FI115197B - Yhdisteen käyttö silmälääkkeen valmistamiseksi yhdistelmänä beta-salpaajan kanssa ja silmätipoiksi tehty, silmissä paikallisesti käytettävä lääke - Google Patents

Description

i 115197

Yhdisteen käyttö silmälääkkeen valmistamiseksi yhdistelmänä β-salpaajan kanssa ja silmätipoiksi tehty, silmissä paikallisesti käytettävä lääke I Användning av en förening vid framställning av ett ögonläkemedel i kombination med en β-blockare och läkemedel som är gjort i form av ögondroppar och lämpligt 5 för lokal användning i ögonen

Tekniikan ala 10

Esillä olevan keksinnön kohteena on erinomaisen silmän sisäistä painetta alentavan aineen ja/tai viherkaihia (glaukooma) hoitavan aineen käyttö sellaisen lääkkeen valmistamiseksi, jota lääkettä voidaan käyttää paikallisesti silmissä yhdistelmänä β-salpaajan kanssa kohonneen silmän sisäisen paineen ja/tai viherkaihin hoitamiseksi, 15 sekä tätä ainetta ja β-salpaajaa käsittävä silmätipoiksi tehty, silmissä paikallisesti käytettävä lääke.

. Tekniikan tausta » I »

I I I

• tl • · · • * · · ; 20 Alan julkaisuissa on jo kuvattu angiotensiini II-inhibiittorin käyttö silmän sisäisen • > > • * ...,: paineen alentamiseksi. Kuitenkin tunnetaan vain muutamia tapauksia, joissa vaikutus • · .:. on voitu varmistaa todellisella kokeella, ja alalla on kuvattu vain tämän inhibiittorin m» ;. käyttö suun kautta annettuna.

I » I

; · 25 Toisaalta, mikäli tätä inhibiittoria käytetään ainoastaan silmän sisäisen paineen alen- tamiseksi, niin sen paikallinen käyttö saattaa olla edullista, koska tällöin esiintyy , ·, : vähemmän haitallisia reaktioita, ja tämä paikallinen käyttö onkin itse asiassa ollut > i » * » tähän saakka toivottavaa. Kansainvälisen patenttijulkaisun WO 91/15206 mukaan , angiotensiini II -inhibiittoreita (erityisesti seuraavan kaavan mukaista yhdistettä * * · , ’ _ | 30 DUP-753) voidaan käyttää paikallisesti silmissä tippoina kohonneen silmän sisäisen • * t paineen hoitamiseksi.

1 2 115197 : /WYC’ OL^.

0\ DUP-753

Kuitenkin, mitä tulee tämän inhibiittorin käyttöön silmätippoina, vaikutus, joka saavutettiin edellä mainitun kansainvälisen patenttijulkaisun mukaisessa keksinnössä 5 käyttämällä tätä inhibiittoria silmätippoina, ei ollut riittävä tämän inhibiittorin käyttämiseksi lääkkeenä.

Julkaisussa US-A-5219856 kuvataan myös angiotensiini Π -inhibiittorit silmänsisäi- sen paineen ja viherkaihin hoitoon, vaikkakin nämä poikkeavat rakenteeltaan esillä 10 olevassa keksinnössä käytettävistä yhdisteistä enemmän kuin kansainvälisessä pa- , tenttijulkaisussa WO 91/15206 kuvatut yhdisteet.

• * » f »

• ' V

• fl * • 1 , G. A. Mathis et ai, yhtiöstä CIBA Vision Ophtha, ovat esittäneet seuran "The Asso- _ * ciationfor Research in Vision and Ophthalmology" vuosittain pidettävässä tapaami- ,15 sessa, Floridassa 1.-6. toukokuuta 1994, vaikkakin esillä olevan keksinnön etuoike- iti»

, · * ·, uspäivämäärän jälkeen, että angiotensiini II -inhibiittoreiden CGP 48933 ja CGP

49870 käytöllä silmässä näytti olevan silmän sisäistä painetta alentavaa aktiivisuutta; tämän selonteon sisältävät tiivistelmät on julkaistu päivämäärällä 15. maaliskuuta 1994.

* * ; 20

Lisäksi esillä olevan keksinnön etuoikeuspäivämäärän jälkeen julkaistiin julkaisut * » / _ EP-A-603001 ja EP-A-573218, joissa kuvataan injektoitavat koostumukset, joissa ; ; aktiivisina ainesosina on joitakin esillä olevan keksinnön mukaisessa uudessa käy- ' * tössä käytettävistä yhdisteistä.

I 115197 3

Keksinnön kulku

Esillä olevan keksinnön keksijät ovat tutkineet innokkaasti jo kauan uutta silmän 5 sisäistä painetta alentavaa ainetta ja/tai viherkaihia (glaukooma) hoitavaa ainetta silmätippoja varten ja/tai niiden käyttöä silmän sisäistä painetta alentavana aineena ja/tai viherkaihia hoitavana aineena silmätipoissa sekä lisäksi lääketieteellistä hoitomenetelmää, jossa tätä ainetta annetaan nisäkkäille, joiden silmän sisäinen paine on kohonnut ja/tai jotka sairastavat viherkaihia. Näiden tutkimustemme tuloksena löy-10 dettiin uudet koostumukset, joilla on erinomaista silmän sisäistä painetta alentavaa ja/tai viherkaihia hoitavaa vaikutusta silloinkin, kun niitä käytetään paikallisesti kuten tippoina silmissä ilman haitallisia reaktioita, jotka tutkimukset johtivat siis esillä olevaan keksintöön.

15 Keksinnön perusta

Esillä olevan keksinnön ensimmäisenä piirteenä saadaan aikaan yhdisteen käyttö, jolla yhdisteellä on yleinen kaava (I): » • » · -- M.

M -CC

O (I) !,"· - 20 jossa : ’ *, · R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; 115197 4 R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8), jossa R6 on hydroksyyliryhmä, ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5 R tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää, karboksikarbonyyliryhmää tai tetratsol-5-yyliryh- mää; 10 tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai sen muun johdannaisen käyttö sellaisen lääkkeen valmistamiseksi, jota lääkettä voidaan käyttää paikallisesti silmissä yhdistelmänä β-salpaajan kanssa kohonneen silmän sisäisen paineen ja/tai viherkaihin hoitamiseksi.

15 Esillä olevan keksinnön erään toisen piirteen mukaisesti saadaan aikaan silmätipoiksi tehty, silmissä paikallisesti käytettävä lääke, joka käsittää tehokkaan määrän edellä määritellyn yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyt- , tävää suolaa, esteriä tai muuta johdannaista ja tehokkaan määrän β-salpaajaa käytet- • 1 ‘täväksi kohonneen silmän sisäisen paineen ja/tai viherkaihin hoidossa.

20 » · · ,,., | Näistä edellä mainituista yhdisteistä, joita voidaan käyttää silmissä paikallisesti käy- tettävän lääkkeen valmistuksessa kohonneen silmän sisäisen paineen ja/tai viher- ti·· . · 1, kaihisairauksien lääketieteelliseksi hoitamiseksi keksinnön mukaisesti ja/tai silmissä paikallisesti käytettävässä, silmätipoiksi tehdyssä lääkkeessä kohonneen silmän si-. j. 25 säisen paineen ja/tai viherkaihisairauksien hoidossa käytettäväksi, edullisia yhdisteitä ;" 1; ovat ne, joissa: • t · * · » .,,,: (1) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia; ‘ 30 (2) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; • · 115197 5 (3) R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8), jossa R6 on hydroksyyli-I ryhmä, ja R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia; 5 (4) R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia; (5) R tarkoittaa 1-hydroksi-l-metyylietyyliryhmää; 10 (6) R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää; (7) R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia); R3 tar- 15 koittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää; (8) R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia * I i '; 1 tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia); R3 \ 20 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää tai tetratsol-5- * 1 ♦ * 1 # yyliryhmää; > « S t , 4 1 φ # Λ (9) R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia 25 tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia); R3 . · ··, tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää;

I I

» 1 * 1 1 1 1 2 ! (10) R tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R tarkoittaa ryhmää, • jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat sa- ’; ' j 30 manlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliato- 115197 6 mia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää tai tetrat-sol-5-yyliryhmää; (11) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryhmää, 5 jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää; (12) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryh- : 10 mää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää tai tetrat-sol-5-yyliryhmää; 15 (13) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryh-mää, jolla on kaava -C(R )(R )(R ) (jossa R on hydroksyyliryhmä; ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää; * » · 20 (14) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryh-'· ' · mää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hii- t t · * 3 4 ;;; liatomia); R tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R tarkoittaa karboksyyliryhmää tai I · ' · ’ tetratsol-5-yyliryhmää; 25 t f · (15) Rl tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryh- * · ’ ί ’ mää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat * « · '· “· samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hii- *, 1 liatomia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää; 0’i 30 > · i » » • 1 »

» I

115197 7 (16) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8) (jossa R6 on hydroksyyliryhmä; ja R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää tai tetrat- 5 sol-5-yyliryhmää; (17) R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryh-mää, jolla on kaava -C(R )(R )(R ) (jossa R on hydroksyyliryhmä; ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliato- 10 mia); R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja R4 tarkoittaa tetratsol-5-yyliryhmää; (18) Yhdiste, jolla on seuraava kaava: o -Τν-γ™

\ O,. .OH (. CkXOOH

m WT

,·] : 15 tai ;tai • I Φ • · • · • · · • · 1 » 115197 8 (19) Yhdiste, jolla on seuraava kaava: -"f?

“O

Edellä esitetyssä yleisessä kaavassa (I): 5

17 S

Ryhmien R , R ja R määritelmissä alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyyliryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, s-butyyli, tert.-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, 2-metyylibutyyli, neo-10 pentyyli, 1-etyylipropyyli, n-heksyyli, isoheksyyli, 4-metyylipentyyli, 3-metyyli-pentyyli, 2-metyylipentyyli, 1-metyylipentyyli, 3,3-dimetyylibutyyli, 2,2-dime-*,:. · tyylibutyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 2,3- : ’. * dimetyylibutyyli tai 2-etyylibutyyli; sen ollessa edullisesti suora- tai haaraketjuinen * · alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia. Edullisemmin R1 tarkoittaa suora- tai * 15 haaraketjuista alkyyliryhmää, joka sisältää 2 - 4 hiiliatomia, ja käsite alkyyliryhmä, * * * 7 8 ·;··' jota on käytetty ryhmien R ja R määritelmissä, tarkoittaa suoraketjuista alkyyli- • » ‘ * · · ‘ ryhmää, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia.

