KR20020015343A - 국소 투여용 안압 저하 조성물 - Google Patents

국소 투여용 안압 저하 조성물 Download PDF

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Abstract

안지오텐신 Ⅱ 길항제, 붕산류 및 에틸렌디아민 4아세트산류를 함유한, 탁월한 안압 저하 효과를 나타내는 국소 투여용 조성물.

Description

국소 투여용 안압 저하 조성물{OCULAR TENSION LOWERING COMPOSITION FOR TOPICAL ADMINISTRATION}
종래 안지오텐신 Ⅱ 길항제는 국소 투여로 안압을 저하시키는 것이 알려져 있고 (EP795326, EP631780, WO95/21609, WO91/15206 등), 특히 대표적인 화합물로서는 예컨대 아래와 같은 화합물이 알려져 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 국소 투여용 조성물의 조제 및 약리작용에 대해서 예의 연구한 결과, 제제 중에 붕산 및 에틸렌디아민 4아세트산을 첨가함으로써 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 안압 저하 작용이 증강됨을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은
(1) 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 붕산류 및 에틸렌디아민 4아세트산류를 함유한 국소 투여용 안압 저하 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물에서 바람직하게는
(2) 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 유도체인 조성물:
[식 중, R1은 하기 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe 또는 Ⅰf:
을 갖는 기를 나타냄],
(3) R1이 상기 화학식 Ⅰa, Ⅰb 또는 Ⅰc 를 갖는 기인 조성물,
(4) 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물이 하기에서 선택된 화합물인 조성물:
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산,
2-에톡시-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산
(5) 상기에 추가로 보존제를 함유한 조성물, 및
(6) 보존제가 파라벤류인 조성물
을 들 수 있다.
또, 본 발명의 다른 목적은 약리학적으로 유효량의 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 함유한 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 조성물을, 온혈동물에게 (바람직하게는 인간에게) 투여하는 것으로 이루어지는 안압을 저하시키는 방법을 제공하는 것으로, 특히 녹내장 (정상 안압 녹내장을 포함함) 또는 고안압증에 의해 상승된 안압을 저하시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서,「붕산류」는 붕산 및 붕산과 동등한 물질을 나타낸다. 붕산과 동등한 물질은 물에 용해시킴으로써 붕산 이온을 발생시키는 화합물을 나타내고, 이러한 화합물로서는 예컨대 무수 붕산 (B2O3), 4붕산 (H2B4O7) 및 붕산, 무수 붕산 및 4붕산의 약리상 허용되는 염을 들 수 있다. 바람직하게는 붕산, 무수 붕산, 붕산 및 붕산나트륨 10수화물이고, 특히 바람직하게는 붕산이다.
상기 붕산류는 1 종류를 단독으로 사용할 수 있고, 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
「에틸렌디아민 4아세트산류」는 에틸렌디아민 4아세트산 및 에틸렌디아민 4아세트산과 동등한 물질을 나타낸다. 에틸렌디아민 4아세트산과 동등한 물질은, 물에 용해시킴으로써 에틸렌디아민 4아세트산 이온을 발생시키는 화합물을 나타내고, 이러한 화합물로는 에틸렌디아민 4아세트산의 약리상 허용되는 염을 들 수 있다. 바람직한 예로서는 에틸렌디아민 4아세트산, 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨 2수화물, 에틸렌디아민 4아세트산 3나트륨 3수화물, 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨 2수화물 및 에틸렌디아민 4아세트산 4나트륨 4수화물을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨 2수화물이다.
상기 에틸렌디아민 4아세트산은 1 종류를 단독으로 사용할 수 있고, 2 종류 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
「안지오텐신 Ⅱ 길항제」는 바람직하게는 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 유도체이다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, R1은 하기 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe 또는 Ⅰf:
[화학식 Ⅰa]
[화학식 Ⅰb]
[화학식 Ⅰc]
[화학식 Ⅰd]
[화학식 Ⅰe]
[화학식 Ⅰf]
을 갖는 기를 나타냄].
