PT795326E

PT795326E - Redutor de tensao ocular

Info

Publication number: PT795326E
Application number: PT95912428T
Authority: PT
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Tomihira Yokoyama; Tsunemichi Hosokawa
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 2002-01-30
Also published as: HUT74734A; CZ284395B6; FI115197B; EP0795326A4; DE69522955T2; PT1110551E; NO963854L; EP0795326B1; EP1110551A2; CN1202819C; ES2221872T3; DK0795326T3; DE69522955D1; RU2123847C1; KR100211446B1; ATE266402T1; AU684916B2; US5925664A; ATE206050T1; EP1110551A3

Description

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DESCRIÇÃO "REDUTOR DE TENSÃO OCULAR”

CAMPO TECNOLÓGICO O presente invento diz respeito a um excelente agente redutor de tensão ocular e/ou um agente terapêutico de glaucoma para gotas para os olhos e/ou diz respeito às suas utilizações como um agente redutor de tensão ocular e/ou um agente terapêutico de glaucoma para gotas para os olhos, e adicionalmente diz respeito a um excelente método que administra o agente para tratamento médico a mamíferos com hipertensão ocular e/ou com doenças de glaucoma.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

Até aqui, a utilização de inibidor da angiotensina II com o fim de baixar a tensão ocular tem sido descrita em relatórios. Porém, existem alguns casos em que o efeito tem sido certificado em experiências actuais, e só tem sido descrita unicamente a utilização oral do inibidor.

Por outro lado, se o inibidor só é utilizado com a finalidade de baixar a tensão ocular, a sua aplicação local pode ser preferível por causa de menores reacções adversas e de facto até agora tal tem sido desejado. A Publicação Internacional WO 91/15206, em que os inibidores de angiotensina Π (em particular, DUP-753 representados pela fórmula seguinte) podem ser aplicados localmente deitando gotas nos olhos para a terapia da hipertensão ocular. -2-

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Porém, de maneira a utilizar o inibidor como gotas oculares, o efeito da administração do inibidor como gotas oculares no invento revelado na Publicação Internacional referida anteriormente não foi o suficiente para utilizar o inibidor como medicamento. US-A-5219856 também revela inibidores de angiotensina Π para utilização no tratamento de hipertensão ocular e glaucoma, apesar de serem estrutralmente mais afastados dos compostos utilizados no presente invento do que os revelados na Publicação Internacional WO 91/15206.

Embora depois da data de prioridade do presente invento, G.A. Mathias et al. De CIBA Vision Ophtha referiu que a aplicação no olho de inibidores de angiotensina II, CGP 48933 e CGP 49870, mostrou actividade redutora de tensão ocular, no encontro anual de “The Association for Research in Vision and Ophthalmology” held na Florida desde o dia 1 até 6 de Maio, 1994; e os resumos incluindo esta referência foram publicados na data de 15 de Março de 1994.

Também depois da data de prioridade do presente invento, EP-A-603001 e EP-A-573218 foram publicados revelando composições injectáveis nas -3 - quais os componentes activos são alguns dos compostos utilizados ua nova utilização do presente invento.

PROCESSO DO INVENTO

Durante muito tempo, os presentes inventores estudaram ansiosamente um novo agente redutor da tensão ocular e/ou um agente terapêutico de glaucoma para gotas oculares e/ou as suas utilizações como agente redutor de tensão ocular ou um agente terapêutico de glaucoma para gotas oculares, e adicionalmcntc um método de tratamento médico administrando o agente a mamíferos com hipertensão ocular e/ou doenças de glaucoma. Os nossos estudos resultaram na descoberta de que as nossas novas composições apresentavam uma redução de tensão ocular excelente e/ou um efeito terapêutico de glaucoma justamente pela sua aplicação local tal como gotas nos olhos sem reacções adversas.

CONSTITUIÇÃO DO INVENTO

Num primeiro aspecto do presente invento, é fornecida a utilização de um composto de fórmula geral (I):

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ί,Λ’ em que R1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R2 representa um grupo de uma fórmula -C(R6)(R7)(R8) em que R6 representa um grupo hidroxilo e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo, um grupo carboxicarbonilo ou grupo tetrazol-

ou um seu sal, éster ou outro derivado farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento adequado para aplicação local nos olhos para o tratamento de hipertensão ocular e/ou glaucoma.

Num segundo aspecto do presente invento, é fornecido um medicamento formulado como gotas oculares adequadas para aplicação local nos olhos compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral (I), como definido anteriormente, ou um seu sal, éster ou outro derivado para utilização no tratamento de hipertensão ocular e/ou glaucoma.

Entre os compostos mencionados anteriormente capazes de serem utilizados na preparação de um medicamente adequado para aplicação local nos olhos para o tratamento médico de hipertensão ocular e/ou doenças de glaucoma de acordo com o invento, e/ou num medicamento formulado como gotas para os olhos adequadas para aplicação local nos olhos para utilização no tratamento de tensão ocular e/ou glaucoma, os compostos preferidos são aqueles em que: 1 R1 representa um grupo alquilo que contém 1 até 4 átomos de carbono; 2 R1 representa um grupo alquilo que contém 2 até 4 átomos de carbono; 3 R2 representa um grupo de fórmula : -C(R6(R7)(R8) (em que R6 representa um 4 grupo hidroxilo, e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono; (4) R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono; (5) R2 representa um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo; (6) R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (7) R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R representa um grupo de fórmula: -C(R6)(R7)(R8) (em que R6 representa um grupo hidroxilo; c R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; c R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (8) R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R representa um grupo de fórmula : -C(R )(R )(R ) (em que R representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo ou um grupo tetrazol-5-ilo; (9) R1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R2 JT ·7 β / representa um grupo de fórmula : -C(R )(R )(R ) (em que R representa um grupo hidroxilo; c R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (10) R1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R2 representa um grupo de fórmula: -C(R6)(R7)(R8) (em que R6 representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo ou tetrazol-5-ilo;

(11) R representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R íT π o / representa um grupo de fórmula: -C(R )(R )(R ) (em que R representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono); R representa um grupo carboxilo; e

I -6- R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (12) R1 representa um grupo alquilo contendo 2 até 4 átomos de carbono; R2 representa um grupo de fórmula: -C(R )(R )(R ) (em que R representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo ou um grupo tetrazol-5-ilo; (13) R1 representa um grupo alquilo que contém 2 até 4 átomos de carbono; R2 representa um grupo de fórmula: -C(R )(R )(R ) (em que R representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (14) R1 representa um grupo alquilo que contém 2 até 4 átomos de carbono; R2 representa um grupo de fórmula: -C(R6)(R7)(R8) (em que R6 representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo ou um grupo tetrazol-5-ilo; (15) R representa um grupo alquilo que contém 2 até 4 átomos de carbono; R representa um grupo de fórmula: -C(R6)(R7)(R8) (em que R6 representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (16) R1 representa um grupo alquilo que contém 2 até 4 átomos de carbono: R2 representa um grupo de fórmula: -C(R )(R )(R ) (em que R representa um grupo hidroxilo; e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo ou um grupo tetrazol-5-ilo; (17) R1 representa iim grupo alquilo que contém 2 até 4 átomos de carbono; R2 representa um grupo de fórmula: -C(R6)(R7)(R8) (em que R6 representa um grupo -Ίhidroxilo; e K7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono); R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo; (18) Um composto que tem a seguinte fórmula:

(19) Um composto que tem a seguinte

Na anterior fórmula geral (I):