I « · ;;; Käsitteellä "farmakologisesti hyväksyttävä suola" tarkoitetaan niitä suoloja, jotka * » * I ’ 20 voidaan muodostaa esillä olevan keksinnön mukaisesta yhdisteestä, jolla on yleinen • * • * · *· "· kaava (I). Tällaisina suoloina kysymykseen tulevat erityisesti metallisuola kuten * · » * · alkalimetallisuola (esim natriumsuola, kaliumsuola ja litiumsuola), maa- • » ’,'·· alkalimetallin suola (esim. kalsiumsuola ja magnesiumsuola), alumiinisuola tai rau- •. ’ · tasuola; amiinisuola kuten epäorgaaninen suola (esim. ammoniumsuola) tai orgaani- 115197 9 nen suola (esim. tert.-oktyyliamiinisuola, dibentsyyliamiinisuola, morfoliinisuola, glukosamiinisuola, alkyylifenyyliglysinaattisuola, etyleenidiamiinisuola, N-metyy-liglukamiinisuola, guanidiinisuola, dietyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, di-sykloheksyyliamiinisuola, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, kloroprokaiini-5 suola, prokaiinisuola, dietanoliamiinisuola, N-bentsyylifenyylietyyliamiinisuola, piperatsiinisuola, tetrametyyliammoniumsuola ja tris(hydroksimetyyli)aminometaa-nisuola); epäorgaanisen hapon suola kuten halogeenivetyhapon suola (esim. kloori-vetyhapon suola, bromivetyhapon suola ja jodivetyhapon suola), typpihapon, rikkihapon tai fosforihapon suola; orgaanisen hapon suola kuten alemman alkaanisulfo-10 nihapon suola (esim. metaanisulfonihapon suola, trifluorimetaanisulfonihapon suola ja etaanisulfonihapon suola), aryylisulfonihapon suola (esim. bentseenisulfonihapon suola ja p-tolueenisulfonihapon suola), etikkahapon suola, omenahapon suola, fu-maarihapon suola, meripihkahapon suola sitruunahapon suola, viinihapon suola, oksaalihapon suola ja maleiinihapon suola; aminohapon suola (esim. glysiinisuola, 15 lysiinisuola, arginiinisuola, omitiinisuola, glutamiinihapon suola ja asparagiinihapon suola).

Kun keksinnön kohteena olevien, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annetaan seisoa [l;’ ilmakehässä tai kun ne kiteytetään uudestaan, niin ne muodostavat joskus hydraat- \ 20 tiyhdisteen veden imeytymisestä tai hydratoitumisesta johtuen. Keksintö kattaa myös • i · ' ; tällaisen suolan.

* · * ' *'! Käsitteellä "esterit tai muut johdannaiset" tarkoitetaan sellaisia johdannaisia, joita voidaan saada siinä tapauksessa, että esillä olevan keksinnön kohteena olevat, kaa-25 van (I) mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden hydroksyyliryhmän, muok- » • » * t ,···, kaarnalla yhdisteitä "tavanomaisella suojaavalla ryhmällä" tai "suojaavalla ryhmällä, * » » * » ,' , joka saadaan irtoamaan biologisilla menetelmillä kuten entsymaattisella reaktiolla in » > » ’ ; vivo"; tai joita voidaan saada siinä tapauksessa, että esillä olevan keksinnön kohtee- • 41»· • · . na olevat, kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden karboksyyliryh- '; 1: 30 män tai karboksikarbonyyliryhmän, muokkaamalla yhdisteitä "tavanomaisella suo-

t I

• ’· jäävällä ryhmällä" tai "suojaavalla ryhmällä, joka saadaan irtoamaan biologisilla 115197 ίο menetelmillä kuten entsymaattisella reaktiolla in vivo" tai tämä käsite tarkoittaa mainitun karboksyyliryhmän tai mainitun karboksikarbonyyliryhmän amidia.

Käsitteellä "tavanomainen suojaava ryhmä" tarkoitetaan sellaista suojaavaa ryhmää, 5 joka voidaan irrottaa kemiallisilla menetelmillä kuten pelkistämällä tai hydrolyysillä. "Hydroksyyliryhmän" "tavanomaisina suojaavina ryhminä" tulevat kysymykseen: "alifaattinen asyyliryhmä", joka tarkoittaa "alkyylikarbonyyliiyhmää", josta esimerkkeinä voidaan mainita formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, pentynoyyli, pivaloyyli, valeryyli, isovaleryyli, oktanoyyli, nonanoyyli, dekano-10 yyli, 3-metyylinonanoyyli, 8-metyylinonanoyyli, 3-etyylioktanoyyli, 3,7-dimetyy-lioktanoyyli, undekanoyyli, dodekanoyyli, tridekanoyyli, tetradekanoyyli, penta-dekanoyyli, heksadekanoyyli, 1-metyylipentadekanoyyli, 14-metyylipentadekano-yyli, 13,13-dimetyylitetradekanoyyli, heptadekanoyyli, 15-metyyliheksadekano-yyli, oktadekanoyyli, 1-metyyliheptadekanoyyli, nonadekanoyyli, eikosanoyyli tai 15 heneikosanoyyli; "karboksyloitunut alkyylikarbonyyliryhmä" kuten sukkinoyyli, glutaroyyli tai adipoyyli; "halogeeni-(alempi alkyylijkarbonyyliryhmä" kuten kloo-riasetyyli, diklooriasetyyli, triklooriasetyyli tai trifluoriasetyyli; "alempi alkoksi-(alempi alkyylijkarbonyyliryhmä" kuten metoksiasetyyli; tai "tyydyttymätön alkyy- ·’ likarbonyyliryhmä" kuten (E)-2-metyyli-2-butenoyyli; sekä edullisesti "alkyylikar- * · *i 20 bonyyhryhmä"; "aromaattinen asyyliryhmä", joka on esimerkiksi "aryylikarbonyyli- ’ ; ryhmä" kuten bentsoyyli, α-naftoyyli tai B-naftoyyli; "halogeeniaryylikarbonyyli- * i » . ryhmä" kuten 2-bromibentsoyyli tai 4-klooribentsoyyli; "alempi alkyloitu aryylikar- » ’ Γ bonyyliryhmä" kuten 2,4,6-trimetyylibentsoyyli tai 4-toluoyyli; "alempi alkoksiloitu aryylikarbonyyliryhmä" kuten 4-anisoyyli; "karboksiloitu aryylikarbonyyliryhmä" ;, 25 kuten 2-karboksibentsoyyli, 3-karboksibentsoyyli tai 4-karboksibentsoyyli; "nitrattu , · · ·, aryylikarbonyyliryhmä" kuten 4-nitrobentsoyyli tai 2-nitrobentsoyyli; "alempi alk- ,· , oksikarbonyloitunut aryylikarbonyyliryhmä" kuten 2-(metoksikarbonyyli)bentso- t > · * 1 yyli; tai "aryloitunut aryylikarbonyyliryhmä" kuten 4-fenyylibentsoyyli; ja edullisesti » t , "aryylikarbonyyliryhmä"; ’’tetrahydropyranyyli- tai tetrahydrotiopyranyyliryhmä" 30 kuten tetrahydropyran-2-yyli, 3-bromitetrahydropyran-2-yyli, 4-metoksitetrahydro-' * ‘ · pyran-4-yyli, tetrahydrotiopyran-2-yyli tai 4-metoksitetrahydrotiopyran-4-yyli; "tet- ! 115197 11 rahydrofuranyyli- tai tetrahydrotiofuranyyliryhmä" kuten tetrahydrofuran-2-yyli tai tetrahydrotiofuran-2-yyli; "silyyliryhmä" kuten tri(alempi alkyyli)silyyliryhmä (esim. trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, isopropyylidimetyylisilyyli, tert.-butyylidi-metyylisilyyli, metyylidi-isopropyylisilyyli, metyylidi-tert.-butyylisilyyli ja tri-5 isopropyylisilyyli) tai (tri(alempi alkyyli)silyyliryhmä, joka on substituoitunut 1 tai 2 aryyliryhmällä (esimerkkeinä difenyylimetyylisilyyli, difenyylibutyylisilyyli, dife-nyyliisopropyylisilyyli ja fenyylidi-isopropyylisilyyli); "alkoksimetyyliryhmä" kuten alempi alkoksimetyyliryhmä (esim. metoksimetyyli, 1,1-dimetyyli-l-metoksime-tyyli, etoksimetyyli, propoksimetyyli, isopropoksimetyyli, butoksimetyyli ja tert.-10 butoksimetyyli), alempi alkoksiloitunut alkoksimetyyliryhmä (esim. 2-metoksi-etoksimetyyli) tai halogeeni-(alempi alkoksi)metyyliryhmä (esim. 2,2,2-trikloori-etoksimetyyli ja bis(2-kloorietoksi)metyyli); substituoitunut etyyliryhmä kuten alempi alkoksiloitunut etyyliryhmä (esim. 1-etoksietyyli ja l-(isopropoksi)etyyli) tai halogenoitunut etyyliryhmä (esim. 2,2,2-trikloorietyyli); "aralkyyliryhmä", joka tar-15 koittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka on substituoitunut 1-3 aryyliryhmällä, esimerkkeinä bentsyyli, fenyylietyyli, 3-fenyylipropyyli, a-naftyylimetyyli, β-naftyylimetyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli, 6-fenyyli-heksyyli, a-naftyylidifenyylimetyyli tai 9-antryylimetyyli; tai se tarkoittaa alkyyli- « « · ' 1 ·' ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka on substituoitunut 1 - 3 aryyliryhmällä, • 1 · • · t : ·1 20 jo(i)ssa on substituenttina alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro, halogeeni, syano • » *· '· ja/tai alkoksikarbonyyli, esimerkkeinä 4-metyylibentsyyli, 2,4,6-trimetyylibentsyyli, * > > · · 3,4,5-trimetyylibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 4-metoksifenyylidifenyylimetyyli, * · » ; 2-nitrobentsyyli, 4-nitrobentsyyli, 4-klooribentsyyli, 4-bromibentsyyli, 4-syano- * · * · bentsyyli, 4-syanobentsyylidifenyylimetyyli, bis(2-nitrofenyyli)metyyli, pipero- . > 25 nyyli tai 4-metoksikarbonyylibentsyyli; edullisesti sellainen "aralkyyliryhmä", jossa alkyyliryhmä käsittää 1-4 hiiliatomia, ja kaikkein edullisimmin 1-4 hiiliatomia • · • # sisältävä alkyyliryhmä, joka on substituoitunut 1 tai 2 aryyliryhmällä; "alkoksi- ; karbonyyliryhmä" kuten alempi alkoksikarbonyyliryhmä (esim. metoksikarbonyyli, * 1 1 1 » • · , etoksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli ja isobutoksikarbonyyli) tai alempi alkok- 30 sikarbonyyliryhmä, joka on substituoitunut halogeenilla tai tri(alempi alkyyli)-- silyylillä (esim. 2,2,2-trildoorietoksikarbonyyli ja 2-trimetyylisilyylietoksi- i ! 115197 12 karbonyyli); "alkenyylioksikarbonyyliryhmä" kuten vinyylioksikarbonyyli tai allyy-lioksikarbonyyli; sekä "aralkyylioksikarbonyyliryhmä", joka voi valinnaisesti olla ! substituoitunut 1 tai 2 alemmalla alkoksi- tai nitroryhmällä, esimerkkeinä bentsyy- lioksikarbonyyli, 4-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksibentsyylioksi-5 karbonyyli, 2-nitrobentsyylioksikarbonyyli tai 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli.

