NO328211B1 - Intraokulaere trykksenkende preparater for topisk administrering omfattende en angiotensin II-antagonist, en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre. - Google Patents
Intraokulaere trykksenkende preparater for topisk administrering omfattende en angiotensin II-antagonist, en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328211B1 NO328211B1 NO20016023A NO20016023A NO328211B1 NO 328211 B1 NO328211 B1 NO 328211B1 NO 20016023 A NO20016023 A NO 20016023A NO 20016023 A NO20016023 A NO 20016023A NO 328211 B1 NO328211 B1 NO 328211B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- groups
- salts
- intraocular pressure
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 claims 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- -1 boron ions Chemical class 0.000 description 222
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 6
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 6
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 6
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 6
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 3
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- XDVOLDOITVSJGL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound O1B(O)OB2OB(O)OB1O2 XDVOLDOITVSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFFPAKHQYDTPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O FSFFPAKHQYDTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HTQMVQVXFRQIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N ethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=C.O=C1OC(=O)C=C1 YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLNVMPCPRLYBE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O XFLNVMPCPRLYBE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse angår et nytt medisinsk preparat for topisk administrering som viser utmerket intraokular trykksenkende aktivitet.
Bakgrunn for teknologien
Det har vært vel kjent at angiotensin II-antagonister senker intraokulart trykk når de administreres topisk (EP 795326, EP 631780, WO 95/21609, WO 91/15206, osv). Spesielt er de følgende forbindelser kjent som representative medikamenter.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Som et resultat av ulike undersøkelser av fremstillinger og farmakologier av topiske preparater inneholdende angiotensin II-antagonister har de foreliggende oppfinnere funnet at den intraokulare aktiviteten til angiotensin Il-antagonister kan forsterkes ved tilsetting av en eller flere etylendiamintetraeddiksyrer til preparatet. På denne måten har den foreliggende oppfinnelse blitt skapt.
Den foreliggende oppfinnelse angår:
(1) intraokulart trykksenkende preparat for topisk påføring, omfattende en angiotensin II-antagonist, en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre, som er kjennetegnet ved at angiotensin II-antagonisten er en forbindelse av etterfølgende generelle formel (I) eller et farmakologisk akseptabelt salt eller derivat derav:
hvori R<1> betegner en gruppe av følgende struktur (la): (2) et preparat som i tillegg inneholder et konserveringsmiddel; (3) et preparat hvori konserveringsmidlet er et paraben; (4) anvendelse av preparatet ifølge (1), (2) eller (3) for fremstilling av et medikament for nedsettelse av intraokulart trykk; (5) anvendelse av en angiotensin II-antagonist som definert i (1) i kombinasjon med en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre ved fremstilling av et medikament for nedsettelse av intraokulart trykk; og (6) anvendelse (4) eller (5) hvori det intraokulare trykk er blitt økt av glaukom eller okular hypertensjon.
I den foreliggende oppfinnelse inkluderer uttrykket "borsyre" borsyre og forbindelser tilsvarende en borsyre. En forbindelse ekvivalent med borsyre, er en forbindelse som gir en økning i borioner når den løses i vann. Eksempler på slike forbindelser er borsyreanhydrid (B203), tetraborsyre (H2B407), så vel som farmakologisk akseptable salter av borsyre, borsyreanhydrid og tetraborsyre. Borsyre, borsyreanhydrid, boraks og natriumboratdekahydrat er foretrukket. Borsyre er mer foretrukket.
Disse borsyrene kan anvendes alene eller i kombinasjon med to eller flere medlemmer. "Etylendiamintetraeddiksyre" inkluderer etylendiamintetraeddiksyre og forbindelser tilsvarende etylendiamintetraeddiksyre. En forbindelse ekvivalent med etylendiamintetraeddiksyre er en forbindelse som gir en økning av etylendiamintetra-eddiksyreioner når den løses i vann. Slike forbindelser inkluderer farmakologiske akseptable salter av etylendiamintetraeddiksyre, og passende eksempler på slike er etylendiamintetraeddiksyre, dinatriumetylendiamintetraacelatdihydrat, trinalriumetylen-diamintetraacetattrihydrat, dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat, og tetranatriu-metylendiamintetraacetattetrahydrat. Dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat er mest foretrukket.
Disse etylendiamintetraeddiksyrene kan anvendes alene eller i kombinasjon med to eller flere medlemmer.