Na definição de R1, R7 e R8, o grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 até 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 2-etilbutilo; e de preferência um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 até 4 átomos de carbono. Mais preferencialmente, R1 significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 2 até 4 átomos de carbono e o termo grupo alquilo utilizado na definição de R7 e R8 significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 ou 2 átomos de carbono. O termo “sal farmacologicamente aceitável” significa sais que podem ser produzidos a partir do composto da fórmula geral (I) do presente invento. Como tais sais tem-se especialmente em consideração : um sal metal tal como um sal metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio), um sal metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio e sal de magnésio), sal de alumínio ou sal de ferro; um sal de amina tal como um sal inorgânico (por exemplo, sal de amónio) ou um sal orgânico (por exemplo, sal terc-octilamina, sal dibenzilamina, sal morfolina, sal glucosamina, sal fenilglicina alquilo, sal etilenodiamina, sal N-metilglucamina, sal guanidina, sal dietilamina, sal trietilamina, sal diciclohexilamina, sal Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, sal cloroprocaína, sal procaína, sal dietanolamina, sal N-benzilfenetilamina, sal piperazina, sal tetrametilamónio e sal tris(hidroximetil)aminometano); um sal ácido inorgânico como sal ácido hidrohálico (por exemplo, sal ácido clorídrico, sal ácido bromídrico e sal ácido iodidríco), ácido nítrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico; um sal de ácido orgânico tal como um ácido alcanossulfónico inferior (por exemplo, sal ácido metanossulfónico, sal ácido trifluorometanossulfónico e sal ácido etanossulfónico), um ácido arilsulfónico (por exemplo, sal ácido -9-

benzenossulfónico e sal ácido p-toluenossulfónico), um sal ácido acético, um sal ácido málico, um sal ácido fumárico, um sal ácido succínico, um sal ácido cítrico, um sal ácido tartárico, um sal ácido oxálico e um sal ácido maleico; e um sal amino ácido (por exemplo, sal glicina, sal lisina, sal arginina, sal omitina, sal ácido glutâmico e sal ácido aspartico).

Quando os compostos de fórmula (I) do invento são deixados repousar na atmosfera ou recristalizados, eles por vezes formam um composto hidrato baseado na absorção de água ou hidratação. O presente invento também cobre tal sal. O termo “ésteres ou outros derivados” significa tais derivados que, onde os compostos de fórmula (I) do presente invento têm pelo menos um grupo hidroxilo, podem ser derivados modificando com um “grupo de protecção convencional” ou um “grupo de protecção capaz clivagem por métodos biológicos tais como uma reacção enzimática in vivo”; e/ou que, onde os compostos de fórmula (I) do presente invento têm pelo menos um grupo carboxilo ou grupo carboxicarbonilo, podem ser resultar da modificação com um “grupo de protecção convencional” ou com um “grupo de protecção capaz de clivagem por métodos biológicos convencionais tais como uma reacção enzimática in vivo”, ou o referido termo significa uma amida do referido grupo carboxilo ou o referido grupo carboxicarbonilo. O termo “grupo de protecção convencional” significa um grupo de protecção capaz de ser removido por métodos químicos tais como redução ou hidrólise. Como o “grupo de protecção convencional” de um “grupo hidroxilo” tem-se em consideração: um “grupo acilo alifático” o qual significa um “grupo alquilcarbonilo” tal como, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nananoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoiio, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadeeanuilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo, ou heneicosanoilo, um “grupo alquilcarbonilo carboxilado” tal como succinoilo, glutaroilo ou adipoilo, um “grupo alquilcarbonilo halogeno inferior” tal como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo ou trifluoroacetilo, um “grupo alquilcarbonilo inferior-alcoxi inferior” tal como mctoxiacetilo, ou um “grupo alquilcarbonilo insaturado” tal como (E)-2-mctil-2-butcnoilo, e de preferênciaum “grupo alquilcarbonilo”; um “grupo acilo aromático” o qual significa por exemplo, um “grupo alquilcarbonilo” tal como benzoilo, α-naftoilo ou β-naftoilo, um “grupo halogenoarilcarbonilo” tal como 2-bromobenzoilo ou 4-clorobenzoilo, um “grupo arilcarbonilo alquilado inferior” tal como 2,4,6-trimetilbenzoilo ou 4-toluoilo, um “grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior” tal como 4-anisol, um “grupo arilcarbonilo carboxilado” tal como 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo ou 4-carboxibenzoilo, um “grupo arilcarbonilo nitrado” tal como 4-nitrobenzoilo ou 2-nitrobenzoilo, um “grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado inferior” tal como 2-(metoxicarbonil)benzoilo, ou um “grupo arilcarbonilo arilado” tal como 4* fenilbenzoilo, e de preferência um “grupo arilcarbonilo”; um “grupo tetrahidropiranilo ou tetrahidrotiopiranilo” tal como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-2-ilo ou 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; um “grupo tetrahidrofuranilo ou tetrahidrotiofuranilo” tal como tetrahidrofuran-2-ilo ou tetrahidrotiofuran-2-ilo; um “grupo sililo” tal como um grupo tri(alquilo inferior)sililo (por exemplo trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-terc-butilsililo e triisopropilsililo) ou um grupo tri(alquilo inferior)sililo substituído por 1 ou 2 grupos arilo (por exemplo difenilmetilsililo, difenilhutilsililo, difenilisopropilsililo e fenildiisopropilsililo); um “grupo alcoximetilo” tal como um grapo alcoximetilo inferior (por exemplo -11 - -11 -

/*· * mctoximetilo, 1,1-dimetil-l-metoximetilo, etoximetilo, propuxinietilo, isopropoximetilo, butoximetilo e terc-butoximetilo), um grupo alcoximetilo alcoxilado (por exemplo, 2-metoxietoximetilo) ou um grupo alcoximetilo halogeno inferior (por exemplo, 2,2,2-tricloroetoximetilo e bis(2-cloroetoxi)metilo); um grupo etilo substituído tal como um grupo etilo alcoxilado inferior (por exemplo, 1-etoxietilo e l-(isopropoxi)etilo) ou um grupo etilo halogenado (por exemplo, 2,2,2-tricloroetilo); um “grupo aralquilo” o qual significa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono substituídos por 1 até 3 grupo arilo tal como benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, β-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 6-fenilhexilo, α-naftildifenilmetilo ou 9-antrilmetilo, ou um gmpo arilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono substituído por 1 até 3 grupos arilo, os quais são substituídos por alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halogénio, ciano e/ou alcoxicarbonilo, tal como 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo, 4-cianobenzilo, 4-cianobenzildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo, piperonilo ou 4-metoxicarbonilbenzilo, de preferência um “grupo aralquilo” no qual o gmpo alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono substituídos por lou 2 grupos arilo; um “gmpo alcoxicarbonilo” tal como um gmpo alcoxicarbonilo inferior (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo) ou um gmpo alcoxicarbonilo inferior substituído por halogénio ou tri(alquilo inferior)sililo (por exemplo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e 2-trimetilsililetoxicarbonilo); um”grupo alqueniloxicarbonilo” tal como viniloxicarbonilo ou aliloxicarbonilo; e um “gmpo aralquiloxicaibonilo” o qual pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 alcoxi inferior ou grupos nitro tal como benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxi-carbonilo ou 4-nitrobenziloxicarbonilo. - 12- - 12-