"Karboksyyliryhmän tai karboksikarbonyyliryhmän" "tavanomaisena suojaavana ryhmänä" tulevat kysymykseen erityisesti: edellä mainittu alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; ’’alempi alkenyyliryhmä", joka tarkoittaa suora- tai haaraketjuista al- 10 kenyyliryhmää, joka sisältää 2-6 hiiliatomia, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita etenyyli, 1-propenyyli, 2-propenyyli, l-metyyli-2-propenyyli, 1-metyyli-1-prope- nyyli, 2-metyyli- 1-propenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, 2-etyyli-2-propenyyli, 1- butenyyli, 2-butenyyli, l-metyyli-2-butenyyli, 1 -metyyli- l-butenyyli, 3-metyyli- ' 2-butenyyli, l-etyyli-2-butenyyli, 3-butenyyli, l-metyyli-3-butenyyli, 2-metyyli- 15 3-butenyyli, l-etyyli-3-butenyyli, 1-pentenyyli, 2-pentenyyli, l-metyyli-2-pente- nyyli, 2-metyyli-2-pentenyyli, 3-pentenyyli, l-metyyli-3-pentenyyli, 2-metyyli-3- pentenyyli, 4-pentenyyli, l-metyyli-4-pentenyyli, 2-metyyli-4-pentenyyli, 1-hek- senyyli, 2-heksenyyli, 3-heksenyyli, 4-heksenyyli, tai 5-heksenyyli; sen ollessa '··’' edullisesti suora- tai haaraketjuinen alkenyyliryhmä, joka sisältää 3-5 hiiliatomia; • · · : ·] 20 "alempi alkynyyliryhmä", joka tarkoittaa suora- ja haaraketjuista alkynyyliryhmää, ’· *; joka sisältää 2 -6 hiiliatomia, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita etynyyli, 2-pro- pynyyli, l-metyyli-2-propynyyli, 2-metyyli-2-propynyyli, 2-etyyli-2-propynyyli, ‘".I 2-butynyyli, 1-metyyli-2-butynyyli,2-metyyli-2-butynyyli, l-etyyli-2-butynyyli, 3- * » butynyyli, l-metyyli-3-butynyyli, 2-metyyli-3-butynyyli, l-etyyli-3-butynyyli, 2-. 25 pentynyyli, l-metyyli-2-pentynyyli, 2-metyyli-2-pentynyyli, 3-pentynyyli, 1-me- ,···, tyyli-3-pentynyyli, 2-metyyli-3-pentynyyli, 4-pentynyyli, l-metyyli-4-pentynyyli, * · » · · , * , 2-metyyli-4-pentynyyli, 2-heksynyyli, 3-heksynyyli, 4-heksynyyli tai 5-heksynyy- * « · ' ; li; sen tarkoittaessa edullisesti suora- ja haaraketjuista alkynyyliryhmää, joka sisältää • · · t · • · . 3-5 hiiliatomia; "halogeeni-(alempi alkyyli)ryhmä" kuten 2,2,2-trifluorietyyli, *· “ 30 2,2,2-trikloorietyyli, 2-bromietyyli, 2-kloorietyyli, 2-fluorietyyli, 2-jodietyyli, 3-

* * I

klooripropyyli, 4-fluoributyyli, 6-jodiheksyyli tai 2,2-dibromietyyli; hydroksi- 1 115197 j 13 "alempi alkyyliryhmä" kuten 2-hydroksietyyli, 2,3-dihydroksipropyyli, 3-hydroksi-propyyli, 3,4-dihydroksibutyyli tai 4-hydroksibutyyli; "alifaattinen asyyli-(alempi alkyyli)ryhmä" kuten asetyylimetyyli; edellä mainittu "aralkyyliryhmä"; sekä edellä mainittu "silyyliryhmä".

5

Ilmaisu "suojaava ryhmä, joka saadaan irtoamaan biologisilla menetelmillä kuten entsymaattisella reaktiolla in vivo" tarkoittaa sellaista suojaavaa ryhmää, joka saadaan irtoamaan biologisilla menetelmillä kuten entsymaattisella reaktiolla in vivo siten, että syntyy vapaata happoa tai sen suolaa. Jotta voitaisiin määrittää se, onko 10 yhdiste tällainen johdannainen vai ei, yhdistettä voidaan antaa suun kautta tai laskimon sisäisesti koe-eläimelle kuten rotalle tai hiirelle, minkä jälkeen tämän eläimen ruumiinnesteitä tutkitaan alkuperäisen yhdisteen tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan havaitsemiseksi ja määrittämiseksi.

15 Hydroksyyliryhmää "suojaavana ryhmänä, joka saadaan irtoamaan biologisilla menetelmillä kuten entsymaattisella reaktiolla in vivo" tulevat kysymykseen esimerkiksi "l-(asyylioksi)-alempi alkyyliryhmä" kuten "1-(alifaattinen asyylioksij-alempi alkyyliryhmä" (esim. formyylioksimetyyli, asetoksimetyyli, dimetyyliaminoasetok- ♦ * ♦ ···* simetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryylioksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, • · ♦ ·’ ·[ 20 valeryylioksimetyyli, isovaleryylioksimetyyli, heksanoyylioksimetyyli, 1-formyy- ’· ’*· Iioksietyyli, 1-asetoksietyyli, 1-propionyylioksietyyli, 1-butyryylioksietyyli, 1- * * * · · • » pivaloyylioksietyyli, 1-valeryylioksietyyli, 1-isovaleryylioksietyyli, 1-heksanoyy- • · · ‘i'.·. Iioksietyyli, 1-formyylioksipropyyli, 1-asetoksipropyyli, 1-propionyylioksipro- • · pyyli, 1-butyryylioksipropyyli, 1-pivaloyylioksipropyyli, 1-valeryylioksipropyyli, . 25 1-isovaleryylioksipropyyli, 1-heksanoyylioksipropyyli, 1-asetoksibutyyli, 1-pro- .···. pionyylioksibutyyli, 1-butyryylioksibutyyli, 1-pivaloyylioksibutyyli, 1-asetoksi- / _ pentyyli, 1-propionyylioksipentyyli, 1-butyryylioksipentyyli, 1-pivaloyylioksipen- t » * ; tyyli ja 1-pivaloyylioksiheksyyli), "l-(sykloalkyylikarbonyylioksi)-alempi alkyyli- . ryhmä" (esim. syklopentyylikarbonyylioksimetyyli, sykloheksyylikarbonyylioksi- *· ’· 30 metyyli, 1-syklopentyylikarbonyylioksietyyli, 1-sykloheksyylikarbonyylioksietyyli, • * • i · ’· *’· 1-syklopentyylikarbonyylioksipropyyli, 1-sykloheksyylikarbonyylioksipropyyli, 1- 115197 14 syklopentyylikarbonyylioksibutyyli ja 1-sykloheksyylikarbonyylioksibutyyli), "1-(aromaattinen asyylioksi)-alempi alkyyliryhmä" (esim. bentsoyylioksimetyyli) tai vastaavat; "l-(alkoksikarbonyylioksi)alkyyliryhmä" kuten metoksikarbonyylioksi-metyyli, etoksikarbonyylioksimetyyli, propoksikarbonyylioksimetyyli, isopropok-5 sikarbonyylioksimetyyli, butoksikarbonyylioksimetyyli, isobutoksikarbonyylioksi-metyyli, pentyylioksikarbonyylioksimetyyli, syldopentyylioksikarbonyylioksime-tyyli, heksyylioksikarbonyylioksimetyyli, sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli, 1 -(metoksikarbonyylioksi)etyyli, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli, 1 -(propoksikarbo-nyylioksijetyyli, l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli, l-(butoksikarbonyylioksi)-10 etyyli, l-(isobutoksikarbonyylioksi)etyyli, l-(tert.-butoksikarbonyylioksi)etyyli, 1-(pentyylioksikarbonyylioksi)etyyli, 1 -(heksyylioksikarbonyylioksi)etyyli, 1 -(syklo-pentyylioksikarbonyylioksi)etyyli, l-(syklopentyylioksikarbonyylioksi)propyyli, 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)propyyli, l-(syklopentyylioksikarbonyylioksi)bu-tyyli, 1 -(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)butyyli, 1 -(sykloheksyylioksikarbonyyli-15 oksijetyyli, l-(etoksikarbonyylioksi)propyyli, l-(metoksikarbonyylioksi)propyyli, l-(etoksikarbonyylioksi)propyyli, l-(propoksikarbonyylioksi)propyyli, l-(isopro-poksikarbonyylioksijpropyyli, 1 -(butoksikarbonyylioksi)propyyli, 1 -(isobutoksi- karbonyylioksijpropyyli, 1 -(pentyylioksikarbonyylioksi)propyyli, 1 -(heksyylioksi- • · · karbonyylioksijpropyyli, l-(metoksikarbonyylioksi)butyyli, l-(etoksikarbonyyli- ··] 20 oksijbutyyli, l-(propoksikarbonyylioksi)butyyli, l-(isopropoksikarbonyylioksi)- * *, butyyli, l-(butoksikarbonyylioksi)butyyli, l-(isobutoksikarbonyylioksi)butyyli 1- » · . (metoksikarbonyylioksi)pentyyli, l-(etoksikarbonyylioksi)pentyyli, l-(metoksi- karbonyylioksijheksyyli tai 1 -(etoksikarbonyylioksi)heksyyli; "2-okso-1,3-dioksole- * · nyylimetyyliryhmä" kuten (5-fenyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, [5-(4- 25 metyylifenyyli)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyli, [5-(4-metoksifenyyli)-2-okso- , · · ·. 1,3-dioksolen-4-yyli]metyyli, [5-(4-fluorifenyyli)-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli]me- ,* . tyyli, [5-(4-kloorifenyyli)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyli, (2-okso-1,3-diok- * · · ; solen-4-yyli)metyyli, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, (5-etyyli-2- . okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, (5-propyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli, 30 (5-isopropyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli tai (5-butyyli-2-okso-l,3-diok- ‘ · *: solen-4-yy!i)metyyli; "ftalidyyliryhmä" kuten ftalidyyli, dimetyyliftalidyyli tai di- 115197 15 metoksiftalidyyli; edellä mainittu "alifaattinen asyyliryhmä"; edellä mainittu "aromaattinen asyyliryhmä"; "meripihkahapon puoliesterisuolan jäännös"; "aminohappo-jäännös, joka kykenee muodostamaan esterin"; karbamoyyliryhmä; 1 tai 2 alemmalla alkyyliryhmällä substituoitunut karbamoyyliryhmä; l-(asyylioksi)alkyylioksikar-5 bonyyliryhmä" kuten pivaloyylioksimetyylioksikarbonyyli; sekä edullisesti "2-okso-1,3-dioksolenyylimetyyliryhmä", "ftalidyyliryhmä", "alifaattinen asyyliryhmä" tai "aromaattinen asyyliryhmä".

