CZ284395B6

CZ284395B6 - Prostředek pro snižování očního tlaku

Info

Publication number: CZ284395B6
Application number: CZ962694A
Authority: CZ
Inventors: Tomihisa Yokoyama; Tsunemichi Hosokawa; Hiroaki Yanagisawa
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1994-03-16
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 1998-11-11
Also published as: CN1387846A; HU9602534D0; DE69533045T2; NZ282485A; HK1000551A1; DE69533045D1; FI963645A0; EP1110551A2; EP0795326A4; NO963854L; CN1202819C; ES2221872T3; DE69522955T2; WO1995024902A1; DK1110551T3; NO311068B1; CN1148809A; RU2123847C1; GR3036989T3; EP0795326B1

Abstract

Prostředek pro snižování očního tlaku a/nebo pro léčení šedého zákalu ve formě očních kapek obsahující sloučeninu vzorce I, její sůl nebo ester, kde R.sup.1.n. znamená alkyl, alkenyl, skupinu obecného vzorce R.sup.5.n.-A-B-, kde R.sup.5.n. znamená H, alkyl, cykloalkyl nebo acyl, A znamená O nebo S, B znamená jednoduchou vazbu nebo alkylen, R.sup.2.n. znamená alkyl, alkenyl nebo skupinu obecného vzorce -C(R.sup.6.n.) (R.sup.7.n.) (R.sup.8.n.), kde R.sup.6.n. znamená OH nebo alkoxy, R.sup.7.n., R.sup.8.n. znamenají H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl nebo aralkyl, R.sup.3.n. znamená COOH, skupinu obecného vzorce -CON(R.sup.9.n.) (R.sup.10.n.), kde R.sup.9.n. a R.sup.10.n. znamenají H, případně substituovaný alkyl, R.sup.4.n. znamená COOH, COCOOH nebo tetrazol. ŕ

Description

Vynález se týká vynikajícího prostředku pro snižování očního tlaku a/nebo terapeutického prostředku pro léčení glaukomu ve formě očních kapek a/nebo jeho použití jako prostředku pro snižování očního tlaku a/nebo terapeutického prostředku pro léčení glaukomu ve formě kapek a dále se týká způsobu léčby tak, že se podá prostředek savci s oční hypertenzí nebo s glaukomem.

Dosavadní stav techniky

Až dosud bylo použití inhibitoru angiotensinu II pro účely snížení očního tlaku popsáno ve zprávách. Nicméně je několik případů, kdy účinek byl potvrzen ve skutečném pokusu, přičemž pouze orální použití inhibitoru.

Na druhé straně, jestliže se inhibitor použije bylo popsáno pouze pro účely snížení očního tlaku, jeho lokální aplikace může býti výhodná pro méně nepříznivé reakce, ale ve skutečnosti zatím o tom nejsou žádné konkrétní zkušenosti. Pouze jeden z předcházejících vynálezů byl popsán v mezinárodní přihlášce WO 91/15206, kde inhibitory angiotensinu II (zejména DUP-753 následujícího vzorce) mohou být místně aplikovány nakapáním do očí pro účely terapie očního tlaku.

Avšak v případě inhibitoru jako očních kapek, účinek podání inhibitoru jako očních kapek ve vynálezu popsaném ve vý še uvedené publikaci, nebyl dostatečný k užití jako léčiva.

Po datu priority předkládané přihlášky vynálezu G. A. Mathis a kol., CIBA Vision Ophtha, informovali na výročním zasedání The Association for Research in Vision and Ophthalmology, konaném na Floridě I. až 6.5.1994, že oční aplikace inhibitorů angiotensinu II, CGP 48933 a CGP 49870, vykazuje schopnost snižovat oční tlak (abstrakt zahrnující tuto zprávu byl publikován 15.3.1994.).

Po dlouhou dobu vynálezci předkládaného vynálezu horlivě studovali nové prostředky pro snížení očního tlaku a/nebo terapeutické prostředky pro léčení glaukomu ve formě očních kapek a/nebo jejich použití jako prostředky pro snížen očního tlaku a/nebo terapeutické prostředky pro léčení glaukomu ve formě očních kapek a navíc způsoby léčení podáváním prostředku savcům s oční hypertenzí a/nebo glaukomem. Naše studie vedly k nalezení nové směsi, která vykazovala vynikající schopnost snižovat oční tlak a/nebo terapeutický účinek na glaukom i při lokální aplikaci, jako je kapání do očí, bez vedlejších reakcí, a k předložení tohoto vynálezu.

- 1 CZ 284395 B6

Podstata vynálezu

Nový prostředek pro snižování očního tlaku a/nebo terapeutické činidlo pro léčení glaukomu ve formě kapek podle předloženého vynálezu obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce (I):

R^?-A-B- (kde R' znamená atom vodíku, nižší alkylskupinu, cykloalkylskupinu nebo alifatickou acylskupinu; A znamená atom kyslíku nebo atom síry; B znamená jednoduchou vazbu nebo alkvlenovou skupinu): R' znamená nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu nebo skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxy skupinu a R⁷ a R⁸jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, cykloalkylskupinu, arylskupinu nebo aralkylskupinu); R' znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce -CON(R⁹)(R¹⁰) [kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty' vybranými ze skupiny substituentů (I)] a R⁴ znamená karboxy skupinu, karboxykarbonylskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu, její farmakologicky přijatelných solí nebo esterů nebo jiných derivátů. Vynález se také týká nového použití, kdy se uvedené sloučeniny použijí jako prostředku pro snížení očního tlaku a/nebo jako terapeutický prostředek pro oční kapky proti glaukomu; a dále nového lékařského léčení oční hypertenze a/nebo glaukomu tak, že se podá savci účinné množství uvedených sloučenin.

Mezi výše uvedenými sloučeninami, které jsou schopné použití jako prostředek pro snížení očního tlaku a/nebo jako terapeutický prostředek pro oční kapky proti šedému zákalu, použití prostředku pro snížení očního tlaku a/nebo terapeutického prostředku pro oční kapky a/nebo lékařského léčení oční hypertenze a/nebo šedého zákalu, jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu ty. ve kterých:

(1) R¹ znamená skupinu vzorce: R’-A-B (kde R’ znamená atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo alifatickou acylskupinu; A znamená atom kyslíku nebo atom síry a B znamená jednoduchou vazbu nebo nižší alkylenskupinu);

(2) R¹ znamená nižší alky lskupinu nebo nižší alkenylskupinu:

(3) R¹ znamená nižší alkylskupinu;

(4) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

-2 CZ 284395 B6 (5) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, (6) R' znamená skupinu vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ aR⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, nižší alkyl- skupinu, nižší alkenylskupinu;

(7) R⁷ a R^s jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;

(8) R⁶ znamená hydroxylovou skupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom 10 vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;

(9) R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku; (10) R' znamená 1-hydroxy-l-methylethylskupinu; (11) R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu);

(12) R³ znamená karboxyskupinu;

(13) R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(14) R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(15) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R^S) (kde R znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a R a R³ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(16) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce:

-C(R⁶)(R⁷)(R⁸), (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R‘°) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(17) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁵ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a R⁷ a R^s jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(18) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R')(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; a R' a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R^J znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yI skupinu;

(19) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R^? znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(20) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý

-3 CZ 284395 B6 znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(21) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu; a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(22) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R')(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu; aR⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(23) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R^J znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(24) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R’ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(25) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu; a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R' znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(26) R¹ znamená nižší alkylskupinu nebo nižší alkenylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R ) (R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu; a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R’ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(27) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(28) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R )(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(29) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ aR⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu,

-4CZ 284395 B6 (30) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁵)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(31) R¹ znamená nižší alkylskupinu. R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5—yl skupinu;

(32) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(33) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(34) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R^<?)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu aR⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu; (35) R^l znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(36) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(37) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(38) R¹ znamená nižší alkylskupinu; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R^S) (kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku), R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(39) R¹ znamená nižší alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R )(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

-5 CZ 284395 B6 (40) R¹ znamená nižší alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R^J znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(41) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(42) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxy skupinu nebo nižší alkoxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(43) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxy skupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R^!0) (kde R⁹ aR¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alky lskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazoí-5-y 1 skupinu;

(44) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxy skupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R’ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alky lskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(45) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R )(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R aR⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(46) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷) (R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-y 1 skupinu;

(47) R¹ znamená nižší alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxy skupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce; -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(48) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxy skupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce: -CON(R⁹)(R¹⁰) (kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

-6CZ 284395 B6 (49) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

(50) R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku; R² znamená skupinu vzorce: -C(R⁶)(R⁷)(R⁸) (kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý' znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku); R³ znamená karboxyskupinu a R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu;

(51) Sloučenina následujícího vzorce:

(52) Sloučenina následujícího vzorce:

Substituenty skupiny (I): arylskupina, 5- nebo 6-členná heteroaromatická cyklická skupina, atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, karboxyskupina, nižší alkoxykarbonylskupina, aminoskupina, alifatická acylamidoskupina a aromatická acylamidoskupina.