iy

Como o “grupo de protecçào convencional” de um “grupo carboxilo ou grupo carboxicarbonilo” tem-se especialmente em consideração : o grupo alquilo mencionado anteriormente tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; um "grupo alqucnilo inferior” que significa um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada contendo 2 até 6 átomos de carbono tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-mctil-2-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil- 1-propenilo, 2-metil-2-propcniIo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, l-metil-2-butenilo, 1-mctil-l-butcnilo, 3-metil-2-butenilo, l-etil-2-butenilo, 3-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-melil-3-butenilo, l-etil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, l-meti-2-pentenilo, 2-mctil-2-pentenilo, 3-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo ou 5-hexenilo, e preferencialmente um grupo alqucnilo de cadeia linear ou ramificada contendo 3 até 5 átomos de carbono; um “grupo alquinilo inferior” o qal significa um grupo alquinilo de cadeia linear ou ramificada contendo 2 até 6 átomos de carbono tal como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-etil-2-propinilo, 2-butinilo, l-metil-2-butinilo, 2-metil-2-butinilo, l-etil-2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-3-butinilo, 2-mctiI-3-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-pentinilo, l-metil-2-pentinilo, 2-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, l-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo ou 5-hexinilo, e preferencialmente um grupo alquinilo de cadeia linear ou ramificada contendo 3 até 5 átomos de carbono, um “grupo alquilo inferior halogénio” tal como um 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo ou 2,2-dibromoetilo; um “grupo alquilo inferior”hidroxi tal como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo ou 4-hidroxibutilo; um “grupo alquilo inferior cilo alifático” tal como acetilmetilo; o “grupo aralquilo” mencionado anteriormente; e o “grupo sililo” mencionado anteriormente. O termo “grupo de protecção capaz de clivagem por métodos biológicos tais como uma reacção enzimática in vivo” significa um grupo de protecção capaz de clivagem por métodos biológicos tais como uma reacção enzimática in vivo para produzir um ácido livre ou o seu sal. De maneira a determinar se um composto é um derivado ou não, pode-se administrar o composto oralmente ou intravenosamente num animal de experiência tal como uma ratazana ou rato e em seguida examinar os fluidos corporais do animal para detectar e determinar um composto original ou sal farmacologicamente aceitável.

Como o “grupo de protecção capaz de clivagem or métodos biológicos tal como uma reacção enzimática in vivo” de um grupo hidroxilo tem-se em consideração, por exemplo, um “grupo l-(aciloxi)-alquilo inferior” tal como “grupo l-(alifático aciloxi)-alquilo inferior” (por exemplo, formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloximetilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxi-propilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloil-oxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloil-oxipentilo e 1-pivaloiloxihexilo); um “grupo alquilo l-(cicloalquilcarboniloxi)-inferior” (por exemplo, ciclopentílcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1 -ciclopentilcarboniloxietilo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo, 1 -ciclopentilcarbonil-oxipropilo, l-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo e 1-ciclohexilcarboniloxibutilo), um “grupo alquilo l-(aciloxi aromático)-inferior” (por exemplo, benziloximetilo) ou semelhantes; um “grupo l-(alcoxicarbonil-oxi)alquilo” tal como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboriiloximetilo, butoxicarboniloximctilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, ciclopentiloxi-carboniloximetilo, exiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxi-carboniloximetilo, 1 -(mctoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, 1 -(propoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isopropoxicarboniloxi)etilo, l-(butoxicarboniloxi)etilo, l-(isobutoxi- carboniloxi)etilo, 1 -(terc-butoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1 -(terc-butoxicarboniloxi)etilo, 1 -(pentiloxicarboniloxi)etilo, 1 -(hexiloxi-carbiniloxi)etilo, 1 -(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, l-(ciclopentil- oxicarboniloxi)propilo, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1 -(ciclopentil- oxicarboniloxi)butilo, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1 -(ciclohexiloxi- carboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)propilo, 1 -(metoxicarboniloxi)propilo, l-(etoxicarboniloxi)propilo, 1 -(propoxicarboniloxi)propilo, l-(isopropoxi-carboniloxi)propilo, 1 -(butoxicarboniloxi)propilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)-propilo, 1 -(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1 -((hexiloxicarboniloxi)propilo, l-(metoxicarboniloxi)butilo, l-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-propoxi- carboniloxi)butilo, 1 -(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1 -(butoxicarboniloxi)butilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1 -(metoxicarboniloxi)pentilo, 1 -(etoxi- carboniloxi)pentilo, l-(metoxicarboniloxi)hexilo ou l-(etoxicarboniloxi)hexilo; Um “grupo 2-oxo-l,3-dioxolenilmetilo” tal como (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)- metilo ou (5-butil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo;

Um “grupo ftalidilo” tal como ftalidilo, dimetilftalidilo ou dimetoxiftalidilo; o “grupo acilo alifático” referido anteriormente; o “grupo acilo aromático” referido anteriormente; um “resíduo de sal de metade de éster de ácido succínico”; “um resíduo de amino ácido capaz de formar um éster”; um grupo carbamoilo; um grupo carbamoilo substituído por 1 ou 2 grupos alquilo inferior; um “grupo 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo” tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo; e de preferência um “grupo 2-oxo-l,3-dioxolenilmetilo”., “grupo ftalidilo”, “grupo acilo alifático” ou “grupo acilo aromático”.

Como o “grupo de protecção capaz de clivagem por métodos biológicos tal como uma reacção enzimática in vivo” de um “grupo carboxilo ou grupo carboxicarbonilo” tem-se especialmente em consideração: um “grupo alcoxi-alquilo inferior” tal como um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior (por exemplo metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo, l-(isopropoxi)etil, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-l-metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, e terc-butoximetilo); um grupo alcoxi inferior alcoxilado inferior-alquilo inferior (por exemplo 2-metoxietoximetilo); um “grupo ariloxi-alquilo inferior” (por exemplo fenoximetilo); um grupo alcoxi inferior halogenado-alquilo inferior (por exemplo 2,2,2-tricloroetoximetilo e bis(2-cloroetoxi)metilo) ou semelhantes;

Um “grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior” tal como metoxicarbonilmetilo; um “grupo ciano-alquilo inferior” tal como cianometilo ou 2-cianometilo; um “grupo alquiltiometilo inferior” tal como metiltiometilo ou etiltiometilo; um “grupo ariltiometilo” tal como feniltiometilo ou naftiltiometilo; Um “grupo alquilsulfonilo inferior-alquilo inferior o qual pode ser opcionalmente utilizado por halogénio” tal como 2-metanossulfoniletilo ou 2-trifluorometanos-sulfoniletilo; um “grupo arilsulfonilo-alquilo inferior” tal como 2-benzenos-sulfoniletilo ou 2-toluenossulfoniletilo; O “grupo l-(aciloxi)-alquilo inferior” mencionado anteriormente; “grupo ftalidilo” mencionado anteriormente; o “grupo arilo” mencionado anteriormente; o “grupo alquilo inferior” mencionado anteriormente; um “grupo carboxialquilo” tal como carboximetilo; um “resíduo de amino ácido capaz de formar uma amida” tal como fenilalanina; e de preferência um “grupo alcoxi-alquilo inefrior”, um “grupo l-(aciloxi)-alquilo inferior”, um “grupo ftalidilo”, um “grupo alquilo -16- '/Ua< y-' inferior” ou um “resíduo de amino ácido capaz de formar uma amida”.

Os compostos compreendidos na composição de acordo com o presente invento podem existir na forma de vários estereoisómeros devido à presença de um átomo de carbono assimétrico tendo configuração R ou S na molécula. Mas o presente invento cobre ambos os isómeros individuais e suas misturas.

