CZ20014415A3 - Místně podávané prostředky ke sníľení nitroočního tlaku - Google Patents
Místně podávané prostředky ke sníľení nitroočního tlaku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014415A3 CZ20014415A3 CZ20014415A CZ20014415A CZ20014415A3 CZ 20014415 A3 CZ20014415 A3 CZ 20014415A3 CZ 20014415 A CZ20014415 A CZ 20014415A CZ 20014415 A CZ20014415 A CZ 20014415A CZ 20014415 A3 CZ20014415 A3 CZ 20014415A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- intraocular pressure
- groups
- angiotensin
- methyl
- salts
- Prior art date
Links
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 17
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- NQRXQCFSVHFUTJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-7-methyl-3-[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC2=C(C)C=CC(C(O)=O)=C2N1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 NQRXQCFSVHFUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- -1 4- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-propyl- {4- [2- (tetrazol-5-yl) -phenyl] -phenyl} -methyl-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound 0.000 description 215
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 9
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 9
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 9
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 9
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FXKZPKBFTQUJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XDVOLDOITVSJGL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound O1B(O)OB2OB(O)OB1O2 XDVOLDOITVSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N ethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=C.O=C1OC(=O)C=C1 YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLNVMPCPRLYBE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O XFLNVMPCPRLYBE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical group OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNQQEVEDZAAJM-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FXNQQEVEDZAAJM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Vynález se týká nového místně podávaného prostředku, který vykazuje aktivitu při snižování nitroočního tlaku.
Stav techniky
Je známo, že antagonisté angiotensinu II při místním podání snižují nitrooční tlak. (EP 795 326, EP 631 780, WO 95/21 609, WO 91/15 206 atd.). Zvláště následující sloučeniny jsou známé jako representativní léky.
9999 99 • « · • · 9 · · • · 9 · ·· ···
9« • 9 9 9 • 9 9
9 9 • 99
9999
Popis vynálezu
Na základě výsledků různých výzkumů příprav a farmakologií místních prostředků obsahujících antagonisty angíotensinu II, bylo ve vynálezu zjištěno, že aktivitu antagonistů angíotensinu II při snižování nitroočního tlaku lze zvýšit přidáním jednoho či více derivátů borité kyseliny a jednoho či více derivátů ethylendiamintetraoctové kyseliny do prostředku. Takto byl ustanoven vynález.
Vynález se týká :
(1) místně podávaného prostředku ke snížení nitroočního tlaku, který obsahuje antagonistů angíotensinu II, boritou kyselinu a ethylendiamintetraoctovou kyselinu.
Takový prostředek je (2) prostředkem, v kterém je antagonista angíotensinu II sloučenina následujícího obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo její derivát;
kde R1 je skupina následující struktury Ia, Ib, Ic, Id, Ie nebo If:
• 9
9 9 99 • 9 9
9 9 • 9 9 ♦ ·♦ 9 ·· ··
(3) prostředkem, ve kterém je R1 skupina struktury Ia, Ib nebo Ic;
(4) prostředkem, ve kterém je sloučenina obecného vzorce I vybrána ze skupiny obsahující
4-( 1 -hydroxy-1 -methy lethy l)-2-propyl- { 4-[2-(tetrazol-5 -yljfeny ljfeny 1} methy 1-imidazol-5-karboxylovou kyselinu a
2-ethoxy-1 - [2' -(1 H-tetrazol-5 -yl)bifenyl-4-yl]methyl-1 H-benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu;
(5) přídavným prostředkem, který obsahuje konzervační prostředek; a (6) prostředkem, ve kterém je konzervačním prostředkem paraben.
Dalším objektem vynálezu je vypracování způsobu snížení nitroočního tlaku, který zahrnuje podání prostředku, jak je popsáno v kterémkoli z výše popsaných bodů 1 až 6, a obsahuje farmakologicky účinné množství antagonisty angiotensinu II podaného teplokrevnému živočichu (výhodně člověku). Zvláště je objektem vynálezu způsob snížení nitroočního tlaku způsobeného glaukomem ( patří sem glaukom s normálním nitroočním tlakem) nebo oční hypertenzí.
Ve vynálezu výraz „boritá kyselina“ zahrnuje boritou kyselinu a sloučeniny ekvivalentní borité kyselině. Sloučenina ekvivalentní borité kyselině je sloučenina, ze které vzniká boritý ion při rozpouštění ve vodě. Příklady takových sloučenin jsou anhydrid borité kyseliny (B2O3), tetraboritá kyselina(H2B4O7), stejně jako farmakologicky přijatelné soli borité ··♦· ·· ·· · ·· ·· • · · · · #· · · · · ····♦· · · · • · ··« · · · · · · • · · · 4 · · · · · *· ·* ·♦ ··· ·· ···· kyseliny, anhydridu borité kyseliny a tetraborité kyseliny. Výhodné jsou deriváty borité kyseliny, anhydrid borité kyseliny, borax a dekahydrát boritanu sodného. Výhodnější je boritá kyselina.
Tyto deriváty borité kyseliny lze použít samostatně, nebo jako kombinaci dvou či více těchto derivátů.
Výraz „ethylendiamintetraoctová kyselina“ zahrnuje ethylendiamintetraoctovou kyselinu a sloučeniny ekvivalentní ethylendiamintetraoctové kyselině. Sloučenina ekvivalentní ethylendiamintetraoctové kyselině je sloučenina, ze které při rozpuštění ve vodě vzniká ethylendiamintetraoctový ion. Takové sloučeniny zahrnují farmakologicky přijatelné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny, vhodné příklady těchto solí jsou dihydrát ethylendiamintetraacetátu disodného, trihydrát ethylediamintetraacetátu trisodného a tetrahydrát ethylendiamintetraacetátu tetrasodného. Nejvýhodnější je dihydrát ethylendiamintetraacetátu disodného.
Tyto deriváty ethylendiamintetraoctové kyseliny lze použít samostatně nebo jako kombinaci dvou nebo více těchto derivátů.
Výraz „antagonisté angiotensinu II“ výhodně označuje sloučeniny následujícího obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelné soli:
kde R1 je skupina následující struktury Ia, Ib, Ic, Id, Ie nebo If:
·>·· ··
♦ · · • · ·
Výhodněj ší sloučeniny j sou 4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 - {4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenylmethylimidazol-5-karboxylová kyselina a 2-ethoxy-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, nebo jejich farmakologicky přijatelné soli.
Výraz “farmakologicky přijatelné soli ve vynálezu označuje soli, které se připravují reakcí sloučeniny výše popsaného obecného vzorce 1, derivátů borité kyseliny nebo ethylendiamintetraoctové kyseliny a báze. Příklady takových solí zahrnují soli kovů, mezi které patří sodná sůl, draselná sůl, lithná sůl, atd., soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenatá sůl, hořečnatá sůl, atd., hlinité soli a železité soli, atd.; soli aminů zahrnující anorganické soli, jako jsou amonné soli, organické soli, jako jsou t-oktylaminové soli, dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinalkylesterové soli, ethylendiaminové soli, N-methylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminové soli, chlorprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové solí, N-benzylfenethylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylamonné soli, tris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, atd.; a aminokyselinové soli, jako jsou glycinové soli, lysinové soli, argininové soli, omithinové soli, soli glutamové kyseliny, soli aspartové kyseliny, atd. Výhodné jsou soli kovů, výhodnější jsou sodné a draselné soli.
«··· ·· • · · · « · • · * « · • · · · · · • · · · · · ·· ·· • · • · · • · • · • · • · · ft · ·
Deriváty borité kyseliny, ethylenediamintetraoctové kyseliny a sloučeniny výše popsaného obecného vzorce 1 nebo jejich farmakologicky přijatelné soli příležitostně absorbují vodu tak, že absorbovaná voda je v nich obsažena, tj. tvoří hydráty, což jim udílí stabilitu při stání na vzduchu nebo při rekrystalizaci. Takové hydráty jsou zahrnuty ve vynálezu. Pokud má sloučenina 1 hydroxylové skupiny anebo karboxylové skupiny, pak takovou sloučeninu lze převést na její deriváty modifikací těchto skupin, čili na farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny obecného vzorce 1 vytvořené výše zmíněným způsobem. Takové deriváty zahrnují estery hydroxylových skupin, ethery hydroxylových skupin, estery karboxylových skupin a amidy karboxylových skupin a zbytky takových esterových, etherových nebo amidových skupin zahrnují obecné chránící skupiny nebo chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou v živých tělech.
Výraz obecné chránící skupiny označuje ve vynálezu chránící skupiny, které lze odštěpit chemickými způsoby, jako jsou hydrogenace, hydrolysa, elektrolysa, fotolysa, atd.
Výraz obecné chránící skupiny zahrnující zbytky esterů hydroxylových skupin a etherů hydroxylových skupin výhodně označuje alifatické acylskupiny (výhodně nižší alifatické acylskupiny, které mají 1 až 6 atomů uhlíku) a zahrnují alkanoylskupiny, jako jsou formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloktanoyl, 3,7-dimethyloktanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, 1-methylpentadekanoyl, 14-methyl pentadekanoyl,
13,13-dimethyltetradekanoyl, heptadekanoyl, 15-methylhexadekanoyl, oktadekanoyl,
1-methylheptadekanoyl, nonadekanoyl, eikosanoyl, heneikosanoyl, atd., halogenalkylkarbonylové skupiny, jako jsou chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, atd., nižší alkoxyalkylkarbonyl skupiny Jako je methoxyacetyl, atd., nenasycené alkylkarbonyl skupiny Jako jsou akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl, (E)-2-methyl-2-butenoyl atd.; aromatické acylskupiny zahrnující arylkarbonylové skupiny, jako jsou benzoyl, a-naftoyl, β-naftoyl, atd., halogenarylkarbonylové skupiny, jako jsou 2-brombenzoyl, 4-chlorbenzoyl, atd., nižší alkylarylkarbonylové skupiny , jako jsou 2,4,6-trimethylbenzoyl, 4-toluoyl, atd., nižší alkoxyarylkarbonylové skupiny, jako jsou 4-anisoyl, atd., nitroarylkarbonylové skupiny, jako jsou 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl, atd., nižší alkoxykarbonylarylkarbonylové skupiny, jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoyl, atd. a arylarylkarbonylové skupiny, jako je 4-fenylbenzoyl, atd.; alkoxykarbonylové skupiny zahrnující nižší alkoxykarbonylové skupiny, ·«·« 1*· ·· • · · « · • · * · e • · · » · · • · « · · · ·· ·· ·· »· »t 9 9 9 9
9 9
9 9 9 • · · jako jsou methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, atd., nižší alkoxykarbonyl skupiny substituované atomy halogenů nebo nižší trialkylsilyl skupiny, jako jsou
2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-trimethylsilylethoxykarbonyl, atd.; tetrahydropyranylové nebo tetrahydrothiopyranylové skupiny, jako jsou tetrahydropyran-2-yl,
3- bromtetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl,
4- methoxytetrahydrothiopyran-4-yl, atd.; tetrahydrofuranylové nebo tetrahydrothiuranylové skupiny , jako jsou tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiuran-2-yl, atd.; silylové skupiny zahrnující nižší trialkylsilylové skupiny, jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyl-di-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, atd., nižší trialkylsilyl skupiny, kde 1 nebo 2 alkylové skupiny jsou nahrazeny 1 nebo 2 arylovými skupinami, jako jsou difenylmethylsilyl, difenylbutylsilyl, difenylisopropylsilyl, fenyldiisopropylsilyl, atd.; alkoxymethylové skupiny zahrnující nižší alkoxymethylové skupiny, jako jsou methoxymethyl, 1,1-dimethyl-l-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl, atd., nižší alkoxymethylové skupiny, jako je 2-methoxyethoxymethyl, atd., halogenované nižší alkoxymethylové skupiny, jako jsou 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, atd.; substituované ethylskupiny zahrnující nižší alkoxyethylové skupiny, jako jsou 1-ethoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, atd., halogenethylové skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethyl, atd.; arylalkylové skupiny zahrnující nižší alkylskupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, jako jsou benzyl, a-naftylmethyl, β-naftylmethyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, α-naftyldifenylmethyl, 9-anthrylmethyl, atd., nižší alkylskupiny substituované 1 až 3 arylovými skupinami, přičemž arylskupina je substituována jednou nebo více nižšími alkyl skupinami, nižšími alkoxyskupinami, nitroskupinami, halogenskupinami nebo kyanoskupinami, např. 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyfenyldifenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-kyanobenzyl,atd.; alkenyloxykarbonylové skupiny, jako jsou vinyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, atd.; a arylkyloxykarbonylové arylskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkoxyskupinami nebo nitroskupinami, např. benzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, atd.
Výraz obecné chránící skupiny zahrnuje zbytky esterů karboxylových skupin a výhodně označuje nižší alkylskupiny, jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ·«·· <9« • « * • · · *9 · · • · · 9 ·* ·· ·· ·· ♦
*•9 ·· • 9 • · • · • · • 9>
« · · · • · · · · · • 9 9 ·· 9449 s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl,
2.2- dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
2.3- dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, atd.; nižší alkenylskupiny jako jsou vinyl, 2-propenyl,
1- methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-butenyl,
2- methyl-2-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2-pentenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl,
1- methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl,
2- methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, atd.; nižší alkinylskupiny, jako jsou ethinyl, 2-propinyl, l-methyl-2-propinyl, 2-butinyl, l-methyl-2-butinyl,
1- ethyl-2-butinyl, 3-butinyl, l-methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-ethyl-3-butinyl,
2- pentinyl, l-methyl-2-pentinyl, 3-pentinyl, l-methyl-3-pentinyl, 2-methyl-3-pentinyl,
4- pentinyl, l-methyl-4-pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl,
5- hexinyl, atd.; halogenované nižší alkylskupiny , jako jsou trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-dibromethyl, atd.; hydroxylované nižší alkylskupiny, jako jsou 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl,
3- hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, atd.; nižší alifatické acylalkylové skupiny, jako je acetylmethyl, atd.; arylalkylové skupiny zmíněné výše; a silylové skupiny zmíněné výše.
Výraz chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech označuje chránící skupinu, kterou lze odštěpit hydrolýzou nebo stejným způsobem v živých tělech za tvorby původní sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli. Zda skupina je nebo není chránící skupinou, kterou lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech , lze určit podáním takového derivátu intravenosní injekcí testovaným živočichům jako jsou krysy nebo myši, poté následuje zkouška tělní tekutiny a zjištění původní sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli.
Výraz chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech zahrnuje zbytky esterů hydroxylových skupin a etherů hydroxylových skupin, výhodně označuje karbonyloxyalkylové skupiny, například nižší l-(acyloxy)alkyl skupiny zahrnující nižší alifatické (l-acyloxy)alkyl skupiny Jako jsou formyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxy methyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, ······ ·« · ·· ·· ·· · · · 4 · · ·· · • · · · ·· · · · · ·· · · · · · · · · · · · · ·
1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxy ethyl, 1-pivaloyloxyethyl,
1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxy ethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1-pivaloyloxypropyl, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl, 1-pivaloyloxyhexyl, atd., nižší l-(cykloalkylkarbonyloxy)alkylové skupiny, jako jsou cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxyethyl,
-cyklohexylkarbonyloxyethyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxypropyl,
-cyklohexylkarbonyloxypropyl, 1 -cyklopentylkarbonyloxybutyl,
1-cyklohexylkarbonyloxybutyl, atd., nižší aromatické (l-acyloxy)alkyl skupiny, jako je benzoyloxymethyl, atd.; nižší alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny , jako jsou methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, butoxykarbonyloxymethyl, isobutoxykarbonyloxymethyl, pentyloxykarbonyloxymethyl, hexyloxykarbonyloxymethyl, cydohexyloxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxy(cyklohexyl)methyl,
-(methoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)ethyl,
-(isopropoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)ethyl,
-(isobutoxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(t-butoxykarbonyloxy)ethyl,
-(pentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(hexyloxykarbonyloxy)ethyl,
-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)propyl,
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)butyl,
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl,
-(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)propyl,
-(butoxykarbonyloxy)propyl, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)propyl,
-(pentyloxykarbonyloxy)propyl, 1 -(hexyloxykarbonyloxy)propyl,
-(methoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(propoxykarbonyloxy)butyl,
-(isopropoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(butoxykarbonyloxy)butyl,
-(isobutoxykarbonyloxy)butyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)pentyl,
-(ethoxykarbonyloxy)pentyl, 1 -(methoxykarbonyloxy)hexyl, 1 -(ethoxykarbonyloxy)hexyl, atd.; oxodioxolenylmethylové skupiny, jako jsou (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, * · [5-(4-methoxy feny l)-2-oxo-1,3 -dioxoIen-4-yl] methyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5 -i sopropyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl)methy 1, (5 -butyl-2-oxo-1,3 -dioxolen-4-yl)methyl, atd.; ftalidylové skupiny , jako jsou ftalidyl, dimethylftalidyl, dimethoxyftalidyl, atd.; nižší alifatické acylskupiny zmíněné výše; aromatické acylskupiny zmíněné výše;
zbytky soli monoesteru jantarové kyseliny; zbytky solí fosforečné kyseliny;
zbytky skupiny tvořících estery, jako jsou aminokyseliny; karbamoylskupiny;
karbamoylskupiny substituované 1 nebo 2 nižšími alkylskupinami; a l-(acyloxy)alkyloxykarbonyl skupiny, jako jsou pivaloyloxymethyloxykarbonyl, atd. Výhodné jsou karbonyloxyalkylové skupiny.
Na druhou stranu, chránící skupiny, které lze odštěpit biologickou cestou jakou je hydrolýza v živých tělech zahrnují „estery karboxylových skupin, výhodně označuje tento výraz nižší alkoxyalkylové skupiny, jako jsou methoxyethyl, 1-ethoxyethyl,
1- methyl-l-methoxyethyl, l-(isopropoxy)ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl,
1,1-dimethyl-l-methoxy ethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, t-butoxymethyl, atd., nižší dialkoxyalkylové skupiny, jako je
2- methoxyethoxymethyl, atd., nižší aryloxyalkylové skupiny, jako je fenoxymethyl, atd., halogenované nižší alkoxyalkylové skupiny Jako jsou 2,2,2-trichlorethoxymethyl, bis(2-chlorethoxy)methyl, atd.; nižší alkoxykarbonylalkylové skupiny, jako je methoxykarbonylmethyl, atd.; nižší kyanoalkylové skupiny, jako jsou kyanomethyl, 2-kyanoethyl, atd.; nižší alkylthiomethylové skupiny, jako jsou methylthiomethyl, ethylthiomethyl, atd.; arylthiomethylové skupiny, jako jsou fenylthiomethyl, naftylthiomethyl, atd.; případně halogenované nižší alkylsulfonylalkylové skupiny , jako jsou 2-methansulfonylethyl, 2-trifluormethansulfonylethyl, atd.; arylsulfonylalkyl skupiny , jako jsou 2-benzensulfonylethyl, 2-toluensulfonylethyl, atd.,; l-(acyloxy)alkylové skupiny zmíněné výše; ftalidylové skupiny zmíněné výše; nižší alkylskupiny zmíněné výše; karboxyalkylové skupiny, jako je karboxymethyl, atd.; a zbytky skupin v molekulách aminokyselin tvořících amidy, jako je fenylalanin, atd.
♦ ·
Způsob provedení vynálezu
Místně podávaný vynalezený prostředek k snížení nitroočního tlaku lze připravit obvyklým způsobem při použití jednoho nebo více antagonistů angiotensinu II, jednoho nebo více derivátů borité kyseliny, ethylendiamintetraoctové kyseliny. Oční prostředek lze například použít ve formě vhodné k místnímu podání jako jsou oční kapky a bezvodé oční suspenze, gely, oční masti, atd. Při přípravě takových prostředků se přidává farmakologicky přijatelný nosič k zmíněným přísadám. Neplatí žádné omezení pro použití nosičů, pokud jsou běžně přidávány k očním prostředkům a ilustrativně zahrnují inertní rozpouštědla, konzervační prostředek, isotonická činidla, pufřová činidla, činidla k regulaci pH, zahušťovadla, surfaktanty, masťové základy a podobně.
Příklady inertních rozpouštědel zahrnují vodná rozpouštědla, jako jsou voda, Ringerův roztok, isotonické solné roztoky, atd., nebo olejová rozpouštědla, jako jsou ricinový olej, olivový olej, sezamový olej, sojový olej, kapalný parafin, propylenglykol, β-oktyldodekanol atd.
Příklady konzervační prostředek zahrnují parabeny, jako jsou methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, atd., benzaikoniumchlorid, chlorhexidin, benzethoniumchlorid, benzylalkohol, sorbová kyselina a její soli, thimerosal, chlorobutanol, atd. Výhodné jsou parabeny, benzaikoniumchlorid a benzethoniumchlorid.
Pokud lze vynikajících konzervačních účinků dosáhnout užitím derivátů borité kyseliny a derivátů ethylendiamintetraoctové kyseliny ve směsi s parabeny, jsou parabeny nejvýhodnější.
Příklady isotonických činidel jsou chlorid sodný, mannitol, sorbitol, glycerin atd.
Příklady pufrových činidel jsou fosfáty, acetáty, citráty atd.
Příklady činidel k regulaci pH jsou chlorovodíková kyselina, octová kyselina, hydroxid sodný a podobně.
Příklady masťových základů jsou vazelína, plastibase (obchodní název), kapalný parafin atd.
Příklady zahušťovadel jsou methylcelulosa, karmelosa a její soli, hydroxyethylcelulosa, alginát sodný, karboxyvinylpolymer, polyvinylpyrrolidon a podobně.
Příklady surfaktantů jsou polyethylenglykol, propylenglykol, polyoxyethylenem ztužený ricinový olej, polysorbát atd.
K přípravě gelu lze použít například methylcelulosu, karmelosu a její soli, alginát sodný, hydroxypropylcelulosu, ethylenmaleinanhydridový polymer a podobně.
Co se týče vynalezeného prostředku k místnímu podávání, nižší limit obsahu antagonisty angiotensinu lije 0,001 % (výhodně 0,01%) a horní hranice obsahuje 10 % (výhodně 5 %), procenta jsou hmotnostní a jsou vztažena na celkovou hmotnost prostředku.
Dávka vynalezeného prostředku se liší v závislosti na stavu pacienta. Pokud je vynalezený prostředek použit například jako oční kapky, jedenkrát až šestkrát denně lze aplikovat jednu až několik kapek, výhodně 1 až 2 kapky (50 μΐ na kapku).
Vynalezený prostředek se podává teplokrevným živočichům, výhodně člověku.
Nejlepší způsob provedení vynálezu
Nyní bude následujícími příklady a experimenty popsán konkrétní způsob provedení vynálezu, avšak rozsah vynálezu není tímto nijak omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oční kapky
Horký roztok 6,6 mg methylparabenu a 3,6 mg propylparabenu v 14 ml vody k injekcím je ochlazen na teplotu místnosti a poté je vytvořen roztok přidáním 0,2 g borité kyseliny a 1 mg dihydrátu disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny.
K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}methylimidazol-5-karboxylové kyseliny (viz „Sloučenina A“) a 61 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsi na pH = 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.
Tento roztok byl asepticky filtrován přes Membránový filtr (vyrobený u MELLIPORE Corp.) [Hydrofilní Durapor (materiál: hydrofilní polyvinylidendifluorid), 0,22 pm (v přihlášce viz „GV“)] a takto byl získán prostředek ve formě očních kapek.
• · · ·
Příklad 2
Oční kapky
Příprava byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1, byla však použita 2-ethoxy-1 -[2'-( lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl- lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina (viz „Sloučenina B“) namísto sloučeniny A a byl tak získán následující prostředek ve formě očních kapek.
| Složení (mg/ml) | |
| Sloučenina B | 20 |
| Methylparaben | 0,33 |
| Propylparaben | 0,18 |
| Boritá kyselina | 10 |
| EDTA-2Na | 0,05 |
• * 4 4
•44 4 4 4 ··· ·· ·· 44 «44 44 4444 („EDTA-2Na“ označuje dihydrát disodné soli ethylendiamitetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).
Příklad 3
Oční kapky
Příprava byla provedena stejným způsobem jako v příkladu 1, byla však použita N-valeryl-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-valin (viz „Sloučenina C“) namísto sloučeniny A a byl tak získán následující prostředek ve formě očních kapek.
| Složení (mg/ml) | |
| Sloučenina C | 39,1 |
| Methylparaben | 0,33 |
| Propylparaben | 0,18 |
| Boritá kyselina | 10 |
| EDTA-2Na | 0,05 |
| Chlorid sodný | 2,80 |
(„EDTA-2Na“ označuje dihydrát disodné soli ethylendiamitetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).
• 4 • ·
• 4 ·
4 4 • · ·
4444
Srovnávací příklady
K vyhodnocení vynalezených prostředků k místnímu podávání byly připraveny následující prostředky a pomocí experimentů popsaných níže srovnány s prostředky v příkladech popsaných výše.
Srovnávací příklad 1
V 14 ml vody k injekcím bylo rozpuštěno při zahřívání 6,6 mg methylparabenu a 3,6 mg propylparabenu.
K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g sloučeniny A a 166,2 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a směs byla za míchání rozpuštěna. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsi na pH = 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.
Tento roztok byl asepticky filtrován přes GV a takto byl získán prostředek ve formě očních kapek.
Srovnávací příklad 2
V 14 ml vody k injekcím bylo rozpuštěno při zahřívání 6,6 mg methylparabenu a 3,6 mg propylparabenu. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byl dále za tvorby roztoku míchán s 1 mg dihydrátu disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny.
K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g sloučeniny A a 166,2 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a směs byla za míchání rozpuštěna. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsi na pH = 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.
Tento roztok byl asepticky filtrován přes GV a takto byl získán prostředek ve formě očních kapek.
Srovnávací příklad 3
V 14 ml vody k injekcím bylo rozpuštěno při zahřívání 6,6 mg methylparabenu a 3,6 mg propylparabenu. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a byl dále za tvorby roztoku míchán s 0,2 g boříte kyseliny.
K tomuto roztoku bylo přidáno 0,1 g sloučeniny A a 166,2 mg chloridu sodného a poté bylo přidáno 0,4 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1 a směs byla za míchání rozpuštěna. Vodným roztokem hydroxidu sodného (koncentrace 1 mol/1) bylo upraveno pH výsledné směsi na pH - 7 a objem směsi byl doplněn vodou k injekcím na celkový objem 20 ml.
Tento roztok byl asepticky filtrován přes GV a takto byl získán prostředek ve formě očních kapek.
Srovnávací příklad 4
Příprava byla provedena stejným způsobem jako u srovnávacích příkladů 1 až 3, namísto sloučeniny A byl však použita sloučenina B. Byly tak připraveny následující prostředky a, b a c ve formě očních kapek.
| Složení (mg/ml) | |||
| Složka | Prostředek a | Prostředek b | Prostředek c |
| Sloučenina B | 20 | 20 | 20 |
| Methylparaben | 0,33 | 0,33 | 0,33 |
| Propylparaben | 0,18 | 0,18 | 0,18 |
| Boritá kyselina | - | - | 10 |
| EDTA-2Na | - | 0,05 | - |
| Chlorid sodný | 5,41 | - | 5,41 |
(„EDTA-2Na“ označuje dihydrát disodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).
Pokus
Účinky vynálezu ukazuje následující pokus.
Testovací příklad 1
Test na snižování nitroočního tlaku • 9 · 99 · · • · 99 « » ♦ · · · 9
Model zvýšeného nitroočního tlaku byl připraven užitím novozélandských bílých králíků, kteří váží 2 až 3 kg, dle metody popsané v Kurihara et al. (Ophtalmic Pharmacology, vol. 4, 62 až 64, 1990) a dále byly testovány prostředky na aktivitu při snižování nitroočního tlaku. Králíci byli celkově paralyzováni uretanem a nitrooční tlak byl měřen aplanačním pneumotonografem firmy Alcon.
Na králičí oči bylo působeno místně podávaným anestetikem a do sklivce bylo vstříknuto injekční jehlou (kalibr 30) 0,1 ml 5% vodného roztoku. Jeden a půl hodiny po injekci byl potvrzen vzrůst nitroočního tlaku a do oka bylo nakapáno 50 pl testovaného prostředku, (pro kontrolu byl nakapán fyziologický solný roztok).
Po nakapání byl každých 30 minut měřen nitrooční tlak. Snížení nitroočního tlaku (mmHg) bylo vypočteno z nitroočního tlaku ve skupině, u které byl nakapán testovaný prostředek, a z nitroočního tlaku ve skupině, ve které byl nakapán kontrolní prostředek.
Výsledky ukazují tabulky 1-1 a 1-2. (pozn.: složení každého prostředku použitého při pokusu ukazují tabulky 2-1 a 2-2, resp.)
Tabulka 1-1. Aktivita při snižování nitroočního tlaku
| Snižování nitroočního tlaku (mmHg) | |||||
| Testované prostředky | 1 | 30 | 60 | 90 | 120 (min) |
| Prostředek 1 | -0,6±l,0 | -7,1±2,4 | -6,9±3,0 | -6,5±1,8 | -1,5±1,8 |
| Prostředek 2 | -0,9±l,6 | -4,3±3,2 | -1,7±2,7 | -2,6±3,4 | 2,0±l,6 |
| Prostředek 3 | -0,6±l,5 | -5,0±2,5 | -3,8±2,5 | -3,2±2,5 | 0,3±l,9 |
| Prostředek 4 | -0,5±l,5 | -4,1±2,5 | -l,3±3,0 | -2,3±2,2 | 2,0±2,3 |
Tabulka 1-2. Aktivita při snižování nitroočního tlaku
| Snižování nitroočního tlaku (mmHg) | ||||
| Testované prostředky | 0 | 30 | 60 | 90 (min) |
| Prostředek 5 | -0,3±2,l | -8,3±2,3 | -11,6±1,8 | -9,5±2,1 |
| Prostředek 6 | 0,l±l,6 | -5,4±1,5 | -6,6±2,3 | -8,0±I,8 |
| Prostředek 7 | -0,l±l,6 | -5,2±1,9 | -9,0±2,0 | -7,7±1,3 |
| Prostředek 8 | -0,2±l,0 | -7,1±3,4 | -6,2±3,0 | -7,6±2,6 |
Tabulka 2-1. Složení jednotlivých prostředků (mg/ml)
| Složka | Prostředek 1 (Prostředek z příkladu 1) | Prostředek 2 (Prostředek ze srovnávacího příkladu 1) | Prostředek 3 (Prostředek ze srovnávacího příkladu 2) | Prostředek 4 (Prostředek ze srovnávacího příkladu 3) |
| Sloučenina A | 5 | 5 | 5 | 5 |
| MP | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 |
| PP | 0,18 | 0,18 | 0,18 | 0,18 |
| Boritá kyselina | 10 | - | - | 10 |
| EDTA-2Na | 0,05 | - | 0,05 | - |
| NaCl | 3,05 | 8,31 | 8,31 | 3,05 |
Tabulka 2-2. Složení jednotlivých prostředků (mg/ml)
| Složka | Prostředek 5 (Prostředek z příkladu 2) | Prostředek 6 (Prostředek složení a, srovnávací příklad 4) | Prostředek 7 (Prostředek složení b, srovnávací příklad 4) | Prostředek 8 (Prostředek složení c, srovnávací příklad 4) |
| Sloučenina B | 20 | 20 | 20 | 20 |
| MP | 0,33 | 0,33 | 0,33 | 0,33 |
| PP | 0,18 | 0,18 | 0,18 | 0,18 |
| Boritá kyselina | 10 | - | - | 10 |
| EDTA-2Na | 0,05 | - | 0,05 | - |
| NaCl | 5 | 5,41 | 5,41 | - |
(V shora uvedených tabulkách „MP“ znamená methylparaben, „PP“ propylparaben a „EDTA-2Na“ označuje dihydrát disodné soli ethylendiamitetraoctové kyseliny. K výše popsanému bylo přidáno odpovídající množství hydroxidu sodného a chlorovodíkové kyseliny, takové, aby pH bylo 7).
Z výsledků prostředků 2 až 4 a prostředků 6 až 8 bylo zjištěno, že pokud jsou v kombinaci s antagonisty angiotensinu II použity samostatně deriváty borité kyseliny nebo samostatně
deriváty ethylendiamintetraoctové kyseliny, dochází k nevýraznému ovlivnění snižování nitroočního tlaku.
V kontrastu s těmito výsledky prostředek 1 obsahující současně deriváty borité kyseliny a deriváty ethylendiamintetraoctové kyseliny vykázal značnou aktivitu při snižování nitroočního tlaku ve srovnání s prostředky 2 až 4. Podobně prostředek 5 vykázal značnou aktivitu při snižování nitroočního tlaku ve srovnání s prostředky 6 až 8. Aktivita antagonistů angiotensinu II při snižování nitroočního tlaku tudíž značně vzrůstá při přídavku kombinace derivátů borité kyseliny a derivátů ethylendiamintetraoctové kyseliny, tak, jak ukazují tabulky 1-1 až 2-2.
Průmyslová využitelnost
Místně podávané vynalezené prostředky ke snižování nitroočního tlaku vykazují vynikající aktivitu při snižování nitroočního tlaku se slabými vedlejšími účinky a účinně snižují nitrooční tlak, který vzrůstá při glaukomu (zahrnuje i glaukom při normálním tlaku) a oční hypertenzi atd.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku vyznačující se tím , že obsahuje antagonistu angiotensinu II, boritou kyselinu a ethylendiamintetraoctovou kyselinu.
- 2. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároku lvyznačující se tím , že antagonista angiotensinu lije sloučenina následujícího obecného vzorce I:kde R1 označuje skupinu, která má jednu z následujících struktur la, Ib, Ic, Id, Ie nebo If:nebo farmakologicky přijatelná sůl těchto derivátů.·· ··9 * · · • ♦ · • ♦ · • · · • · ··· ·
- 3. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároku 2vyznačující se tím , že R1 označuje skupinu, která má jednu ze struktur Ia, Ib nebo Ic.
- 4. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároku 2vyznačující se tím , že sloučenina obecného vzorce I je vybraná z následujících sloučenin : 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5karboxylová kyselina a 2-ethoxy-l-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina.
- 5. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím , že dále obsahuje konzervační prostředek.
- 6. Místně podávaný prostředek ke snížení nitroočního tlaku podle nároku 5vyznačující se tím , že konzervačním prostředkem je paraben.
- 7. Způsob snížení nitroočního tlaku vyznačující se tím ,žese podá prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 obsahujícího farmakologicky účinné množství antagonisty angiotensinu II teplokrevnému živočichu.
- 8. Způsob snížení nitroočního tlaku vyznačující se tím ,žese podá prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 obsahujícího farmakologicky účinné množství antagonisty angiotensinu II člověku.
- 9. Způsob snížení nitroočního tlaku zvýšeného při glaukomu nebo oční hypertenzi vyznačující se tím , že se podá prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 obsahujícího farmakologicky účinné množství antagonisty angiotensinu II teplokrevnému živočichu.
- 10. Způsob snížení nitroočního tlaku zvýšeného při glaukomu nebo oční hypertenzi vyznačující se tím ,žese podá prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 obsahujícího farmakologicky účinné množství antagonisty angiotensinu II člověku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16494599 | 1999-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014415A3 true CZ20014415A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ300553B6 CZ300553B6 (cs) | 2009-06-17 |
Family
ID=15802847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014415A CZ300553B6 (cs) | 1999-06-11 | 2000-06-09 | Místne podávané prostredky ke snížení nitroocního tlaku |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777436B2 (cs) |
| EP (1) | EP1186302B1 (cs) |
| KR (1) | KR100611543B1 (cs) |
| CN (1) | CN1198650C (cs) |
| AT (1) | ATE295721T1 (cs) |
| AU (1) | AU759513B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011477A (cs) |
| CA (1) | CA2376780C (cs) |
| CZ (1) | CZ300553B6 (cs) |
| DE (1) | DE60020230T2 (cs) |
| ES (1) | ES2242619T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042050A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0201466A3 (cs) |
| IL (2) | IL146917A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012752A (cs) |
| NO (1) | NO328211B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516033A (cs) |
| PL (1) | PL200009B1 (cs) |
| PT (1) | PT1186302E (cs) |
| RU (1) | RU2227740C2 (cs) |
| TR (1) | TR200103603T2 (cs) |
| TW (1) | TWI245639B (cs) |
| WO (1) | WO2000076543A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200109943B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4000505B2 (ja) * | 1999-12-01 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | 緑内障を治療するための併用剤 |
| TW200304812A (en) * | 2002-03-08 | 2003-10-16 | Sankyo Co | An eye drop containing a tetrazole derivative |
| US20050119299A1 (en) * | 2002-03-08 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives |
| EP1872783B1 (en) * | 2005-04-21 | 2011-12-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for corneal/conjunctival disorder |
| ES2588437T3 (es) | 2007-11-30 | 2016-11-02 | Toltec Pharmaceuticals, Llc | Composiciones y métodos para tratar infecciones vaginales y biopelículas vaginales patógenas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991015206A1 (en) * | 1990-04-05 | 1991-10-17 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| CZ154994A3 (en) | 1993-07-02 | 1995-09-13 | Senju Pharma Co | Visual hypotensive agent |
| DE69534339T2 (de) * | 1994-02-08 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Behandlung von normaldruckglaukom mit valsartan |
| DK1110551T3 (da) * | 1994-03-16 | 2004-06-07 | Sankyo Co | Okulærtensionssænkende middel |
| JPH07324034A (ja) * | 1994-05-30 | 1995-12-12 | Toa Yakuhin Kk | フマル酸ケトチフェン含有の点眼剤 |
-
2000
- 2000-06-09 HU HU0201466A patent/HUP0201466A3/hu unknown
- 2000-06-09 DE DE60020230T patent/DE60020230T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 KR KR1020017015901A patent/KR100611543B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 ES ES00935630T patent/ES2242619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 TR TR2001/03603T patent/TR200103603T2/xx unknown
- 2000-06-09 PT PT00935630T patent/PT1186302E/pt unknown
- 2000-06-09 PL PL352161A patent/PL200009B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 MX MXPA01012752A patent/MXPA01012752A/es active IP Right Grant
- 2000-06-09 TW TW089111297A patent/TWI245639B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AU AU51086/00A patent/AU759513B2/en not_active Ceased
- 2000-06-09 IL IL14691700A patent/IL146917A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-09 RU RU2001133273/15A patent/RU2227740C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 CZ CZ20014415A patent/CZ300553B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AT AT00935630T patent/ATE295721T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 NZ NZ516033A patent/NZ516033A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 BR BR0011477-4A patent/BR0011477A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 WO PCT/JP2000/003779 patent/WO2000076543A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 EP EP00935630A patent/EP1186302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 CN CNB008113513A patent/CN1198650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 CA CA002376780A patent/CA2376780C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-03 ZA ZA200109943A patent/ZA200109943B/en unknown
- 2001-12-04 IL IL146917A patent/IL146917A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 NO NO20016023A patent/NO328211B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 US US10/016,535 patent/US6777436B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-23 HK HK02103878A patent/HK1042050A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080221184A1 (en) | Combined agents for treatment of glaucoma | |
| EP1186302B1 (en) | Ocular tension lowering composition for topical adminstration | |
| JP4132798B2 (ja) | 局所投与のための眼圧低下組成物 | |
| JP3790093B2 (ja) | 局所投与用眼圧低下組成物 | |
| JP4431817B2 (ja) | テトラゾール誘導体を含有する点眼剤 | |
| AU2003211863B2 (en) | Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives | |
| US20050119299A1 (en) | Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110609 |