"Karboksyyliryhmää tai karboksikarbonyyliryhmää "suojaavana ryhmänä, joka saa-10 daan irtoamaan biologisilla menetelmillä kuten entsymaattisella reaktiolla in vivo" tulevat kysymykseen erityisesti: "alkoksi-(alempi alkyylijryhmä" kuten (alempi alk-oksi)-(alempi alkyylijryhmä (esim. metoksimetyyli, 1-etoksietyyli, 1-metyyli-1-metoksietyyli, l-(isopropoksi)etyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 1,1-dimetyy-li-1-metoksimetyyli, etoksimetyyli, n-propoksimetyyli, isopropoksimetyyli, n-15 butoksimetyyli ja tert.-butoksimetyyli); (alempi alkoksiloitu)-(alempi alkoksij-(alempi alkyylijryhmä (esim. 2-metoksietoksimetyyli); "aryylioksi-alempi alkyyli-ryhmä" (esim. fenoksimetyyli); halogenoitunut (alempi alkoksi)-(alempi alkyylij-ryhmä (esim. 2,2,2-trikloorietoksimetyyli ja bis(2-kloorietoksi)metyyli) tai vastaavat; » · · [; ·; * "(alempi alkoksikarbonyyli)-(alempi alkyylijryhmä" kuten metoksikarbonyylimetyy- • · · \ ·’ 20 li; "syano-(alempi alkyylijryhmä" kuten syanometyyli tai 2-syanoetyyli; "(alempi ‘ ; alkyylijtiometyyliryhmä kuten metyylitiometyyli tai etyylitiometyyli; "aryy- . litiometyyliryhmä" kuten fenyylitiometyyli tai naftyylitiometyyli; "(alempi alkyylij- ’!!! sulfonyyli-(alempi alkyylijryhmä, joka voi valinnaisesti olla substituoitunut halo- • · geenillä" kuten 2-metaanisulfonyylietyyli tai 2-trifluorimetaanisulfonyylietyyli; t25 "aryylisulfonyyli-(alempi alkyylijryhmä" kuten 2-bentseenisulfonyylietyyli tai 2-,···. tolueenisulfonyylietyyli; edellä mainittu "l-(asyylioksi)-(alempi alkyylijryhmä"; • t ,* . edellä mainittu "ftalidyyliryhmä"; edellä mainittu "aryyliryhmä"; edellä mainittu • » · • * · ! "alempi alkyyliryhmä"; "karboksyylialkyyliryhmä" kuten karboksimetyyli; "amino- • ♦ . happotähde, joka kykenee muodostamaan amidin" kuten fenyylialaniini; sekä edulli- '· j 30 sesti "alkoksi-(alempi alkyylijryhmä", "l-(asyylioksi)-(alempi alkyylijryhmä", "ftali- t · · • * » 115197 16 dyyliryhmä", "alempi alkyyliryhmä" tai "aminohappotähde, joka kykenee muodostamaan amidin".

Esillä olevan keksinnön mukaisessa koostumuksessa läsnäolevat yhdisteet voivat 5 esiintyä erilaisina stereoisomeereina, koska niiden molekyylissä olevalla asymmetrisellä hiiliatomilla voi olla R- tai S-konfiguraatio. Esillä oleva keksintö kattaa kummankin yksittäisen isomeerin ja niiden seokset.

Kaikki esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat silmän sisäistä painetta 10 alentavia aineita ja/tai viherkaihia (glaukooma) hoitavia aineita silmätippoja varten, ja joita voidaan käyttää silmän sisäistä painetta alentavana aineena ja/tai viherkaihia hoitavana aineena silmätipoissa, ja joita käytetään lääketieteellisessä hoitomenetelmässä kohonneena silmän sisäisenä paineena ja/tai viherkaihina ilmenevien sairauksien hoitamiseksi, ovat tunnettuja ja niitä voidaan syntetisoida menetelmällä, joka on 15 kuvattu esimerkiksi (1) Japanilainen patenttihakemus Kokai nro Hei 5-78328, (2) japanilainen patenttihakemus Kokai nro Hei 6-49036, (3) EP 245637A, (4) EP 253310A, (5) EP :.! 2919696A, (6) EP 323841A, (7) EP 324377A, (8) EP 380959A, (9) EP 392317A,

: _'.: 20 (10) EP 399731 A, (11) EP 399732A, (12) EP 400835A, (13) EP 400974A, (14) EP

401030A, (15) EP 403158A, (16) EP 403159A, (17) EP 407102A, (18) EP ‘ 407342A, (19) EP 409332A, (20) EP 411507A, (21) EP 411766A, (22) EP

412594A, (23) EP 412848A, (24) EP 415886A, (25) EP 419048A, (26) EP

» »

420237A, (27) EP 424317A, (28) EP 42521 IA, (29) EP 425921 A, (30) EP

25 42602IA, (31) EP 427463A, (32) EP 429257A, (33) EP 430400A, (34) EP

;;:: 430709A, (35) ep 432737A, (36) ep 434038A, (37) ep 434249A, (38) ep

435827A, (39) EP 437103A, (40) EP 438869A, (41) EP 442473A, (42) EP

’· j 443568A, (43) EP 443983A, (44) EP 44581 IA, (45) EP 446062A, (46) EP

447342A, (47) EP 449699A, (48) EP 450566A, (49) 453210A, (50) EP 454511 A,

:.'’': 30 (51) EP 455423A, (52) EP 456442A, (53) EP 456510A, (54) EP 459136A, (55) EP

461039A, (56) EP 461040A, (57) EP 465323A, (58) EP 465368A, (59) EP

115197 17

467207A, (60) EP 467715A, (61) EP 468372A, (62) EP 468470A, (63) EP

470543A, (64) EP 470794A, (65) EP 470795A, (66) EP 475206A, (67) EP

475898A, (68) EP 479479A, (69) EP 480204A, (70) EP 480659A, (71) EP

481448A, (72) EP 481614A, (73) EP 483683A, (74) EP 485929A, (75) EP

5 487252A, (76) EP 487745A, (77) EP 488532A, (78) EP 490587A, (79) EP

490820A, (80) EP 495626A, (81) EP 495627A, (82) EP 497121 A, (83) EP

497150A, (84) EP 497516A, (85) EP 503162A, (86) EP 510812A, (87) US

4340598, (88) US 4355042, (89) US 4820843, (90) US 4870186, (91) US 4874867, (92) US 4880804, (93) US 4916129, (94) US 5015651, (95) US 5039814, (96) US 10 5041552, (97) US 5043349, (98) US 5045540, (99) US 5049565, (100) US 5053329, (101) US 5057522, (102) US 5064825, (103) US 5066586, (104) US 5081127, (105)

US 5087634, (106) US 5087702, (107) US 5093346, (108) US 5098920, (109) US 5100897, (110) US 5102880, (111) US 5104891, (112) US 5126342, (113) US

5128327, (114) US 5128356, (115) US 5130318, (116) US 5130439, (117) US

15 5137906, (118) US 5138069, (119) WO 8906233, (120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO 9107404, (123) WO 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO

9112001, (126) WO 9112002, (127) WO 0113063, (128) WO 9114367, (129) WO

9114679, (130) WO 9115206, (131) WO 9115209, (132) WO 9115479, (133) WO

9115479, (134) WO 9116313, (135) WO 9117148, (136) WO 9118888, (137) WO

ΐ V 20 9119697, (138) WO 9119715, (139) WO 9200067, (140) WO 9200068, (141) WO

:.‘*i 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257, (144) WO 9202508, (145) WO

9202510, (146) WO 9204335, (147) WO 9204343, (148) WO 9205161, (149) WO

«

9206081, (150) WO 9207852, (151) WO 9210179, (152) WO 9210180, (153) WO

9210181, (154) WO 9210182, (155) WO 9210183, (156) WO 9210184, (157) WO

25 9210185, (158) WO 9210186, (159) WO 9210187, (160) WO 9210188 ja (161) WO

”!! 9211255; edullisesti japanilaisissa patenttihakemuksissa Kokai nro Hei 5-78328 ja • » 6-49036.

• · • * · • I · » ·

Karboksyyliryhmän ja/tai karboksikarbonyyliryhmän "esterit ja muut johdannaiset" :* 30 voidaan valmistaa vastaavista karboksyylihapon suoloista tai vapaista karboksyyli- :. ' i hapoista seuraavalla tavalla: 115197 18

Siinä tapauksessa, että mainittu suojaava reaktio on alkylointi, niin se toteutetaan jollakin seuraavista menetelmistä:

Menetelmä 1 5 Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan: Rn-X mukaisen yhdisteen kanssa liuottimessa, emäksen läsnä ollessa, tavallisesti alueella -20 ... +120 °C olevassa lämpötilassa (edullisesti 0-80 °C:ssa) 10 0,5 - 10 tunnin pituisen ajanjakson ajaksi.

Edellä mainitussa kaavassa

Ru tarkoittaa vastaavien estereiden tai muiden johdannaisten tähdettä; sekä 15 X tarkoittaa ryhmää, joka voi irrota nukleofiilisena ryhmänä. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä voidaan mainita esimerkiksi halogeeniatomi kuten kloori, bromi tai jodi; alemmat alkaanisulfonyylioksiryhmät kuten metaanisulfonyylioksi tai etaanisul-fonyylioksi; halogeeni-(alempi alkaanisulfonyylioksiryhmät kuten trifluorimetaani- > > i sulfonyylioksi tai pentafluorietaanisulfonyylioksi; ja aryylisulfonyylioksiryhmät • » · • » 20 kuten bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai p-nitrobentseenisul- * i * ' ; fonyylioksi.

• » » « « - i » » ( Yleisen kaavan Ru-X mukaisina yhdisteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi: ali- faattiset alkoksimetyylihalogenidit kuten asetoksimetyylikloridi, pivaloyylioksime- 25 tyylibromidi tai pivaloyylioksimetyylikloridi; alemmat alkoksikarbonyylioksialkyy- . · * ·, lihalogenidit kuten etoksikarbonyylioksimetyylikloridi, isopropoksikarbonyylioksi- » » » .* , metyylikloridi, l-(etoksikarbonyylioksi)etyylikloridi tai l-(etoksikarbonyylioksi)- • * · ’ ! etyylijodidi; ftalidyylihalogenidit; sekä (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)me- * » tyylihalogenidit.

VI 30

t · I » I

115197 19 Käytetyn liuottimen luonteelle ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, kunhan sillä vain ei ole haitallisia vaikutuksia reaktioon ja kunhan se vain liuottaa lähtömateriaalia jossain määrin. Esimerkkeinä edullisista liuottimista voidaan mainita: alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani tai heptaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolu-5 eeni tai ksyleeni; halogenoituneet hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, hii-litetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; eetterit kuten di-etyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri; ketonit kuten asetoni, metyyli-etyyli-ketoni tai metyyli-isobutyyli-ketoni; nitriilit kuten asetonitriili; sekä amidit kuten formamidi, 10 Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni, N-metyylipyrrolidinoni tai heksametyylifosfori-triamidi.