Todos os compostos do presente invento, que são agentes redutores de tensão ocular e/ou agentes terapêuticos de glaucoma para gotas oculares, os quais são submetidos à utilização como agente de redução de tensão ocular e/ou agente terapêutico de glaucoma para gotas oculares e os quais são utilizados num método de tratamento médico de hipertensão ocular e/ou doenças de glaucoma, são conhecidos e podem ser sintetizados seguindo o processo revelado em, por exemplo, (1) Pedido de Patente Japonesa Kokai No. Hei 5-78328, (2) Aplicação de Patente Japonesa Kokai No. Hei 6-49036, (3) EP 245637a, (4) EP 253310a, (5) EP 291969a, (6) EP 323841a, (7) EP 324377a, (8) EP 380959a, (9) EP 392317a, (10) EP 399731a, (11) EP 399732a, (12) EP 400835a, (13) EP 400974a, (14) EP 401030a, (15) EP 403158a, (16) EP 403159a, (17) EP 407102a, (18) EP 407342A, (19) EP 409332a, (20) EP411507A, (21) EP 411766a, (22) EP 412594a, (23) EP 412848 A, (24) EP 415886a, (25) EP 419048 A, (26) EP420237 A, (27) EP 424317 A, (28) EP 425211 A, (29) EP 425921 A, (30) EP 426021 A, (31) EP 427463 A, (32) EP 429257 A, (33) EP 430300 A, (34) EP 430709 A, (35) EP 432737 A, (36) EP 434038 A, (37) EP 434249 A, (38) EP 435827 A, (39) EP 437103 A, (40) EP 438869 A, (41) EP 442473 A, (42) EP 443568 A, (43) EP 443983 A, (44) EP 445811 A, (45) EP 446062 A, (46) EP 447342 A, (47) EP 449699 A, (48) EP 450566 A, (49) EP 453210 A, (50) EP 454511 A, (51) EP 455423 A, (52) EP 456442 A, (53) EP 456510 A, (54) EP 459136 A, (55) EP 461039 A, (56) EP 461040 A, (57) EP 465323 A, -17- (58) ΕΡ 465368 A, (59) ΕΡ 467207 A, (60) ΕΡ 467715 A, (61) ΕΡ 468372 A, (62) ΕΡ 468470 A, (63) ΕΡ 470543 A, (64) ΕΡ 470794 A, (65) ΕΡ 470795 A, (66) ΕΡ 475206 A, (67) ΕΡ 475898 A, (68) ΕΡ 479479 A, (69) ΕΡ 480204 A, (70) ΕΡ 480659 A, (71) ΕΡ 481448 A, (72) ΕΡ 481614 A, (73) ΕΡ 483683 A, (74) ΕΡ 485929 A, (75) ΕΡ 487252 A, (76) ΕΡ 487745 A, (77) ΕΡ 488532 A, (78) ΕΡ 490587 A, (79) ΕΡ 490820 A, (80) ΕΡ 495626 A, (81) ΕΡ 495627 A, (82) ΕΡ 497121 A, (83) ΕΡ 497150 A, (84) ΕΡ 497516 A, (85) ΕΡ 503162 A,

(86) ΕΡ 510812 A, (87) US 4340598, (88) US 4355042, (89) US 4820843, (90) US 4870186, (91) US 4874867, (92) US 4880804, (93) US 4916129, (94) US 5015651, (95) US 5039814, (96) US 5041552, (97) US 5043349, (98) US 5045540, (99) US 5049565, (100) US 5053329, (101) US 5057522, (102) US 5064825, (103) US 5066585, (104) US 5081127, (105) US 5087634, (106) US

508 7702, (107) US 5093346, (108) US 5098920, (109) US 5100897, (110) US

5102880, (111) US 5104891, (112) US 5126342, (113) US 5128327, (114) US

5128356, (115) US 5130318, (116) US 5130439, (117) US 5137906, (118) US 5138069, (119) WO 8906233, (120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO 9107404, (123) WO 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO 9112001, (126) WO 9112002, (127) WO 9113063, (128) WO 9114367, (129) WO 9114679, (130) WO 9115206, (131) WO 9115209, (132) WO 9115479, (133) WO 9115479, (134) WO 9116313, (135) WO 9117148, (136) WO 9118888, (137) WO 9119697, (138) WO 9119715, (139) WO 9200067, (140) WO 9200068, (141) WO 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257, (144) WO 9202508, (145) WO 9202510, (146) WO 9204335, (147) WO 9104343, (148) WO 9205161, (149) WO 9206081, (150) WO 9207852, (151) WO 9210179, (152) WO 9210180, (153) WO 9210181, (154) WO 9219182, (155) WO 9210183, (156) WO 9210184, (157) WO 9210185, (158) WO 9210186, (159) WO 9210187, (160) WO 9210188 e (161) WO 9211255; de preferência Pedido de Patente Japonesa Kokai No. Hei 5-78328 e 6-49036.

Os “ésteres e outros derivados” de um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo podem ser preparados a partir dos sais de ácido carboxílico correspondentes ou ácidos carboxílicos livres como se segue:

Onde a referida reacção de protecção é alquilação, é conduzida de acordo com um dos seguintes métodos: Método 1 O método consiste em fazer reagir um composto da fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com um composto de fórmula geral: Rn-X num solvente na presença de uma base, normalmente, a uma temperatura de -20°C até 120°C (de preferência 0°C até 80°C) durante um período de 0,5 até 10 horas.

Na fórmula anterior, R11 representa um resíduo dos ésteres correspondentes ou outros derivados; e X representa um grupo capaz de se dissociar como um grupo nucleofílico. Exemplos de tais grupos incluem, por exemplo, um átomo de halogénio tal como cloro, bromo ou iodo; uns grupos alcanossulfoniloxi inferior tais como metanossulfoniloxi ou etanossulfoniloxi; grupos halogeno-alcanossulfoniloxi inferior tais como trifluorometanossulfoniloxi ou pentafluoroetanossulfoniloxi; e grupos arilsulfoniloxi tais como benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou p-nitrobenzenossulfoniloxi.

Como compostos que têm a fórmula geral : Ru-X tem-se em consideração, por exemplo, haletos de aciloximetilo alifáticos tais como cloreto de acetoximetilo, brometo de pivaloiloximetilo ou cloreto de pivaloiloximetilo; haletos de alcoxicarboniloxialquilo inferior tais como cloreto de ctoxicarboniloximetilo, cloreto de isopropoxicarboniloximetilo, cloreto de 1-(etoxicarboniloxi)etilo ou iodeto de l-(etoxicarboniloxi)etilo; haletos de ftalidilo; c haletos de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo. Não existe particular limitação sobre a natureza do solvente a ser utilizado, contando que não tenha efeito adverso sobre a reacção e possa dissolver o material de partida em alguma extensão. Exemplos de solventes preferidos incluem: hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano ou heptano; hidrocarbonctos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico dietileno glicol; cetonas tais como acetona, metil etil cetona ou metil isobutilo cetona; nitrilos tais como acetonitrilo; e amidas tais como formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona ou triamida hexametilfosfórico. Não existe particular limitação sobre a natureza da base utilizada, contando que possa ser utilizada como uma base em reacção normal. Exemplos de bases preferidas incluem: bases inorgânicas tais como carbonatos de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de lítio), hidrogenocarbonatos de metal alcalino (por exemplo hidrogenocarbonatos de sódio, hidrogenocarbonatos de potássio e hidrogenocarbonatos de lítio), hidretos de metal alcalino (por exemplo hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio), hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário e hidróxido de lítio), ou fluoretos de metal alcalino (por exemplo fluoreto de sódio e fluoreto de potássio); alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio ou metóxido de lítio; bases orgânicas tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tribuiilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, Ν,Ν.-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; e bases de metal orgânicas tais como butillítio, diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio. Método 2

Este método consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com um composto de fórmula geral Rn-OH (na qual R11 é como definido anteriormente) num solvente na presença ou ausência de uma base sob a influência de um agente de condensação. Não existe particular limitação sobre a natureza do solvente utilizado, contando que não tenha efeito adverso sobre a reacção e possa dissolver o material de partida em alguma extensão. Exemplos de solventes preferidos incluem: hidrocarbonetos halifáticos tais como hexano ou heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; ésteres tais como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo ou carbonato de dietilo; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico dietileno glicol; nitrilos tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; amidas tais como formamida, N,N-dirnetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona ou triamida hexametilfosórico. -21 - -21 - / / c- / Não existe particular limitação sobre a natureza da base utilizada, contando que possa ser utilizada como uma base em reacção normal. Exemplos de bases preferidas incluem: bases orgânicas tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilamina e N,N-dietilanilina.