Ve výše uvedeném obecném vzorci (I) platí:

Termín nižší alkylskupina použitý v definici R¹, R², R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ a termín nižší alkylskupina použitý v termínu nižší alkylskupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru substituentů skupiny (1) používný v definici R⁹ a R¹⁰ označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl, isopentyl, 2methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2— dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutyl a výhodně alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji R¹ aR²znamená alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku a termín nižší alkylskupina použitý v definici R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ a nižší alkylskupina termínu nižší alkylskupina substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru substituentů skupiny (1) použitý v definici R⁹ a R¹⁰ znamená alkylskupinu s přímým řetězcem obsahujícím 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Termín nižší alkenylskupina použitý v definici R¹, R², R' a R⁸ označuje alkenylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, 1propenyl, 2-propenyl, 1-methy 1-2-propenyl, 1-methyl-l-propenyl, 2-methyl-l-propenyI, 2methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl, 1-methyl-

1- butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methy 1-3-butenyl, 2-methyl3-butenyl, -ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2pentenyl, 3-pentenyl, 1-methy 1-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4pentenyl, 2-methyl—l—pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4—hexenvl nebo 5-hexenvl a výhodně alkenylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 3 až 5 atomů uhlíku.

Termín cykloalkylová skupina použitý v definici R³, R^? a R⁸ označuje 3- až 10-čiennou nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu, která případně může být kondenzovaná cyklická skupina, jako je cvklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl nebo adamantyl a výhodně 5- až 10-členná nasycená cyklická uhlovodíková skupina.

Termín alifatická acylskupina použitý v definici R⁵ a alifatická acylskupina použitý v termínu alifatická acylamidová skupina použitý v definici substituentů skupiny (I) označuje alkoxykarbonylovou skupinu jako je například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonanoyl, děkanovi, 3-methylnonanoyl, 8methylnonanoyl, 3-ethvloktanoyl, 3,7-dimethyloktanoyi, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanovl, hexadekanoyl, 1-methylpentadekanoyl, 14-methvlpentadekanoyl, 13,13-dimethyltetradekanoyl, heptadekanoyl, 15-methylhexadekanoyl, oktadekanoyl, 1-methylheptadekanoyl, nonadekanoyl, ikosanoyl nebo henikosanoyl; karboxylovanou alkylkarbonylskupinu jako je sukcinoyl, glutaroyl nebo adipoyl; halogenovanou nižší alkoxykarbonylskupinu, jako je chloracetvl, dichloracetyl, trichloracetyl nebo trifluoracetyl, nižší alkoxy-nižší alkylkarbonylskupinu jako je methoxyacetyl, nenasycenou alkylkarbonylskupinu, jako je (E)-

2- methyl-2-butenoyl a výhodně alkylkarbonylskupinu.

Termín nižší alkylenskupina použitý v definici B označuje alkylenskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, methylmethylen, ethylen, propvlen, trimethylen, tetramethylen, 1-methyltrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3-methyltrimethylen, pentamethylen nebo hexamethylen, výhodně alkylenskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji methylen, ethylen, trimethylen nebo tetramethylen, nej výhodněji methylen nebo ethylen.

Termín nižší alkoxyskupina použitý v definici R⁶ a substituentů skupiny (1) a termín nižší alkoxyskupina použitý v termínu nižší alkoxykarbonylskupina použitý v definici substituentů skupiny (1) označuje skupinu vázanou kvýše uvedené nižší alkylskupině atomem kyslíku. Příklady nižších alkoxyskupin zahrnují: alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, nbutoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopent

-8CZ 284395 B6 oxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethyIbutoxy,

2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy nebo 2,3dimethylbutoxy, výhodně alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín nižší alkinylskupina použitý v definici R⁷ a R⁸ označuje alkinylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je ethinyl, 2-propinyl, l-methyl-2propinyl, 2-methyl-2-propinyl, 2-ethyl-2-propinyl, 2-butinyl, l-methyl-2-butinyl, 2-methyI2-butinyl, l-ethyl-2-butinyl, 3-butinyl, l-methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-ethyl-3butinyl, 2-pentinyl, l-methyl-2-pentinyl, 2-methyl-2-pentinyl, 3-pentinyl, l-methyl-3pentinyl, 2-methyl-3-pentinyl, 4-pentinyl, l-methyl-4—pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl, 2hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl nebo 5-hexinyl a výhodně alkinylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 3 až 5 atomů uhlíku.

Termín arylskupina použitý v definici R⁷ a R⁸ a substituentů skupiny (I) označuje aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, jako je fenyl, indenyl, naftenyl, fenantrenyl nebo antracenyl, výhodně fenyl nebo nafiyl, ještě výhodněji fenyl. Výše uvedená arylskupina může byl případně kondenzována s cykloalkylskupinou obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují například 2-indanyl.

Termín aralkyiskupina použitý' v definici R a R⁸ označuje nižší alkylskupinu substituovanou 1 až 3 arylskupinami. jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, a-nafitylmethyl. β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl. 6-fenylhexyl. α-naftyldifenylmethyl nebo 9-antranylmethyl; nižší alkylskupinu substituovanou 1 až 3 arylskupinami, které jsou substituovány nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, nitroskupinou, halogenem, kyanoskupinou a/nebo alkoxykarbonylskupinou. jako je 4-methylbenzy1, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4brombenzyl, 4-kyanbenzyl. 4-kyanbenzyldifenylmethyl, bis(2-nitrofenyl)methyl, piperonyl nebo 4-methoxykarbonylbenzyl, výhodně aralkylskupinu ve které nižší alkylskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou 1 nebo 2 arylskupinami.

Termín 5- nebo 6-členná heteroaromatická cyklická skupina použitá v definici substituentů skupiny (I) označuje 5- nebo 6-člennou heteroaromatickou cyklickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy síry, kyslíku anebo dusíku. Příklady takových heteroaromatických cyklických skupin zahrnují thienyl. pyrrolyl. azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinvl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl. výhodně 5- nebo 6člennou heteroaromatickou cyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom dusíku a která případně obsahuje atom kyslíku nebo atom síry, jako je například pyrrolyl. azepinyl pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl. pyridazinvl. pyrimidinyl nebo pyrazinyl. výhodněji imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl nebo pyridyl.

Termín atom halogenu použitý v definici substituentů skupiny (I) označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru nebo atom chloru.

Termín aromatická acylskupina termínu aromatická acylamidoskupina použitý v definici substituentů (1) označuje například arylkarbonylskupinu, jako je benzoyl, α-naftoyl, βnaftoyl; halogenarylkarbonylskupinu jako je 2-brombenzoyl nebo 4-chlorbenzoyl; nižší alkylovanou arylkarbonylskupinu, jako je 2.4,6-trimethylbenzoyl nebo 4-toluoyl; nižší alkoxylovanou arylkarbonylskupinu jako je 4-anisoyl; karboxylovanou arylkarbonylskupinu, jako je 2-karboxybenzoyl a 3-karboxybenzoyl nebo 4—karboxybenzoyl; nitrovanou arylkarbonyl

-9CZ 284395 B6 skupinu jako je 4-nitrobenzoyl nebo 2-nitrobenzoyI; nižší alkoxykarbonylovanou arylkarbonylskupinu, jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl a ary lovanou ary (karbony lskupinu jako je 4-fenylbenzoyl a výhodně arylkarbonylskupinu.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl označuje sůl, která se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (1) předloženého vynálezu. Jako takové soli přicházejí v úvahu: kovová sůl jako je sůl alkalického kovu (například sodná sůl draselná sůl a litná sůl), sůl kovu alkalických zemin (například vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl), sůl hlinitá nebo soli železa; aminová sůl anorganická (například amonná) nebo organická (například terc.oktylaminová sůl, dibenzylaminová sůl, morfolinová sůl, glukosaminová sůl, alkylfenylglycinátová sůl, ethylendiaminová sůl. N-methylglukaminová sůl, guanidinová sůl, diethylaminová sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl. Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminová sůl, chlorprokainová sůl, prokainová sůl, diethanolaminová sůl. N-benzylfenetylaminová sůl, piperazinová sůl, tetramethylamonná sůl a tris(hydroxymethyl)aminomethanová sůl); sůl anorganické kyseliny, jako je sůl kyseliny halogenvodíkové (například sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny bromovodíkové a sůl kyseliny jodovodíkové), kyseliny dusičné, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné; sůl organické kyseliny, jako je nižší alkensulfonová kyselina (například sůl methansulfonové kyseliny, sůl trifluormethansulfonové kyseliny a sůl ethansulfonové kyseliny), arylsulfonová kyselina (například sůl benzensulfonové kyseliny a sůl p-toluensulfonové kyseliny), sůl kyseliny octové, sůl kyseliny jablečné, sůl kyseliny fumarové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové, sůl kyseliny vinné, sůl kyseliny šťavelové a sůl kyseliny maleinové; sůi aminokyseliny (například sůl glycinu, sůl lysinu, sůl argininu. sůl omitinu, sůl ky seliny glutamové a sůl kyseliny aspartové).

Jestliže se sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu nechají stát při atmosférických podmínkách nebo se rekrystalují, tvoří někdy hydrátové sloučeniny absorbcí vody nebo hydratací. Vynález zahrnuje rovněž takové soli.

