KR100610538B1 - 지환식 아실화 복소환 유도체 - Google Patents

지환식 아실화 복소환 유도체 Download PDF

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Abstract

NK2 수용체에 대한 선택적 길항작용을 가지며, 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 에스테르 또는 기타 유도체 :
[화학식 I]
Figure 112006013722544-pct00271
{식 중,
R1 은 치환가능한 시클로알킬 또는 치환가능한 포화복소환기를 나타내고,
R2 는 아릴기 등을 나타내며,
A 는 메틸렌 등을 나타내고,
B 는 단결합, 알킬렌 등을 나타내고,
D 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
G 는 알킬렌 등을 나타내며,
L 은 -N(R3)-, 또는 -C(R4)(R5)- [식 중, R3 은 아릴 등을 나타내고, R4 는 아릴 등을 나타내며, R5 는 임의 아민화된 알킬 또는 -CO-R6 (식 중, R6 은 알킬 등을 나타냄) 을 나타내거나, 또는 R4 및 R5 가 함께 시클로알칸환 등을 형성할 수 있음] 을 나타내고,
R7 은 알킬을 나타내고,
Z 는 2 개의 수소원자, 또는 산소원자를 나타내고,
n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다}.

Description

지환식 아실화 복소환 유도체{ALICYCLIC ACYLATED HETEROCYCLIC DERIVATIVES}
본 발명은, NK2 수용체에 대한 선택적 길항작용을 갖는 화합물에 관한 것이다.
종래, 타키키닌의 수용체로서, NK1 수용체, NK2 수용체 및 NK3 수용체가 존재하는 것이 알려져 있다. 근년, 타키키닌 길항제로서는, NK1 수용체, NK2 수용체 또는 NK3 수용체의 어느 하나의 수용체에 대하여 선택적인 길항작용을 나타내는 화합물과, 이들 중 복수의 수용체 (예를 들면, NK1 수용체 및 NK2 수용체의 양방) 에 대하여 길항작용을 나타내는 화합물이 개발되고 있고, 타키키닌의 작용을 다면적으로 억제하는 것을 의도한 경우에는, 복수의 수용체에 대하여 길항작용을 나타내는 화합물이 중요하다고 할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 복수의 수용체의 작용을 억제함으로써, 바람직한 약효이외의 작용이 일어나는 빈도가 높아지는 것이 예상되므로, 특정의 수용체에 대하여 선택적으로, 강력한 길항작용을 나타내는 화합물도 역시 중요하다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 유사하다고 생각되는 화합물이 EP-776893 에 개시되어 있으나. 이들 화합물은, NK1 수용체 및 NK2 수용체의 양방에 대하여 길항작용을 나타내는 화합물로, NK2 수용체에 대하여 선택적으로 길항작용을 나타내는 본 발명의 화합물과는 완전히 다른 화합물이다.
현재, NK2 수용체에 대한 선택적 길항작용을 나타내는 화합물로서는, SR48968 (하기 화학식 A 의 화합물) 이 임상시험에 들어가 있고, 또한, SR144190 (하기 화학식 B 의 화합물) 은, SR48968 보다도 강한 NK2 수용체 선택적 길항작용을 갖는다는 보고가 있다 (X. Emonds-Alt et al.,Tachykinins in Health and Disease, September 7-11, 1997 in Cairns, Australia, abstract p. 5).
Figure 112000011230416-pct00001
본 발명자들은, 타키키닌 길항제에 대하여, 오랜 동안 예의연구를 한 결과, 신규인 지환식 아실화 복소환 유도체가, 우수한 NK2 선택적 길항작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 상기 화합물을 유효성분으로 하는, 신규인 의약을 제공하는 것에 있고, 그 의약을 적용할 수 있는 질환으로서는, 예를 들면, 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함하는 중추신경계의 질환 ; AIDS 에서의 치매, 알츠하이머형의 노년성치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 탈수성질환, 근위축성측색경화증, 신경장해, 말초신경장해 및 신경통을 포함하는 신경변성성질환 ; 만성폐색성폐질환, 기관지염, 폐렴, 기관지수축, 천식, 기침을 포함한 호흡기질환 ; 염증성대장질환 (IBD), 건선, 결합조직염, 골관절염, 변성성관절염, 및 관절류머티즘을 포함한 염증성질환 ; 습진 ; 및 비염을 포함한 알레르기질환 ; 덩굴식물에 대한 과민성질환을 포함한 과민성질환 ; 결막염, 춘계결막염, 춘계카타르, 여러가지 염증성안질환에 따른 혈액-안방수관문의 파괴, 안방내압상승, 축동을 포함한 안과질환 ; 접촉성피부염, 아토피성피부염, 담마진 및 그 외의 습진같은 피부염을 포함한 피부질환 ; 알코올의존성을 포함한 탐약증 ; 스트레스에 의한 체성질환 ; 어깨·수증후군을 포함한 반사성교감신경 디스트로피 ; 기분변조 ; 이식편의 거절을 포함한 바람직하지 않은 면역반응 및 전신성홍반성 낭창을 포함함 면역증강, 또는 면역억제제에 관련된 질환 ; 내장을 조절하는 신경의 이상에 의한 질환, 대장염, 궤양성대장염, 클론병을 포함한 소화기질환 ; X 선 조사 및 화학요법제, 독물, 독소, 임신, 전정장해, 술후병, 위장폐색, 위장운동저하, 내장통, 편두통, 두개내압증가, 두개내압감소 또는 각종 약물투여에 따른 부작용에 의해 유발되는 구토를 포함한 구토 ; 방광염, 요실금을 포함한 방광기능질환 ; 교원병, 강피증, 간질감염에 의한 호산구증다증 ; 협심증, 편두통 및 레이노병을 포함한 혈관확장, 또는 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환 ; 편두통, 두통, 치통을 포함한 통증침해수용의 동통 ; 수면무호흡을 들 수 있다. 본 발명의 신규인 의약은, 특히 천식 및/또는 기관지염, 비염, 알레르기, 요실금의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 Ⅰ 으로 표시되는 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 에스테르 또는 그 외의 유도체에 관한 것이다 :
Figure 112000011230416-pct00002
{식 중, R1 은, 탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기, 3 내지 7 원 포화복소환기, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기, 또는, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환된 3 내지 7 원 포화복소환기를 나타내며,
R2 는, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기를 나타내며,
A 는, 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고,
B 는, 단결합, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 4 개의 알킬닐렌기를 나타내며,
D 는, 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
G 는, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기 또는 탄소수 2 내지 4 개의 알케닐렌기를 나타내며,
L 은 화학식 -N(R3)-, 또는 화학식 -C(R4)(R5)- 를 갖는 기
[식 중,
R3 은, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기를 나타내며,
R4 는, 수소원자, 아릴기, 헤테로아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기, 3 내지 7 원 포화복소환기, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기, 또는 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환된 3 내지 7 원 포화복소환기를 나타내며,
R5 는, 저급 알킬기, 아미노기, 아실아미노기, 아실아미노저급 알킬기, 질소원자가 저급 알킬기로 치환된 아실아미노기, 수산기, 아랄킬기로 산소원자가 치환되어 있어도 좋은 히드록시저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 화학식 -CO-R6 (식 중, R6 은, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노잔기, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기, 또는, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기를 나타낸다) 을 갖는 기를 나타내거나, 또는
R4 및 R5 가 함께 되어, 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여, 탄소수 5 내지 8 개의 시클로알칸환, 탄소수 5 내지 8 개의 시클로알켄환, 또는 5 내지 8원 포화복소환 (이 환은, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환되어 있어도 좋고, 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환와 축환하고 있어도 된다) 를 나타낸다.] 를 나타내고,
R7 은 저급 알킬기를 나타내며,
Z 는 2 개의 수소원자 또는 산소원자를 나타내며.
n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다}.
[치환기군 α]
할로겐원자, 저급 알킬기, 할로게노저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르보닐기, 수산기, 저급 지방족 아실기, 저급 지방족 아실아미노기, 아미노기, 및 시아노기
[치환기군 β]
옥소기 및 티올기 ; 및 질소원자상의 치환기로서, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 좋은, 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬기, 저급 알칸술포닐기, 및 아실기.
상기 화합물 중, 바람직한 화합물로서는,
(2) R1 이, 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기, 또는, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기인 화합물,
(3) R1 이, 탄소수 3 내지 6 개의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 또는 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기인 화합물,
(4) R2 가, 아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기인 화합물,
(5) R2 가, 1 내지 3 개의 할로겐원자로 치환된 아릴기인 화합물,
(6) A 가, 메틸렌 또는 카르보닐기인 화합물,
(7) A 가 카르보닐기이고, Z 가 2 개의 수소원자이거나, 또는 A 가 메틸렌기이고, Z 가 산소원자인 화합물,
(8) A 가 카르보닐기인 화합물,
(9) B 가, 단결합인 화합물,
(10) D 가 산소원자인 화합물,
(11) G 가 탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기인 화합물,
(12) G 가 탄소수 2 또는 3 개의 알킬렌기인 화합물,
(13) R3 이 헤테로아릴기 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기인 화합물,
(14) L 이 화학식 -C(R4)(R5)- 를 갖는 기인 화합물,
(15) R4 및 R5 가 함께 되어, 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여, 탄소수 5 내지 8 개의 시클로알칸환, 탄소수 5 내지 8 개의 시클로알켄환, 또는 5 내지 8원 포화복소환 (이 환은, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환되어 있어도 좋고, 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환와 축환하고 있어도 좋다) 을 형성하고 있는 화합물,
(16) R4 및 R5 가 함께 되어, 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여, 탄소수 5 내지 6 개의 시클로알칸환, 탄소수 5 내지 6 개의 시클로알켄환, 또는 5 또는 6 원 포화복소환 (이 환은 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환되어 있어도 좋고, 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환와 축환하고 있어도 좋다) 을 형성하고 있는 화합물,
(17) R4 및 R5 가 함께 되어, 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여, 시클로펜탄환, 시클로펜텐환, 테트라히드로티오펜환, 테트라히드로티오펜술폭시드환, 테트라히드로티오펜술폰환 또는 피페리딘환 (이 환은 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환되어 있어도 좋고, 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환 또는 치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환와 축환하고 있어도 좋다) 을 형성하고 있는 화합물,
(18) Z 가 2 개의 수소원자인 화합물,
(19) n 이 0 또는 1 인 화합물 및,
(20) n 이 1 인 화합물,
그 약리상 허용되는 염, 그 에스테르 및 그 외의 유도체를 들 수 있다.
또한, 상기에 있어서, (2) 및 (3);(4) 및 (5);(6) 내지 (8);(9);(10);(11) 및 (12);(13);(14) 내지 (17);(18); 그리고 (19) 및 (20) 의 10군의 각 군에서 선택된 요소를 임의로 조합한 화합물도 바람직하다.
특히 바람직한 화합물로서는,
(21) 하기로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 에스테르 또는 그 유도체이다 :
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르본산아미드, 및
·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르본산아미드.
또한, 본 발명의 신규한 의약은 상기 (1) 내지 (21) 에서 선택되는 것 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 약리상 허용되는 염, 그 에스테르 또는 그 외의 유도체를 유효성분으로 함유하며, 특히 타키키닌 개재성 질환 (예컨대, 천식 및/또는 기관지염, 비염, 알레르기, 요실금 등) 의 예방제 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ 에 있어서,
R1 및 R4 의 정의에 있어서의「탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기」및「치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기」의「탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기」로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 들 수 있다.
그리고, 상기「탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기」는「아릴 환」,「헤테로아릴 환」,「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환」또는「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환」과 축환하고 있어도 된다. (여기서,「아릴 환」그리고「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환」의「아릴 환」이란, 벤젠환, 인덴환, 나프탈렌환, 페난트렌환, 안트라세닐환과 같은 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소환을 나타내고, 바람직하게는 벤젠환을 나타낸다. 「헤테로아릴 환」그리고「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환」의「헤테로아릴 환」이란, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 포함하는 5 내지 7 원 방향족 복소환을 나타내며, 예컨대 푸란환, 티오펜환, 피롤환, 아제핀환, 피라졸환, 이미다졸환, 옥사졸환, 이속사졸환, 티아졸환, 이소티아졸환, 1,2,3-옥사디아졸환, 트리아졸환, 테트라졸환, 티아디아졸환, 피란환, 피리딘환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환과 같은 환을 들 수 있고, 바람직하게는 질소원자를 적어도 1 개 포함하며, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 있어도 좋은 5 내지 7 원 방향족 복소환기를 나타내고, 예컨대 피롤환, 아제핀환, 피라졸환, 이미다졸환, 옥사졸환, 이속사졸환, 티아졸환, 이소티아졸환, 1,2,3-옥사디아졸환, 트리아졸환, 테트라졸환, 티아디아졸환, 피리딘환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환과 같은 기를 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는 피리딘환, 이미다졸환, 옥사졸환, 피리진환 및 티아졸환이다) 이와 같은 환식 기와 축환한「탄소수 3 내지 7 개의 시클로알킬기」로서는, 예컨대 벤조시클로부테닐, 인다닐, 4,5,6,7-테트라로인다닐, 테트라히드로나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀릴과 같은 기를 들 수 있다.
R1 및 R4 의 정의에 있어서의「3 내지 7 원 포화 복소환기」및「치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환된 3 내지 7 원 포화 복소환기」의「3 내지 7 원 포화 복소환기」란, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 포함하는 3 내지 7 원 비방향족 복소환기이고, 바람직하게는 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 포함하는 5 또는 6 원 비방향족 복소환기이고, 가장 바람직하게는 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 또는 6 원 비방향족 복소환기이다. 이와 같은 기로서는, 예컨대 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 아제피닐과 같은 기를 들 수 있다.
이들 기는 상술한「아릴 환」,「헤테르아릴 환」,「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환」또는「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환」과 동일한 환식 기와 축환하여도 되며, 이와 같은 기로서는 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 들 수 있다.
또한,「치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환된 5 내지 7 원 포화 복소환기」로서는, 예컨대 2-옥소옥사졸리디닐, 2-옥소티아졸리디닐 등을 들 수 있다.
R2, R3 및 R4 의 정의에 있어서의「아릴기」, R2, R3, R4 및 R6 의 정의에 있어서의「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기」의「아릴기」그리고「치환기군 β」의 정의에 있어서의「질소원자상의 치환기로서, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 좋은 아릴기」의「아릴기」란, 예컨대 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐과 같은 탄소수 5 내지 14 개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐기이다.
그리고, 상기「아릴기」는 탄소수 3 내지 10 개의 시클로알킬기와 축환하고 있어도 되며, 예컨대 5-인다닐과 같은 기를 들 수 있다.
R2, R3 및 R4 의 정의에 있어서의「헤테로아릴기」그리고 R2, R3, R4 및 R6 의 정의에 있어서의「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴기」의「헤테로아릴기」란, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 포함하는 5 내지 7 원 방향족 복소환기를 나타내며, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는 질소원자를 적어도 1 개 포함하며, 산소원자 또는 황원자를 포함하고 있어도 좋은 5 내지 7 원 방향족 복소환기를 나타내고, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 피리딜, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐 및 티아졸릴이다.
그리고, 상기「헤테로아릴기」는 다른 환식 기와 축환하고 있어도 되고, 예컨대 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 퀴녹사릴과 같은 기를 들 수 있다.
B 및 G 의 정의에 있어서의「탄소수 1 내지 4 개의 알킬렌기」란, 예컨대 메 틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌과 같은 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 들 수 있다.
B 에 대하여 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이다.
G 에 대하여 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는 에틸렌, 트리메틸렌이고, 가장 바람직하게는 에틸렌이다.
B 및 G 의 정의에 있어서의「탄소수 2 내지 4 개의 알케닐렌기」란, 에테닐렌, 2-프로페닐렌, 1-메틸-2-프로페닐렌, 2-메틸-2-프로페닐렌, 2-에틸-2-프로페닐렌, 2-부테닐렌과 같은 탄소수 2 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기를 들 수 있고, 바람직하게는 에테닐렌, 2-프로페닐렌 또는 3-부테닐렌이고, 더욱 바람직하게는 에테닐렌 또는 2-프로페닐렌이다.
R5, R6, R7 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의「저급 알킬기」; R5 의 정의에 있어서의「질소원자가 저급 알킬기로 치환된 아실아미노기」의「저급 알킬기」; R5 의 정의에 있어서의「아랄킬기로 산소원자가 치환되어 있어도 좋은 히드록시 저급 알킬기」의「저급 알킬기」; R5 의 정의에 있어서의「아실아미노 저급 알킬기」의「저급 알킬기」그리고 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의「질소원자상의 치환기로서, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬기」의「저급 알킬기」란, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
R5 의 정의에 있어서의「아실아미노기」의「아실」,「아실아미노 저급 알킬기」의「아실」및「질소원자가 저급 알킬기로 치환된 아실아미노기」의「아실」그리고 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의「질소원자상의 치환기로서, 아실기」의「아실」이란, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노닐카르보닐, 데실카르보닐, 3-메틸노닐카르보닐, 8-메틸노닐카르보닐, 3-에틸옥틸카르보닐, 3,7-디메틸옥틸카르보닐, 운데실카르보닐, 도데실카르보닐, 트리데실카르보닐, 테트라데실카르보닐, 펜타데실카르보닐, 헥사데실카르보닐, 1-메틸펜타데실카르보닐, 14-메틸펜타데실카르보닐, 13,13-디메틸테트라데실카르보닐, 헵타데실카르보닐, 15-메틸헥사데실카르보닐, 옥타데실카르보닐, 1-메틸헵타데실카르보닐, 노나데실카르보닐, 아이코실카르보닐, 헤나이코실카르보닐과 같은 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기, 아크릴카르보닐, 프로피오닐카르보닐, 메타크릴카르보닐, 크로토닐카르보닐, 이소크로토닐카르보닐, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화알킬카르보닐기 등의「지방족 아실기」; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의「방향족 아실기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의「알콕시카르보닐기」; 비닐카르보닐, 알릴카르보닐과 같은「알케닐카르보닐기」; 벤질카르보닐, 페나실, 4-메톡시벤질카르보닐, 3,4-디메톡시벤질카르보닐, 2-니트로벤질카르보닐, 4-니트로벤질카르보닐과 같은 1 내지 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴 환이 치환되어 있어도 좋은「아랄킬카르보닐기」; 메탄술포닐, 에탄술포닐, 1-프로판술포닐과 같은「저급 알칸술포닐기」; 트리플루오로메탄술포닐, 펜타플루오로에탄술포닐과 같은 플루오르화된「저급 알칸술포닐기」및 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐과 같은「아릴술포닐기」를 들 수 있고, 바람직하게는「지방족 아실기」,「방향족 아실기」및「저급 알칸술포닐기」이다.
R5, R6 및 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의「저급 알콕시기」그리고 [치환기군 α] 의 정의에 있어서의「저급 알콕시카르보닐기」의「저급 알콕시기」란, 상기「저급 알킬기」가 산소원자에 결합한 기를 말하며, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이다.
R5 의 정의에 있어서의「아랄킬기로 산소원자가 치환되어 있어도 좋은 히드록시저급 알킬기」의「아랄킬기」및 [치환기군 β] 의 정의에 있어서의「질소원자상의 치환기로서, 치환기군 α 로 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기」의「아랄킬기」란, 상기「아릴기」가 상기「저급 알킬기」에 결합한 기를 말하며, 예컨대 벤질, α-나프틸메닐, β-나프틸메틸, 인데닐메틸, 페난트레닐메틸, 안트라세닐메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실, 6-나프틸헥실을 들 수 있으며, 바람직하게는「아릴기」부분이 벤젠이고,「저급 알킬기」의 탄소수가 1 내지 4 개인「아랄킬기」이고, 더욱 바람직하게는 벤질기 및 페네틸기이다.
R4 및 R5 가 함께 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여 형성하는「탄소수 5 내지 8 개의 시클로알칼환」으로서는, 예컨대 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로헵탄환, 시클로옥탄환을 들 수 있다. 바람직하게는「탄소수 5 내지 6 개의 시클로알칸환」이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜탄환이다.
R4 및 R5 가 함께 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여 형성하는「탄소수 5 내지 8 개의 시클로알켄환」으로서는, 예컨대 시클로프로펜환, 시클로부텐환, 시클로펜텐환, 시클로헥센환, 시클로헵텐환, 시클로옥텐환을 들 수 있다. 바람직하게는「탄소수 5 내지 6 개의 시클로알켄환」이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜텐환이다.
R4 및 R5 가 함께 이들이 결합하고 있는 탄소원자를 포함하여 형성하는「5 내지 8 원 포화 복소환」의「5 내지 8 원 포화 복소환」이란, 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 포함하는 5 내지 8 원 포화 복소환 (이 환이 황원자를 함유하는 경우, 그 황원자는 술폭시 또는 술폰이어도 된다) 이고, 바람직하게는 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 3 개 포함하는 5 또는 6 원 포화 복소환이고, 가장 바람직하게는 황원자, 산소원자 또는/및 질소원자를 1 내지 2 개 포함하는 5 원 포화 복소환이다. 이와 같은 환으로서는, 예컨대 이미다졸리딘환, 옥사졸리딘환, 피롤리딘환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로티오펜환, 테트 라히드로티오펜술폭시드환, 테트라히드로티오펜술폰환 및 피페리딘환과 같은 환을 들 수 있다.
그리고, 이들「탄소수 5 내지 8 개의 시클로알칸환」,「탄소수 5 내지 8 개의 시클로알켄환」및「5 내지 8 원 포화 복소환」은, 치환기군 α 및 치환기군 β 에서 선택되는 기로 1 내지 2 개 치환되어 있어도 좋고, 상술한「아릴 환」,「헤테로아릴 환」,「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴 환」또는「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 헤테로아릴 환」과 축환하여도 된다. 이와 같은 환으로서는, 예컨대 4-옥소-1-페닐이미다졸리딘환, 2-옥소-3-페닐옥사졸리딘환, 3-벤질-2-옥소옥사졸리딘환, 1-메틸술포닐-2,3-디히드로인돌환, 1,3-디히드로이소벤조푸란환, 1-옥소-2,3-디히드로벤조[b]티오펜환, 1,3-디히드로벤조[c]티오펜환, 2-옥소-1,3-디히드로벤조[c]티오펜환, 2,2-디옥소-1,3-디히드록벤조[c]티오펜환, 1,4-디히드로-3-이소퀴놀론환, 인단환, 1-히드록시인단환, 2-히드록시인단환, 1-옥소인단환, 2-옥소인단환, 1,2-디옥소인단환, 인덴환 등을 들 수 있다.
R6 의 정의에 있어서의「아민잔기」란, 아미노기 ; 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노와 같은「저급 알킬기」가 1 내지 2 개 치환한 아미노기 ; 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 디시클로펜틸아미노, 디시클로헥실아미노와 같은「탄소수 5 내지 7 개의 시클로알킬기」가 1 내지 2 개 치환한 아미노기 ; 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노와 같은 질소원자를 환내에 갖는 포화환상 아미노잔기; 아닐린, 벤질아미노, N-메틸아닐린, N-메틸벤질아미노와 같은, 질소원자가 「저급 알킬기」로 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 아랄킬아미노기; 피리딜아미노, N-메틸피리딜아미노, N-에틸피리딜아미노와 같은 질소원자가 「저급 알킬기」로 치환되어 있어도 좋은 헤테로아릴아미노기 등의 질소원자로 결합하는 아민잔기를 들 수 있고, 바람직하게는 아미노기; 「저급 알킬기」가 1 내지 2 개 치환된 아미노기; 피롤리디노, 피페리디노, 피페라디노, N-메틸피페라디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노와 같은 질소원자를 환내에 갖는 포화환상 아민잔기 및 아닐린, 벤질아미노, N-메틸아닐린, N-메틸벤질아미노와 같은, 질소원자가 「저급 알킬기」로 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 아랄킬아미노기이다.
「치환기군 α」의 정의에서의 「할로겐원자」는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자이다.
「치환기군 α」의 정의에서의 「할로게노저급 알킬기」는, 상기 「할로겐원자」가 「저급 알킬기」에 결합한 기를 말하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디브로모에틸과 같은 기를 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸 및 2-플루오로에틸이다.
「치환기군 α」의 정의에서의 「저급 지방족 아실기」및 「저급 지방족 아실아미노기」의 「저급 지방족 아실기」는, 탄소수 2 내지 7 개의 지방족 아실기를 말하고, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피바로일, 발레릴 및 이소발레릴을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸 및 프로피오닐이다.
R2 의 정의에서의 「치환기군 α 에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 아릴기」에 대해, 바람직하게는 「할로겐원자」로 1 내지 3 개 치환된 아릴기이고, 더욱 바람직하게는 「할로겐원자」로 1 내지 3 개 치환된 페닐기이다.
「그 약리상 허용되는 염」은, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 을 염으로 할 수 있으므로 그 염을 나타낸다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 과 산에 의해 형성되는 염으로는, 바람직하게는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 유기산염; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 과 염기에 의해 형성되는 염으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알카리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알카리토류 금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질펜에틸아민염, 피페라딘염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
또, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은, 분자내의 피페리디노기의 질소원자를 R7 기로 수식함으로써 4 급 아민으로 할 수 있기 때문에, 이러한 양이온을 갖는 화합물과, 음이온 (음이온이 되는 것이라면 특별히 한정되지 않고, 예컨대 염소이온, 요오드이온과 같은 할로겐이온을 들 수 있다) 과의 염도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대기중에 방치해 둠으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나 수화물로 되는 경우가 있으며, 그러한 염도 본 발명에 포함된다.
「그 에스테르」는, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 을 에스테르로 할 수 있으므로, 그 염을 말하고, 이러한 에스테르로는 「수산기의 에스테르」및 「카르복시기의 에스테르」를 들 수 있으며, 각각의 에스테르잔기가 「일반적 보호기」또는 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열(開裂)할 수 있는 보호기」인 에스테르를 말한다.
「일반적 보호기」는, 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기를 말한다.
「수산기의 에스테르」에 이러한 「일반적 보호기」로는, 바람직하게는 상기 「저급 지방족 아실기」; 상기 「방향족아실기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2 개의 아릴기로 치환된 트리저급 알킬실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노저급 알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의 「치환에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안스릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 3,5-디(트리플루오로메틸)벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급 알킬, 할로게노저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴 환이 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 「아랄킬기」; 상기 「저급 알콕시카르보닐기」; 상기 「아랄킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.
「카르복시기의 에스테르」에 이러한 「일반적 보호기」로는, 바람직하게는, 상기 「저급 알킬기」; 에스테르, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 저급 알케닐기; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 저급 알키닐기; 상기 「할로게노저급 알킬」; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 히드록시 「저급 알킬기」; 아세틸메틸과 같은 「저급 지방족 아실」-「저급 알킬기」; 상기 「아랄킬기」; 상기 「실릴기」를 들 수 있다.
「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기 」는, 인체내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열하여, 프리한 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하며, 그러한 유도체인지 아닌지는, 래트나 마우스와 같은 실험동물에 정맥주사에 의해 투여한 다음 그 후의 동물의 체액을 조사하여 근본이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있고,
「수산기의 에스테르」에 이러한 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」는, 바람직하게는, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피바로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피바로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피바로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-비파로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피바로일옥시펜틸, 1-피바로일옥시헥실과 같은 1-(「저급 지방족 아실」옥시)「저급 알킬기」, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(「시클로알킬」카르보닐옥시)「저급 알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 1-(「방향족아실」옥시)「저급 알킬기」등의 1-(아실옥시)「저급 알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부 틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (저급 알콕시카르보닐옥시)알킬기; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥솔레닐메틸기; 등의 「카르보닐옥시알킬기」; 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」; 상기 「저급 지방족 아실기」; 상기 「방향족아실기」; 「숙신산의 하프에스테르염 잔기」; 「인산에스테르염 잔기」; 「아미노산 등의 에스테르형성 잔기」; 카르바모일기; 1 내지 2 개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기; 및 피바로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있고, 바람직하게는 「카르보닐옥시알킬기」이다.
한편, 「카르복시기의 에스테르」에 이러한 「생체내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법으로 개열할 수 있는 보호기」로는 바람직하게는 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬기, 2-메톡시에톡시메 틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시 저급 알킬기, 페녹시메틸과 같은 「아릴」옥시「저급 알킬기」, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 저급 알콕시 저급 알킬기 등의 「알콕시 저급 알킬기」; 메톡시카르보닐메틸과 같은「「저급 알콕시」카르보닐「저급 알킬기」」; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 「시아노「저급 알킬기」; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 「「저급 알킬」티오메틸기」; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 「「아릴」티오메틸기」; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 「할로겐으로 치환되어 있어도 되는「저급 알킬」술포닐「저급 알킬기」」; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 「「아릴」술포닐「저급 알킬기」」; 상기 「1-(아실옥시)「저급 알킬기」」; 상기 「푸탈리딜기」; 상기「아릴기」; 상기「저급 알킬기」; 카르복시메틸과 같은「카르복시알킬기」; 페닐알라닌과 같은 「아미노산의 아미드형성잔기」를 들 수 있다.
「그 밖의 유도체」란 본 발명의 화합물(Ⅰ) 이 아미노기 및/또는 카로복시기를 갖는 경우, 상기「약리상 허용되는 염」 및 상기「그 에스테르」이외의 유도체로 할 수 있기 때문에, 그 유도체를 나타낸다. 그러한 유도체로는 예컨대 아미드유도체를 들 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ) 은 분자내에 부제중심을 가지며 각각이 R 배위, S 배위인 입체이방성이 존재하지만, 그 각각 또는 이들의 임의 비율의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
발명의 실시형태
본 발명의 지환식 아실화 복소환유도체는 이하에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 A 은 화학식Ⅰ 에서 Z 가 2 개의 수소원자인 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112000011230416-pct00003
상기 식 중,
R1, R2, A, B, D, G, L 및 n 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다.
Y 및 Y' 는 통상 구핵잔기로서 탈리되는 기이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐원자 ; 트리클로로메틸옥시와 같은 트리할로게노메틸옥시기 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있으며, 더 바람직하게는 할로겐원자 및 저급 알칸술포닐옥시기이다.
R8 은 수소원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다. 수산기의 보호기란 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법으로 개열할 수 있는「반응에서의 보호기」를 나타내고, 상기 「수산기의 에스테르에 이러한 일반적 보호기」와 동일한 기를 들 수 있다.
단계 A1 는 화합물(Ⅱ) 과 화합물(Ⅲ) 을 용매 중 염기 존재하에 반응시키고 화합물(Ⅱ) 의 이미노기가 식-A-B-R1 를 갖는 기 (식 중, A, B 및 R1 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 로 수식된 화합물(Ⅳ) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로화합물류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있으며, 더 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 및 에테르류이고, 가장 바람직하게는 메틸렌클로리드 및 테트라히드로푸란이다.
사용되는 염기로는 통상 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1.5-디아지비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아지비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아지비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 과 같은 유기염기류를 들 수 있으며, 더 바람직하게는 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이다.
반응온도는 -20℃ 내지 100℃ 에서 행해지지만, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃ 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매 종류에 따라 다르지만, 통상 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12 시간이다.
또, A 가 카르보닐기를 나타내는 화합물(Ⅲ) 과 반응시키는 경우에는 화학식 R1-B-A-OH 를 갖는 화합물 (식 중, A, B 및 R1 는 상기와 동일한 의의를 나타낸다) 을 사용하여 용매 중 염기 존재 또는 비존재하에 「결합제」로 반응시킴으로써도 달성할 수 있다.
사용되는「결합제」로는
(1) 디에틸포스포릴시아지드, 디페닐포르포릴아지드와 같은 인산에스테르류와 하기 염기의 조합 ;
(2) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류 ; 상기 카르보디이미드류와 하기 염기의 조합 ; 상기 카르보디이미드류와 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시류의 조합 ;
(3) 2,2'-디피리딜 디술파이드, 2,2'-디벤조티아졸릴 디술파이드와 같은 디술파이드류와 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀과 같은 포스핀류의 조합 ;
(4) N,N'-디숙신이미딜카보네이트, 디-2-피리딜 카보네이트, S.S'-비스(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)디티오카보네이트와 같은 카보네이트류 ;
(5) N,N'-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉클로라이드와 같은 포스피닉클로라이드류 ;
(6) N,N'-디숙신이미딜옥자레이트, N,N'-디푸탈이미드옥자레이트, N,N'-비스(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미딜)옥자레이트, 1,1'-비스(벤조트리아졸릴)옥자레이트, 1,1'-비스(6-클로로벤조트리아졸릴)옥자레이트, 1,1'-비스(6-트피플루오로메틸벤조트리아졸릴)옥자레이트와 같은 옥자레이트류 ;
(7) 상기 포스핀류와 아조디카르복실산류디에틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르복실산에스테르 또는 아조디카르복시아미드류의 조합 ; 상기 포스핀류와 하기 염기의 조합 ;
(8) N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-술포나아트와 같은 N-저급 알킬-5-아릴이소옥사졸륨-3'-술포나아트류 ;
(9) 디-2-피리딜디셀레니드와 같은 디헤테로아릴디셀레니드류 ;
(10) p-니트로벤젠술포닐트리아졸리드와 같은 아릴술포닐트리아졸리드류 ;
(11) 2-클로루-1-메틸피리디늄 요오다이드와 같은 2-할로-1-저급 알킬피리디늄 할라이드류 ;
(12) 1,1'-옥사자릴디이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸과 같은 이미다졸류 ;
(13) 3-에틸-2-클로로-벤조티아졸륨 플루오로볼레이트와 같은 3-저급 알킬-2-할로겐-벤조티아졸륨 플루오로볼레이트류 ;
(14) 3-메틸-벤조티아졸-2-세론과 같은 3-저급 알킬-벤조티아졸-2-세론류 ;
(15) 페닐디클로로포스페이트, 폴리포스페이트에스테르와 같은 포스페이트류 ;
(16) 클로로술포닐이소시아네이트와 같은 할로게노술포닐이소시아네이트류 ;
(17) 트리메틸실릴클로리드, 트리에틸실릴클로리드와 같은 할로게노실란류 ;
(18) 메탄술포닐클로리드와 같은 저급 알칸술포닐할라이드와 하기 염기의 조합 ;
(19) N,N,N',N'-테트라메틸클로로포르마미듐클로리드와 같은 N,N,N',N'-테트라저급 알킬할로게노포르마미듐클로리드류를 들 수 있으나, 바람직하게는 상기(1) 이다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 헥산, 헵탄과 같은 지방족 탄화 수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
사용되는 염기로는 통상 반응에서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기류를 들 수 있다.
또한, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘은 다른 염기와 조합하여 촉매량을 사용할 수도 있으며, 또, 반응을 효과적으로 행하기 위해 몰레큘러 시브와 같은 탈수제, 벤질트리에틸암모늄클로리드, 테트라부틸암모늄클로리드와 같은 제4급암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6과 같은 크라운에테르류, 3,4-디히드로-2H-피리드[1,2-a]피리미딘-2-온과 같은 산보촉제 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는 -20℃ 내지 80℃ 에서 행해지지만, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매 종류에 따라 다르지만, 통상 10 분간 내지 3 일간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 1 일간이다.
단계 A2 는 화합물(Ⅳ) 의 R8 기를 제거한 후 생성된 수산기를 염기 존재하 또는 비존재하에서 이탈기 (Y') 로 변환하며 화합물(Ⅴ) 을 제조하는 공정이다.
R8 기의 제거는 그 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 이 기술 분야에서 주지된 방법으로 이하와 같이 실시된다.
R8 기로서 실릴기를 사용한 경우에는 통상 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 수소산, 플루오르화 수소산-피리딘, 플루오르화 칼륨과 같은 불소음이온을 생성하는 화합물에서 처리하거나, 아세트산, 메탄술폰산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, B-브로모카테콜보란과 같은 유기산 또는 염산과 같은 무기산에서 처리함으로써 제거할 수 있다.
또한, 불소음이온에 의해 제거되는 경우에 포름산, 아세트산, 프로피온산과 같은 유기산을 첨가함으로써 반응을 촉진시킨다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시킨 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 물 ; 아세트산과 같은 유기산 및 이들 혼합용매를 들 수 있다.
반응온도 및 반응시간은 특별히 한정되지는 않지만, 통상 0℃ 내지 150℃ (바람직하게는 10℃ 내지 100℃) 에서 1 시간 내지 48 시간 (바람직하게는 2 시간 내지 12 시간) 실시된다.
R8 기가 아르알킬기 또는 아르알킬옥시카르보닐기인 경우에는 통상 용매 중 환원제와 접촉시킴으로써 (바람직하게는 촉매하에 상온에서 접촉환원) 제거되는 방법 또는 산화제를 사용하여 제거하는 방법이 바람직하다.
접촉환원에 의한 제거에서 사용되는 용매로는 본 반응에 관여하지 않은 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 헥산, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 아세트산에틸, 아세트산프로필과 같은 에스테르류, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류, 포름산, 아세트산과 같은 지방산류, 물 또는 이들 혼합용매가 바람직하고, 더 바람직하게는 알콜류, 지방산류, 알콜류와 에테르류의 혼합용매, 알콜류와 물의 혼합용매, 또는 지방산류와 물의 혼합용매이다.
사용되는 촉매로는 통상 접촉환원반응에 사용되는 것이라면 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 파라듐탄소, 파라듐흑, 라니-니켈, 산화백금, 백금흑, 로듐-산화알루미늄, 트리페닐포스핀-염화로듐, 파라듐-황산바륨을 사용할 수 있다.
압력은 특별히 한정되지는 않지만, 통상 1 내지 10 기압에서 행해진다.
반응온도 및 반응시간은 출발물질, 용매 및 촉매 종류 등에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 100℃ (바람직하게는 20℃ 내지 70℃), 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 24 시간) 이다.
산화에 의한 제거에 사용되는 용매로는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 함수유기용매이다.
이 같은 유기용매로서 바람직하게는 아세톤과 같은 케톤류, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류를 들 수 있다.
사용되는 산화제로는 산화에 사용되는 화합물이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트 (CAN), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이 사용된다.
반응온도 및 반응시간은 출발물질, 용매 및 촉매의 종류 등에 따라 다르지만 통상 0 내지 150 ℃ 에서 10 분 내지 24 시간 실시된다.
또한, 액체 암모니아 중 또는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올 중에 있어서 －78 내지 －20 ℃ 에서, 금속리튬, 금속나트륨과 같은 알칼리금속류를 작용시킴으로써도 제거할 수 있다.
또한, 용매 중, 염화알루미늄-요오드화 나트륨, 또는 트리메틸실릴이오다이드와 같은 알킬실릴할라이드류를 사용하여도 제거할 수 있다.
사용되는 용매로는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지 만 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합용매가 사용된다.
반응온도 및 반응시간은 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만 통상은 0 내지 50 ℃ 에서 5 분 내지 3 일간 실시된다.
그리고, 반응기질이 황원자를 갖는 경우에는 바람직하게는 염화알루미늄-요오드화 나트륨이 사용된다.
R8 기가 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 경우에는 용매 중, 염기로 처리함으로써 제거된다.
사용되는 염기로는 화합물의 다른 부분에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 나트륨메톡시드와 같은 금속알콕시드류 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨과 같은 알칼리금속수산화물 또는 암모니아수, 진한 암모니아-메탄올과 같은 암모니아류가 사용된다.
사용되는 용매로는 통상의 가수분해반응에 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 물 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류 등의 유기용매 또는 물과 상기 유기용매의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도 및 반응시간은 출발물질, 용매 및 사용되는 염기 등에 따라 다르며, 특별히 한정되지 않지만 부반응을 억제하기 위하여 통상은 0 내지 150 ℃ 에서 1 내지 10 시간 실시된다.
R8 기가 저급 알콕시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 테트라히드로프라닐기, 테트라히드로티오프라닐기 또는 치환된 에틸기인 경우에는 통상 용매 중에서 산으로 처리함으로써 제거된다.
사용되는 산으로는 통상, 브렌스테드산 또는 루이스산으로서 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 바람직하게는 염화수소 ; 염산, 황산, 질산과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산 등의 브렌스테드산 ; 삼불화붕소와 같은 루이스산이지만 다우엑스 50 W 와 같은 강산성의 양이온교환수지도 사용할 수 있다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로소르브와 같은 알코올류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 물, 또는 이들의 혼합용매가 적합하며, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에스테르류 또는 에테르류이다.
반응온도 및 반응시간은 출발물질, 용매 및 사용되는 산의 종류·농도 등에 따라 다르지만 통상은 －10 내지 100 ℃ (바람직하게는 －5 내지 50 ℃) 에서 5 분 내지 48 시간 (바람직하게는 30 분 내지 10 시간) 이다.
R8 기가 알케닐옥시카르보닐기인 경우에는 통상 R8 기가 상기 지방족 아실기, 방향족 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 경우의 제거반응 조건과 동일하게 하여 염기와 처리함으로써 달성된다.
그리고, 알릴옥시카르보닐의 경우에는 특히 파라듐 및 트리페닐포스핀, 또는 비스(메틸디페닐포스핀) (1,5-시클로옥탄디엔)이리듐 (I)·헥사플루오로포스페이트를 사용하여 제거하는 방법이 간편하며 부작용이 적게 실시할 수 있다.
후단의 반응에 사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 에테르, 테르라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 아미드류이다.
사용되는 염기로는 통상의 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 N-메틸모르포린, 트리에틸아민, 트리프로필아미드, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)- 4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기염기류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘이며, 가장 바람직하게는 피리딘을 용매로 사용하고, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 촉매량 첨가함으로써 달성된다.
반응온도는 －20 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 －10 ℃ 내지 20 ℃ 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만 통상 15 분간 내지 24 시간이며, 바람직하게는 30 분간 내지 6 시간이다.
이탈기 (Y') 를 형성하는 시약으로는 대응하는 할로겐화물을 사용하고, 이러한 시약으로는 예컨대 메탄술포닐클로리드, P-톨루엔술포닐클로리드와 같은 술포닐할라이드를 들 수 있다.
단계 A3 은 화합물 (V) 과 화합물 (Ⅵ) 을 용매 중, 염기의 존재하에 반응시켜 본원 발명의 화합물 (I) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤 젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로화합물류 ; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 아미드류, 에테르류 및 니트릴류이며, 가장 바람직하게는 아미드류이다.
사용되는 염기로는 통상의 반응에 있어서 염기로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 바람직하게는 요오드화 칼륨과 같은 금속요오드화물과, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 또는 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기염기류와의 조합, 혹은 N-메틸모르포린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5- 디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기염기류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 금속요오드화물과 무기염기류의 조합이며, 가장 바람직하게는 금속요오드화물과 알칼리금속탄산수소염류의 조합이다.
반응온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 에서 실시되는데 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
반응시간은 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만 통상 30 분간 내지 48 시간이며, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응식 B 는 화학식 Ⅰ 에 있어서, n 이 0 이고, Z 가 산소원자인 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112000011230416-pct00004
상기 식 중,
R1, R2, A, B, D, G, L 및 Y' 는 상기와 동일한 의미이다.
R9 는 수산기의 보호기이고, R8 의 정의에 있어서의「반응에 있어서의 보호기」와 동일한 기이다.
R10 은 이미노기의 보호기이고, 예컨대 상기「저급 지방족 아실기」; 상기「방향족 아실기」; 상기「저급 알콕시카르보닐기」; 상기「알케닐옥시카르보닐기」; 상기「아르알킬옥시카르보닐기」; 또는 상기「실릴기」를 들 수 있고, 바람직하게는 저급 알콕시카르보닐기이며, 더욱 바람직하게는 tert-부톡시카르보닐이다.
단계 B1 은 디올화합물 (Ⅷ) 의 1 급 수산기를 이탈기로 변환하고, 이어서 아민화합물 (Ⅸ) 의 아미노기와 치환시켜 아미노화합물 (Ⅹ) 을 제조하는 공정이다.
디올화합물 (Ⅷ) 의 1 급 수산기를 이탈기로 변환하는 반응은 상기 단계 A2 의 후단의 반응에 준거하여 실시된다.
후단의 치환반응은 통상, 용매 중, 금속염을 사용하여 실시된다.
사용되는 용매로는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다. 바람직하게는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴이다.
사용되는 금속염으로는 예컨대 과염소산리튬, 과염소산마그네슘, 과염소산나트륨 등의 금속과염소산염 ; 염화칼슘, 염화아연, 염화코발트 등의 금속염화물 ; 테트라플루오로붕산리튬, 테트라플루오로붕산칼륨 등의 금속테트라플루오로붕산염 ; 트리플루오로메탄술폰산아연 등을 들 수 있다. 바람직하게는 금속과염소산염이고, 더욱 바람직하게는 과염소산리튬이다.
반응온도는, -20℃ 내지 150℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는, 실온 내지 100℃이다.
반응시간은, 주로, 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 30 분간 내지 2일간이고, 바람직하게는 2 시간 내지 1 일간이다.
단계 B2 는, 얻어진 아미노화합물 (X) 의 2급아민을 보호하고, 이어서, 폐환반응을 행함으로써 화합물 (XI) 를 제조하는 공정이다.
전단의, 2급아미노기를 R10 기로 보호하는 공정은, 다음과 같이 실시된다.
<방법 1>
화학식 R10 - X 를 갖는 화합물, 또는,
화학식 R10 - O - R10 를 갖는 화합물 (R10 아실기인 경우)
[상기 식 중,
R10 은, 상기와 동의의를 나타내고,
X 는, 이탈기를 나타내지만, 이와 같은 이탈기란, 통상, 구핵잔기로서 탈리하는 기이면 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 염소, 브롬, 옥소와 같은 할로겐원자 ; 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시기 ; 클로로아세틸옥시, 디클로로아세틸옥시, 트리클로로아세틸옥시, 트리플루오로아세틸옥시와 같은 할로겐화 알킬카르보닐옥시기 ; 메탄술포닐옥시, 에탄술포 닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노저급 알칸술포닐옥시기 ; 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 할로겐원자, 할로게노저급 알칸술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기이다.]
의 1 급 내지 4 당량 (바람직하게는, 2 내지 3 당량) 과, 생성된 화합물을, 용매중, 염기의 존재 또는 비존재하에, 반응시키는 방법,
<방법 2>
화학식 R10 - OH 를 갖는 화합물 (R10 이 아실기인 경우)
[상기 식 중, R10 은 상기와 동의의를 나타낸다.]
와, 생성된 화합물을, 용매중, 상기 「축합제」 및 촉매량의 염기의 존재 또는 비존재하에 반응시키는 방법.
<방법 3>
특히, R10 이 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기인 경우는, tert-부톡시카르보닐화제 또는 벤질옥시카르보닐화제와, 생성된 화합물을, 용매중, 염기의 존재하에서 반응시킴으로써, 2급아미노기를 R10 기로 보호할 수 있다.
<방법 1> 에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는, 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
<방법 1> 에서 사용되는 염기로서는, 통상의 반응에서 염기로 사용되는 것이면, 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기류를 들 수 있다.
또한, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘은, 다른 염기와 조합하여, 촉매량을 사용할 수도 있고, 또, 반응을 효과적으로 실시시키기 위해, 벤질트리에틸암모늄클로리드, 테트라부틸암모늄클로리드와 같은 제 4 급 암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는, 통상, -20℃ 내지 사용하는 용매의 환류온도로 실시되지만, 바람직하게는, 0 ℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 주로, 반응온도, 원료화합물, 사용되는 염기 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 10 분간 내지 3일간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 1 일간이다.
화학식 R10 - X 를 갖는 화합물의 구체예로서는, 예를 들면, 아세틸클로리드, 프로피오닐클로리드, 부틸릴브로미드, 발레릴클로리드, 헥사노일클로리드와 같은 지방족 아실할라이드 ; 메톡시카르보닐클로리드, 메톡시카르보닐브로미드, 에톡시카르보닐클로리드, 프로폭시카르보닐클로리드, 부톡시카르보닐클로리드, 헥실카르보닐클로리드와 같은 저급 알콕시카르보닐할라이드 또는 벤조일클로리드, 벤조일브로미드, 나프토일클로리드와 같은 아릴카르보닐할라이드와 같은 아실할라이드류, tert-부틸디메틸실릴클로리드, 트리메틸실릴클로리드, 트리에틸실릴클로리드, 트리에틸실릴브로미드, 트리이소프로필실릴클로리드, 디메틸이소프로필실릴클로리드, 디에틸이소프로필실릴클로리드, tert-부틸디페닐실릴클로리드, 디페닐메틸실릴클로리드, 트리페닐실릴클로리드와 같은 실릴할라이드류 또는 대응하는 실릴트리플루오로메탄술포네이트류, 벤질클로리드, 벤질브로미드와 같은 아랄킬할라이드류 또는 피바로일옥시메틸클로리드, 에톡시카르보닐옥시메틸클로리드와 같은 카르보닐옥시 저급 알킬할라이드류를 들 수 있다.
화학식 R10 - O- R10 를 갖는 화합물의 구체예로서는, 예를 들면, 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수발레릴산, 무수헥산과 같은 지방족카르본산무수물을 들 수 있고, 또한 포름산과 아세트산과 같은 혼합산무수물을 사용할 수도 있다.
<방법 2> 에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
<방법 2> 에서 사용되는 염기로서는, 상기 <방법 1> 에서 기재한 것과 동일한 염기를 사용할 수 있다.
반응온도는, -20℃ 내지 80℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 주로, 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 10 분간 내지 3일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 1 일간이다.
<방법 3> 에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로 리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 등의 유기용매 ; 물 ; 및 물과 상기 유기용매의 혼합용매를 들 수 있다.
<방법 3> 에서 사용되는 염기로서는, 상기 <방법 1> 에서 기재한 것과 동일한 염기를 사용할 수 있다.
<방법 3> 에서 사용되는 tert-부톡시카르보닐화제로서는, 바람직하게는, 디-tert-부틸디카보네이트, 2-(Ttert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세트니트릴, S-(4,6-디메틸피리미딘)-2-일)티올카르본산 tert-부틸에스테르, 1,2,2,2-테트라클로로에틸 tert-부틸카보네이트 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 디-tert-부틸디카보네이트이다.
<방법 3> 에서 사용되는 벤질옥시카르보닐화제로서는, 바람직하게는, 벤질옥시카르보닐클로라이드, 벤질옥시카르보닐시아니드, 디벤질디카보네이트 등을 들 수 있다.
반응온도는, -20℃ 내지 80℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 주로, 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 10 분간 내지 3일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 1 일간이다.
후단의 폐환반응은, 통상, 용매중, 염기의 존재하에 실시된다.
사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 통상적인 반응에서 염기로 사용되는 것이면, 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화리튬과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 유기염기류 ; 나트륨메톡 시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 알칼리금속수소화물류 및 알칼리금속알콕시드류이다.
반응온도는, -20℃ 내지 80℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 주로, 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 10 분간 내지 3일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 1 일간이다.
단계 B3 은, 화합물 (XI) 의 수산기의 탈보호를 실시하고, 이어서, 발생한 수산기를 이탈기로 변환하여 화합물 (XII) 을 제조하는 공정으로, 상기 단계 A2 의 전단의 반응에 준하여 실시된다.
단계 B4 는, 화합물 (XII) 과 화합물 (VII) 을 축합시켜 본원발명의 화합물 (I-b) 을 제조하는 공정으로, 상기 단계 A3 에 준하여 실시된다.
반응식 C 는, 화학식 I 에서, n 이 1 또는 2 이고, Z 가 산소원자인 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure 112000011230416-pct00005
상기 식 중,
R1, R2, R9, A, B, D, G, L 및 Y' 는 상기와 동의의를 나타낸다.
X' 및 X" 는 이탈기를 나타내고, 그와 같은 기로서는, Y' 의 정의에서의 기와 동일한 기를 들 수 있다.
n' 는 1 또는 2 를 나타낸다.
단계 C1 은, 아미노화합물 (X) 의 2급아민을, 용매중, 염기의 존재하에, 화합물 (XIII) 과 반응시키고, 이어서, DH 기로의 알킬화를 실시함으로써, 환형상 아미드화합물 (XIV) 를 제조하는 공정이다.
전단의 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 헥산, 헵탄과 같은 지방족탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
사용되는 염기로서는, 통상적인 반응에서 염기로 사용되는 것이면, 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기류를 들 수 있다.
또한, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘은, 다른 염기와 조합하여, 촉매량을 사용할 수도 있고, 또, 반응을 효과적으로 실시시키기 위해, 모레큘러·시브와 같은 탈수제, 벤질트리에틸암모늄클로리드, 테트라부틸암모늄클로리드와 같은 제 4 급 암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류, 3,4-디히드로-2H-피리드[1,2-a]피리미딘-2-온과 같은 산보족제 등을 첨가할 수도 있다.
반응온도는, -20℃ 내지 80℃ 에서 실시되지만, 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다.
반응시간은, 주로, 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 10 분간 내지 3일간이고, 바람직하게는 30분간 내지 1 일간이다.
후단의 알킬화반응에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족탄화수소류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디에틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 이소부틸로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 에테르류 및 아미드류이고, 가장 바람직하게는, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드이다.
사용되는 염기로서는, 통상의 반응에서 염기로서 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류 ; 불화나트륨, 불화칼륨과 같은 알칼리금속불화물류 등의 무기염기류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드, 리튬메톡시 드와 같은 알칼리금속알콕시드류를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, 알칼리금속수소화물류 및 알칼리금속알콕시드류이다.
반응온도는 -20℃ 내지 100℃ 로 실시되지만, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응시간은, 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 다르지만, 통상, 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30분간 내지 12 시간이다.
단계 C2 는, 화합물 (XIV) 의 수산기의 탈보호를 실시하고, 이어서, 발생한 수산기를 이탈기로 변환하여 화합물 (XV) 을 제조하는 공정으로, 상기 단계 A2 의 후단의 반응에 준하여 실시된다.
단계 C3 은, 화합물 (XV) 와 화합물 (VII) 와 축합시켜 본원발명의 화합물 (I-b) 를 제조하는 공정으로, 상기 단계 A3 에 준하여 실시된다.
상기 각 반응종료후, 목적화합물은 통상적인 방법에 따라, 반응혼합물로부터 채취된다.
예를 들면, 반응혼합물을 적당히 중화하고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 아세트산에틸과 같은 혼화되지 않는 유기용매를 더하여, 물 등으로 세정후, 목적화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수황산마그네슘 등으로 건조후, 용제를 증류제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들면, 재결정, 재침전, 또는 통상, 유기화합물의 분리정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들면, 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착칼럼크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 안바라이트 XAD-11 (롬·앤드·하스사 제조), 다이아이온HP-20 (미쓰비시카세이사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배칼럼크로마토그래피 등의 합성흡착제를 사용하는 방법, 이온교환크로마토를 사용하는 방법, 또는 실리카겔 또는 알킬화실리카겔에 의한 순상·역상 칼럼크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속액체크로마토그래피이다) 을 적당히 조합하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, 원료화합물에 대해서는, 시판품을 구입하거나 또는 공지의 방법 (예를 들면, EP-776893, USP-5,641,777 등) 에 준하여 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 신규인 지환식 아실화 복소환 유도체는, 우수한 NK2 수용체 선택적 길항작용을 갖고, 또한, 독성도 적으므로, 의약으로서 유용하여, 예를 들면, 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함하는 중추신경계의 질환 ; AIDS 에서의 치매, 알츠하이머형의 노년성치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 탈수성질환, 근위축성측색경화증, 신경장해, 말초신경장해 및 신경통을 포함하는 신경변성성질환 ; 만성폐색성폐질환, 기관지염, 폐렴, 기관지수축, 천식, 기침을 포함한 호흡기질환 ; 염증성대장질환 (IBD), 건선, 결합조직염, 골관절염, 변성성관절염, 및 관절류머티즘을 포함한 염증성질환 ; 습진 ; 및 비염을 포함한 알레르기질환 ; 덩굴식물에 대한 과민성질환을 포함한 과민성질환 ; 결막염, 춘계결막염, 춘계카타르, 여러가지 염증성안질환에 따른 혈액-안방수관문의 파괴, 안방내압상승, 축동을 포함한 안과질환 ; 접촉성피부염, 아토피성피부염, 담마진 및 그 외의 습진같은 피부염을 포함한 피 부질환 ; 알코올의존성을 포함한 탐약증 ; 스트레스에 의한 체성질환 ; 어깨·수증후군을 포함한 반사성교감신경 디스트로피 ; 기분변조 ; 이식편의 거절을 포함한 바람직하지 않은 면역반응 및 전신성홍반성 낭창을 포함함 면역증강, 또는 면역억제제에 관련된 질환 ; 내장을 조절하는 신경의 이상에 의한 질환, 대장염, 궤양성대장염, 클론병을 포함한 소화기질환 ; X 선 조사 및 화학요법제, 독물, 독소, 임신, 전정장해, 술후병, 위장폐색, 위장운동저하, 내장통, 편두통, 두개내압증가, 두개내압감소 또는 각종 약물투여에 따른 부작용에 의해 유발되는 구토를 포함한 구토 ; 방광염, 요실금을 포함한 방광기능질환 ; 교원병, 강피증, 간질감염에 의한 호산구증다증 ; 협심증, 편두통 및 레이노병을 포함한 혈관확장, 또는 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환 ; 편두통, 두통, 치통을 포함한 통증침해수용의 동통 ; 수면무호흡의 예방제 및 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 의 투여형태로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 주사제 또는 좌제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있고, 이들의 제제는, 부형제 (예를 들면, 젖당, 백당, 포도당, 만니트, 솔비트와 같은 당유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분유도체 ; 결정셀룰로스, 저치환도히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부가교카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 플루란과 같은 유기계 부형제 ; 및, 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼 슘과 같은 탄산염 ; 황상칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다), 활택제 (예를 들면, 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘과 같은 스테아린산금속염 ; 타르크 ; 콜로이드실리카 ; 비감, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸말산 ; 벤조산나트륨 ; DL로이신 ; 지방산나트륨염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및, 상기 전분유도체를 들 수 있다), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다), 붕괴제 (예를 들면, 상기 부형제와 동일한 화합물 및, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타티나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로스류를 들 수 있다), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및, 솔빈산을 들 수 있다), 교미교취제 (예를 들면, 통상적으로 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 년령, 투여방법 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 경구투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서, 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 0.1 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서, 100 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 50 ㎎/㎏ 체중) 을, 정맥투여의 경우에는, 1 회당, 하한으로서, 0.01 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는,0.05 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 100 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는, 50 ㎎/㎏ 체중) 을 1일당 1 내지 수회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하에, 실시예, 참고예, 제제예 및 시험예에 의해, 본 발명에 대하여 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
(실시예 1)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
(실시예 1(a))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올
시클로부탄카르본산 80 ㎎ (0.80 밀리몰) 을 염화메틸렌 5 ㎖ 중에 용해하고, 질소분위기하, 0℃ 로 수가용성카르보디이미드염산염 (Water soluble carbodiimide hydrochloride, WSC·HCL) 166 ㎎ (0.87 밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 117 ㎎ (0.87 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.15 ㎖ (1.09 밀리몰) 을 순차적으로 더하고, 추가로 참고예 1 에서 합성한 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 200 ㎎ (0.72 밀리몰) 을 더하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수, 포화식염수로 순차적으로 세정후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하여, 잔류물을 실리카겔박층크로마토그래피 (전개용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1:4) 로 정제를 실시하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 254 ㎎ (98%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270 ㎒, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00006
적외선 흡수스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3) :
3624,2954,1640,1441.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 358 ((M+H)+).
(실시예 1(b))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1(a) 에서 합성한 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 219 ㎎ (0.61 밀리몰) 을 피리딘 2 ㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 메탄술포닐클로리드 0.071 ㎖ (0.92 밀리몰) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 더하여, 질소분위기하, 동온도로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 10% 염산으로 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하여, 잔류물을 실리카겔박층크로마토그래피 (전개용매 : n-헥산 : 아세트산에틸 = 1:4) 로 정제를 실시하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 255 ㎎ (96%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270 ㎒, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00007
적외선 흡수스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3) :
2971,1641,1440.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 436 ((M+H)+).
(실시예 1(c))
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조(c)티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
실시예 1(b) 에서 합성한 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 114 ㎎ (0.26 밀리몰), 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드염산염 74 ㎎ (0.29 밀리몰), 탄산수소나트륨 66 ㎎ (0.78 밀리몰) 및 요드화칼륨 65 ㎎ (0.39 밀리몰) 을 무수디메틸포름아미드 2 ㎖ 중에 현탁시켜, 질소분위기하, 80℃ 로 8 시간 교반하였다. 반응액에 물을 더하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하여, 잔류물을 실리카겔박층크로마토그래피 (전개용매 : 염화메틸렌 : 메탄올 = 10:1) 로 정제를 실시하여, 목적화합물을 백색결정으로서 111 ㎎ (76%) 얻었다.
융점 : 99 ∼ 101 ℃
[α]D 24 ＋ 65.4°(c ＝ 0.54, 클로로포름)
핵자기공명스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00008
적외선 흡수스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr) :
3432,2949,1643,1436.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 561 ((M+H)+).
원소분석치 (C29H34N2O3SCl2·0.5 H2O 로서 (%))
계산치 : C;61.04,H;6.18,N;4.90,S;5.61,Cl;12.43
실측치 : C;61.75,H;6.40,N;4.86,S;5.52,Cl;11.72
(실시예 2)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
(실시예 2(a))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올
실시예 1(a) 와 동일하게 시클로프로판카르본산 69 ㎎ (0.80 밀리몰) 및 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 200 ㎎ (0.72 밀리몰) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 230 ㎎ (92%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270 ㎒, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00009
적외선 흡수스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3) :
3623,2968,1732,1637,1471.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 344 ((M+H)+).
(실시예 2(b))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1(b) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 220 ㎎ (0.64 밀리몰) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 257 ㎎ (95%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270 ㎒, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00010
적외선 흡수스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3) :
2973,1731,1678,1471.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 422 ((M+H)+).
(실시예 2(c))
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 109 ㎎ (0.26 밀리몰) 및 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드염산염 71 ㎎ (0.28 밀리몰) 을 사용하여, 목적화합물을 백색결정으로서 63 ㎎ (45%) 얻었다.
융점 : 96 ∼ 99 ℃
[α]D 24 ＋ 56.7°(c ＝ 0.30, 클로로포름)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00011
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3414, 2922, 1639, 1470.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 547 ((M+H)+).
원소분석치(C28H32N2O3SCl2ㆍ0.5 H2O 로서 (%))
계산치 : C; 60.42, H; 5.98, N; 5.03, S; 5.76, Cl; 12.74
실측치 : C; 60.92, H; 6.32, N; 4.84, S; 5.71, Cl; 12.35
(실시예 3)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
(실시예 3(a))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올
실시예 1(a) 와 동일하게 시클로펜탄카르복실산 186 ㎎ (1.63 m㏖) 및 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 300 ㎎ (1.09 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 389 ㎎ (96 %) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00012
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3):
3622, 2960, 1732, 1637, 1440.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 372 ((M+H)+).
(실시예 3(b))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1(b) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 380 ㎎ (1.02 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 435 ㎎ (95 %) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00013
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3):
2964, 1640, 1440, 1362, 1175.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 450 ((M+H)+).
(실시예 3(c))
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 210 ㎎ (0.47 m㏖) 및 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 염산염 144 ㎎ (0.56 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 132 ㎎ (49 %) 얻었다.
융점 : 99 ~ 100 ℃
[α]D 24 + 55.0° (c = 0.50, 클로로포름)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00014
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3441, 2952, 1640, 1435, 1227.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 575 ((M+H)+).
원소분석치(C30H36N2O3SCl2ㆍ0.5 H2O 로서 (%))
계산치 : C; 61.63, H; 6.38, N; 4.79, S; 5.49, Cl; 12.13
실측치 : C; 61.46, H; 6.28, N; 4.69, S; 5.40, Cl; 11.57.
(실시예 4)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
(실시예 4(a))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올
실시예 1(a) 와 동일하게 시클로헥산카르복실산 147 ㎎ (1.15 m㏖) 및 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 300 ㎎ (1.09 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 405 ㎎ (96 %) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00015
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3):
3623, 3536, 2936, 2858, 1711, 1634.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 386 ((M+H)+).
(실시예 4(b))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1(b) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 400 ㎎ (1.04 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 450 ㎎ (94 %) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00016
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(CHCl3):
2936, 2858, 1634.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 464 ((M+H)+).
(실시예 4(c))
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 190 ㎎ (0.41 m㏖) 및 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H), 4'-피페리딘]-(2S)-옥시드 염산염 127 ㎎ (0.49 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 168 ㎎ (70 %) 얻었다.
융점 : 119 ~ 123 ℃
[α]D 24 + 50.1° (c = 0.44, 클로로포름)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00017
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3438, 2928, 2855, 1642.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 589 ((M+H)+).
원소분석치(C31H38N2O3SCl2ㆍ0.2 H2O 로서 (%))
계산치 : C; 62.96, H; 6.51, N; 4.74, S; 5.42, Cl; 11.99
실측치 : C; 62.80, H; 6.69, N; 4.65, S; 5.39, Cl; 12.07.
(실시예 5)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복실산아미드
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 107 ㎎ (0.25 m㏖) 및 4-페닐피페리딘-4-카르복실산아미드 염산염 67 ㎎ (0.30 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 93 ㎎ (69 %) 얻었다.
융점 : 94 ~ 96 ℃
[α]D 23 + 39.6° (c = 0.54, 메탄올)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00018
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3350, 2927, 1676, 1633, 1470.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 530 ((M+H)+).
원소분석치(C28H33N3O3Cl2ㆍ0.5 H2O 로서 (%))
계산치 : C; 62.34, H; 6.35, N; 7.79, Cl; 13.14
실측치 : C; 62.40, H; 6.54, N; 7.47, Cl; 13.81.
(실시예 6)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산아미드
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 150 ㎎ (0.33 m㏖) 및 4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복실산아미드 2염산염 102 ㎎ (0.37 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 129 ㎎ (69 %) 얻었다.
융점 : 189 ~ 190 ℃
[α]D 23 + 43.3° (c = 0.53, 메탄올)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00019
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3412, 2953, 1679, 1639, 1468, 1433.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 559 ((M+H)+).
원소분석치(C29H36N4O3Cl2 로서 (%))
계산치 : C; 62.25, H; 6.49, N; 10.01, Cl; 12.67
실측치 : C; 62.06, H; 6.43, N; 9.89, Cl; 12.67.
(실시예 7)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-(시클로헥실)피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 150 ㎎ (0.33 m㏖) 및 4-(시클로헥실)피페리딘-4-카르복실산 디메틸아미드 염산염 101 ㎎ (0.37 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 152 ㎎ (77 %) 얻었다.
융점 : 98 ~ 102 ℃
[α]D 23 + 40.9°(c = 0.52, 메탄올)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00020
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3441, 2932, 2855, 1630, 1450.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 591 ((M+H)+).
원소분석치(C32H47N3O3Cl2ㆍ0.5 H2O 로서 (%))
계산치 : C; 63.88, H; 8.04, N; 6.98, Cl; 11.79
실측치 : C; 64.06, H; 7.97, N; 6.84, Cl; 11.72.
(실시예 8)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 850 ㎎ (1.89 m㏖) 및 [((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염 497 ㎎ (2.08 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 817 ㎎ (78 %) 얻었다.
융점 : 192 ~ 193 ℃
[α]D 23 + 63.1°(c = 0.52, 메탄올)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00021
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3423, 2949, 1640, 1434.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 557 ((M+H)+).
원소분석치(C31H38N2O3Cl2 로서 (%))
계산치 : C; 66.78, H; 6.87, N; 5.02, Cl; 12.72
실측치 : C; 66.77, H; 6.79, N; 5.07, Cl; 12.41.
(실시예 9)
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(L-프롤릴)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]2염산염
(실시예 9(a))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-L-프롤릴)모르폴린-2-일]에탄올
실시예 1(a) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 200 ㎎ (0.72 m㏖) 및 N-t-부톡시카르보닐-L-프롤린 171 ㎎ (0.80 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 314 ㎎ (92 %) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (270 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00022
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3442, 2975, 2876, 1695, 1401.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 473 ((M+H)+).
(실시예 9(b))
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-L-프롤릴)모르폴린-2- 일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1(b) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-L-프롤릴) 모르폴린-2-일]에탄올 286 ㎎ (0.60 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 313 ㎎ (94 %) 얻었다.
핵자기공명 스펙트럼 (270 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00023
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
2976, 1695, 1659, 1401, 1359, 1175.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 551 ((M+H)+).
(실시예 9(c))
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-L-프롤릴)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-L-프롤릴)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 200 ㎎ (0.36 m㏖) 및 [((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염 95 ㎎ (0.40 m㏖) 을 사용하여, 목적화합물을 백색 결정으로서 175 ㎎ (73 %) 얻었다.
융점 : 108 ~ 110 ℃
[α]D 23 + 21.5°(c = 0.52, 메탄올)
핵자기공명 스펙트럼 (400 ㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00024
적외선 흡수 스펙트럼 νmax ㎝-1(KBr):
3442, 2928, 1696, 1661, 1400.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 658 ((M+H)+).
원소분석치(C35H45N3O5Cl2ㆍ0.5 H2O 로서 (%))
계산치 : C; 62.96, H; 6.94, N; 6.29, Cl; 10.62
실측치 : C; 63.09, H; 7.10, N; 6.27, Cl; 10.50.
(실시예 9(d))
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(L-프롤릴)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 2염산염
실시예 9(c) 에서 합성한 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-L-프롤릴)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 131 ㎎ (0.20 m㏖) 을 에탄올 2 ㎖ 중에 용해시키고, 빙냉하에서 4 N 염화수소/디옥산 용액 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 다시 감압증류제거하여 건조시키고, 목적화합물을 백색 결정으로서 127 ㎎ (100 %) 얻었다.
융점 290 ∼ 294℃
[α]D 23 + 24.7 (c = 0.52, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400㎒, DMSO-d6) δppm:
Figure 112000011230416-pct00025
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3350, 2925, 2677, 2574, 1653, 1476.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 558 ((M+H)+, 자유체)
원소분석값 (C30H37N3O3Cl2ㆍ2HClㆍ0.5H2O 로서 (%))
계산값: C;56.26, H;6.29, N;6.56, Cl;22.14
실측값: C;56.02, H;6.31, N;6.55, Cl;21.94
[실시예 10]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 2 염산염
[실시예 10 (a)]
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올
실시예 1 (a) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 150㎎ (0.54m㏖) 및 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르복실산 137㎎ (0.60m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 무정형 고체로서 226㎎ (85%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00026
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3447, 2930, 1690, 1640, 1427.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 487 ((M+H)+)
[실시예 10 (b)]
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1 (b) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 200㎎ (0.41m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 무정형 고체로서 216㎎ (93%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00027
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
2974, 2932, 1689, 1642, 1175.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 565 ((M+H)+)
[실시예 10 (c)]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
실시예 1 (c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 195㎎ (0.35m㏖) 및 [((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염 91㎎ (0.38m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 결정으로서 193㎎ (83%) 얻었다.
융점 105 ∼ 107℃
[α]D 23 + 59.0 (c = 0.53, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00028
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3448, 2926, 1693, 1644, 1426, 1169.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 672 ((M+H)+)
원소분석값 (C36H47N3O5Cl2ㆍ0.3H2O 로서 (%))
계산값: C;63.77, H;7.08, N;6.20, Cl;10.46
실측값: C;63.81, H;7.04, N;6.05, Cl;10.56
[실시예 10 (d)]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 2 염산염
실시예 9 (c) 와 동일하게 1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐-4-피페리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘] 147㎎ (0.22m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 결정으로서 141㎎ (100%) 얻었다.
융점 216 ∼ 220℃
[α]D 23 + 45.6 (c = 0.53, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400㎒, DMSO-d6) δppm:
Figure 112000011230416-pct00029
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3381, 2933, 2712, 1636, 1457.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 572 ((M+H)+ 자유체)
원소분석값 (C31H39N3O3Cl2ㆍ2HClㆍ1.5H2O 로서 (%))
계산값: C;55.36, H;6.59, N;6.25, Cl;21.09
실측값: C;55.65, H;6.89, N;6.19, Cl;20.70
[실시예 11]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
[실시예 11 (a)]
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올
실시예 1 (a) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 200㎎ (0.724m㏖) 및 2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르복실산 107㎎ (0.724m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 고체로서 92㎎ (31%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00030
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3251, 1680, 1470, 1375, 1239, 1092.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 405 ((M+H)+)
[실시예 11 (b)]
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 1 (b) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 85㎎ (0.21m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 고체로서 62㎎ (61%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00031
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
2934, 1687, 1468, 1352, 1241, 1174, 1095.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 483 ((M+H)+)
[실시예 11 (c)]
1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
실시예 1 (c) 와 동일하게 2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(2-옥소-(4R)-티아졸리딘카르보닐)모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 60㎎ (0.124m㏖) 및 [((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염 31㎎ (0.130m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 고체로서 32㎎ (44%) 얻었다.
융점 155 ∼ 156℃
[α]D 23 + 41.6 (c = 0.38, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00032
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3400, 2924, 1683, 1472, 1238, 1090, 759.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 590 ((M+H)+)
원소분석값 (C29H33N3O4Cl2SㆍH2O 로서 (%))
계산값: C;57.23, H;5.80, N;6.90, Cl;11.65, S;5.27
실측값: C;56.54, H;5.73, N;6.53, Cl;11.48, S;5.61
[실시예 12]
1-{2-[4-(시클로헥실메틸)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
[실시예 12 (a)]
(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(트리페닐메톡시)부탄-1,2-디올
t-부탄올 200㎖ 및 물 200㎖ 중에 (DHQD)2PHAL 85㎎ (0.11m㏖), 페리시안화칼륨 10.75g (32.7m㏖) 과 탄산칼륨 4.51g (32.7m㏖) 을 첨가하고, 이어서 4 산화오스뮴 (0.393M 톨루엔용액) 55㎕ (0.02m㏖) 을 첨가하고, 또한 3-(3,4-디클로로페닐)-3-부텐-1-올 트리페닐메틸에테르 5.00g (10.9m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 3 일간 교반하였다. 아황산나트륨 15g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거후, 잔류물을 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산:아세트산에틸 = 50:1 - 2:1) 로 정제를 실시하여 표기화합물을 백색 결정으로서 3.56g (66%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00033
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3446, 3059, 2932, 1449, 1062.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 515 ((M+H)+)
[실시예 12 (b)]
4-(트리페닐메톡시)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(클로로아세틸)-N-(시클로헥실메틸)아미노]-2-부탄올
실시예 12 (a) 에서 합성한 (2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(트리페닐메톡시)부탄-1,2-디올 3.51g (7.11m㏖) 을 피리딘 17㎖ 에 용해하고, p-톨루엔술포닐클로리드 2.03g (10.7m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 아세트니트릴 50㎖ 중에 용해하고, 과염소산리튬 3 수화물 3.42g (21.3m㏖) 및 시클로헥실메틸아민 2.78g (21.3m㏖) 을 첨가하고, 100℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔류물을 중량으로 이등분하고, 그 한쪽을 염화메틸렌 30㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸아민 2.48㎖ (17.8m㏖) 및 클로로아세틸클로리드 1.42㎖ (17.8m㏖) 를 첨가하고, 0℃ 에서 1 시간 교반하였다. 염화메틸렌을 첨가하고, 유기층을 물, 포화식염수로 순서대로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산:아세트산에틸 = 20:1 - 10:1) 로 정제를 실시하여 표기화합물을 1.49g (63%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00034
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3455, 2926, 2853, 1649, 1469, 1449, 1073, 1029.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 664 ((M+H)+)
[실시예 12 (c)]
2-[4-(시클로헥실메틸)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소모르폴린-2-일]에탄올 트리페닐메틸 에테르
실시예 12 (b) 에서 합성한 4-(트리페닐메톡시)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-1-[N-(클로로아세틸)-N-(시클로헥실메틸)아미노]-2-부탄올 1.41g (2.12m㏖) 을 디메틸포름아미드 15㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 수소화나트륨 (60% 오일 중 현탁액) 127㎎ (3.18m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 빙수중에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산:아세트산에틸 = 10:1 -5:1) 로 정제를 실시하여 표기화합물을 1.08g (81%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00035
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
2924, 2852, 1664, 1490, 1449.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 628 ((M+H)+)
[실시예 12 (d)]
2-[4-(시클로헥실메틸)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 12 (c) 에서 합성한 2-[4-(시클로헥실메틸)-(2R)-(3,4-디클로로페닐) -3-옥소모르폴린-2-일]에탄올 트리페닐메틸 에테르 1.04g (1.65m㏖) 을 에탄올 10㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 4 N 염화수소/디옥산 용액 4.1㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산:아세트산에틸 = 10:1 -0:1) 로 정제를 실시하여 알코올체를 440㎎ (69%) 얻었다. 이 알코올체 418㎎ (1.08m㏖) 을 염화메틸렌 10㎖ 중에 용해하고, 트리에틸아민 0.23㎖ (1.62m㏖) 및 메탄술포닐클로리드 0.10㎖ (1.30m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물, 포화식염수로 순서대로 세정후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거후, 잔류물을 실리카겔플래시컬럼크로마토그래피 (용출용매: n-헥산:아세트산에틸 = 1:1 -1:3) 로 정제를 실시하여 표기화합물을 500㎎ (99%) 얻었다.
핵자기공명스펙트럼 (270㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00036
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (neat):
2926, 2853, 1657, 1474, 1450, 1356, 1176.
매스 스펙트럼 (EI) m/z: 463 (M+)
[실시예 12 (e)]
1-{2-[4-(시클로헥실메틸)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-5-옥소모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
실시예 1 (c) 와 동일하게 2-[4-(시클로헥실메틸)-(2R)-(3,4-디클로로페닐)-3-옥소모르폴린-2-일]에탄올 메탄술포네이트 100㎎ (0.22m㏖) 및 [((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염 57㎎ (0.24m㏖) 을 사용하여 목적화합물을 백색 결정으로서 94㎎ (76%) 얻었다.
융점 84 ∼ 86℃
[α]D 24 + 35.8 (c = 0.52, 메탄올)
핵자기공명스펙트럼 (400㎒, CDCl3) δppm:
Figure 112000011230416-pct00037
적외선 흡수스펙트럼 νmax c m-1 (KBr):
3417, 2924, 2851, 1654, 1474, 1450, 1381.
매스 스펙트럼 (FAB) m/z: 571 ((M+H)+)
원소분석값 (C32H40N2O3Cl2ㆍ0.3H2O 로서 (%))
계산값: C;66.61, H;7.09, N;4.86, Cl;12.29
실측치 : C ; 66.89, H ; 6.85, N ; 4.83, Cl ; 11.83
[실시예 13]
1-｛2-[3-(시클로헥실메틸)-(5R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에틸｝스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
[실시예 13(a)]
2-[3-(시클로헥실메틸)-(5R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에탄올 트리페닐메틸 에테르
실시예 12(a) 에서 합성한 (2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(트리페닐메톡시)부탄 -1,2-디올 3.51 g (7.11 밀리몰) 을 피리딘 17 ㎖ 에 용해하고, p-톨루엔술포닐클로리드 2.03 g (10.7 밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조후, 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 50 ㎖ 중에 용해하고, 과염소산 리튬 삼수화물 3.42 g (21.3 밀리몰) 및 시클로헥실메틸아민 2.78 ㎖ (21.3 밀리몰) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 가열하였다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔류물을 중량으로 이등분으로 하여 그 일측을 염화메틸렌 30 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸아민 2.48 ㎖ (17.8 밀리몰) 및 디-t-부틸디카보네이트 3.88 g (17.8 밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화메틸렌을 첨가하고, 유기층을 물로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거후, 잔류물을 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중에 용해하고, 빙냉하, 수소화 나트륨 (60 % 오일 중 현탁액) 213 ㎎ (5.34 밀리몰) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙수중에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : n-헥산 : 아세트산 에틸 = 20 : 1 -5 : 1) 로 정제하여 표기화합물을 1.76 g (81 %) 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00038
적외선 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
3059,2924,2852,1759,1449,1265,1064
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 612 ((M-H)+)
[실시예 13(b)]
2-[3-(시클로헥실메틸)-(5R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에탄올 메탄술포네이트
실시예 12(d) 와 동일하게 2-[3-(시클로헥실메틸)-(5R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에탄올 트리페닐메틸 에테르 1.69 g (2.75 밀리몰) 을 4 N 염화수소/디옥산 용액 6.9 ㎖ 를 사용하여 알코올체를 930 ㎎ (91 %) 얻었다. 이 알코올체 880 ㎎ (2.36 밀리몰) 을 염화메틸렌 18 ㎖ 중에 용해하고, 트리에틸아민 0.50 ㎖ (3.55 밀리몰) 및 메탄술포닐클로리드 0.22 ㎖ (2.84 밀리몰) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정후, 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : n-헥산 : 아세트산 에틸 = 4 : 1 -1 : 1) 로 정제하여 표기화합물을 1.03 g (97 %) 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00039
적외선 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (CHCl3) :
2927,2856,1757,1365,1264,1176
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 450 ((M+H)+)
[실시예 13(c)]
1-｛2-[3-(시클로헥실메틸)-(5R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에틸｝스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]
실시예 1(c) 와 동일하게 2-[3-(시클로헥실메틸)-(5R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일]에탄올 메탄술포네이트 100 ㎎ (0.22 밀리몰) 및 [((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘]염산염 58 ㎎ (0.24 밀리몰) 을 사용하여 목적화합물을 백색결정으로서 85 ㎎ (69 %) 얻었다.
융점 67 ∼ 69 ℃
[α]24 D - 2.2。 (c = 0.50, 메탄올)
핵자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3) δppm :
Figure 112000011230416-pct00040
적외선 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
3437,2924,2852,1752,1475,1449,1268
매스 스펙트럼 (FAB) m/z : 557 ((M+H)+)
원소분석치 (C31H38N2O3Cl2ㆍ0.5H2O) 로서 (%))
계산치 : C ; 65.72, H ; 6.94, N ; 4.94, Cl ; 12.51
실측치 : C ; 65.75, H ; 6.70, N ; 5.20, Cl ; 12.72
또한, 하기 표 1 에 나타낸 화합물도 상기 실시예들에 준하여 합성할 수 있다.
Figure 112000011230416-pct00041
표 1 에서, 각 치환기 (표에서 「치」라고 표기함) 는 다음과 같은 기를 나타낸다.
Figure 112000011230416-pct00042
Figure 112000011230416-pct00043
하기 약어가 표 1 에 사용된다 :
Ph : 페닐; Me : 메틸; Ac : 아세틸; cPr : 시클로프로필
cBu : 시클로부틸; cPn : 시클로펜틸; cHex : 시클로헥실
cHep : 시클로헵틸; Pyrd : 피롤리디닐; Oxa : 옥사졸리디닐
Thi : 티아졸리디닐; OOxa : 2-옥소옥사졸리디닐;
OThi : 2- 옥소티아졸리디닐; Pip : 피페리디닐; Mor : 몰포리닐
Thmor : 티오몰포리닐; Piz : 피페라지닐; Aze : 아제피닐
[표 1]
Figure 112000011230416-pct00044
Figure 112000011230416-pct00045
Figure 112000011230416-pct00046
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Figure 112000011230416-pct00048
Figure 112000011230416-pct00049
Figure 112000011230416-pct00051
Figure 112000011230416-pct00052
Figure 112000011230416-pct00053
Figure 112000011230416-pct00054
Figure 112000011230416-pct00055
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Figure 112000011230416-pct00070
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Figure 112000011230416-pct00073
Figure 112000011230416-pct00074
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Figure 112000011230416-pct00094
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Figure 112000011230416-pct00269
상기 화합물 중, 바람직한 화합물로서는
화합물 번호 1 내지 180, 631 내지 1230, 1681 내지 2100, 3151 내지 3330, 및 3781 내지 4200 의 화합물을 들 수 있고,
더욱 바람직한 화합물로서는
화합물 번호 1051 내지 1230, 1681 내지 2100, 및 3871 내지 3874 의 화합물의 들 수 있고,
가장 바람직한 화합물로서는
화합물 번호 1051 내지 1054, 1081 내지 1084, 1111 내지 1114, 1141 내지 1144, 1171 내지 1174, 1201 내지 1204, 1771 내지 1774, 1921 내지 1924, 1951 내지 1954, 및 3871 내지 3874 의 화합물을 들 수 있다.
이하에, 참고예를 들어 본 발명을 설명한다.
[참고예]
[참고예 1]
2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올
2-[4-tert-부톡시카르보닐-(2R)-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 tert-부틸디메틸실릴 에테르 38.6 g (78.7 밀리몰) 을 4 N 염화수소/디옥산 용액 (500 ㎖) 에 용해하여 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 용매를 감압증류제거후, 잔류물을 1 N 염산에 용해하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2 N 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류제거하고, 잔류물을 아세트산 에틸 (175 ㎖) 및 n-헥산 (210 ㎖) 으로부터 재결정을 실시하여 목적화합물을 백색결정으로서 18.0 g (83 %) 얻었다.
융점 : 90 ∼ 91 ℃
[α]D 24 + 19.2°(c = 0.51, 메탄올)
적외선 흡수 스펙트럼 νmax cm-1 (KBr) :
3261,3098,2940,1471,1085,1047
매스 스펙트럼 (EI) m/z : 275 (M+)
[제제예]
[제제예 1] 산제
실시예 1 의 화합물 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합하면, 산제가 얻어진다.
[제제예 2] 과립제
실시예 2 의 화합물 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오 스 100 g 을 혼합한 후, 10 % 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출조립기를 사용하여 조립하고, 건조하면 과립제가 얻어진다.
[제제예 3] 캡슐제
실시예 3 의 화합물 5 g, 젖당 115 g, 옥수수 전분 58 g 및 스테아린산 마그네슘 2 g 을 V 형 혼합기를 사용하여 혼합한 후, 3 호 캡슐에 180 ㎎ 씩 충전하면 캡슐제가 얻어진다.
[제제예 4] 정제
실시예 4 의 화합물 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아린산 마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정하면 정제가 얻어진다.
[시험예]
[시험예 1] NK1 수용체 결합 시험
(a) 조폐막 표본의 제작
Hartley 계 웅성 모르모트의 폐로부터 조막 표본을 제작하였다. 즉, 클로로포름 마취하에 복부 대정맥으로부터 방혈살하고, 빠르게 폐기도 조직을 적출하였다.
적출폐는 완충액 1. (50 mM 트리스-염산, pH 7.4) 로 관류한 후, 가늘게 절단하고, 또한 완충액 2. (120 mM 염화나트륨 및 5 mM 염화칼륨 함유 완충액 1) 중에서 폴리트론을 사용하여 호모지나이즈하였다.
호모지네이트로부터 나일론 메시 (50 ㎛) 여과로 조직 덩어리를 제거하고, 원심분리하였다 (30,000 xg, 30 분, 4 ℃).
펠릿을 빙냉 완충액 3. (10 mM EDTA 및 300 mM 염화칼륨 함유 완충액 1) 에 재부유하고, 4 ℃ 에서 60 분 정치한 후, 2 회 원심세정하였다 (30,000 xg, 15 분, 4 ℃).
조막 표본은 사용할 때까지 - 80 ℃ 에서 보존하였다.
(b) 수용체 결합 시험
피검약물과, [3H]-서브스탠스 P (최종농도 1 nM) 의 혼합액 250 ㎕ (50 mM 트리스-염산, pH 7.4, 6 mM 염화망간, 800 ㎍/㎖ BSA, 8 ㎍/㎖ 키모스타틴, 8 ㎍/㎖ 로이펩틴, 80 ㎍/㎖ 바시트라신, 20 ㎍/㎖ 포스포라미돈) 에 조폐막 표본액 250 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 30 분 인큐베이트하였다.
반응후, 자동여과장치 (Brandel 사) 를 사용하여 GF/B 유리섬유 필터 (Whatman 사) 상에 막성분을 회수하였다.
그리고, 유리필터는 비특이결합을 낮게 억제하므로, 0.1 % 폴리에틸렌이민액으로 약 4 시간 전처리하여 사용하였다.
막성분 회수 필터를 피코플로 4 ㎖ 를 포함하는 미니플라스틱 바이얼로 옮기고, 액체 신티레이션ㆍ카운터 (Beckman 사, LSC 3500) 로 방사활성을 측정하여 50 % 결합약용 양 (IC50) 을 구하였다.
본 발명의 화합물의 IC50 은 1000 ng/㎖ 이상이었다.
[시험예 2] NK2 수용체 결합 시험
(a) 조회장막 표본의 제작
Hartley 계 웅성 모르모트의 회장으로부터 조막 표본을 제작하였다. 즉, 클로로포름 마취하에 복부 대정맥으로부터 방혈살하고, 빠르게 회장을 적출하였다.
적출회장은 슬라이드유리를 사용하여 내강의 내용물, 분비물, 상피를 찰과, 박리하고, 완충액 1. (50 mM 트리스-염산, pH 7.4) 중에서 가늘게 절단후, 또한 완충액 2. (120 mM 염화나트륨 및 5 mM 염화칼륨 함유 완충액 1) 중에서 폴리트론을 사용하여 호모지나이즈하였다.
호모지네이트로부터 나일론 메시 (50 ㎛) 여과로 조직 덩어리를 제거하고, 원심분리하였다 (30,000 xg, 30 분, 4 ℃).
펠릿을 빙냉 완충액 3. (10 mM EDTA 및 300 mM 염화칼륨 함유 완충액 1) 에 재부유하고, 4 ℃ 에서 60 분 정치한 후, 2 회 원심세정하였다 (30,000 xg, 15 분, 4 ℃).
조막 표본은 사용할 때까지 - 80 ℃ 에서 보존하였다.
(b) 수용체 결합 시험
피검약물과, [3H]-SR-48968 (Amasham사, 최종농도 1 nM) 의 혼합액 250 ㎕ (50 mM 트리스-염산, pH 7.4, 6 mM 염화망간, 800 ㎍/㎖ BSA, 8 ㎍/㎖ 키모스타틴, 8 ㎍/㎖ 로이펩틴, 80 ㎍/㎖ 바시트라신, 20 ㎍/㎖ 포스포라미돈) 에 조회장막 표본액 250 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 30 분 인큐베이트하였다.
반응후, 자동여과장치 (Brandel 사) 를 사용하여 GF/B 유리섬유 필터 (Whatman 사) 상에 막성분을 회수하였다.
그리고, 유리필터는 비특이결합을 낮게 억제하므로, 0.1 % 폴리에틸렌이민액으로 약 4 시간 전처리하여 사용하였다.
막성분 회수 필터를 피코플로 4 ㎖ 를 포함하는 미니플라스틱 바이얼로 옮기고, 액체 신티레이션ㆍ카운터 (Beckman 사, LSC 3500) 로 방사활성을 측정하여 50 % 결합약용 양 (IC50) 을 구하였다.
[표 2]
NK2 수용체 결합 시험 결과
시험화합물 IC50 (ng/㎖)
실시예 1 의 화합물 0.94
실시예 2 의 화합물 0.76
실시예 3 의 화합물 0.91
화학식 B 의 화합물 6.2
표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강력한 NK2 수용체 결합작용을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 우수한 NK2 선택적 길항작용을 가지며, 또한 독성도 적으므로, 의약으로서 유용하고, 예컨대 불안, 우울, 정신증 및 분열증을 포함하는 중추신경계의 질환 ; 수면시 무호흡증 ; AIDS 에서의 치매, 알츠하이머형의 노년성치매, 알츠하이머병, 다운증후군, 탈수성질환, 근위축성측색경화증, 신경장해, 말초신경장해 및 신경통을 포함하는 신경변성성질환 ; 만성폐색성폐질환, 기관지염, 폐렴, 기관지수축, 천식, 기침을 포함하는 호흡기질환 ; 염증성대장질환 (IBD), 건선, 결합조직염, 골관절염, 변성성관절염, 및 관절류머티즘을 포함하는 염증성질환 ; 습진 ; 및 비염을 포함하는 알레르기질환 ; 덩굴식물에 대한 과민성질환을 포함하는 과민성질환 ; 결막염, 춘계결막염, 춘계카타르, 여러가지 염증성안질환에 따른 혈액-안방수관문의 파괴, 안방내압상승, 축동을 포함하는 안과질환 ; 접촉성피부염, 아토피성피부염, 담마진 및 그 외의 습진같은 피부염을 포함하는 피부질환 ; 알코올의존증을 포함하는 탐약증 ; 스트레스에 의한 체성질환 ; 어깨ㆍ수증후군을 포함하는 반사성교감신경 디스트로피 ; 기분변조 ; 이식편의 거절을 포함하는 바람직하지 않은 면역반응 및 전신성홍반성 낭창을 포함함 면역증강, 또는 면역억제제에 관련된 질환 ; 내장을 조절하는 신경의 이상에 의한 질환, 대장염, 궤양성대장염, 클론병을 포함하는 소화기질환 ; X 선 조사 및 화학요법제, 독물, 독소, 임신, 전정장해, 술후병, 위장폐색, 위장운동저하, 내장통, 편두통, 두개내압증가, 두개내압감소 또는 각종 약물투여에 따른 부작용에 의해 유발되는 구토를 포함하는 구토 ; 방광염, 요실금을 포함하는 방광기능질환 ; 교원병, 강피증, 간질감염에 의한 호산구증다증 ; 협심증, 편두통 및 레이노병을 포함하는 혈관확장, 또는 수축에 의한 혈류의 이상에 의한 질환 ; 편두통, 두통, 치통을 포함하는 통증침해수용의 동통 ; 수면무호흡의 예방제 및 치료제로서 유용하다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006013722544-pct00270
    식 중,
    R1 은 하기 정의된 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기, 또는
    하기 정의된 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능한 하기 정의된 3 내지 7 원 포화복소환기를 나타내고;
    R2 는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 아릴기를 나타내고;
    A 는 메틸렌기, 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내고;
    B 는 단결합을 나타내고;
    D 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고;
    G 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기를 나타내고;
    L 은 화학식 -C(R4)(R5)- 를 갖는 기 [식 중,
    R4 는 수소원자,
    하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 아릴기,
    하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 헤테로아릴기,
    하기 정의된 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기 (여기서, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 아릴 환, 또는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 헤테로아릴 환과 추가로 축환가능함), 또는
    하기 정의된 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 3 내지 7 원 포화복소환기 (여기서, 3 내지 7 원 포화복소환기는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 아릴 환, 또는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 헤테로아릴 환과 추가로 축환가능함)를 나타내고,
    R5 는 하기 정의된 저급 알킬기,
    아미노기,
    하기 정의된 아실아미노기 (여기서, 질소원자는 하기 정의된 저급 알킬기로 치환가능함),
    하기 정의된 아실아미노기로 치환된 하기 정의된 저급 알킬부를 포함하는 아실아미노 저급 알킬기,
    히드록시기,
    히드록시 저급 알킬기 (여기서, 저급 알킬부는 하기에서 정의되고, 산소 원자는 하기 정의된 아르알킬기로 치환가능함),
    하기 정의된 저급 알콕시기, 또는
    화학식 -CO-R6 를 갖는 기 (식 중, R6 은 하기 정의된 저급 알킬기, 하기 정의된 저급 알콕시기, 하기 정의된 아민 잔기, 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 하기 정의된 아릴기, 또는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 하기 정의된 헤테로 아릴기를 나타냄) 를 나타내거나, 또는
    R4 및 R5 가, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알켄 환, 또는 하기 정의된 5 내지 8 원 환 포화복소환 (여기서, 상기 시클로알칸, 시클로알켄 및 환 복소환은 각각 하기 정의된 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환은 또한 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 하기 정의된 아릴 환, 또는 하기 정의된 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환가능한 헤테로아릴 환과 축환가능함) 을 형성함] 를 나타내고;
    R7 은 하기 정의된 저급 알킬기를 나타내고,
    Z 는 2 개의 수소원자, 또는 산소원자를 나타내고,
    n 은 0 또는 1 을 나타낸다;
    치환기군 α 는 할로겐원자 및 히드록시기로 이루어지고;
    상기 치환기 R1 및 R4 의 정의에서 언급된 3 내지 7 원 포화복소환기는 1 내지 3 개의 황원자, 산소원자, 질소원자 또는 이들의 조합을 함유하는 3 내지 7 원 비방향족 복소환기이고;
    상기 치환기 R2, R4 및 R6 의 정의에서 언급된 아릴기는 탄소수 3 내지 10 의 시클로알킬기와 축환가능한 탄소수 5 내지 14 의 방향족 탄화수소기이고;
    상기 치환기 R2, R4 및 R6 의 정의에서 언급된 헤테로아릴기는 다른 환식 기와 축환가능한 1 내지 3 개의 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 이들의 조합을 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴기이고;
    상기 치환기 R5, R6 및 R7 의 정의에서 언급된 저급 알킬기는, R5 의 정의에서 아실아미노 저급 알킬기 및 히드록시 저급 알킬기의 저급 알킬부, 치환기 R5 의 정의에서 아실아미노기의 질소원자상의 임의의 저급 알킬 치환기의 저급 알킬부로서, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 6 의 알킬기이고;
    상기 치환기 R1 및 R4 의 정의에서 치환가능한 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기 및 치환가능한 3 내지 7 원 포화복소환기, 치환기 R4 및 R5 의 조합에 의해 수득될 수 있는 환의 정의에서 치환가능한 탄소수 5 내지 8 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알켄 환 및 5 내지 8 원 환 포화복소환, 및 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 축환가능한 아릴 환은 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소 환이고;
    상기 치환기 R1 및 R4 의 정의에서 치환가능한 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬기 및 치환가능한 3 내지 7 원 포화복소환기, 치환기 R4 및 R5 의 조합에 의해 수득될 수 있는 고리의 정의에서 치환가능한 탄소수 5 내지 8 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알켄 환 및 5 내지 8 원 환 포화복소환, 및 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 축환가능한 헤테로아릴 환은 1 내지 3 개의 황원자, 산소원자, 질소원자 또는 이들의 조합을 함유하는 5 내지 7 원 헤테로아릴 환이고;
    상기 치환기 R5 의 정의에서 치환가능한 아실아미노기 및 아실아미노 저급 알킬기의 아실부는 알킬카르보닐기, 할로겐화 알킬카르보닐기, 저급 알콕시알킬카르보닐기, 불포화 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐화 아릴카르보닐기, 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 질소화 아릴카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐화 아릴 카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 할로겐원자 또는 트리(저급 알킬)실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기,알케닐카르보닐기, 아릴부가 1 또는 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 치환가능한 아르알킬카르보닐기, 저급 알칸술포닐기, 불소화 저급 알칸술포닐기 및 아릴술포닐기로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 치환기 R5 의 정의에서 히드록시 저급 알킬기의 산소원자상의 임의의 치환기로서 언급된 아르알킬기는 상기 정의된 아릴기로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기로 이루어지고;
    상기 치환기 R5 및 R6 의 정의에서 언급된 저급 알콕시기는 산소원자에 결합된 상기 정의된 저급 알킬기이고;
    상기 치환기 R4 및 R5, 및 이들이 결합하고 있는 탄소원자의 조합에 의해 수득할 수 있는 환의 정의에서 언급된 5 내지 8 원 환 포화복소환은 1 내지 3 개의 황원자, 산소원자, 질소원자 또는 이들의 조합을 함유하는 5 내지 8 원 환 포화복소환이고; 및
    상기 치환기 R6 의 정의에서 언급된 아민 잔기는 아미노기, 상기 정의된 저급 알킬기 1 또는 2 개로 치환된 아미노기, 탄소수 5 내지 7 의 시클로알킬기 1 또는 2 개로 치환된 아미노기, 포화 시클릭 아민 잔기, 그 질소원자상에서 상기 정의된 저급 알킬기로 치환가능한 아릴아미노기, 그 질소원자상에서 상기 정의된 저급 알킬기로 치환가능한 아르알킬아미노, 및 그 질소원자상에서 상기 정의된 저급 알킬기로 치환가능한 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 또는 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 또는 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 아릴기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 메틸렌기 또는 카르보닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 카르보닐기이고, Z 가 2 개의 수소원자이거나; 또는 A 가 메틸렌기이고, Z 가 산소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 카르보닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, D 가 산소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, G 가 탄소수 2 또는 3 의 알킬렌기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알켄 환, 또는 5 내지 8 원 환 포화복소환 (상기 시클로알칸, 시클로알켄 및 환 포화복소환은 각각 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환들은 또한 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴 환, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 헤테로아릴 환으로 축환가능함) 을 형성하고 있는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알켄 환, 또는 5 또는 6 원 환 포화복소환 (상기 시클로알칸, 시클로알켄 및 환 포화복소환은 각각 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환들은 또한 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴 환, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 헤테로아릴 환으로 축환가능함) 을 형성하고 있는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 시클로펜탄 환, 시클로펜텐 환, 테트라히드로티오펜 환, 테트라히드로티오펜술폭시드 환, 테트라히드로티오펜술폰 환 또는 피페리딘 환 (상기 환들은 각각 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환들은 또한 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴 환, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 헤테로아릴 환으로 축환가능함) 을 형성하고 있는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 2 개의 수소원자인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  19. 삭제
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    R1 은 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 또는 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기이고;
    R2 는 아릴기, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴기이고;
    A 는 카르보닐기이고;
    B 는 단결합이고;
    D 는 산소원자이고;
    G 는 탄소수 1 내지 4 의 알킬렌기이고;
    L 은 화학식 -C(R4)(R5)- 를 갖는 기 [식 중, R4 및 R5 는, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 내지 8 의 시클로알켄 환, 또는 5 내지 8 원 환 포화복소환 (상기 시클로알칸, 시클로알켄 및 환 포화복소환은 각각 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환들은 또한 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴 환, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 헤테로아릴 환과 축환가능함) 을 형성함] 이고;
    Z 는 2 개의 수소원자이고;
    n 은 0 또는 1 임.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    R1 은 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 또는 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기이고;
    R2 는 할로겐원자 1 내지 3 개로 치환된 아릴기이고;
    A 는 카르보닐기이고;
    B 는 단결합이고;
    D 는 산소원자이고;
    G 는 탄소수 2 또는 3 의 알킬렌기이고;
    L 은 화학식 -C(R4)(R5)- 를 갖는 기 [식 중, R4 및 R5 는, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알칸 환, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알켄 환, 또는 5 또는 6 원 환 포화복소환 (상기 시클로알칸, 시클로알켄 및 환 포화복소환은 각각 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환들은 또한 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴 환, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 헤테로아릴 환과 축환가능함) 을 형성함] 이고;
    Z 는 2 개의 수소원자이고;
    n 은 0 또는 1 임.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    R1 은 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 5 또는 6 원 포화복소환기, 또는 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환된 5 또는 6 원 포화복소환기이고;
    R2 는 할로겐원자 1 내지 3 개로 치환된 아릴기이고;
    A 는 카르보닐기이고;
    B 는 단결합이고;
    D 는 산소원자이고;
    G 는 탄소수 2 또는 3 의 알킬렌기이고;
    L 은 화학식 -C(R4)(R5)- 를 갖는 기 [식 중, R4 및 R5 는, 이들이 결합하고 있는 탄소원자와 함께, 시클로펜탄 환, 시클로펜텐 환, 테트라히드로티오펜 환, 테트라히드로티오펜술폭시드 환, 테트라히드로티오펜술폰 환 또는 피페리딘 환 (상기 환들은 각각 치환기군 α 및 옥소기에서 선택되는 치환기 1 또는 2 개로 치환가능하고, 상기 환들은 또한 아릴 환, 헤테로아릴 환, 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 아릴 환, 또는 치환기군 α 에서 선택되는 치환기 1 내지 3 개로 치환된 헤테로아릴 환과 축환가능함) 을 형성함] 이고;
    Z 는 2 개의 수소원자이고;
    n 은 0 또는 1 임.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-(2S)-옥시드,
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로부탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디플루오로페닐)-4-(시클로헥산카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}스피로[((2S)-히드록시)인단-1,4'-피페리딘],
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로프로판카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-페닐피페리딘-4-카르복사미드, 및
    ·1-{2-[(2R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(시클로펜탄카르보닐)모르폴린-2-일]에틸}-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카르복사미드.
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