Como agentes de condensação a serem utilizados tem-se em consideração: (1) Uma combinação de fosfatos tais como azida difenilfosforilo ou cianofosfato de dietilo e a base mencionada anteriormente; (2) Carbodiimidas tais como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropil-carbodiimida ou l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; (3) Uma combinação das carbodiimidas mencionadas anteriormente e as bases mencionadas anteriormente; (4) Uma combinação das carbodiimidas mencionadas anteriormente e derivados N-hidroxi tais como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxi-5-norbomeno-2,3-dicarboximida; (5) Uma combinação de dissulfetos tais como dissulfeto de 2,2’-dipiridilo ou dissulfeto de 2,2’-dibenzotiazol e fosfmas tais como trifenilfosfma ou tributilfosfína; (6) Carbonatos tais como carbonato de Ν,Ν’-dissuccinimidilo, carbonato de di-2-piridilo ou ditiocarbonato de S,S’-bis(l-fenil-lH-tetrazol-5-il); (7) Cloretos fosfínicos tais como cloreto de N,N’-bis(2-oxo-3-oxa-zo1idinil)fosfma; (8) Oxalatos tais como oxalato de Ν,Ν’-dissuccinimidilo, oxalato de N,N’- diftalimida, oxalato de N,N’-bis(5-norbomeno-2,3-dioarboxiinidil), oxalato de l,r-bis(benzotriazolil), oxalato de l,r-bis(6-trifluorometilbenzotriazolilo); (9) Uma combinação das fosfinas mencionadas anteriormente e azodicarboxilatos ou azodicarboxiamidas tais como azodicarboxilato de dietilo ou Ι,Γ-(azodicarbonil)dipiperidina; (10) Uma combinação das fosfinas mencionadas anteriormente e bases mencionadas anteriormente; (11) N-alquil inferior-5-arilisoxazólio-3’-sulfonatos N-inferior tais como N-etil-5-fenilisoxazolio-3 ’-sulfonato; (12) Diheteroarilo diselenidas tais como 2-piridilo diselenida; (13) Arilsulfonil triazolidas tais como p-nitrobenzenossulfonil triazolilo; (14) Haletos de 2-halogeno-l-alquil inferior piridinio tal como iodeto 2-cloro-l-metilpiridinio; (15) Imidazoles tal como 1,1 ’-oxalildiimidazole ou N,N’-carbonildiimidazole; (16) Fluoroboratos 3-alquilo inferior-2-halobenzotiazolio tal como fluoroborato de 3-etil-2-clorobenzotiazolio; (17) 3-alquil inferior benzotiazol-2-selonas tais como 3-metilbenzotiazol-2-selona; (18) Fosfatos tais como fenil diclorofosfato ou polifosfato ; (19) Halogenossulfonil isocianatos tal como clorossulfonil isocianato (20) Halogenosilanos tais como cloreto de trimetilsililo ou cloreto de trietilsililo; (21) Uma combinação de haletos alcanossulfonilo inferior tais como cloreto metanossulfonilo e as bases reveladas em seguida; (22) Cloretos de Ν,Ν,Ν ’ ,N ’-tetra(alquilo inferior)halogenoformamidio tais como cloreto de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilcloroformamidio; e de preferência carbodiimidas ou uma combinação de fosfinas e azodicarboxilatos ou azodicarboxiamidas. A reacção também pode ser efectuada utilizando uma quantidade -23- /' / ·>7>· catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina ou 4-pirrolidinopiridina em conjunto com outras bases. De maneira a conduzir efectivamente a reacção, agentes de desidratação tais como peneiras moleculares; sais de amónio quaternário tais como cloreto de benziltrietilamónio ou cloreto de tetrabutilamónio; éteres coroa tais como dibenzo-18-crown-6 ; agentes de captura de ácido tais como 3,4-dihidro-2H-pirido[l,2-a]pirimidin-2-ona ou semelhantes podem ser adicionados à mistura de reacção. A reacção é efectuada a uma temperatura de desde -20°C até 80°C, de preferência 0°C até à temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção varia principalmente dependendo da temperatura de reacção assim como da natureza do material de partida, o reagente e o solvente utilizado, mas a reacção é normalmente completada dentro de um período de 10 minutos até 3 dias, de preferência 30 minutos até 1 dia. Método 3 O método consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com o álcool correspondente tal como metanol, etanol, propanol ou butanol num solvente na presença de um catalisador ácido. Não existe particular limitação sobre a natureza do solvente utilizado, contando que não tenha efeito adverso na reacção e possa dissolver o material de partida em alguma extensão. Exemplos de solventes preferidos incluem: o mesmo álcool assim como o reagente utilizado; hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano ou heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; éteres lais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico dietileno glicol; e de preferência o mesmo álcool que o reagente utilizado. Nào existe particular limitação sobre a natureza do catalisador ácido utilizado, contando que possa ser utilizado como um catalisador ácido em reacção normal. Exemplos de catalisadores ácidos preferidos incluem; ácido Bronsted tal como ácidos inorgânicos (por exemplo cloreto de hidrogénio, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico e ácido fosfórico) ou ácidos orgânicos (por exemplo ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfónico); ácidos Lewis tais como tais como tetracloreto de boro, trifluoreto de boro ou tribrometo de boro; e resina de permuta de ião acídico. A reacção é efectuada a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, de preferência 20°C até 60°C. O tempo requerido para a reacção varia principalmente dependendo da temperatura de reacção assim como da natureza do material de partida, do reagente e do solvente utilizado, mas a reacção é normalmente completada dentro de um período de desde 1 até 24 horas. Método 4 O método é fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com (1) um agente de halogenação (por exemplo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto oxalilo e semelhante) perto da temperatura ambiente durante um período -25- de 30 minutos até 5 horas para produzir um haleto ácido, ou com (2) cloroformatos tais como metil cloroformato ou etil cloroformato (por exemplo metil cloroformato e etil cloroformato) na presença de uma base orgânica tal como trietilamina para produzir um anidrido ácido misturado, e depois fazer reagir o produto com o álcool correspondente num solvente inerte na presença de uma base (por exemplo trietilamina) a uma temperatura de desde -10°C até 150°C (de preferencia a perto da temperatura ambiente) durante um período de desde 10 minutos até 15 horas (de preferência 30 minutos até 10 horas). Não existe particular limitação sobre a natureza do solvente inerte utilizado, contando que não tenha efeito adverso sobre a reacção e possa dissolver o material de partida em alguma extensão. Exemplos de solvente preferido incluem: hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou clorofórmio; ésteres tais como acetato de etilo ou acetato de propilo; éteres tais como éter, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano; e nitrilos tais como acetonitrilo. Método 5 O método é fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com um diazoalcano tal como diazometano ou diazoetano (geralmente uma solução éter de diazoalcano) a perto da temperatura ambiente (dependendo do sistema de reacção, se necessário, depois do aquecimento). Método 6

Adicionalmente, onde a reacção de protecção é alquilação inferior, pode ser conduzida pela reacção do composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com um sulfato de /,. S\S " -26- dialquilo tal como sulfato de dimetilo ou sulfato de dietilo por meios convencionais na presença de uma base semelhante à descrita no Método 1.

Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais.

Um exemplo de tal técnica compreende: neutralizar apropriadamente a mistura de reacção; ou filtrar onde existirem materiais insolúv eis; adicionar água e solvente imiscível na água tal como acetato de etilo; lavar a fase orgânica com água; separar a fase orgânica compreendendo o composto desejado; secar sobre sulfato de magnésio ou semelhantes; e finalmente destilar o solvente.

