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[Technisches Gebiet]
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein hervorragendes Mittel
zum Senken des Augendrucks und/oder ein Mittel für Augentropfen zur therapeutischen
Behandlung von Glaukom und/oder bezieht sich auf deren Verwendung
als Mittel zum Erniedrigen des Augendrucks und/oder Mittel für Augentropfen
zur therapeutischen Behandlung von Glaukom.
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[Technischer Hintergrund]
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Bisher
wurde in der Literatur die Verwendung eines Angiotensin-II-Inhibitors
zum Senken des Augendrucks beschrieben. Es gibt jedoch wenige Fälle, in
denen die Wirkung durch tatsächliche
Experimente bestätigt
wurde und es wurde nur die orale Verwendung des Inhibitors beschrieben.
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Wenn
andererseits der Inhibitor nur zum Zweck der Verminderung des Augendrucks
verwendet wird, kann seine lokale Verabreichung wegen geringerer
nachteiliger Reaktionen bevorzugt sein und dies wurde bisher auch
gewünscht.
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In
der internationalen Veröffentlichung
WO 91/15206 ist offenbart, daß Angiotensin-II-Inhibitoren
(insbesondere DUP-753, der durch die folgende Formel gezeigt ist)
durch Eintropfen in die Augen im Fall von Augenüberdruck lokal verabreicht
werden können.
DUP-753
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Um
den Inhibitor jedoch in der Form von Augentropfen einzusetzen, war
die Wirkung der Verabreichung des Inhibitors als Augentropfen in
der in der vorstehenden Internationalen Veröffentlichung offenbarten Erfindung
jedoch nicht ausreichend, um den Inhibitor als Arzneimittel einzusetzen.
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US-A-5219856
offenbart auch Angiotensin-II-Inhibitoren für die Verwendung zur Behandlung
von Augenüberdruck
und grünem
Star, obwohl sie sich in struktureller Hinsicht von den erfindungsgemäßen Verbindungen
stärker
unterscheiden als diejenigen Verbindungen, die in der Internationalen
Veröffentlichung
W0 91/15206 beschrieben sind.
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Nach
dem Prioritätstag
der vorliegenden Erfindung haben G. A. Mathis et al. von CIBA Vision
Ophtha berichtet, daß die
Verabreichung von Angiotensin-II-Inhibitoren, CGP 48933 und CGP
49870, auf die Augen eine Senkung des Augendrucks zeigte, was bei
dem jährlichen
Kongreß der "The Association for
Research in Vision and Ophthalmology" in Florida vom 1. bis 6. Mai 1994 berichtet
wurde. Die Zusammenfassungen, die diesen Bericht enthielten, wurden
am 15. März
1994 veröffentlicht.
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Ebenfalls
nach dem Prioritätstag
der vorliegenden Erfindung wurden EP-A-603001 und EP-A-573218 veröffentlicht,
welche injizierbare Zusammensetzungen offenbaren, worin die aktiven
Komponenten einige der Verbindungen sind, die bei der neuen erfindungsgemäßen Verwendung
eingesetzt werden.
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[Entstehen der Erfindung]
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben über einen langen Zeitraum ein
neues Mittel zum Senken des Augendrucks und/oder ein Mittel für Augentropfen
zur Behandlung von grünem
Star und/oder deren Verwendungen als Mittel zum Senken des Augendrucks
und/oder als Mittel für
Augentropfen zur Behandlung von grünem Star und zusätzlich ein
Verfahren zur medizinischen Behandlung, bei der das Mittel an Säuger mit Augenüberdruck
und/oder grünem
Star verabreicht wird, eingehend untersucht. Unsere Studien ergaben,
daß unsere
neuen Zusammensetzungen eine hervorragende Wirkung bezüglich des
Senkens des Augenüberdrucks
und/oder der Behandlung eines grünen
Stars, selbst wenn sie lokal verabreicht wurden, wie durch Tropfen
in die Augen, ohne schädliche
Reaktionen zeigten, so daß die
vorliegende Erfindung gemacht wurde.
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[Gegenstand der Erfindung]
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In
einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin:
- R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellt,
- R2 eine Gruppe der Formel -C(R6)(R7)(R8)
darstellt, worin R6 eine Hydroxygruppe darstellt
und R7 und R8 gleich
oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen darstellen,
- R3 eine Carboxygruppe darstellt, und
- R4 eine Carboxygruppe, eine Carboxycarbonylgruppe
oder eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt,
oder eines pharmakologisch
geeigneten Salzes, eines Esters oder eines anderen Derivats davon
in Kombination mit einem β-Blocker, bei der
Herstellung eines Arzneimittels, das für die lokale Anwendung auf
die Augen zur Behandlung von Augenüberdruck und/oder Glaukom geeignet
ist, bereitgestellt.
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In
einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Arzneimittel,
das als Augentropfen formuliert ist, die für die lokale Verabreichung
auf die Augen geeignet sind, welches eine wirksame Menge einer wie
vorstehend definierten Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder
ein pharmakologisch geeignetes Salz, Ester oder anderes Derivat
davon und eine wirksame Menge eines β-Blockers enthält, für die Verwendung
in der Behandlung von Augenüberdruck
und/oder Glaukom bereitgestellt.
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Unter
den vorstehend genannten Verbindungen, die bei der Herstellung eines
Arzneimittels, das für die
lokale Verabreichung auf die Augen geeignet ist, für die medizinische
Behandlung von Augenüberdruck- und/oder
Glaukom-Krankheiten gemäß der vorliegenden
Erfindung und/oder eines Arzneimittels, das als Augentropfen formuliert
ist, die für
die lokale Verabreichung auf die Augen für die Verwendung in der Behandlung von
Augenüberdruck
und/oder Glaukom geeignet sind, eingesetzt werden können, sind
die folgenden Verbindungen bevorzugt, worin:
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- (1) R1 eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
- (2) R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt;
- (3) R2 eine Gruppe der Formel -C(R6)(R7)(R8)
darstellt (worin R6 eine Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen;
- (4) R7 und R8 gleich
oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen darstellen;
- (5) R2 eine 1-Hydroxy-1-methylethylgruppe
darstellt;
- (6) R4 eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (7) R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (8) R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (9) R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (10) R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Carboxy- oder Tetrazol-5-yl-gruppe
darstellt;
- (11) R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt
(worin R6 eine Hydroxygruppe darstellt,
und R7 und R8 gleich
oder unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder
2 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine
Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Tetrazol-5-yl-gruppe
darstellt;
- (12) R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (13) R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe ist, und R4 eine
Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (14) R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe
darstellt;
- (15) R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt; (16)
R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellt, R2 eine Gruppe der Formel -C(R6)(R7)(R8)
darstellt (worin R6 eine Hydroxygruppe darstellt,
und R7 und R8 gleich oder
unterschiedlich sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt
und R4 eine Carboxygruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe
darstellt;
- (17) R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen darstellt, R2 eine Gruppe
der Formel -C(R6)(R7)(R8) darstellt (worin R6 eine
Hydroxygruppe darstellt, und R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und jeweils eine
Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellen), R3 eine Carboxygruppe darstellt, und R4 eine Tetrazol-5-yl-gruppe darstellt;
- (18) Verbindung der folgenden Formel:
- (19) Verbindung der allgemeinen Formel:
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In
der vorstehenden allgemeinen Formel (I) gilt: R1,
R7 und R8 ist die
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl-, tert-Butyl-,
n-Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, 1-Ethylpropyl-,
n-Hexyl-, Isohexyl-,
4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-,
2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-,
2,3-Dimethylbutyl- oder die 2-Ethylbutylgruppe, und bevorzugt eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise stellt R1 eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, und
der Ausdruck "Alkylgruppe", der für die Definition
von R7 und R8 verwendet
wird, bezeichnet eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
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Der
Ausdruck "pharmakologisch
geeignetes Salz" bezeichnet
die Salze, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen
Formel (I) hergestellt werden können.