Käytetyn emäksen luonnetta ei rajoiteta millään erityisellä tavalla, kunhan sitä vain voidaan käyttää emäksenä normaalissa reaktiossa. Esimerkkeinä edullisista emäksis-15 tä voidaan mainita: epäorgaaniset emäkset kuten alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti ja litiumkarbonaatti), alkalimetallivetykarbo-naatit (esim. natriumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti ja litiumvetykarbonaat-ti), alkalimetallihydridit (esim litiumhydridi, natriumhydridi ja kaliumhydridi), aika- < * · limetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, bariumhydroksidi * · 20 ja litiumhydroksidi) tai alkalimetallifluoridit (esim. natriumfluoridi ja kalium- • · · • * » ! fluoridi); alkalimetallialkoksidit kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium- metoksidi, kaliumetoksidi, kalium-tert.-butoksidi tai litiummetoksidi; orgaaniset .·'··, emäkset kuten N-metyylimorfoliini, trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyy- lietyyliamiini, disykloheksyyliamiini, N-metyylipiperidiini, pyridiini, 4-pyrroli- 25 dinopyridiini, pikoliini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiini, 2,6-di(tert.-butyyli)-4- metyylipyridiini, kinoliini, N,N-dimetyylianiliini, Ν,Ν-dietyylianiliini, 1,5-diatsa- . , bisyklo[4.3.0]non-5-eeni, l,4-diatsabisyklo[2.2.2]okteeni tai 1,8-diatsabisyklo- » «* ' [5.4.0]undek-7-eeni; sekä orgaaniset metalliemäkset kuten butyylilitium, litiumdi- • · • t isopropyyliamidi tai litium-bis(trimetyylisilyyli)amidi.

1 30 115197 20

Menetelmä 2 Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan ylei-5 sen kaavan: Rn-OH (misä R11 on edellä esitetyn määritelmän mukainen) mukaisen yhdisteen kanssa liuottimessa, emäksen läsnä ollessa tai ilman sitä, kondensoivan aineen vaikutuksen alaisuudessa.

Käytetyn liuottimen luonteelle ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, kunhan sillä 10 vain ei ole haitallisia vaikutuksia reaktioon ja kunhan se vain liuottaa lähtömateriaalia jossain määrin. Esimerkkeinä edullisista liuottimista voidaan mainita: alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani tai heptaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolu-eeni tai ksyleeni; halogenoituneet hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, hii-litetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit kuten 15 etyyliformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikar-bonaatti; eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, diok-saani, dimetoksietaani, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri; nitriilit kuten asetonitrii-li tai isobutyronitriili; sekä amidit kuten formamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-’;:;' dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni, N-metyylipyrrolidinoni tai heksame- t I · 20 tyylifosfori-triamidi.

* · I

Käytetyn emäksen luonnetta ei rajoiteta millään erityisellä tavalla, kunhan sitä vain ’ '·_ voidaan käyttää emäksenä normaalissa reaktiossa. Esimerkkeinä edullisista emäksis tä voidaan mainita: orgaaniset emäkset kuten N-metyylimorfoliini, trietyyliamiini, 25 tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, disykloheksyyliamiini, N-metyylipipe- .···. ridiini, pyridiini, 4-pyrrolidinopyridiini, pikoliini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridii- > » » . ni, 2,6-di(tert.-butyyli)-4-metyylipyridiini, kinoliini, Ν,Ν-dimetyylianiliini ja N,N- * * · ' dietyylianiliini.

t I

; 30 Käyttökelpoisinakondensoivina aineina tulevat kysymykseen: • I t » » t

» I

115197 21 (1) Yhdistelmä, joka on muodostettu fosfaateista kuten difenyylifosforyyliatsidista tai dietyylisyanofosfaatista ja edellä mainitusta emäksestä; (2) Karbodi-imidit kuten 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidi, 1,3-di-isopropyyli-5 karbodi-imidi tai l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi; (3) Yhdistelmä, joka on muodostettu edellä mainituista karbodi-imideistä ja edellä mainituista emäksistä; 10 (4) Yhdistelmä, joka on muodostettu edellä mainituista karbodi-imideistä ja N- I hydroksijohdannaisista kuten N-hydroksisukkinimidistä, 1-hydroksibentsotriatso- lista tai N-hydroksi-5-norbomeeni-2,3-dikarboksimidistä; (5) Yhdistelmä, joka on muodostettu disulfideista kuten 2,2'-dipyridyyli-disulfidista 15 tai 2,2'-dibentsotiatsolyyli-disulfidista ja fosfiineista kuten trifenyylifosfiinista tai tri- butyylifosfiinista; (6) Karbonaatit kuten N,N'-disukkinimidyyli-karbonaatti, di-2-pyridyyli-karbonaatti * I · ’ ·: ‘ tai S,S'-bis(l-fenyyli-lH-tetratsol-5-yyli)ditiokarbonaatti; *; 20 * * (7) Fosfiinikloridit kuten N,N'-bis(2-okso-3-oksatsolidinyyli)fosfiinikloridi; • · · ”!! (8) Oksalaatit kuten Ν,Ν'-disukkinimidyylioksalaatti, N,N'-diftalimidi-oksalaatti,

• I

N,N'-bis(5-norbomeeni-2,3-dikarboksi-imidyyli)oksalaatti, 1,1 '-bisfbentsotriatsolyy-25 lijoksalaatti, l,r-bis(6-trifluorimetyylibentsotriatsolyyli)oksalaatti;

i I

(9) Yhdistelmät, jotka on muodostettu edellä mainituista fosfiineista ja atsodikarbok- • ? · sylaateista tai atsodikarboksiamideista kuten dietyyli-atsidikarboksylaatista tai Ι,Γ-(atsodikarbonyyli)dipiperidiinistä; VI 30 115197 22 (10) Yhdistelmät, jotka on muodostettu edellä mainituista fosfiineista ja edellä mainituista emäksistä; ! (11) N-(alempi alkyyli)-5-aryyli-isoksatsolium-3'-sulfonaatit kuten N-etyyli-5- 5 fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfonaatti; (12) Diheteroaryyli-diselenidit kuten di-2-pyridyyli-diselenidi; (13) Aryylisulfonyyli-triatsolidit kuten p-nitrobentseenisulfonyyli-triatsolidi; 10 (14) 2-halogeeni-l-(alempi alkyylijpyridiniumhalogeenit kuten 2-kloori-l-metyyli-pyridiniumjodidi; (15) Imidatsolit kuten 1, Γ-oksalyylidi-imidatsoli tai N,N'-karbonyylidi-imidatsoli; 15 (16) 3-(alempi alkyyli)-2-halogeenibentsotiatsoliumfluoriboraatit kuten 3-etyyli-2-klooribentsotiatsolium-fluoriboraatti; * » * * ·: * (17) 3-(alempi alkyyli)bentsotiatsoli-2-selonit kuten 3-metyylibentsotiatsoli-2-seloni; 20 • · » ‘ · ’ j (18) Fosfaatit kuten fenyyli-dikloorifosfaatti tai polyfosfaatti; • · « * "" (19) Halogeenisulfonyyli-isosyanaatit kuten kloorisulfonyyli-isosyanaatti; * * , 25 (20) Halogeenisilaanit kuten trimetyylisilyylikloridi tai trietyylisilyylikloridi; (21) Yhdistelmät, jotka on muodostettu alemmista alkaanisulfonyylihalogeniseista ' ; kuten metaanisulfonyylikloridista ja jäljempänä mainituista emäksistä; • « ‘ » ‘: 30 (22) N,N,N',N'-tetra(alempi alkyyli)halogeeniformamidiumkloridit kuten Ν,Ν,Ν',Ν'- ’ · ; tetrametyyliklooriformamidiumkloridi; ja edullisesti karbodi-imidit tai yhdistelmä, 115197 23 joka on muodostettu fosfiineista ja atsodikarboksylaateista tai atsodikarboksiami-deista.

Reaktio voidaan myös toteuttaa käyttämällä katalyyttistä määrää 4-(N,N-dimetyy-5 liaminojpyridiiniä tai 4-pyrrolidinopyridiiniä yhdessä muiden emästen kanssa. Jotta reaktio voitaisiin toteuttaa tehokkaasti, reaktioseokseen voidaan lisätä vettä poistavia aineita kuten molekyyliseuloja; kvatemäärisiä ammoniumsuoloja kuten bentsyylitri-etyyliammoniumkloridia tai tetrabutyyliammoniumkloridia; kruunueettereitä kuten dibentso-18-kruunu-6:tta; happoa sieppaavia aineita kuten 3,4-dihydro-2H-pyri-10 do[ 1,2-a]pyrimidin-2-onia tai muuta vastaavaa.

Reaktio toteutetaan alueella -20 ... +80 °C olevassa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa, joka vaihtelee 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

15 Reaktioon kuluva aika vaihtelee, riippuen pääasiassa reaktiolämpötilasta sekä käytetyn lähtömateriaalin, reagenssin ja liuottimen luonteesta, mutta tämä reaktio kuluu normaalisti loppuun sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus vaihtelee 10 minuutista 3 vuorokauteen, edullisesti 30 minuutista 1 vuorokauteen.

> « · * » * • · 20 Menetelmä3 • i » ; _ Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi , ·, karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan vas taavan alkoholin kuten metanolin, etanolin, propanolin tai butanolin kanssa liuotti-25 messa, happokatalyytin läsnäollessa.

» » » » . Käytetyn liuottimen luonteelle ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, kunhan sillä » I · , _ _ | vain ei ole haitallisia vaikutuksia reaktioon ja kunhan se vain liuottaa lähtömateriaa- t · > lia jossain määrin. Esimerkkeinä edullisista liuottimista voidaan mainita: se sama ; ; 30 alkoholi, joka käytetään reagenssina; alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani tai heptaa- ‘ ’ ni; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoituneet 115197 24 hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, hiilitetrakloridi, dikloorietaani, kloo-ribentseeni tai diklooribentseeni; eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksietaani, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri; ja edullisesti se sama alkoholi, jota käytetään reagenssina.

5

Happokatalyytin luonnetta ei rajoiteta millään erityisellä tavalla, kunhan sitä vain voidaan käyttää happokatalyyttinä normaalissa reaktiossa. Esimerkkeinä edullisista happokatalyyteistä voidaan mainita: Bronsted:in happo kuten epäorgaaniset hapot (esim. kloorivety, bromivetyhappo, rikkihappo, perkloorihappo ja fosforihappo) 10 tai orgaaniset hapot (esim. etikkahappo, muurahaishappo, oksaalihappo, metaanisul-fonihappo, p-tolueenisulfonihappo, trifluorietikkahappo ja trifluorimetaanisulfoni-happo); Lewis-hapot kuten boori-trikloridi, boori-trifluoridi tai boori-tribromidi; sekä hapan ioninvaihtohartsi.

15 Reaktio toteutetaan alueella 0 - 100 °C olevassa lämpötilassa, edullisesti alueella 20 - 60 °C olevassa lämpötilassa.

. Reaktioon kuluva aika vaihtelee, riippuen pääasiassa reaktiolämpötilasta sekä käyte- • « · ;‘ ^ tyn lähtömateriaalin, reagenssin ja liuottimen luonteesta, mutta tämä reaktio kuluu , ·, i 20 normaalisti loppuun sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus vaihtelee alueella 1 - .. .: 24 tuntia.

I » · . ·. Menetelmä 4 * · · · 25 Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi : karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan (1) , *, : halogenoivan aineen (esimerkiksi fosforipentakloridin, tionyylikloridin, oksalyyli- • » t » · ,.,.: kloridin ja muiden vastaavien) kanssa lähes huoneenlämpötilassa sellaisen ajanjak- .' . son ajaksi, jonka pituus vaihtelee 30 minuutista 5 tuntiin, happohalogenidin tuotta- ! 30 miseksi, tai (2) kloroformaattien kuten metyylikloroformaatin tai etyylikloro- formaattien (esim. metyylikloroformaatin ja etyylikloroformaatin) kanssa orgaanisen 115197 25 emäksen kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa seka-happoanhydridin tuottamiseksi, minkä jälkeen tuote saatetaan reagoimaan vastaavan alkoholin kanssa inertissä liuot-timessa emäksen (esim. trietyyliamiinin) läsnä ollessa, alueella -10 ... +150 °C olevassa lämpötilassa (edullisesti lähellä huoneenlämpötilaa) sellaisen ajanjakson ajak-5 si, jonka pituus vaihtelee 10 minuutista 15 tuntiin (edullisesti 30 minuutista 10 tuntiin).

Käytetyn liuottimen luonteelle ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, kunhan sillä vain ei ole haitallisia vaikutuksia reaktioon ja kunhan se vain liuottaa lähtömateriaa-10 lia jossain määrin. Esimerkkeinä edullisista liuottimista voidaan mainita: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halogenoituneet hiilivedyt kuten dikloorimetaani tai kloroformi; esterit kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; eetterit kuten eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani tai dimetoksietaani; ja nitriilit kuten asetonitriili.

15

Menetelmä 5 Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi .'; karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryhmä, saatetaan reagoimaan diat- ’. *. 20 soalkaanin kuten diatsometaanin tai diatsoetaanin kanssa (käyttäen yleensä diatsoal- v ( kaanin eetteriliuosta) lähellä huoneenlämpötilaa (tarvittaessa lämmittäen, reaktiojär- .:, jestelmästä riippuen).

• ·

Menetelmä 6 25 ; ’ ‘ *; Edelleen, siinä tapauksessa, että suojaava reaktio on alempi alkylointi, se voidaan . · ‘ · toteuttaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryhmä, reagoimaan dialkyylisul- ,* . faatin kuten dimetyylisulfaatin tai dietyylisulfaatin kanssa tavanomaisella tavalla • * · ; ) 30 menetelmän 1 yhteydessä kuvatun kaltaisen emäksen läsnä ollessa.

I 115197 26

Reaktion päättymisen jälkeen toivottu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla.

Esimerkkinä tällaisesta tekniikasta voidaan esittää menettelytapa, jossa; reaktioseos 5 neutraloidaan asianmukaisesti; tai mahdollisesti esiintyvä kiintoaine erotetaan suodattamalla; vettä ja veteen sekoittumatonta liuotinta kuten etyyliasetaattia lisätään; orgaaninen faasi pestään vedellä; toivotun yhdisteen käsittävä orgaaninen faasi erotetaan; se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla tai vastaavalla; ja lopuksi liuotin poistetaan tislaamalla.

10 Täten saadut yhdisteet voidaan tarvittaessa edelleen erottaa ja puhdistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, uudelleensaostuksella tai käyttämällä orgaanisten yhdisteiden erottamiseksi ja puhdistamiseksi tavanomaisia menetelmiä sopivana yhdistelmänä, joista menetelmistä voidaan mainita absorp-15 tiokromatografia kantajan kuten silikageelin, alumiinioksidin tai Florisiilin (magne-sium-silikageeli) läpi sekä osittava kromatografia kantajan kuten hartsien Sephadex LH-20 (yhtiön Pharmacia Inc. tuote), Amberlite XAD-11 (yhtiön Rohm & Haas Co. tuote) tai Diaion HP-20 (yhtiön Mitsubishi Kasei Co. tuote) läpi, sopivalla eluoivalla '': · * liuoksella eluoiden.

:20 • · · ' ; Reaktio karboksyylihapon suolan valmistamiseksi: I * (1) Karboksyylihapon metallisuoloien tapauksessa • · toivotut metallisuolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava 25 (I), ja jossa on vähintään yksi karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryh- t . · · ·, mä, reagoimaan mainitun metallin hydroksidien, karbonaattien tai vastaavien kanssa • · .· . vesipohjaisessa liuottimessa.

• · · • · . Esimerkkeinä näistä vesipohjaisista liuottimista voidaan mainita: vesi; alkoholit ku- • · · 30 ten metanoli tai etanoli; asetoni; seokset, jotka sisältävät vettä ja yhtä tai useampaa » » i 115197 27 tällaista orgaanista liuotinta; sekä edullisesti seos, joka sisältää hydrofiilista orgaanista liuotinta ja vettä.

Tämä reaktio voidaan toteuttaa tavallisesti lähellä huoneenlämpötilaa, tarvittaessa 5 lämmittämällä.

(2) Karboksyylihapon amiinisuoloien tapauksessa toivotut amiinisuolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi karboksyyliryhmä ja/tai yksi karboksikarbonyyliryh-10 mä, reagoimaan vastaavan amiinin kanssa liuottimessa tavanomaisella tavalla.

Esimerkkeinä käytetyistä liuottimista voidaan mainita: vesi; alkoholit kuten metanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani; nitriilit kuten asetonitriili; seokset, jotka sisältävät vettä ja yhtä tai useampaa tällaista liuotinta; ja edullisesti alkoholit.

15 (3) Karboksyylihapon aminohapposuolojen tapauksessa toivotut aminohapposuolat voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja jossa on vähintään yksi vapaa karboksyyliryhmä, reagoimaan vastaavan • » » ' · · · ’ aminohapon kanssa vesipohjaisessa liuottimessa.

; ·: 20 » » * » t * · » * ; Esimerkkeinä vesipohjaisista liuottimista voidaan mainita: vesi; alkoholit kuten me- • « . tanoli tai etanoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani; sekä seokset, jotka sisältävät vettä *!!! ja yhtä tai useampaa tällaista liuotinta.

,;, 25 Reaktio voidaan tavallisesti toteuttaa kuumentamalla, edullisesti alueella 50 - 60 °C

• · · · . * · ·. olevassa lämpötilassa.

« t * · · • · • · · * i · ! Hydroksyyliryhmän esterit ja muut johdannaiset voidaan tuottaa vastaavasta yhdis- • · • teestä seuraavasti.

» · 30 » · * » · ‘ ’ * Tämä tapahtuu noudattaen jotakin seuraavista menetelmistä: 115197 28

Menetelmä A

Tässä menetelmässä yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vähintään yksi hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan: R12-X' tai R12-0-R12, missä R12 5 tarkoittaa asyyliryhmää, mukaisen yhdisteen 1-4 ekvivalentin (edullisesti 2-3 ekvivalentin) kanssa liuottimessa, emäksen läsnäollessa tai ilman sitä.

t -Ί

Edellä esitetyissä kaavoissa R tarkoittaa estereiden tai muiden johdannaisten vastaavaa tähdettä; ja X' tarkoittaa irtoavaa ryhmää. Irtoavan ryhmän luonteelle ei asete-10 ta mitään erityistä rajoitusta, kunhan se vain kykenee yleisesti irtoamaan nukleofiili-sena ryhmänä. Esimerkkeinä edullisista irtoavista ryhmistä voidaan mainita: halo-geeniatomi kuten kloori, bromi tai jodi; alempi alkoksikarbonyylioksiryhmä kuten metoksikarbonyylioksi tai etoksikarbonyylioksi; halogenoitu alkyylikarbonyyli-oksiryhmä kuten klooriasetyylioksi, diklooriasetyylioksi, triklooriasetyylioksi tai 15 trifluoriasetyylioksi; alempi alkaanisulfonyylioksiryhmä kuten metaanisulfonyyli-oksi tai etaanisulfonyylioksi; halogeeni-(alempi alkaani)sulfonyylioksiryhmä kuten trifluorimetaanisulfonyylioksi tai pentafluorietaanisulfonyylioksi; aryylisulfonyyli-oksiryhmä kuten bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai p-nitro- • ! · ' ·; · * bentseenisulfonyylioksi; ja edullisemmin halogeeniatomi, halogeeni-(alempi alkaa- • i · • ·[ 20 ni)sulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksiryhmä.

• · » • I · • · « · « t t , Esimerkkeinä kaavan R12-X mukaisista yhdisteistä voidaan mainita; asyylihalogeni- ‘1!! dit kuten alifaattiset asyylihalogenidit (esim. asetyylikloridi, propionyylikloridi, bu- • · « » tyryylikloridi, valeryylikloridi ja heksanoyylikloridi), alemmat alkoksikarbo- 25 nyylihalogenidit (esim. metoksikarbonyylikloridi, metoksikarbonyylibromidi, etok- , * ·. sikarbonyylikloridi, propoksikarbonyylikloridi, butoksikarbonyylikloridi ja heksyy- * » ,· , lioksikarbonyylikloridi) tai aryylikarbonyylihalogenidit) (esim. bentsoyylikloridi, I I · ' ; bentsoyylibromidi ja naftoyylikloridi); silyylihalogenidit kuten trimetyylisilyyliklo- * · . ridi tai trietyylisilyylibromidi; aralkyylihalogenidit kuten bentsyylikloridi tai bent- ‘· '· 30 syylibromidi; sekä karbonyylioksi-(alempi alkyyli)-halogenidit kuten pivaloyylioksi- ‘ ‘: metyylikloridi tai etoksikarbonyylioksimetyyli-kloridi.

115197 29

Esimerkkeinä yleisen kaavan R12-0-R12 mukaisista yhdisteistä voidaan mainita: ali-faattisen karboksyylihapon anhydridit kuten asetanhydridi, propionihapon anhydridi, valeerihapon anhydridi tai heksaanihapon anhydridi sekä sekahappoanhydridit kuten etikkahapon ja muurahaishapon välinen anhydridi.