Se necessário, os compostos obtidos deste modo podem ser adicionalmente separados e purificados pelos meios convencionais, por exemplo, recristalização, re-precipitação ou pela combinação apropriada dos meios convencionais para separar e purificar compostos orgânicos, por exemplo, absorção cromatográfica através de um veículo tal como gel de sílica, alumínio ou Florisil (magnésio-gel de sílica) e partição cromatográfica através de veículo tal como Cephadex LH-20 (um produto de Pharmacia Inc.), Amberlite XAD-11 (um produto de Rohm & Hans Co.) ou Diaion HP-20 (um produto de Mitsubishi Co.) pela eluição utilizando uma solução de eluição apropriada. A reacção para preparar o sal do ácido carboxílico: (11 No caso de sais de metal de um ácido caxboxílico.

Os sais de metal desejados podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um -27-

VL grupo carboxicarbonilo com hidróxidos, carbonatos ou semelhantes do referido metal num solvente aquoso.

Exemplos de solventes aquosos utilizados incluem: água, álcoois tais como metanol ou etanol; acetona; uma mistura de água e um ou mais destes solventes orgânicos; e de preferência uma mistura de solvente orgânico hidrofílico e água. A reacção pode habitualmente ser conduzida perto da temperatura ambiente, se necessário, depois do aquecimento. (21 No caso de sais de amina de um ácido carboxílico

Os sais de amina desejados podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo e/ou um grupo carboxicarbonilo com a amina correspondente num solvente pelos meios convencionais.

Exemplos de solventes utilizados incluem: água, álcoois tais como metanol ou etanol; éteres tais como tetrahidrofurano; nitrilos tais como acetonitrilo; uma mistura de água e um ou mais destes solventes; e de preferência álcoois. (31 No caso se sais de amino ácido de ácido carboxílico

Os sais de amino ácido desejados podem ser preparados fazendo reagir um composto e fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo carboxilo livre com o amino ácido correspondente num solvente aquoso.

Exemplos de solventes aquosos utilizados incluem: água, álcoois tais como metanol ou etanol; éteres tais como lelxatiidiofuiano, e uma mistura de água e um ou mais destes solventes. A reacção pode ser habitualmente conduzida depois do aquecimento, de preferência a uma temperatura de 50°C até 60°C.

Os ésteres ou outros derivados de um grupo hidroxilo podem ser produzidos a partir do composto correspondente como se segue. É conduzido de acordo com um dos seguintes métodos:

Método A O método consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo hidroxilo com 1 até 4 equivalentes (de preferência 2 até 3 equivalentes) de um composto de fórmula R -X’ ou R -O-R , em que R12 representa um grupo acilo, num solvente na presença ou ausência de uma base.

Nas fórmulas anteriores, R12 representa o resíduo correspondente de ésteres ou outros derivados; e X’ representa um grupo dissociável. Não existe particular limitação na natureza do grupo dissociável, contando que seja geralmente capaz de se dissociar como um grupo nucleofílico. Exemplos de grupos dissociáveis preferidos incluem: um átomo de halogénio tal como cloro, bromo ou iodo; um grupo alcoxicarboniloxi inferior tal como metoxicarboniloxi ou etoxicarboniloxi; um grupo alcoxicarboniloxi halogenado tal como cloroacetiloxi, dicloroacetiloxi, tricloroacetiloxi ou trifluoroacetiloxi; um grupo alcanossulfoniloxi inferior tal como metanossulfoniloxi ou etanossulfoniloxi; um grupo alcanossulfoniloxi inferior-halogeno tal como trifluorome lanoss ulfouiloxi ou pentafluoroetanossulfoniloxi; um grupo arilsulfoniloxi tal como benzenossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou p-nitronbenzenossulfoniloxi; e mais preferencialmente um átomo de halogénio, um grupo alcanossulfoniloxi ou arilsulfoniloxi inferior-halogeno.

Como exemplos de um composto de fórmula geral: RI2-X tem-se em consideração: acil haletos tais como acil haletos alifáticos (por exemplo cloreto de acilo, cloreto de propionilo, cloreto de butirilo, cloreto de valericlo e cloreto de hexanoilo), haletos alcoxicarbonilo inferior (por exemplo cloreto de metoxicarbonilo, brometo de metoxicarbonilo, cloreto de etoxicarbonilo, cloreto de propoxicarbnilo, cloreto de butoxicarbonilo e cloreto de hexiloxicarbonilo) ou haletos arilcarbonilo (por exemplo cloreto de benzoilo, brometo de benzoilo e cloreto de naftoilo); silil haletos tais como cloreto de trimetilsililo ou brometo de trietilsililo; aralquil haletos tais como cloreto de benzilo ou brometo de benzilo; e alquilo inferior haletos-carboniloxi tais como cloreto de pivaloiloximetilo ou cloreto de etoxicarboniloximetilo.

Como exemplos de um composto de fórmula geral: R -O-R tem-se em consideração: anidridos de ácido carboxílico alifático tal como anidrido acético, anidrido propiónico, anidrido valérico ou anidrido hexanóico e anidridos de misturas ácidas tais como anidrido acético fórmico. Não existe particular limitação na natureza do solvente utilizado, contando que não tenha efeito adverso na reacção e possa dissolver o material de partida em alguma extensão. Exemplos de solventes preferidos incluem: hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano ou heptano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano clorobenzeno ou diclorobenzeno; és leres lais eomo fomiato de etilo, acetato de etilo, acetato propilo, acetato butilo ou carbonato de dietilo; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico dietileno glicol; nitrilos tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; amidas tais como formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metilpirrolidinona ou triamida hexametilfosfórica. Não existe particular limitação na natureza da base utilizada, contando que possa ser utilizada como uma base em reacção normal. Exemplos de bases preferidas incluem: bases orgânicas como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metippiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina ou N,N-dietilanilina. A reacção pode também ser efectuada utilizando uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina ou 4-pirrolidopiridina em conjunto com outras bases. De maneira a conduzir efectivamente a reacção, sais de amónio quaternário tais como cloreto de benziltrietilamónio ou cloreto de tetrabutilamónio; éteres coroa tais como dibenzo-18-coroa-6 ou semelhantes podem ser adicionados à mistura de reacção. A reacção é normalmente efectuada a uma temperatura de -20°C até à temperatura de refluxo do solvente a ser utilizado, de preferência 0°C até temperatura de refluxo do solvente utilizado. O tempo requerido para a reacção varia principalmente dependendo da temperatura de reacção assim como da natureza do material de partida, da base e do solvente utilizado, mas a reacção é geralmente completada dentro de um

período de 1U minutos até 3 dias, de preferência 1 até 16 horas. Método B O mctodo consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo hidroxilo com um composto de fórmula geral: Ri2-OH, cm que R12 significa um grupo acilo, e, dentro da fórmula anterior, R12 é como definido antcriormente, num solvente na presença ou ausência de uma base sob a influência do “agente de condensação” mencionado anteriormente. O solvente a ser utilizado é o mesmo que o utilizado no Método 2. A base a ser utilizada é a mesma que a utilizada no Método A. A reacção é efectuada a uma temperatura de —20°C até 80°C, de preferência a 0°C até à temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção varia principalmente dependendo da temperatura de reacção assim como da natureza do material de partida, da base e do solvente utilizado, mas a reacção é geralmente completada dentro de um período de 10 minutos até 3 dias, de preferência 30 minutos até 1 dia.

Método C O método consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo hidroxilo com um composto de fórmula geral: R12-OH, em que R12 significa um grupo acilo e, na fórmula anterior, R12 é como definido anteriormente, num solvente na presença de um fosfato halogenado dialquilo tal como clorofosfato de dietilo e uma base. O solvente a ser utilizado é o mesmo que o utilizado no Método 3. A base a ser utilizada é a mesma que a utilizada no Método A. A reacção é efectuada a uma temperatura de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente utilizado, de preferência temperatura ambiente até 50°C. O tempo requerido para a reacção varia principalmente dependendo da temperatura de reacção assim como da natureza do material de partida, do reagente e do solvente utilizado, mas a reacção é geralmente completada dentro de um período de 10 minutos até 3 dias, de preferência 30 minutos até 1 dia.

Método D O método consiste em fazer reagir um composto de fórmula geral (I) tendo pelo menos um grupo hidroxilo, no caso de alquilação inferior, com sulfatos dialquilo tais como sulafto de dimetilo ou sulfato de dietilo na presença de uma base. A base a ser utilizada é de preferência hidretos de metal alcalino tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de lítio. A reacção é efectuada a uma temperatura de 0°C até 120°C (de preferência 20°C até 80°C) e completada dentro de um período de 1 até 24 horas (de preferência 1 até 16 horas).

Depois da reacção estar completada, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Um exemplo de tal técnica inclui: neutralização apropriada da mistura de reacção; ou filtração onde existem materiais insolúveis; adição de água e um solvente orgânico imiscível na água tal como acetato de etilo; separação da fase orgânica -33- ~>ν- ./ .✓V' *· que compreende o composto desejado depois da lavagem; secagem sobre sulfato de magnésio ou semelhantes; e finalmente destilação do solvente. O composto desejado obtido deste modo pode ser separado e purificado pelos meios convencionais, por exemplo, recristalização, re-prccipitaçào ou combinação própria dos meios convencionais para a separação e purificação dos compostos orgânicos, por exemplo, cromatografia de absorção atravcs de um veiculo tal como gel de sílica, alumínio ou Florisil (magnésio-gel de sílica) c cromatografia de partição através de um veículo tal como Cephadex LH-20 (um produto de Pharmacia Inc.), Amberlite XAD-11 (um produto de Rohm & Haas Co.) ou Diaion HP-20 (um produto de Mitsubishi Kasei Co.).

[EFEITO DO INVENTO] [MÉTODO EXPERIMENTAL]

Foram utilizados coelhos brancos da Nova Zelandia pesando cada um 2 a 3 kg.

De acordo com o método referido por Kurihara et al. [Ophtalmologic Pharmacology 4, 62-64, (1990)], um modelo de hipertensão ocular foi preparado para examinar o efeito dos compostos em teste na redução da tensão ocular. Depois da anestesia geral com uretano, foi determinada a tensão ocular do coelho em teste pela utilização de um tonómetro (Alcon Applanation Pneumatonografphy).

Depois de ser aplicada uma anestesia local por gotas no olho do coelho, foi injectada 0,1 ml de solução de cloreto de sódio a 5% no corpo vítreo através de uma agulha de injecção de calibre 30. Nessa altura, 30 minutos depois da injecção, quando foi confirmada a hipertensão ocular, foi aplicada por meio de gotas 50 ml de uma amostra de solução. Então, a tensão ocular foi determinada durante 2 horas em intervalos de 30 minutos.

[RESULTADO] A área (AUC) entre a curva da tensão ocular obtida a partir do grupo de controlo (sem aplicação da droga) e a obtida a partir do grupo com aplicação de droga, e o valor máximo da tensão ocular mais baixa foram calculados tendo em consideração como os índices da tensão ocular tem efeito redutor.

Como se pode ver no Quadro 1, as composições do presente invento mostram um excelente efeito de melhoramento de hipertensão ocular.

QUADRO 1 EFEITO REDUTOR DE HIPERTENSÃO OCULAR

Composto Concentração aplicada (%) AUC (mmHg/hr Valor máximo da tensão ocular reduzida (mmHg) Composto A 1,0 11,18 9,8 Composto B 1,0 3,21 2,6 Composto E 1,0 4,90 7,6 Composto H 1,0 5,58 8,6 DUP 753 1,0 0,28 1,3 DUP 753 3,0 2,38 3,5

Composto A

Composto B

Composto E -35- .•Λ--

Composto Η

[POSSÍVEL UTILIDADE ΝΑ INDÚSTRIA]

Como mencionado anteriormente, visto que as novas composições para gotas oculares do presente invento têm uma excelente actividade redutora da tensão ocular e não têm toxicidade, as composições são úteis como agente redutor de tensão ocular e/ou como agente terapêutico de glaucoma.

Adicionalmente, visto que as novas composições para gotas oculares do presente invento têm uma excelente actividade redutora da tensão ocular e não têm toxicidade, a utilização das composições como um agente redutor de tensão ocular e/ou como agente terapêutico de glaucoma é vantajoso.

Adicionalmente ao anterior, vislo que as novas composições para gotas oculares do presente invento têm uma excelente actividade redutora da tensão ocular e não têm toxicidade, a administração das composições a mamíferos para terapia da hipertensão ocular e/ou glaucoma é útil.

Quando se deseja administrar as composições do presente invento, estas podem ser administradas em formas de composição de droga para utilização oftalmológica as quais são adequadas para aplicação local nos olhos tal como soluções, suspensões, geles, unguentos e insertos sólidos.

Estas composições de droga podem conter desde o limite inferior de 0,01%, de preferência desde 0,1%, até ao limite superior de 10%, de preferência até 5%, do ingrediente activo.

Adicionalmente o composto do presente invento, a composição pode conter um bloqueador β tal como maleato de timolol ou um agente parasimpatomimético tal como pilocarpina.

Qualquer veículo inorgânico ou orgânico não-tóxico para utilização farmacêutica pode ser de preferência misturado para formar a preparação da droga contendo a composição activa.

Como veículos farmaceuticamente aceitáveis típicos, podem ser mencionados: água; um solvente misturado de água com solvente imiscível na água tal como um alcanol inferior ou aralcanol; um óleo vegetal; um polialquilenoglicol; um geleia que é baseada em petróleo; etilcelulose; oleato de etilo; carboximetilcelulose; pilivinilpirrolidona; miristato isopropílico; e outros veículos farmaceuticamente aceitáveis os quais podem ser utilizados de preferência. A preparação farmacêutica pode conter aditivos não-tóxicos / -37- IAS-· incluindo emulsionantes, antisépticos, ageutes humectantes c veículos; por exemplo, polietilenoglicol 200, 300, 400 e 600; carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 e 10000; p-hiodroxibenzoatos tais como p-hidroxibenzoato de metilo e p-hidroxibenzoato de propilo; compostos amónio quaternário os quais são conhecidos por terem um efeito bactericida e não terem toxicidade na utilização (por exemplo cloreto benzotonio e cloreto de benzalcónio ); drogas antibactcrianas tais como mercurato de fenilo; timerosal; metilparabeno; propilparabeno; álcool benzílico; feniletanol; componentes tampão tais como cloreto dc sódio, borato de sódio, acetato de sódio; substâncias tampão do tipo ácido glucónico; monolaurato de sorbitano; trietanolamina; monopalmitato de polioxietilenosorbitan; sulfossuccinato de dioctilsódio; monotioglicerol; tiosorbitol; tetracetato de etilenodiamina.

Veículos adequados para utilização oftalmológica podem ser empregues como substância veículo para o presente invento: como veículos, podem ser mencionados: veículos tampão fosfato normalizado (por exemplo tampões fosfato de sódio, e tampões fosfato de potássio); veículos borato isotónico; veículos cloreto de sódio isotónico; e veículos borato de sódio isotónico.