"Farmakologisk akseptable salter" betyr de saltene som kan fremstilles ved hjelp av omsetning av forbindelsen med den generelle formel (I) ovenfor, borsyrer, eller etylendiamintetraeddiksyrer med en base. Eksempler på slike salter inkluderer metall-salter inkludert alkalimetallsalter, slik som natriumsalter, kaliumsalter, litiumsalter osv., jordalkal i metall salter, slik som kalsiumsalter, magnesiumsalter osv., aluminiumsalter og jernsalter osv.; aminsalter inkludert uorganiske salter, slik som ammoniumsalter osv., organiske salter, slik som t-oktylaminsalter, dibenzylaminsalter, morfolinsalter, glukosaminsalter, fenylglysinalkylestersalter, etylendiaminsalter, N-metylglukaminsalter, guanidinsalter, dietylaminsalter, trietylaminsalter, disykloheksyl-aminsalter, N,N'-dibenzyletylendiaminsalter, klorprokainsalter, prokainsalter, dietanol-aminsalter, N-benzylfenetylaminsalter, piperazinsalter, tetrametylammoniumsalter, tris(hydroksy-metyl)aminometansalter, osv.; og aminosyresalter som glysinsalter, lysinsalter, arginin-salter, ornitinsalter, glutaminsyresalter, aspartinsyresalter osv. Av disse er alkalimetallsalter foretrukket og natriumsalter og kaliumsalter er mest foretrukket.
Borsyrer, etylendiamintetraeddiksyrer og forbindelsene med den generelle formel (I) ovenfor eller deres farmakologisk akseptable salter kan eventuelt absorbere vann slik at det absorberte vannet er inkorporert, dvs. at de kan bli et hydrat når de tillates å stå i luften eller i løpet av rekrystalliseringen. Slike hydrater er inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Når forbindelse (I) har hydroksylgrupper og/eller karboksylgrupper, kan en slik forbindelse omdannes til sine derivater ved hjelp av modifisering av disse gruppene. Således betyr farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsen med den generelle formel (I) ovenfor slike derivater. Slike derivater inkluderer "estere av hydroksylgrupper", "etere av hydroksylgrupper", "estere av karboksylgrupper" og "amider av karboksylgrupper" og restene av slike estere, etere eller amidgrupper inkluderer "generelle beskyttelsesgrupper" eller "beskyttelsesgrupper som kan kløyves ved hjelp av biologiske midler, slik som hydrolyse inne i et levende legeme".
"Generelle beskyttelsesgrupper" betyr beskyttelsesgrupper som kan kløyves ved hjelp av kjemiske fremgangsmåter, slik som hydrogenering, hydrolyse, elektrolyse, fotolyse osv.
"Generelle beskyttelsesgrupper" omfattende resten av "estere av hydroksylgrupper" og "etere av hydroksylgrupper" betyr fortrinnsvis alifatiske acylgrupper (fortrinnsvis lavere alifatiske acylgrupper med 1 til 6 karbonatomer) inkludert alkanoylgrupper, slik som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, 3-metylnonanoyl, 8-metylnonanoyl, 3-etyloctanoyl, 3,7-dimetyloktanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, heksadekanoyl, 1-metylpentadekanoyl, 14-metylpentadekanoyl, 13,13-dimetyltetradekanoyl, heptadekanoyl, 15-metylheksa-dekanoyl, oktadekanoyl, 1-metylheptadekanoyl, nonadekanoyl, eikosanoyl, heneiko-sanoyl, osv., halogen-alkylkarbonyl grupper er slike som kloracetyl, dikloracetyl, trikloroacetyl, trifluoracetyl, osv., lavere alkoksyalkylkarbonylgrupper som metoksy-acetyl, osv., umettede alkylkarbonylgrupper, slike som akryloyl, propioloyl, metakryloyl, krotonoyl, isokrotonoyl, (E)-2-metyl-2-butenoyl osv.; aromatiske acylgrupper inkludert arylkarbonylgrupper, slike som benzoyl, a-naftoyl, P-naftoyl, osv., halogenoaryl-karbonylgrupper, slike som 2-brombenzoyl, 4-klorbenzoyl, osv., lavere alkylaryl-karbonylgrupper, slike som 2,4,6-trimetylbenzoyl, 4-toluoyl, osv., lavere alkoksyaryl-karbonylgrupper, slik som 4-anisoyl, osv., nitroarylkarbonyl grupper, slike som 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl, osv., lavere alkoksykarbonylarylkarbonylgrupper, slik som 2-(metoksykarbonyl)benzoyl, osv. og arylarylkarbonylgrupper, slik som 4-fenylbenzoyl, osv.; alkoksykarbonyl grupper inkludert lavere alkoksykarbonylgrupper, slike som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, osv., lavere alkoksykarbonyl- grupper substituert med halogen atomer eller tri-lavere alkylsilylgrupper, slike som 2,2,2-triklor-etoksykarbonyl, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, osv; tetrahydropyranyl eller tetrahydrotio-pyranylgrupper, slike som tetrahydropyran-2-yl, 3-bromtetrahydropyran-2-yl, 4-metoksy-tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrotiopyran-2-yl, 4-metoksytetrahydrotiopyran-4-yl, osv.; tetrahydrofuranyl eller