5 Käytetyn liuottimen luonteelle ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, kunhan sillä vain ei ole haitallisia vaikutuksia reaktioon ja kunhan se vain liuottaa lähtömateriaalia jossain määrin. Esimerkkeinä edullisista liuottimista voidaan mainita: alifaattiset hiilivedyt kuten heksaani tai heptaani; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolu-10 eeni tai ksyleeni; halogenoituneet hiilivedyt kuten dikloorimetaani, kloroformi, hii-litetrakloridi, dikloorietaani, klooribentseeni tai diklooribentseeni; esterit kuten etyy-liformaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, butyyliasetaatti tai dietyylikarbonaatti; eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, di-metoksietaani, dietyleeniglykolin dimetyylieetteri; nitriilit kuten asetonitriili tai iso-15 butyronitriili; sekä amidit kuten formamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni, N-metyylipyrrolidinoni tai heksame-tyylifosfori-triamidi.

* « · Käytetyn emäksen luonnetta ei rajoiteta millään erityisellä tavalla, kunhan sitä vain « I « • · *, ‘, 20 voidaan käyttää emäksenä normaalissa reaktiossa. Esimerkkeinä edullisista emäksis- • · · • · « ! tä voidaan mainita: orgaaniset emäkset kuten N-metyylimorfoliini, trietyyliamiini, * · tributyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, disykloheksyyliamiini, N-metyylipipe- 7'*, ridiini, pyridiini, 4-pyrrolidinopyridiini, pikoliini, 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridii- • « ni, 2,6-di(tert.-butyyli)-4-metyylipyridiini, kinoliini, Ν,Ν-dimetyylianiliini ja N,N- ,:. 25 dietyylianiliini.

* * » * · * ·

* I

, ‘ , Reaktio voidaan myös toteuttaa käyttämällä katalyyttistä määrää 4-(N,N-dimetyy- ♦ * « * · · ! liaminojpyridiiniä tai 4-pyrrolidopyridiiniä yhdessä muiden emästen kanssa. Jotta • reaktio voitaisiin toteuttaa tehokkaasti, reaktioseokseen voidaan lisätä kvatemäärisiä » · f · · ; ‘j 30 ammoniumsuoloja kuten bentsyylitrietyyliammoniumkloridia tai tetrabutyyliammo- * » » ‘ ’ niumkloridia; kruunueettereitä kuten dibentso-18-kraunu-6:tta tai muuta vastaavaa.

115197 30

Reaktio toteutetaan tavallisesti lämpötilassa, joka vaihtelee arvosta -20 °C käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan, edullisesti arvosta 0 °C käytetyn liuottimen ref-luksointilämpötilaan.

5 Reaktioon kuluva aika vaihtelee, riippuen pääasiassa reaktiolämpötilasta sekä käytetyn lähtömateriaalin, reagenssin ja liuottimen luonteesta, mutta tämä reaktio kuluu normaalisti loppuun sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus vaihtelee 10 minuutista 3 vuorokauteen, ollen edullisesti 1-6 tuntia.

10 Menetelmä B

Tässä menetelmässä yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vähintään yksi hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan: RI2-OH, missä R12 tarkoittaa asyyliryhmää, mukaisen yhdisteen kanssa, edellä esitetyssä kaavassa esiintyvän 15 symbolin R12 ollessa edellä esitetyn määritelmän mukainen, liuottimessa, emäksen läsnä ollessa tai sen puuttuessa, edellä mainitun "kondensoivan aineen" vaikutuksen alaisuudessa.

• » » • · » . l ‘; Käytettävä liuotin on sama kuin menetelmässä 2 käytetty liuotin.

\ 20 • * · * j Käytettävä emäs on sama kuin menetelmässä A käytetty emäs.

• · » I I » * I » » . ’ · ·. Reaktio toteutetaan alueella -20 ... +80 °C olevassa lämpötilassa, edullisesti lämpöti-

( I I

lassa, joka vaihtelee 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

·:· 25 * * * · : ’ ’: Reaktioon kuluva aika vaihtelee, riippuen pääasiassa reaktiolämpötilasta sekä käyte- . , : tyn lähtömateriaalin, reagenssin ja liuottimen luonteesta, mutta tämä reaktio kuluu ....: normaalisti loppuun sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus vaihtelee 10 minuutista / . 3 vuorokauteen, edullisesti 30 minuutista 1 vuorokauteen.

Λ i 30 115197 31

Menetelmä C

Tässä menetelmässä yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vähintään yksi hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan: R12-OH, missä R12 tarkoit-5 taa asyyliryhmää, mukaisen yhdisteen kanssa, edellä esitetyssä kaavassa esiintyvän symbolin R ollessa edellä esitetyn määritelmän mukainen, liuottimessa, dialkyyli-halogenoidun fosfaatin kuten dietyylikloorifosfaatin ja emäksen läsnä ollessa.

Käytettävä liuotin on sama kuin menetelmässä 3 käytetty liuotin.

10 Käytettävä emäs on sama kuin menetelmässä A käytetty emäs.

Reaktio toteutetaan lämpötilassa, joka vaihtelee arvosta 0 °C käytetyn liuottimen refluksointilämpötilaan, edullisesti huoneenlämpötilasta 50 °C:een.

15

Reaktioon kuluva aika vaihtelee, riippuen pääasiassa reaktiolämpötilasta sekä käytetyn lähtömateriaalin, reagenssin ja liuottimen luonteesta, mutta tämä reaktio kuluu normaalisti loppuun sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus vaihtelee 10 minuutista * · * ,; ’; 3 vuorokauteen, edullisesti 30 minuutista 1 vuorokauteen.

• I · » · 20

! Menetelmä D

» I · * · 9 · « * * , · · · t Tässä menetelmässä yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vähintään yksi * * · hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan alemman alkyloinnin tapauksessa dialkyy-.;, 25 lisulfaattien kuten dimetyylisulfaatin tai dietyylisulfaatin kanssa emäksen läsnä ol- .1 * *. lessa.

t ’ _ Käytetty emäs on edullisesti jokin alkalimetallihydridi kuten natriumhydridi, kalium- * > hydridi tai litiumhydridi.

''’*· 30 > » I » 115197 32

Reaktio toteutetaan alueella 0 - 120 °C olevassa lämpötilassa (edullisesti 20 - 80 °C) ja se etenee loppuun 1-24 tunnissa (edullisesti 1-16 tunnissa).

Reaktion päättymisen jälkeen toivottu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta 5 tavanomaisella tavalla. Esimerkkinä tällaisesta tekniikasta voidaan esittää menettelytapa, jossa; reaktioseos neutraloidaan asianmukaisesti; tai mahdollisesti esiintyvä kiintoaine erotetaan suodattamalla; vettä ja veteen sekoittumatonta liuotinta kuten etyyliasetaattia lisätään; toivotun yhdisteen käsittävä orgaaninen faasi erotetaan sen jälkeen, kun se on pesty; se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla tai vastaa-10 valla; ja lopuksi liuotin poistetaan tislaamalla.

Täten saatu toivottu yhdiste voidaan erottaa ja puhdistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, uudelleensaostuksella tai käyttämällä orgaanisten yhdisteiden erottamiseksi ja puhdistamiseksi tavanomaisia menetelmiä sopivana 15 yhdistelmänä, joista menetelmistä voidaan mainita absorptiokromatografia kantajan kuten silikageelin, alumiinioksidin tai Florisiilin (magnesium-silikageeli) läpi sekä osittava kromatografia kantajan kuten hartsien Sephadex LH-20 (yhtiön Pharmacia Inc. tuote), Amberlite XAD-11 (yhtiön Rohm & Haas Co. tuote) tai Diaion HP-20 * * 9 • * · , I *' (yhtiön Mitsubishi Kasei Co. tuote) läpi.

* < I

• * · ! Keksinnön teho * « * » » • · t ♦ » » , · · ·, Koemenetelmä • · » » * ,;. 25 Kokeessa käytettiin uusiseelantilaisia valkoisia kaneja, jotka painoivat 2 - 3 kg.

* * » · * · .' . Kuriharan et ai. [Ophtalmologic Pharmacology, 4, 62 - 64, (1990)] esittämän mene- * » » ‘ ! telmän mukaisesti kohonneen silmän sisäisen paineen mallin avulla selvitettiin tes- * • ^ tattavalla yhdisteellä olevaa, silmän sisäistä painetta alentavaa vaikutusta. Sen jäi-

» I

; ; 30 keen, kun koekaniinit oli nukutettu metaanilla, niiden silmän sisäinen paine määritet- * * *

• i I

’ * tiin tonometrillä (Alcon Applanation Pneumatonography).

115197 33

Sen jälkeen, kun kaniinin silmä oli puudutettu paikallisesti tippojen avulla, silmän lasiaiseen injektoitiin 0,1 ml 5 % natriumkloridiliuosta käyttäen 30 gaugen injektioneulaa. Sen jälkeen, kun injektiosta oli kulunut 30 minuuttia ja kun silmän sisäinen paine oli todettu kohonneeksi, silmään laitettiin tippoina 50 μΐ näyteliuosta. Sit-5 ten silmän sisäistä painetta seurattiin kahden tunnin ajan 30 minuutin välein.

Tulos

Se pinta-ala (AUC; käyrän alle jäävä pinta-ala), joka jäi vertailuryhmällä (ilman lää-10 keainetta) saadun, silmän sisäistä painetta vastaavan käytän ja lääkeainetta saaneella ryhmällä saadun vastaavan käyrän väliin, sekä silmän sisäisen paineen voimakkain aleneminen laskettiin ja niitä käytettiin osoittamaan silmän sisäistä painetta alentava vaikutus.

15 Kuten taulukosta 1 voidaan todeta, esillä olevan keksinnön mukaisilla koostumuksilla todettiin kohonnutta silmän sisäistä painetta erinomaisesti parantavaa vaikutusta.

Taulukko 1 Silmän sisäistä painetta alentava vaikutus • » · • * · — • ’ * : 20 Käytetty AUC Suurin aleneminen* ♦ j Yhdiste pitoisuus (%) (mmHg/h) (mmHg)

Yhdiste A 1,0 11,18 9,8

Yhdiste B 1,0 3,21 2,6 25 Yhdiste E 1,0 4,90 7,6

Yhdiste H 1,0 5,58 8,6 DUP 753 1,0 0,28 1,3 DUP 753 3,0 2,38 3,5 ♦ Ί 30 * Suurin aleneminen tarkoittaa silmän sisäisen paineen voimakkainta alenemista.

115197 34

Yhdiste A Yhdiste B

_/ V-Xs^011 f T _/1^ ^όΜ jD Yl *

“S/" 'O

Yhdiste E Yhdiste H

/Sl OH

./“yJy°H _y yJl^oH

lÖi °*y^cooh 5 : ': Mahdollinen teollinen hyödyllisyys

• < I • I

•' I Kuten edellä on mainittu, koska esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla, silmätip- ‘ · poja varten tarkoitetuilla koostumuksilla on silmän sisäistä painetta erinomaisesti , 10 alentavaa aktiivisuutta ja koska ne eivät ole myrkyllisiä, niin näitä koostumuksia • , · voidaan käyttää silmän sisäistä painetta alentavana aineena ja/tai viherkaihia (glau kooma) hoitavana aineena.