Altemativamente, a preparação da droga pode ser utilizada na forma de insertos sólidos os quais podem permanecer numa forma quase perfeita de pois da administração, ou de insertos bio-degradáveis os quais podem dissolver no fluido das lágrimas ou desintegrarem-se por qualquer outro mecanismo.

Em geral, o ingrediente activo do presente invento pode ser utilizado numa dose de desde o limite mais baixo de cerca de 0,001 mg, de preferência desde cerca de 0,01 mg, até ao limite mais alto de cerca de 50 mg, de preferência até cerca de 20 mg, por Kg. Dependendo da dosagem diária requerida, administração a ser efectuada por uma dose única ou doses divididas. Também é possível administração única.

[MELHOR MANEIRA DE EFECTUAR O INVENTO] A preparação dos exemplos e exemplos Referência mostrados em seguida explicarão o presente invento mais concretamente.

[PREPARAÇÃO EXEMPLO 1]

Preparação de gotas oculares

Ingrediente activo 0,002g Fosfato de sódio dibásico 0,716 g Fosfato de sódio monobásico 0,728g Cloreto de sódio 0,400g p-Hidroxibenzoato de metilo 0,026 g p-Hidroxibenzoato de propilo 0,014g Agua purificada esterilizada Quantidade adequada Hidróxido de sódio Quantidade adequada Total 100 ml

Depois do ajuste para pH 7,0, foi preparado um líquido de gota ocular por meios convencionais.

[PRPEARAÇÃO EXEMPLO 2]

Preparação de gotas oculares

Ingrediente activo 0,002 g Fosfato de sódio dibásico 0,500g Fosfato de sódio monobásico 1,100 g Cloreto de sódio 0,300g Cloreto benzotónio 0,010g Água purificada esterilizada Quantidade adequada Total 100 ml

Depois do ajuste para 7,0, foi preparado um líquido para gota ocular por meios convencionais.

[PRPEARAÇÃO EXEMPLO 3]

Preparação de gotas oculares

Ingrediente activo 0,002 g Fosfato de sódio dibásico 0,400g Fosfato de sódio monobásico 1,000 g Cloreto de sódio 0,690g Cloreto benzotónio a 10% lOOml Água purificada esterilizada Quantidade adequada Total 100 ml

Depois do ajuste para 7,0, foi preparado um líquido para gotas oculares por meios convencionais.

[REFERÊNCIA EXEMPLO 1]

Acido 4-( 1 -Hidroxi-l-metiletilV2-propil-l-r4-(2-tetrazol-5-ilMibenil1imidazole-5-carboxilico A 10 ml de uma solução de Ν,Ν-dimetilacetamida contendo 1,00 g 5-(l-hidroxi-l-mctiletil)-2-propilimidazol-4-carboxilato de etilo, foram adicionados 0,20 g de hidreto de sódio a 55% em óleo.

Depois da agitação a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos ã temperatura ambiente, e 20 ml de solução de Ν,Ν-dimetilacetamida contendo 1,95 g de brometo de 4-(2-tritiltetrazol-5-il)benzilo foi adicionada à mistura de reacção gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, foram adicionados depois acetato de etilo e água e a camada de acetato de etilo foi separada. A solução extraída foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna de gel de sílica na qual o sistema solvente foi hexano-acetato de etilo (1:1) para se obter 1,51 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-[4-(2-tritiltetrazol-5-il)benzil]imidazol-5-carboxilato de etilo cristalino, p.f.: 187-189°C Espectro RMN (CDC13) δ ppm: 0,98 (3H, t, J=7,5Hz), 1,20 (3H, t, J=7,5Hz), 1,68 (6H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 2,66 (2H, t, J=8Hz), 4,24 (2H, q, J=7,5Hz), 5,53 (2H, s), 5,78 (1H, s); 7,04 (2H, d, J=8Hz), 7,17-7,41 (15H, m), 8,13 (2H, d, J=8Hz).

Numa solução misturada de 15 ml de ácido acético com 5 ml de água, foi dissolvido 1,40 g do composto obtido anteriormente. A solução foi agitada durante 3,5 horas a 60°C, depois foi arrefecida, e o precipitado foi -41 - filtrado. Uma pequena quantidade do restante ácido acético e água foram destilados por azeotropia com tolueno. 0 resíduo foi sujeito a coluna cromatográfica em gel de sílica no qual o sistema solvente foi metanol-cloreto de metileno (1:4) para se obter 0,78 g do 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-[4-(2-tetrazol-5-il)benzil]imidazol-5-carboxilato de etilo gomoso.

Em 12 ml de solução de dioxano contendo 0,78 g do referido composto, 11 ml de água contendo 0,486 g de monohidrato de hidróxido de lítio foi adicionado, e agitado à temperatura ambiente durante 4,5 horas. Foi destilado dioxano sob uma pressão reduzida. À solução de água restante, foi adicionado 11,6 ml de ácido clorídrico a IN. Também se adicionou cloreto de sódio para salgar . O composto desejado foi extraído com acetato de etilo. A solução extraída foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para se obter um resíduo cristalino. Depois da filtração com éter isopropílico, foi obtido 0,41 g do composto desejado.

p.f.: 194-196°C

Espectro RMN (DMSO-dó) δ ppm: 0,89 (3H, t, J=7,5hz); 1,58 (6H, s), 1,62 (2H, sexteteo, J=7,5hz), 2,63 (2H, t, J=8Hz), 5,71 (2H, s), 7,18 (2H, d, J=8,5Hz), 8,00 (2H, d, J=8,5Hz).

Lisboa, 17 de Outubro de 2001 LUIS silva CARVALHO f

Agente Oficial da Propriedade Industrial

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USSOA

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula geral (I):

em que R1 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono R2 representa um grupo de uma fórmula

-C(R6)(R7)(R8) em que R6 representa um grupo hidroxilo e R7 e R8 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R3 representa um grupo carboxilo; e R4 representa um grupo carboxilo, um grupo carboxicarbonilo ou grupo tetrazol-5-ilo; ou um seu sal, éster ou outro derivado farmaceuticamente aceitável, a manufactura de um medicamento adequado para aplicação local nos olhos para o tratamento de hipertensão ocular e/ou glaucoma. -2-
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 um composlu de fórmula (I) em que R1 representa um grupo alquilo contendo 2 até 4 átomos de carbono.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2 de um composto 0 f\ *7 S de fórmula (I) em que R representa um grupo de fórmula -C(R )R )(R ) em que R6 representa um grupo hidroxilo, e R1 e R2 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 até 4 átomos de carbono.
4. Utilização de acordo com a Reivindicação 3 de um composto de fórmula (I) em que R2 representa um grupo de fórmula - 6 7 8 6 7 8 C(R )R )(R ) em que R representa um grupo hidroxilo, e R e R são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo contendo 1 ou 2 átomos de carbono.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 4 de um composto de fórmula (I) em que R4 representa um grupo carboxilo ou um grupo tetrazol-5-ilo.
6. Utilização de acordo com a Reivindicação 5 de um composto de fórmula (I), em que R4 representa um grupo tetrazol-5-ilo. 1 Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 2 1 até 6 de um composto que tem a seguinte fórmula: -3-

ou um seu sal, éster ou outro derivado farmacologicamente aceitável.
8. Utilização de acordo com a Reivindicação 7 de um composto que tem a seguinte fórmula

ou um seu sal, éster ou outro derivado. -4-
9. Utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1 até 8 em que o medicamento é formulado como gotas oculares.
10. Medicamento formulado como gotas oculares adequadas para aplicação local nos olhos compreendendo uma quantidade efectiva de um composto dc fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 ate 8, ou um seu sal éster ou outro derivado para utilização no tratamento dc hipertensão ocular e/ou glaucoma. Lisboa, 17 dc Outubro de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA