ES2221872T3 - Agente para la disminucion de la tension ocular. - Google Patents
Agente para la disminucion de la tension ocular.Info
- Publication number
- ES2221872T3 ES2221872T3 ES01102527T ES01102527T ES2221872T3 ES 2221872 T3 ES2221872 T3 ES 2221872T3 ES 01102527 T ES01102527 T ES 01102527T ES 01102527 T ES01102527 T ES 01102527T ES 2221872 T3 ES2221872 T3 ES 2221872T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- salt
- hskip0
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto de **fórmula** en la que R1 representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo de fórmula -C(R6)(R7)(R8) en la que R6 representa un grupo hidroxilo y R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo carboxilo; y R4 representa un grupo carboxilo, un grupo carboxicarbonilo o un grupo tetrazol-5-ilo; o una sal farmacológicamente aceptable o un éster derivado del mismo, en la fabricación de un medicamento adecuado para la aplicación local en los ojos para el tratamiento, en combinación con un a-bloqueante, de la hipertensión ocular y/o glaucoma.
Description
Agente para la disminución de la tensión
ocular.
La presente invención se refiere a un excelente
agente para la disminución de la tensión ocular y/o un agente
terapéutico en gotas oculares para el glaucoma y/o se refiere a su
uso como un agente para disminuir la tensión ocular y/o un agente
terapéutico en gotas oculares para el glaucoma.
Hasta ahora, se ha descrito en varios trabajos el
uso de un inhibidor de la angiotensina II con el objetivo de
disminuir la tensión ocular. Sin embargo, sólo hay algunos pocos
casos en los que el efecto haya sido certificado con el actual
experimento, y sólo ha sido descrito el uso oral del inhibidor.
Por otro lado, si el inhibidor se usa sólo con el
objetivo de disminuir la tensión ocular, puede ser preferible su
aplicación local debido a sus menores reacciones adversas y al
hecho de que esto sea deseable. En la Publicación Internacional WO
91/15206, se describe la aplicación local, por gotas en los ojos,
de inhibidores de angiotensina II (en particular, el
DUP-753 de la fórmula siguiente) para la terapia de
la hipertensión ocular.
- DUP-753
Sin embargo, con el fin de utilizar el inhibidor
en forma de gotas para los ojos, el efecto de administrar el
inhibidor como gotas para los ojos en la invención descrita en la
anterior Publicación Internacional no fue suficiente para utilizar
el inhibidor como medicamento.
La patente
US-A-5219856 también describe
inhibidores de la angiotensina II para su uso en el tratamiento de
la hipertensión ocular y el glaucoma, aunque son estructuralmente
más diferentes de los compuestos utilizados en la presente
invención que los descritos en la Publicación Internacional WO
91/15206.
G. A. Mathis y col. de CIBA Vision Ophtha han
descrito en la reunión anual de "The Association for Research in
Vision y Ophthalmology" llevada a cabo en Florida entre el 1 y
el 6 de Mayo de 1994, aunque después de la fecha de prioridad de la
presente invención, que la aplicación ocular de los inhibidores de
angiotensina II, CGP 48933 y CGP 49870, muestra una actividad de
disminución de la tensión ocular; y los resúmenes incluyendo esta
descripción se publicaron en fecha del 15 de Marzo de 1994.
También después de la fecha de prioridad de la
presente invención, se publicaron las patentes
EP-A-603001 y
EP-A-573218 en las que se describen
composiciones inyectables en las que los componentes activos son
algunos de los compuestos utilizados en el nuevo uso de la presente
invención.
Durante largo tiempo, los presentes inventores
han estudiado intensamente un nuevo agente para la disminución de
la tensión ocular y/o un agente terapéutico para el glaucoma en
gotas para los ojos y/o sus usos como un agente para la disminución
de la tensión ocular y/o un agente terapéutico para el glaucoma en
gotas para los ojos, y además un método de tratamiento médico para
la administración del agente a los mamíferos con hipertensión
ocular y/o enfermedades de glaucoma. Nuestro estudio dio lugar al
descubrimiento de que nuestras nuevas composiciones mostraban una
excelente disminución de la tensión ocular y/o un efecto
terapéutico para el glaucoma incluso mediante su aplicación local,
tal como gotas para los ojos, sin reacciones adversas, y dio lugar a
la presente invención.
En un primer aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I):
en la
que
R^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y
6 átomos de carbono;
R^{2} representa un grupo de fórmula
-C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) en la que
R^{6} representa un grupo hidroxilo y R^{7} y R^{8} son
iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo
alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono;
R^{3} representa un grupo carboxilo; y
R^{4} representa un grupo carboxilo, un grupo
carboxicarbonilo o un grupo
tetrazol-5-ilo;
o una sal farmacológicamente aceptable, o un
éster derivado del mismo, en la fabricación de un medicamento
adecuado para la aplicación local a los ojos para el tratamiento,
en combinación con un \beta-bloqueante, de la
hipertensión ocular y/o el glaucoma
En un segundo aspecto de la presente invención,
se proporciona un medicamento formulado como gotas para los ojos
adecuadas para la aplicación local a los ojos que comprende una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I), tal como
se ha definido anteriormente, o una sal farmacológicamente aceptable
o un éster derivado del mismo y una cantidad efectiva de un
\beta-bloqueante para su uso en el tratamiento de
la hipertensión ocular y/o glaucoma.
Entre los compuestos de la fórmula (I)
anteriormente citados capaces de ser utilizados en la fabricación de
un medicamento adecuado para su aplicación local a los ojos para el
tratamiento médico de las enfermedades de hipertensión ocular y/o
glaucoma de acuerdo con la invención, y/o en un medicamento
formulado como gotas para los ojos adecuadas para la aplicación
local a los ojos para su uso en el tratamiento de la tensión ocular
y/o glaucoma, los compuestos preferidos son aquellos en los
que:
(1)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono;
(2)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono;
(3)
\hskip0,5cmR^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo, y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono;
(4)
\hskip0,5cmR^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo 1 ó 2 átomos de carbono;
(5)
\hskip0,5cmR^{2} representa un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo;
(6)
\hskip0,5cmR^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(7)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(8)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazol-5-ilo;
(9)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(10)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo 1 ó 2 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un carboxilo o un grupo tetrazol-5-ilo;
(11)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo 1 ó 2 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(12)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazol-5-ilo;
(13)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(14)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazol-5-ilo;
(15)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(16)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono: R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo 1 ó 2 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo carboxilo o un grupo tetrazol-5-ilo;
(17)
\hskip0,5cmR^{1} representa un grupo alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono; R^{2} representa un grupo de fórmula: -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) (en la que R^{6} representa un grupo hidroxilo; y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo conteniendo 1 ó 2 átomos de carbono); R^{3} representa un grupo carboxilo; y R^{4} representa un grupo tetrazol-5-ilo;
(18)
\hskip0,5cmUn compuesto de la fórmula siguiente:
(19)
\hskip0,5cmUn compuesto de la fórmula siguiente:
En la anterior fórmula general (I):
En la definición de R^{1}, R^{7} y R^{8},
el grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo entre 1 y 6
átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, s-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo,
2-metilbutilo, neopentilo,
1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo,
4-metilpentilo, 3-metilpentilo,
2-metilpentilo, 1-metilpentilo,
3,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo; y
preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono. Más preferiblemente,
R^{1} significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono y el término "grupo
alquilo" utilizado en la definición de R^{7} y R^{8}
significa un grupo alquilo de cadena lineal conteniendo 1 ó 2
átomos de carbono.
El término "sal farmacológicamente
aceptable" significa las sales que pueden producirse a partir de
un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención.
Dichos tipos de sales que se toman en especial consideración son:
una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo,
sal de sodio, sal de potasio y sal de litio), una sal de metal
terroso alcalino (por ejemplo, sal de calcio y sal de magnesio),
sal de aluminio o sal de hierro; una sal de amina tal como una sal
inorgánica (por ejemplo, sal amónica) o una sal orgánica (por
ejemplo, sal de tert-octilamina, sal de
dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de alquil
fenilglicinato, sal de etilendiamina, sal de
N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de
dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaina,
sal de procaina, sal de dietanolamina, sal de
N-bencilfenetilamina, sal de piperacina, sal de
tetrametilamonio y sal de
tris(hidroximetil)aminometano); una sal de ácido
inorgánico tal como una sal de ácido hidrohálico (por ejemplo, sal
de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico y sal de ácido
yodídrico), ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; una
sal de ácido orgánico tal como un ácido alcansulfónico inferior
(por ejemplo, sal de ácido metansulfónico, sal de ácido
trifluorometansulfónico y sal de ácido etansulfónico), un ácido
arilsulfónico (por ejemplo, sal de ácido bencenosulfónico y sal de
ácido p-toluensulfónico), una sal de ácido acético,
una sal de ácido málico, una sal de ácido fumárico, una sal de
ácido succínico, una sal de ácido cítrico, una sal de ácido
tartárico, una sal de ácido oxálico y una sal de ácido maleico; y
una sal de amino ácido (por ejemplo, sal de glicina, sal de lisina,
sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico y sal de
ácido aspártico).
Cuando los compuestos de fórmula (I) de la
invención se dejan en reposo a la atmósfera o se recristalizan,
éstos forman algunas veces un compuesto hidrato en base a su
absorción de agua o hidratación. La presente invención también cubre
dichas sales.
El término "ésteres u otros derivados"
significa aquellos derivados de los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención que tienen al menos un grupo hidroxilo, que
pueden ser derivados por modificación con un "grupo de protección
convencional" o con un "grupo protector capaz de ser eliminado
por métodos biológicos tales como una reacción enzimática in
vivo"; y/o que, cuando los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención tienen al menos un grupo carboxilo o un grupo
carboxicarbonilo, pueden ser derivados por modificación con un
"grupo protector convencional" o con un "grupo protector
capaz de ser eliminado por métodos biológicos tales como una
reacción enzimática in vivo", o dicho término significa
una amida de dicho grupo carboxilo o de dicho grupo
carboxicarbonilo.
El término "grupo protector convencional"
significa un grupo protector capaz de ser eliminado por métodos
químicos tales como reducción o hidrólisis. Como "grupo protector
convencional" de un "grupo hidroxilo" se toman en
consideración: un "grupo acilo alifático" que significa un
"grupo alquilcarbonilo" tal como, por ejemplo, formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo,
valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo,
3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo,
3-etiloctanoilo,
3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo,
tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo,
1-metilpentadecanoilo,
14-metilpentadecanoilo,
13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo,
15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo,
1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo o
heneicosanoilo, un "grupo alquilcarbonilo carboxilado" tal como
succinoilo, glutaroilo o adipoilo, un "grupo halógeno
alquilcarbonilo inferior" tal como cloroacetilo, dicloroacetilo,
tricloroacetilo o trifluoroacetilo, un "grupo alcoxi
inferior-alquilcarbonilo inferior" tal como
metoxiacetilo, o un "grupo alquilcarbonilo insaturado" tal
como
(E)-2-metil-2-butenoilo,
y preferiblemente un "grupo alquilcarbonilo"; un "grupo acil
aromático" que significa por ejemplo, un "grupo
arilocarbonilo" tal como benzoilo,
\alpha-naftoilo o
\beta-naftoilo, un "grupo
halogenoarilocarbonilo" tal como 2-bromobenzoilo
o 4-clorobenzoilo, un "grupo arilcarbonilo
alquilado inferior" tal como
2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo,
un "grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior" tal como
4-anisoilo, un "grupo arilcarbonilo
carboxilado" tal como 2-carboxibenzoilo,
3-carboxibenzoilo o
4-carboxibenzoilo, un "grupo arilcarbonilo
nitrado" tal como 4-nitrobenzoilo o
2-nitrobenzoilo, un "grupo arilcarbonilo
alcoxicarbonilado inferior" tal como
2-(metoxicarbonil)benzoilo, o un "grupo arilcarbonilo
arilado" tal como 4-fenilbenzoilo, y
preferiblemente un "grupo arilcarbonilo"; un "grupo
tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tal como
tetrahidropiran-2-ilo,
3-bromotetrahidropiran-2-ilo,
4-metoxitetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-2-ilo o
4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo;
un "grupo tetrahidrofuranoilo o tetrahidrotiofuranilo" tal
como tetrahidrofurano-2-ilo o
tetrahidrotiofuran-2-ilo; un
"grupo sililo" tal como un grupo tri(alquilo
inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo,
isopropildimetilsililo, tert-butildimetilsililo,
metildiisopropilsililo,
metildi-tert-butilsililo y
triisopropilsilil) o un grupo tri(alquilo
inferior)sililo sustituido por 1 ó 2 grupos arilo (por
ejemplo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo,
difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsilil); un "grupo
alcoximetilo" tal como un grupo alcoximetilo inferior (por
ejemplo, metoximetilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, perooximetilo y
tert-peroximetil), un grupo alcoximetilo alcoxilado
inferior (por ejemplo, 2-metoxietoximetil) o un
grupo halógeno-alcoximetilo inferior (por ejemplo,
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metil); un grupo
etilo sustituido tal como un grupo etilo alcoxilado inferior (por
ejemplo, 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi)etilo)
o un grupo etilo halogenado (por ejemplo,
2,2,2-tricloroetil); un "grupo aralquilo" que
significa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono
sustituido por 1 y 3 grupos arilo tal como bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
\alpha-naftilmetilo,
\beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo,
6-fenilhexilo,
\alpha-naftildifenilmetilo o
9-antrilometilo, o un grupo alquilo de entre 1 y 6
átomos de carbono sustituido por entre 1 y 3 grupos arilo, que está
sustituido por un alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro,
halógeno, ciano y/o alcoxicarbonilo, tal como
4-metilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
3,4,5-trimetilbencilo,
4-metoxibencilo,
4-metoxifenildifenilmetilo,
2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo,
4-clorobencilo, 4-bromobencilo,
4-cianobencilo,
4-cianobencildifenilmetilo,
bis(2-nitrofenil)metilo, piperonilo o
4-metoxicarbonilbencilo, preferiblemente un "grupo
aralquilo" en el que el grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos
de carbono, y más preferiblemente un grupo alquilo conteniendo
entre 1 y 4 átomos de carbono sustituido por 1 ó 2 grupos arilo; un
"grupo alcoxicarbonilo" tal como un grupo alcoxicarbonilo
inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
tert-peroxicarbonilo y isoperoxicarbonil) o un
grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido por halógeno o
tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
2-trimetilsililetoxicarbonil); un "grupo
alqueniloxicarbonilo" tal como viniloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo; y un "grupo aralquiloxicarbonilo" que puede
estar opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alcoxi inferiores o
nitro tales como benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo o
4-nitrobenciloxicarbonilo.
Como "grupo protector convencional" de un
"grupo carboxilo o de un grupo carboxicarbonilo" se tienen en
especial consideración: el anterior grupo alquilo de entre 1 y 6
átomos de carbono; un "grupo alquenilo inferior" el cual
significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada
conteniendo entre 2 y 6 átomos de carbono tal como etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-etil-2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-metil-2-butenilo,
1-metil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-etil-2-butenilo,
3-butenilo,
1-metil-3-butenilo,
2-metil-3-butenilo,
1-etil-3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-metil-2-pentenilo,
2-metil-2-pentenilo,
3-pentenilo,
1-metil-3-pentenilo,
2-metil-3-pentenilo,
4-pentenilo,
1-metil-4-pentenilo,
2-metil-4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo o
5-hexenilo, y preferiblemente un grupo alquenilo de
cadena lineal o ramificada conteniendo entre 3 y 5 átomos de
carbono; un "grupo alquinilo inferior" el cual significa un
grupo aquinilo de cadena lineal o ramificada conteniendo entre 2 y
6 átomos de carbono tales como etinilo, 2-propinilo,
1-metil-2-propinilo,
2-metil-2-propinilo,
2-etil-2-propinilo,
2-butinilo,
1-metil-2-butinilo,
2-metil-2-butinilo,
1-etil-2-butinilo,
3-butinilo,
1-metil-3-butinilo,
2-metil-3-butinilo,
1-etil-3-butinilo,
2-pentinilo,
1-metil-2-pentinilo,
2-metil-2-pentinilo,
3-pentinilo,
1-metil-3-pentinilo,
2-metil-3-pentinilo,
4-pentinilo,
1-metil-4-pentinilo,
2-metil-4-pentinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo o 5-hexinilo, y
preferiblemente un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada
conteniendo entre 3 y 5 átomos de carbono, un "grupo
halógeno-alquilo inferior" tal como
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo,
2-cloroetilo, 2-fluoroetilo,
2-iodoetilo, 3-cloropropilo,
4-fluorobutilo, 6-iodohexilo o
2,2-dibromoetilo; un "grupo
hidroxi-alquilo inferior" tal como
2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
3,4-dihidroxibutilo o
4-hidroxibutilo; un "grupo acil
alifático-alquilo inferior" tal como
acetilmetilo; el anterior "grupo aralquilo"; y el anterior
"grupo sililo".
El término "grupo protector capaz de ser
eliminado por métodos biológicos tales como una reacción enzimática
in vivo" significa un grupo protector capaz de ser
eliminado por métodos biológicos tales como una reacción enzimática
in vivo para producir un ácido libre o su sal. Con el fin de
determinar si un compuesto es un derivado de este tipo o no, se
puede administrar el compuesto de forma oral o intravenosa a un
animal experimental tal como una rata o ratón seguido de un examen
de los fluidos corporales del animal para detectar y determinar un
compuesto original o una sal farmacológicamente aceptable.
Como "grupo protector capaz de ser eliminado
por métodos biológicos tales como una reacción enzimática in
vivo" de un grupo hidroxilo hay que tener en consideración,
por ejemplo, un "grupo 1-(aciloxi)- alquilo inferior" tal como
un grupo "1-(aciloxi alifático)-alquilo
inferior" (por ejemplo, formiloximetilo, acetoximetilo,
dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo,
hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo,
1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo,
1-butiriloxietilo,
1-pivaloiloxietilo,
1-valeriloxietilo,
1-isovaleriloxietilo,
1-hexanoiloxietilo,
1-formiloxipropilo,
1-acetoxipropilo,
1-propioniloxipropilo,
1-butiriloxipropilo,
1-pivaloiloxipropilo,
1-valeriloxipropilo,
1-isovaleriloxipropilo,
1-hexanoiloxipropilo,
1-acetoxibutilo,
1-propioniloxibutilo,
1-butiriloxibutilo,
1-pivaloiloxibutilo,
1-acetoxipentilo,
1-propioniloxipentilo,
1-butiriloxipentilo,
1-pivaloiloxipentilo y
1-pivaloiloxihexil); un "grupo
1-(cicloalquilocarboniloxi)- alquilo inferior" (por ejemplo,
ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo,
1-ciclopentilcarboniloxietilo,
1-ciclohexil-carboniloxietilo,
1-ciclopentilcarboniloxipropilo,
1-ciclohexilcarboniloxipropilo,
1-ciclopentilcarboniloxibutilo y
1-ciclohexilcarboniloxibutil), un "grupo
1-(aciloxi aromático)- alquilo inferior" (por ejemplo,
benzoiloximetil) o similar; un "grupo
1-(alcoxicarboniloxi)alquilo" tal como
metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo,
propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo,
perooxicarboniloximetilo, isoperooxicarboniloximetilo,
pentiloxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo,
hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo,
1-(metoxicarboniloxi)etilo,
1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(propoxicarboniloxi)etilo,
1-(isopropoxicarboniloxi)etilo,
1-(perooxicarboniloxi)etilo,
1-(isoperooxicarboniloxi)etilo,
1-(tert-peroxicarboniloxi) etilo,
1-(pentiloxicarboniloxi)etilo,
1-(hexiloxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarbo-niloxi)etilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo,
1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo,
1-(ciclohexiloxi-carboniloxi)etilo
1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicar-
boniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-
(peroxicarboniloxi)propilo, 1-(isoperoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi) propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboni-loxi)butilo, 1-(peroxicarboniloxi)butilo, 1-(isoperoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarbo-
niloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo o 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo" tal como (5-fenilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo; el anterior "grupo acilo alifático"; el anterior "grupo acilo aromático"; un "residuo hemi éster de la sal de ácido succínico"; "un residuo de amino ácido capaz de formar un éster"; un grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo inferior; un grupo "1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo" tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo; y preferiblemente un "grupo 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo", "grupo ftalidilo", "grupo acilo alifático" o "grupo acilo aromático".
boniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-
(peroxicarboniloxi)propilo, 1-(isoperoxicarboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi) propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboni-loxi)butilo, 1-(peroxicarboniloxi)butilo, 1-(isoperoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarbo-
niloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo o 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; un "grupo 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo" tal como (5-fenilo-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo ftalidilo" tal como ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo; el anterior "grupo acilo alifático"; el anterior "grupo acilo aromático"; un "residuo hemi éster de la sal de ácido succínico"; "un residuo de amino ácido capaz de formar un éster"; un grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo inferior; un grupo "1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo" tal como pivaloiloximetiloxicarbonilo; y preferiblemente un "grupo 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo", "grupo ftalidilo", "grupo acilo alifático" o "grupo acilo aromático".
Como "grupo protector capaz de ser eliminado
por métodos biológicos como una reacción enzimática in
vivo" de un "grupo carboxilo o grupo carboxicarbonilo"
se toman en especial consideración: un "grupo
alcoxi-alquilo inferior" tal como un grupo
alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo,
metoximetilo, 1-etoxietilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo,
1,1-dimetil-1-metoximetilo,
etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo,
n-peroximetilo y tert-peroximetilo);
un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior
alcoxilado inferior (por ejemplo,
2-metoxietoximetilo); un "grupo
ariloxi-alquilo inferior" (por ejemplo,
fenoximetilo); un grupo alcoxi inferior-alquilo
inferior halogenado (por ejemplo,
2,2,2-tricloroetoximetilo y
bis(2-cloroetoxi)metilo) o similar; un
"grupo alcoxicarbonil inferior-alquilo
inferior" tal como metoxicarbonilmetilo; un "grupo
ciano-alquilo inferior" tal como cianometilo o
2-cianoetilo; un "grupo alquiltiometilo
inferior" tal como metiltiometilo o etiltiometilo; un "grupo
ariltiometilo" tal como feniltiometilo o naftiltiometilo; un
"grupo alquilsulfonilo inferior- alquilo inferior que puede estar
opcionalmente sustituido por halógeno" tal como
2-metansulfoniletilo o
2-trifluorometansulfoniletilo; un "grupo
arilsulfonil- alquilo inferior" tal como
2-bencensulfoniletilo o
2-toluensulfoniletilo; el anterior "grupo
1-(aciloxi)- alquilo inferior"; el anterior "grupo
ftalidilo"; el anterior "grupo arilo"; el anterior "grupo
alquilo inferior"; un "grupo carboxilalquilo" tal como
carboximetilo; un "residuo de amino ácido capaz de formar una
amida" tal como fenilalanina; y preferiblemente un "grupo
alcoxi-alquilo inferior", un "grupo
1-(aciloxi)-alquilo inferior", un "grupo
ftalidilo", un "grupo alquilo inferior" o un "residuo de
amino ácido capaz de formar una amida".
Los compuestos comprendidos en la composición de
acuerdo con la presente invención pueden existir en la forma de
varios estereoisómeros debido a la presencia de un átomo de carbono
asimétrico que posee la configuración R- o S- en la molécula. Pero
la presente invención cubre tanto los isómeros individuales como
las mezclas de los mismos.
Todos los compuestos de fórmula (I) de la
presente invención, que son agentes disminuidores de la tensión
ocular y/o agentes terapéuticos en gotas oculares para el glaucoma,
que están destinados al uso como agentes disminuidores de la
tensión ocular y/o un agente terapéutico en gotas oculares para el
glaucoma y que se utilizan en un método de tratamiento médico de la
hipertensión ocular y/o enfermedad de glaucoma, son conocidos y
pueden ser sintetizados siguiendo los procedimientos descritos en,
por ejemplo, (1) Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei
5-78328, (2) Solicitud de Patente Japonesa Kokai No.
Hei 6-49036, (3) EP 245637A, (4) EP 253310A, (5) EP
291969A, (6) EP 323841A, (7) EP 324377A, (8) EP 380959A, (9) EP
392317A, (10) EP 399731A, (11) EP 399732A, (12) EP 400835A, (13) EP
400974A, (14) EP 401030A, (15) EP 403158A, (16) EP 403159A, (17) EP
407102A, (18) EP 407342A, (19) EP 409332A, (20) EP 411507A, (21) EP
411766A, (22) EP 412594A, (23) EP 412848A, (24) EP 415886A, (25) EP
419048A, (26) EP 420237A, (27) EP 424317A, (28) EP 425211A, (29) EP
425921A, (30) EP 426021A, (31) EP 427463A, (32) EP 429257A, (33) EP
430300A, (34) EP 430709A, (35) EP 432737A, (36) EP 434038A, (37) EP
434249A, (38) EP 435827A, (39) EP 437103A, (40) EP 438869A, (41) EP
442473A, (42) EP 443568A, (43) EP 443983A, (44) EP 445811A, (45) EP
446062A, (46) EP 447342A, (47) EP 449699A, (48) EP 450566A, (49) EP
453210A, (50) EP 454511A, (51) EP 455423A, (52) EP 456442A, (53) EP
456510A, (54) EP 459136A, (55) EP 461039A, (56) EP 461040A, (57) EP
465323A, (58) EP 465368A, (59) EP 467207A, (60) EP 467715A, (61) EP
468372A, (62) EP 468470A, (63) EP 470543A, (64) EP 470794A, (65) EP
470795A, (66) EP 475206A, (67) EP 475898A, (68) EP 479479A, (69) EP
480204A, (70) EP 480659A, (71) EP 481448A, (72) EP 481614A, (73) EP
483683A, (74) EP 485929A, (75) EP 487252A, (76) EP 487745A, (77) EP
488532A, (78) EP 490587A, (79) EP 490820A, (80) EP 495626A, (81) EP
495627A, (82) EP 497121A, (83) EP 497150A, (84) EP 497516A, (85) EP
503162A, (86) EP 510812A, (87) US 4340598, (88) US 4355042, (89) US
4820843, (90) US 4870186, (91) US 4874867, (92) US 4880804, (93) US
4916129, (94) US 5015651, (95) US 5039814, (96) US 5041552, (97) US
5043349, (98) US 5045540, (99) US 5049565, (100) US 5053329, (101)
US 5057522, (102) US 5064825, (103) US 5066586, (104) US 5081127,
(105) US 5087634, (106) US 5087702, (107) US 5093346, (108) US
5098920, (109) US 5100897, (110) US 5102880, (111) US 5104891,
(112) US 5126342, (113) US 5128327, (114) US 5128356, (115) US
5130318, (116) US 5130439, (117) US 5137906, (118) US 5138069,
(119) WO 8906233, (120) WO 9100277, (121) WO 9100281, (122) WO
9107404, (123) WO 9111909, (124) WO 9111999, (125) WO 9112001,
(126) WO 9112002, (127) WO 9113063, (128) WO 9114367, (129) WO
9114679, (130) WO 9115206, (131) WO 9115209, (132) WO 9115479, (133)
WO 9115479, (134) WO 9116313, (135) WO 9117148, (136) WO 9118888,
(137) WO 9119697, (138) WO 9119715, (139) WO 9200067, (140) WO
9200068, (141) WO 9200285, (142) WO 9200977, (143) WO 9202257,
(144) WO 9202508, (145) WO 9202510, (146) WO 9204335, (147) WO
9204343, (148) WO 9205161, (149) WO 9206081, (150) WO 9207852, (151)
WO 9210179, (152) WO 9210180, (153) WO 9210181, (154) WO 9210182,
(155) WO 9210183, (156) WO 9210184, (157) WO 9210185, (158) WO
9210186, (159) WO 9210187, (160) WO 9210188 y (161) WO 9211255;
preferiblemente Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei
5-78328 y 6-49036.
Los "ésteres y otros derivados" de un grupo
carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo puede ser preparados a
partir de las correspondientes sales de ácidos carboxílicos o de
los ácidos carboxílicos libres, del modo siguiente:
Siempre que dicha reacción de protección sea de
alquilación, se lleva a cabo de acuerdo con uno de los métodos
siguientes:
El método consiste en hacer reaccionar un
compuesto de formula general (I) teniendo al menos un grupo
carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo con un compuesto de fórmula
general: R^{11}-X en un disolvente en presencia de
una base, normalmente a una temperatura comprendida entre -20ºC y
120ºC (preferiblemente entre 0ºC y 80ºC) durante un periodo de
entre 0,5 y 10 horas.
En la fórmula anterior,
R^{11} representa un residuo de los
correspondientes ésteres u otros derivados, y
X representa un grupo capaz de ser eliminado como
un grupo nucleofílico. Ejemplos de dichos grupos incluyen, por
ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo; un
grupo alcansulfoniloxi inferior tal como metansulfoniloxi o
etansulfoniloxi; grupos halógeno- alcansulfoniloxi inferiores tales
como los grupos trifluorometansulfoniloxi o
pentafluoroetansulfoniloxi; y grupos arilsulfoniloxi tales como
bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi o
p-nitrobencensulfoniloxi.
Como los compuestos de fórmula general:
R^{11}-X hay que tener en consideración, por
ejemplo: haluros de aciloximetilo alifáticos tales como cloruro de
acetoximetilo, bromuro de pivaloiloximetilo o cloruro de
pivaloiloximetilo; haluros de alcoxicarboniloxialquilo inferiores
tales como cloruro de etoxicarboniloximetilo, cloruro de
isopropoxicarboniloximetilo, cloruro de
1-(etoxicarboniloxi)etilo o yoduro de
1-(etoxicarboniloxi)etilo; haluros de ftalidilo; y haluros
de
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente utilizado, siempre que éste no tenga un
efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto de
partida al menos en alguna extensión. Ejemplos de los disolventes
preferidos incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano o
heptano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o
xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; éteres tales como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter
dimetílico del dietilen glicol; cetonas tales como acetona, metil
etil cetona o metil isobutil cetona; nitrilos tales como
acetonitrilo; y amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida del ácido
hexametilfosfórico.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza de la base utilizada, siempre que ésta pueda ser
utilizada como una base en una reacción normal. Ejemplos de bases
preferidas incluyen: bases inorgánicas tales como carbonatos de
metales alcalinos (por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico
y carbonato de litio) bicarbonatos de metales alcalinos (por
ejemplo, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato de
litio), hidruros de metales alcalinos (por ejemplo, hidruro de
litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio), hidróxidos de
metales alcalinos (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, hidróxido de bario e hidróxido de litio), o fluoruros de
metales alcalinos (por ejemplo, fluoruro sódico y fluoruro
potásico); alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido
sódico, etóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico,
tert-peroóxido potásico o metóxido de litio; bases
orgánicas tales como N-metilmorfolina, trietilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinopiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina,
N,N-dietilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
y bases metálicas orgánicas tales como butillitio, diisopropilamida
de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio.
Este método consiste en hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo
carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo con un compuesto de fórmula
general: R^{11}-OH (en la que R^{11} es tal como
se ha definido anteriormente) en un disolvente en presencia o
ausencia de una base bajo la influencia de un agente de
condensación.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente utilizado, siempre que éste no tenga un
efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto de
partida en alguna extensión. Ejemplos de los disolventes preferidos
incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano o heptano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo;
éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico del
dietilen glicol; nitrilos tales como acetonitrilo o
isobutironitrilo; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida del ácido
hexametilfosfórico.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza de la base utilizada, siempre que ésta pueda ser
utilizada como una base en una reacción normal. Ejemplos de bases
preferidas incluyen: bases orgánicas tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina y
N,N-dietilanilina.
Como agentes de condensación a utilizar hay que
tener en consideración:
(1)
\hskip0,5cmUna combinación de fosfatos tales como azida de difenilofosforilo o cianofosfato de dietilo y las anteriores bases;
(2)
\hskip0,5cmCarbodiimidas tales como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
(3)
\hskip0,5cmUna combinación de las anteriores carbodiimidas y las anteriores bases;
(4)
\hskip0,5cmUna combinación de las anteriores carbodiimidas y N-hidroxi derivados tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida;
(5)
\hskip0,5cmUna combinación de disulfuros tales como disulfuro de 2,2'-dipiridilo o disulfuro de 2,2'-dibenzotiazolilo y fosfinas tales como trifenilofosfina o tributilfosfina;
(6)
\hskip0,5cmCarbonatos tales como carbonato de N,N'-disuccinimidilo, carbonato de di-2-piridilo o ditiocarbonato de S,S'-bis(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo);
(7)
\hskip0,5cmCloruros fosfínicos tales como el cloruro del ácido N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico;
(8) Oxalatos tales como oxalato de
N,N'-disuccinimidilo, oxalato de
N,N'-diftalimida, oxalato de
N,N'-bis(5-norbornen-2,3-dicarboximidilo),
oxalato de 1,1'-bis(benzotriazolilo),
oxalato de
1,1'-bis(6-trifluorometilbenzotriazolilo);
(9)
\hskip0,5cmUna combinación de las anteriores fosfinas y azodicarboxilatos o azodicarboxiamidas tales como azodicarboxilato de dietilo o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina;
(10)
\hskip0,5cmUna combinación de las anteriores fosfinas y las anteriores bases;
(11)
\hskip0,5cmN-alquilo inferior -5-arilisoxazolio-3'-sulfonatos tales como N-etil-5-fenilisoxazolio-3'-sulfonato;
(12)
\hskip0,5cmDiselénidos de diheteroarilo tales como diselénido de di-2-piridilo;
(13)
\hskip0,5cmTriazolidas de arilosulfonilo tales como triazolida de p-nitrobencenosulfonilo;
(14)
\hskip0,5cmHaluros de 2-halógeno-1-alquilpiridinio inferior tales como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio;
(15)
\hskip0,5cmImidazoles tales como 1,1'-oxalildiimidazol o N,N'-carbonildiimidazol;
(16)
\hskip0,5cmFluoroboratos de 3-alquilo inferior -2-halobenzotiazolio tales como el fluoroborato de 3-etil-2-clorobenzotiazolio;
(17)
\hskip0,5cm3- alquilo inferior benzotiazol-2-selonas tales como 3-metilbenzotiazol-2-selona;
(18)
\hskip0,5cmFosfatos tales como diclorofosfato o polifosfato de fenilo;
(19)
\hskip0,5cmIsocianatos de halógenosulfonilo tales como isocianato de clorosulfonilo;
(20)
\hskip0,5cmHalogenosilanos tales como cloruro de trimetilsililo o cloruro de trietilsililo;
(21)
\hskip0,5cmUna combinación de haluros de alcansulfonilo inferior tales como cloruro de metanosulfonilo y las bases mostradas a continuación;
(22)
\hskip0,5cmCloruros de N,N,N',N'-tetra(alquilo inferior)halogenoformamidio tales como cloruro de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidio; y preferiblemente carbodiimidas o una combinación de fosfinas y azodicarboxilatos o azodicarboxiamidas.
La reacción también puede llevarse a cabo
utilizando una cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)piridina o
4-pirrolidinopiridina junto con otras bases. Con el
fin de llevar a cabo la reacción de un modo efectivo, pueden
añadirse a la mezcla de reacción agentes deshidratantes tales como
tamices moleculares; sales de amonio cuaternario tales como cloruro
de benciltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio; éteres corona
tales como
dibenzo-18-corona-6;
agentes capturadores de ácido tales como
3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-2-ona
o similares.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre -20ºC y 80ºC, preferiblemente entre 0ºC y
temperatura ambiente.
El tiempo requerido para la reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de la reacción así como
de la naturaleza del producto de partida, el reactivo y el
disolvente utilizado, pero la reacción se completa normalmente en
un periodo comprendido entre 10 minutos y 3 días, preferiblemente
entre 30 minutos y 1 día.
El método consiste en hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general (I) que contenga al menos un grupo
carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo con el correspondiente
alcohol tal como metanol, etanol, propanol o butanol en un
disolvente en presencia de un catalizador ácido.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente utilizado, siempre que éste no tenga un
efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto de
partida en alguna extensión. Ejemplos de disolventes preferidos
incluyen: el mismo alcohol utilizado como reactivo; hidrocarburos
alifáticos tales como hexano o heptano; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados
tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono,
dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éteres tales como éter
dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano, éter dimetílico del dietilen glicol; y
preferiblemente el mismo alcohol utilizado como reactivo.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza del catalizador ácido utilizado, siempre que éste pueda
ser utilizado como un catalizador ácido en una reacción normal.
Ejemplos de catalizadores ácidos preferidos incluyen: ácidos de
Bronsted tales como ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y
ácido fosfórico) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético,
ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido
trifluorometansulfónico); ácidos de Lewis tales como tricloruro de
boro, trifluoruro de boro o tribromuro de boro; y resina de
intercambio iónico ácida.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 100ºC, preferiblemente entre 20ºC y
60ºC.
El tiempo requerido para la reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de la reacción así como
de la naturaleza del producto de partida, el reactivo y el
disolvente utilizado, pero la reacción se completa normalmente en
un periodo comprendido entre 1 y 24 horas.
El método consiste en la reacción de un compuesto
de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo carboxilo y/o
un grupo carboxicarbonilo con (1) un agente de halogenación (por
ejemplo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de
oxalilo y similares) a una temperatura próxima a la ambiente
durante un periodo comprendido entre 30 minutos y 5 horas para
producir un haluro de ácido, o con (2) cloroformiatos tales como
cloroformiato de metilo o cloroformiato de etilo (por ejemplo,
cloroformiato de metilo y cloroformiato de etilo) en presencia de
una base orgánica tal como trietilamina para producir un anhídrido
de ácido mixto, y a continuación hacer reaccionar el producto con el
correspondiente alcohol en un disolvente inerte en presencia de una
base (por ejemplo, trietilamina) a una temperatura comprendida
entre -10ºC y 150ºC (preferiblemente a una temperatura próxima a la
ambiente) durante un periodo comprendido entre 10 minutos y 15
horas (preferiblemente entre 30 minutos y 10 horas).
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente inerte utilizado, siempre que éste no
tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto
de partida en alguna extensión. Ejemplos de disolventes preferidos
incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o
xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o
cloroformo; ésteres tales como acetato de etilo o acetato de
propilo; éteres tales como eter, tetrahidrofurano, dioxano o
dimetoxietano; y nitrilos tales como acetonitrilo.
El método consiste en la reacción de un compuesto
de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo carboxilo y/o
un grupo carboxicarbonilo con un diazoalcano tal como diazometano o
diazoetano (generalmente en una solución del diazoalcano en éter) a
una temperatura próxima a la ambiente (dependiendo del sistema de
reacción, con calentamiento, si es necesario).
Además, cuando la reacción de protección es una
alquilación inferior, ésta puede llevarse a cabo por reacción de un
compuesto de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo
carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo con sulfato de dialquilo
tal como sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo por los medios
convencionales en presencia de una base similar a la descrita en el
Método 1.
Después de la finalización de la reacción puede
recuperarse de la mezcla de reacción el compuesto deseado por los
medios convencionales
Un ejemplo de dicha técnica comprende:
neutralización adecuada de la mezcla de reacción; o eliminación por
filtración de los materiales insolubles que puedan estar presentes;
adición de agua y de un disolvente inmiscible en agua tal como
acetato de etilo; lavado de la fase orgánica con agua; separación de
la fase orgánica que comprende el compuesto deseado; secado sobre
sulfato magnésico anhidro o similar; y finalmente eliminación del
disolvente por destilación.
Si es necesario, los compuestos así obtenidos
pueden ser separados adicionalmente y purificados por los medios
convencionales, como por ejemplo, por recristalización,
reprecipitación o por una adecuada combinación de los medios
convencionales por separación y purificación de los compuestos
orgánicos, por ejemplo, cromatografía de absorción a través de un
soporte tal como gel de sílice, alúmina o Florisil
(magnesio-gel de sílice) y cromatografía de
partición a través de un soporte tal como Cefadex
LH-20 (un producto de Pharmacia Inc.), Amberlite
XAD-11 (un producto de Rohm & Haas Co.) o Diaion
HP-20 (un producto de Mitsubishi Kasei Co.) por
elución utilizando una solución de elución apropiada.
La reacción para la preparación de la sal de
ácido carboxílico:
pueden prepararse las deseadas sales metálicas
por reacción de un compuesto de fórmula general (I) conteniendo al
menos un grupo carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo con los
hidróxidos, carbonatos o similares de dicho metal en un disolvente
acuoso.
Ejemplos de los disolventes acuosos utilizados
incluyen: agua, alcoholes tales como metanol o etanol; acetona; una
mezcla de agua y uno o más de estos disolventes orgánicos; y
preferiblemente una mezcla de un disolvente orgánico hidrofílico y
agua.
La reacción puede llevarse a cabo normalmente a
una temperatura próxima a la ambiente, si es necesario con
calentamiento.
pueden prepararse las sales de amina deseadas por
reacción de un compuesto de fórmula general (I) conteniendo al menos
un grupo carboxilo y/o un grupo carboxicarbonilo con la amina
correspondiente en un disolvente por los medios convencionales.
Ejemplos de los disolventes utilizados incluyen:
agua; alcoholes tales como metanol o etanol; éteres tales como
tetrahidrofurano; nitrilos tales como acetonitrilo; una mezcla de
agua y uno o más de estos disolventes; y preferiblemente
alcoholes.
las sales de amino ácidos deseadas pueden
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (I)
conteniendo al menos un grupo carboxilo libre con el
correspondiente amino ácido en un disolvente acuoso.
Ejemplos de los disolventes acuosos utilizados
incluyen: agua; alcoholes tales como metanol o etanol; éteres tales
como tetrahidrofurano; y una mezcla de agua y uno o más de estos
disolventes.
La reacción puede llevarse a cabo normalmente con
calefacción, preferiblemente a una temperatura comprendida entre
50ºC y 60ºC.
Pueden obtenerse los ésteres u otros derivados de
un grupo hidroxilo a partir de los compuestos correspondientes del
modo siguiente.
Se lleva a cabo de acuerdo con uno de los métodos
siguientes:
El método consiste en la reacción de un compuesto
de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo hidroxilo con
entre 1 y 4 equivalentes (preferiblemente entre 2 y 3 equivalentes)
de un compuesto de fórmula; R^{12}-X' o
R^{12}-O-R^{12}, en la que
R^{12} representa un grupo acilo, en un disolvente en presencia o
ausencia de una base.
En las fórmulas anteriores,
R^{12} representa el correspondiente residuo de
ésteres o de otros derivados; y
X' representa un grupo saliente. No hay ninguna
limitación particular en la naturaleza del grupo saliente, siempre
que éste sea capaz, de modo general, de ser eliminado como un grupo
nucleofílico. Ejemplos de grupos salientes preferidos incluyen: un
átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo; un grupo
alcoxicarboniloxi inferior tal como metoxicarboniloxi o
etoxicarboniloxi; un grupo alquilcarboniloxi halogenado tal como
cloroacetiloxi, dicloroacetiloxi, tricloroacetiloxi o
trifluoroacetiloxi; un grupo alcansulfoniloxi inferior tal como
metansulfoniloxi o etansulfoniloxi; un grupo
halógeno-alcansulfoniloxi inferior tal como
trifluorometansulfoniloxi o pentafluoroetansulfoniloxi; un grupo
arilosulfoniloxi tal como bencensulfoniloxi,
p-toluensulfoniloxi o
p-nitrobencensulfoniloxi; y más preferiblemente un
átomo de halógeno, un grupo
halógeno-alcansulfoniloxi inferior o
arilsulfoniloxi.
Como ejemplos de un compuesto de fórmula general:
R^{12}-X se tienen en consideración: haluros de
acilo tales como haluros de acilo alifáticos (por ejemplo, cloruro
de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de butirilo, cloruro de
valerilo y cloruro de hexanoilo), haluro de alcoxicarbonilo inferior
(por ejemplo, cloruro de metoxicarbonilo, bromuro de
metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de
propoxicarbonilo, cloruro de peroxicarbonilo y clouro de
hexiloxicarbonilo) o haluros de arilocarbonilo (por ejemplo, cloruro
de benzoilo, bromuro de benzoilo y cloruro de naftoilo); haluros de
sililo tales como cloruro de trimetilsililo o bromuro de
trietilsililo; haluros de aralquilo tales como cloruro de bencilo o
bromuro de bencilo; y haluros de carboniloxi- alquilo inferior
tales como cloruro de pivaloiloximetilo o cloruro de
etoxicarboniloximetilo.
Como ejemplos de un compuesto de fórmula general:
R^{12}-O-R^{12} se tienen en
consideración: anhídridos de ácidos carboxílicos alifáticos tales
como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido valérico o
anhídrido hexanoico y anhídridos de ácido mixtos tales como
anhídrido de fórmico y acético.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza del disolvente utilizado, siempre que éste no tenga un
efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto de
partida en alguna extensión. Ejemplos de los disolventes preferidos
incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano o heptano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo,
tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o
diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de
etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo;
éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico,
tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dimetílico del
dietilen glicol; nitrilos tales como acetonitrilo o
isobutironitrilo; amidas tales como formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
N-metilpirrolidinona o triamida del ácido
hexametilfosfórico.
No hay ninguna limitación particular en la
naturaleza de la base utilizada, siempre que ésta pueda ser
utilizada como una base en una reacción normal. Ejemplos de bases
preferidas incluyen: bases orgánicas tales como
N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina,
diisopropiletilamina, diciclohexilamina,
N-metilpiperidina, piridina,
4-pirrolidinpiridina, picolina,
4-(N,N-dimetilamino)piridina,
2,6-di(tert-butil)-4-metilpiridina,
quinolina, N,N-dimetilanilina o
N,N-dietilanilina.
La reacción también puede llevarse a cabo
utilizando una cantidad catalítica de
4-(N,N-dimetilamino)piridina o de
4-pirrolidopiridina junto con otras bases. Con el
fin de llevar a cabo la reacción de un modo efectivo pueden añadirse
a la mezcla de reacción sales de amonio cuaternario tales como
cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio;
éteres corona tales como
dibenzo-18-corona-6
o similares.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una
temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente utilizado, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura de
reflujo del disolvente utilizado.
El tiempo requerido para la reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de la reacción así como
de la naturaleza del producto de partida, la base y el disolvente
utilizado, pero la reacción es normalmente completa después de un
periodo comprendido entre 10 minutos y 3 días, preferiblemente entre
1 y 6 horas.
El método consiste en la reacción de un compuesto
de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo hidroxilo con
un compuesto de fórmula general: R^{12}-OH, en la
que R^{12} significa un grupo acilo, y, en la fórmula anterior,
R^{12} es tal como se ha definido anteriormente, en un disolvente
en presencia o ausencia de una base bajo la influencia de los
"agentes de condensación" anteriores.
El disolvente a utilizar es el mismo que los
utilizados en el Método 2.
La base a utilizar es la misma que las utilizadas
en el Método A.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre -20ºC y 80ºC, preferiblemente entre 0ºC y
temperatura ambiente.
El tiempo requerido para la reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de la reacción así como
de la naturaleza del producto de partida, la base y el disolvente
utilizado, pero la reacción es generalmente completa después de un
periodo comprendido entre 10 minutos y 3 días, preferiblemente
entre 30 minutos y 1 día.
El método consiste en la reacción de un compuesto
de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo hidroxilo con
un compuesto de fórmula general: R^{12}-OH, en la
que R^{12} significa un grupo acilo y, en la fórmula anterior,
R^{12} es tal como se ha definido anteriormente, en un disolvente
en presencia de un fosfato halogenado de dialquilo tal como
clorofosfato de dietilo y una base.
El disolvente a utilizar es el mismo que los
utilizados en el Método 3.
La base a utilizar es la misma que las utilizadas
en el Método A.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente
utilizado, preferiblemente entre temperatura ambiente y 50ºC.
El tiempo requerido para la reacción varía
dependiendo principalmente de la temperatura de la reacción así como
de la naturaleza del producto de partida, el reactivo y el
disolvente utilizado, pero la reacción está normalmente finalizada
después de un periodo comprendido entre 10 minutos y 3 días,
preferiblemente entre 30 minutos y 1 día.
El método consiste en la reacción de un compuesto
de fórmula general (I) conteniendo al menos un grupo hidroxilo, en
el caso de alquilación inferior, con sulfatos de dialquilo tales
como sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo en presencia de una
base.
La base utilizada es preferiblemente un hidruro
de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o
hidruro de litio.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre 0ºC y 120ºC (preferiblemente entre 20ºC y 80ºC) y
es completa después de un periodo comprendido entre 1 y 24 horas
(preferiblemente entre 1 y 16 horas).
Después de que la reacción sea completa, puede
recuperarse de la mezcla de reacción el compuesto deseado por los
medios convencionales. Un ejemplo de dicha técnica incluye:
neutralizar apropiadamente la mezcla de reacción; o eliminación por
filtración de los materiales insolubles que puedan estar presentes;
adición de agua y un disolvente orgánico inmiscible en agua tal
como acetato de etilo; separación de la fase orgánica que comprende
el compuesto deseado después del lavado; secado sobre sulfato
magnésico anhidro o similar; y finalmente eliminación del
disolvente por destilación.
El compuesto deseado así obtenido puede ser
separado y purificado por los medios convencionales, como por
ejemplo por recristalización, reprecipitación o por una adecuada
combinación de los medios convencionales de separación y
purificación de compuestos orgánicos, como por ejemplo,
cromatografía de absorción a través de un soporte tal como gel de
sílice, alúmina o Florisil (magnesio-gel de sílice)
y cromatografía de partición a través de un soporte tal como Cefadex
LH-20 (un producto de Pharmacia Inc.), Amberlite
XAD-11 (un producto de Rohm & Haas Co.) o
Diaion HP-20 (un producto de Mitsubishi Kasei
Co.).
Se utilizaron conejos blancos New Zealand con un
peso cada uno de ellos de entre 2 y 3 kg.
De acuerdo con el método descrito por Kurihara y
col. [Ophtalmologic Pharmacology 4, 62-64,
(1990)], se preparó un modelo de hipertensión ocular para examinar
el efecto de disminución de la tensión ocular con los compuestos de
prueba. Se determinó la tensión ocular del conejo de prueba, después
de anestesia general con uretano, mediante el uso de un tonómetro
(Alcon Applanation Pneumatonography).
Después de la aplicación de anestesia local al
ojo del conejo mediante goteo, se inyectaron 0,1 ml de una solución
de cloruro sódico al 5% en el cuerpo vítreo a través de una aguja
de inyección de calibre 30, En el momento en que se confirmó la
hipertensión ocular, 30 minutos después de la inyección, se
aplicaron por goteo 50 ml de una solución muestra. A continuación,
se determinó la tensión ocular durante 2 horas a intervalos de 30
minutos.
Se obtuvo el área (AUC) entre la curva de la
tensión ocular del grupo control (sin aplicación de fármaco) y la
obtenida tras la aplicación de fármaco, y se calculó el valor
máximo de la tensión ocular disminuida respecto a los índices del
efecto de disminución de la tensión ocular.
Tal como puede observarse en la Tabla 1, las
composiciones que contenían compuestos de fórmula (I) de la presente
invención mostraron un excelente efecto de disminución de la
hipertensión ocular.
| Compuesto | Concentración aplicada (%) | AUC (mmHg/hr) | Valor máximo de la tensión ocular |
| disminuida (mmHg) | |||
| Compuesto A | 1,0 | 11,18 | 9,8 |
| Compuesto B | 1,0 | 3,21 | 2,6 |
| Compuesto E | 1,0 | 4,90 | 7,6 |
| Compuesto H | 1,0 | 5,58 | 8,6 |
| DUP 753 | 1,0 | 0,28 | 1,3 |
| DUP 753 | 3,0 | 2,38 | 3,5 |
Tal como se ha mencionado anteriormente, debido a
que las nuevas composiciones para gotas oculares de la presente
invención tienen una excelente actividad para la disminución de la
tensión ocular y falta de toxicidad, las composiciones son útiles
como un agente para la disminución de la tensión ocular y/o como un
agente terapéutico para el glaucoma.
De modo adicional, ya que las nuevas
composiciones para gotas oculares de la presente invención tienen
una excelente actividad para la disminución de la tensión ocular
así como falta de toxicidad, es ventajoso el uso de las
composiciones como un agente para la disminución de la tensión
ocular y/o como un agente terapéutico para el glaucoma.
Además de lo anterior, ya que las nuevas
composiciones para gotas oculares de la presente invención tienen
una excelente actividad para disminuir la tensión ocular así como
falta de toxicidad, es útil la administración de las composiciones
a los mamíferos para la terapia de la hipertensión ocular y/o el
glaucoma.
Cuando se desee administrar las composiciones de
la presente invención, éstas pueden ser administradas en formas de
composición de fármacos para uso oftalmológico que sean adecuadas
para la aplicación local a los ojos tales como soluciones,
suspensiones, geles, ungüentos e insertos sólidos.
Estas composiciones del fármaco pueden contener
entre el límite inferior del 0,01% preferiblemente entre el 0,1%, y
el límite superior del 10%, preferiblemente hasta el 5%, del
ingrediente activo.
Además del compuesto de fórmula (I), las
composiciones de la presente invención pueden contener un
\beta-bloqueante tal como maleato de timolol o un
agente parasimpatomimético tal como pilocarpina.
Preferiblemente puede ser mezclado con cualquier
soporte inorgánico u orgánico no tóxico para el uso farmacéutico
para formar la preparación del fármaco conteniendo la composición
activa.
Como típicos soportes farmacéuticamente
aceptables, pueden ser mencionados: agua; una mezcla de disolventes
formada por agua y un disolvente miscible en agua tal como un
alcanol inferior o aralcanol; un aceite vegetal; un
polialquilenglicol; una gelatina derivada del petróleo;
etilcelulosa, oleato de etilo; carboximetilcelulosa;
polivinilpirrolidona; miristato de isopropilo; y otros soportes
farmacéuticamente aceptables que puedan ser preferiblemente
utilizados. La preparación farmacéutica pueden contener aditivos no
tóxicos incluyendo emulsionantes, antisépticos, agentes humectantes
y vehículos; por ejemplo, polietilenglicol 200, 300, 400 y 600;
carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000;
p-hidroxibenzoatos tales como
p-hidroxibenzoato de metilo y
p-hidroxibenzoato de propilo; compuestos de amonio
cuaternario de los que se conoce que poseen un efecto bactericida y
no toxicidad en su uso (por ejemplo, cloruro de bencetonio y
cloruro de benzalconio); fármacos antibacterianos tales como
mercurato de fenilo; timerosal; metilparaben; propilparaben; alcohol
bencílico; feniletanol; componentes tamponantes tales como cloruro
sódico, borato sódico, acetato sódico, sustancias tamponantes del
tipo de ácido glucónico; monolaurato de sorbitan; trietanolamina;
monopalmitato de polioxietilensorbitan; sulfosuccinato de
dioctilsodio; monotioglicerol; tiosorbitol y tetracetato de
etilendiamina.
Pueden utilizarse vehículos adecuados para el uso
oftalmológico como sustancias soporte para la presente invención.
Como soportes, pueden mencionarse: vehículos tampón de fosfato
estándar (por ejemplo, tampones de fosfato sódico, y tampones de
fosfato potásico); vehículos de borato isotónico; vehículos de
cloruro sódico isotónico; y vehículos de borato sódico
isotónico.
De modo alternativo, puede utilizarse la
preparación del fármaco en la forma de insertos sólidos que pueden
permanecer en una forma casi perfecta después de la administración,
o de insertos bio-degradables que pueden disolverse
en el fluido lacrimal o desintegrarse por cualquier otro
mecanismo.
En general, puede utilizarse el ingrediente
activo de la presente invención a una forma de dosis de límite
inferior de aproximadamente 0,001 mg, preferiblemente entre
aproximadamente 0,01 mg, y el límite superior de aproximadamente 50
mg, preferiblemente hasta aproximadamente 20 mg, por kg.
Dependiendo de la dosis diaria requerida la administración puede
llevarse a cabo por una dosis única o dosis divididas. También es
posible una administración unitaria.
El ejemplo de Referencia que se muestra a
continuación explicará la presente invención más concretamente.
Ejemplo de referencia
1
Sobre una solución de 10 ml de
N,N-dimetilacetamida conteniendo 1,00 g de
5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propilimidazol-4-carboxilato
de etilo, se añadieron 0,20 g de hidruro de sodio al 55% en
aceite.
Después de agitar la mezcla de reacción durante
30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota sobre
la mezcla de reacción 20 ml de una solución de
N,N-dimetilacetamida conteniendo 1,95 g de bromuro
de
4-(2-tritiltetrazol-5-il)bencilo.
Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a
temperatura ambiente, y a continuación se añadió acetato de etilo y
agua sobre la misma y se separó la capa de acetato de etilo. La
solución extraída se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. El residuo se sometió a una cromatografía de columna sobre
gel de sílice utilizando como sistema de disolvente una mezcla de
hexano-acetato de etilo (1:1) para obtener 1,51 g
de
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-(2-
tritilotetrazol-5-il)bencil]imidazol-5-carboxilato
de etilo cristalino.
Punto de fusión: 187-189ºC
Espectro de RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,98 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5Hz),
1,68 (6H, s), 1,65-1,78 (2H, m), 2,66 (2H, t, J =
8Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,5Hz), 5,53 (2H, s), 5,78 (1H, s), 7,04
(2H, d, J = 8Hz), 7,17-7,41 (15H, m), 8,13 (2H, d, J
= 8Hz)
En una solución mezcla de 15 ml de ácido acético
con 5 ml de agua, se disolvieron 1,40 g del compuesto obtenido
anteriormente. Se agitó la solución durante 3,5 horas a 60ºC, a
continuación se enfrió, y el precipitado se separó por filtración.
Se destiló una pequeña cantidad del ácido acético y del agua
restante por formación de un azeótropo con tolueno. Se sometió el
residuo a una cromatografía de columna sobre gel de sílice
utilizando como sistema de disolvente una mezcla de metanol y
cloruro de metileno (1 : 4) para obtener 0,78 g del
4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-(2-tetrazol-5-il)bencil]imidazol-5-carboxilato
de etilo en forma de una goma.
Se añadieron sobre 12 ml de una solución de
dioxano conteniendo 0,78 g de dicho compuesto, 11 ml de agua
conteniendo 0,486 g de hidróxido de litio monohidrato, y se agitó a
temperatura ambiente durante 4,5 horas. Se eliminó el dioxano por
destilación a presión reducida. Se añadió a la solución acuosa
resultante 11,6 ml de ácido clorhídrico 1N. Además se añadió
cloruro sódico para salar la solución. El compuesto objeto se
extrajo con acetato de etilo. La solución extraída se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y el disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida para obtener un residuo cristalino.
Después de filtración con éter isoproílico se obtuvieron 0,41 g del
compuesto objetivo.
Punto de fusión: 194-196ºC
Espectro de RMN
(DMSO-d_{6})\delta ppm:
0,89 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,58 (6H, s), 1,62 (2H,
sexteto, J = 7,5Hz), 2,63 (2H, t, J = 8Hz), 5,71 (2H, s), 7,18 (2H,
d, J = 8,5Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,5Hz)
Claims (12)
1. El uso de un compuesto de fórmula general
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa un grupo alquilo de entre 1 y
6 átomos de carbono;
R^{2} representa un grupo de fórmula
-C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) en la que R^{6} representa
un grupo hidroxilo y R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y
cada uno de ellos representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos
de carbono;
R^{3} representa un grupo carboxilo; y
R^{4} representa un grupo carboxilo, un grupo
carboxicarbonilo o un grupo
tetrazol-5-ilo;
o una sal farmacológicamente
aceptable o un éster derivado del mismo, en la fabricación de un
medicamento adecuado para la aplicación local en los ojos para el
tratamiento, en combinación con un
\beta-bloqueante, de la hipertensión ocular y/o
glaucoma.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 de
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo
alquilo conteniendo entre 2 y 4 átomos de carbono.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 de
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa un grupo
de fórmula -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) en la que R^{6}
representa un grupo hidroxilo, y R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo
conteniendo entre 1 y 4 átomos de carbono.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 de
un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa un grupo
de fórmula -C(R^{6})(R^{7})(R^{8}) en la que R^{6}
representa un grupo hidroxilo, y R^{7} y R^{8} son iguales o
diferentes y cada uno de ellos representa un grupo alquilo
conteniendo 1 ó 2 átomos de carbono.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{4} representa un grupo carboxilo o a un grupo
tetrazol-5-ilo.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 de
un compuesto de fórmula (I), en la que R^{4} representa un grupo
tetrazol-5-ilo.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 de un compuesto de la fórmula siguiente:
o una sal, éster u otro derivado
farmacológicamente aceptable del
mismo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 de
un compuesto de la fórmula siguiente:
o una sal, éster u otro derivado
farmacológicamente aceptable del
mismo.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que el
\beta-bloqueante anteriormente mencionado es
timolol maleato.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la que el medicamento se formula como
gotas para los ojos.
11. Un medicamento formulado como gotas para los
ojos adecuado para la aplicación local en los ojos que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I) tal
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o
una sal, éster u otro derivado farmacológicamente aceptable del
mismo y una cantidad efectiva de \beta-bloqueante
para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular y/o
glaucoma.
12. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 11 en el que el \beta-bloqueante
anteriormente mencionado es timolol maleato.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4540494 | 1994-03-16 | ||
| JP4540494 | 1994-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2221872T3 true ES2221872T3 (es) | 2005-01-16 |
Family
ID=12718322
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95912428T Expired - Lifetime ES2163501T3 (es) | 1994-03-16 | 1995-03-16 | Agente para la disminucion de la tension ocular. |
| ES01102527T Expired - Lifetime ES2221872T3 (es) | 1994-03-16 | 1995-03-16 | Agente para la disminucion de la tension ocular. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95912428T Expired - Lifetime ES2163501T3 (es) | 1994-03-16 | 1995-03-16 | Agente para la disminucion de la tension ocular. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5925664A (es) |
| EP (2) | EP1110551B1 (es) |
| KR (1) | KR100211446B1 (es) |
| CN (2) | CN1104898C (es) |
| AT (2) | ATE266402T1 (es) |
| AU (1) | AU684916B2 (es) |
| CZ (1) | CZ284395B6 (es) |
| DE (2) | DE69522955T2 (es) |
| DK (2) | DK1110551T3 (es) |
| ES (2) | ES2163501T3 (es) |
| FI (2) | FI114897B (es) |
| GR (1) | GR3036989T3 (es) |
| HK (1) | HK1000551A1 (es) |
| HU (1) | HUT74734A (es) |
| MX (1) | MX9604109A (es) |
| NO (1) | NO311068B1 (es) |
| NZ (1) | NZ282485A (es) |
| PT (2) | PT1110551E (es) |
| RU (1) | RU2123847C1 (es) |
| WO (1) | WO1995024902A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0201466A3 (en) * | 1999-06-11 | 2003-04-28 | Sankyo Co | Ocular tension lowering composition for topical administration |
| TWI290470B (en) * | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
| GR20000100281A (el) * | 2000-08-17 | 2002-05-24 | Ιωαννης Ματσουκας | Ανταγωνιστες του υποδοχεα της αγγεοτενσινης ιι και συνθετικες μεθοδοι για την θεραπεια της υπερτασης και καρδιοαγγειακων ασθενειων |
| WO2002045748A1 (fr) * | 2000-12-05 | 2002-06-13 | Sankyo Company, Limited | Compositions d'abaissement de la tension oculaire pour administration topique |
| CA2522318C (en) * | 2003-04-15 | 2011-09-13 | Sankyo Company Limited | Drug for preventing or treating angiogenic eye diseases |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| ZA875052B (en) * | 1986-07-11 | 1989-03-29 | Du Pont | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| KR0163595B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1998-12-01 | 미리암디, 메코너헤이 | 치환된 이미다졸 |
| WO1991015206A1 (en) * | 1990-04-05 | 1991-10-17 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| FI112942B3 (fi) * | 1991-02-21 | 2012-03-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
| US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
| ES2155827T3 (es) * | 1992-06-02 | 2001-06-01 | Sankyo Co | 4-carboxiimidazoles como antagonistas de la angiotensina ii y su uso terapeutico. |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
| CZ154994A3 (en) * | 1993-07-02 | 1995-09-13 | Senju Pharma Co | Visual hypotensive agent |
| DK0743852T3 (da) * | 1994-02-08 | 2005-10-17 | Novartis Ag | Behandling af glaukom med normalt tryk med valsartan |
-
1995
- 1995-03-16 ES ES95912428T patent/ES2163501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-16 CN CN95193132A patent/CN1104898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-16 DE DE69522955T patent/DE69522955T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-16 PT PT01102527T patent/PT1110551E/pt unknown
- 1995-03-16 EP EP01102527A patent/EP1110551B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-16 ES ES01102527T patent/ES2221872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-16 DE DE69533045T patent/DE69533045T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-16 MX MX9604109A patent/MX9604109A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 AT AT01102527T patent/ATE266402T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 AT AT95912428T patent/ATE206050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 PT PT95912428T patent/PT795326E/pt unknown
- 1995-03-16 DK DK01102527T patent/DK1110551T3/da active
- 1995-03-16 RU RU96121253A patent/RU2123847C1/ru active
- 1995-03-16 HU HU9602534A patent/HUT74734A/hu unknown
- 1995-03-16 DK DK95912428T patent/DK0795326T3/da active
- 1995-03-16 KR KR1019960705082A patent/KR100211446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 WO PCT/JP1995/000444 patent/WO1995024902A1/ja active IP Right Grant
- 1995-03-16 AU AU19602/95A patent/AU684916B2/en not_active Ceased
- 1995-03-16 NZ NZ282485A patent/NZ282485A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 CZ CZ962694A patent/CZ284395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 EP EP95912428A patent/EP0795326B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-13 NO NO19963854A patent/NO311068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-09-16 FI FI963645A patent/FI114897B/fi active IP Right Grant
- 1996-09-16 US US08/725,197 patent/US5925664A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-23 HK HK97102015A patent/HK1000551A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401862T patent/GR3036989T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-11 CN CNB021199396A patent/CN1202819C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-24 FI FI20041236A patent/FI115197B/fi active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080221184A1 (en) | Combined agents for treatment of glaucoma | |
| ES2221872T3 (es) | Agente para la disminucion de la tension ocular. | |
| ES2242619T3 (es) | Composicion para disminuir la tension ocular para la administracion topica. | |
| CA2185524C (en) | Ocular tension depressant | |
| JP4132798B2 (ja) | 局所投与のための眼圧低下組成物 | |
| JP2826077B2 (ja) | 眼圧低下剤 | |
| JP3790093B2 (ja) | 局所投与用眼圧低下組成物 |