tetrahydrotiofuranylgrupper, slike som tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrotiofuran-2-yl, osv.; silylgrupper inkludert tri-lavere alkylsilylgrupper, slike som trimetylsilyl, trietylsilyl, isopropyldimetylsilyl, t-butyldimetylsilyl, metyldiisopropylsilyl, metyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl, osv, tri-lavere alkylsilylgrupper hvor 1 eller 2 av alkylgruppene er erstattet av 1 eller 2 arylgrupper, slike som difenylmetylsilyl, difenyl-butylsilyl, difenylisopropylsilyl, fenyldiisopropylsilyl, osv.; alkoksymetylgrupper inkludert lavere alkoksymetylgrupper, slike som metoksyinetyl, 1,1-dimetyl-l-metoksy-metyl, etoksymetyl, propoksymetyl, isopropoksymetyl, butoksymetyl, t-butoksymetyl, osv., lavere alkoksy-lavere alkoksymetylgrupper, slike som 2-metoksyetoksymetyl, osv., halogen lavere alkoksymetylgrupper, slike som 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-klor-etoksy)metyl, osv.; substituerte etylgrupper inkludert lavere alkoksyetylgrupper, slike som 1-etoksyetyl, 1-(isopropoksy)etyl, osv., halogenetylgrupper, slike som 2,2,2-trikloretyl, osv.; aralkylgrupper inkludert lavere alkylgrupper substituert med 1 til 3 aryl-
grupper, slike som benzyl, a-naftylmetyl, (3-naflylmetyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, oc-naftyldifenylmetyl, 9-antrylmetyl, osv., lavere alkylgrupper substituert med 1 til 3 arylgrupper, hvor nevnte arylgruppe er substituert med én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy-, nitro-, halogen- eller cyanogrupper, f eks 4-melylbenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 3,4,5-trimetylbenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenyldifenylmetyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-klorbenzyl, 4-brombenzyl, 4-cyanobenzyl, osv.; alkenyloksykarbonyl-grupper, slike som vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, osv.; og aralkyloksykarbonyl-grupper hvor nevnte arylgruppe kan være substituert med 1 eller 2 lavere alkoksy- eller nilrogrupper, f eks benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksy-benzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, etc.
"Generelle beskyttelsesgrupper" omfattende restene av "estere av karboksylgrupper" betyr fortrinnsvis lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, 1-etylpropyl, n-heksyl, 4-metylpentyl, 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 1-metylpentyl, 3,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, osv.; lavere alkenyl grupper, slike som vinyl, 2- propenyl, 1-mety 1-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-etyl-2-propenyl, 2-butenyl, 1-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 1 -etyl-2-butenyl, 3-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, l-etyl-3-butenyl, 2-pentenyl, l-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3- pentenyl, l-metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, osv.; lavere alkynyl grupper, slike som etynyl, 2-propynyl, l-metyl-2-propynyl, 2-butynyl, l-metyl-2-butynyl, 1- etyl-2-butynyl, 3-butynyl, l-metyl-3-butynyl, 2-metyl-3-butynyl, l-etyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1 -metyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, l-metyl-3-pentynyl, 2-metyl-3-pentynyl, 4-pentynyl, l-metyl-4-pentynyl, 2-metyl-4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, osv.; halogen lavere alkylgrupper, slike som trifluormetyl, triklormetyl, difluormetyl, dichlormetyl, dibrommetyl, fluormetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2- brometyl, 2-kloroetyl, 2-fluoretyl, 2,2-dibrometyl, osv.; hydroksy lavere alkylgrupper, slike som 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 3,4-dihydroksybutyl, 4- hydroksybutyl, osv.; lavere alifatisk acyl-laverealkylgrupper, slike som acetylmetyl, osv.; aralkylgrupper nevnt ovenfor; og silylgrupper nevnt ovenfor.
"Beskyttelsesgrupper som kan kløyves ved hjelp av biologiske midler, slik som hydrolyse inne i levende legemer" betyr beskyttelsesgrupper som kan kløyves ved hjelp av hydrolyse eller lignende inne i levende legemer og gi den opprinnelige forbindelsen eller dets farmakologiske akseptable salt. Hvorvidt en gruppe er en "beskyttelsesgruppe som kan kløyves ved hjelp av biologiske midler, slik som hydrolyse inne i et levende legeme", eller ikke kan bestemmes ved å administrere et slikt derivat ved intravenøs injeksjon i et testdyr, slik som rotter eller mus, undersøke kroppsvæsken deretter og påvise den opprinnelige forbindelsen eller dens farmakologisk akseptable salt.
"Beskyttelsesgrupper som kan kløyves ved hjelp av biologiske midler, slike som hydrolyse inne i et levende legeme", omfattende resten av "estere av hydroksylgrupper" og "etere av hydroksylgrupper", betyr fortrinnsvis karbonyloksyalkylgrupper, f eks 1-(acyloksy)lavere alkylgrupper inkludert 1-(lavere alifatisk acyloksy)-lavere alkylgrupper, slike som formyloksymetyl, acetoksymetyl, dimetylaminoacetoksymetyl, propionyloksy-metyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl, valeryloksymetyl, isovaleryloksymetyl, heksanoyloksymetyl, 1-formyloksyetyl, 1-acetoksyetyl, 1-propionyloksyetyl, 1-butyryl-oksyetyl, 1-pivaloyloksyetyl, 1-valeryloksyetyl, 1-isovaleryloksyetyl, 1-heksanoyl-oksyetyl, 1-formyloksypropyl, 1-acetoksypropyl, 1-propionyloksypropyl, 1-butyryloksy-propyl, 1-pivaloyloksypropyl, 1-valeryloksypropyl, 1-isovaleryloksypropyl, 1-heksanoyl-oksypropyl, 1-acetoksybutyl, 1-propionyloybutyl, 1 -butyryloksybutyl, 1-pivaloyloksy-butyl, 1-acetoksypentyl, 1-propionyloksypentyl, 1-butyryloksypentyl, 1-pivaloyloksy-pentyl, 1 -pivaloyloksyheksyl, etc, l-(sykloalkylkarbonyloksy)-lavere alkylgrupper, slik som syklopentylkarbonyloksymetyl, sykloheksylkarbonyloksymetyl, 1-syklopentyl-karbonyloksyetyl, 1-sykloheksylkarbonyloksyetyl, 1-syklopentylkarbonyloksypropyl, 1-sykloheksylkarbonyloksypropyl, 1-syklopentylkarbonyloksybutyl, 1 -sykloheksyl-karbonyloksybutyl, osv., 1-(aromatisk acyloksy)-lavere alkylgrupper, slik som benzoyl-oksymetyl, osv.; lavere alkoksykarbonyloksy)alkylgrupper, slik som metoksykarbonyl-oksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymetyl, isopropoksy-karbonyloksymetyl, butoksykarbonyloksymetyl, isobutoksykarbonyloksymetyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, heksyloksykarbonyloksymetyl, sykloheksyloksy-karbonyloksymetyl, sykloheksyloksykarbonyloksy(sykloheksyl)metyl, 1 -(metoksy-karbonyloksy)etyl, l-(etoksykarbonyloksy)etyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, 1-(isopropoksykarbonyloksy)etyl, 1 -(butoksykarbonyloksy)etyl, l-(isobutoksykarbonyl-oksy)etyl, 1-(t-butoksykarbonyloksy)etyl, l-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, l-(heksyl-oksykarbonyloksy)etyl, 1 -(syklopentyloksykarbonyloksy)etyl, 1 -(syklopentyloksy-karbonyloksy)propyl, 1 -(sykloheksyloksykarbonyloksy)propyl, 1 -(syklopentyloksy-karbonyloksy)butyl, 1 -(sykloheksyloksykarbonyloksy)butyl, 1 -(sykloheksyloksy-karbonyloksy)etyl, l-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1 -(propoksykarbonyloksy)propyl, 1 -(isopropoksykarbonyl-oksy)propyl, l-(butoksykarbonyloksy)propyl, l-(isobutoksykarbonyloksy)propyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)propyl, l-(heksyloksykarbonyloksy)propyl, 1 -(metoksy-karbonyloksy)butyl, l-(etoksykarbonyloksy)butyl, 1-(propoksykarbonyloksy)butyl, 1-(isopropoksykarbonyloksy)butyl, l-(butoksykarbonyloksy)butyl, 1 -(isobutoksykarbonyl-oksy)butyl, 1-(metoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(etoksykarbonyloksy)pentyl, l-(metoksy-karbonyloksy)heksyl, 1 -(etoksykarbonyloksy)heksyl, osv.; oksodioksolenylmetylgrupper, slik som (5-fenyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, [5-(4-metylfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl, [5-(4-metoksyfenyl)-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl]metyl, [5-(4-fluorfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl]metyl, [5-(4-klorfenyl)-2-okso-l,3-dioksolen-4-
yl]metyl, (2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-etyl-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-propyl-2-okso-l,3-dioksoIen-4-yl)metyl, (5-isopropyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, (5-butyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl, osv.; ftalidylgrupper, slik som ftalidyl, dimetylftalidyl, dimetoksyftalidyl, osv.; lavere alifatiske acylgrupper nevnt ovenfor; aromatiske acylgrupper nevnt ovenfor; rester av et ravsyrehalvtestersalt; rester av et fosforsyreestersalt; rester av esterdannende grupper, slik som aminosyrer; karbamoylgrupper; karbamoylgrupper substituert med 1 eller 2 lavere alkylgrupper; og l-(acyloksy)alkyloksykarbonylgrupper, slik som pivaloyloksymetyl-oksykarbonyl, osv. Karbonyloksyalkylgrupper er foretrukket.
På den annen side betyr "beskyttelsesgrupper som kan kløyves ved hjelp av biologiske midler, slik som hydrolyse inne i et levende legeme", omfattende restene av "estere av karboksylgrupper" fortrinnsvis alkoksy-lavere alkylgrupper inkludert lavere alkoksy-lavere alkylgrupper, slik som metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, l-(isopropoksy)etyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 1,1-dimetyl-1-metoksyetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, isopropoksymetyl, n-butoksymetyl, t-butoksymetyl, osv., lavere alkoksy-lavere alkoksy-lavere alkylgrupper, slike som 2-metoksyetoksymetyl, osv., aryl-oksy-lavere alkylgrupper, slike som fenoksymetyl, osv., (halogen lavere alkoksy)-lavere alkylgrupper, slike som 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, osv.; (lavere alkoksy-karbonyl)lavere alkylgrupper, slike som metoksykarbonylmetyl, osv.; cyano-lavere alkylgrupper, slike som cyanometyl, 2-cyanoetyl, osv.; (lavere alkyl)tiometyl-grupper, slike som metyltiometyl, etyltiometyl, osv.; aryltiometylgrupper, slike som fenyltiometyl, naftyltiometyl, osv.; (eventuelt halogenerte lavere alkyl)-sulfonyl-lavere alkylgrupper, slike som 2-metansulfonyletyl, 2-trifluormetansulfonyl-etyl, osv.; (aryl-sulfonyl)-lavere alkylgrupper, slike som 2-benzensulfonyletyl, 2-toluensulfonyletyl, osv.; "l-(acyloksy)-lavere alkylgrupper nevnt ovenfor; ftalidylgrupper nevnt ovenfor; lavere alkylgrupper nevnt ovenfor; karboksyalkylgrupper, slike som karboksymetyl, osv.; og rester av amiddannende grupper av aminosyrer", slike som fenylalanin, osv.
Metoder for utføring av oppfinnelsen
Det intraokulare trykksenkende preparatet for topisk administrering ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en konvensjonell måte ved anvendelse av en eller flere angiotensin II-antagonister, en eller flere borsyrer og en eller flere etylendiamintetraeddiksyrer. For eksempel kan øyesammensetningen anvendes i et preparat egnet for topisk administrering, slik som øyedråper, f eks vandige øyedråper, vandige øyesuspensjoner, ikke-vandige øyedråper eller ikke-vandige øyesuspensjoner, geler, øyesalter osv. For fremstilling av slike preparater kan farmakologisk akseptable bærere føyes til nevnte ingredienser. Det gis ingen begrensning til bærerne som kan anvendes, dersom de vanligvis anvendes i øyepreparater og de illustrativt inkluderer ikke-aktive fortynningsmidler, konserveringsmidler, isotone midler, bufringsmidler, pH-regulerende midler, fortykningsmidler, overflateaktive midler, salvebaser og lignende.
Eksempler på inaktive fortynningsmidler inkluderer vandige oppløsningsmidler, slik som vann, Ringers løsning, isoton saltoppløsning osv. eller oljeaktige løsningsmidler, slik som lakserolje, olivenolje, sesamolje, soyabønneolje, flytende parafin, propylen-glykol, p-oktyldodekanol osv.
Eksempler på konserveringsmidler inkluderer parabener, slike som metylparaben, etylparaben, propylparaben, butylparaben osv., benzalkoniumklorid, klorheksidin, benzetoniumklorid, benzylalkohol, sorbinsyre og dets salter, timerosal, klorbutanol osv. Parabener, benzalkoniumklorid og benzetoniumklorid er foretrukket.
Siden fortreffelige konserverende virkninger kan oppnås ved anvendelse av borsyrer og etylediamintetraeddiksyrer sammen med parabener, er parabenene mest foretrukket.
Eksempler på isotone midler er natriumklorid, mannitol, sorbitol, glyserin osv. Eksempler på bufringsmidler er fosfater, acetater, sitrater osv.
Eksempler på pH-regulerende midler er saltsyre, eddiksyre, natriumhydroksid og lignende.
Eksempler på salvebaser er vaselin, "plastibase" (varemerke), flytende parafin osv.
Eksempler på fortykningsmidler er metylcellulose, karmellose og dets salter, hydroksyetylcellulose, natriumalginat, karboksyvinylpolymer, polyvinylpyrrolidon og lignende.
Eksempler på overflateaktive midler er polyetylenglykol, polypropylenglykol, polyoksyetylenherdet lakserolje, polysorbat osv.
For fremstilling av en gel kan f eks karboksyvinylpolymer, metylcellulose, natriumalginat, hydroksypropylcellulose, etylenmaleinanhydridpolymer og lignende anvendes.
Angående formuleringen av det topiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er den nedre grense av angiotensin Il-antagonist 0,001 % (fortrinnsvis 0,01 %) og den øvre grensen er 10 % (fortrinnsvis 5 %).
Doseringen av preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er forskjellig, avhengig av pasientens tilstand. Når preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som øyedråper, påføres f eks 1 til flere dråper per enhetsdose, fortrinnsvis 1 eller 2 dråper (omtrent 50 ul per 1 dråpe), omtrent 1 til omtrent 6 ganger daglig.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til varmblodige dyr, fortrinnsvis mennesker.
En konkret beskrivelse av den foreliggende oppfinnelse vil nå illustreres ved hjelp av de følgende eksempler og eksperimenter, men rammen av den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset derav.
EKSEMPLER
Eksempel 1 Øyedråper
En varm løsning av 6,6 mg metylparaben og 3,6 mg propylparaben i 14 ml vann for injeksjon ble kjølt ned til romtemperatur og 0,2 g borsyre og 1 mg dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat ble tilsatt dertil for å gi en løsning.
Til denne løsningen ble 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl}metylimidazol-5-karboksylsyre (heretter referert til som "forbindelse A") og 61 mg natriumklorid tilsatt, og deretter ble omtrent 0,4 ml av en 1 mol/l vandig løsning av natriumhydroksid tilsatt. Den resulterende blandingen ble justert til pH 7,0 med en vandig løsning av natriumhydroksid (konsentrasjon: 1 mol/l) og fortynnet med vann opp til et totalt volum på 20 ml for injeksjon.
Denne løsningen ble filtrert aseptisk gjennom membranfilter (fremstilt av MILLIPORE Corp.) [Hydrofil Durapore (materiale: hydrofilt polyvinylidendifluorid), 0,22 um (heretter referert til som "GV")], hvilket ga øyedråpeformuleringen.
Sammenligningseksempler
For å evaluere det topiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse ble de følgende preparater fremstilt og sammenlignet med preparatet beskrevet i eksemplet ovenfor.
Sammenligningseksempel 1
I 14 ml vann for injeksjon ble 6,6 mg metylparaben og 3,6 mg propylparaben oppløst ved vanning.
Til denne løsningen ble 0,1 g forbindelse A og 166,2 mg natriumklorid tilsatt, og deretter ble omtrent 0,4 ml av en 1 mol/l vandig løsning av natriumhydroksid tilsatt og løst under røring. Denne løsningen ble justert til pH 7,0 med vandig løsning av natriumhydroksid (konsentrasjon: 1 mol/l) og fortynnet med vann opp til et totalt volum på 20 ml for injeksjon.
Denne løsningen ble filtrert aseptisk med GV, hvilket ga et øyedråpepreparat.
Sammenligningseksempel 2
I 14 ml vann for injeksjon ble 6,6 mg metylparaben og 3,6 mg propylparaben oppløst ved vanning.
Den resulterende løsningen ble nedkjølt til romtemperatur og blandet med 1 mg dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat, hvilket ga en løsning.
Til denne løsningen ble 0,1 g forbindelse A og 166,2 mg natriumklorid tilsatt, og deretter ble omtrent 0,4 ml av en 1 mol/l vandig løsning av natriumhydroksid tilsatt ved røring, hvilket ga en løsning. Denne løsningen ble justert til pH 7,0 med vandig løsning av natriumhydroksid (konsentrasjon: 1 mol/l), og fortynnet med vann opp til et totalt volum på 20 ml.
Denne løsningen ble filtrert aseptisk med GV, hvilket ga et øyedråpepreparat.
Sammenligningseksempel 3
1 14 ml vann for injeksjon ble 6,6 mg metylparaben og 3,6 mg propylparaben oppløst ved vanning.
Den resulterende løsningen ble nedkjølt til romtemperatur og blandet med 0,2 mg borsyre, hvilket ga en løsning.
Til denne løsningen ble 0,1 g forbindelse A og 61 mg natriumklorid tilsatt, og deretter ble omtrent 0,4 ml av en 1 mol/l vandig løsning av natriumhydroksid tilsatt ved røring, hvilket ga en løsning. Denne løsningen ble justert til pH 7,0 med en vandig løsning av natriumhydroksid (konsentrasjon: 1 mol/l), og blandet med vann for injeksjon opp til et totalt volum på 20 ml.
Denne løsningen ble filtrert aseptisk med GV, hvilket ga et øyedråpepreparat.
Sammenligningseksempel 4
Fremstilling ble utført på samme måte som beskrevet i sammenligningseksempel 1 til 3, bortsett fra at forbindelse B ble anvendt i stedet for forbindelse A. På denne måten ble de følgende øyedråpepreparater A, B og C fremstilt.
Preparat (mg/ml)
("EDTA-2Na" betyr dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat. I tillegg til beskrivelsen ovenfor ble passende mengder natriumhydroksid og saltsyre tilsatt for justering til pH 7,0).
Sammenligningseksempel 5 Øyedråper
Fremstillingen ble utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, bortsett at 2-etoksy-1 -[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl-1 H-benzimidazol-7-karboksylsyre (heretter referert til som "forbindelse B") ble anvendt i stedet for forbindelse A, hvilket ga den følgende øyedråpeformuleringen. Preparat (mg/ml)
("EDTA-2Na" betyr dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat. I tillegg til beskrivelsen ovenfor ble passende mengder natriumhydroksid og saltsyre tilsatt for justering til pH 7,0).
Sammenligningseksempel 6
Fremstillingen ble utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at N-valeryl-N-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-valin (heretter henvist til som "forbindelse C") ble anvendt i stedet for forbindelse A , hvilket ga den følgende øyedråpeformulering. Preparat (mg/ml)
("EDTA-2Na" betyr dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat. I tillegg til beskrivelsen ovenfor ble passende mengder natriumhydroksid og saltsyre tilsatt for justering til pH 7,0).
Eksperiment
Virkningene av den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved det følgende eksperiment.
Testeksempel 1 Intraokular trykksenkende test
En modell for økt intraokulart trykk ble utarbeidet ved anvendelse av New Zealand hvite kaniner som veide 2 til 3 kg i henhold til fremgangsmåten av Kurihara et al. (Ophthalmic Pharmacology, vol. 4, 62-64, 1990), og den intraokulare trykksenkende virkningen av testpreparatene ble undersøkt. Det vil si at kaniner ble totalt paralysert med uretan og intraokulart trykk ble målt med "Alcon Applanation"-pneumotonografi.
Kaninenes øyne ble behandlet med et topisk bedøvelsesmiddel og 0,1 ml 5 % vandig løsning av natriumklorid ble injisert inn i glasslegemet gjennom en 30 gauge injeksjonsnål. En halv time etter injeksjonen ble heving av intraokulart trykk bekreftet, og 50 ul av et testpreparat ble dråpevis tilsatt. (Som en kontroll ble fysiologisk saltoppløsning tilsatt dråpevis.)
Etter drypping ble intraokulart trykk målt hvert 30. minutt. Senkingen i intraokulart trykk (MMHG) ble beregnet fra den intraokulare spenningen i gruppen hvori testpreparatet ble dryppet og den i gruppen hvori kontrollpreparatet ble dryppet.
Resultatene er vist i tabell 1-1 og tabell 1-2. (Legg merke til at formuleringen av hvert preparat som er anvendt i eksperimentet, er vist i henholdsvis tabellene 2-1 og 2-2).
(I de ovenfor angitte tabeller betyr "MP" metylparaben, "PP" betyr propylparaben, og "EDTA-2Na" betyr dinatriumetylendiamintetraacetatdihydrat. 1 tillegg til beskrivelsen ovenfor ble passende mengde natriumhydroksid og saltsyre tilsatt for justering til pH 7,0).
Fra resultatene av preparatene 2 og 4 og preparatene 6 og 8 ble det funnet at det nesten ikke var noen påvirkning på den intraokulare trykksenkende graden når borsyre alene eller etylendiamintetraeddiksyre alene ble anvendt i kombinasjon med angiotensin II-antagonist er.
I kontrast til disse resultatene viste preparat 1 inneholdende borsyrer og etylendiamintetraeddiksyre satt sammen, markert intraokular trykksenkende virkning sammenlignet med preparatene 2 til 4. På samme måte viste preparat 5 markert intraokular trykksenkende virkning sammenlignet med preparatene 6 til 8. På denne måten ble den intraokulare trykksenkende virkningen av angiotensin II-antagonist er markert økt ved tilsetning av en kombinasjon av borsyrer og etylendiamintetraeddiksyrer som visl ved resultatene angitt i tabell 1-1 og tabell 2-2.
Industriell anvendelse
Det intraokulare trykksenkende preparatet for topisk administrering ifølge foreliggende oppfinnelse viser utmerket intraokular trykksenkende virkning med svake bivirkninger og kan effektivt senke det intraokulare trykket forårsaket av glaukom (inkludert normalt trykkglaukom) og økt okulart trykk osv.
Claims (6)
1. Intraokulart trykksenkende preparat for topisk påføring, omfattende en angiotensin II-antagonist, en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre, karakterisert ved at angiotensin I I-antagonisten er en forbindelse av etterfølgende generelle formel (1) eller et farmakologisk akseptabelt salt eller derivat derav:
hvori R<1> betegner en gruppe av følgende struktur (Ia):
2. Preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at det ytterligere inneholder et konserveringsmiddel.
3. Preparat ifølge krav 2,
karakterisert ved at angitte konserveringsmiddel er et paraben.
4. Anvendelse av et preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3 for fremstilling av et medikament for nedsettelse av intraokulart trykk.
5. Anvendelse av en angiotensin II-antagonist som definert i krav 1, i kombinasjon med en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre ved fremstilling av et medikament for nedsettelse av intraokulart trykk.
