JP2001163802A - ４−ベンゾイルアミノフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたVLA-4阻害活性を有する新規な4-ベン
ゾイルアミノフェニルアラニン誘導体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、R¹及びR²は同一又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換
アリール基、アラルキル基、アミノカルボニル基、低級
アルキルアミノカルボニル基又はカルボキシ基を表し、
R³及びR⁴は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基
又はアリール基を表し、R⁵は水素原子、低級アルキル基
又はアリール基を表し、R⁶はヒドロキシ基を表し、R⁷、
R⁸、R⁹、R^{1 0}及びR¹¹は同一又は異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニ
トロ基又はシアノ基を表し、Xは酸素原子又は硫黄原子
を表し、ｎは0又は１である。）で表わされる化合物ま
たはその薬理上許容される塩、その薬理上許容しうる
塩、そのエステル又はそのアミド。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたVLA-4阻害
活性を持つ化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】組織に障害が生じると、炎症細胞が血管
内皮上をローリングし、活性化され、次いで強固に血管
内皮と接着し、障害部位に浸潤集積する炎症反応が観察
される。接着分子群の１つであるインテグリン・スーパ
ーファミリーは、細胞上に発現するリガンドと相互作用
し、炎症細胞と血管内皮細胞が強固に接着する反応に関
与している（Springer, T.A. In Adhesion Molecules I
n Health And Disease;Paul, L.C.; Issekutz, T.Z. Ed
s.; Marcel Dekker: New York, 1997; pp 1-54.）。

【０００３】VLA-4（アルファ４ベータ１インテグリ
ン、Very Late Activation Antigen-4）は、インテグリ
ン・スーパーファミリーに属し、アルファ４インテグリ
ンとベータ１インテグリンの２つのサブユニットから構
成されている。VLA-4は、リンパ球、単球、好酸球およ
びマスト細胞上に発現している。

【０００４】VLA-4のリガンドとしては、血管内皮上に
発現するVCAM-1（Vascular Cell Adhesion Molecule-
1）が知られている。炎症反応時にはVLA-4とVCAM-1の相
互作用により、炎症細胞と血管内皮細胞が強固に接着す
ることが知られている（Palecanda, A.; Issekutz, T.
B. In Adhesion Molecules In Health And Disease; Pa
ul, L.C.; Issekutz, T.Z. Eds.; Marcel Dekker: New
York, 1997; pp 297-300.）。

【０００５】他のVLA-4のリガンドとしては、フィブロ
ネクチン上のCS-1ドメインが知られている（Humphries,
M.J.; Sheridan, J.; Mould, A.P.; Newham, P. In Ce
ll adhesion and human disease; Wiley, Chichester,
1995; pp 177-194.）。

【０００６】VLA-4阻害剤の抗炎症効果は、VLA-4とその
リガンドとの相互作用を阻害するVLA-4抗体を用い、さ
まざまな炎症モデルで検討されている。例えば、以下の
（１）乃至（５）の病態モデルにおいてVLA-4阻害剤が
疾患の治療に用いられ得ることが示されている。 （１） 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）、多発性硬化
症（MS）および脳髄炎などの炎症性脳障害 実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）や多発性硬化症（M
S）は、中枢性炎症疾患であり、炎症細胞がミエリンに
対し傷害を与えることにより引き起こされる疾患であ
る。アルファ４インテグリン抗体は、炎症細胞の中枢神
経への浸潤を有意に抑制し、EAEの進展を妨げた（ a）
Yednock, T.A.; Cannon, C.; Fritz, L.C.;Sanchez-Mad
rid, F.; Steinman, L.; Karin, N. Nature 1992, 356,
63. b) Keszthelyi, E.; Karlik, S.; Hyduk, S.; Ric
e, G.P.A.; Gordon, G.; Yednock, T.; Horner, H. Neu
rology 1996, 47, 1053.）。 （２） 喘息 喘息は好酸球性炎症疾患として定義されている。VLA-4
抗体は、モルモット喘息モデルにおいて肺局所への好酸
球の浸潤を有意に抑制した（Kraneveld, A.D.;Ark, I.
V.; Linde, H.J.V.D.; Fattah, D.; Nijkamp, F.P.; Oo
sterhout, A.J.M.V. J. Allergy Clin. Immunol. 1997,
100, 242.）。さらに、遅発型喘息反応も抑制した（Sa
gara, H.; Matsuda, H.; Wada, N.; Yagita, H.; Fukud
a, T.; Okumura, K.; Makino, S.; Ra, C. Int. Arch.
Allergy Immunol. 1997, 112, 287.）。 （３） 関節炎 ヒトの関節炎や関節炎モデルにおいて、炎症細胞の関節
への浸潤集積が特徴的な病態として観察される。アルフ
ァ４インテグリン抗体は、ラットを用いた関節炎モデル
において炎症細胞の血管内皮への接着を有意に抑制し、
関節炎インデックスを減少させた（a）Seiffge, D. J.
Rheumatol. 1996, 23, 2086. b) Issekutz, A.C.; Aye
r, L.; Miyasaka, M.; Issekutz, T.B. Immunology 199
6, 88, 569.)。 （４） 糖尿病 インスリン依存性糖尿病は、活性化されたＴ細胞が膵島
にあるインスリンを産生するベータ細胞を攻撃すること
による自己免疫疾患であると考えられている。アルファ
４インテグリン抗体は、糖尿病モデルマウスの発症を遅
らせ、ランゲルハンス島への炎症細胞の浸潤を有意に抑
制した（Baron J.L.; Reich, E.-P.; Visintin, I.; Ja
neway, C.A.Jr. J. Clin. Invest. 1994, 93, 170
0.）。 （５） 腎炎 ヒト糸球体腎炎において、糸球体への炎症細胞の浸潤が
典型的な特徴であり、炎症細胞が腎を破壊する主たるメ
ディエーターとして機能することが知られている。VLA-
4抗体が、ラットの腎炎モデルにおいて、蛋白尿、フィ
ブリノイド壊死、半月体などの生成を抑えるなど、腎障
害を弱めた。（Allen, A.R.; McHale, J.; Smith, J.;
Cook, H.T.; Karkar, A.; Haskard, D.O.; Lobb, R.R.;
Pusey,C.D. J. Immunol. 1999, 162, 5519.） 他に、組織移植（Molossi, S.; Elices, M.; Arrheniu
s, T.; Diaz, R.; Coulber, C.; Rabinovitch, M. J. C
lin. Invest. 1995, 95, 2601.）、炎症性腸疾患（Podo
lsky, D.K.; Lobb, R.; King, N.; Benjamin, C.D.; Pe
pinsky, B.; Sehgal, P.; deBeaumont, M. J. Clin. In
vest. 1993, 92, 372.）、接触過敏症（Chisholm, P.
L.; Williams, C.A.; Lobb, R.R. Eur. J. Immunol. 19
93, 23, 682.）、肝炎（Tanaka, T.; Moriya, K.; Kain
oh, M. WO 98/37914）等についてもVLA-4阻害剤が有効
である。

【０００７】さらに、低分子VLA-4阻害剤としては、以
下の報告例がある。 （１） Head, J.C.; Archibald, S.C.; Warrellow, G.
J. WO 98/54207. （２） Chen, L.; Guthrie, R.W.; Huang, T.-N.; Hul
l, K.G.; Sidduri, A.; Tilley, J.W. WO 99/10312.

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】VLA-4阻害剤として知
られている低分子化合物は、活性が十分ではなく、新た
な骨格を持ち、かつ、高いVLA-4阻害活性を有する化合
物が望まれていた。

【０００９】本発明者らは、４-ベンゾイルアミノフェ
ニルアラニン誘導体を種々合成し、そのVLA-4阻害剤と
しての効果を検討した結果、高いVLA-４阻害活性を有
し、医薬品として有用な化合物群を見出し、本発明を完
成させた。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
一般式（１）で表される化合物、その薬理上許容しうる
塩、そのエステル又はそのアミドである。

【００１１】

【化２】 上記式中、R¹及びR²は同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、
置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級ア
ルキニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル
基、置換アラルキル基、アミノカルボニル基、低級アル
キルアミノカルボニル基、置換低級アルキルアミノカル
ボニル基又はカルボキシ基を表し、R³及びR⁴は同一又は
異なって水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表
し、R⁵は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル
基、アリール基又は置換アリール基を表し、R⁶はヒドロ
キシ基又は低級アルキルオキシ基を表し、R⁷、R⁸、R⁹、
R¹⁰及びR¹¹は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキ
ルオキシ基、ニトロ基又はシアノ基を表し、XはCH₂、N
H、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは0又は１である。
但し、置換低級アルキル基、置換低級アルケニル基、置
換低級アルキニル基、置換アリール基、置換低級アルキ
ルアミノカルボニル基、置換低級アルキルオキシ基及び
置換アリール基における置換基は以下の＜置換基群α＞
より選択された同一又は異なる任意の置換基である（但
し、Ｘが硫黄原子の場合は、R¹及びR²がともに水素原子
である場合を除く）。 ＜置換基群α＞ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、カルボキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ
基、低級アルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級ア
ルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ
基、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、アリール
アミノカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルア
ミノ基、アリールアミノ基、低級アルキルカルボニルア
ミノ基、アリールカルボニルアミノ基、低級アルキルア
ミノカルボニルアミノ基、アリールアミノカルボニルア
ミノ基、低級アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、
低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールオキ
シカルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基、アリール
チオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級
アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミ
ノカルボニル基、低級アルキルチオカルボニル基、アリ
ールチオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキ
シアミノカルボニル基、低級アルキルオキシアミノカル
ボニル基又はアラルキルオキシアミノカルボニル基。

【００１２】上記式（１）において「低級アルキル基」
とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペ
ンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、
３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、
１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、
１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２
−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分
枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直
鎖又は分枝鎖アルキル基であり、さらに好適には、メチ
ルである。

【００１３】上記式（１）において「低級アルケニル
基」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−
１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニ
ル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテ
ニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−
メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１
−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテ
ニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−
ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテ
ニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、
１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテ
ニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような炭素数２
乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示し、好適に
は、炭素数３乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基で
ある。

【００１４】上記式（１）において「低級アルキニル
基」とは、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メ
チル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、
２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチ
ル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エ
チル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−
ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３
−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチ
ニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、
１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチ
ニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、
２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘ
キシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような炭
素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を示し、
好適には、炭素数３乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルキニ
ル基である。

【００１５】上記式（１）において「アリール基」と
は、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナ
ンスレニル、アントラセニルのような炭素数６乃至１４
個の芳香族炭化水素基を示し、好適には、フェニルであ
る。

【００１６】上記式（１）において「アラルキル基」と
は、例えば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフ
チルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチ
ル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、１−フ
ェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−
ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニル
プロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピ
ル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１
−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニル
ブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２
−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチル
ブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチ
ル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５
−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフ
チルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペ
ンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシ
ル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４
−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェ
ニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘ
キシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシ
ル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのよ
うな炭素数７乃至１８個のアラルキル基を示し、好適に
は、ベンジルである。

【００１７】上記式（１）において「低級アルキルオキ
シ基」とは、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合
した基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、
イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキ
シ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−
メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジ
メチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−
ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３
−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ基
を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルオキシ基である。

【００１８】上記式（１）において「低級アルキルオキ
シカルボニル基」とは、前記「低級アルキルオキシ基」
がカルボニル基に結合した基をいい、例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカル
ボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキ
シカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシ
ルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニ
ル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペン
トキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニ
ル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジ
メチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシ
カルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、
２，３−ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数２
乃至７個の直鎖又は分枝鎖アルキルオキシカルボニル基
を示し、好適には、炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖
アルキルオキシカルボニル基である。

【００１９】上記式（１）において「低級アルキルアミ
ノカルボニル基」とは、前記「低級アルキル基」がアミ
ノカルボニル基に結合した基をいい、例えば、メチルア
ミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メチルエチ
ルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエ
チルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニ
ル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノ
カルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓ−ブチル
アミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、ｎ
−ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカル
ボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、ネオペン
チルアミノカルボニル、１−エチルプロピルアミノカル
ボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、イソヘキシル
アミノカルボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニ
ル、３−メチルペンチルアミノカルボニル、２−メチル
ペンチルアミノカルボニル、１−メチルペンチルアミノ
カルボニル、３，３−ジメチルブチルアミノカルボニ
ル、２，２−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，１
−ジメチルブチルアミノカルボニル、１，２−ジメチル
ブチルアミノカルボニル、１，３−ジメチルブチルアミ
ノカルボニル、２，３−ジメチルブチルアミノカルボニ
ル、２−エチルブチルアミノカルボニルのような炭素数
１乃至１２個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノカルボニ
ル基を示し、好適には炭素数１乃至８個の直鎖又は分枝
鎖アルキルアミノカルボニル基であり、さらに好適に
は、メチルアミノカルボニルである。

【００２０】上記式（１）において「低級アルキルチオ
カルボニル基」とは、前記「低級アルキル基」がチオカ
ルボニル基に結合した基をいい、例えば、メチルチオカ
ルボニル、エチルチオカルボニル、ｎ−プロピルチオカ
ルボニル、イソプロピルチオカルボニル、ｎ−ブチルチ
オカルボニル、イソブチルチオカルボニル、ｓ−ブチル
チオカルボニル、tert−ブチルチオカルボニル、ｎ−ペ
ンチルチオカルボニル、イソペンチルチオカルボニル、
２−メチルブチルチオカルボニル、ネオペンチルチオカ
ルボニル、ｎ−ヘキシルチオカルボニル、４−メチルペ
ンチルチオカルボニル、３−メチルペンチルチオカルボ
ニル、２−メチルペンチルチオカルボニル、３，３−ジ
メチルブチルチオカルボニル、２，２−ジメチルブチル
チオカルボニル、１，１−ジメチルブチルチオカルボニ
ル、１，２−ジメチルブチルチオカルボニル、１，３−
ジメチルブチルチオカルボニル、２，３−ジメチルブチ
ルチオカルボニルのような炭素数２乃至７個の直鎖又は
分枝鎖アルキルチオカルボニル基を示し、好適には、炭
素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオカルボニ
ル基である。

【００２１】上記式（１）において「低級アルキルアミ
ノ基」とは、前記「低級アルキル基」がアミノ基に結合
した基をいい、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブ
チルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、te
rt−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチル
アミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミ
ノ、１−エチルプロピルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、
イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−
メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１
−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミ
ノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチル
ブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３
−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミ
ノ、２−エチルブチルアミノのような炭素数１乃至６個
の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基を示し、好適には炭
素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノ基であ
り、さらに好適には、メチルアミノである。

【００２２】上記式（１）において「ハロゲン原子」と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で
あり、好適には、フッ素原子、塩素原子である。

【００２３】上記式（１）において「アリールオキシ
基」とは、前記「アリール基」が酸素原子に結合した基
をいい、例えば、フェニルオキシ、インデニルオキシ、
ナフチルオキシ、フェナンスレニルオキシ、アントラセ
ニルオキシのような炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水
素基を示し、好適にはフェニルオキシ基である。

【００２４】上記式（１）において「低級アルキルカル
ボニルオキシ基」とは、前記「低級アルキル基」がカル
ボニルオキシ基に結合した基をいい、例えば、メチルカ
ルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピ
ルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、
ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオ
キシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカル
ボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペ
ンチルカルボニルオキシ、２−メチルブチルカルボニル
オキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、１−エチルプ
ロピルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキ
シ、イソヘキシルカルボニルオキシ、４−メチルペンチ
ルカルボニルオキシ、３−メチルペンチルカルボニルオ
キシ、２−メチルペンチルカルボニルオキシ、１−メチ
ルペンチルカルボニルオキシ、３，３−ジメチルブチル
カルボニルオキシ、２，２−ジメチルブチルカルボニル
オキシ、１，１−ジメチルブチルカルボニルオキシ、
１，２−ジメチルブチルカルボニルオキシ、１，３−ジ
メチルブチルカルボニルオキシ、２，３−ジメチルブチ
ルカルボニルオキシ、２−エチルブチルカルボニルオキ
シのような炭素数２乃至７個の直鎖又は分枝鎖アルキル
カルボニルオキシ基を示し、好適には炭素数２乃至５個
の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニルオキシ基であり、
さらに好適には、メチルカルボニルオキシである。

【００２５】上記式（１）において「アリールカルボニ
ルオキシ基」とは、前記「アリール基」がカルボニルオ
キシ基に結合した基をいい、例えば、フェニルカルボニ
ルオキシ、インデニルカルボニルオキシ、ナフチルカル
ボニルオキシ、フェナンスレニルカルボニルオキシ、ア
ントラセニルカルボニルオキシのような炭素数７乃至１
５個の芳香族炭化水素基を示し、好適にはフェニルカル
ボニルオキシ基である。

【００２６】上記式（１）において「低級アルキルアミ
ノカルボニルオキシ基」とは、前記「アルキルアミノ
基」がカルボニルオキシ基に結合した基をいい、例え
ば、メチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、メチ
ルエチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカル
ボニルオキシ、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ、
イソプロピルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ブチルアミ
ノアミノカルボニルオキシ、イソブチルアミノカルボニ
ルオキシ、ｓ−ブチルアミノカルボニルオキシ、tert−
ブチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルアミノカ
ルボニルオキシ、イソペンチルアミノカルボニルオキ
シ、２−メチルブチルアミノカルボニルオキシ、ネオペ
ンチルアミノカルボニルオキシ、１−エチルプロピルア
ミノカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル
オキシ、イソヘキシルアミノカルボニルオキシ、４−メ
チルペンチルアミノカルボニルオキシ、３−メチルペン
チルアミノカルボニルオキシ、２−メチルペンチルアミ
ノカルボニルオキシ、１−メチルペンチルアミノカルボ
ニルオキシ、３，３−ジメチルブチルアミノカルボニル
オキシ、２，２−ジメチルブチルアミノカルボニルオキ
シ、１，１−ジメチルブチルアミノカルボニルオキシ、
１，２−ジメチルブチルアミノカルボニルオキシ、１，
３−ジメチルブチルアミノカルボニルオキシ、２，３−
ジメチルブチルアミノカルボニルオキシ、２−エチルブ
チルアミノカルボニルオキシのような炭素数２乃至１３
個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノカルボニルオキシ基
を示し、好適には炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキルアミノカルボニルオキシ基であり、さらに好適に
は、メチルアミノカルボニルオキシである。

【００２７】上記式（１）において「アリールアミノカ
ルボニルオキシ基」とは、前記「アリール基」がアミノ
カルボニルオキシ基に結合した基をいい、例えば、フェ
ニルアミノカルボニルオキシ、インデニルアミノカルボ
ニルオキシ、ナフチルアミノカルボニルオキシ、フェナ
ンスレニルアミノカルボニルオキシ、アントラセニルア
ミノカルボニルオキシのような炭素数７乃至１５個の芳
香族アミノカルボニルオキシ基を示し、好適には、フェ
ニルアミノカルボニルオキシである。

【００２８】上記式（１）において「低級アルキルスル
ホニルオキシ基」とは、前記「低級アルキル基」がスル
ホニルオキシ基に結合した基をいい、例えば、メチルス
ルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピ
ルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、
ｎ−ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオ
キシ、ｓ−ブチルスルホニルオキシ、tert−ブチルスル
ホニルオキシ、ｎ−ペンチルスルホニルオキシ、イソペ
ンチルスルホニルオキシ、２−メチルブチルスルホニル
オキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、１−エチルプ
ロピルスルホニルオキシ、ｎ−ヘキシルスルホニルオキ
シ、イソヘキシルスルホニルオキシ、４−メチルペンチ
ルスルホニルオキシ、３−メチルペンチルスルホニルオ
キシ、２−メチルペンチルスルホニルオキシ、１−メチ
ルペンチルスルホニルオキシ、３，３−ジメチルブチル
スルホニルオキシ、２，２−ジメチルブチルスルホニル
オキシ、１，１−ジメチルブチルスルホニルオキシ、
１，２−ジメチルブチルスルホニルオキシ、１，３−ジ
メチルブチルスルホニルオキシ、２，３−ジメチルブチ
ルスルホニルオキシ、２−エチルブチルスルホニルオキ
シのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル
スルホニルオキシ基を示し、好適には炭素数１乃至４個
の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニルオキシ基であり、
さらに好適には、メチルスルホニルオキシである。

【００２９】上記式（１）において「アリールスルホニ
ルオキシ基」とは、前記「アリール基」がスルホニルオ
キシ基に結合した基をいい、例えば、フェニルスルホニ
ルオキシ、インデニルスルホニルオキシ、ナフチルスル
ホニルオキシ、フェナンスレニルスルホニルオキシ、ア
ントラセニルスルホニルオキシのような炭素数６乃至１
４個の芳香族炭化水素基を示し、好適には、フェニルス
ルホニルオキシである。

【００３０】上記式（１）において「アリールアミノ
基」とは、前記「アリール基」がアミノ基に結合した基
をいい、例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、
インデニルアミノ、ナフチルアミノ、フェナンスレニル
アミノ、アントラセニルアミノのような炭素数６乃至１
４個の芳香族アミノ基を示し、好適には、フェニルアミ
ノである。

【００３１】上記式（１）において「アリールカルボニ
ルアミノ基」とは、前記「アリール基」がカルボニルア
ミノ基に結合した基をいい、フェニルカルボニルアミ
ノ、ジフェニルカルボニルアミノ、インデニルカルボニ
ルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、フェナンスレニ
ルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ
のような炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素基を示
し、好適には、フェニルカルボニルアミノである。

【００３２】上記式（１）において「低級アルキルアミ
ノカルボニルアミノ基」とは、前記「低級アルキルアミ
ノカルボニル基」がアミノ基に結合した基をいい、例え
ば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカル
ボニルアミノ、メチルエチルアミノカルボニルアミノ、
ジメチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカル
ボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、
イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノカルボニルアミノ、イソブチルアミノカルボニルアミ
ノ、ｓ−ブチルアミノカルボニルアミノ、tert−ブチル
アミノカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルアミノカルボニ
ルアミノ、イソペンチルアミノカルボニルアミノ、２−
メチルブチルアミノカルボニルアミノ、ネオペンチルア
ミノカルボニルアミノ、１−エチルプロピルアミノカル
ボニルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノカルボニルアミノ、
イソヘキシルアミノカルボニルアミノ、４−メチルペン
チルアミノカルボニルアミノ、３−メチルペンチルアミ
ノカルボニルアミノ、２−メチルペンチルアミノカルボ
ニルアミノ、１−メチルペンチルアミノカルボニルアミ
ノ、３，３−ジメチルブチルアミノカルボニルアミノ、
２，２−ジメチルブチルアミノカルボニルアミノ、１，
１−ジメチルブチルアミノカルボニルアミノ、１，２−
ジメチルブチルアミノカルボニルアミノ、１，３−ジメ
チルブチルアミノカルボニルアミノ、２，３−ジメチル
ブチルアミノカルボニルアミノ、２−エチルブチルアミ
ノカルボニルアミノのような炭素数２乃至１３個の直鎖
又は分枝鎖アルキルアミノカルボニルアミノ基を示し、
好適には炭素数２乃至９個の直鎖又は分枝鎖アルキルア
ミノカルボニルアミノ基であり、さらに好適には、メチ
ルアミノカルボニルアミノである。

【００３３】上記式（１）において「低級アルキルアミ
ノチオカルボニルアミノ基」とは、前記「低級アルキル
アミノ基」がチオカルボニルアミノ基に結合した基をい
い、例えば、メチルアミノチオカルボニルアミノ、エチ
ルアミノチオカルボニルアミノ、メチルエチルアミノチ
オカルボニルアミノ、ジメチルアミノチオカルボニルア
ミノ、ジエチルアミノチオカルボニルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミノチオカルボニルアミノ、イソプロピルアミノ
チオカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノチオカルボニ
ルアミノ、イソブチルアミノチオカルボニルアミノ、ｓ
−ブチルアミノチオカルボニルアミノ、tert−ブチルア
ミノチオカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルアミノチオカ
ルボニルアミノ、イソペンチルアミノチオカルボニルア
ミノ、２−メチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
ネオペンチルアミノチオカルボニルアミノ、１−エチル
プロピルアミノチオカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルア
ミノチオカルボニルアミノ、イソヘキシルアミノチオカ
ルボニルアミノ、４−メチルペンチルアミノチオカルボ
ニルアミノ、３−メチルペンチルアミノチオカルボニル
アミノ、２−メチルペンチルアミノチオカルボニルアミ
ノ、１−メチルペンチルアミノチオカルボニルアミノ、
３，３−ジメチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
２，２−ジメチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
１，１−ジメチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
１，２−ジメチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
１，３−ジメチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
２，３−ジメチルブチルアミノチオカルボニルアミノ、
２−エチルブチルアミノチオカルボニルアミノのような
炭素数２乃至１３個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノチ
オカルボニルアミノ基を示し、好適には炭素数２乃至９
個の直鎖又は分枝鎖アルキルアミノチオカルボニルアミ
ノ基であり、さらに好適には、メチルアミノチオカルボ
ニルアミノである。

【００３４】上記式（１）において「アリールアミノカ
ルボニルアミノ基」とは、前記「アリールアミノ基」が
カルボニルアミノ基に結合した基をいい、例えば、フェ
ニルアミノカルボニルアミノ、インデニルアミノカルボ
ニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、フェナ
ンスレニルアミノカルボニルアミノ、アントラセニルア
ミノカルボニルアミノのような炭素数７乃至１５個の芳
香族アミノカルボニルアミノ基を示し、好適には、フェ
ニルアミノカルボニルアミノである。

【００３５】上記式（１）において「低級アルキルオキ
シカルボニルアミノ基」とは、前記「低級アルキルオキ
シカルボニル基」がアミノ基に結合した基をいい、例え
ば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキ
シカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、
イソブトキシカルボニルアミノ、ｓ−ブトキシカルボニ
ルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペン
トキシカルボニルアミノ、イソペントキシカルボニルア
ミノ、２−メチルブトキシカルボニルアミノ、ネオペン
トキシカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニ
ルアミノ、４−メチルペントキシカルボニルアミノ、３
−メチルペントキシカルボニルアミノ、２−メチルペン
トキシカルボニルアミノ、３，３−ジメチルブトキシカ
ルボニルアミノ、２，２−ジメチルブトキシカルボニル
アミノ、１，１−ジメチルブトキシカルボニルアミノ、
１，２−ジメチルブトキシカルボニルアミノ、１，３−
ジメチルブトキシカルボニルアミノ、２，３−ジメチル
ブトキシカルボニルアミノのような炭素数２乃至７個の
直鎖又は分枝鎖アルキルオキシカルボニルアミノ基を示
し、好適には、炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖アル
キルオキシカルボニルアミノ基である。

【００３６】上記式（１）において「アリールオキシカ
ルボニルアミノ基」とは、前記「アリールオキシ基」が
カルボニルアミノ基に結合した基をいい、例えば、フェ
ニルオキシカルボニルアミノ、インデニルオキシカルボ
ニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノ、フェナ
ンスレニルオキシカルボニルアミノ、アントラセニルオ
キシカルボニルアミノのような炭素数７乃至１５個の芳
香族炭化水素基を示し、好適にはフェニルオキシカルボ
ニルアミノである。

【００３７】上記式（１）において「低級アルキルチオ
基」とは、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合し
た基をいい、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ
ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−
ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチ
オ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−
ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチルペンチル
チオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチ
オ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチル
チオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチル
ブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジ
メチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、２−
エチルブチルチオのような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖アルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の
直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、さらに好適に
は、メチルチオである。