Termín estery nebo jejich deriváty označuje takové deriváty, kde sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu mají alespoň jednu hydroxylovou skupinu, mohou být odvozeny modifikací s konvenční chránící skupinou nebo chránící skupinou schopnou biologického štěpení, jako je enzymatická reakce in vivo”; a nebo takové deriváty; kde sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu mají alespoň jednu karboxylovou skupinu nebo karboxykarbonylovou skupinu, mohou být odvozeny modifikací s konvenční chránící skupinou nebo chránící skupinou schopnou biologického štěpení, jako je enzymatická reakce in vivo nebo uvedený termín označuje amid uvedené karboxylové skupiny nebo uvedené karboxykarbonylové skupiny.

Termín konvenční chránící skupina označuje chránící skupinu, která se může odstranit chemickými způsoby, jako je redukce nebo hydrolýza. Jako konvenční chránící skupina hydroxylové skupiny přichází v úvahu: výše uvedená alifatická acylskupina; výše uvedená aromatická acylskupina; tetrahydropyranylová nebo tetrahydrothiopyranylová skupina”, jako je tetrahydropyran-2-yl. 3-bromtetrahydropyran-2-yi, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrthiopyran-2-yl nebo 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; tetrahydrofuranylová nebo tetrahydrothiofuranylová skupina, jako je tetrahydrofuran-2-y 1 nebo tetrahydrothiofuran-2-yl; silylová skupina, jako je tri(nižší alkyl)silylová skupina (například trimethylsilyl. triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl. terc.butyldimethylsilyl, methyldiisopropyisilyl, methyldi-terc.butylsilyl a triisopropylsily 1) nebo tri(nižší alkyl)silylová skupina substituovaná 1 nebo 2 arylskupinami (například difenylmethylsilyl, difenylbutyIsily 1, difenylisopropvlsilyI a fenyldiisopropylsilyl); alkoxymethylskupina jako je nižší alkoxymethylskupina (například methoxymethyl, 1,1— dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyi. butoxymethyl a terc.butoxymethyl), nižší alkoxylovaná alkoxymethylskupina (například 2-methoxyethoxymethyl) nebo halogen-nižší alkoxymethylskupina (například 2,2.2-trichlorethoxymethyl a bis(2chlorethoxy)methyl); substituovaná ethylskupina, jako je nižší alkoxylovaná ethylskupina (například 1-ethoxyethyl a l-(isopropoxy)ethyl) nebo halogenovaná ethylskupina

- 10CZ 284395 B6 (například 2,2,2-trichlorethyl); výše uvedená aralkylskupina nebo alkoxykarbonylskupina, jako je nižší alkoxykarbonylskupina (například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a isobutoxykarbonyl) nebo nižší alkoxykarbonylskupina substituovaná halogenem nebo tri(nižší alky ljsilylem (například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a 2-trimethylsilylethoxykarbonyl); alkenyloxykarbonylskupina jako je vinyloxykarbonyl nebo allyioxykarbonyl; aryloxykarbonylskupina, která může být případně substituovaná 1 nebo 2 nižšími alkoxyskupinami nebo nitroskupinami, jako je benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4—dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbony 1 nebo 4-nitrobenzy loxykarbonyl.

Jako konvenční chránící skupina karboxvskupiny nebo karboxykarbonylskupinv přichází v úvahu: výše uvedená nižší alkylskupina: výše uvedená nižší alkenylskupina; výše uvedená nižší alkinylskupina; halogen nižší—alky Iskupina, jako je 2,2,2-trifluorethyl, 2,2.2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6jodhexyl nebo 2,2-dibromethyl; hydroxy-nižší alkylskupina jako je 2-hydroxyethyl, 2,3dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl. 3,4-dihydroxybutyl nebo 4—hydroxybutyl; alifatický acylnižší alkylskupina, jako je acetylmethy 1: výše uvedená aralkylskupina a výše uvedená silylskupina.

Termín chránící skupina schopná štěpení biologickými způsoby jako je enzymatická reakce in vivo označuje chránící skupinu schopnou štěpení biologickými způsoby jako je enzymatická reakce in vivo k přípravě volné ky seliny nebo její soli. Stanovení, zda sloučenina je takový derivát nebo není se provede tak, že se podá sloučenina orálně nebo intravenózně pokusnému živočichovi, například kry se nebo myši a potom se provede zkouška v krvi živočicha na stanovení původní sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli. Jako chránící skupina schopná štěpení biologickými způsoby jako je enzy matická reakce in vivo hydroxy lové skupiny přicházejí v úvahu například ”l-(acy loxyj-nižší alkylskupina, jako je l-(alifatická acyloxy)nižší alkylskupina (například formy loxy methyl, acetoxymethyl, dimethy laminoacetoxymethyl, propionyloxy methyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethy 1, valery loxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, l-acetoxyethyl. 1-propionyloxy ethyl, Ibutyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, l-valeryloxy ethyl. 1-isovaleryioxy ethyl, 1-hexanoyloxyethyl, l-formyioxypropyi, 1 -acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyi, 1-butyryloxypropyl, 1pivaloyloxvpropy1, l-valeryloxy propyl. 1-isovaleryloxy propyl. 1-hexanoy loxy propyl, 1acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyi. 1-butyry loxybutyl, 1-pivaloyloxybuty 1, 1-acetoxy pentyl, 1propionyloxypentyl, 1-butyry loxypentyl, l-pivaloyloxypentyl a l-pivaloyloxyhexyl), 1(cykloalkylkarbonyloxy)-nižší alky lskupina (například cyklopenty (karbony loxymethyi, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1-cyklopentylkarbonyloxy ethyl, 1-cyklohexy lkarbonyloxy ethyl, 1cyklopentylkarbonyloxypropyl, 1-cyklohexy lkarbonyloxy propvl. 1-cyklopentylkarbony loxybutyl a 1-cyklohexylkarbonyloxybutyl), l-(aromatický acy loxy (-nižší alkylskupina (například benzoyloxymethyl) nebo podobně: l-(alkoxykarbonyloxy(alkylskupina. jako je methoxykarbonyloxymethyi, ethoxykarbonyloxymethy 1. propoxykarbonvloxymethyl, isopropoxy karbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyi, pentyloxykarbonyloxymethyl, cyklopentyloxykarbonyloxymethyl. hexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexy loxykarbonyloxymethyl, l-(methoxykarbony loxyjethy 1. l-fethoxykarbonyloxy(ethyl, l-(propoxykarbonyloxyjethyl, l-isopropoxykarbonyloxyy)ethyl, l-(butoxy karbony loxy (ethyl, l-(isobutoxykarbonyloxy(ethyl, 1-(terč.butoxykarbonyloxy(ethyl, l-(pentyloxykarbonyloxyjethyl, l-(hexyloxykarbonyloxyjethyl, l-(cyklopentyloxykarbonyloxyethy l-(cyklopentyloxykarbonyioxy (propyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)propyl. l-(cyklopentyloxykarbonyloxy(butyl. 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1-(cyklohexy lkarbonyloxy (ethyl, l-(ethoxykarbonylo.xy(propyl, I-(methoxykarbonyloxyjpropyl, l-(ethoxykarbonyloxy (propyl. l-(propoxykarbonyloxy)propyl. l-(isopropoxykarbonyloxyjpropyl, l-(butoxykarbonyloxy)propyl, l-(isobutoxykarbonyloxy)propyl, 1(pentyloxykarbonyloxy(propyl. l-(hexyloxykarbony loxy(propyl, 1 -(methoxykarbonyloxy(butyl, l-(ethoxykarbonyloxy)butyl, l-(propoxykarbonyloxyjbuty I, l-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, l-(butoxykarbonyloxy)butyl, l-(isobutoxykarbonyloxyjbutvl, l-(methoxykarbonyloxy)pentyl, l-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, l-(methoxykarbonyloxy)hexyl nebo l-(ethoxykarbonyloxy(

- 11 CZ 284395 B6 hexyl; 2-oxo-l,3-dioxolenylmethylskupina, jako je (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yI)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-

1.3- dioxolen—4-yl]methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo—1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-

1.3- dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl nebo (5-butyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; ftalidylskupina, jako je ftalidyl nebo dimethoxyftalidyl; výše uvedená alifatická acylskupina; výše uvedená aromatická acylskupina; poloviční ester zbytku kyseliny jantarové; zbytek aminokyseliny schopný tvořit ester; karbamoylová skupina, karbamoylová skupina substituovaná 1 nebo 2 alkylskupinami, l-(acyloxy)alkoxykarbonylskupina, jako je pivaloyloxymethyloxykarbonyl a výhodně 2-oxo-l,3-dioxolenylmethylskupina, ftalidylskupina, alifatická acylskupina nebo aromatická acylskupina.

