 상기 정의된 하나 이상의 치환기 α 로 치환된 페닐기, 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬기가 상술한 바와 같은 1 내지 3 의 페닐기에 의하여 치환된 아르알킬기에서 선택되고,
    황 원자 치환일 때, 1 또는 2 개의 산소 원자가 술폭시드 또는 술폰기를 형성하고; 및
    상기 치환기 γ 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6 의 지방족 카르복실릭 아실기, 탄소수 1 내지 6 의 알칸술포닐기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알칸술포닐기, 히드록시기, 카르복시기, 알콕시 부분에 탄소수 1 내지 6 을 갖는 알콕시카르보닐기, 탄소수 1 내지 6 의 아실아미노기, 아미노기, 및 시아노기에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, E 가 메틸렌기를 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R2 는 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, A가 카르보닐기인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, B 가 단일 결합인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, G 가 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, G 가 탄소수 2 또는 3 의 알킬렌기인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2 는 동일 하거나 상이하며, 각기 페닐기, 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내고;
    A 는 카르보닐기를 나타내며;
    B 는 단일 결합이고;
    D 는 산소 원자이며;
    G 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기이고;
    L 은 식 -C(R4)(R5)- 의 기를 나타내며;
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 10 고리 원자를 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기 β 로 치환되며, 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택된 단일 헤테로 원자를 가지며, 또는 R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기에 융합된 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 페닐기는 비치환되거나 또는 치환기 α 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, E 가 식 -(CH2)n- (식중, n 은 2 내지 4 의 정수 이다.) 의 기를 나타내는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R2 는 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, A 가 카르보닐기를 나타내는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, B 가 단일 결합을 나타내는 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, D 가 산소 원자를 나타내는 화합물.
  14. 제 9 항에 있어서, G 가 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  15. 제 9 항에 있어서, G 가 탄소수 2 내지 3 의 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  16. 제 9 항에 있어서, n 은 2 또는 3 인 화합물.
  17. 제 9 항에 있어서, n 이 2 인 화합물.
  18. 제 9 항에 있어서,
    R1 및 R2 는 동일 하거나 상이하며, 각기 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내고;
    A 는 카르보닐기를 나타내며;
    B 는 단일 결합을 나타내고;
    D 는 산소 원자를 나타내며;
    G 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기를 나타내고;
    L 은 일반식 -C(R4)(R5)- 의 기를 나타내며;
    R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 10 고리 원자를 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기 β 로 치환되며, 상기 헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택된 단일 헤테로 원자를 가지며, 또는 R4 및 R5 는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐기에 융합된 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 또는 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 페닐기는 비치환되거나 또는 바람직하게는 치환기 α 에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    n 은 2 또는 3 인 화합물
  19. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 하기 식의 기를 나타내는 화합물:
    [J 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬렌기를 나타내고;
    Ar 은 J 및 S 를 함유하는 고리에 융합된 페닐기를 나타내고, 상기 페닐기는 비치환 되거나 또는 치환기 α 로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    S* → O 는 황 원자가 S - 배치를 갖는 술폭시드기를 나타낸다.]
  20. 제 19 항에 있어서, R1 은 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기인 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서, R1 는 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α1 으로 치환된 페닐기를 나타내고; 치환기 α1 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 부터 선택되는 화합물.
  22. 제 19 항에 있어서, R2 가 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기인 화합물.
  23. 제 19 항에 있어서, R2 가 페닐기 또는 1 내지 3 의 할로겐 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  24. 제 19 항에 있어서, A 가 카르보닐기를 나타내는 화합물.
  25. 제 19 항에 있어서, B 가 단일 결합을 나타내는 화합물.
  26. 제 19 항에 있어서, E 가 C1 -4 알킬렌기 또는 C3 -6 시클로알칸 - 1, 1 - 디일기를 함유하는 C3 -8 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  27. 제 19 항에 있어서, E 가 메틸렌, 에틸렌, 디메틸메틸렌, 1, 1 - 디메틸에틸렌, 2, 2- 디메틸에틸렌, 시클로프로판 - 1, 1 - 디일, 시클로부탄 - 1, 1 - 디일, 시클로펜탄 - 1, 1 - 디일, 시클로헥산 - 1, 1 - 디일, 시클로프로판 - 1, 1 - 디일메틸, 시클로부탄 - 1, 1 - 디일메틸, 시클로펜탄 - 1, 1 - 디일메틸 또는 시클로헥산 - 1, 1 - 디일메틸기를 나타내는 화합물.
  28. 제 19 항에 있어서, G 가 C1 -4 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  29. 제 19 항에 있어서, G 가 C2 -3 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  30. 제 19 항에 있어서, J 가 C1 -4 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  31. 제 19 항에 있어서, J 가 메틸렌 또는 에틸렌기를 나타내는 화합물.
  32. 제 19 항에 있어서, 고리 Ar 은 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
  33. 제 19 항에 있어서,
    R1 은 페닐기, 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내고;
    R2 는 페닐기, 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내고;
    A 는 카르보닐기를 나타내고;
    B 는 단일결합을 나타내고;
    D 는 산소원자를 나타내고;
    E 는 C1 -4 알킬렌기, 또는 C3 -6 시클로알칸-1,1-디일기를 함유하는 C3 -8 알킬렌기를 나타내고;
    G 는 C1 -4 알킬렌기를 나타내고;
    J 는 C1 -4 알킬렌기를 나타내고; 및
    고리 Ar 은 페닐기, 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
  34. 제 19 항에 있어서,
    R1 은 페닐기, 또는 1 내지 3 의 치환기 α1 로 치환된 페닐기를 나타내고; 치환기 α1 은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기, 및 탄소수 1 내지 6 의 알콕시기로 부터 선택되며;
    R2 는 페닐기, 또는 1 내지 3 의 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내고;
    A 는 카르보닐기를 나타내고;
    B 는 단일결합을 나타내고;
    D 는 산소원자를 나타내고;
    E 는 메틸렌, 에틸렌, 디메틸메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 시클로프로판-1,1-디일, 시클로부탄-1,1-디일, 시클로펜탄-1,1-디일, 시클로헥산-1,1-디일, 시클로프로판-1,1-디일메틸, 시클로부탄-1,1-디일메틸, 시클로펜탄-1,1-디일메틸 또는 시클로헥산-1,1-디일메틸기를 나타내고;
    G 는 C2 -3 알킬렌기를 나타내고;
    J 는 메틸렌 또는 에틸렌기를 나타내고; 및
    고리 Ar 은 페닐기 또는 1 내지 3 의 치환기 α 로 치환된 페닐기를 나타내는 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물, 및 그의 염 및 에스테르 :
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘];
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로{벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] ;
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2-옥시드 ;
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 ;
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘] ;
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] ;
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2-옥시드 ;
    1-{2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[이소퀴놀린-1(2H),4'-피페리딘]-3(4H)-온 ;
    1-{2-[(5R)-(3,4-디클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(5R)-(4-클로로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(5R)-(4-플루오로페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)옥사졸리딘-5-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(4-플루오로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사히드로-1,4-옥사제핀-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(4-클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사히드로-1,4-옥사제핀-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(4-플루오로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)헥사히드로-1,4-옥사제핀-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐아세틸)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐아세틸)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ;
    1-{2-[(2R)-(4-플루오로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐아세틸)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드 ; 및
    1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-5,5-디메틸-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-2(S)-옥시드.
  36. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 혼합된 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 내지 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항 내지 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항, 제 18 항 내지 제 25 항, 제 26 항 내지 제 31 항, 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에서 청구된 식 (I) 또는 (Ia)의 활성화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 유효량을 함유하는 호흡기 질환 및 염증성 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
  37. 호흡기 질환 및 염증성 질환에서 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용되는 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 내지 제 5 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 10 항 내지 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항, 제 18 항 내지 제 25 항, 제 26 항 내지 제 31 항, 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에서 청구된 식(I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
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