【００３８】上記式（１）において「アリールチオ基」
とは、前記「アリール基」が硫黄原子に結合した基をい
い、例えば、フェニルチオ、インデニルチオ、ナフチル
チオ、フェナンスレニルチオ、アントラセニルチオのよ
うな炭素数６乃至１４個の芳香族炭化水素チオ基を示
し、好適には、フェニルチオである。

【００３９】上記式（１）において「低級アルキルカル
ボニル基」とは、前記「低級アルキル基」がカルボニル
基と結合した基をいい、例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイ
ル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノニルカ
ルボニル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボ
ニル、８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチ
ルカルボニル、３，７−ジメチルオクチルカルボニル、
ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシ
ルカルボニル、テトラデシルカルボニル、ペンタデシル
カルボニル、ヘキサデシルカルボニル、１−メチルペン
タデシルカルボニル、１４−メチルペンタデシルカルボ
ニル、１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル、
ヘプタデシルカルボニル、１５−メチルヘキサデシルカ
ルボニル、オクタデシルカルボニル、１−メチルヘプタ
デシルカルボニル、ノナデシルカルボニル、アイコシル
カルボニル、ヘナイコシルカルボニルのような炭素数２
乃至７個の直鎖又は分枝鎖アルキルカルボニル基を示
し、好適には、アセチルである。

【００４０】上記式（１）において「アリールオキシカ
ルボニル基」とは、前記「アリールオキシ基」がカルボ
ニル基に結合した基をいい、例えば、フェニルオキシカ
ルボニル、インデニルオキシカルボニル、ナフチルオキ
シカルボニル、フェナンスレニルオキシカルボニル、ア
ントラセニルオキシカルボニルのような炭素数７乃至１
５個の芳香族炭化水素カルボニル基を示し、好適にはフ
ェニルオキシ基である。

【００４１】上記式（１）において「アリールアミノカ
ルボニル基」とは、前記「アリールアミノ基」がカルボ
ニル基に結合した基をいい、例えば、フェニルアミノカ
ルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インデニルア
ミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、フェナン
スレニルアミノカルボニル、アントラセニルアミノカル
ボニルのような炭素数６乃至１４個の芳香族アミノカル
ボニル基を示し、好適には、フェニルアミノカルボニル
である。

【００４２】上記式（１）において「低級アルキルチオ
カルボニル基」とは、前記「アルキルチオ基」がカルボ
ニル基に結合した基をいい、例えば、メチルチオカルボ
ニル、エチルチオカルボニル、ｎ−プロピルチオカルボ
ニル、イソプロピルチオカルボニル、ｎ−ブチルチオカ
ルボニル、イソブチルチオカルボニル、ｓ−ブチルチオ
カルボニル、tert−ブチルチオカルボニル、ｎ−ペンチ
ルチオカルボニル、イソペンチルチオカルボニル、２−
メチルブチルチオカルボニル、ネオペンチルチオカルボ
ニル、１−エチルプロピルチオカルボニル、ｎ−ヘキシ
ルチオカルボニル、イソヘキシルチオカルボニル、４−
メチルペンチルチオカルボニル、３−メチルペンチルチ
オカルボニル、２−メチルペンチルチオカルボニル、１
−メチルペンチルチオカルボニル、３，３−ジメチルブ
チルチオカルボニル、２，２−ジメチルブチルチオカル
ボニル、１，１−ジメチルブチルチオカルボニル、１，
２−ジメチルブチルチオカルボニル、１，３−ジメチル
ブチルチオカルボニル、２，３−ジメチルブチルチオカ
ルボニル、２−エチルブチルチオカルボニルのような炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオカルボニ
ル基を示し、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝
鎖アルキルチオカルボニル基であり、さらに好適には、
メチルチオカルボニルである。

【００４３】上記式（１）において「アリールチオカル
ボニル基」とは、前記「アリールチオ基」がカルボニル
基に結合した基をいい、例えば、フェニルチオカルボニ
ル、インデニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニ
ル、フェナンスレニルチオカルボニル、アントラセニル
チオカルボニルのような炭素数６乃至１４個の芳香族炭
化水素チオカルボニル基を示し、好適には、フェニルチ
オカルボニルである。

【００４４】上記式（１）において「低級アルキルオキ
シアミノカルボニル基」とは、前記「低級アルキルオキ
シ基」がアミノカルボニル基に結合した基をいい、例え
ば、メトキシアミノカルボニル、エトキシアミノカルボ
ニル、ｎ−プロポキシアミノカルボニル、イソプロポキ
シアミノカルボニル、ｎ−ブトキシアミノカルボニル、
イソブトキシアミノカルボニル、ｓ−ブトキシアミノカ
ルボニル、tert−ブトキシアミノカルボニル、ｎ−ペン
トキシアミノカルボニル、イソペントキシアミノカルボ
ニル、２−メチルブトキシアミノカルボニル、ネオペン
トキシアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシアミノカ
ルボニル、４−メチルペントキシアミノカルボニル、３
−メチルペントキシアミノカルボニル、２−メチルペン
トキシアミノカルボニル、３，３−ジメチルブトキシア
ミノカルボニル、２，２−ジメチルブトキシアミノカル
ボニル、１，１−ジメチルブトキシアミノカルボニル、
１，２−ジメチルブトキシアミノカルボニル、１，３−
ジメチルブトキシアミノカルボニル、２，３−ジメチル
ブトキシアミノカルボニルのような炭素数２乃至７個の
直鎖又は分枝鎖アルキルオキシアミノカルボニル基を示
し、好適には炭素数２乃至５個の直鎖又は分枝鎖アルキ
ルオキシアミノカルボニル基である。

【００４５】上記式（１）において「アラルキルオキシ
アミノカルボニル基」とは、前記「アラルキル基」がオ
キシアミノカルボニル基に結合した基をいい、例えば、
ベンジルオキシアミノカルボニル、α−ナフチルメチル
オキシアミノカルボニル、β−ナフチルメチルオキシア
ミノカルボニル、インデニルメチルオキシアミノカルボ
ニル、フェナンスレニルメチルオキシアミノカルボニ
ル、アントラセニルメチルオキシアミノカルボニル、ジ
フェニルメチルオキシアミノカルボニル、１−フェネチ
ルオキシアミノカルボニル、２−フェネチルオキシアミ
ノカルボニル、１−ナフチルエチルオキシアミノカルボ
ニル、２−ナフチルエチルオキシアミノカルボニル、１
−フェニルプロピルオキシアミノカルボニル、２−フェ
ニルプロピルオキシアミノカルボニル、３−フェニルプ
ロピルオキシアミノカルボニル、１−ナフチルプロピル
オキシアミノカルボニル、２−ナフチルプロピルオキシ
アミノカルボニル、３−ナフチルプロピルオキシアミノ
カルボニル、１−フェニルブチルオキシアミノカルボニ
ル、２−フェニルブチルオキシアミノカルボニル、３−
フェニルブチルオキシアミノカルボニル、４−フェニル
ブチルオキシアミノカルボニル、１−ナフチルブチルオ
キシアミノカルボニル、２−ナフチルブチルオキシアミ
ノカルボニル、３−ナフチルブチルオキシアミノカルボ
ニル、４−ナフチルブチルオキシアミノカルボニル、１
−フェニルペンチルオキシアミノカルボニル、２−フェ
ニルペンチルオキシアミノカルボニル、３−フェニルペ
ンチルオキシアミノカルボニル、４−フェニルペンチル
オキシアミノカルボニル、５−フェニルペンチルオキシ
アミノカルボニル、１−ナフチルペンチルオキシアミノ
カルボニル、２−ナフチルペンチルオキシアミノカルボ
ニル、３−ナフチルペンチルオキシアミノカルボニル、
４−ナフチルペンチルオキシアミノカルボニル、５−ナ
フチルペンチルオキシアミノカルボニル、１−フェニル
ヘキシルオキシアミノカルボニル、２−フェニルヘキシ
ルオキシアミノカルボニル、３−フェニルヘキシルオキ
シアミノカルボニル、４−フェニルヘキシルオキシアミ
ノカルボニル、５−フェニルヘキシルオキシアミノカル
ボニル、６−フェニルヘキシルオキシアミノカルボニ
ル、１−ナフチルヘキシルオキシアミノカルボニル、２
−ナフチルヘキシルオキシアミノカルボニル、３−ナフ
チルヘキシルオキシアミノカルボニル、４−ナフチルヘ
キシルオキシアミノカルボニル、５−ナフチルヘキシル
オキシアミノカルボニル、６−ナフチルヘキシルオキシ
アミノカルボニルのような炭素数８乃至１９個のアラル
キルオキシアミノカルボニル基を示し、好適には、ベン
ジルオキシアミノカルボニルである。

【００４６】「その薬理上許容される塩」とは、本発明
の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩
をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸
塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。

【００４７】「そのエステル」とは、本発明の化合物
（１）は、エステルにすることができるので、そのエス
テルをいい、そのようなエステルとしては、「水酸基の
エステル」と「カルボキシ基のエステル」を示し、各々
のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水
分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」で
あるエステルをいう。

【００４８】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいい、「水酸基のエステル」に斯かる
「一般的保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノ
イル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイ
ル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、
３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデ
カノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタ
デカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカ
ノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−
ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−
メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチ
ルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル
及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、
スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカル
ボキシ基化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア
セチルのようなハロゲノ低級アルキル基カルボニル基、
シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、
シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニ
ル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボ
ニルのような飽和環状炭化水素−カルボニル基、メトキ
シアセチルのような低級アルコキシ低級アルキル基カル
ボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのよう
な不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル
基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル、
ピリドイル、チエノイル、フロイルのようなアリ−ルカ
ルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾ
イルのようなハロゲノアリ−ルカルボニル基、２，４，
６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低
級アルキル基化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイル
のような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、２−
カルボキシ基ベンゾイル、３−カルボキシ基ベンゾイ
ル、４−カルボキシ基ベンゾイルのようなカルボキシ基
化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−
ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル
基、２−（メトキシカルボニル) ベンゾイルのような低
級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−
フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボ
ニル基等の「芳香族アシル基」；フェニルアセチル、α
−ナフチルプロピオニル、β−ナフチルブチリル、ジフ
ェニルイソブチリル、トリフェニルアセチル、α−ナフ
チルジフェニルイソブチリル、９−アンスリルペンタノ
イルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級
アルキル基カルボニル基、４−メチルフェニルアセチ
ル、２，４，６−トリメチルフェニルホルミル、３，
４，５−トリメチルフェニルブチリル、４−メトキシフ
ェニルイソブチリル、４−メトキシフェニルジフェニル
ピバロイル、２−ニトロフェニルアセチル、４−ニトロ
フェニルプロピオニル、４−クロロフェニルブチリル、
４−ブロモフェニルアセチル、４−シアノフェニルペン
タノイルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニ
トロ、ハロゲン原子、シアノ基でアリ−ル環が置換され
た１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基
カルボニル基等の「アラルキルカルボニル基」；テトラ
ヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラ
ン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−
イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキ
シテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラ
ヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テ
トラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン
−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラ
ヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメ
チルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−
t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなト
リ低級アルキル基シリル基、ジフェニルメチルシリル、
ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリ
ル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個
のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキル基シリル基
等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル
−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメ
チル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、tert−
ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−
メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級
アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシ
メチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハ
ロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル
基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エ
チルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−
トリクロロエチルのようなハロゲン原子化エチル基等の
「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β
−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリル
メチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低
級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリ
メチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニル
メチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４
−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベ
ンジルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン原子、シアノ基でアリ−ル環が置換された
１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等
の「アラルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン原子又は
トリ低級アルキル基シリル基で置換された低級アルコキ
シカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような
「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ
又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「ア
ラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、一
方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護
基」としては、好適には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−
メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−
メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル
−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−
メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニ
ル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテ
ニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−
２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−
３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペ
ンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニ
ル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２
−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニ
ル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メ
チル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−
ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３
−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニ
ル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニ
ル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１
−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、
ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２
−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロ
ピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，
２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級アルキル
基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプ
ロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキ
シブチル、４−ヒドロキシブチルのような「ヒドロキシ
低級アルキル基」；アセチルメチルのような「脂肪族ア
シル」−「低級アルキル基」；ベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフ
チルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、
６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−
ル基で置換された「低級アルキル基」、４−メチルベン
ジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−
トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メト
キシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、
４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモ
ベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジ
フェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、
ピペロニル、４−メトキシカルボニルベンジルのような
低級アルキル基、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン原
子、シアノ、アルコキシカルボニル基でアリ−ル環が置
換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アル
キル基等の「アラルキル基」；トリメチルシリル、トリ
エチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メ
チルジ−tert−ブチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、メチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニル
シリル、ブチルジフェニルシリル、フェニルジイソプロ
ピルシリルのような「シリル基」を挙げることができ
る。

【００４９】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき
る。

【００５０】「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で
加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護
基」としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセト
キシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリル
オキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミ
ルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１
−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシ
エチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシ
プロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチ
リルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、
１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシ
プロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセ
トキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブ
チリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１
−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチ
ル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキ
シペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１
−（「脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」；ホ
ルミルチオメチル、アセチルチオメチル、ジメチルアミ
ノアセチルチオメチル、プロピオニルチオメチル、ブチ
リルチオメチル、ピバロイルチオメチル、バレリルチオ
メチル、イソバレリルチオメチル、ヘキサノイルチオメ
チル、１−ホルミルチオエチル、１−アセチルチオエチ
ル、１−プロピオニルチオエチル、１−ブチリルチオエ
チル、１−ピバロイルチオエチル、１−バレリルチオエ
チル、１−イソバレリルチオエチル、１−ヘキサノイル
チオエチル、１−ホルミルチオプロピル、１−アセチル
チオプロピル、１−プロピオニルチオプロピル、１−ブ
チリルチオプロピル、１−ピバロイルチオプロピル、１
−バレリルチオプロピル、１−イソバレリルチオプロピ
ル、１−ヘキサノイルチオプロピル、１−アセチルチオ
ブチル、１−プロピオニルチオブチル、１−ブチリルチ
オブチル、１−ピバロイルチオブチル、１−アセチルチ
オペンチル、１−プロピオニルチオペンチル、１−ブチ
リルチオペンチル、１−ピバロイルチオペンチル、１−
ピバロイルチオヘキシルのような１−（「脂肪族アシ
ル」チオ）「低級アルキル基」；シクロペンチルカルボ
ニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１
−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカル
ボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオ
キシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニ
ルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチ
ルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アル
キル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」：メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキ
シメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロ
ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブ
チル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、
２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキシカル
ボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）
エチル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、２−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、
２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プ
ロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキ
シカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）ヘキシルのような（アルコキシカルボ
ニルオキシ）アルキル基：フタリジル、ジメチルフタリ
ジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル
基」：（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カル
ボニルオキシアルキル基」：前記「脂肪族アシル基」：
前記「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル
塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエ
ステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級
アルキル基で置換されたカルバモイル基：２−カルボキ
シ基エチルジチオエチル、３−カルボキシ基プロピルジ
チオエチル、４−カルボキシ基ブチルジチオエチル、５
−カルボキシ基ペンチルジチオエチル、６−カルボキシ
基ヘキシルジチオエチルのようなカルボキシ基「低級ア
ルキル基」ジチオエチル基：メチルジチオエチル、エチ
ルジチオエチル、プロピルジチオエチル、ブチルジチオ
エチル、ペンチルジチオエチル、ヘキシルジチオエチル
のような「低級アルキル基」ジチオエチル基を挙げるこ
とができ、一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し
得る保護基」としては、具体的には、メトキシメチル、
１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチ
ル、１−（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メト
キシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、
イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、tert−ブ
トキシメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、
２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化
低級アルコキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのよ
うな「アリール基」オキシ「低級アルキル基」、２，
２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロ
エトキシ）メチルのようなハロゲン原子化低級アルコキ
シ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：
メトキシカルボニルメチルのような「低級アルコキシ」
カルボニル「低級アルキル基」；シアノメチル、２−シ
アノエチルのようなシアノ「低級アルキル基」；メチル
チオメチル、エチルチオメチルのような「低級アルキル
基」チオメチル基；；フェニルチオメチル、ナフチルチ
オメチルのような「アリール基」チオメチル基；２−メ
タンスルホニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホ
ニルエチルのようなハロゲン原子で置換されてもよい
「低級アルキル基」スルホニル「低級アルキル基」；２
−ベンゼンスルホニルエチル、２−トルエンスルホニル
エチルのような「アリール基」スルホニル「低級アルキ
ル基」；ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレ
リルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホ
ルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロ
ピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチ
ル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイル
オキシエチル、２−ホルミルオキシエチル、２−アセト
キシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、２−ブチ
リルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチル、２−
バレリルオキシエチル、２−イソバレリルオキシエチ
ル、２−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキ
シプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニ
ルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−
ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピ
ル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイ
ルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピ
オニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−
ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１
−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペ
ンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイ
ルオキシヘキシルのような「脂肪族アシル」オキシ「低
級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シク
ロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボ
ニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオ
キシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブ
チル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのよ
うな「シクロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキ
ル基」、ベンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシ
ル」オキシ「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級
アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エト
キシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオ
キシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、
ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボ
ニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメ
チル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブ
チル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキ
シカルボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオ
キシ）エチル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）
エチル、２−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシ
カルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカ
ルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニ
ルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（アル
コキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチ
ル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソ
プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレ
ニルメチル基等の「カルボニルオキシアルキル基」：フ
タリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジル
のような「フタリジル基」：フェニル、インダニルのよ
うな「アリール基」：上記「低級アルキル基」：アミノ
基：メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メ
チルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ｎ
−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブ
チルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピル
アミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４
−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、
２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミ
ノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチル
ブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２
−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミ
ノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチル
アミノのような「アルキルアミノ基」：フェニルアミ
ノ、ジフェニルアミノ、インデニルアミノ、ナフチルア
ミノ、フェナンスレニルアミノ、アントラセニルアミノ
のような「芳香族アミノ基」：メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、tert−ブチル
チオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチ
ルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピル
チオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、４−メチ
ルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチル
ペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３，３−ジメ
チルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１
−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、
１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチル
チオ、２−エチルブチルチオのような炭素数１乃至６個
の直鎖又は分枝鎖アルキルを示し、好適には炭素数１乃
至４個の「アルキルチオ基」：カルボキシ基メチルのよ
うな「カルボキシ基アルキル基」：及び、フェニルアラ
ニンのような「アミノ酸のアミド形成残基」を挙げるこ
とができる。

【００５１】「そのアミド」とは、本発明の化合物
（１）は、アミドにすることができるので、そのアミド
をいい、そのようなアミドとしては、R¹、R²、R⁶におけ
る「カルボキシ基のアミド」を示し、各々のアミド残基
が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生
物学的方法により開裂し得る保護基」であるアミドをい
う。

【００５２】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいい、「カルボキシ基のアミド」に斯か
る「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチ
ルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチル
ペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、
１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−
ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキ
ル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−
プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−
エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３
−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２
−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチ
ル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１
−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−
ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「アルケニル
基」；エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−
２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチ
ニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブ
チニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２
−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、
２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メ
チル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−
３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−
４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４
−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような「アルキニル
基」；トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフル
オロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオ
ロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，
２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロ
エチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−
クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキ
シル、２，２−ジブロモエチルのような「ハロゲノ低級
アルキル基」；２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒド
ロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジ
ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルのような「ヒ
ドロキシ低級アルキル基」；アセチルメチルのような
「脂肪族アシル」−「低級アルキル基」；ベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチ
ル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル、６−フェニルヘキシル、α−ナフチルジフ
ェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３
個のアリ−ル基で置換された「低級アルキル基」、４−
メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニト
ロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジ
ル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シ
アノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェ
ニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシカルボニルベ
ンジルのような低級アルキル基、低級アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン原子、シアノ、アルコキシカルボニル基で
アリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換
された低級アルキル基等の「アラルキル基」；トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロ
ピルシリル、メチルジtert−ブチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、メチルジフェニルシリル、イソプロピル
ジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、フェニル
ジイソプロピルシリルのような「シリル基」を挙げるこ
とができる。

【００５３】「生体内で加水分解のような生物学的方法
により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき
る。

【００５４】「カルボキシ基のアミド」に斯かる「生体
内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保
護基」としては、具体的には、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−
（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、tert−ブトキシメ
チルのような低級アルコキシ低級アルキル基、２−メト
キシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アル
コキシ低級アルキル基、フェノキシメチルのような「ア
リール基」オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−ト
リクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）
メチルのようなハロゲン原子化低級アルコキシ低級アル
キル基等の「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカ
ルボニルメチルのような「低級アルコキシ」カルボニル
「低級アルキル基」；シアノメチル、２−シアノエチル
のようなシアノ「低級アルキル基」；メチルチオメチ
ル、エチルチオメチルのような「低級アルキル基」チオ
メチル基；フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルの
ような「アリール基」チオメチル基；２−メタンスルホ
ニルエチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチル
のようなハロゲン原子で置換されてもよい「低級アルキ
ル基」スルホニル「低級アルキル基」；２−ベンゼンス
ルホニルエチル、２−トルエンスルホニルエチルのよう
な「アリール基」スルホニル「低級アルキル基」；ホル
ミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメ
チル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシ
エチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキ
シエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイル
オキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバ
レリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、
２−ホルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２
−プロピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチ
ル、２−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシ
エチル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノ
イルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−
アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピ
ル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキ
シプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバ
レリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピ
ル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブ
チル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキ
シブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニル
オキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピ
バロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシ
ルのような「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル
基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチル
カルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニ
ルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシ
プロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピ
ル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−
シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような「シク
ロアルキル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベ
ンゾイルオキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ
「低級アルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル
基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキ
シメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロ
ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブ
チル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、
２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキシカル
ボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）
エチル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、２−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、
２−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカル
ボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プ
ロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキ
シカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）ヘキシルのような（アルコキシカルボ
ニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−
（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５
−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメ
チル基等の「カルボニルオキシアルキル基」：フタリジ
ル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのよう
な「フタリジル基」：フェニル、インダニルのような
「アリール基」：上記「低級アルキル基」：メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチ
オ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、１
−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシ
ルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチル
チオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチ
オ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブ
チルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメ
チルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３
−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオのような
炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルを示し、好
適には炭素数１乃至４個の「アルキルチオ基」：カルボ
キシ基メチルのような「カルボキシ基アルキル基」：及
び、フェニルアラニンのような「アミノ酸のアミド形成
残基」を挙げることができる。

【００５５】又、本発明の化合物（１）は、大気中に放
置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いた
り、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に
包含される。

【００５６】更に、本発明の化合物（１）は、他のある
種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、その
ような塩も本発明に包含される。

【００５７】本発明の化合物（１）は、分子内に不斉炭
素を有する場合があり、各々がＲ配位、Ｓ配位である立
体異性体が存在するが、その各々、或いはそれらの任意
の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。

【００５８】本発明の化合物（１）のうち、好適な化合
物としては、＜１＞R¹及びR²が同一又は異なって水素原
子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置
換低級アルキニル基又はカルボキシ基である化合物、＜
２＞R¹及びR²が同一又は異なって水素原子又は低級アル
キル基である化合物、＜３＞R³及びR⁴が同一又は異なっ
て水素原子又は低級アルキル基である化合物、＜４＞R⁵
が水素原子、低級アルキル基又は置換低級アルキル基で
ある化合物、＜５＞R⁵が水素原子又は低級アルキル基で
ある化合物、＜６＞R⁶がヒドロキシ基である化合物、＜
７＞R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が同一又は異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換低級アルキ
ル基である化合物、＜８＞R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が同
一又は異なって水素原子又はハロゲン原子である化合
物、＜９＞XがCH₂、NH又は酸素原子である化合物、＜１
０＞Xが硫黄原子である化合物、＜１１＞ｎが０である
化合物、その薬理学上許容し得る塩、そのエステル及び
そのアミドが挙げられる。

【００５９】以下に、本発明の化合物を具体的に例示す
る。

【００６０】

【化３】

【００６１】

【表１】 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示番号 R¹ R² R³ R⁴ R⁶ X n ―――――――――――――――――――――――――――――――――― １ H H H H OH O 0 ２ H H H H OCH₃ O 0 ３ H H H H OH CH₂ 0 ４ H H H H OCH₃ CH₂ 0 ５ H H H H OH CH₂ 1 ６ H H H H OCH₃ CH₂ 1 ７ CH₃ H H H OH S 0 ８ CH₃ CH₃ H H OH S 0 ９ CH₃ CH₃ H H OCH₃ S 0 １０ CH₃ H CH₃ CH₃ OH S 0 １１ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ OH S 0 １２ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ OCH₃ S 0 ――――――――――――――――――――――――――――――――――

【００６２】

【化４】

【００６３】

【表２】 ―――――――――――――――――――――― 例示番号 R¹ R² R⁶ ―――――――――――――――――――――― １３ H CH₂NHCOCH₃ OMe １４ CH₃ CO₂H OH １５ CH₃ CONH₂ OH １６ CH₃ CH₂SCH₃ OH １７ CH₃ CH₂CH₂OH OH １８ CH₃ CH₂CH₂OCH₃ OH １９ CH₃ CONHCH₂CO₂H OH ２０ CH₃ CONHCH₂CONH₂ OH ２１ CH₃ CH₂CO₂H OH ２２ CH₃ CH₂CONH₂ OH ２３ CH₃ CH₂CH₂CO₂H OH ２４ CH₃ CH₂CH₂CONH₂ OH ２５ CH₃ CH=CHCO₂H OH ２６ CH₃ CH=CHCONH₂ OH ２７ CH₃ CH₂(CH₂)₂CO₂H OH ２８ CH₃ CH₂(CH₂)₂CONH₂ OH ２９ CH₃ CH₂NH₂ OH ３０ CH₃ CH₂NHCOCH₃ OH ３１ CH₃ CH₂NHCO₂CH₃ OH ３２ CH₃ CH₂NHCONHCH₃ OH ３３ CH₃ CH₂NHCSNHCH₃ OH ３４ CH₃ CH₂N(CH₃)COCH₃ OH ３５ CH₃ CH₂N(CH₃)CONHCH₃ OH ３６ CH₃ CH₂(CH₂)₂SO₂CH₃ OH ３７ CH₃ CH₂CH₂NH₂ OH ３８ CH₃ CH₂CH₂NHCOCH₃ OH ３９ CH₃ CH₂CH₂NHCO₂CH₃ OH ４０ CH₃ (CH₂)₂N(CH₃)CONHCH₃ OH ４１ CH₃ CH₂CH₂N(CH₃)COCH₃ OH ４２ CH₃ CH₂CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃ OH ４３ H CO₂H OH ４４ H CONH₂ OH ４５ H CH₂SCH₃ OH ４６ H CH₂CH₂OH OH ４７ H CH₂CH₂OCH₃ OH ４８ H CONHCH₂CO₂H OH ４９ H CONHCH₂CONH₂ OH ５０ H CH₂CO₂H OH ５１ H CH₂CONH₂ OH ５２ H CH₂CH₂CO₂H OH ５３ H CH₂CH₂CONH₂ OH ５４ H CH=CHCO₂H OH ５５ H CH=CHCONH₂ OH ５６ H CH₂(CH₂)₂CO₂H OH ５７ H CH₂(CH₂)₂CONH₂ OH ５８ H CH₂NH₂ OH ５９ H CH₂NHCOCH₃ OH ６０ H CH₂NHCO₂CH₃ OH ６１ H CH₂NHCONHCH₃ OH ６２ H CH₂NHCSNHCH₃ OH ６３ H CH₂N(CH₃)COCH₃ OH ６４ H CH₂N(CH₃)CONHCH₃ OH ６５ H CH₂(CH₂)₂SO₂CH₃ OH ６６ H CH₂CH₂NH₂ OH ６７ H CH₂CH₂NHCOCH₃ OH ６８ H CH₂CH₂NHCO₂CH₃ OH ６９ H (CH₂)₂N(CH₃)CONHCH₃ OH ７０ H CH₂CH₂N(CH₃)COCH₃ OH ７１ H CH₂CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃ OH ―――――――――――――――――――――――

【００６４】

【化５】

【００６５】

【表３】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示番号 R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ R¹¹ ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ７２ Cl H Cl H Cl ７３ F H H H F ７４ NO₂ H H H H ７５ CF₃ H H H H ７６ CF₃ H CF₃ H H ７７ CH₃ H H H Cl ７８ I H H H H ７９ Br H H H H ―――――――――――――――――――――――――――――――――――

【００６６】

【化６】

【００６７】

【表４】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示番号 R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ R¹¹ ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ８０ Cl H Cl H Cl ８１ F H H H F ８２ NO₂ H H H H ８３ CF₃ H H H H ８４ CF₃ H CF₃ H H ８５ CH₃ H H H Cl ８６ I H H H H ８７ Br H H H H ―――――――――――――――――――――――――――――――――――

【００６８】

【化７】

【００６９】

【表５】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 例示番号 R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ R¹¹ ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ８８ Cl H Cl H Cl ８９ F H H H F ９０ NO₂ H H H H ９１ CF₃ H H H H ９２ CF₃ H CF₃ H H ９３ CH₃ H H H Cl ９４ I H H H H ９５ Br H H H H ―――――――――――――――――――――――――――――――――――

【００７０】

【化８】

【００７１】

【表６】 ――――――――――――――――――――――――― 例示番号 R¹ R² R⁶ ――――――――――――――――――――――――― ９６ H H OCH₃ ９７ CH₃ CO₂H OH ９８ CH₃ CONH₂ OH ９９ CH₃ CH₂SCH₃ OH １００ CH₃ CH₂CH₂OH OH １０１ CH₃ CH₂CH₂OCH₃ OH １０２ CH₃ CONHCH₂CO₂H OH １０３ CH₃ CONHCH₂CONH₂ OH １０４ CH₃ CH₂CO₂H OH １０５ CH₃ CH₂CONH₂ OH １０６ CH₃ CH₂CH₂CO₂H OH １０７ CH₃ CH₂CH₂CONH₂ OH １０８ CH₃ CH=CHCO₂H OH １０９ CH₃ CH=CHCONH₂ OH １１０ CH₃ CH₂(CH₂)₂CO₂H OH １１１ CH₃ CH₂(CH₂)₂CONH₂ OH １１２ CH₃ CH₂NH₂ OH １１３ CH₃ CH₂NHCOCH₃ OH １１４ CH₃ CH₂NHCO₂CH₃ OH １１５ CH₃ CH₂NHCONHCH₃ OH １１６ CH₃ CH₂NHCSNHCH₃ OH １１７ CH₃ CH₂N(CH₃)COCH₃ OH １１８ CH₃ CH₂N(CH₃)CONHCH₃ OH １１９ CH₃ CH₂(CH₂)₂SO₂CH₃ OH １２０ CH₃ CH₂CH₂NH₂ OH １２１ CH₃ CH₂CH₂NHCOCH₃ OH １２２ CH₃ CH₂CH₂NHCO₂CH₃ OH １２３ CH₃ (CH₂)₂N(CH₃)CONHCH₃ OH １２４ CH₃ CH₂CH₂N(CH₃)COCH₃ OH １２５ CH₃ CH₂CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃ OH １２６ H CO₂H OH １２７ H CONH₂ OH １２８ H CH₂SCH₃ OH １２９ H CH₂CH₂OH OH １３０ H CH₂CH₂OCH₃ OH １３１ H CONHCH₂CO₂H OH １３２ H CONHCH₂CONH₂ OH １３３ H CH₂CO₂H OH １３４ H CH₂CONH₂ OH １３５ H CH₂CH₂CO₂H OH １３６ H CH₂CH₂CONH₂ OH １３７ H CH=CHCO₂H OH １３８ H CH=CHCONH₂ OH １３９ H CH₂(CH₂)₂CO₂H OH １４０ H CH₂(CH₂)₂CONH₂ OH １４１ H CH₂NH₂ OH １４２ H CH₂NHCOCH₃ OH １４３ H CH₂NHCO₂CH₃ OH １４４ H CH₂NHCONHCH₃ OH １４５ H CH₂NHCSNHCH₃ OH １４６ H CH₂N(CH₃)COCH₃ OH １４７ H CH₂N(CH₃)CONHCH₃ OH １４８ H CH₂(CH₂)₂SO₂CH₃ OH １４９ H CH₂CH₂NH₂ OH １５０ H CH₂CH₂NHCOCH₃ OH １５１ H CH₂CH₂NHCO₂CH₃ OH １５２ H (CH₂)₂N(CH₃)CONHCH₃ OH １５３ H CH₂CH₂N(CH₃)COCH₃ OH １５４ H CH₂CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃ OH ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 上記例示化合物のうち、好適なものは２、３、４、５、
６、７、８、９、１１、１２、１３及び５９である。

【００７２】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）を有する化
合物は、以下の方法に従い、製造することができる。 （第１工程）

【００７３】

【化９】 上記式において、R⁷'乃至R¹¹'は前述のR⁷乃至R¹¹か、或
いは、R⁷乃至R¹¹上の官能基が必要に応じて公知の方法
（例えば、In Protective Groups in OrganicSynthesi
s, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Sons: N
ew York, 1991等）に従い適切な保護基で保護された各
々の置換基を表す。

【００７４】第１−１工程は、一般式（４）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在
下又は非存在下、化合物（２）と一般式（３）を有する
化合物とを反応させることにより行われる。

【００７５】化合物（２）は公知の方法（Kupczyk-Subo
tkowskaら(Kupczyk-Subotkowska, L.; Siahaan, T.J.;
Basile, A.S.; Friedman, H.S.; Higgins, P.E.; Song,
D.;Gallo, J.M. J. Med. Chem. 1997, 40, 1726.)）に
準じて得ることができ、一般式（３）を有する化合物
は、市販されているかあるいは公知の方法で対応するカ
ルボン酸から調製することができる。

【００７６】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホ
ルムのようなハロゲン原子化炭化水素類；酢酸エチル、
酢酸プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ
−テル類又はアセトニトリルのようなニトリル類を挙げ
ることができる。

【００７７】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金
属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができ
る。

【００７８】反応温度は、原料化合物、試薬等により異
なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適に
は、０℃乃至１００℃である。

【００７９】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、１０分間乃至２４時間であ
り、好適には、５分乃至８時間である。

【００８０】反応終了後、必要に応じて、反応溶液を適
当な溶媒、好適には、ジエチルエーテルなどの有機極性
溶媒などで希釈した後、水で洗浄し、有機層を通常用い
られる手順で乾燥した後濃縮する。

【００８１】残渣を通常用いられる方法、例えば、再結
晶、蒸留又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーなど
を用いることにより精製される。

【００８２】第１−２工程は、一般式（５）を有する化
合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物
（４）のtert-ブトキシカルボニル基を水素原子に変換
することにより行われる。

【００８３】本反応は、公知の方法（例えば、In Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; W
uts, P.G.M. John Wiley & Sons: New York, 1991）に
準じて行うことができる。 （第２工程）

【００８４】

【化１０】 上記式において、R¹'乃至R⁵'は前述のR¹乃至R⁵か、或い
はR¹乃至R⁵上の官能基が必要に応じて公知の方法（例え
ば、Protective Groups in Organic Synthesis, Green
e, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Sons: New York,
1991.等）に従い適切に保護された各々の置換基を表
し、Xは前述と同義を表す。第２―１工程は、一般式
（１１）を有する化合物を製造する工程であり、不活性
溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、公知の方法（例え
ば、Howard-Lock, H.E.;Lock, C.J.L.; Martins, M.L.;
Smalley, P.S.; Bell, R.A. Can. J. Chem. 1986, 64,
1215.や、Nagasawa, H.T.; Goon, D.J.W.; Muldoon,
W.P.; Zera, R.T.J. Med. Chem. 1984, 27, 591.や、Th
e Chemistry of Penicillin, Clarke, H.T.; Johnson,
J.R. et al. Eds., Princeton University: Princeton,
1949.や、Wystouch, A.; Lisowski, M.; Pedyczak,
A.; Siemion, I.Z. Tetrahedoron: Asymmetry 1992, 1
1, 1401.や、Baxter, A.J.G.; Robinson, D.H.; Brown,
R.C.EP384,636, 1990 (Chem. Abstr. 1991, 114, p 18
6064z)）に準じて一般式（９）を有する化合物あるいは
その酸塩と一般式（１０）を有する化合物とを反応させ
ることにより行われる。一般式（９）を有する化合物ま
たはその酸塩は公知であるか、又は、公知の方法（例え
ば、The Chemistry of Penicillin, Clarke, H.T.; Joh
nson, J.R. et al. Eds., Princeton University: Prin
ceton, 1949.や、Carter, H.E.; Stevens,C.M.; Ney,
L.F. J. Biol. Chem. 1941, 139, 247.や、Bahadur, G.
A.; Baldwin, J.E.; Usher, J.J.; Abraham, E.P.; Jay
atilake, G.S.; White, R.L. J. Am.Chem. Soc. 1981,
103, 7650.や、Sicher, J.; Svoboda, M.; Farkas, J.
Collect. Czech. Chem. Commun. 1955, 20, 1439.や、C
ook, A.H.; Harris, G.; Pollock, J.R.A.; Swan, J.M.
J. Chem. Soc. 1950, 1947.）に準じて得ることができ
る。一般式（１０）を有する化合物は公知であるか、又
は、市販されているか、公知の方法に準じて合成される
か、市販されているかあるいは公知の方法で合成される
対応するアルコールから公知の方法に準じて調製する
か、あるいは、市販されているかあるいは公知の方法で
合成される対応するアミノカルボン酸あるいはアミノカ
ルボン酸エステルから公知の方法（例えば、Wystouch,
A.; Lisowski, M.; Pedyczak, A.; Siemion, I.Z. Tetr
ahedoron: Asymmetry 1992, 11, 1401.）に準じて得る
ことができる。使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は
ないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン原子化炭化水素類；蟻酸エ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジ
エチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソ
プロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ
−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、
イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−
ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなア
ルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよう
なケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニ
トロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；こ
れらの有機極性溶媒と水との任意の比率の混合溶媒及び
一般式（１０）を有する化合物を挙げることができる。

【００８５】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類を挙げることができる。

【００８６】反応温度は、原料化合物、試薬等により異
なるが、通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適に
は、０℃乃至１００℃である。

【００８７】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、３分間乃至３６時間であり、
好適には、５分乃至８時間である。

【００８８】反応終了後、必要に応じて、反応溶液を適
当な溶媒、好適には、ジエチルエーテルなどの有機極性
溶媒などで希釈した後、水で洗浄し、有機層を通常用い
られる手順で乾燥した後濃縮する。

【００８９】残渣を通常用いられる方法、例えば、再結
晶、蒸留又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーなど
を用いることにより精製される。

【００９０】第２―２工程は、一般式（１２）を有する
化合物を製造する工程であり、公知の方法（例えば、Th
e Chemistry of Penicillin, Clarke, H.T.; Johnson,
J.R.et al. Eds., Princeton University: Princeton,
1949.等）に準じて、不活性溶媒中、塩基の存在下ある
いは非存在下、一般式（１１）を有する化合物とR⁵'を
有する酸無水物あるいは酸塩化物と反応させることによ
り行われる。R⁵'を有する酸無水物あるいは酸塩化物
は、市販されているかあるいは公知の方法で対応するカ
ルボン酸から調製することができる。使用される溶媒と
しては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する
ものであれば特に限定はないが、好適にはメチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン原子
化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタ
ノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ
−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シ
クロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニト
ロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、
イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチ
ルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類；これらの有機極性溶媒と水との任
意の比率の混合溶媒及びＮ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノ
ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリ
ジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）のような有機塩基類を挙げることができる。使用さ
れる塩基としては、通常の反応において塩基として使用
されるものであれば、特に限定はないが、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属
炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのような
アルカリ金属水酸化物類；Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基類を挙げることができる。

【００９１】反応温度は、原料化合物、試薬等により異
なるが、通常、−１０℃乃至１００℃であり、好適に
は、０℃乃至１００℃である。

【００９２】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、３分間乃至２４時間であり、
好適には、５分乃至８時間である。

【００９３】反応終了後、必要に応じて、反応溶液を適
当な溶媒、好適には、ジエチルエーテルなどの有機極性
溶媒などで希釈した後、水で洗浄し、有機層を通常用い
られる手順で乾燥した後濃縮する。

【００９４】残渣を通常用いられる方法、例えば、再結
晶、蒸留又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーなど
を用いることにより精製される。 （第３工程）

【００９５】

【化１１】 上記式において、R¹'乃至R⁵'及びR⁷'乃至R¹¹'は前述と
同義を表し、R⁶'は前述のR⁶か、或いはR⁶上の官能基が
必要に応じて公知の方法（例えば、Protective Groups
in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. J
ohn Wiley & Sons: New York, 1991.等）に従い適切に
保護された各々の置換基を表し、nは0又は１であり、X
は前述と同義を表す。

【００９６】第３―１工程は、一般式（１０）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存
在、一般式（５）を有する化合物と一般式（９）を有す
る化合物とを反応させることにより行われる。使用され
る縮合剤としては、アミド結合を形成する縮合剤として
使用されるもの（例えば、楠本正一ら、実験化学講座I
V、日本化学会編、丸善、1990．や、泉屋信夫ら、ペプ
チド合成の基礎と実験、丸善、1985.等に記載されてい
る方法）であれば、得に限定はないが、好適には、O-ベ
ンゾトリアゾール-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロフォスフェイト（HBTU）や、2-（1H-
ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3,-テトラメチル
ウロニウム テトラフルオロボレート（TBTU）や、1-
（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（EDCI）やジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩
（BOP）や、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス
-ピロリディノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩
（PyBOP）や、ブロモ-トリス-ピロリディノホスホニウ
ム ヘキサフルオロリン酸塩（PyBrOP）等を挙げること
ができる。あるいは添加剤として、1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（HOBT）を用いてもよい。

【００９７】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンのようなハロゲン原子化炭化水素類；蟻
酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭
酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジ
イソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロ
ヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベ
ンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、イソ
ブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのような
スルホキシド類を挙げることができる。

【００９８】使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類を挙げることができる。

【００９９】反応温度は、原料化合物、試薬等により異
なるが、通常、−１０℃乃至１００℃であり、好適に
は、０℃乃至８０℃である。

【０１００】反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度
等により異なるが、通常、３分間乃至２４時間であり、
好適には、５分乃至８時間である。

【０１０１】反応終了後、必要に応じて、反応溶液を適
当な溶媒、好適には、ジエチルエーテルなどの有機極性
溶媒などで希釈した後、水で洗浄し、有機層を通常用い
られる手順で乾燥した後濃縮する。

【０１０２】残渣を通常用いられる方法、例えば、再結
晶、蒸留又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーなど
を用いることにより精製される。

【０１０３】第３−２工程は、一般式（１１）を有する
化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式
（１０）を有する化合物上のメチルエステルをカルボン
酸に変換することにより行われる。

【０１０４】本反応は、公知の方法（例えばProtective
Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts,
P.G.M. John Wiley & Sons: New York, 1991.等）に準
じて行うことができる。

【０１０５】第３−３工程は、一般式（１２）を製造す
る工程であり、不活性溶媒中、一般式（１０）を有する
化合物と対応するアルコール、活性エステル、ハロゲン
原子化アルキル又はアミンとを塩基の存在下又は非存在
下反応することにより行われる。

【０１０６】本工程は第３−１工程に準ずるか、又は、
公知の方法（例えば、Journal of Organic Chemistry,
41, 1373(1976)等）に準じて行うことができる。に準じ
て行うことができる。

【０１０７】第３−４工程は、一般式１を有する化合物
を製造する工程であり、一般式（１４）あるいは一般式
（１５）を有する化合物のうちR¹'乃至R¹¹'上に保護基
が存在する化合物上の保護基を外すことにより行われ
る。本反応は、公知の方法（例えばProtective Groups
in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. J
ohn Wiley & Sons: New York, 1991.等）に準じて行う
ことができる。

【０１０８】本発明の化合物（１）の投与形態として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは
シロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤等
による非経口投与を示し、これらの製剤は、賦形剤（例
えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトー
ルのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導
体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形
剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸
カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような
珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げる
ことができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシ基メチルセルロー
ス、カルボキシ基メチルセルロースカルシウム、内部架
橋カルボキシ基メチルセルロースナトリウムのようなセ
ルロース誘導体；カルボキシ基メチルスターチ、カルボ
キシ基メチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロ
リドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類
を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、
プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル
類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニル
エチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザル
コニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール
類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を
挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使
用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができ
る。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造さ
れる。

【０１０９】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として、0.01mg/kg 体重（好ましくは、0.1mg/kg
体重）、上限として、1000mg/kg 体重（好ましくは、10
0mg/kg 体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り、
下限として、0.001mg/kg 体重（好ましくは、0.01mg/kg
体重）、上限として、100mg/kg 体重（好ましくは、10
mg/kg 体重）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与す
ることが望ましい。