Jako chránící skupina schopná štěpení biologickými způsoby jako je enzymatická reakce in vivo karboxylové skupiny nebo karboxykarbonylové skupiny přicházejí zejména v úvahu: alkoxy-nižší alkylskupina, jako je nižší alkoxy-nižší alkylskupina (například methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2ethoxyethyl, 1,1-dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl a terc.butoxymethyl); nižší alkoxylovaná nižší alkoxy-nižší alkylskupina (například 2-methoxyethoxymethyl); aryloxy-nižší alkylskupina (například fenoxymethyl); halogenovaná nižší alkoxy-nižší alkylskupina (například 2,2,2-trichlorethoxy methy 1) a bis(2-chlorethoxy)methy 1 nebo podobně; nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylskupina, jako je methoxykarbony lmethyl; kyano-nižší alkylskupina, jako je kyanomethyl nebo kyanoethyl: nižší alky lthiomethylskupina, jako je methylthiomethyl nebo ethyithiomethy1, arylthiomethy 1skupina, jako je fenylthiomethyl nebo naftylthiomethyl; nižší alkylsulfonyl-nižší alkylskupina. která může být případně substituována halogenem, jako je 2-methansulfonylethyl nebo 2trifluormethansulfonylethyl: arylsulfonyl-nižší alkylskupina, jako je 2-benzensulfonylethyl nebo 2-toluensulfonylethyl; výše uvedená l-(acyloxy)-nižší alkylskupina; výše uvedená ftalidylskupina; výše uvedená arylskupina; výše uvedená nižší alkylskupina; karboxalkylskupina, jako je karboxy methyl; zbytek aminokyseliny schopný tvořit amid jako je fenylalanin, výhodně alkoxy-nižší alkylskupina, l-(acyloxy)-nižší alkylskupina, ftalidylskupina, nižší alkylskupina nebo zbytek aminokyseliny schopný tvořit amid.

Sloučeniny obsažené v prostředku podle předloženého vynálezu mohou existovat ve formě různých stereoisomerů, následkem přítomnosti asymetrického atomu uhlíku mající R- nebo S— konfiguraci v molekule. Tento vynález zahrnuje oba individuální isomery a jejich směsi.

Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou činidly pro snížení očního tlaku a/nebo terapeutickými činidly pro oční kapky proti glaukomu, které jsou navrženy pro využití jako prostředek pro snížení očního tlaku a/nebo terapeutický prostředek pro oční kapky proti glaukomu a které se používají ve způsobu léčení oční hypertenze a/nebo očního zákalu, jsou známé a mohou se připravit postupy popsanými například v:

(1) Japonské patentové přihlášce Kokai, č. Hei 5-78328, (2) Japonské patentové přihlášce Kokai, č. Hei 6-49036, (3) EP 245 637 A, (6) EP323 841 A, (9) EP 392 317 A (12) EP 400 835 A, (15) EP 403 158 A, (18) EP 407 342 A, (21) EP 411 766 A, (24) EP415 886 A, (27) EP 424 317 A, (4) EP253 310 A, (7) EP 324 377 A, (10) EP399 731 A, (13) EP 400 974 A, (16) EP 403 159 A, (19) EP 409 332 A, (22) EP412 594 A, (25) EP 419 048 A, (28) EP 425 211 A, (5) EP 291 969 A, (8) EP 380 959 A, (11) EP 399 732 A, (14) EP401 030 A, (17) EP 407 102 A, (20) EP411 507 A, (23) EP412 848 A, (26) EP 420 237 A, (29) EP425 921 A,

- 12CZ 284395 B6 (30) EP 426 021 A, (33) EP 430 300 A, (36) EP 434 038 A, (39) EP 437 103 A, (42) EP 443 568 A, (45) EP 446 062 A, (48) EP 450 566 A, (51) EP 455 423 A (54) EP 459 136 A, (57) EP 465 323 A, (60) EP 467 715 A, (63) EP 470 543 A, (66) EP 475 206 A, (69) EP 480 204 A, (72) EP481 614 A, (75) EP 487 252 A, (78) EP 490 587 A, (81) EP 495 627 A, (84) EP 497 516 A, (87) US 4 340 598, (90) US 4 870 186, (93) US 4 916 129, (96) US 5 041 552, (99) US 5 049 565, (102) US 5 064 825, (105) US 5 087 634, (108) US 5 098 920, (111) US 5 104 891, (114) US 5 128 356, (117) US 5 137 906, (120) WO91 00 277, (123) WO91 11 909, (126)WO91 12 002, (129) WO91 14 679, (132) WO91 15 479, (135) WO91 17 148, (138) WO91 19 715, (141) WO 92 00 285, (144) WO 92 02 508, (147) WO 92 04 343, (150) WO 92 07 852, (153) WO 92 10 181, (156) WO 92 10 184, (159) WO 92 10 187, (31)EP 427 463 A, (34) EP 430 709 A, (37) EP 434 249 A, (40) EP 438 869 A, (43) EP 443 983 A, (46) EP 447 342 A, (49) EP 453 210 A, (52) EP 456 442 A, (55) EP 461 039 A, (58) EP 465 368 A, (61) EP 468 372 A, (64) EP 470 794 A, (67) EP 475 898 A, (70) EP 480 659 A, (73) EP 483 683 A, (76) EP 487 745 A, (79) EP 490 820 A, (82) EP497 121 A, (85) EP 503 162 A, (88) US 4 355 042, (91) US 4 874 867, (94) US 5 015 651, (97) US 5 043 349, (100) US 5 053 329, (103) US 5 066 586, (106) US 5 087 702, (109) US 5 100 897, (112) US 5 126 342, (115) US 5 130318, (118) US 5 138 069, (121) W0 91 00 281, (124) W0 91 11 999, (127) W0 91 13 063, (130) W0 91 15 206, (133) WO91 15 479, (136) WO91 18 888, (139) WO 92 00 067, (142) WO 92 00 977, (145) WO 92 02 510, (148) WO92 05 161, (151) WO92 10 179, (154) WO92 10 182, (157) WO92 10 185, (160) WO92 10 188 a (32) EP 429 257 A, (35) EP 432 737 A, (38) EP435 827 A, (41) EP 442 473 A, (44) EP 445 811 A, (47) EP 449 699 A, (50) EP454 511 A, (53) EP 456 510 A, (56) EP 461 040 A, (59) EP 467 207 A, (62) EP 468 470 A, (65) EP 470 795 A, (68) EP 479 479 A, (71) EP 481 448 A, (74) EP 485 929 A, (77) EP 488 532 A, (80) EP 495 626 A, (83) EP497 150 A, (86) EP 510 812 A, (89) US 4 820 843, (92) US 4 880 804, (95) US 5 039 814, (98) US 5 045 540, (101) US 5 057 522, (104) US 5 081127, (107) US 5 093 346, (110) US 5 102 880, (113) US 5 128 327, (116) US 5 130 439, (119) WO 89 06 233, (122) W0 91 07 404, (125) W0 91 12 001, (128) W0 91 14 367, (131) W091 15209, (134) W0 91 16 313, (137) W0 91 19 697, (140) WO 92 00 068, (143) WO 92 02 257, (146) WO 92 04 335, (149) WO 92 06 081, (152) WO 92 10 180, (155) WO 92 10 183, (158) WO92 10 186, (161) WO92 11 255.

Výhodné je japonská patentová přihláška Kokai Hei č. 5-78328 a 6-49036.

Estery a jiné deriváty karboxylové skupiny a/nebo karboxykarbonylové skupiny se mohou připravit zodpovídajících solí karboxylové kyseliny nebo zvolných karboxylových kyselin následovně:

V případě, že uvedenou chránící reakcí je alkylace, provede se podle některého z následujících způsobů:

- 13 CZ 284395 B6

1. způsob

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo karboxykarbonylovou skupinu se sloučeninou obecného vzorce R^ll-X v rozpouštědle v přítomnosti báze, obvykle při teplotě -20 °C až 120 °C (výhodně 0 °C až 80 °C) po dobu 0,5 až 10 hodin. Ve výše uvedeném vzorci R¹¹ znamená zbytek odpovídajících esterů nebo jejich derivátů a X znamená skupinu schopnou odcházet jako nukleofilní skupina. Příklady takových skupin zahrnují například atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod; nižší alkanylsulfonyloxyskupiny, jako methansulfonyloxy nebo ethansulfonyloxy; halogenované nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako je trifluormethansulfonyloxy nebo pentafluorethansulfonyloxy a arylsulfonyloxyskupiny, jako benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo p-nitrobenzensulfonyloxy.

Jako sloučenina obecného vzorce R^u-X se používají například alifatické acyloxymethylhalogenidy, jako je acetoxymethylchlorid, pivaloyloxymethylbromid nebo pivaloyloxymethylchlorid; nižší alkoxykarbonyloxyalkylhalogenidy jako je ethoxykarbonyloxymethylchlorid, isopropoxykarbonyloxymethylchlorid, l-(ethoxykarbonyl)ethylchlorid nebo l-(ethoxykarbonyloxyjethyljodid; ftalidylhalogenidy a (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylhalogenidy.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý- vliv na reakci a má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether; ketony, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon; nitrily, jako je acetonitril a amidy, jako je formamid. Ν,Ν-dimethylformamid, N.N-dimethylacetamid. Nmethyl-2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze, s tím, že tato báze může být použita při běžné reakci. Příklady vhodných bází zahrnují anorganické báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan litný), hvdrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný a hydrogenuhličitan litný), hydridy alkalických kovů (například hydrid litný, hydrid sodný a hydrid draselný), hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid bamatý a hydroxid litný) nebo fluoridy alkalických kovů (například fluorid sodný a fluorid draselný); alkoxidv alkalických kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný, terc.butoxid draselný nebo methoxid litný; organické báze, jako je N-methylmorfolin. triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin. dicvklohexylamin. Nmethylpiperidin. pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6di(terc.butyl)-4-methylpyridin. chinolin, N,N-dimethylanilin. Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan nebo l,8-diazabicvklo[5,4.0]undec-7-en a organické kovové báze, jako je butyllithium, lithiumdiisopropylamid nebo lithium bis(trimethylsilyl)amid.

2. způsob

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo karboxykarbonylovou skupinu se sloučeninou obecného vzorce Rⁿ-OH (kde R¹¹je definován výše) v rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze za působení kondenzačního činidla.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady

- 14CZ 284395 B6 vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; estery, jako je ethylformiát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether; nitrily, jako je acetonitril nebo isobutyronitril a amidy, jako je formamid, N,Ndimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N—methyl-2-pyrrolidon, N—methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze, s tím, že tato báze může být použita při běžné reakci. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin. N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6—di(terc.butyl)-4—methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin a N,N-diethylanilin.

Jako kondenzační činidla mohou být použity:

(1) Kombinace fosforečnanů, jako je difenylfosforylazid nebo diethylkyanofosfát a shora uvedené báze;

(2) Karbodiimidy, jako je 1,3-dicyklohe.xylkarbodiimid, 1,3-diisopropylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid;

(3) Kombinace shora uvedených karbodiimidů a shora uvedených bází;

(4) Kombinace výše uvedených karbodiimidů a N-hydroxyderivátů, jako je N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid;

(5) Kombinace disulfídů, jako je 2,2'-dipyridyldisulfid nebo 2,2'-dibenzothiazolyldisulfid a fosfinů, jako je trifenylfosfin nebo tributylfosfin;

(6) Karbonáty, jako je Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát, di-2-pyridylkarbonát nebo S, S'—bis(l— fenyl-lH-tetrazol-5-yI)dithiokarbonát;

(7) Chloridy fosfoniové kyseliny, jako je chlorid N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfoniové kyseliny;

(8) Oxaláty, jako je N,N'-disukcinimidyloxalát, Ν,Ν'-diftaIimidoxalát, N,N'-bis(5-norbomen-

2,3-dikarboxyimidy ljoxalát, 1,1 ’-bis(benzotriazolyl)oxalát, 1,1 '-bis(6-trifluormethylbenzotriazolyljoxalát;

(9) Kombinace shora uvedených fosfinů a azodikarboxylátů nebo azodikarboxyamidů, jako je diethylazodikarboxylát nebo l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin;

(10) Kombinace shora uvedených fosfinů a shora uvedených bází;

(11) N-nižší alkyl-5-arylisoxazolium-3'-sulfonáty, jako je N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3'sulfonát;

(12) Diheteroaryldiselenidy, jako je di-2-pyridyldiselenid;

(13) Arylsulfonyltriazolidy, jako je p-nitrobenzensulfonyltriazolid, (14) 2-HaIogeno-l-nižší alkylpyridiniumhalogenidy, jako je 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid;

- 15 CZ 284395 B6 (15) Imidazoly, jako je Ι,Γ-oxalyldiimidazol nebo N, N-karbonyldiimidazol;

(16) 3-Nižší alkyl-2-halobenzothiazoliumfluorboráty, jako je 3-ethyl-2-chlorbenzothiazoliumfluorborát;

(17) 3-Nižší alkylbenzothiazol-2-selony, jako je 3—methylbenzothiazol-2-selon;

(18) Fosfáty, jako je fenyldichlorfosfát nebo polyfosfát;

(19) Halogensulfonylisokyanáty, jako je chlorsulfonylisokyanát;

(20) Halogensilany, jako je trimethylsilylchlorid nebo triethylsilylchlorid;

(21) Kombinace nižších alkansulfonylhalogenidů, jako je methansulfonylchlorid a bází uvedených dále;

(22) N,N,N',N'-tetra(nižší alkyl)halogenformamidiumchloridy, jako je Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylchlorformamidiumchlorid a výhodně karbodiimidy nebo kombinace fosfinů a azodikarboxylátů nebo azodikarboxyamidů.

Reakce se může provádět za použití katalytického množství 4-(N,N'-dimethylamino)pyridinu nebo 4-pyrrolidinpyridinu, společně s ostatními bázemi. Za účelem efektivního průběhu reakce se do reakční směsi přidávají dehydratační činidla, jako jsou molekulární síta; kvartémí amoniové soli, jako je benzyltriethyiammoniumchlorid nebo tetrabutylammoniumchlorid; crown-ethery, jako je dibenzo-18-crown-6; činidla zachycující kyseliny, jako je 3,4-dihydro2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-2-on nebo podobné látky.

Reakce se provádí při teplotě od -20 °C do 80 °C, výhodně od 0 °C do teploty místnosti.

Doba reakce je závislá zejména na reakční teplotě, na povaze výchozích materiálů, činidlech a použitém rozpouštědle, obvy kle však je reakce dokončena během 10 minut až 3 dnů. výhodné během 30 minut až 1 dne.

3.způsob

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo karboxykarbonylovou skupinu s odpovídajícím alkoholem, jako je methanol, ethanol, propanol nebo butanol v rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátoru.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují stejné alkoholy jako použité ve funkci činidel; alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý’, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a výhodně stejný alkohol, jako použitý ve funkci činidla.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého kyselého katalyzátoru, s tím, že tento katalyzátor může být použit jako kyselý katalyzátor při běžné reakci. Příklady vhodných katalyzátorů zahrnují: Bronstedovu kyselinu, jako je anorganická kyselina (například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá a kyselina fosforečná) nebo organické kyseliny (například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina

- 16CZ 284395 B6 šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina trifluoroctová a kyselina trifluormethansulfonová); Lewisovy kyseliny, jako je chlorid boritý, fluorid boritý nebo bromid boritý a kyselé iontoměničové pryskyřice.

Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do 100 °C, výhodně od 20 °C do 60 °C.

Doba reakce je závislá zejména na reakční teplotě, na povaze výchozích materiálů, činidlech a použitém rozpouštědle, obvykle však je reakce dokončena během 1 až 24 hodin.

4. způsob

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo jednu karboxykarbonylovou skupinu s(l) halogenačním činidlem (například chloridem fosforečným, thionylchloridem, oxalylchloridem apod.) při teplotě blízké teplotě místnosti po dobu 30 minut až 5 hodin, za vzniku halogenidu kyseliny nebo s (2) chlorformiáty, jako je methylchlorformiát nebo ethylchlorformiáty (například methylehlorformiát a ethylchlorformiát) v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin, za vzniku směsného anhydridu a potom produkt reaguje s odpovídajícím alkoholem v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze (například triethylaminu) při teplotě od -1 °C do 150 °C (výhodně při teplotě blízké teplotě místnosti) po dobu 10 minut až 15 hodin (výhodně 30 minut až 10 hodin).

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo chloroform; estery, jako je ethylacetát, propylacetát; ethery', jako je ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a nitrily, jako je aceton itril.

5. způsob

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo karboxykarbonylovou skupinu s diazoalkanem, jako je diazomethan nebo diazoethan (obvykle etherový roztok diazoalkanu) při teplotě blízké teplotě místnosti (závisí na reakčním systému, jestliže je nezbytné, zahřívá se).

6. způsob

Dále, jestliže chránící reakce je nižší alkylace, tato reakce se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo karboxykarbonylovou skupinu s dialkylsulfátem, jako je dimethylsulfát nebo diethylsulfát, konvenčním způsobem v přítomnosti báze podobné bázi popsané u 1. způsobu.

Po skončení reakce se žádané sloučeniny získají z reakční směsi konvenčními způsoby.

Příklad takové techniky zahrnuje: neutralizování reakční směsi; filtraci nerozpustných materiálů, pokud jsou přítomny; přidání vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou, například ethylacetátu; promytí organické fáze vodou; separaci organické fáze obsahující žádanou sloučeninu; sušení přes síran hořečnatý nebo podobně a konečně oddestilování rozpouštědla.

Jestliže to je nezbytné, takto získané sloučeniny se mohou dále oddělovat a čistit konvenčními způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo kombinací konvenčních způsobů pro separaci a čištění organických sloučenin, například absorpční chromarografií za použití silikagelu aluminy nebo Florisilu (hořčík—silikagel) jako nosiče a rozdělovači chromatografíí na

- 17CZ 284395 B6 nosiči jako je Cephadex LH-20 (produkt Pharmacia lne.), Amberlit XAD-11 (produkt Rohm & Haas Co.) elucí za použití vhodných elučních roztoků.

Reakce pro přípravu soli karboxylové kyseliny (1) V případě kovových solí karboxylové kyseliny.

Požadované kovové soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a/nebo karboxykarbonylovou skupinu s hydroxidy, uhličitany nebo pod. uvedeného kovu ve vodném rozpouštědle.

Příklady vodných rozpouštědel zahrnují vodu, alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; aceton; směs vody a jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel a výhodně směs hydrofilního organického rozpouštědla a vody.

Reakce se obvykle provádí při teplotě blízké teplotě místnosti, je-li to nezbytné, zahřívá se.

(2) V případě aminových solí karboxylové kyseliny

Požadované aminové soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), která má alespoň jednu karboxylovou skupinu a nebo karboxykarbonylovou skupinu s odpovídajícím aminem v rozpouštědle konvenčními způsoby.

Příklady použitých rozpouštědel zahrnují vodu; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol; ethery, jako je tetrahydrofuran; nitrily. jako je acetonitril; směs vody a jednoho nebo více těchto organických rozpouštědel, výhodně alkoholy.

(3) V případě solí aminokyseliny karboxylové kyseliny

Požadované soli aminokyseliny se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), který má alespoň jednu volnou karboxylovou kyselinu s odpovídající aminokyselinou ve vhodném rozpouštědle.

Příklady použitých vodných rozpouštědel zahrnují vodu; alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran a směsi vody a jednoho nebo více těchto rozpouštědel.

Reakce se obvykle provádí za zahřívání, výhodné při teplotě 50 'C až 60 °C.

Estery nebo jiné deriváty hydroxylové skupiny se připraví zodpovídajících sloučenin podle jednoho z následujících způsobů:

Způsob A

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu hydroxylovou skupinu s 1 až 4 ekvivalenty (výhodně 2 až 3 ekvivalenty) sloučeniny obecného vzorce

R¹²-X’ nebo R^l2-O-R’ ve kterém R¹² znamená acylskupinu, v rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.

Ve výše uvedeném vzorci R¹² znamená odpovídající zbytek esteru nebo jiného derivátu aX* znamená odcházející skupinu. Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu odcházející skupiny, s tím, že tato skupina je schopná obecně odcházet jako nukleoflní skupina. Příklady

- 18CZ 284395 B6 vhodných odcházejících skupin zahrnují atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod; nižší alkoxykarbonyloxyskupinu, jako je methoxykarbonyloxy nebo ethoxykarbonyloxy; halogenovanou alkylkarbonyloxyskupinu, jako je chloracetyloxy, dichloracetyloxy, trichloracetyloxy nebo trifluoracetyloxy; nižší alkansulfonyloxyskupinu, jako je methansulfonyloxy nebo ethansulfonyloxy, halogen-nižší alkansulfonyloxyskupinu jako je trifluormethansulfonyloxy nebo pentafluorethansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, jako je benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo p-nitrobenzensulfonyloxy, výhodněji atom halogenu, halogen-nižší alkansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxyskupinu.

Jako příklady sloučeniny, která má obecný vzorec R¹²-X, přicházejí zde v úvahu acylhalogenidy, jako alifatické acylhalogenidy (například acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylchlorid, valerylchlorid a hexanoylchlorid) nižší alkoxykarbonylhalogenidy (například methoxykarbonylchlorid, methoxykarbonylbromid, ethoxykarbonylchlorid, propoxykarbonylchlorid, butoxykarbonylchlorid a hexyloxykarbonylchlorid) nebo arylkarbonylhalogenidy (například benzoylchlorid, benzoylbromid a naftoylchlorid); silylhalogenidy, jako je trimethylsilylchlorid nebo triethylsilylbromid; aralkylhalogenidy, jako je benzylchlorid nebo benzyibromid a karbonyloxynižší alkylhalogenidy, jako je pivaloyloxymethylchlorid nebo ethoxykarbonyloxymethylchlorid.

Jako příklady sloučeniny, která má obecný vzorec R^I2-O-R¹², zde přicházejí v úvahu anhydridy alifatických karboxylových kyselin, jako je anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny valerové nebo anhydrid kyseliny hexanové a směsné anhydridy, jako je anhydrid kyseliny octové a kyseliny mravenčí.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použitého rozpouštědla, s tím, že nemá mít nepříznivý vliv na reakci a že má výchozí materiály alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako je hexan nebo heptan; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; estery, jako je ethylformiát, ethylacetát. propylacetát, butylacetát nebo diethylkarbonát, ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether; nitrily, jako je acetonitril nebo isobutyronitril a amidy, jako je formamid, N,Ndimethylformamid. N,N—dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon. N-methylpyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Zde neplatí žádné zvláštní omezení na povahu použité báze, s tím, že tato báze může být použita při běžné reakci. Příklady vhodných bází zahrnují organické báze, jako je N-methylmorfolin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, N-methylpiperidin, pyridin, 4-pyrrolidinopyridin, pikolin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, 2,6-di(terc.butyl)—4methylpyridin, chinolin, Ν,Ν-dimethylanilin a N,N-diethylanilin.

Reakce se může provádět za použití katalytického množství 4-(N,N'-dimethylamino)pyridinu nebo 4-pynolidinpyridinu, společně s ostatními bázemi. Za účelem efektivního průběhu reakce se do reakční směsi přidávají kvartémí amoniové soli, jako je benzyltriethylammoniumchlorid nebo tetrabutylammoniumchlorid; crown-ethery, jako je dibenzo-18-crown-6 nebo podobná činidla.

Reakce se provádí při teplotě od -20 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla, výhodně od 0 °C do teploty refluxu použitého rozpouštědla.

Doba reakce je závislá zejména na reakční teplotě, na povaze výchozích materiálů, bázi a použitém rozpouštědle, obvykle však je reakce dokončena během 10 minut až 3 dnů, výhodně během 1 až 6 hodin.

- 19CZ 284395 B6

Způsob B

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu hydroxylovou skupinu se sloučeninou obecného vzorce

R¹²-OH kde R¹² znamená acylskupinu a, ve výše uvedeném vzorci, má R¹² význam jako uvedený shora, v rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze a za přítomnosti shora uvedeného kondenzačního činidla.

Použité rozpouštědlo je shodné s rozpouštědlem použitým ve 2. způsobu.

Použitá báze je shodná s bází použitou ve způsobu A.

Doba reakce je závislá zejména na reakční teplotě, na povaze výchozích materiálů, bázi a použitém rozpouštědle, obvykle však je reakce dokončena během 10 minut až 3 dnů, výhodně během 30 minut do 1 dne.

Způsob C

R^I2-OH kde R¹² znamená acylskupinu a, ve výše uvedeném vzorci, má R¹² význam uvedený shora, v rozpouštědle v přítomnosti diaikylhalogenovaného fosfátu, jako je diethylchlorfosfát a báze.

Použité rozpouštědlo je shodné s rozpouštědlem použitým ve 3. způsobu.

Použitá báze je shodná s bází použitou ve způsobu A.

Reakce se provádí při teplotě od -20 °C do refluxní teploty použitého rozpouštědla, výhodně od teploty místnosti do 50 °C.

Doba reakce je závislá zejména na reakční teplotě, na povaze výchozích materiálů, činidlech a použitém rozpouštědle, obvykle však je reakce dokončena během 10 minut až 3 dnů. výhodně během 30 minut do 1 dne.

Způsob D

Při tomto způsobu reaguje sloučenina obecného vzorce (I), která má alespoň jednu hydroxylovou skupinu, v případě nižší alkylace, s dialkylsulfátem, jako je dimethylsulfát nebo diethylsulfát v přítomnosti báze.

Použitou bází jsou výhodně hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid litný.

-20CZ 284395 B6

Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 120 °C (výhodně 20 °C až 80 °C) a dokončí se během 1 až 24 hodin (výhodně 1 až 16 hodin).

Příklad takové techniky zahrnuje: neutralizování reakční směsi; filtraci nerozpustných materiálů, pokud jsou přítomny; přidání vody a rozpouštědla nemísitelného s vodou, například ethylacetátu; separaci organické fáze obsahující žádanou sloučeninu po promytí; sušení přes síran hořečnatý nebo podobně a konečně oddestilování rozpouštědla.

Jestliže to je nezbytné, takto získané sloučeniny se mohou dále oddělovat a čistit konvenčními způsoby, například rekrystalizací, přesrážením nebo kombinací konvenčních způsobů pro separaci a čištění organických sloučenin, například absorpční chromarografií za použití silikagelu, aluminy nebo Florisilu (hořčík-silikagel) jako nosiče a rozdělovači chromatografii na nosiči jako je Cephadex LH-20 (produkt Pharmacia lne.), Amberlit XAD-11 (produkt Rohm & Haas Co.) anebo Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Kasei Co.)

Experimentální metody pro stanovení účinků vynálezu.

Použili se bílí králíci o hmotnosti 2 až 3 kg z Nového Zélandu.

Podle způsobu popsaném Kuriharou a kol. [Ophthalmologic Pharmacology 4, 62-64, (1990)]. model oční hypertenze se připravil za účelem vyzkoušení účinku testovaných sloučenin pro snížení očního tlaku. Po anestézii urethanem se stanovil oční tlak u zkoušeného králíka za použití tonometru (Alcon Applanation Pneumatonogryphy).

Po aplikaci lokálního anestetika do očí králíka nakapáním 0,1 ml 5 % roztoku chloridu sodného bylo vstřiknuto do sklivce pomoci injekční stříkačky. 30 minut po injekci, když byla potvrzena oční hypertenze, bylo aplikováno 50 μΐ vzorku roztoku nakapáním. Oční tlak byl sledován 2 hodiny v intervalu 30 minut.

Výsledek

Plocha mezi křivkou očního tlaku získaného z kontrolní skupiny bez aplikace léčiva a křivkou získanou ze skupiny po aplikaci léku a maximální hodnota sníženého očního tlaku byly počítány s cílem sledovat efekt snížení očního tlaku.

Jak je vidět z tabulky 1, kompozice podle předkládaného vynálezu vykazovala vynikající účinek na sníženi očního tlaku.

-21 CZ 284395 B6

Tabulka 1 Účinek na snížení očního tlaku

Sloučenina	Aplikovaná koncentrace (%)	AUC (mmHg/hod.)	Maximální hodnota snížení očního tlaku (mmHg)
Sloučenina A	1,0	11,18	9,8
Sloučenina B	1,0	3,21	2,6
Sloučenina C	1,0	3,98	2,7
Sloučenina D	0,2	6,21	6,4
Sloučenina E	1,0	4,90	7,6
Sloučenina F	1,0	4,93	4,7
Sloučenina G	1,0	5.45	8,6
Sloučenina H	1,0	5,58	8,6
Sloučenina I	1,0		7,3
DUP 753	1,0	0,28	1,3
DUP 753	3,0	2,38	3,5

Sloučenina A

Sloučenina B

Sloučenina D

Sloučenina E

Sloučenina F

-22CZ 284395 B6

Sloučenina H

Sloučenina I

Jak bylo uvedeno shora, nové prostředky pro oční kapky podle předkládaného vynálezu mají výborný účinek pro snižování očního tlaku a nejsou toxické, a proto jsou vhodné jako prostředky pro snižování očního tlaku a/nebo jako terapeutické prostředky pro léčení glaukomu.

Dále, jelikož nové prostředky pro oční kapky podle předkládaného vynálezu mají výborný účinek pro snižování očního tlaku a nejsou toxické, jsou proto výhodné pro použití jako prostředky pro snižování očního tlaku a/nebo jako terapeutické prostředky pro léčení glaukomu.

Dále, jelikož nové prostředky pro oční kapky podle předkládaného vynálezu mají výborný účinek pro snižování očního tlaku a nejsou toxické, jsou proto vhodné pro podání savcům pro léčení oční hypertenze a/nebo glaukomu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v léčivých formách pro oftalmologické použití, které jsou vhodné pro lokální použití do očí, jako jsou roztoky, suspenze, gely, masti a pevné čípky.

Léčivé přípravky mohou obsahovat od nejnižší hranice 0,01 %. výhodně od 0,1 % do nejvyšší hranice 10 %, výhodně 5 % aktivní složky.

Dále ke sloučeninám podle předkládaného vynálezu, přípravky mohou obsahovat β-blokátor, jako je timololmaleát nebo parasympatometické činidlo, jako je pilocarpin.

Jakýkoliv netoxický anorganický nebo organický nosič pro farmaceutické použití může být výhodně smíchán do formy léčivého přípravku obsahující aktivní kompozici.

Jako typické, farmaceuticky přijatelné nosiče se zde uvádějí: voda; směsné rozpouštědlo vody s vodou mísitelným rozpouštědlem, jako je nižší alkanol nebo aralkanol; rostlinný olej; polyalkylenglykol; želé na ropné bázi; ethylcelulóza; ethyloleát; karboxymethylcelulóza; polyvinylpyrrolidon; isopropylmyristát a ostatní farmaceuticky přijatelné nosiče. Farmaceutický přípravek může obsahovat netoxická aditiva, zahrnující emulgátory, antiseptika, smáčedla avehikula; například polytehylenglykol 200, 300, 400 a 600; karbowax 1000, 1500, 4000, 6000 a 10000; phydroxybenzoáty, jako je methyl p-hydroxybenzoát a propyl p-hydroxybenzoát; kvartémí amoniové sloučeniny, které jsou známé baktericidním účinkem a které nejsou toxické při použití (například benzetoniumchlorid a benzalkoniumchlorid), antibakteriální léčiva, jako je fenylmerkurát; thimerosal; methylparaben; propylparaben; benzylalkohol; fenylethanol; pufry, jako je chlorid sodný, boritan sodný, octan sodný, pufrové substance typu kyseliny glukonové; sorbitan monolaurát; triethanolamin; polyoxyethylensorbitan monopalmitát; dioktylsodium sulfosukcinát; monothioglycerol; thiosorbitol; ethylendiamintetraacetát.

CZ 284395 B6

Vhodná vehikula pro oftalmologické použití mohou být použita jako nosičové substance pro předkládaný vynález. Jako nosiče jsou zde uvedeny: standartní fosfátová pufrová vehikula (například fosforečnan sodný a fosforečnan draselný); isotonická borátová vehikula; isotonická vehikula chloridu sodného a isotonická vehikula borátu sodného.

Alternativně může být léčivý přípravek může být použit ve formě tuhých čípků, které mohou zůstat téměř v dokonalé formě po podání, nebo biodegradovatelných čípků, které se mohou rozpustit v slzném prostředí nebo desintegrovat jakýmkoliv jiným způsobem.

Aktivní složka podle předkládaného vynálezu se použije obvykle v dávce obsahující od 0,01 mg do 50 mg, výhodně 20 mg složky na kg hmotnosti. V závislosti na denní požadované dávce, podání může být provedeno v jedné dávce nebo v několika dávkách.

Příklady provedení vynálezu

Preparativní příklady a referenční příklady uvedené dále vysvětlují blíže předkládaný vynález, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezuj í.

Preparativní příklad 1

Příprava očních kapek Sloučenina A Hydrogenfosforečnan sodný Dihydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný Methyl p-hydroxybenzoát Propyl p-hydroxybenzoát Sterilizovaná vyčištěná voda Hydroxid sodný	0,002 g 0,716 g 0,728 g 0,400 g 0,026 g 0,014 g přiměřené množství přiměřené množství
Celkem	100 ml

Po úpravě pH na hodnotu 7,0 se kapalné oční kapky připraví obvyklými způsoby.

Preparativní příklad 2

Příprava očních kapek Sloučenina A Hydrogenfosforečnan sodný Dihydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný Benzethoniumchlorid Sterilizovaná vyčištěná voda	0,002 g 0,500 g 1,100 g 0,300 g 0,010 g přiměřené množství
Celkem	100 ml

Preparativní příklad 3

Příprava očních kapek

Sloučenina A

Hydrogenfosforečnan sodný

Dihydrogenfosforečnan sodný

Chlorid sodný % benzalkoniumchloridový roztok

Sterilizovaná vyčištěná voda

Celkem

0,002 g

0,400 g

1,000 g

0,690 g

100 μΐ přiměřené množství

100 ml

Referenční příklad 1

4- (l-Hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-[4-(2-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol-5-karboxylová kyselina

K 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidového roztoku obsahující 1.0 g ethyl(l-hydroxy-l-methylethy|)-2-propylimidazol-4-karboxylátu se přidá 0.20 g 55 % hydridu sodného v oleji.

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a k reakční směsi se po kapkách přidá 20 ml roztoku Ν,Ν-dimethylacetamidu obsahující 1,95 g 4-(2-trityitetrazol-5-yl)benzylbromidu.

Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se ethylacetát a voda a ethylacetátová vrstva se oddělí. Extrahovaný roztok se promyje vodou, suší se přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového systému hexan-ethy lacetát (1:1) a získá se 1,51 g krystalického 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-[4-(2-trityltetrazol-

5- yl)benzyl]imidazol-5-karboxylátu.

Teplota tání: 187-189 °C.

NMR spektrum (CDC1₃) ppm:

0,98 (3H. t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1.68 (6H, s). 1.65-1,78 (2H. m). 2,66 (2H. t. J = 8Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,53 (2H, s), 5,78 (1H, s), 7.04 (2H, d. J = 8Hz), 7,17-7,41 (15H, m), 8,13 (2H, d,J = 8Hz).

Ve směsném roztoku 15 ml kyseliny octové s 5 ml vody se rozpustí 1,40 g sloučeniny připravené výše. Roztok se míchá 3,5 hodiny při 60 °C a potom se ochladí a sraženina se odfiltruje. Malé množství zbývající kyseliny octové a vody se oddestiluje azeotropickou destilací s toluenem. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového systému methanol-methylenchlorid (1 :4) a získá se 0,78 g lepkavého ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-[4-(2-tetrazol-5-yl)benzyl]imidazol-5-karboxylátu.

Ke 12 ml dioxanového roztoku obsahujícího 0,78 g uvedené sloučeniny se přidá 11 ml vody obsahující 0,486 g monohydrátu hydroxidu litného a směs se míchá při teplotě místnosti 4,5 hodiny. Dioxan se oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku vodného roztoku se přidá 11,6 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Potom se přidá chlorid sodný. Žádaná sloučenina se

-25 CZ 284395 B6 extrahuje ethylacetátem. Extrahovaný roztok se suší přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se krystalický zbytek. Po filtraci s isopropyletherem se získá 0,41 g žádané sloučeniny.

Teplota tání: 194-196°C

NMR spektrum (DMSO-d6) ppm:

0,89 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,58 (6H, s), 1,62 (2H, sextet, J = 7,5Hz), 2,63 (2H, t, J = 8,5Hz), 5,71 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,5Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5Hz)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího derivátu kde buď:

(i) X znamená skupinu obecného vzorce Y (Y) a ve kterém R¹ znamená alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce R³-A-B-, kde

R⁵ znamená atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v jednom nebo více kruzích, alkylkarbonylskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, halogenalkylkarbonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a je substituována alespoň jedním atomem halogenu, karboxylovanou alkylkarbonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aje substituována karboxyskupinou nebo alkoxyalkylkarbonylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku aje substituována alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, A znamená atom kyslíku nebo atom síry a B znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-26CZ 284395 B6

R² znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde

R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R⁷ a R⁸jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylskupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku v jednom nebo více kruzích, arylskupinu zahrnující aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je případně kondenzována s cykloalkylskupinou obsahující 3 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylskupinu zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituována 1 až 3 aromatickými uhlovodíkovými skupinami obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, kde uvedené aromatické skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, kyanoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo atomy halogenu,

R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CON(R⁹) (R¹⁰), kde

R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který· zahrnuje skupinu substituentú I nebo

R² a R³ společně znamenají skupinu obecného vzorce -CH=CH-CH=C(CO₂H)-,

R⁴ znamená karboxylovou skupinu, karboxykarbonylovou skupinu nebo tetrazolyl-5-ylovou skupinu a substituent skupiny I zahrnuje arylové skupiny zahrnující aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je případně kondenzovaná s cykloalkylskupinou obsahující 3 až 10 atomů uhlíku,

5- nebo 6-členné heteroaromatické cyklické skupiny obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy kyslíku, dusíku a síry, atomy halogenu, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, aminoskupiny, alkylkarbonylamidoskupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a arylkarbonylamidovou skupinu, kde uvedená arylová skupina je aromatická uhlovodíková skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkylskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, aromatické uhlovodíkové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku a atomy halogenu nebo

-27CZ 284395 B6 (ii) X znamená skupinu obecného vzorce Z (Z) a ve kterém R¹ znamená propylskupinu,

R² znamená l-hydroxy-l-methylethylskupinu a

R³ znamená karboxyskupinu a kde sloučenina obecného vzorce I obsahuje hydroxyskupinu, uvedené farmaceuticky přijatelné deriváty jsou deriváty, ve kterých je hydroxyskupina chráněna substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje alkylkarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, arylkarbonylové skupiny, ve kterých je arylová skupina aromatická uhlovodíková skupina obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná neboje substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje alkylové skupiny obsahující l až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, aromatické uhlovodíkové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku a atomy halogenu, tetrahydropyranylové, tetrahydrothiopyranylové, tetrahydrofuranylové a tetrahydrothiofuranylové skupiny, kde uvedené skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituované atomem bromu nebo methoxyskupinou, trialkylsilylové skupiny, kde každá alkylová skupina je stejná nebo různá a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, silylové skupiny obsahující 1 nebo 2 alkylové substituenty obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a 1 nebo 2 arylové substituenty, které jsou aromatické uhlovodíkové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkoxymethylové skupiny, kde uvedené alkoxyskupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxymethylové skupiny, kde uvedená alkoxyalkoxylová skupina zahrnuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxymethylové skupiny, kde uvedená halogenalkoxylová skupina zahrnuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, ethylskupiny, které jsou subsituované alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alespoň jedním atomem halogenu, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, kde uvedená alkoxyskupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu nebo trialkylsilylovou skupinou, ve které alkylové skupiny jsou stejné nebo různé a každá znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonylové skupiny, kde uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a uvedená arylová část obsahuje aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14

-28CZ 284395 B6 atomů uhíku, která je nesubstituovaná neboje substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a nitroskupiny,

1 -(alkyIkarbonyloxyjalkylové skupiny, kde uvedená alkylkarbonylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, l-(arylkarbonyloxy)alkylové skupiny, kde arylová část zahrnuje aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, l-(cykloalkylkarbonyl)alkylové skupiny, kde uvedená cykloalkylkarbonylová část obsahuje 4 až 11 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)alkylové skupiny, kde uvedená alkoxykarbonylová část obsahuje

2 až 7 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, [(5-aryl nebo 5-alkyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylové skupiny, kde uvedené alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a uvedené arylové skupiny jsou fenylové skupiny, které jsou případně substituovány alkylskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu, ftalidylové skupiny.

zbytky aminokyseliny schopné tvořit ester, karbamoylové skupiny, mono a dialkylkarbamoylové skupiny, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a l-(alkylkarbonyloxy)alkoxykarbonylové skupiny, kde uvedená alkylkarbonyloxylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku a uvedená alkoxykarbonylová část obsahuje 2 až 7 atomů uhlíku a kde sloučenina obecného vzorce I obsahuje karboxyskupinu nebo karboxykarbonylovou skupinu a uvedené farmaceuticky přijatelné deriváty jsou deriváty, ve kterých je karboxyskupina nebe karboxykarbonylová skupina chráněna substituentem vybraným ze skupiny zahrnující alkylskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylové skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituované alespoň jedním atomem halogenu, hydroxyalkylové skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou alespoň jednou hydroxyskupinou, alkylkarbonvlalkylové skupiny, kde uvedená alkylkarbonylová část obsahuje 1 až 7 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, trialkylsilylové skupiny, kde každá alkylová skupina je stejná nebo různá a obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, silylové skupiny obsahující jeden nebo dva alkylové substituenty obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a 1 nebo 2 arylové substituenty, které jsou aromatické uhlovodíkové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, aralkylové skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná 1 až 3 aromatickými uhlovodíkovými skupinami obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, kde uvedené aromatické skupiny jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, kyano

-29CZ 284395 B6 skupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku a atomy halogenu, alkoxyalkylové skupiny, kde uvedená alkoxylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a uvedená alky lová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkylové skupiny, kde uvedená alkoxyalkoxylová skupina zahrnuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyalkylové skupiny, kde uvedená arylová část zahrnuje aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkoxyalkylové skupiny, kde uvedená halogenalkoxylová část zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná alespoň jedním atomem halogenu a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkylové skupiny, kde uvedená alkoxykarbonylová část obsahuje 2 až 7 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoalkylové skupiny, kde uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthiomethvlové skupiny, kde uvedená alkylthiová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, ary lthiomethy lové skupiny, kde uvedená arylová část obsahuje aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, alkylsulfonylalky lové skupiny, kde uvedená alkylsulfonylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a může být případně substituována atomem halogenu, arylsulfonylalkylové skupiny, kde uvedená arylová část zahrnuje aromatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, která může být případně substituována alkylskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a uvedená alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, ftalidylové skupiny, aromatické uhlovodíkové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, aromatické uhlovodíkové skupiny obsahující 5 až 14 atomů uhlíku a atomy halogenu, karboxyalkylové skupiny, zahrnující alky lovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná karboxyskupinou a zbytky aminokyseliny schopné tvořit amid, pro přípravu léčiva pro léčení oční hypertenze a/nebo glaukomu.

2. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená skupinu obecného vzorce Y definovanou v předchozím nároku a R¹ znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylskupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.

3. Použití podle nároku 2 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R¹ znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

-30CZ 284395 B6

4. Použití podle nároku 3 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.

5. Použití podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená skupinu obecného vzorce Y definované v předchozích nárocích a R² znamená skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů vodíku a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

6. Použití podle nároku 5 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R² znamená skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

7. Použití podle nároku 6 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R² znamená skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

8. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 sloučeniny obecného vzorce (I) definované v předchozích nárocích, kde X znamená skupinu obecného vzorce Y a R^J znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CON(R⁹)(R¹⁰), kde R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo nižší alkylskupinu.

9. Použití podle nároku 8 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R³ znamená karboxyskupinu.

10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde X znamená skupinu obecného vzorce Y a R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu.

11. Použití podle nároku 10 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu.

12. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde

X znamená skupinu obecného vzorce Y definovanou v předchozích nárocích,

R¹ znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-31 CZ 284395 B6

R² znamená alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R³ znamená karboxyskupinu a

R⁴ znamená karboxyskupinu, karboxykarbonylskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího derivátu pro přípravu léčiva pro léčení oční hypertenze a/nebo glaukomu.

13. Použití podle nároku 12 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R¹ znamená alkylskupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku.

14. Použití podle nároku 12 nebo nároku 13 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R² znamená skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷a R⁸ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

15. Použití podle nároku 14 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R² znamená skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶znamená hydroxyskupinu a R⁷a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

16. Použití podle nároku 15 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R² znamená skupinu obecného vzorce -C(R⁶)(R⁷)(R⁸), kde R⁶ znamená hydroxyskupinu a R⁷a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku.

17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 12 až 16 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R⁴ znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu.

18. Použití podle nároku 17 sloučeniny obecného vzorce I definované v předchozích nárocích, kde R⁴ znamená tetrazol-5-yl skupinu.

19. Použití sloučeniny následujících vzorců:

-32CZ 284395 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího derivátu pro přípravu léčiva vhodného pro léčení oční hypertenze nebo glaukomu.

20. Použití sloučeniny následujících obecných vzorců:

-33CZ 284395 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího derivátu pro přípravu léčiva vhodného pro léčení oční hypertenze nebo glaukomu.

5

21. Použití sloučeniny následujícího obecného vzorce:

nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího derivátu pro přípravu léčiva pro léčení oční io hypertenze nebo glaukomu.

22. Použití sloučeniny následujícího obecného vzorce:

-34CZ 284395 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího derivátu pro přípravu léčiva vhodného pro léčbu oční hypertenze nebo glaukomu.

23. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, kde léčivo je formulováno jako oční 5 kapky.