ES2242619T3 - Composicion para disminuir la tension ocular para la administracion topica. - Google Patents

Composicion para disminuir la tension ocular para la administracion topica.

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ES2242619T3
ES2242619T3 ES00935630T ES00935630T ES2242619T3 ES 2242619 T3 ES2242619 T3 ES 2242619T3 ES 00935630 T ES00935630 T ES 00935630T ES 00935630 T ES00935630 T ES 00935630T ES 2242619 T3 ES2242619 T3 ES 2242619T3
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Tomihisa Sankyo Company Limited YOKOYAMA
Takashi Sankyo Company Limited SHIOKARI
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

Una composición que disminuye la tensión intraocular para la aplicación tópica que comprende un antagonista de la angiotensina II, un ácido bórico u otro compuesto que da lugar a un aumento de un ión borato cuando se disuelve en agua, y un ácido tetraacético u otro compuesto que da lugar a un aumento del ión tetraacetato de etilendiamina cuando se disuelve en agua, en donde el antagonista de la angiotensina II es un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable o un derivado del mismo.

Description

Composición para disminuir la tensión ocular para la administración tópica.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva composición médica para la administración tópica que muestra una excelente actividad de disminuir la tensión intraocular.
Antecedentes de la invención
Es bien conocido que los antagonistas de la angiotensina II disminuyen la tensión intraocular cuando son administrados de forma tópica (EP 795326, EP 631780, WO 95/21609, WO 91/15206, etc.). En particular, los siguientes compuestos son conocidos como fármacos representativos
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Descripción de la invención
Como resultado de varias investigaciones en preparaciones y farmacologías de composiciones tópicas que contienen antagonistas de la angiotensina II, los presentes inventores han encontrado que la actividad de disminuir la tensión intraocular de los antagonistas de la angiotensina II puede ser reforzada por la adición a la composición de uno o más ácidos bóricos y uno o más ácidos etilendiaminos tetraacéticos. De este modo, ha quedado establecida la presente invención.
La presente invención se refiere a:
(1) una composición tópica para disminuir la tensión intraocular que contiene un antagonista de la angiotensina II, un ácido bórico u otro compuesto que da lugar a un aumento de un ión borato cuando se disuelve en agua, y un ácido etilendiamino tetraacético u otro compuesto que da lugar a un aumento del ión tetraacetato de etilendiamina cuando se disuelve en agua,
en donde
el antagonista de la angiotensina II es un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable o un derivado del mismo:
3
en donde R^{1} representa un grupo de la estructura siguiente (Ia):
4
(2) una composición que adicionalmente contiene un conservante; y
(3) una composición en la que el conservante es un paraben.
Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar una fabricación de un medicamento para uso en un método de disminuir la tensión intraocular que comprende la administración de una composición tal como se ha descrito en cualquiera de los apartados (1) a (3) anteriores que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un antagonista de la angiotensina II para un animal de sangre caliente (preferiblemente humano). En particular, se proporciona una fabricación de un medicamento para uso en un método de disminuir la tensión intraocular causada por glaucoma (incluyendo glaucoma con tensión intraocular normal) o hipertensión ocular.
En la presente invención,
"ácido bórico" incluye el ácido bórico y sustancias equivalentes al ácido bórico. Una sustancia equivalente al ácido bórico es un compuesto que produce un aumento del ión borato cuando se disuelve en agua. Ejemplos de dichos compuestos son el anhídrido bórico (B_{2}O_{3}), ácido tetrabórico (H_{2}B_{4}O_{7}), así como las sales farmacológicamente aceptables del ácido bórico, anhídrido bórico, ácido tetrabórico. Los preferidos son el ácido bórico, el anhídrido bórico, el borax y el borato sódico decahidrato. El más preferido es el ácido bórico.
Estos ácidos bóricos pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más miembros.
El "ácido etilendiamino tetraacético" incluye el ácido etilendiamino tetraacético y sustancias equivalentes al ácido etilendiamino tetraacético. Una sustancia equivalente al ácido etilendiamino tetraacético es un compuesto que produce un aumento de un ión etilendiamino tetraacetato cuando se disuelve en agua. Dichos compuestos incluyen sales farmacológicamente aceptables del ácido etilendiamino tetraacético, y ejemplos apropiados de los mismos son el ácido etilendiamino tetraacético, el dihidrato del etilendiamino tetraacetato disódico, el etilendiamino tetraacetato de trisodio, el dihidrato del etilendiamino tetraacetato de disodio, y el tetrahidrato del etilendiamino tetraacetato tetrasódico. El más preferido es el dihidrato del etilendiamino tetraacetato de disodio.