Beispiele solcher Salze sind insbesondere: ein Metallsalz wie ein
Alkalimetallsalz (wie Natriumsalz, Kaliumsalz und Lithiumsalz),
ein Erdalkalimetallsalz (wie Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein
Aluminiumsalz oder Eisensalz, ein Aminsalz, wie ein anorganisches
Salz (wie Ammoniumsalz) oder ein organisches Salz (wie Tertoctylaminsalz,
Dibenzylaminsalz, Morpholinsalz, Glucosaminsalz, Rlkylphenylglycinatsalz,
Ethylendiaminsalz, N-Methylglucanaminsalz, Guanidinsalz, Diethylaminsalz,
Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, Chlorprocainsalz,
Procainsalz, Diethanolaminsalz, N-Benzylphenethylaminsalz, Piperazinsalz,
Tetramethylammoniumsalz und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz);
ein anorganisches Säuresalz,
wie ein Halogenwasserstoffsäuresalz
(wie Chlorwasserstoffsäuresalz,
Bromwasserstoffsäuresalz
und Iodwasserstoffsäuresalz),
Salpetersäure,
Schwefelsäure
oder Phosphorsäure;
ein organisches Säuresalz,
wie Niederalkansulfonsäure
(wie Methansulfonsäuresalz,
Trifluormethansulfonsäuresalz
und Ethanolsulfonsäuresalz),
eine Arylsulfonsäure
(wie Benzolsulfonsäuresalz
und p-Toluolsulfonsäuresalz);
ein Essigsäuresalz,
ein Maleinsäuresalz,
ein Fumarsäuresalz,
ein Bernsteinsäuresalz,
ein Citronensäuresalz,
ein Weinsäuresalz,
ein Oxalsäuresalz
und ein Maleinsäuresalz,
und ein Aminosäuresalz
(wieGlycinsalz, Lysinsalz, Argininsalz, Ornithinsalz, Glutaminsäuresalz und
Rsparaginsäuresalz).
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Wenn
die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel (I) an der Atmosphäre
stehengelassen oder umkristallisiert werden, bilden sie manchmal
durch Aufnahme von Wasser oder Hydratisierung ei ne Hydratverbindung.
Die vorliegende Erfindung umfaßt
auch ein solches Salz.
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Der
Ausdruck "Ester
oder andere Derivate" bezeichnet
solche Derivate, die, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) mindestens eine Hydroxygruppe haben, durch Modifizieren mit
einer "herkömmlichen
Schutzgruppe" oder
einer "Schutzgruppe,
die durch biologische Verfahren, wie eine enzymatische Reaktion,
in vivo gespalten werden kann" abgeleitet
ist, und/oder, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
(I) mindestens eine Carboxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe
haben, durch Modifizieren mit einer "herkömmlichen
Schutzgruppe" oder
mit einer "Schutzgruppe,
die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion,
in vivo abgespalten werden kann" abgeleitet
ist, oder dieser Ausdruck bezeichnet ein Amid der Carboxygruppe
oder der Carboxycarbonylgruppe.
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Der
Ausdruck "herkömmliche
Schutzgruppe" bezeichnet
eine Schutzgruppe, die durch chemische Verfahren, wie Reduktion
oder Hydrolyse entfernt werden kann. Beispiele von "herkömmlichen
Schutzgruppen" einer "Hydroxygruppe" sind: eine "aliphatische Acylgruppe", die eine "Alkylcarbonylgruppe" bezeichnet, wie
die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl-,
Pivaloyl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-,
3-Methylnonanoyl-, 8-Methylnonanoyl-, 3-Ethyloctanoyl-, 3,7-Dimethyloctanoyl-,
Undecanoyl-, Dodecanoyl-, Tridecanoyl-, Tetradecanoyl-, Pentadecanoyl-,
Hexadecanoyl-, 1-Methylpentadecanoyl-, 14-Methylpentadecanoyl-,
13,13-Dimethyltetradecanoyl-, Heptadecanoyl-, 15-Methylhexadecanoyl-,
Octadecanoyl-, 1-Methylheptadecanoyl-, Nonadecanoyl-, Eicosanoyl-
oder Heneicosanoylgruppe, eine "carboxylierte Alkylcarbonylgruppe", wie eine Succinoyl-,
Glutaroyl- oder Adipoylgruppe, eine "Halogen-niederalkylcarbonylgruppe", wie die Chloracetyl-,
Dichloracetyl-, Trichloracetyl- oder Triflu oracetylgruppe, eine "Niederalkoxy-niederalkylcarbonylgruppe", wie die Methoxyacetylgruppe,
oder eine "ungesättigte Rlkylcarbonylgruppe", wie die (E)-2-Methyl-2-butenoylgruppe,
und vorzugsweise eine "Alkylcarbonylgruppe"; eine "aromatische Acylgruppe", welche beispielsweise
eine "Arylcarbonylgruppe", wie Benzoyl, α-Naphthoyl
oder β-Naphthoyl,
eine "Halogenarylcarbonylgruppe", wie 2-Brombenzoyl
oder 4-Chlorbenzoyl, eine "niederalkylierte
Arylcarbonylgruppe",
wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl oder 4-Toluoyl, eine "niederalkoxylierte Arylcarbonylgruppe", wie 4-Anisoyl, eine "carboxylierte Arylcarbonylgruppe", wie 2-Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl
oder 4-Carboxybenzoyl, eine "nitrierte
Arylcarbonylgruppe",
wie 4-Nitrobenzoyl oder 2-Nitrobenzoyl, eine "niederalkoxycarbonylierte Arylcarbonylgruppe", wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl,
oder eine "arylierte
Arylcarbonylgruppe",
wie 4-Phenylbenzoyl, und vorzugsweise eine "Arylcarbonylgruppe" bezeichnet; eine "Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppe", wie Tetrahydropyran-2-yl,
3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl
oder 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; eine "Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppe", wie Tetrahydrofuran-2-yl
oder Tetrahydrothiofuran-2-yl; eine "Silylgruppe", wie eine Tri(niederalkyl)silylgruppe
(wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl,
Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-tertbutylsilyl und Triisopropylsilyl)
oder eine Tri(niederalkyl)silylgruppe, die mit 1 oder 2 Arylgruppen
substituiert ist (wie Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenylisopropylsilyl
und Phenyldiisopropylsilyl); eine "Alkoxymethylgruppe", wie eine Niederalkoxymethylgruppe
(wie Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl,
Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl und tert-Butoxymethyl),
eine niederalkoxylierte Alkoxymethylgruppe (wie 2-Methoxyethoxymethyl)
oder eine Halogen-niederalkoxymethylgruppe (wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl
und Bis (2-chlorethoxy)methyl); eine sub stituierte Ethylgruppe,
wie eine niederalkoxylierte Ethylgruppe (wie 1-Ethoxyethyl und 1-(Isopropoxy)ethyl)
oder eine halogenierte Ethylgruppe (wie 2,2,2-Trichlorethyl); eine "Aralkylgruppe", die eine Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert
ist, wie Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl,
Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 6-Phenylhexyl, α-Naphthyldiphenylmethyl oder
9-Anthrylmethyl, oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, die mit Niederalkyl,
Niederalkoxy, Nitro, Halogen, Cyan und/oder Alkoxycarbonyl substituiert
ist, bezeichnet, wie 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl,
4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl,
4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Cyanbenzyl, 4-Cyanbenzyldiphenylmethyl, Bis (2-nitrophenyl)methyl,
Piperonyl oder 4-Methoxycarbonylbenzyl, vorzugsweise eine "Aralkylgruppe", worin die Alkylgruppe
1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und stärker bevorzugt eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit 1 oder 2 Arylgruppen substituiert
ist; eine "Al-koxycarbonylgruppe", wie eine Niederalkoxycarbonylgruppe
(wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl und Isobutoxycarbonyl)
oder eine Niederalkoxycarbonylgruppe, die mit Halogen oder Tri(niederalkyl)silyl
substituiert ist (wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl);
eine "Alkenyloxycarbonylgruppe" wie Vinyloxycarbonyl
oder Allyloxycarbonyl; und eine "Aralkyloxycarbonylgruppe", die gegebenenfalls
mit 1 oder 2 Niederalkoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist, wie
Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
2-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
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Als "herkömmliche
Schutzgruppe" einer "Carboxygruppe oder
Carboxycarbonylgruppe" können beispielhaft
genannt werden: die vorstehend genannte Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen; eine "Niederalkenylgruppe", die eine geradkettige
oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein
kann, wie Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl,
1-Methyl-1-propenyl,
2-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 1-Butenyl,
2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl,
1-Ethyl-2-butenyl, 3-Butenyl,
1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 1-Pentenyl,
2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl,
1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl,
4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 1-Hexenyl,
2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl; und vorzugsweise
eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine "Niederalkinylgruppe", die eine geradkettige
oder verzweigte Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein
kann, wie Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl,
2-Ethyl-2-propinyl,
2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 2-Methyl-2-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl,
3-Butinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Pentinyl,
1-Methyl-2-pentinyl, 2-Methyl-2-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl,
2-Methyl-3-pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 2-Hexinyl,
3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl; und vorzugsweise eine geradkettige
oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine "Halogenniederalkylgruppe", wie 2,2,2-Trifluorethyl,
2,2,2-Trichlorethyl,
2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Iodethyl, 3-Chlorpropyl, 4-Fluorbutyl,
6-Iodhexyl oder 2,2-Dibromethyl;
eine Hydroxy-"niederalkylgruppe", wie 2-Hydroxyethyl,
2,3-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl oder 4-Hydroxybutyl;
eine "aliphatische
Acyl-niederalkylgruppe",
wie Acetylmethyl; die vorstehend genannte "Aralkylgruppe"; und die vorstehend genannte "Silylgruppe".
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Der
Ausdruck "Schutzgruppe,
die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion,
in vivo abgespalten werden kann" bezeichnet
eine Schutzgruppe, die durch biologische Methoden, wie eine enzymatische
Reaktion, in vivo unter Bildung einer freien Säure oder ihres Salzes abgespalten
werden kann; um zu bestimmen, ob eine Verbindung ein solches Derivat
ist oder nicht, kann man die Verbindung oral oder intravenös an ein
Versuchstier, wie eine Ratte oder eine Maus, verabreichen und danach
die Körperflüssigkeiten des
Tieres untersuchen, um die Ursprungsverbindung oder ein pharmakologisch
geeignetes Salz davon nachzuweisen und zu bestimmen.
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Als
die "Schutzgruppe,
die durch biologische Verfahren, wie eine enzymatische Reaktion,
in vivo abgespalten werden kann" einer
Hydroxygruppe können
als Beispiele genannt werden eine "1-(Acyloxy)-niederalkylgruppe", wie eine "1-(aliphatische Acyloxy)-niederalkylgruppe" (wie Formyloxymethyl,
Acetoxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl,
Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl,
1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl,
1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl,.
1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl,
1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl,
1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl,
1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl,
1-Pivaloyloxypentyl und 1-Pivaloyloxyhexyl); eine "1-(Cycloalkylcarbonyloxy)-niederalkylgruppe" (wie Cyclopentylcarbonyloxymethyl,
Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl,
1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl
und 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl); eine "1-(aromatische Acyloxy)-niederalkylgruppe" (wie Benzoyloxymethyl)
oder dergleichen; eine "1-(Alkoxycarbonyloxy)alkylgruppe", wie Methoxycarbonyloxymethyl,
Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl,
Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl,
Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(tert-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)ethyl,
1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl,
1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl,
1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl,
1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl,
1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl,
1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl,
1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl,
1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl,
1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl; eine "2-Oxo-1,3-dioxolenylmethylgruppe", wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl,
[5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl,
[5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-y1)methyl,
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,
(5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,
(5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,
(5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl oder (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl;
eine "Phthalidylgruppe", wie Phthalidyl,
Dimethylphthalidyl oder Dimethoxyphthalidyl; die vorstehend genannte "aliphatische Acylgruppe"; die vorstehend
genannte "aromatische Acylgruppe"; ein "Halbestersalzrest
von Bernsteinsäure"; "ein Aminosäurerest,
der einen Ester bilden kann"; eine
Carbamoylgruppe; eine Carbamoylgruppe, die mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen
substituiert ist; eine "1-(Acyloxy)alkyloxycarbonylgruppe", wie Pivaloyloxymethyloxycarbonyl;
und vorzugsweise eine "2-Oxo-1,3-dioxolenylmethylgruppe", "Phthalidylgruppe", "aliphatische Acylgruppe" oder "aromatische Acylgruppe".
-
Als "Schutzgruppe, die
durch biologische Methoden, wie eine enzymatische Reaktion, in vivo
abgespalten werden kann" einer "Carboxygruppe oder
Carboxycarbonylgruppe" können beispielhaft
genannt werden: eine "Rlkoxy-niederalkylgruppe", wie eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe
(wie Methoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-(Isopropoxy)ethyl,
2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1,1-Dimethyl-l-methoxymethyl, Ethoxymethyl,
n-Propoxymethyl,
Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und tert-Butoxymethyl); eine niederalkoxylierte
Niederalkoxy-niederalkylgruppe (wie 2-Methoxyethoxymethyl); eine "Acyloxy-niederalkylgruppe" (wie Phenoxymethyl);
eine halogenierte Niederalkoxy-niederalkylgruppe (wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl
und Bis (2-chlorethoxy)methyl) oder dergleichen; eine "Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe", wie Methoxycarbonylmethyl;
eine "Cyan-niederalkylgruppe", wie Cyanmethyl
oder 2-Cyanethyl; eine "Niederalkylthiomethylgruppe", wie Methylthiomethyl
oder Ethylthiomethyl; eine "Arylthiomethylgruppe", wie Phenylthiomethyl
oder Naphthylthiomethyl; eine "Niederalkylsulfonylniederalkylgruppe,
die gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann", wie 2-Methansulfonylethyl
oder 2-Trifluormethansulfonylethyl; eine "Arylsulfonyl-niederalkylgruppe", wie 2-Benzolsulfonylethyl
oder 2-Toluolsulfonylethyl; die vorstehend genannte "1-(Acyloxy)-niederalkylgruppe"; die vorstehend
genannte "Phthalidylgruppe"; die vorstehend
genannte "Arylgruppe"; die vorstehend
genannte "Niederalkylgruppe"; eine "Carboxyalkylgruppe", wie Carboxymethyl;
ein "Aminosäurerest, der
ein Amid bilden kann",
wie Phenylalanin; und vorzugsweise eine "Alkoxy-niederalkylgruppe", eine "1-(Acyloxy)-niederalkyl gruppe", eine "Phthalidylgruppe", eine "Niederalkylgruppe" oder ein "Aminosäurerest,
der ein Amid bilden kann".
-
Die
Verbindungen, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten
sein können,
können in
der Form verschiedener Stereoisomere aufgrund der Anwesenheit eines
asymmetrischen Kohlenstoffatoms mit R- oder S-Konfiguration im Molekül vorhanden
sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch sowohl die einzelnen
Isomere als auch Gemische davon.
-
Alle
erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I, die Mittel für
Augentropfen zum Senken des Augendrucks und/oder Mittel zur Behandlung
von grünem
Star sind, die als Mittel für
Augentropfen zum Senken des Augendrucks und/oder als Mittel zur
Behandlung von grünem
Star eingesetzt werden können
und die in einem Verfahren zur medizinischen Behandlung von Augenüberdruck
und/oder grünem
Star eingesetzt werden, sind bekannt und können nach dem Verfahren synthetisiert
werden, das beispielsweise in (1) der Japanischen Patentanmeldung
(Kokai) Nr. Hei 5-78328, (2) der Japanischen Patentanmeldung (Kokai)
Nr. Hei 6-49036,
offen-bart ist, wobei die
Japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 5-78328 und 6-49036 bevorzugt
sind.
-
Die "Ester und andere
Derivate" einer
Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe können aus
dem korrespondierenden Carbonsäuresalz
oder der freien Carbonsäure
wie folgt hergestellt werden:
-
Wenn
die Schutzreaktion eine Alkylierung ist, wird sie gemäß einem
der folgenden Verfahren durchgeführt:
-
Methode 1
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-X
in einem Lösungsmittel
in Anwesenheit einer Base üblicherweise
bei einer Temperatur von -20°C
bis 120°C
(vorzugsweise 0°C
bis 80°C)
während
0,5 bis 10 Stunden umgesetzt.
-
In
der vorstehenden Formel stellt R11 einen
Rest der korrespondierenden Ester oder anderer Derivate dar, und
X stellt eine Gruppe dar, die als nucleophile Gruppe austreten kann.
Beispiele solcher Gruppen umfassen ein Halogenatom, wie Chlor, Brom
oder Iod, Niederalkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy oder
Ethansulfonyloxy; Halogen-niederalkansulfonyloxygruppen, wie Trifluormethansulfonyloxy
oder Pentafluo rethansulfonyloxy; und Arylsulfonyloxygruppen, wie
Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder p-Nitrobenzolsulfonyloxy.
-
Als
Verbindungen der allgemeinen Formel R11-X
können
beispielsweise genannt werden: aliphatische Acyloxymethylhalogenide,
wie Acetoxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylbromid oder Pivaloyloxymethylchlorid; Niederalkoxycarbonyloxyalkylhalogenide,
wie Ethoxycarbonyloxymethylchlorid, Isopropoxycarbonyloxymethylchlorid,
1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylchlorid oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyliodid; Phthalidylhalogenide; und
(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylhalogenide.
-
Hinsichtlich
der Art des eingesetzten Lösungsmittels
gibt es keine besondere Einschränkung,
vorausgesetzt, daß es
keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial
zu einem gewissen Grad auflösen
kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel
umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether,
Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, Nitrile,
wie Acetonitril, und Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid,
N-Methyl-2-pyrrolidon, N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
-
Hinsichtlich
der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt,
daß sie
als eine Base in einer üblichen
Reaktion eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Basen umfassen: anorganische
Basen, wie Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
und Lithiumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogen carbonat), Alkalimetallhydride
(wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid), Alkalimetallhydroxide (wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Lithiumhydroxid)
oder Alkalimetallfluoride (wie Natriumfluorid und Kaliumfluorid),
Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid,
Kalium-tert-butoxid oder Lithiummethoxid, organische Basen, wie
N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin,
Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, 4-Pyrrolidinopyridin, Picolin,
4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin,
N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en,
1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en;
und organische Metallbasen, wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid
oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid.
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Methode 2
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R11-OH
(worin R11 wie vorstehend definiert ist)
in einem Lösungsmittel
in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base unter Einfluß eines
Kondensationsmittels umgesetzt.
-
Hinsichtlich
der Art des eingesetzten Lösungsmittels
gibt es keine besondere Einschränkung,
vorausgesetzt, daß es
keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial
zu einem gewissen Grad auflösen
kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel
umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformi at,
Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat, Ether,
wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan,
Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril,
Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
N-Methyl-2-pyrrolidon,
N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
-
Hinsichtlich
der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt,
daß sie
als Base in einer üblichen
Reaktion eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Basen umfassen:
organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin,
Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin,
4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-butyl)-4-methylpyridin, Chinolin,
N,N-Dimethylanilin und N,N-Diethylanilin.
-
Als
einsetzbare Kondensationsmittel können genannt werden:
-
- (1) eine Kombination von Phosphaten, wie Diphenylphosphorylacid
oder Diethylcyanphosphat, und der vorstehend genannten Base;
- (2) Carbodiimide, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-Diisopropylcarbodiimid
oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid;
- (3) eine Kombination der vorstehend genannten Carbodiimide und
der vorstehend genannten Basen;
- (4) eine Kombination der vorstehend genannten Carbodiimide und
N-Hydroxyderivaten, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol
oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid;
- (5) eine Kombination von Disulfiden, wie 2,2'-Dipyridyldisulfid oder 2,2'-Dibenzothiazolyldisulfid
und Phosphinen, wie Triphenylphosphin oder Tributylphosphin;
- (6) Carbonate, wie N,N'-Disuccinimidylcarbonat,
Di-2-pyridylcarbonat oder S,S'-Bis(1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl)dithiocarbonat;
- (7) Phosphinsäurechloride,
wie N,N'-Bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid;
- (8) Oxalate, wie N,N'-Disuccinimidyloxalat,
N,N'-Diphthalimidoxalat,
N,N'-Bis(5-norbornen-2,3-dicarboxyimidyl)oxalat,
1,1'-Bis(benzotriazolyl)oxalat,
1,1'-Bis(6-trifluormethylbenzotriazolyl)oxalat;
- (9) eine Kombination der vorstehend genannten Phosphine und
Azodicarboxylaten oder Azodicarboxamiden, wie Diethylazodicarboxylat
oder 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin;
- (10) eine Kombination der vorstehend genannten Phosphine und
der vorstehend genannten Basen;
- (11) N-Niederalkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonate, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat;
- (12) Diheteroaryldiselenide, wie Di-2-pyridyldiselenid;
- (13) Arylsulfonyltriazolide, wie p-Nitrobenzolsulfonyltriazolid;
- (14) 2-Halogen-l-niederalkylpyridiniumhalogenide, wie 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid;
- (15) Imidazole, wie 1,1'-Oxalyldiimidazol
oder N,N'-Carbonyldiimidazol;
- (16) 3-Niederalkyl-2-halogenbenzothiazoliumfluorborate, wie
3-Ethyl-2-chlorbenzothiazoliumfluorborat;
- (17) 3-Niederalkylbenzothiazol-2-selone, wie 3-Methylbenzothiazol-2-selon;
- (18) Phosphate, wie Phenyldichlorphosphat oder Polyphosphat;
- (19) Halogensulfonylisocyanate, wie Chlorsulfonylisocyanat;
- (20) Halogenosilane, wie Trimethylsilylchlorid oder Triethylsilylchlorid;
- (21) eine Kombination von Niederalkansulfonylhalogeniden, wie
Methansulfonylchlorid, und den nachstehend gezeigten Basen;
- (22) N,N,N',N'-Tetra(niederalkyl)halogenformamidiumchloride,
wie N,N,N',N'-Tetramethylchlorformamidiumchlorid;
und vorzugsweise Carbodiimide oder eine Kombination von Phosphinen
und Azodicarboxylaten oder Azodicarboxamiden.
-
Die
Reaktion kann auch unter Einsatz einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder
4-Pyrrolidinopyridin zusammen mit anderen Basen durchgeführt werden.
Um die Reaktion effektiv durchzuführen, können Entwässerungsmittel, wie Molekularsiebe,quartäre Ammoniumsalze,
wie Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumchlorid,
Kronenether, wie Dibenzo-18-krone-6, Säurefänger, wie 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-α ]pyrimidin-2-on
oder dergleichen zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden.
-
Die
Reaktion wird bei einer Temperatur von 20°C bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
-
Die
für die
Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur sowie von der Art des Ausgangsmaterials,
des eingesetzten Reagenses und des eingesetzten Lösungsmittels,
die Reaktion läuft
jedoch üblicherweise
innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise
30 Minuten bis zu 1 Tag vollständig
ab.
-
Methode 3
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit dem korrespondierenden Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol
oder Butanol, in einem Lösungsmittel
in Anwesenheit eines Säurekatalysators
umgesetzt.
-
Hinsichtlich
der Art des eingesetzten Lösungsmittels
gibt es keine besondere Einschränkung,
vorausgesetzt, daß es
keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial
zu einem gewissen Grad auflösen
kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel
umfassen: derselbe Alkohol wie der, der als Reagens eingesetzt wird,
aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ether, wie Diethylether,
Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether,
und vorzugsweise dieselben Alkohole, wie die, die als Reagenzien
eingesetzt werden.
-
Hinsichtlich
der Art des eingesetzten Säurekatalysators
gibt es keine besondere Einschränkung,
vorausgesetzt, daß er
als Säurekatalysator
in üblichen
Reaktionen eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Säurekatalysatoren
umfassen: Bronsted-Säuren,
wie anorganische Säuren
(wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure und
Phosphorsäure)
oder organische Säuren
(wie Essigsäure,
Ameisensäure,
Oxalsäure,
Methansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Trifluoressigsäure
und Trifluormethansulfonsäure);
Lewis-Säuren,
wie Bortrichlorid, Bortrifluorid oder Bortribromid, und saure Ionenaustauscherharze.
-
Die
Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 20°C bis 60°C durchgeführt.
-
Die
für die
Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials,
des eingesetzten Reagenses und des eingesetzten Lösungsmittels,
die Reaktion läuft
jedoch üblicherweise
innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden vollständig ab.
-
Methode 4
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit (1) einem Halogenierungsmittel (wie Phosphorsäurepentachlorid,
Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen) bei etwa Raumtemperatur
während
30 Minuten bis 5 Stunden unter Bildung eines Säurehalogenids oder mit (2)
Chlorformiaten, wie Methylchlorformiat oder Ethylchlorformiat (wie
Methylchlorformiat und Ethylchlorformiat) in Anwesenheit einer organischen
Base, wie Triethylamin, unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids
und nachfolgendes Umsetzen des Produkts mit dem korrespondierenden
Alkohol in einem inerten Lösungsmittel
in Anwesenheit einer Base (wie Triethylamin) bei einer Temperatur
von –10°C bis 150°C (vorzugsweise
bei etwa Raumtemperatur) während
eines Zeitraums von 10 Minuten bis 15 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten
bis 10 Stunden) umgesetzt.
-
Hinsichtlich
der Art des eingesetzten Lösungsmittels
gibt es keine besondere Einschränkung,
vorausgesetzt, daß es
keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial
zu einem gewissen Grad auflösen
kann.
-
Beispiele
bevorzugter Lösungsmittel
umfassen: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder
Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform,
Ester, wie Ethylacetat oder Propylacetat, Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Dimethoxyethan, und Nitrite, wie Rcetonitril.
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Methode 5
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan oder Diazoethan (im allgemeinen
eine Etherlösung
von Diazoalkan) bei etwa Raumtemperatur (in Abhängigkeit vom Reaktionssystem,
falls erforderlich, unter Erhitzen) umgesetzt.
-
Methode 6
-
Außerdem kann,
wenn die Schutzreaktion eine Niederalkylierung ist, sie durch Umsetzen
einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer
Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe mit einem Dialkylsulfat,
wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat, durch herkömmliche
Verfahren in Anwesenheit einer ähnlichen
Base wie der in Methode 1 durchgeführt werden.
-
Nach
dem vollständigen
Ablauf der Reaktion kann die gewünschte
Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen
werden.
-
Ein
Beispiel einer solchen Technik umfaßt: geeignetes Neutralisieren
des Reaktionsgemisches, oder Abfiltrieren, wenn unlösliche Materialien
vorhanden sind, Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittels,
wie Ethylacetat, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Abtrennen
der organischen Phase, welche die gewünschte Verbindung enthält, Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat oder dergleichen, und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels.
-
Falls
erforderlich, können
die so erhaltenen Verbindungen durch herkömmliche Verfahren zusätzlich abgetrennt
und gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder
durch eine geeignete Kombination herkömmlicher Verfahren zur Abtrennung
und Reinigung organischer Verbindungen, wie Ab sorptionschromatographie
durch einen Träger,
wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Florisil (Magnesium-Kieselgel) und
Verteilungschromatographie durch einen Träger, wie Sephadex LH-20 (ein
Produkt von Pharmacia Inc.), Amberlite XAD-11 (ein Produkt von Rohm & Haas Co.) oder
Diaion HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Kasei Co.)durch Eluieren
unter Einsatz eines geeigneten Elutionslösungsmittels.
-
Die
Reaktionen zur Herstellung des Salzes der Carbonsäure sind
folgende:
-
- (1) im Fall von Metallsalzen einer Carbonsäure
können die
gewünschten
Metallsalze durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit den Hydroxiden, Carbonaten oder dergleichen des Metalls in einem
wäßrigen Lösungsmittel
hergestellt werden;
Beispiele von eingesetzten wäßrigen Lösungsmitteln
umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Aceton, ein
Gemisch von Wasser und einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel,
und vorzugsweise ein Gemisch eines hydrophilen organischen Lösungsmittels
und Wasser;
die Reaktion kann üblicherweise bei etwa Raumtemperatur,
falls erforderlich, unter Erhitzen durchgeführt werden;
- (2) Im Fall von Aminsalzen einer Carbonsäure
können die gewünschten
Aminsalze durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) mit mindestens einer Carboxygruppe und/oder einer Carboxycarbonylgruppe
mit dem korrespondierenden Amin in einem Lösungsmittel durch herkömmliche
Verfahren hergestellt werden;
Beispiele der eingesetzten Lösungsmittel
umfassen: Wasser, Al-kohole,
wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Nitrile,
wie Acetonitril, ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren
dieser Lösungsmittel,
und vorzugsweise Alkohole;
- (3) Im Fall von Aminosäuresalzen
einer Carbonsäure
können die
gewünschten
Aminosäuresalze
durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens
einer freien Carboxygruppe mit der korrespondierenden Aminosäure in einem
wäßrigen Lösungsmittel
hergestellt werden;
Beispiele der eingesetzten wäßrigen Lösungsmittel
umfassen: Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie
Tetrahydrofuran, und ein Gemisch von Wasser und einem oder mehreren
dieser Lösungsmittel;
die
Reaktion kann üblicherweise
unter Erhitzen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 60°C durchgeführt werden.
Die
Ester oder anderen Derivate einer Hydroxygruppe können aus
der korrespondierenden Verbindung wie folgt hergestellt werden.
Die
Reaktion wird gemäß einer
der folgenden Methoden durchgeführt.
-
Methode A
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Hydroxygruppe mit 1 bis 4 Äquivalenten (vorzugsweise 2
oder 3 Äquivalenten)
einer Verbindung der Formel R12-X' oder R12-O-R12, worin R12 eine
Acylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel
in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt.
-
In
den vorstehenden Formeln stellt R12 den
korrespondierenden Rest von Estern oder anderen Derivaten dar, und
X' stellt eine Austrittsgruppe
dar. Hinsichtlich der Art der Austrittsgruppe gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt,
daß sie
im allgemeinen als nucleophile Gruppe austreten kann. Beispiele
bevorzugter Austrittsgruppen umfassen: ein Halogenatom, wie Chlor,
Brom oder Iod, eine Niederalkoxycarbonyloxygruppe, wie Methoxycarbonyloxy
oder Ethoxycarbonyloxy, eine halogenierte Alkylcarbonyloxygruppe,
wie Chloracetyloxy, Dichloracetyloxy, Trichloracetyloxy oder Trifluoracetyloxy,
eine Niederalkansulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder Ethansulfonyloxy,
eine Halogen-niederalkansulfonyloxygruppe, wie Trifluormethansulfonyloxy
oder Pentafluorethansulfonyloxy, eine Arylsulfonyloxygruppe, wie
Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder p-Nitrobenzolsulfonyloxy, und stärker bevorzugt
ein Halogenatom, eine Halogen-niederalkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe.
-
Beispiele
einer Verbindung der allgemeinen Formel R12-X
sind: Acylhalogenide, wie aliphatische Acylhalogenide (wie Acetylchlorid,
Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid und Hexanoylchlorid),
Niederalkoxycarbonylhalogenide (wie Methoxycarbonylchlorid, Methoxycarbonylbromid,
Ethoxycarbonylchlorid, Propoxycarbonylchlorid, Butoxycarbonylchlorid
und Hexyloxycarbonylchlorid) oder Arylcarbonylhalogenide (wie Benzoylchlorid,
Benzoylbromid und Naphthoylchlorid), Silylhalogenide, wie Trimethylsilylchlorid
oder Triethylsilylbromid, Aralkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder
Benzylbromid, und Carbonyloxyniederalkylhalogenide, wie Pivaloyloxymethylchlorid
oder Ethoxycarbonyloxymethylchlorid.
-
Beispiele
einer Verbindung der allgemeinen Formel R12-O-R12 sind: aliphatische Carbonsäureanhydride,
wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid,
Valeriansäureanhydrid
oder Hexansäureanhydrid
und gemischtes Säureanhydrid,
wie Essigsäure-Ameisensäureanhydrid.
-
Hinsichtlich
der Art des eingesetzten Lösungsmittels
gibt es keine besondere Einschränkung,
vorausgesetzt, daß es
keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial
zu einem gewissen Grad auflösen
kann. Beispiele bevorzugter Lösungsmittel
umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Heptan,
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Dichlorethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Ester, wie Ethylformiat,
Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat oder Diethylcarbonat, Ether,
wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan,
Diethylenglycoldimethylether, Nitrile, wie Acetonitril oder Isobutyronitril,
Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
N-Methyl-2-pyrrolidon,
N-Methylpyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
-
Hinsichtlich
der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt,
daß sie
als eine Base in üblichen
Reaktionen eingesetzt werden kann. Beispiele bevorzugter Basen umfassen:
organische Basen, wie N-Methylmorpholin, Triethylamin, Tributylamin,
Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin,
4-Pyrrolidinopyridin, Picolin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 2,6-Di(tert-buyl)-4-methylpyridin, Chinolin,
N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diethylanilin.
-
Die
Reaktion kann auch unter Einsatz einer katalytischen Menge von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin oder
4-Pyrrolidopyridin zusammen mit anderen Basen durchgeführt werden.
Um die Reaktion effektiv durchzuführen, können quartäre Ammoniumsalze, wie Benzyltriethylammoniumchlorid
oder Tetrabutylammoniumchlorid, Kronenether, wie Dibenzo-18-krone-6
oder dergleichen zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden. Die Reaktion
wird üblicherweise
bei einer Temperatur von –20°C bis zur
Rückflußtempera tur
des eingesetzten Lösungsmittels,
vorzugsweise 0°C
bis zur Rückflußtemperatur
des eingesetzten Lösungsmittels,
durchgeführt.
-
Die
für die
Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials,
der eingesetzten Base und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion
läuft jedoch
innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise von
1 bis 6 Stunden, im allgemeinen vollständig ab.
-
Methode B
-
Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Hydroxygruppe mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel R12-OH, worin R12 eine
Rcylgruppe darstellt, und R12 wie vorstehend
definiert ist, in einem Lösungsmittel
in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base unter Einsatz des vorstehend
genannten "Kondensationsmittels" umgesetzt.
-
Das
einzusetzende Lösungsmittel
ist dasselbe wie in Methode 2.
-
Die
einzusetzende Base ist dieselbe wie in Methode A.
-
Die
Reaktion wird bei einer Temperatur von –20°C bis 80°C, vorzugsweise von 0°C bis Raumtemperatur
durchgeführt.
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Die
für die
Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials,
der eingesetzten Base und des eingesetzten Lösungsmittels, die Reaktion
läuft jedoch
im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis 3 Tagen, vorzugsweise
von 30 Minuten bis zu 1 Tag, vollständig ab.
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Methode C
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Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Hydroxygruppe mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel R12-OH, worin R12 eine
Acylgruppe darstellt, und R12 wie vorstehend
definiert ist, in einem Lösungsmittel
in Anwesenheit eines dialkylhalogenierten Phosphats, wie Diethylchlorphosphat,
und einer Base umgesetzt.
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Das
einzusetzende Lösungsmittel
ist dasselbe wie in Methode 3.
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Die
einzusetzende Base ist dieselbe wie in Methode A.
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Die
Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des eingesetzten
Lösungsmittels,
vorzugsweise von Raumtemperatur bis 50°C, durchgeführt.
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Die
für die
Reaktion erforderliche Zeit variiert hauptsächlich in Abhängigkeit
von der Reaktionstemperatur sowie der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials,
des eingesetzten Reagenses und des eingesetzten Lösungsmittels,
die Reaktion läuft
jedoch im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten bis
3 Tagen, vorzugsweise von 30 Minuten bis zu 1 Tag, vollständig ab.
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Methode D
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Bei
dieser Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
mindestens einer Hydroxygruppe im Fall einer Niederalkylierung mit
Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat oder Diethylsulfat, in Anwesenheit
einer Base umgesetzt.
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Die
eingesetzte Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid,
Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid.
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Die
Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C (vorzugsweise 20°C bis 80°C) durchgeführt und
läuft innerhalb
eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 bis 16 Stunden)
vollständig
ab.
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Nach
dem vollständigen
Ablauf der Reaktion kann die gewünschte
Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen
werden. Ein Beispiel eines solchen Verfahrens umfaßt: geeignetes
Neutralisieren des Reaktionsgemisches, oder Abfiltrieren von etwaig
vorhandenen unlöslichen
Substanzen, Zugeben von Wasser und eines mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittels,
wie Ethylacetat, Abtrennen der organischen Phase, welche die gewünschte Verbindung
enthält,
nach dem Waschen, Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat oder dergleichen, und schließlich Rbdestillieren
des Lösungsmittels.
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Die
so erhaltene gewünschte
Verbindung kann durch herkömmliche
Verfahren abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch
Umkristallisation, Umfällung
oder durch geeignete Kombination von herkömmlichen Verfahren zum Abtrennen
und Reinigen organischer Verbindungen, wie durch Absorptionschromatographie
durch einen Träger,
wie Kieselgel, Aluminiumoxid oder Florisil (Magnesium-Kieselgel)
und durch Verteilungschromatographie durch einen Träger, wie
Sephadex LH-20 (ein Produkt von Pharmacia Inc.), Amberlite XAD-11
(ein Produkt von Rohm & Haas
Co.) oder Diaion HP-20 (ein Produkt von Mitsubishi Kasei Co.).
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[Wirkung der Erfindung]
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[Experimentelle Methode]
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Es
wurden weiße
Neuseeland-Kaninchen eingesetzt, die jeweils 2 bis 3 kg wogen.
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Nach
dem Verfahren, das von Kurihara et al. [Ophthalmologic Pharmacology
4, 62-64, (1990)], beschrieben wird, wurde ein Modell eines Augenüberdrucks
hergestellt, um die Wirkung der Testverbindungen zur Senkung des
Augendrucks zu untersuchen. Nach der Vollanästhesie mit Urethan wurde der
Augendruck der Testkaninchen unter Einsatz eines Tonometers (Alcon
Applanation Pneumatonography) bestimmt.
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Nach
der lokalen Anästhesie
des Kaninchenauges durch Tropfen wurden 0,1 ml einer 5%igen Natriumchloridlösung durch
eine 30-Gauge-Injektionsnadel
in den Glaskörper
gespritzt. 30 Minuten nach Injektion wurden nach Bestätigung des
Augenüberdrucks
50 ml einer Probenlösung
durch Tropfen verabreicht. Dann wurde der Augendruck über 2 Stunden
in Intervallen von 30 Minuten bestimmt.
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[Ergebnis]
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Die
Fläche
(AUC) zwischen der Kurve des Augendrucks, die von der Kontrollgruppe
(ohne Verabreichung eines Arzneimittels) erhalten wurde, und derjenigen,
die aus der Gruppe mit Verabreichung eines Arzneimittels erhalten
wurde, und der maximale Wert des verringerten Augendrucks wurden
berechnet und als Hinweise auf die Augendruck-senkende Wirkung gewertet.
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Aus
Tabelle 1 geht hervor, daß die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
eine hervorragende Augenüberdruck-senkende
Wirkung haben.
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Tabelle
1 Augendruck-senkende Wirkung
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[Mögliche industrielle Verwendung]
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Wie
vorstehend erwähnt
sind, da die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
für Augentropfen
eine hervorragende Augendruck-senkende Aktivität und keine Toxizität haben,
diese Zusammensetzungen als Augendruck-senkende Mittel und/oder
Glaukom-Behandlungsmittel nützlich.
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Zusätzlich ist,
da die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
für Augentropfen
eine hervorragende Augendruck-senkende Wirkung und keine Toxizität haben,
die Verwendung der Zusammensetzungen als Augendruck-senkende Mittel
und/oder Glaukom-Behandlungsmittel
vorteilhaft.
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Zusätzlich ist,
da die neuen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
für Augentropfen
hervorragende Augendruck-senkende Wirkung und keine Toxizität haben,
die Verabreichung der Zusammensetzungen an Säuger für die Therapie von Augenüberdruck
und/oder Glaukom nützlich.
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Wenn
die erfindungsgemäßen Verbindungen
verabreicht werden sollen, können
sie in Arzneimittelzusammensetzungsformen zum Zweck der Augenbehandlung,
die für
die lokale Anwendung auf die Augen geeignet sind, wie als Lösungen,
Suspensionen, Gele, Salben und feste Einlagen, verabreicht werden.
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Die
Arzneimittelzusammensetzungen können
als Untergrenze 0,01%, vorzugsweise von 0,1%, bis zur Höchstgrenze
von 10%, vorzugsweise 5%, des aktiven Bestandteils enthalten.
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Zusätzlich zu
der Verbindung der Formel (I) können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
einen β-Blocker,
wie Timololmaleat enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiterhin ein
parasympathometisches Mittel, wie Pilocarpin, enthalten.
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Jeder
nicht-toxische anorganische oder organische Träger für die pharmazeutische Verwendung
kann vorzugsweise zugemischt werden, um die Arzneimittelzubereitung,
welche die aktive Zusammensetzung enthält, zu bilden.
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Als
typische pharmazeutisch geeignete Träger können genannt werden: Wasser,
ein gemischtes Lösungsmittel
von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie einem niederen
Alkanol oder Aralkanol, ein Pflanzenöl, ein Polyalkylenglycol, ein
Gel auf Basis von Petroleum, Ethylcellulose, Ethyloleat, Carboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, Isopropylmyristat, und andere pharmazeutisch
geeignete Träger, die
bevorzugt eingesetzt werden können.
Die pharmazeutische Zubereitung kann nicht-toxische Additive enthalten,
einschließlich
Emulgiermittel, antiseptische Mittel, Benetzungsmittel und Träger, wie
Polyethylenglycol 200, 300, 400 und 600, Carbowax 1000, 1500, 4000,
6000 und 10000, p-Hydroxy-benzoate, wie Methyl-phydroxybenzoat und
Propyl-p-hydroxy-benzoat, quartäre
Ammoniumverbindungen, die bekanntlich bakterizide Wirkung haben
und bei der Verwendung nicht-toxisch sind (wie Benzethoniumchlorid
und Benzalkoniumchlorid), antibakterielle Arzneimittel, wie Phenylmercurat,
Thimerosal, Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol, Phenylethanol,
Pufferkomponenten, wie Natriumchlorid, Natriumborat, Natriumacetat,
Puffersubstanzen vom Gluconsäuretyp,
Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat,
Dioctylnatriumsulfosuccinat, Monothioglycerol, Thiosorbitol, Ethylendiamintetraacetat.
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Geeignete
Träger
für die
Augenbehandlung können
als Trägersubstanzen
in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Als geeignete Träger können genannt
werden: Standardphosphatpufferträger
(wie Natriumphosphatpuffer und Kaliumphosphatpuffer), isotonische
Boratträger,
isotonische Natriumchloridträger und
isotonische Natriumboratträger.
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Alternativ
dazu kann die Arzneimittelpräparation
in der Form einer festen Einlage, die nach dem Verabreichen in nahezu
perfekter Form verbleibt, oder in der Form einer bioabbaubaren Einlage
eingesetzt werden, die sich in der Tränenflüssigkeit auflösen oder
durch einen beliebigen anderen Mechanismus zersetzt werden.
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Im
allgemeinen können
die erfindungsgemäßen aktiven
Bestandteile in einer Dosis von etwa 0,001 mg (Untergrenze), vorzugsweise
von etwa 0,01 mg, bis etwa 50 mg (Höchstgrenze), vorzugsweise etwa
20 mg, pro kg eingesetzt werden. In Abhängigkeit von der erforderlichen
täglichen
Dosis kann die Verabreichung durch eine einzige Dosis oder in geteilten
Dosen durchgeführt
werden. Es ist auch die Verabreichung von Einheiten möglich.
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Das
nachstehend gezeigte Referenzbeispiel erläutert die vorliegende Erfindung
genauer.
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[Referenzbeispiel 1]
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4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-(2-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol-5-carbonsäure
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Zu
10 ml N,N-Dimethylacetamidlösung,
welche 1,00 g Ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-4-carboxylat
enthielt, wurde 0,20 g 55%iges Natriumhydrid in Öl gegeben.
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Nach
dem Rühren
des Reaktionsgemisches während
30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 20 ml N,N-Dimethylacetamidlösung, die
1,95 g 4-(2-Trityltetrazol-5-yl)benzylbromid enthielt, tropfenweise
zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
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Das
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
wurden Ethylacetat und Wasser dazugegeben, und die Ethylacetatschicht
wurde abgetrennt. Die extrahierte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand
wurde einer Silicagelsäulenchromatographie
unterworfen, worin das Lösungsmittelsystem
Hexan-ethylacetat (1:1) war, wobei 1,51 g kristallines Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-(2-trityltetrazol-5-yl)benzyl]imidazol-5-carboxylat
erhalten wurden.
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Schmelzpunkt:
187-189°C
NMR-Spektrum (CDCl3)δ ppm:
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- 0, 98 (3H, t, J=7, 5Hz) , 1, 20 (3H, t, J=7,
5Hz) , 1, 68 (6H, s) , 1, 65-1, 78 (2H, m) , 2, 66 (2H, t, J=8Hz)
, 4, 24 (2H, g, J=7, 5Hz) , 5, 53 (2H, s) , 5, 78 (1H, s) , 7, 04
(2H, d, J=8Hz) , 7, 17-7, 41 (15H, m) , 8, 13 (2H, d, J=8Hz)
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In
einer gemischten Lösung
von 15 ml Essigsäure
mit 5 ml Wasser wurde 1,40 g der vorstehend erhaltenen Verbindung
gelöst.
Die Lösung
wurde 3,5 Stunden bei 60°C
gerührt,
dann abgekühlt,
und der Niederschlag wurde abfiltriert. Eine kleine Menge der verbleibenden
Essigsäure
und Wasser wurden durch azeotrope Destillation mit Toluol abdestilliert.
Der Rückstand
wurde einer Kieselgelsäulenchromatographie
unterworfen, worin das Lösungsmittelsystem
Methanol-Methylenchlorid (1:4) war, wobei 0,78 g gummiartiges Ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[4-(2-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol-5-carboxylat
erhalten wurde.
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In
12 ml Dioxanlösung,
die 0,78 g der Verbindung enthielt, wurden 11 ml Wasser, das 0,486
g Lithiumhydroxidmonohydrat enthielt, gegeben und 4,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt.
Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu der verbleibenden
Wasserlösung
wurden 11,6 ml 1N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Natriumchlorid
wurde außerdem
zum Aussalzen zugegeben. Die gewünschte
Verbindung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Nach
dem Filtrieren mit Isopropylether wurde 0,41 g der Zielverbindung
erhalten.
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Schmelzpunkt:
194-196°C
NMR-Spektrum (DMSO-d6)δ ppm:
-
- 0, 89 (3H, t, J=7, 5Hz) , 1, 58 (6H, s) , 1,
62 (2H, Sextett, J=7, 5Hz) , 2, 63 (2H, t, J=8Hz) , 5, 71 (2H, s)
, 7, 18 (2H, d, J=8, SHz) , 8, 00 (2H, d, J=8, 5Hz) .