더욱 바람직하게는
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산,
2-에톡시-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 유도체이다.
「약리상 허용되는 염」은 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물, 붕산 등 및 에틸렌디아민 4아세트산은 염기와 반응시킴으로써 염으로 할 수 있으므로 그 염을 나타낸다. 이러한 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 철염 등과 같은 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등과 같은 아민염; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 바람직하게는 알칼리금속염이고, 더 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염이다.
붕산류, 에틸렌디아민 4아세트산류 및 상기 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 그 약리상 허용되는 염은 대기 중에 방치되거나 또는 재결정을 함으로써 수분을 흡수하여흡착수가 부착되거나 수화물이 되는 경우가 있으며 그런 수화물도 본 발명에 포함된다.
상기 화학식 Ⅰ 의 화합물의 약리상 허용되는 유도체는 화합물 Ⅰ 이 히드록실기 및/또는 카르복실기를 갖는 경우에 이들 기를 수식함으로써 유도체로 할 수 있므로 그 유도체를 나타내고, 그러한 유도체로서는「히드록실기에 의거한 에스테르」,「히드록실기에 의거한 에테르」,「카르복실기에 의거한 에스테르」및「카르복실기에 의거한 아미드」를 들 수 있고, 각각의 에스테르 잔기, 에테르 잔기 또는 아미드 잔기가「일반적 보호기」또는「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 절단될 수 있는 보호기」인 화합물을 말한다.
「일반적 보호기」는 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 절단될 수 있는 보호기를 의미한다.
「히드록실기에 의거한 에스테르」및「히드록실기에 의거한 에테르」에 이러한「일반적 보호기」로서는 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일, 헤나이코사노일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등과 같은「지방족 아실기」(바람직하게는 탄소수 1 내지 6 개의 저급지방족 아실기임); 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등과 같은「방향족 아실기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리저급알킬실릴기로 치환된 저급알콕시카르보닐기 등과 같은「알콕시카르보닐기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리저급알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과같은 1 내지 2 개의 아릴기로 치환된 트리저급알킬실릴기 등과 같은「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화 저급알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노저급알콕시메틸 등과 같은「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급알콕시화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등과 같은「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급알킬기 등과 같은「아르알킬기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 1 내지 2 개의 저급알콕시 또는 니트로기로 아릴고리가 치환되어 있어도 되는「아르알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.
「카르복실기에 의거한 에스테르」에 이러한「일반적 보호기」로서는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은「저급알킬기」; 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은「저급알케닐기」; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은「저급알키닐기」; 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디브로모에틸과 같은「할로게노저급알킬」; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 히드록시「저급알킬기」; 아세틸메틸과 같은「저급지방족아실」-「저급알킬기」; 상기「아르알킬기」; 상기「실릴기」를 들 수 있다.
「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 절단될 수 있는 보호기」는 인체 내에서 가수분해 등과 같은 생물학적 방법에 의해 절단되어 유리산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하며, 그와 같은 유도체의 여부는 래트나 마우스와 같은 실험동물에 정맥주사로 투여하고, 그 후 동물의 체액을 조사하여 기초가 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출함으로써 결정할 수 있고,
「히드록실기에 의거한 에스테르」및「히드록실기에 의거한 에테르」에 이러한「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 절단될 수 있는 보호기」로서는 바람직하게는 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-(「저급지방족아실」옥시)「저급알킬기」, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(「시클로알킬」카르보닐옥시)「저급알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 1-(「방향족아실」옥시)「저급알킬기」등과 같은 1-(아실옥시)「저급알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르복닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (저급알콕시카르보닐옥시)알킬기; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기; 등과 같은「카르보닐옥시알킬기」:프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은「프탈리딜기」: 상기「저급지방족아실기」:상기「방향족 아실기」:「숙신산의 하프에스테르염 잔기」:「인산에스테르염 잔기」:「아미노산 등과 같은 에스테르 형성 잔기」: 카르바모일기 : 1 내지 2 개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기 : 및 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있으며, 바람직하게는「카르보닐옥시알킬기」이다.
한편,「카르복실기에 의거한 에스테르」에 이러한「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 절단될 수 있는 보호기」로는 바람직하게는 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급알콕시 저급알킬기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화 저급알콕시 저급알킬기, 페녹시메틸과 같은「아릴」옥시「저급알킬기」, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화 저급알콕시 저급알킬기 등과 같은「알콕시저급알킬기」; 메톡시카르보닐메틸과 같은「「저급알콕시」카르보닐「저급알킬기」」; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은「시아노「저급알킬기」; 메틸티오메틸」, 에틸티오메틸과 같은「「저급알킬」티오메틸기」; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은「「아릴」티오메틸기」; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은「할로겐으로 치환되어 있어도 되는「저급알킬」술포닐「저급알킬기」」; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은「「아릴」술포닐「저급알킬기」」; 상기「1-(아실옥시)「저급알킬기」」; 상기「프탈리딜기」; 상기「저급알킬기」;카르복시메틸과 같은「카르복시알킬기」; 및 페닐알라닐과 같은「아미노산의 아미드 형성 잔기」를 들 수 있다.
발명의 실시형태
본 발명의 국소 투여용 안압 저하 조성물은 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 붕산류 및 에틸렌디아민 4아세트산류를 사용하여 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있고, 예컨대 수성 점안제, 수성 현탁점안제, 비수성 점안제 및 비수성 현탁점안제와 같은 점안제, 겔, 눈 연고 등의 눈에 국소 투여하는 데에 적합한 형상으로 사용할 수 있다. 이러한 제제를 조제하는 경우에는 상기 성분에 추가로 약리상 허용되는 담체를 사용할 수 있다. 사용되는 담체로서는 통상 눈에 적용되는 제제의 조제에 사용되는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 예컨대 불활성 희석제, 보존제, 등장화제, 완충제, pH 조정제, 증점제, 계면활성제, 연고기제 등을 들 수 있다.
불활성 희석제로서는 예컨대 물, 인 겔액, 등장식염액 등과 같은 수성용제, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 대두유, 유동파라핀, 프로필렌글리콜, β-옥틸도데칸올 등과 같은 유성 용제 등을 들 수 있다.
보존제로서는 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤과같은 파라벤류, 염화벤잘코늄, 클로르헥시딘, 염화벤제토늄, 벤질알콜, 소르빈산 및 그 염, 티메로살, 클로로부탄올을 들 수 있다. 바람직하게는 파라벤류, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄이 사용될 수 있다.
또한, 파라벤류를 붕산류 및 에틸렌디아민 4아세트산염류와 조합하여 사용함으로써 우수한 방부작용을 얻을 수 있어 이런 점에서 파라벤류가 가장 바람직하다.
등장화제로서는 예컨대 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글리세린 등을 들 수 있다.
완충제로서는 예컨대 인산염, 아세트산염, 시트르산염 등을 들 수 있다.
pH 조정제로서는 예컨대 염산, 아세트산, 수산화나트륨을 들 수 있다.
연고기제로서는 예컨대 바셀린, 플라스티베이스, 유동파라핀 등을 들 수 있다.
증점제로서는 예컨대 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스 및 그 염, 히드록시에틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 카르복시비닐중합체, 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있다.
계면활성제로서는 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유, 폴리솔베이트를 들 수 있다.
겔제를 조제하는 경우에는 예컨대 카르복시비닐중합체, 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸렌무수말레산중합체 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 국소 투여용 조성물의 처방은 하한값으로는 0.001% (바람직하게는 0.01%) 이고, 상한값으로는 10% (바람직하게는 5%) 의 농도로 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 병상 등에 따라 다르지만, 예컨대 본 발명의 조성물을 점안제로서 사용하는 경우에는 1회량 한방울 내지 몇방울, 바람직하게는 한방울 또는 두방울 (한방울의 양은 약 50μL 임) 을 하루에 1 내지 6 회 정도 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 온혈동물에게 투여할 수 있다. 바람직하게는 인간에게 투여할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명에 대해서 더 구체적으로 상세하게 서술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1] 점안제
6.6㎎ 의 메틸파라벤 및 3.6㎎ 의 프로필파라벤을 주사용 물 14㎖ 에 가온 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, 0.2g 의 붕산 및 1㎎ 의 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨 2수화물을 첨가하여 용해시킨다.
이 용액에 0.1g 의 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산 (이하,「화합물A」라고 함) 및 61㎎ 의 염화나트륨을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 약 0.4㎖ 첨가하여 교반, 용해시킨다. 수산화나트륨 수용액 (농도 1mol/L) 으로 pH 를 7.0 으로 조정한 후, 주사용 물을 첨가하여 전체량을 20㎖ 로 조정한다.
이 용액을 MILLIPORE사 제조 멤브레인 필터 [친수성 듈러포어 (재질 : 친수성 폴리비닐리덴디플로라이드), 0.22㎛ (이하,「GV」라고 함)] 로 무균 여과함으로써 점안제를 조제한다.
[실시예 2] 점안제
화합물A 대신에 2-에톡시-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (이하,「화합물B」라고 함) 으로 실시예 1 과 동일한 방법으로 제제하여 하기 처방의 점안제를 조제한다.
처방 (㎎/mL)
화합물B 20
메틸파라벤 0.33
프로필파라벤 0.18
붕산 10
EDTAㆍ2Na 0.05
「EDTAㆍ2Na」는 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨ㆍ2수화물을 나타낸다. 상기 이외에 pH 를 7.0 으로 조정하기 위해서 적당량의 수산화나트륨 및 염산을 사용한다.
[실시예 3]
화합물A 대신에 N-발레릴-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일)메틸]-발린 (이하,「화합물C」라고 함) 으로 실시예 1 과 동일한 방법으로 제제하여 하기 처방의 점안제를 조제한다.
처방 (㎎/mL)
화합물C 39.1
메틸파라벤 0.33
프로필파라벤 0.18
붕산 10
EDTAㆍ2Na 0.05
염화나트륨 2.80
「EDTAㆍ2Na」는 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨ㆍ2수화물을 나타낸다. 상기 이외에 pH 를 7.0 으로 조정하기 위해서 적당량의 수산화나트륨 및 염산을 사용한다.
[비교예]
본 발명의 국소 투여용 조성물을 평가하기 위해서, 아래와 같은 조성물을 조제하여 후술하는 시험예에서 상기 실시예의 조성물과 비교한다.
[비교예 1]
6.6㎎ 의 메틸파라벤 및 3.6㎎ 의 프로필파라벤을 주사용 물 14㎖ 에 가온 용해시킨다.
이 용액에 0.1g 의 화합물A 및 166.2㎎ 의 염화나트륨을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 약 0.4㎖ 첨가하여 교반, 용해시킨다. 수산화나트륨 수용액 (농도 : 1mol/L) 으로 pH 를 7.0 으로 조정한 후, 주사용 물을 첨가하여 전체량을 20㎖ 로 조정한다.
이 용액을 GV 로 무균 여과함으로써 점안제를 조제한다.
[비교예 2]
6.6㎎ 의 메틸파라벤 및 3.6㎎ 의 프로필파라벤을 주사용 물 14㎖ 에 가온 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, 1㎎ 의 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨 2수화물을 첨가하여 용해시킨다.
이 용액에 0.1g 의 화합물A 및 166.2㎎ 의 염화나트륨을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 약 0.4㎖ 첨가하여 교반, 용해시킨다. 수산화나트륨 수용액 (농도 : 1mol/L) 으로 pH 를 7.0 으로 조정한 후, 주사용 물을 첨가하여 전체량을 20㎖ 로 조정한다.
이 용액을 GV 로 무균 여과함으로써 점안제를 조제한다.
[비교예 3]
6.6㎎ 의 메틸파라벤 및 3.6㎎ 의 프로필파라벤을 주사용 물 14㎖ 에 가온용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, 0.2g 의 붕산을 첨가하여 용해시킨다.
이 용액에 0.1g 의 화합물A 및 61㎎ 의 염화나트륨을 첨가하고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 약 0.4㎖ 첨가하여 교반, 용해시킨다. 수산화나트륨 수용액 (농도 : 1mol/L) 으로 pH 를 7.0 으로 조정한 후, 주사용 물을 첨가하여 전체량을 20㎖ 로 조정한다.
이 용액을 GV 로 무균 여과함으로써 점안제를 조제한다.
[비교예 4]
화합물A 대신에 화합물B 로 비교예 1 내지 비교예 3 과 동일한 방법으로 제제하여 하기 처방 a, 처방 b 및 처방 c 의 점안제를 조제한다.
처방 (㎎/mL)
성분 처방 a 처방 b 처방 c
화합물B 20 20 20
메틸파라벤 0.33 0.33 0.33
프로필파라벤 0.18 0.18 0.18
붕산 - - 10
EDTAㆍ2Na - 0.05 -
염화나트륨 5.41 - 5.41
「EDTAㆍ2Na」는 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨ㆍ2수화물을 나타낸다. 상기 이외에 pH 를 7.0 으로 조정하기 위해서 적당량의 수산화나트륨 및 염산을 사용한다.
[시험예]
이하에 시험예를 들어 본 발명의 효과를 구체적으로 나타낸다.
[시험예 1] 안압 저하 시험
체중 2 내지 3㎏ 의 뉴질랜드 화이트종 토끼를 이용하며 구리하라 외의 방법 (간야꾸리 (眼藥理), 제 62 ∼ 64 페이지, 제 4 권, 1990년) 에 따라 안압 상승 모델을 제조하고, 피검조성물의 안압 저하 작용을 검토한다. 즉, 토끼를 우레탄으로 전신 마취한 후, 안압계 (Alcon Applanation Pneumatonography) 로 안압을 측정한다.
토끼 눈에 국소 마취제를 점안한 후, 30 게이지의 주사바늘을 통해 0.1㎖ 의 5% 염화나트륨수를 유리체 내에 주입한다. 주입 30분 후에 안압이 상승된 것을 확인하고 피검조성물 50㎕ 를 점안한다 (대조군에는 생리식염액을 점안함).
점안 후 30분 마다 안압을 측정한다. 피검조성물을 점안한 군 및 대조군의 안압의 측정값으로부터 안압 저하폭 (㎜Hg) 을 산출한다.
결과를 표 1-1 및 표 1-2 에 나타낸다 (또한, 본 시험에 사용된 각 조성물의 처방은 각각 표 2-1 및 표 2-2 와 같음).
안압 저하 작용
안압 저하 폭 (㎜Hg)
피검조성물 0 30 60 90 120 (분)
조성물 1 -0.6 ±1.0 -7.1 ±2.4 -6.9 ±3.0 -6.5 ±1.8 -1.5 ±1.8
조성물 2 -0.9 ±1.6 -4.3 ±3.2 -1.7 ±2.7 -2.6 ±3.4 2.0 ±1.6
조성물 3 -0.6 ±1.5 -5.0 ±2.5 -3.8 ±2.5 -3.2 ±2.5 0.3 ±1.9
조성물 4 -0.5 ±1.5 -4.1 ±2.5 -1.3 ±3.0 -2.3 ±2.2 2.0 ±2.3
안압 저하 작용
안압 저하 폭 (㎜Hg)
피검조성물 0 30 60 90 (분)
조성물 5 -0.3 ±2.1 -8.3 ±2.3 -11.6 ±1.8 -9.5 ±2.1
조성물 6 0.1 ±1.6 -5.4 ±1.5 -6.6 ±2.3 -8.0 ±1.8
조성물 7 -0.1 ±1.6 -5.2 ±1.9 -9.0 ±2.0 -7.7 ±1.3
조성물 8 -0.2 ±1.0 -7.1 ±3.4 -6.2 ±3.0 -7.6 ±2.6
각 조성물의 처방 (㎎/mL)
성분 조성물 1(실시예1 의 제제) 조성물 2(비교예1 의 제제) 조성물 3(비교예2 의 제제) 조성물 4(비교예3 의 제제)
화합물A 5 5 5 5
MP 0.33 0.33 0.33 0.33
PP 0.18 0.18 0.18 0.18
붕산 10 - - 10
EDTAㆍ2Na 0.05 - 0.05 -
NaCl 3.05 8.31 8.31 3.05
각 조성물의 처방 (㎎/mL)
성분 조성물 5(실시예2 의 제제) 조성물 6(비교예4의 처방a) 조성물 7(비교예4의 처방b) 조성물 8(비교예4의 처방c)
화합물B 20 20 20 20
MP 0.33 0.33 0.33 0.33
PP 0.18 0.18 0.18 0.18
붕산 10 - - 10
EDTAㆍ2Na 0.05 - 0.05 -
NaCl - 5.41 5.41 -
(상기 표 중,「MP」는 메틸파라벤을 나타내고,「PP」는 프로필파라벤을 나타내며,「EDTAㆍ2Na」는 에틸렌디아민 4아세트산 2나트륨ㆍ2수화물을 나타낸다. 또한, 상기 각 조성물의 pH 를 7.0 으로 조정하기 위해서 적당량의 수산화나트륨 또는 염산을 사용함)
조성물 2 내지 4 및 조성물 6 내지 8 에 대한 결과에서 붕산 또는 에틸렌디아민 4아세트산을 단독으로 안지오텐신 Ⅱ 길항제와 병용한 경우에는 안압 저하 폭은 거의 영향을 받지 않음이 명확하다.
반면에, 붕산 및 에틸렌디아민 4아세트산을 함유한 조성물 1 은 조성물 2 내지 4 에 비하여 현저한 안압 저하 작용을 나타내고, 동시에 조성물 5 는 조성물 6 내지 8 에 비하여 현저한 안압 저하 작용을 나타낸다. 즉, 표 1-1 및 표 1-2 에서 알 수 있듯이 붕산과 에틸렌디아민 4아세트산의 조합에 의해 안지오텐신 Ⅱ 길항제의 안압 저하 작용이 현저히 증강되었다.
본 발명은 우수한 안압 (眼壓) 저하 작용을 갖는 신규 국소 투여용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 국소 투여용 안압 저하 조성물은 우수한 안압 강하 작용을 가지며 또한 부작용도 약하기 때문에, 녹내장 (정상 안압 녹내장을 포함함) 및 고안압증 등에 의해 상승된 안압을 효과적으로 하강시킬 수 있다.

Claims (10)

  1. 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 붕산류 및 에틸렌디아민 4아세트산류를 함유한 국소 투여용 안압 저하 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ 길항제가 하기 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, R1은 하기 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe 또는 Ⅰf:
    [화학식 Ⅰa]
    [화학식 Ⅰb]
    [화학식 Ⅰc]
    [화학식 Ⅰd]
    [화학식 Ⅰe]
    [화학식 Ⅰf]
    을 갖는 기를 나타냄].
  3. 제 2 항에 있어서, R1이 화학식 Ⅰa, Ⅰb 또는 Ⅰc 를 갖는 기인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 화학식 Ⅰ 을 갖는 화합물이 하기에서 선택된 화합물인것을 특징으로 하는 조성물:
    4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산,
    2-에톡시-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 보존제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 보존제가 파라벤류인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 약리학적으로 유효량의 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 함유한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 안압을 저하시키는 방법.
  8. 약리학적으로 유효량의 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 함유한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 안압을 저하시키는 방법.
  9. 약리학적으로 유효량의 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 함유한 제 1 항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 온혈동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 녹내장 또는 고안압증에 의해 상승된 안압을 저하시키는 방법.
  10. 약리학적으로 유효량의 안지오텐신 Ⅱ 길항제를 함유한 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 인간에게 투여하는 것으로 이루어지는 녹내장 또는 고안압증에 의해 상승된 안압을 저하시키는 방법.
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