Estos ácidos etilendiamino tetraacéticos pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más miembros.
Las "sales farmacológicamente aceptables" significan aquellas sales que pueden ser preparadas por reacción del anterior compuesto de fórmula general (I), ácidos bóricos, o ácidos etilendiamino tetraacéticos con una base. Ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales incluyendo sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de litio, etc., sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio, sales de magnesio, etc., sales de aluminio, etc., sales orgánicas tales como sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N, N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de procaína, sales de dietanolamina, sales de N-bencilfenetilamina, sales de piperacina, sales de tetrametilamonio, sales de tris(hidroximetil)aminometano, etc.; y sales de amino ácidos tales como sales de glicina, sales de lisisna, sales de arginina, sales de ornitina, sales de ácido glutámico, sales de ácido aspártico, etc. De ellas, las preferidas son las sales de metales alcalinos, y las más preferidas son las sales de sodio y las sales de potasio.
Los ácidos bóricos, los ácidos etilendiamino tetraacéticos, y los compuestos de la anterior fórmula general (I) o sus sales farmacológicamente aceptables pueden absorber agua de forma ocasional de modo que el agua absorbida sea incorporada, es decir se transformen en un hidrato, dejándolo al aire o durante la recristalización. Dichos hidratos están incluidos en la presente invención.
Cuando el compuesto (I) tiene grupos hidroxilo y/o grupos carboxilo, dicho compuesto puede ser convertido en sus derivados por modificación de dichos grupos. De este modo, los derivados farmacéuticamente aceptables del compuesto de la anterior fórmula general (I) significan dichos derivados. Dichos derivados incluyen "ésteres de grupos hidroxilo", "éteres de grupos hidroxilo", "ésteres de grupos carboxilo" y "amidas de grupos carboxilo" y los residuos de dichos grupos éster, éter o amida incluyen "grupos protectores generales" o "grupos protectores capaces de ser separados por medios biológicos tales como hidrólisis en cuerpos vivos".
"Grupos protectores generales" significan grupos protectores capaces de ser separados por métodos químicos tales como hidrogenación, hidrólisis, electrolisis, fotolisis.
"Grupos protectores generales" comprenden el residuo de "ésteres de grupos hidroxilo" y "éteres de grupos hidroxilo" significan de forma preferible grupos acilo alifáticos (preferiblemente grupos acilo alifáticos inferiores que tengan entre 1 y 6 átomos de carbono) incluyendo grupos alcanoilo tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo, heneicosanoilo, grupos halogeno-alquilcarbonilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, grupos alcoxialquilcarbonilo inferiores tales como metoxiacetilo, grupos alquilcarbonilo insaturados tales como acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, (E)-2-metil-2-butenoilo; grupos acilo aromáticos incluyendo grupos arilcarbonilo tales como benzoilo, \alpha-naftoilo, \beta-naftoilo, grupos halogenoarilcarbonilo tales como 2-bromobenzoilo, 4-clorobenzoilo, grupos alquilcarbonilo inferiores tales como 2,4,6-trimetilbenzoilo, 4-toluoilo, grupos alcoxiarilcarbonilo inferiores tales como 4-anisoilo, grupos nitroarilcarbonilo tales como 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, grupos alcoxicarbonilarilcarbonilo inferiores tales como 2-(metoxicarbonil)benzoilo, y grupos arilarilcarbonilo tales como 4-fenilbenzoilo; grupos alcoxicarbonilo incluyendo grupos alcoxicarbonilo inferiores tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, grupos alcoxicarbonilo inferiores sustituidos con átomos de halógeno o grupos tri- alquilsililo inferiores tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo tales como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotiofuran-2-ilo; grupo sililo incluyendo grupos tri- alquilsililo inferiores tales como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, triisopropilsililo, grupos tri-alquilsililo inferiores en donde 1 o 2 de los grupos alquilo están sustituidos por 1 o 2 grupos arilo tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, fenildisiopropilsililo; grupos alcoximetilo incluyendo grupos alcoximetilo inferiores tales como metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo, grupos alcoxi inferior alcoximetilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo; grupos etilo sustituidos incluyendo grupos alcoxietilo inferiores tales como 1-etoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, grupos halogenoetilo tales como 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo incluyendo grupos alquilo inferiores sustituidos con 1 a 3 grupos arilo tales como bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, grupos alquilo inferiores sustituidos con 1 a 3 grupos arilo en donde dicho grupo arilo está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, por ej., 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo tales como viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que dicho grupo arilo puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi inferiores o nitro, por ej., benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo.
Los "grupos protectores generales" comprenden el residuo de "ésteres de grupos carboxilo" preferiblemente significan grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo; grupos alquenilo inferiores tales como vinilo, 2-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo; grupos alquinilo inferiores tales como etinilo, 2-propinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-etil-2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo; grupos halógeno alquilo inferior tales como trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-dibromoetilo; grupos hidroxi alquilo inferior tales como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, etc; grupos acilo alifático inferior - alquilo inferior tales como acetilmetilo; los grupos aralquilo mencionados anteriormente; y los grupos sililo mencionados anteriormente.
"Grupos protectores capaces de ser separados por medios biológicos del tipo hidrólisis en cuerpos vivos" significan los grupos protectores que pueden ser separados por hidrólisis o similar en los cuerpos vivos para dar lugar al ácido libre o a su sal. El que un grupo sea un "grupo protector capaz de ser separado por medios biológicos del tipo hidrólisis en los cuerpos vivos" o no puede ser determinado mediante la administración de dicho derivado por inyección intravenosa en animales de ensayo tales como ratas o ratones, examinando el líquido del cuerpo a continuación y detectando el compuesto original o su sal farmacológicamente aceptable.
"Grupos protectores capaces de ser separados por medios biológicos del tipo hidrólisis en los cuerpos vivos" comprenden el residuo de "esteres de grupos hidroxilo" y "éteres de grupos hidroxilo" significando preferiblemente grupos carboniloxialquilo, por ejemplo grupos 1-(aciloxi) alquilo inferior incluyendo grupos 1-(aciloxi alifáticos inferiores)-alquilo inferiores tales como formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloximetilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo, 1-pivaloiloxihexilo, grupos 1-(cicloalquilcarboniloxi)-alquilo inferiores tales como ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo, 1-ciclohexilcarboniloxibutilo, grupos 1-(aciloxi aromáticos)-alquilo inferior tales como benzoiloximetilo; grupos (alcoxi inferior carboniloxi) alquilo tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(pentiiloxicarboniloxi)etilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1-(ciclopentilcarboni-
loxi)propilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1-(propoxicarboniloxi)propilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)propilo, 1-(butoxicarboniloxi)propilo, 1-(isobutoxi-
carboniloxi)propilo, 1-(pentiloxicarboniloxi)propilo, 1-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1-(metoxicarboniloxi)butilo, 1-(etoxicarboniloxi)butilo, 1-(propoxicarboniloxi)butilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)butilo, 1-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1-(metoxicarboniloxi)pentilo, 1-(etoxicarboniloxi)pentilo, 1-(metoxicarboniloxi)hexilo, 1-(etoxicarboniloxi)hexilo; grupos oxodioxolenilmetilo tales como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-butil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; grupos ftalidilo tales como ftalidilo, dimetilftalidilo, dimetoxiftalidilo; grupos acilo alifáticos inferiores, los grupos acilo aromáticos mencionados anteriormente, residuos de una sal de éster mitad ácido succínico; residuos de una sal de éster de ácido fosfórico; residuos de grupos formadores de éster tales como amino ácidos; grupos carbamoilo; grupos carbamoilo sustituidos con 1 o 2 grupos alquilo inferiores; y grupos 1-(aciloxi)alquiloxicarbonilo tales como pivaloiloximetiloxicarbonilo; los preferidos son los grupos carboniloxialquilo.
Por otra parte, "grupos protectores capaces de ser separados por medios biológicos del tipo hidrólisis en cuerpos vivos" comprenden el residuo de "ésteres de grupos carboxi" preferiblemente significan grupos alcoxi-alquilo inferiores incluyendo grupos alcoxi inferiores-alquilo inferiores tales como metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,1-dimetil-1-metoxietilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, t-butoximetilo, grupos alcoxi inferior-alcoxi inferior-alquilo inferior tales como 2-metoxietoximetilo, grupos ariloxi-alquilo inferior tales como fenoximetilo, grupos (halógeno alcoxi inferior)-alquilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo; grupos (alcoxi inferior-carbonil)alquilo inferior tales como metoxicarbonilmetilo; grupos ciano-alquilo inferior tales como cianometilo, 2-cianoetilo; grupos (alquilo inferior)tiometilo tales como metiltiometilo, etiltiometilo, ariltiometilo tales como feniltiometilo, naftiltiometilo; grupos (alquilo inferior opcionalmente halogenados)-sulfonil alquilo inferior tales como 2-metanosulfoniletilo, 2-trifluorometansulfoniletilo; grupos (arilsulfonil)-alquilo inferior tales como 2-bencenosulfoniletilo, 2-toluensulfoniletilo; grupos 1-(aciloxi)-alquilo inferior mencionados anteriormente; grupos carboxialquilo tales como carboximetilo; y residuos de grupos formadores de amida de amino ácidos'' tales como fenilalanina.
Modo de llevar a cabo la invención
La composición que disminuye la tensión intraocular por la administración tópica de la presente invención puede ser preparada de una forma convencional por utilización de uno o más antagonista de la angiotensina II, uno o más ácidos bóricos y uno o más ácidos etilendiamina tetraacéticos. Por ejemplo, la composición oftálmica puede ser utilizada en una formulación adecuada para la administración tópica tal como gotas para ojos, por ej. gotas para ojos acuosas, suspensiones oftálmicas acuosas, gotas para ojos no acuosas y suspensiones oftálmicas no acuosas, geles, cremas oftálmicas, etc. Para la preparación de dichas formulaciones, pueden añadirse soportes farmacológicamente aceptables a dichos ingredientes. No se da ninguna limitación a los soportes a utilizar si son los habitualmente utilizados para formulaciones oftálmicas, y de forma ilustrativa incluyen diluyentes inertes, conservantes, agentes isotónicos, agentes tamponantes, agentes reguladores del pH, espesantes, tensioactivos, bases para cremas y similares.
Ejemplos de diluyentes inertes incluyen disolventes acuosos tales como agua, solución Ringer, solución salina isotónica, etc. o solventes de tipo aceite tales como aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de soja, parafina líquida, propilen glicol, \beta-octildodecanol.
Ejemplos de conservantes incluyen parabenes tales como metilparaben, etilparaben, propilparaben, butilparaben, etc., cloruro de benzalconio, clorhexidina, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, ácido sórbico y sus sales, timerosal, clorbutanol. Los preferidos son parabenes, cloruro de benzalconio y cloruro de bencentonio.
Ya que pueden conseguirse efectos conservantes con la utilización de ácidos bóricos y ácidos etilendiamino tetraacéticos junto con los parabenes, los parabenes son los más preferidos.
Ejemplos de agentes isotónicos son el cloruro sódico, manitol, sorbitol, glicerina.
Ejemplos de agentes tamponantes son los fosfatos, acetatos, citratos.
Ejemplos de agentes reguladores del pH son el ácido clorhídrico, ácido acético, hidróxido sódico y similares.
Ejemplos de bases para cremas son la vaselina, plastibase, parafina líquida, etc.
Ejemplos de espesantes son la metil celulosa, caramelosa y sus sales, hidroxietilcelulossa, alginato sódico, polímero de carboxi vinilo, polivinilpirrolidona, y similares.
Ejemplos de tensioactivos son el polietilen glicol, polipropilen glicol, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, polisorbato.
Para la preparación de un gel, puede utilizarse, por ejemplo, polímero de carboxivinilo, metil celulosa, alginato de sodio, hidroxipropil celulosa, polímero de anhídrido etilen maleico y similares.
Respecto a la formulación de la composición tópica de la presente invención, el límite inferior del antagonista de la angiotensina II es de 0,001% (preferiblemente del 0,01%) y el límite superior es del 10% (preferiblemente del 5%).
La dosis de la composición de la presente invención difiere, dependiendo del estado del paciente. Cuando la composición de la presente invención se utiliza como gotas para los ojos, por ejemplo, son aplicables de una a varias gotas por unidad de dosis, preferiblemente 1 o 2 gotas (aproximadamente 50 \muL por 1 gota), aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 veces al día.
La composición de la presente invención puede ser administrada a animales de sangre caliente, preferiblemente humanos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Una descripción concreta de la presente invención se ilustrará a continuación por los siguientes Ejemplos y experimentos.
Ejemplos Ejemplo 1 Gotas para ojos
Se enfrió por debajo de temperatura ambiente una solución caliente de 6,6 mg de metilparaben y 3,6 mg de propilparaben en 14 ml de agua para inyección, y se añadieron a la misma 0,2 g de ácido bórico y 1 mg del dihidrato de etilendiamina tetraacetato disódico para dar una solución.
Se añadieron a esta solución 0,1 g de ácido 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}me-
tilimidazol-5-carboxílico (al que se hace referencia de aquí en adelante como "Compuesto A") y 61 mg de cloruro sódico, y a continuación se añadieron aproximadamente 0,4 ml de una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido sódico. Se ajustó la mezcla resultante a pH 7,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico (concentración: 1 mol/L) y se diluyó con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml.
Esta solución se filtró de forma aséptico a través de un Filtro de Membrana (fabricado por MILLIPORE Corp.) [Hydrophilic Durapore (Material: difluoruro de polivinilidno hidrofílico), 0,22 \mum (al que se hace referencia de aquí en adelante como "GV")] para dar la formulación de gotas para ojos.
5
Ejemplo Comparativo 5
Gotas para Ojos
Se llevó a cabo la preparación del mismo modo que se ha descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó ácido 2-etoxi-1-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil-1H-bencimidazol-7-carboxílico (al que se hace referencia de aquí en adelante como "Compuesto B") en lugar del Compuesto A, para dar la siguiente formulación de gotas para ojos.
6
\begin{minipage}[t]{148mm} ("EDTA-2Na" representa el dihidrato del etilendiamino tetraacetato disódico. Además de la descripción anterior, se añadieron cantidades apropiadas de hidróxido sódico y de ácido clorhídrico para ajustar a pH 7,0) \end{minipage}
Ejemplo Comparativo 6
Se llevó a cabo la preparación del mismo modo al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó N-valeril-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]valina (al que se refiere de aquí en adelante como "Compuesto C") en lugar del Compuesto A, para dar la siguiente formulación de gotas para ojos.
7
\begin{minipage}[t]{148mm}("EDTA-2Na" representa el dihidrato del etilendiamino tetraacetato disódico. Además de la descripción anterior, se añadieron las cantidades apropiadas de hidróxido sódico y de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7,0). \end{minipage}
Ejemplos Comparativos
Para la evaluación de la composición tópica de la presente invención, se prepararon las composiciones siguientes, y se compararon con la composición de los Ejemplos anteriores en los experimentos que se describen a conti-
nuación.
Ejemplo Comparativo 1
Se disolvieron en 14 ml de agua para inyección 6,6 mg de metilparaben y 3,6 mg de propilparaben, con calefacción.
Se añadieron a esta solución 0,1 g del Compuesto A y 166,2 mg de cloruro sódico, y a continuación se añadieron aproximadamente 0,4 ml de una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido sódico y se disolvió con agitación. Esta solución se ajustó a pH 7,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico (concentración: 1 mol/L) y se diluyó con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml.
Esta solución fue filtrada de forma aséptica con GV para dar una formulación de gotas para ojos.
Ejemplo Comparativo 2
Se disolvieron en 14 ml de agua para inyección con calentamiento 6,6 mg de metilparaben y 3,6 mg de propilparaben. Se enfrió la solución resultante hasta temperatura ambiente y se mezcló con 1 mg de dihidrato de etilendiamina tetraacetato disódico para dar una solución.
Sobre esta solución se añadieron 0,1 g del Compuesto A y 166,2 mg de cloruro sódico, y se añadieron aproximadamente 0,4 ml de una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido sódico con agitación para dar una solución. La solución se ajustó a pH 7,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico (concentración: 1 mol/L), y se diluyó con agua hasta un volumen total de 20 ml.
Esta solución se filtró de forma aséptica con GV para dar una formulación de gotas para ojos.
\newpage
Ejemplo Comparativo 3
Se disolvieron en 14 ml de agua para inyección con calentamiento 6,6 mg de metilparaben y 3,6 mg de propilparaben. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se mezcló con 0,2 g de ácido bórico para dar una solución.
Sobre esta solución se añadieron 0,1 g del compuesto A y 61 mg de cloruro sódico y se añadió aproximadamente 0,4 ml de una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido sódico con agitación para dar una solución. Se ajustó la solución a pH 7,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico (concentración: 1mol/L) y se mezcló con agua para inyección hasta un volumen total de 20 ml.
Esta solución se filtró de forma aséptica con GV para dar una formulación en gotas para los ojos.
Ejemplo Comparativo 4
Se llevó a cabo la preparación del mismo modo que el descrito en los Ejemplos Comparativos 1 a 3, excepto que se utilizó el Compuesto B en lugar del Compuesto A. De este modo, se prepararon las siguientes formulaciones a, b y c de gotas para ojos.
Formulación (mg/mL)
Componente Formulación a Formulación b Formulación c
Compuesto B 20 20 20
Metilparaben 0,33 0,33 0,33
Propilparaben 0,18 0,18 0,18
Ácido bórico - - 10
EDTA-2Na - 0,5 -
Cloruro Sódico 5,41 - 5,41
\begin{minipage}[t]{148mm} ("EDTA-2Na" representa el sihidrato del etilendiamino tetraacetato disódico. Además de la descripción anterior, se añadieron las cantidades apropiadas de hidróxido sódico y de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7,0). \end{minipage}
Experimento
Los efectos de la presente invención se ilustran por el siguiente experimento.
Ejemplo del Ensayo 1
Ensayo de Disminución de la Tensión Intraocular
Se preparó un modelo de tensión intraocular incrementada mediante la utilización de conejos blancos New Zeeland con un peso de entre 2 y 3 Kg de acuerdo con el método de Kurihara y col., (Ophthalmic Pharmacology, Vol. 4, 62-64, 1990), y se examinó la actividad en la disminución de la tensión intraocular de las composiciones de ensayo. Es decir, los conejos fueron totalmente paralizados con uretano, y se midió la tensión intraocular con neumotonografía de aplanación de Alcon.
Se trató el ojo de los conejos con un anestésico tópico, y se inyectaron 0,1 ml de una solución acuosa al 5% de cloruro sódico en el cristalino del ojo a través de una aguja de inyección de calibre 30. Media hora después de la inyección, se confirmó la elevación de la tensión intraocular, y se gotearon 50 \mul de una composición de ensayo. (Como control, se goteó una solución salina fisiológica).
Después del goteo, se midió la tensión intraocular cada 30 minutos. Se calculó la disminución de la tensión intraocular (mm Hg) a partir de la tensión intraocular del grupo en el que se goteó la composición de ensayo y del grupo en el que se goteó la composición de control.
Los resultados se muestran en la Tabla 1-1 y en la Tabla 1-2. (Nota: la formulación de cada composición para el experimento se muestra en la Tabla 2-1 y en la tabla 2-2 respectivamente).
TABLA 1-1 Actividad de disminución de la Tensión Intraocular
Disminución de la tensión intraocular (mm Hg)
Composición del ensayo 0 30 60 90 120(min)
Composición 1 -0,6 \pm 1,0 -7,1 \pm 2,4 -6,9 \pm 3,0 -6,5 \pm 1,8 -1,5 \pm 1,8
Composición 2 0,9 \pm 1,6 -4,3 \pm 3,2 -1,7 \pm 2,7 -2,6 \pm 3,4 2,0 \pm1.6
Composición 3 -0,6 \pm 1,5 -5,0 \pm 2,5 -3,8 \pm 2,5 -3,2 \pm 2,5 0,3 \pm1,9
Composición 4 0,5 \pm1,5 -4,1 \pm 2,5 -1,3 \pm 3,0 -2,3 \pm 2,2 2,0 \pm 2,3 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1-2 Actividad de disminución de la Tensión Intraocular
Disminución de la tensión intraocular (mm Hg)
Composición del ensayo 0 30 60 90(min)
Composición 5 -0,3 \pm 2,1 -8,3 \pm 2,3 -11,6 \pm 1,8 -9,5 \pm 2,1
Composición 6 0,1 \pm 1,6 -5,4 \pm 1,5 -6,6 \pm 2,3 -8,0 \pm 1,8
Composición 7 -0,1 \pm 1,6 -5,2 \pm 1,9 -9,0 \pm 2,0 -7,7 \pm 1,3
Composición 8 -0,2 \pm 1,0 -7,1 \pm 3,4 -6,2 \pm 3,0 -7,6 \pm 2,6 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2-1 Formulación de Cada Composición (mg/mL)
Ingrediente Composición 1 Composición 2 (Com- Composición 3 (Com- Composición 4 (Com-
(Composición del posición del Ejemplo posición del Ejemplo posición del Ejemplo
ejemplo 1) Comparativo 1) Comparativo 2) Comparativo 3)
Compuesto A 5 5 5 5
MP 0,33 0,33 0,33 0,33
PP 0,18 0,18 0,18 0,18
Ácido bórico 10 - - 10
EDTA-2Na 0,05 - 0,05 -
NaC1 3,05 8,31 8,31 3,05
TABLA 2-2 Formulación de Cada Composición (mg/mL)
Ingrediente Composición 5 Composición 6 (Com- Composición 7 (Com- Composición 8 (Com-
(Composición posición de la for- posición de la for- posición de la for-
del Ejemplo mulación a, Ejemplo mulación b, Ejemplo mulación c Ejemplo
Comparativo 5) Comparativo 4) Comparativo 4) Comparativo 4)
Compuesto B 20 20 20 20
MP 0,33 0,33 0,33 0,33
PP 0,18 0,18 0,18 0,18
Ácido bórico 10 - - 10
EDTA-2Na 0,05 - 0,05 -
NaC1 - 5,41 5,41 -
\begin{minipage}[t]{155mm}(En las tablas anteriores, "MP" representa metilparaben, "PP" representa propilparaben, y "EDTA-2Na" representa el dihidrato de etilendiamina tetraacetato disódico. Además de la descripción anterior, se añadieron las cantidades apropiadas de hidróxido sódico y de ácido clorhídrico para ajustar el pH a 7,0).\end{minipage}
De los resultados de las Composiciones 2 a 4 y de las Composiciones 6 a 8 apenas se encontró una influencia en el grado de disminución de la tensión intraocular cuando se utilizaron ácidos bóricos solos o ácidos etilendiamina tetraacéticos solos en combinación con antagonistas de angiotensina II.
En contraste con estos resultados, la Composición 1 conteniendo ácidos bóricos y ácidos etilendiamino tetraacéticos juntos mostró una marcada actividad de disminución de la tensión intraocular en comparación con las Composiciones 2 a 4. De manera similar, la Composición 5 mostró una marcada actividad de disminución de la tensión intra ocular en comparación con las Composiciones 6 y 8. De este modo, la actividad de disminución de la tensión intraocular de los antagonistas de la angiotensina II se vio marcadamente incrementada por la adición de una combinación de ácidos bóricos y ácidos etilendiamino tetraacéticos, tal como se muestra por los resultados de la Tabla 1-1 y de la Tabla 2-2.
Aplicabilidad Industrial
La composición para disminuir la tensión intraocular para la administración tópica de la presente invención muestra una excelente actividad de disminuir la tensión intraocular con débiles efectos secundarios y puede disminuir de forma efectiva la tensión intraocular incrementada por el glaucoma (incluyendo la tensión normal del glaucoma) y la hipertensión ocular, etc.

Claims (6)

1. Una composición que disminuye la tensión intraocular para la aplicación tópica que comprende un antagonista de la angiotensina II, un ácido bórico u otro compuesto que da lugar a un aumento de un ión borato cuando se disuelve en agua, y un ácido tetraacético u otro compuesto que da lugar a un aumento del ión tetraacetato de etilendiamina cuando se disuelve en agua, en donde el antagonista de la angiotensina II es un compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable o un derivado del mismo:
9
en donde R^{1} representa un grupo de la siguiente estructura (Ia):
10
2. La composición tal como se ha definido en la reivindicación 1, que contiene de forma adicional un conservante.
3. La composición tal como se ha definido en la reivindicación 2, en la que dicho conservante es un paraben.
4. El uso de una composición tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para disminuir la tensión intraocular.
5. El uso de un antagonista de la angiotensina II tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en combinación con un ácido bórico u otro compuesto que produce un aumento del ión borato cuando se disuelve en agua, y un ácido etilendiamino tetraacético u otro compuesto que produce un aumento del ión etilendiamina tetraacetato cuando se disuelve en agua en la fabricación de un medicamento para disminuir la tensión intraocular.
6. El uso de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que la tensión intraocular ha sido aumentada por el glaucoma o la hipertensión ocular.
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