* •; * * Lisäksi, koska esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla, silmätippoja varten tarkoi- . * 15 tetuilla koostumuksilla on silmän sisäistä painetta erinomaisesti alentavaa aktiivi- * suutta ja koska ne eivät ole myrkyllisiä, niin näiden koostumusten käyttö silmän si- : ·.; säistä painetta alentavana aineena ja/tai viherkaihia (glaukooma) hoitavana aineena : . i on edullista.

115197 35

Edellä esitetyn lisäksi, koska esillä olevan keksinnön mukaisilla uusilla, silmätippoja varten tarkoitetuilla koostumuksilla on silmän sisäistä painetta erinomaisesti alentavaa aktiivisuutta ja koska ne eivät ole myrkyllisiä, niin näiden koostumusten antaminen nisäkkäille kohonneena silmän sisäisenä paineena ja/tai viherkaihina ilmenevien 5 sairauksien hoitamiseksi on hyödyllistä.

Kun esillä olevan keksinnön mukaisia koostumuksia halutaan antaa, niin tällöin niitä voidaan antaa tämän lääkeaineen silmätautioppia ajatellen sopivassa koostumusmuo-dossa, jota voidaan käyttää paikallisesti silmissä, ja jollaisia ovat esimerkiksi liuok-10 set, suspensiot, geelit, voiteet ja kiinteät istutteet.

Nämä lääkeainekoostumukset voivat sisältää vaikuttavaa ainetta siten, että sen pitoi-suusalueen alaraja on 0,01 %, edullisesti 0,1 %, ja yläraja on 10 %, edullisesti 5 %.

15 Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen lisäksi koostumus voi sisältää β-salpaajaa kuten timololimaleaattia tai parasympatomimeettistä ainetta kuten pilokar-piinia.

,;'; Mitä tahansa farmaseuttiseen käyttöön sopivaa myrkytöntä tai orgaanista kantajaa ', . 20 voidaan edullisesti sekoittaa tätä aktiivista koostumusta sisältävän lääkeainevalmis- teen muodostamiseksi.

115197 36 pyyli-p-hydroksibentsoaattia; kvatemäärisiä ammoniumyhdisteitä, joilla tiedetään olevan bakteerisidistä vaikutusta ja jotka tiedetään käytössä myrkyttömiksi (esimerkkeinä bentsetoniumkloridi ja bentsalkoniumkloridi); bakteereja torjuvia lääkeaineita kuten fenyylimerkuraattia; timerosaalia, metyyliparabeenia; propyyliparabeenia; 5 bentsyylialkoholia; fenyylietanolia; puskuroivia komponentteja kuten natriumklori-dia, natriumboraattia, natriumasetaattia; glukonihappotyyppisiä puskuroivia aineita; sorbitaani-monolauraattia; trietanoliamiinia; polyoksietyleenisorbitaani-monopalmi-taattia; dioktyylinatrium-sulfosukkinaattia; monotioglyserolia; tiosorbitolia; ety-leenidiamiini-tetra-asetaattia.

10

Silmätautiopillisesti sopivia kuljettimia voidaan käyttää kantaja-aineena esillä olevassa keksinnössä. Kantajina voidaan mainita: tavanomaiset fosfaattipuskuroidut kuljettimet (esim. natriumfosfaattipuskurit ja kaliumfosfaattipuskurit); isotoniset boraattikuljettimet; isotoniset natriumkloridikuljettimet; sekä isotoniset natriumbo-15 raattikuljettimet.

Vaihtoehtoisesti, tätä lääkeainevalmistetta voidaan käyttää kiinteinä istutteina, jotka voivat säilyä lähes täydellisesti alkuperäisessä muodossaan istuttamisen jälkeen, tai ; ‘ biologisesti hajoavina istutteina, jotka voivat liueta kyynelnesteeseen tai hajota millä * · ] 20 tahansa muulla mekanismilla.

I * * I

Yleisesti, esillä olevan keksinnön mukaista aktiivista aineosaa voidaan käyttää an-;! noksena, jonka kokoalueen alaraja on noin 0,001 mg, edullisesti noin 0,01 mg, ja yläraja on noin 50 mg, edullisesti noin 20 mg, painokiloa kohden. Tarvittavasta päi-25 vittäisestä annostuksesta riippuen, koostumus voidaan antaa vain yhtenä annoksena , ·, tai osiin jaettuina annoksina. Antaminen yksikköannoksina voi myös olla mahdollis- * · ta.

* * * I · · • · • ‘ » » ·

Alla kuvattu viite-esimerkki havainnollistaa esillä olevaa keksintöä konkreettisem-30 min.

115197 37

Viite-esimerkki 1 4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyIi-l-[4-(2-tetratsol-5-yyli)bentsyyli]- imidatsoli-5-karboksyyIihappo 5

Liuokseen, joka sisälsi 10 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidiliuosta sekä 1,00 g etyyli-5-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-4-karboksylaattia), lisättiin 0,20 g 55 % natriumhydridiä öljyssä.

10 Sen jälkeen, kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, siihen lisättiin pisaroittani 20 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidiin tehtyä liuosta, joka sisälsi 1,95 g 4-(2-trityylitetratsol-5-yyli)bentsyylibromidia.

Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten siihen lisättiin etyyli-15 asetaattia ja vettä ja etyyliasetaattikerros erotettiin. Uutettu liuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageelillä, käyttäen liuotinjärjestelmänä heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1), jolloin saatiin 1,51 g • · - 1 kiteistä etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metylietyyli)-2-propyyli- l-[4-(2-trityylitetratsol-5- * ·' 20 yyli)bentsyyli]imidatsoli-5-karboksylaattia.

» 1 ·

< MM

sp.: 187- 189 °C NMR-spektri (CDCI3) δ ppm: .:. 25 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,68 (6H, s), 1,65 - 1,78 (2H, m), ;:. 2,66 (2H, t, J = 8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,53 (2H, s), 5,78 (1H, s), 7,04 (2H, .; d, J = 8 Hz), 7,17 - 7,41 (15H, m), 8,13 (2H, d, J = 8 Hz).

Liuotinseokseen, joka oli muodostettu 15 ml:sta etikkahappoa ja 5 ml:sta vettä, liuo- ; ; 30 tettiin 1,40 g edellä saatua yhdistettä. Tätä liuosta sekoitettiin 3,5 tuntia 60 °C:ssa, sitten se jäähdytettiin ja sakka poistettiin suodattamalla. Pieni määrä vielä 115197 38 jäljellä ollutta etikkahappoa ja vettä poistettiin tislaamalla atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös käsiteltiin pylväskromatografisesti silikageelillä, käyttäen liuotinjär-jestelmänä metanolin ja metyleenikloridin seosta (1:4), jolloin saatiin 0,78 g kumi-maista etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 -[4-(2-tetratsol-5-yyli)-5 bentsyyli]imidatsoli-5-karboksylaattia.

Liuokseen, joka sisälsi 12 ml:ssa dioksaania 0,78 g mainittua yhdistettä, lisättiin 11, ml vettä, joka sisälsi 0,486 g litiumhydroksidi-monohydraattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4,5 tuntia. Dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa pai-10 neessa. Jäljellejääneeseen vesiliuokseen lisättiin 11,6 ml IN kloorivetyhappoa. Siihen lisättiin edelleen natriumkloridia ulossuolauksen toteuttamiseksi. Tavoiteltu yhdiste uutettiin etyyliasetaatilla. Uutettu liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Suodatuksen jälkeen isopropyylieetterin kanssa saatiin 0,41 g tavoiteltua yhdistettä.

15 sp.: 194-196 °C NMR-spektri (DMSO-d6) δ ppm: , :* 0,89 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,58 (6H, s), 1,62 (2H, sektetti, J = 7,5 Hz), 2,63 (2H, t, J = : \ 20 8 Hz), 5,71 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Claims (12)

115197 39

1. Yhdisteen käyttö, jolla yhdisteellä on yleinen kaava (I): κχ; XjO 1,4 (I) 5 tunnettu siitä,että R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia; R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R7)(R8), jossa R6 on hydroksyyliryhmä,

2. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö patenttivaatimuksen 1 mukaisesti, tunnettu siitä, että R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, joka sisältää 2-4 hiiliatomia.

3. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö patenttivaatimuksen 2 mukaisesti, 5 tunnettu siitä, että R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R1)(R8), jossa R6 on hydroksyyliryhmä, ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1 - 4 hiiliatomia.

4. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö patenttivaatimuksen 3 mukaisesti, 10 tunnettu siitä, että R2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -C(R6)(R1)(R8), jossa R6 on hydroksyyliryhmä, ja R1 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia.

5. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukai-15 sesti, tunnettu siitä, että R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää tai tetratsol-5-yyliryh- mää.

6. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö patenttivaatimuksen 5 mukaisesti, , ; tunnettu siitä,ettäR4tarkoittaatetratsol-5-yyliryhmää. » » ; . 20 Yhdisteen käyttö, jolla yhdisteellä on seuraava kaava: J 75ί 97 41 JV0H tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai muun johdannaisen käyttö jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukaisesti.

7 R 10 ja R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin niistä on alkyyliryhmä, jossa on ' $ ' 1-6 hiiliatomia; < i •, ’ * R3 tarkoittaa karboksyyliryhmää; ja

15 R4 tarkoittaa karboksyyliryhmää, karboksikarbonyyliryhmää tai tetratsol-5-yyliryh-‘ · · ·' mää; * » * ’;;; tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai sen muun johdannaisen ’; * käyttö sellaisen lääkkeen valmistamiseksi, jota lääkettä voidaan käyttää paikallisesti » » * _ '. “: 20 silmissä yhdistelmänä p-salpaajan kanssa kohonneen silmän sisäisen paineen ja/tai • · » » · viherkaihin hoitamiseksi. * » 115197 40

8. Yhdisteen käyttö, jolla yhdisteellä on seuraava kaava: Ό ; · ·, tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai muun johdannaisen käyttö I k . ·. : patenttivaatimuksen 7 mukaisesti. • j. 10

9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että mainit- : ’ tu β-salpaaja on timololimaleaatti.

• · » ; *.* 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tämä * * * :, t,: lääke on tehty silmätipoiksi. 15 •: · · j

11. Silmätipoiksi tehty, silmissä paikallisesti käytettävä lääke, tunnettu siitä, , · ’ : että se käsittää tehokkaan määrän minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-8 mukaista, . *. : yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, 115197 42 esteriä tai muuta johdannaista ja tehokkaan määrän β-salpaajaa käytettäväksi kohonneen silmän sisäisen paineen ja/tai viherkaihin hoidossa.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen lääke, tunnettu siitä, että mainittu β-5 salpaaja on timololimaleaatti. « · » · • »a • « » » · 115197 43