【０１１０】以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説
明する。

【０１１１】

【実施例】（実施例１）N-[(R)-3-アセチル-1,3-オキサ
ゾリジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカル
ボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステル (R)-3-アセチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン酸 D-セリン（2.1g, 20 mmol）と37％ホルムアルデヒド水
溶液（1.7 mL）の2規定水酸化ナトリウム水溶液（10 m
L, 20 mmol）を5℃で18時間撹拌した。溶液のpHが9にな
るまで濃塩酸を加えた後、無水酢酸（2.1 mL, 22 mmo
l）を滴下した。なお、滴下の間反応溶媒のpHが8.5と9.
5の間になるように2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
た。滴下終了30分後水（30 mL）を加えエーテルで洗浄
した。水相に濃塩酸を加え水相を酸性にした後、有機物
を酢酸エチルで抽出した。有機相は、塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、(R)-3-アセチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン
酸を18％（568 mg, 3.57 mmol）で得た。 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 160.0636, 計算
値 160.0610 C₆H₁₀O₄N [M+H]⁺.N-[(R)-3-アセチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボニル]
-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（83 mg, 0.20 mmo
l）と(R)-3-アセチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボン
酸（33 mg, 0.21 mmol）を用い参考例５の方法に従って
反応を行い、目的化合物を88％（91 mg, 0.18 mmol）で
得た。 TLC R_f 0.65 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) (2つのロ
ータマーが存在) δ10.69 (1H, s), 8.65 (0.5H, d, J
= 8.0 Hz), 8.37 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 7.60-7.57
(4H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 5.0
0 (0.5H, d, J = 3.4 Hz), 4.92-4.90 (1H, m), 4.79
(0.5H, d, J = 4.5 Hz), 4.56-4.39 (2H, m), 4.16 (0.
5H, dd, J = 8.5 Hz, 7.3 Hz), 4.06 (0.5H, t, J = 8.
5 Hz), 3.80(0.5H, dd, J = 8.8 Hz, 3.5 Hz), 3.68
(0.5H, dd, J = 8.8 Hz, 4.0 Hz), 3.65 (1.5H, s), 3.
64 (1.5H, s), 3.11-2.86 (2H, m), 1.96 (1.5H, s),
1.78 (1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 508.1051, 計算
値 508.1042 C₂₃H₂₄O₄N₃ ³⁵Cl₂ [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +25( c 0.13 DMSO). （実施例２）N-[(R)-3-アセチル-1,3-オキサゾリジン-4
-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ)-L-フェニルアラニン N-[(R)-3-アセチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボニル]
-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル（79 mg, 0.15 mmol）を1,
4-ジオキサン（2 mL）に溶解し、次いで、0.25規定水酸
化リチウム水溶液（1 mL, 0.25 mmol）を室温で加え
た。5分後1規定塩酸水溶液を加え、次いで減圧下溶媒を
留去した後酢酸エチルを加え1規定塩酸水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル/メタノール 3:2）で精製し、目的化合物を定量的
（75 mg,0.15 mmol）に得た。 TLC R_f 0.63 (酢酸エチル/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.63
(1H, s), 7.84-7.73 (1H, brs), 7.58-7.47 (5H, m),
7.13-7.09 (3H, m), 5.02 (0.5H, d, J = 3.3 Hz), 4.9
2-4.89 (1H, m), 4.75 (0.5H, d, J = 4.5 Hz), 4.51-
4.45 (1H, m),4.15-4.02 (2H, m), 3.85-3.71 (1H, m),
3.17-2.87 (2H, m), 1.96 (1.5H, s), 1.74 (1.5H,
s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 494.0857, 計算
値 494.0886 C₂₂H₂₂O₆N₃ ³⁵Cl₂ [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +85 (c 0.17 DMSO). （実施例３）N-[(S)-3-アセチル-2,2-ジメチルチアゾリ
ジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニ
ルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステル(S)-3-
アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸 Howard-Lock, H.E.等が開示した方法（Can. J. Chem. 1
986, 64, 1215.）を用いて合成した(S)-2,2-ジメチルチ
アゾリジン-4-カルボン酸（483 mg, 3 mmol）のピリジ
ン溶液（50 mL）に塩化アセチル（0.215 mL, 3.03 mmo
l）を加え、0℃で8時間撹拌した。減圧下溶媒を留去
し、酢酸エチル（30 mL）を加え、1規定塩酸水溶液で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン
酸を13％（79 mg, 0.39 mmol）で得た。マススペクトル
（FAB）実測値 204, 計算値 204 C₈H₁₃O₃NS [M+H]⁺.N-[(S)-3-アセチル-2,2-ジメチルチアゾリジン-4-カル
ボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L
-フェニルアラニン メチルエステル 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（81 mg, 0.20 mmo
l）と(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カ
ルボン酸（41 mg, 0.20 mmol）を用い実施例１の方法に
従って反応を行い、目的化合物を86％（97 mg, 0.18 mm
ol）で得た。 TLC R_f 0.68 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.68
(1H, s), 8.45 (1H, d,J = 7.7 Hz), 7.60-7.56 (4H,
m), 7.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 7.0 Hz), 7.20(2H, d,
J = 8.5 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 6.4 Hz, 1.3 Hz),
4.53-4.48 (1H,m), 3.64 (3H, s), 3.17 (1H, d, J =
5.3 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 5.3 Hz), 2.95
(1H, dd, J = 13.8 Hz, 9.2 Hz), 2.88 (1H, d, J = 9.
2 Hz),1.83(3H, s), 1.73 (3H, s), 1.72 (3H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 574.0955, 計算
値 574.0946 C₂₅H₂₇O₅N₃ ³⁵Cl₂SNa [M+Na]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +34 (c 0.17 DMSO). （実施例４）N-[(S)-3-アセチル-2,2-ジメチルチアゾリ
ジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニ
ルアミノ)-L-フェニルアラニン N-[(S)-3-アセチル-2,2-ジメチルチアゾリジン-4-カル
ボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L
-フェニルアラニン メチルエステル（92 mg, 0.17 mmo
l）を用い、実施例６にしたがって反応を行い、目的化
合物を96%（86 mg,0.16 mmol）で得た。 TLC R_f 0.63 (酢酸エチル/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.60
(1H, s), 7.61-7.47 (6H, m), 7.13-7.10 (2H, m), 4.
78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.10 (1H, brs), 3.33-2.99
(4H, m), 1.82 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.68 (1.5H,
s), 1.67 (1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 560.0763, 計算
値 560.0790 C₂₄H₂₅O₅N₃ ³⁵Cl₂Na [M+Na]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +47.0 (c 0.667 DMSO). （実施例５）N-[(S)-3-アセチル-2,2,5,5-テトラメチル
チアゾリジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニル
カルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステ
ル Howard-Lock, H.E.等が開示した方法（Can. J. Chem. 1
986, 64, 1215.）を用いて合成した(S)-2,2,5,5-テトラ
メチルチアゾリジン-4-カルボン酸（568 mg, 3 mmol）
のピリジン溶液（50 mL）に塩化アセチル（0.215 mL,
3.03 mmol）を加え、0℃で8時間撹拌した。減圧下溶媒
を留去し、酢酸エチル（30 mL）を加え、1規定塩酸水溶
液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、(S)-3-アセチル-2,2,5,5-テトラメチルチアゾリ
ジン-4-カルボン酸を91％（682 mg, 2.73 mmol）で得
た。 マススペクトル（FAB）実測値 204, 計算値 204 C₁₀H₁₄
O₃NS [M+H]⁺. 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（83 mg, 0.20 mmo
l）と(S)-3-アセチル-2,2,5,5-テトラメチルチアゾリジ
ン-4-カルボン酸（48 mg, 0.21 mmol）を用い参考例５
の方法に従って反応を行い、目的化合物を33％（38 mg,
0.066 mmol）で得た。 TLC R_f 0.44 (酢酸エチル/ヘキサン 3:2).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (500MHz, DMSO-d₆) δ 10.66
(1H, s), 8.60 (1H, d,J = 7.5 Hz), 7.60-7.56 (4H,
m), 7.50 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 7.0 Hz), 7.23(2H, d,
J = 8.5 Hz), 4.65-4.64 (1H, m), 4.52 (1H, s), 3.6
7 (3H, s),3.12(1H, dd, J = 13.5 Hz, 5.0 Hz), 2.86
(1H, dd, J = 13.5 Hz, 10.5 Hz), 1.94 (3H, s), 1.84
(3H, s), 1.81 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.38 (3H,
s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 580.1442, 計算
値 580.1440 C₂₇H₃₂O₅N₃ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ -10 (c 0.15 DMSO). （実施例６）N-[(S)-3-アセチル-2,2,5,5-テトラメチル
チアゾリジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニル
カルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン N-[(S)-3-アセチル-2,2,5,5-テトラメチルチアゾリジン
-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルア
ミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステル（38mg, 0.
066 mmol）を用い、実施例２にしたがって反応を行い、
目的化合物を84%（31 mg, 0.055 mmol）で得た。 TLC R_f 0.68 (酢酸エチル/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (500MHz, DMSO-d₆) δ 10.50
(1H, s), 7.86 (1H, brs), 7.56 (2H, d, J = 9.0 H
z), 7.51-7.47 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz),
4.50 (1H, s), 4.22 (1H, s), 3.08 (1H, dd, J = 13.5
Hz, 5.0 Hz), 2.82(1H, dd, J = 13.5 Hz, 8.0 Hz),
1.97 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.81 (3H,s),1.52 (3H,
s), 0.94 (3H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 566.1296, 計算
値 566.1283 C₂₆H₃₀O₅N₃ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +15 (c 0.37 DMSO). （実施例７）N-アセチル-D-プロリン-4-(2,6-ジクロロ
フェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチ
ルエステル） 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（83 mg, 0.20 mmo
l）とN-アセチル-D-プロリン（32 mg, 0.20 mmol）を用
い参考例５の方法に従って反応を行い、目的化合物を定
量的（101 mg, 0.20 mmol）に得た。 TLC R_f 0.61 (塩化メチレン/メタノール 15:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) (2つのロ
ータマーが存在) δ10.68 (1H, s), 8.48 (0.5H, d, J
= 8.1 Hz), 8.18 (0.5H, d, J = 8.2 Hz), 7.60-7.57
(4H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 4.5
6-4.44 (1H, m), 4.29-4.25 (1H, m), 4.12-4.08 (1H,
m), 3.64 (1.5H, s), 3.63 (1.5H, s), 3.51-3.43 (1H,
m), 3.17-2.85 (2H, m), 2.11-2.06 (0.5H, m), 1.95
(1.5H,s), 1.93-1.88 (0.5H, m), 1.79-1.58 (3H, m),
1.73 (1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 506.1245, 計算
値 506.1249 C₂₄H₂₆O₅N₃ ³⁵Cl₂ [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +18 (c 0.26 DMSO). （実施例８）N-アセチル-D-プロリン-4-(2,6-ジクロロ
フェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン） N-アセチル-D-プロリン-4-(2,6-ジクロロフェニルカル
ボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステル
（101 mg, 0.20 mmol）を用い、実施例２にしたがって
反応を行い、目的化合物を56%（55 mg, 0.11 mmol）で
得た。 TLC R_f 0.75 (酢酸エチル/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.67
(0.5H, s), 10.66 (0.5H, s), 8.34 (0.5H, d, J = 8.
3 Hz), 8.01 (0.5H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.53(4H,
m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 4.50-4.4
0 (1H, m), 4.29-4.26 (1H, m), 3.52-3.33 (2H, m),
3.13-2.83 (2H, m), 2.11-2.04 (0.5H,m),1.95 (1.5H,
s), 1.92-1.85 (0.5H, m), 1.79-1.57 (3H, m), 1.73
(1.5H,s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 492.1069, 計算
値 492.1093 C₂₃H₂₄O₅N₃ ³⁵Cl₂ [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +26 (c 0.35 DMSO). （実施例９）N-[(DL)-1-アセチルピペリジン-2-カルボ
ニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-
フェニルアラニン メチルエステル） 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（84 mg, 0.21 mmo
l）と(DL)-1-アセチルピペリジン-2-カルボン酸（39 m
g, 0.23 mmol）を用い参考例５の方法に従って反応を行
い、目的化合物を73％（79 mg, 0.15 mmol）で得た。 TLC R_f 0.75 (塩化メチレン/メタノール 20:1). マススペクトル（FAB）実測値 520, 計算値 520 C₂₅H₂₈
O₅N₃ ³⁵Cl₂ [M+H]⁺. （実施例１０）N-[(DL)-1-アセチルピペリジン-2-カル
ボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L
-フェニルアラニン N-[(DL)-1-アセチルピペリジン-2-カルボニル]-4-(2,6-
ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニ
ン メチルエステル（59 mg, 0.11 mmol）を用い、実施
例２にしたがって反応を行い、目的化合物を76%（44 m
g, 0.087 mmol）で得た。 TLC R_f 0.75 (酢酸エチル/メタノール 1:1). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 544.0773, 計算
値 544.0798 C₂₄H₂₅O₅N₃ ³⁵Cl₂K [M+K]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +45 ( c 0.27 DMSO). （実施例１１）3-アセチル-2-アセチルアミノメチル-D-
チオプロリン-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ)-L-フェニルアラニン メチルエステル アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール (550 μ
L, 5.05 mmol)とピリジン（430 μL, 5.32 mmol）、4-
ジメチルアミノピリジン（2片）を塩化メチレン（10 m
L）に溶解し、氷冷下無水酢酸（500 μL, 5.23 mmol）
を加えた。2時間後塩化メチレン（50 mL）を加え飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査を
シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノ
ール 20:1）で精製し、N-アセチルグリシナール ジメ
チルアセタールを70％ (520 mg, 3.53 mmol)で得た。N-
アセチルグリシナール ジメチルアセタール (222 mg,
1.51 mmol)とD-システイン塩酸塩一水和物（260 mg, 1.
50 mmol）を50％エタノール水溶液（1 mL）に溶解し、
２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル
（15 mL）を加えさらに溶媒を減圧下留去し、2-アセチ
ルアミノメチル-D-チオプロリンを97％（352 mg, 1.46
mmol）で得た。 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 205.0643, 計算
値 205.0647 C₇H₁₃O₃N₂Na [M+H]⁺. 2-アセチルアミノメチル-D-チオプロリン（352 mg, 1.4
6 mmol）をピリジン（25ｍＬ）に溶解し、室温で塩化ア
セチル（110 μL, 1.55 mmol）を加えた。８時間後溶媒
を減圧下留去し、酢酸エチル（20 mL）を加え、1規定塩
酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶
媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲルクロマ
トグラフィー（イソプロパノール/水 10:1）で精製
し、3-アセチル-2-アセチルアミノメチル-D-チオプロリ
ンを13％（46 mg, 0.19 mmol）で得た。 マススペクトル（FAB）実測値 247, 計算値 247 C₉H₁₅N
₂O₄S [M+H]⁺. 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（85 mg, 0.21 mmo
l）と3-アセチル-2-アセチルアミノメチル-D-チオプロ
リン（46 mg, 0.19 mmol）を用い参考例５の方法に従っ
て反応を行い、3-アセチル-2-アセチルアミノメチル-D-
チオプロリン-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ)-L-フェニルアラニン メチルエステルの２つの光学
異性体を各々35％（39 mg, 0.066 mmol）と22％（24 m
g, 0.041 mmol）で得た。 TLC R_f 0.60 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD) (2つのロ
ータマーが存在) δ7.61(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.48-7.
40 (m, 3H), 7.28 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.24(d, 1H,
J = 6.8 Hz), 5.45-5.53 (m, 0.5H), 5.28-5.25 (m, 0.
5H), 4.81-4.68(m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.46 (m,
1H), 3.39-3.16 (m, 3H), 3.08-2.94(m, 2H), 2.20
(s, 1.5H), 1.93 (s, 1.5H), 1.90 (s, 3H). マススペクトル（FAB）実測値 595, 計算値 595 C₂₆H₂₉
O₆N₄ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. TLC R_f 0.30 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD₃OD) (2つのロ
ータマーが存在) δ7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.40 (m,
3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 5.32 (dd, 0.5H, J =6.4 Hz
and 5.2 Hz), 5.15 (dd, 0.5H, J = 9.6 Hz and 4.4 H
z), 4.78-4.67 (m, 2H), 3.75 (s, 1.5H), 3.73 (s, 1.
5H), 3.68-3.43 (m, 3H), 3.27-3.18 (m,1H), 3.02-2.9
5 (m, 1H), 2.77 (d, 0.5H, J = 12.4 Hz), 2.67 (d,
0.5H, J =12.4 Hz), 2.29 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H),
1.92 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H). マススペクトル（FAB）実測値 595, 計算値 595 C₂₆H₂₉
O₆N₄ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. （実施例１２）3-アセチル-2-アセチルアミノメチル-D-
チオプロリン-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ)-L-フェニルアラニン 実施例１１で示したTLC R_f 0.60の3-アセチル-2-アセチ
ルアミノメチル-D-チオプロリン-4-(2,6-ジクロロフェ
ニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエ
ステル（39 mg, 0.066 mmol）を用い、実施例２にした
がって反応を行い、目的化合物の一つの光学異性体をを
91％（35 mg, 0.060 mmol）で得た。 TLC R_f 0.74 (酢酸エチル/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) (主たる
ロータマーのピーク) δ10.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H),
7.58-7.56 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.10(d, 2H,
J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.35-5.32
(m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.18-4.11 (m ,1H), 3.2
0-2.33 (6H, m), 2.03 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 581.1029, 計算
値 581.1028 C₂₅H₂₇O₈N₆ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +74.9° (c 1.12 DMSO). 同様にして実施例１１で示したTLC R_f 0.30の3-アセチ
ル-2-アセチルアミノメチル-D-チオプロリン-4-(2,6-ジ
クロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン
メチルエステル（24 mg, 0.041 mmol）を用い、実施
例２にしたがって反応を行い、目的化合物の他方の光学
異性体を78％（19 mg, 0.32 mmol）で得た。 TLC R_f 0.50 (塩化メチレン/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) (主たる
ロータマーのピーク) δ10.56 (s, 1H), 8.30 (s, 2H),
7.56-7.45 (m, 5H), 7.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.15
(dd, 1H, J = 7.6 Hz and 3.6 Hz), 4.74 (d, 1H, J =
6.8 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.40-2.83 (m,
6H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 603.0853, 計算
値 603.0848 C₂₅H₂₆O₈N₆ ³⁵Cl₂SNa [M+Na]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +86° (c 0.51 DMSO). （参考例１）4-ニトロ-L-フェニルアラニン メチルエ
ステル 氷冷下メタノール（100 mL）に塩化チオニル（3.5 mL,
48 mmol）を滴下し室温で5分間撹拌した。これに、4-ニ
トロ-L-フェニルアラニン（5 g, 22 mmol）を加え、室
温で24時間撹拌した。酢酸エチル（100 mL）を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物を85％
（4.21 g, 18.8 mmol）で得た。 TLC R_f 0.77 (塩化メチレン/メタノール 10:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ 8.18 (1
H, d, J = 8.8 Hz),8.17(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1
H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-
3.76 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J = 14.0
Hz, 5.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 225.0860, 計算
値 225.0875 C₁₀H₁₃O₄N₂[M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +32.3 (c 0.913 CH₂Cl₂). （参考例２）N-(t-ブトキシカルボニル)-4-ニトロ-L-フ
ェニルアラニン メチルエステル 4-ニトロ-L-フェニルアラニン メチルエステル（4.21
g, 18.8 mmol）と炭酸水素ナトリウム（1.74 g, 20.7 m
mol）、二炭酸ジ-ｔ-ブチル（4.95 g, 22.7 mmol）を1,
4-ジオキサン（100 mL）と水（20 mL）に溶解し、室温
で3時間撹拌した。塩化メチレン（50 mL）を加え、1規
定塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 3:1）で精
製し、目的化合物を98％（5.95 g, 18.3 mmol）で得
た。 融点： 80-82(C. TLC R_f 0.38 (ヘキサン/酢酸エチル 3:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ 8.16 (2
H, d, J = 8.8 Hz),7.32(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.05 (1
H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (1H, m), 3.74 (3H,s), 3.28
(1H, dd, J = 13.6 Hz, 5.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J =
13.6 Hz, 6.8 Hz), 1.41 (9H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 325.1407, 計算
値 325.1399 C₁₅H₂₁O₆N₂[M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +54.0 (c 0.933 CH₂Cl₂). （参考例３）N-(t-ブトキシカルボニル)-4-アミノ-L-フ
ェニルアラニン メチルエステル N-(t-ブトキシカルボニル)-4-ニトロ-L-フェニルアラニ
ン メチルエステル（6.61 g, 20.4 mmol）と10％パラ
ジウムカーボン（150 mg）、ギ酸アンモニウム（8.31
g, 105 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、室温
で2時間撹拌した。セライト濾過後、溶媒を留去し、水
（40 mL）加えた。有機物をエーテルで抽出し硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。
得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン/酢酸エチル 2:1）で精製し、目的化合物を定量的
（5.97 g, 20.3 mmol）に得た。 TLC R_f 0.24 (ヘキサン/酢酸エチル 2:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃) δ 6.90 (2
H, d, J = 8.0 Hz),6.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.95
(1H, d, J = 7.6 Hz), 4.50 (1H, m), 3.71 (3H, s),
3.62 (2H, brs), 2.97 (2H, brs), 1.42 (s, 9H). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 333.1212, 計算
値 333.1217 C₁₅H₂₂O₄N₂K [M+K]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +49.0 ( c 1.29 CH₂Cl₂). （参考例４）4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミ
ノ)-L-フェニルアラニンメチルエステル 塩酸塩 N-(t-ブトキシカルボニル)-4-アミノ-L-フェニルアラニ
ン メチルエステル（5.38 g、18.3 mmol）と2,6-ジ
クロロベンゾイル クロリド（3.1 mL, 21.6 mmol）、
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.7 mL, 21.2 mmo
l）を塩化メチレン（40 mL）に溶解し、室温で6時間撹
拌した。塩化メチレン（30 mL）と1,4-ジオキサン（30
mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下留去し
た。得られた残査に1,4-ジオキサン（30mL）を加え、次
いで、4規定塩酸1,4-ジオキサン溶液（30 mL）を室温で
加えた。１時間後エーテルを加えることにより得られた
白色結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄した後メタノールで
溶解し、溶媒を減圧下留去することにより、目的化合物
を43％（3.53 g, 8.74 mmol）で得た。 マススペクトル（FAB）実測値 366, 計算値 366 C₁₇H₁₆
O₃N₂ ³⁵Cl₂ [M-HCl]⁺. （参考例５）N-アセチル-D-チオプロリン-4-(2,6-ジク
ロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン
メチルエステル 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（617 mg, 1.53 mmo
l）とN-アセチル-D-チオプロリン（264 mg, 1.51mmo
l）、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウ
ロニウム ヘキサフルオロフォスフェイト（685 mg, 1.
81 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.55 m
L, 3.16 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に
溶解し、室温で14時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、塩化メチレン（20 mL）を加え、1N塩酸水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、溶媒を減圧下
留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン/メタノール40:1）で精製し、目的化
合物を54％（425 mg, 0.811 mmol）で得た。 TLC R_f 0.65 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.67
(1H, s), 8.61 (0.5H,d, J = 8.1 Hz), 8.34 (0.5H,
d, J = 8.1 Hz), 7.60-7.51 (4H, m), 7.50-7.47(1H,
m), 7.21-7.16 (2H, m), 4.79-4.71 (2H, m), 4.53-4.4
6 (1.5H, m),4.24(0.5H, d, J = 9.7 Hz), 3.65 (1.5H,
s), 3.64 (1.5H, s), 3.19-2.78 (4H, m), 2.08 (1.5
H, s), 1.84 (1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 524.0793, 計算
値 524.0814 C₂₃H₂₄O₅N₃ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +56.0(c 0.26 DMSO). （参考例６）N-アセチル-D-チオプロリン-4-(2,6-ジク
ロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン N-アセチル-D-チオプロリン-4-(2,6-ジクロロフェニル
カルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステ
ル（425 mg, 0.811mmol）を1,4-ジオキサン（1.5mL）と
メタノール（2.5 mL）に溶解し、次いで、0.5規定水酸
化リチウム水溶液（3 mL, 1.5 mmol）を室温で加えた。
5分後1規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで有機物を抽
出した。ここで、析出してきた白色固体を濾別し、酢酸
エチル−メタノール混合溶媒（2:1）で洗浄した後、減
圧下乾燥し、目的化合物を定量的（413 mg, 0.809 mmo
l）に得た。 TLC R_f 0.42 (塩化メチレン/メタノール 5:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.67
(1H, s), 8.48 (0.5H,d, J = 8.3 Hz), 8.19 (0.5H,
d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.56 (4H, m), 7.51-7.47(1H,
m), 7.22-7.17 (2H, m), 4.80-4.70 (2H, m), 4.48-3.3
9 (2H, m), 4.23(0.5H, d, J = 9.7 Hz), 4.12-4.04
(0.5H, m), 3.13-2.77 (3H, m), 2.06 (1.5H, s), 1.84
(1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 510.0666, 計算
値 510.0658 C₂₂H₂₂O₅N₃ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +67 (c 0.43 DMSO). （参考例７）N-アセチル-L-チオプロリン-4-(2,6-ジク
ロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン
メチルエステル 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（85 mg, 0.21 mmo
l）とN-アセチル-L-チオプロリン（43 mg, 0.24 mmol）
を用い参考例５の方法に従って反応を行い、目的化合物
を90％（102 mg, 0.19 mmol）で得た。 TLC R_f 0.65 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, CDCl₃+CD₃OD) δ
7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.38 (1H,
d, J = 9.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.32 (1
H, dd, J = 9.2 Hz, 6.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.4 H
z), 5.01-4.99 (1H,m), 4.92-4.85 (1H, m), 4.50 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 4.30 (1H, d, J =8.8 Hz), 3.78 (3
H, s), 3.52 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.7Hz), 3.27 (1
H, dd,J = 12.0 Hz, 5.4 Hz), 3.03-2.95 (2H, m), 2.1
5 (3H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 524.0816, 計算
値 524.0814 C₂₃H₂₄O₅N₃ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ -23.0 (c 0.37 DMSO). （参考例８）N-アセチル-L-チオプロリン-4-(2,6-ジク
ロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン N-アセチル-L-チオプロリン-4-(2,6-ジクロロフェニル
カルボニルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステ
ル（102 mg, 0.19 mmol）をテトラヒドロフラン（0.5 m
L）に溶解し、次いで、1規定水酸化リチウム水溶液（0.
2 mL, 0.2 mmol）を室温で加えた。5分後1規定塩酸水溶
液を加え、酢酸エチルで有機物を抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残査をシ
リカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン/メタノー
ル 3：1）で精製し、目的化合物を85％（82 mg, 0.16
mmol）で得た。 TLC R_f 0.42 (塩化メチレン/メタノール 5:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) (2つのロ
ータマーが存在) δ10.60 (1H, s), 7.58-7.36 (5H,
m), 7.19-7.14 (2H, m), 4.89-4.84 (0.5H, m), 4.75-
4.66 (1.5H, m), 4.37 (0.5H, d, J = 8.8 Hz), 4.28
(0.5H, d, J = 3.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.6 Hz),
3.19-2.84 (4H, m), 2.06 (1.5H, s), 1.73 (1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 532.0483, 計算
値 532.0477 C₂₂H₂₁O₅N₃ ³⁵Cl₂SNa [M+Na]⁺. （参考例９）N-[(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾリ
ジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニ
ルアミノ)-L-フェニルアラニン メチルエステル(S)-3-
アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸 Nagasawa, H.T.等が開示した方法（J. Med. Chem. 198
4, 27, 591.）を用いて合成した(S)-5,5-ジメチルチア
ゾリジン-4-カルボン酸（2.1g, 20 mmol）を無水酢酸
（5 mL）と水（5 mL）に溶解し、80℃で2時間撹拌し
た。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル（20 mL）を加
え、次いで1規定塩酸水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して(S)-3-アセチル-5,5
-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸を92％（2.08 g,
10.3 mmol）で得た。 マススペクトル（FAB）実測値 204, 計算値 204 C₈H₁₃O
₃NS [M+H]⁺.N-[(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カル
ボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L
-フェニルアラニン メチルエステル 4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L-フェニ
ルアラニン メチルエステル塩酸塩（83 mg, 0.20 mmo
l）と(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カ
ルボン酸（45 mg, 0.22 mmol）を用い参考例５の方法に
従って反応を行い、目的化合物を67％（76 mg, 0.14 mm
ol）で得た。 TLC R_f 0.68 (塩化メチレン/メタノール 20:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.67
(1H, s), 8.47 (0.5H,d, J = 8.1 Hz), 8.29 (0.5H,
d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.57 (4H, m), 7.52-7.48(1H,
m), 7.24-7.20 (2H, m), 4.75 (0.5H, d, J = 8.5 Hz),
4.72 (0.5H,d, J= 8.5 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 4.53
(0.5H, d, J = 9.7 Hz), 4.46-4.41 (0.5H, m), 4.34
(0.5H, s), 4.26 (0.5H, s), 3.66 (1.5H, s), 3.62
(1.5H,s), 3.29-2.85 (2H, m), 2.05 (1.5H, s), 1.79
(1.5H, s), 1.39 (3H, s), 1.10 (1.5H, s), 1.03 (1.5
H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 552.1140, 計算
値 552.1127 C₂₅H₂₈O₅N₃ ³⁵Cl₂S [M+H]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +5.1 (c 0.12 DMSO). （参考例１０）N-[(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾ
リジン-4-カルボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボ
ニルアミノ)-L-フェニルアラニン N-[(S)-3-アセチル-5,5-ジメチルチアゾリジン-4-カル
ボニル]-4-(2,6-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)-L
-フェニルアラニン メチルエステル（70 mg, 0.13 mmo
l）を用い、実施例６にしたがって反応を行い、目的化
合物を定量的（69 mg, 0.13 mmol）に得た。 TLC R_f 0.63 (酢酸エチル/メタノール 1:1).¹ H 核磁気共鳴スペクトル (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.61
(0.5H, s), 10.58 (0.5H, s), 7.57-7.47 (5H, m), 7.
17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J =8.5Hz), 4.
78 (0.5H, d, J = 8.9 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.48
(0.5H, d, J = 9.8 Hz), 4.44 (0.5H, s), 4.32 (0.5H,
s), 4.30-4.27 (0.5H, m), 4.18-4.14 (0.5H, m), 3.1
9-2.73 (2H, m), 2.10 (1.5H, s), 1.83 (1.5H, s), 1.
39 (1.5H,s), 1.28 (1.5H, s), 1.10 (1.5H, s), 1.04
(1.5H, s). 高分解能マススペクトル（FAB）実測値 560.0789, 計算
値 560.0790 C₂₄H₂₅O₅N₃ ³⁵Cl₂Na [M+Na]⁺. 比旋光度：[α]_D ²³ +26.9 (c 1.09 DMSO). （製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。 （製剤例２）（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例３の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。

【０１１２】尚、所望により、剤皮を塗布する。 （製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例４の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。 （製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例５の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの
安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本
薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造
する。 （製剤例６）（クリ−ム） 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100 mgの微粉
化した実施例６の化合物を混入することにより製造す
る。 （製剤例７）（クリ−ム） 実施例７の化合物 2 重量部、1,2-プロパンジオ−ル
5 重量部、グリセロ−ルステアレ−ト 5 重量部、鯨ロ
ウ 5 重量部、イソプロピルミリステ−ト 10重量部、
ポリソルベ−ト 4 重量部の混合物を加温し、冷却し、
次いで撹拌しながら、水、69重量部を加え、クリ−ムを
製造する。 （製剤例８）（塗布用液剤） 実施例８の化合物 1 重量部をポリエチレングリコ−ル
300 99重量部に混合して塗布用液剤を製造する。 （製剤例９）（軟膏） 実施例９の化合物 2 重量部、ポリエチレングリコ−ル
400 40重量部、ポリエチレングリコ−ル1500 58重量
部を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏を製造する。 （試験例） VLA-4−VCAM-1 結合阻害試験 ヒトrecombinant soluble VCAM-1(R and D System社)を
５μg/mlの濃度に調製し、96 well plate に 50 μl/we
llで platingした。４℃、終夜放置し、VCAM-1をcoatin
gさせた。上清を除き、各wellに50 μlの被検薬剤溶液
を添加した。BCECF-AM (2',7'-bis(2-carboxyethyl)5
(6)-carboxyfluorescein acetoxymethyl ester,関東化
学) によって蛍光ラベルされたRamos cell(VLA4発現hum
an B-cell line、大日本製薬)を、2X10⁵ cells/wellでp
latingした。64well plateを37℃で１時間インキュベー
トした後、plateを洗浄し、未接着のcell を除去した。
接着しているcell を蛍光測定により定量（excitation:
485 nm, emission:538 nm）し、薬剤非添加wellの蛍光
量を100％とした。これに対する薬剤添加wellの蛍光量
を用いてVLA-4阻害活性を評価した。本発明の化合物
は、顕著なVLA-4阻害活性を示す。

【０１１３】

【発明の効果】本発明の化合物（１）は優れたVLA-4阻
害活性を示し、医薬品として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 19/02 19/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA09 BA14 CA59 NA14 ZA152 ZA592 ZA682 ZA752 ZA812 ZA962 ZB072 ZB112 ZC022 ZC352

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 （式中、R¹及びR²は同一又は異なって水素原子、低級ア
   ルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置
   換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アル
   キニル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル
   基、置換アラルキル基、アミノカルボニル基、低級アル
   キルアミノカルボニル基、置換低級アルキルアミノカル
   ボニル基又はカルボキシ基を表し、R³及びR⁴は同一又は
   異なって水素原子、低級アルキル基又はアリール基を表
   し、R⁵は水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル
   基、アリール基又は置換アリール基を表し、R⁶はヒドロ
   キシ基又は低級アルキルオキシ基を表し、R⁷、R⁸、R⁹、
   R¹⁰及びR¹¹は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原
   子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルキ
   ルオキシ基、ニトロ基又はシアノ基を表し、XはCH₂、N
   H、酸素原子又は硫黄原子を表し、ｎは０又は１であ
   る。但し、置換低級アルキル基、置換低級アルケニル
   基、置換低級アルキニル基、置換アリール基、置換低級
   アルキルアミノカルボニル基、置換低級アルキルオキシ
   基及び置換アリール基における置換基は以下の＜置換基
   群α＞より任意に選択された同一又は異なる任意の置換
   基である。但し、Ｘが硫黄原子の場合は、R¹及びR²がと
   もに水素原子である場合を除く。）で表される化合物、
   その薬理上許容しうる塩、そのエステル又はそのアミ
   ド。 ＜置換基群α＞ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
   基、カルボキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ
   基、低級アルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級ア
   ルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ
   基、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、アリール
   アミノカルボニルオキシ基、低級アルキルスルホニルオ
   キシ基、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルア
   ミノ基、アリールアミノ基、低級アルキルカルボニルア
   ミノ基、アリールカルボニルアミノ基、低級アルキルア
   ミノカルボニルアミノ基、アリールアミノカルボニルア
   ミノ基、低級アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、
   低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールオキ
   シカルボニルアミノ基、低級アルキルチオ基、アリール
   チオ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級
   アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
   ル基、低級アルキルアミノカルボニル基、アリールアミ
   ノカルボニル基、低級アルキルチオカルボニル基、アリ
   ールチオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキ
   シアミノカルボニル基、低級アルキルオキシアミノカル
   ボニル基又はアラルキルオキシアミノカルボニル基。
2. 【請求項２】請求項１において、R¹及びR²が同一又は異
   なって水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル
   基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級ア
   ルキニル基、置換低級アルキニル基又はカルボキシ基で
   ある化合物、その薬理学上許容し得る塩、そのエステル
   又はそのアミド。
3. 【請求項３】請求項１において、R¹及びR²が同一又は異
   なって水素原子、低級アルキル基又は置換低級アルキル
   基である化合物、その薬理学上許容し得る塩、そのエス
   テル又はそのアミド。
4. 【請求項４】請求項１乃至３のいずれか１項において、
   R³及びR⁴が同一又は異なって水素原子又は低級アルキル
   基である化合物、その薬理学上許容し得る塩、そのエス
   テル又はそのアミド。
5. 【請求項５】請求項１乃至４のいずれか１項において、
   R⁵が水素原子、低級アルキル基又は置換低級アルキル基
   である化合物、その薬理学上許容し得る塩、そのエステ
   ル又はそのアミド。
6. 【請求項６】請求項１乃至４のいずれか１項において、
   R⁵が水素原子又は低級アルキル基である化合物、その薬
   理学上許容し得る塩、そのエステル又はそのアミド。
7. 【請求項７】請求項１乃至６のいずれか１項において、
   R⁶がヒドロキシ基である化合物、その薬理学上許容し得
   る塩、そのエステル又はそのアミド。
8. 【請求項８】請求項１乃至７のいずれか１項において、
   R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が同一又は異なって水素原子、
   ハロゲン原子、低級アルキル基又は置換低級アルキル基
   である化合物、その薬理学上許容し得る塩、そのエステ
   ル又はそのアミド。
9. 【請求項９】請求項１乃至７のいずれか１項において、
   R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が同一又は異なって水素原子又
   はハロゲン原子である化合物、その薬理学上許容し得る
   塩、そのエステル又はそのアミド。
10. 【請求項１０】請求項１乃至９のいずれか１項におい
    て、XがCH₂、NH又は酸素原子である化合物、その薬理学
    上許容し得る塩、そのエステル又はそのアミド。
11. 【請求項１１】請求項１乃至９のいずれか１項におい
    て、Xが硫黄原子である化合物、その薬理学上許容し得
    る塩、そのエステル又はそのアミド。
12. 【請求項１２】請求項１乃至１１のいずれか１項におい
    て、ｎが0である化合物、その薬理学上許容し得る塩、
    そのエステル又はそのアミド。