6. Anvendelse ifølge krav 4 eller 5, hvori det intraokulare trykk er blitt økt av glaukom eller okular hypertensjon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16494599 | 1999-06-11 | ||
| PCT/JP2000/003779 WO2000076543A1 (fr) | 1999-06-11 | 2000-06-09 | Composition permettant de reduire la tension oculaire et destinee a l'administration topique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20016023D0 NO20016023D0 (no) | 2001-12-10 |
| NO20016023L NO20016023L (no) | 2002-01-29 |
| NO328211B1 true NO328211B1 (no) | 2010-01-11 |
Family
ID=15802847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20016023A NO328211B1 (no) | 1999-06-11 | 2001-12-10 | Intraokulaere trykksenkende preparater for topisk administrering omfattende en angiotensin II-antagonist, en borsyre og en etylendiamintetraeddiksyre. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777436B2 (no) |
| EP (1) | EP1186302B1 (no) |
| KR (1) | KR100611543B1 (no) |
| CN (1) | CN1198650C (no) |
| AT (1) | ATE295721T1 (no) |
| AU (1) | AU759513B2 (no) |
| BR (1) | BR0011477A (no) |
| CA (1) | CA2376780C (no) |
| CZ (1) | CZ300553B6 (no) |
| DE (1) | DE60020230T2 (no) |
| ES (1) | ES2242619T3 (no) |
| HK (1) | HK1042050A1 (no) |
| HU (1) | HUP0201466A3 (no) |
| IL (2) | IL146917A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01012752A (no) |
| NO (1) | NO328211B1 (no) |
| NZ (1) | NZ516033A (no) |
| PL (1) | PL200009B1 (no) |
| PT (1) | PT1186302E (no) |
| RU (1) | RU2227740C2 (no) |
| TR (1) | TR200103603T2 (no) |
| TW (1) | TWI245639B (no) |
| WO (1) | WO2000076543A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200109943B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4000505B2 (ja) * | 1999-12-01 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | 緑内障を治療するための併用剤 |
| TW200304812A (en) * | 2002-03-08 | 2003-10-16 | Sankyo Co | An eye drop containing a tetrazole derivative |
| US20050119299A1 (en) * | 2002-03-08 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives |
| EP1872783B1 (en) * | 2005-04-21 | 2011-12-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for corneal/conjunctival disorder |
| ES2588437T3 (es) | 2007-11-30 | 2016-11-02 | Toltec Pharmaceuticals, Llc | Composiciones y métodos para tratar infecciones vaginales y biopelículas vaginales patógenas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991015206A1 (en) * | 1990-04-05 | 1991-10-17 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| CZ154994A3 (en) | 1993-07-02 | 1995-09-13 | Senju Pharma Co | Visual hypotensive agent |
| DE69534339T2 (de) * | 1994-02-08 | 2006-05-24 | Novartis Ag | Behandlung von normaldruckglaukom mit valsartan |
| DK1110551T3 (da) * | 1994-03-16 | 2004-06-07 | Sankyo Co | Okulærtensionssænkende middel |
| JPH07324034A (ja) * | 1994-05-30 | 1995-12-12 | Toa Yakuhin Kk | フマル酸ケトチフェン含有の点眼剤 |
-
2000
- 2000-06-09 HU HU0201466A patent/HUP0201466A3/hu unknown
- 2000-06-09 DE DE60020230T patent/DE60020230T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 KR KR1020017015901A patent/KR100611543B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 ES ES00935630T patent/ES2242619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 TR TR2001/03603T patent/TR200103603T2/xx unknown
- 2000-06-09 PT PT00935630T patent/PT1186302E/pt unknown
- 2000-06-09 PL PL352161A patent/PL200009B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 MX MXPA01012752A patent/MXPA01012752A/es active IP Right Grant
- 2000-06-09 TW TW089111297A patent/TWI245639B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AU AU51086/00A patent/AU759513B2/en not_active Ceased
- 2000-06-09 IL IL14691700A patent/IL146917A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-09 RU RU2001133273/15A patent/RU2227740C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 CZ CZ20014415A patent/CZ300553B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AT AT00935630T patent/ATE295721T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 NZ NZ516033A patent/NZ516033A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 BR BR0011477-4A patent/BR0011477A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 WO PCT/JP2000/003779 patent/WO2000076543A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 EP EP00935630A patent/EP1186302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 CN CNB008113513A patent/CN1198650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 CA CA002376780A patent/CA2376780C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-03 ZA ZA200109943A patent/ZA200109943B/en unknown
- 2001-12-04 IL IL146917A patent/IL146917A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 NO NO20016023A patent/NO328211B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 US US10/016,535 patent/US6777436B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-23 HK HK02103878A patent/HK1042050A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080221184A1 (en) | Combined agents for treatment of glaucoma | |
| EP1186302B1 (en) | Ocular tension lowering composition for topical adminstration | |
| JP4132798B2 (ja) | 局所投与のための眼圧低下組成物 | |
| JP3790093B2 (ja) | 局所投与用眼圧低下組成物 | |
| RU2318493C2 (ru) | Глазные растворы, содержащие тетразольные производные | |
| JP2003327530A (ja) | テトラゾール誘導体を含有する点眼剤 | |
| US20050119299A1 (en) | Ophthalmic solutions containing tetrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |