KR100960061B1 - 테트라졸 유도체를 함유하는 점안제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물을 함유하는 점안제에 양이온계 방부제를 배합하는 경우에, 양이온계 방부제의 방부 효과를 증강시키는 첨가제를 탐색하는 것을 과제로 한다. 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 및 양이온계 방부제를 함유하는 점안제에 염기성 아민 화합물을 배합하면, 상기 점안제의 방부 효과가 현저히 증강된다. 화학식 I 중, R1은 하기 구조식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)로 표시되는 화합물을 갖는 기를 나타낸다.
화학식 I
Figure 112004040477022-pct00014

Description

테트라졸 유도체를 함유하는 점안제{EYE DROPS CONTAINING TETRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 방부 효과가 우수한 안압 강하제를 함유하는 점안제 및 그 안압 강하제가 점안 기제 중에 분자 상태로 분산되어 있는 점안제에 관한 것이다.
종래, 안지오텐신 II 길항제는 국소 투여에 의해 안압을 저하시키는 것으로 알려져 있고(유럽 특허 출원 공개 제795326호 명세서, 유럽 특허 출원 공개 제631780호 명세서, 국제 공개 제95/21609호 팜플렛, 국제 공개 제91/15206호 팜플렛 등), 특히 대표적인 화합물로서는, 예컨대 하기와 같은 화합물이 알려져 있다.
Figure 112004040477022-pct00001
또한, 일본 특허 공개 제2001-55329호 공보에는 안지오텐신 II 길항제의 안 압 하강 작용을 증강하기 위해서 붕산류와 에틸렌디아민테트라아세트산류를 조합하여 배합한 국소 투여용 안압 저하 조성물이 개시되어 있다.
한편, 점안제는 눈이라는 인체의 예민한 기관에 직접 투여되기 때문에, 그 배합 성분의 선택에는 특히 주의를 요한다. 점안제에 사용되는 방부제는, 식품, 드링크제, 콘택트렌즈 보존액 등에 이용되는 방부제(보존제)와 동렬로 취급할 수는 없고, 예컨대 안자극성, 점안 투여 후에 생기는 여러 가지 부작용, 추가로 장기 보존을 가능하게 하기 위한 점안제의 시간 경과에 따른 안정성 등도 배려해야 한다.
종래부터, 점안제용 방부제로서는 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 클로르헥시딘, 소르브산염류 등이 이용되고 있다. 이들 방부제 중, 특히 염화벤즈알코늄, 클로르헥시딘 등의 양이온계 방부제는 화학적으로 안정하고 방부 효과가 우수하기 때문에 범용되고 있지만, 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물을 함유하는 점안제에 양이온계 방부제를 배합하여도 원하는 보존 효력이 발휘되지 않고, 또한, 점안제가 백탁해지는 경우가 있다.
또한, 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물은 농도에 따라서는 수용액 중에서 4량체 내지 8량체의 회합 분자(미셀)를 형성하는 성질이 있고, 미크로의 관점에서 파악했을 때 불균일한 용액이 되는 경우가 있다.
Figure 112004040477022-pct00002
상기 식에서, R1은 하기 구조식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)로 표시되는 화합물을 갖는 기를 나타낸다.
Figure 112004040477022-pct00003
그래서, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물을 함유하는 점안제에 양이온계 방부제를 배합하는 경우에 있어서, 양이온계 방부제의 방부 효과를 증강시키고, 또한, 점안제의 백탁을 방지할 수 있는 첨가제가 요구되고 있다. 또한, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물이 점안 기제 속에서 분자 회합을 일으키지 않고, 미크로의 관점에서 파악했을 때 균일성이 우수한 점안제로 하는 것이 요구되고 있다.
본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 점안제용 첨가물에 대해서 예의 연구한 결과, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 및 양이온계 방부제를 함유하는 점안제에 트로메타몰[트리스(히드록시메틸)아미노메탄], 리도카인, 니코틴산아미드 등의 염기성 아민 화합물을 배합하면, 이러한 염기성 아민 화합물이 해당 점안제의 방부 효과를 현저히 증강시키고, 게다가, 점안제가 백탁되지 않는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 (1) 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 유도체(이하, 이들을 「본 화합물」이라 함), 양이온계 방부제 및 염기성 아민 화합물을 함유하는 방부 효과가 우수한 점안제를 제공한다.
화학식 I
Figure 112004040477022-pct00004
상기 식에서, R1은 하기 구조식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)로 표시되는 화합물을 갖는 기를 나나낸다:
Figure 112004040477022-pct00005
상기 점안제에 있어서, 적합하게는,
(2) R1이 상기 구조식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)를 갖는 기인 점안제,
(3) 본 화합물이 하기로부터 선택되는 화합물인 점안제:
·4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산,
·2-에톡시-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산,
(4) 양이온계 방부제가 제4급 암모늄염인 점안제,
(5) 제4급 암모늄염이 염화벤즈알코늄 또는 세트리마이드인 점안제,
(6) 염기성 아민 화합물이 트로메타몰, 리도카인 및 니코틴산아미드로부터 선택되는 1종 이상인 점안제,
(7) 추가로, 붕산류를 함유하는 점안제,
(8) 추가로, 에틸렌디아민테트라아세트산류를 함유하는 점안제,
(9) 추가로, 붕산류 및 에틸렌디아민테트라아세트산류를 함유하는 점안제를 들 수 있다.
다음에, 본 발명의 점안제에 대해서 NMR 분석을 행하고, 본 화합물의 각 프로톤의 화학 쉬프트(shift)를 측정한 결과, 각 프로톤의 화학 쉬프트가 본 화합물의 수용액에 비하여 고자장측으로 쉬프트하고 있는 것이 발견되었다. 화학 쉬프트가 고자장측으로 쉬프트하는 것은 본 화합물의 각 프로톤의 전자 밀도가 변화하고 있는 것을 나타내고, 점안제에 있어서의 본 화합물의 분자 회합이 해리되어 분자의 상태에 가까운 형태로 분산되어 있는 것을 의미하는 것이다. 또한, 본 화합물의 회합 분자(미셀)의 입자 직경을 측정한 결과, 그 평균 입자 직경이 1/2 이하로 감소되는 것으로 확인되었다. 즉, 본 발명의 또 하나의 특징으로서는, 본 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 점안제로서, 상기 유효 성분이 점안 기제 중에 분자 상태로 분산되어 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「양이온계 방부제」란, 수용액 중에서 양으로 하전하는 방부제를 말하고, 양이온계 방부제로서는, 예컨대 제4급 암모늄염, 클로르헥시딘 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 제4급 암모늄염이다. 제4급 암모늄염으로서는, 예컨대 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 세트리마이드 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 염화벤즈알코늄, 세트리마이드이다. 점안제에 있어서의 양이온계 방부제의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 0.0001∼1.0%(w/v)의 농도인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.001∼0.5%(w/v)이다.
상기 양이온계 방부제는 1종을 단독으로 이용할 수 있고, 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.
더욱이, 상기 양이온계 방부제 외에 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 티메로살 등의 방부제를 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 「염기성 아민 화합물」이란, 분자 내에 카르복실산 등의 산성기를 갖지 않고, 분자 전체로서 염기성을 갖는 아민을 나타내며, 구체예로서는 트로메타몰, 리도카인 등의 1급 내지 3급 아민, 니코틴산아미드 등의 염기성 복소환을 갖는 아민을 들 수 있다. 이들 염기성 아민 화합물은 1종 또는 2종 이상을 병용하여 배합할 수 있다. 점안제에 있어서의 염기성 아민 화합물의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 0.01∼15%(w/v)의 농도인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼10%(w/v)이다.
본 발명에 있어서, 「붕산류」란 붕산 및 붕산과 동등한 물질을 나타내고, 붕산류는 점안제의 우수한 완충제로서 작용한다. 붕산과 동등한 물질이란, 물에 용해됨으로써 붕산 이온을 발생하는 화합물을 나타내고, 그러한 화합물로서는, 예컨대, 무수 붕산(B2O3), 사붕산(H2B4O7) 및 붕산, 무수 붕산과 사붕산의 약리상 허용되는 염을 들 수 있다. 적합한 예는, 붕산, 무수 붕산, 붕사 및 붕산나트륨십수화물이며, 특히 적합한 예는 붕산이다.
상기 붕산류는 1종을 단독으로 이용할 수 있고, 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.
「에틸렌디아민테트라아세트산류」란, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 에틸렌디아민테트라아세트산과 동등한 물질을 나타내고, 에틸렌디아민테트라아세트산류는 점안제의 우수한 안정화제로서 작용한다. 에틸렌디아민테트라아세트산과 동등한 물질이란, 물에 용해됨으로써 에틸렌디아민테트라아세트산 이온을 발생하는 화합물을 나타내고, 그러한 화합물로서는, 에틸렌디아민테트라아세트산의 약리상 허용되는 염을 들 수 있다. 적합한 예로서는, 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨이수화물, 에틸렌디아민테트라아세트산삼나트륨삼수화물 및 에틸렌디아민테트라아세트산사나트륨사수화물을 들 수 있고, 보다 적합한 예는 에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨이수화물이다.
상기 에틸렌디아민테트라아세트산은 1종을 단독으로 이용할 수 있고, 2종 이상을 조합하여 이용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 「붕산류」 및 「에틸렌디아민테트라아세트산류」를 조합 하여 배합하면, 본 화합물을 함유하는 점안제의 안압 하강 작용을 증강시킬 수 있다.
본 화합물은 특별히 제한되지 않지만, 적합하게는,
·4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산,
·2-에톡시-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산, 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 유도체이다.
점안제에 있어서의 본 화합물의 배합량은 특별히 제한되지 않지만, 0.01∼15%(w/v)의 농도인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼10%(w/v)이다.
「약리상 허용되는 염」이란, 본 화합물을 염기와 반응시킴으로써 염으로 할 수 있기 때문에, 그의 염을 나타낸다. 그와 같은 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 철염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 적합하게는, 알칼리 금속염이며, 더욱 적합하게는 나트륨염 또는 칼륨염이다.
본 화합물에 있어서, 약리상 허용되는 유도체란, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물이 수산기 및/또는 카르복실기를 갖는 경우에, 이들의 기를 수식함으로써 유도체로 할 수 있기 때문에, 그 유도체를 나타내고, 그러한 유도체로서는, 「수산기에 기초한 에스테르」, 「수산기에 기초한 에테르」, 「카르복시기에 기초한 에스테르」 및 「카르복시기에 기초한 아미드」를 들 수 있고, 각각의 에스테르 잔기, 에테르 잔기 또는 아미드 잔기가 「일반적 보호기」 또는 「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열(開裂; cleavage)할 수 있는 보호기」인 화합물을 말한다.
「일반적 보호기」란, 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기를 말한다.
「수산기에 기초한 에스테르」 및 「수산기에 기초한 에테르」에 관련된 「일반적 보호기」로서는, 적합하게는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 에이코사노일, 헨에이코사노일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E) -2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 「지방족 아실기」(적합하게는, 탄소수 1 내지 6개의 저급 지방족 아실기임); 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로겐화아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급알킬화아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급알콕시화아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급알콕시카르보닐화아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화아릴카르보닐기 등의 「방향족 아실기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리저급알킬실릴기로 치환된 저급알콕시카르보닐기 등의 「알콕시카르보닐기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은 「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은 「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리저급알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2개의 아릴기로 치환된 트리저급알킬실릴기 등의 「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1- 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화저급알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노저급알콕시메틸 등의 「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급알콕시화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화에틸기 등의 「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴 고리가 치환된 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급알킬기 등의 「아랄킬기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 1 내지 2개의 저급알콕시 또는 니트로기로 아릴 고리가 치환되어 있어도 좋은 「아랄킬옥시카르보닐기」를 들 수 있다.
「카르복시기에 기초한 에스테르」에 관련된 「일반적 보호기」로서는, 적합하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 「저급알킬기」; 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 「저급알케닐기」; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 「저급알키닐기」; 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디브로모에틸과 같은 「할로게노저급알킬」; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 히드록시 「저급알킬기」; 아세틸메틸과 같은 「저급지방족아실」-「저급알킬기」; 상기 「아랄킬기」; 상기 「실릴기」를 들 수 있다.
「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」란, 인체 내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열하여, 유리산 또는 그의 염을 생성하는 보호기를 말하고, 그와 같은 유도체인지 여부는 이것을 래트나 마우스와 같은 실험 동물에게 정맥 주사에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 원인이 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있고, 「수산기에 기초한 에스테르」 및 「수산기에 기초한 에테르」에 관련된 「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」로서는, 적합하게는, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, l-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-(「저급지방족아실」옥시) 「저급알킬기」, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(「시클로알킬」카르보닐옥시)「저급알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 1-(「방향족아실」옥시)「저급알킬기」등의 1-(아실옥시)「저급알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시 카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, l-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (저급알콕시카르보닐옥시)알킬기; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, 〔5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, 〔5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메 틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥솔렌일메틸기; 등의 「카르보닐옥시알킬기」: 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」: 상기 「저급지방족아실기」: 상기 「방향족아실기」: 「호박산의 하프에스테르염 잔기」: 「인산에스테르염 잔기」:「아미노산 등의 에스테르 형성 잔기」: 카르바모일기: 1 내지 2개의 저급알킬기로 치환된 카르바모일기: 및 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기」를 들 수 있고, 적합한 예는 「카르보닐옥시알킬기」이다.
한편, 「카르복시기에 기초한 에스테르」에 관련된 「생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」)로서는, 적합하게는, 메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시에틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급알콕시저급알킬기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급알콕시화저급알콕시저급알킬기, 페녹시메틸과 같은 「아릴」옥시 「저급알킬기」, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화저급알콕시저급알킬기 등의「알콕시저급알킬기」; 메톡시카르보닐메틸과 같은 「「저급알콕시」카르보닐「저급알킬기」」; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 시아노「저급알킬기」; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 「「저급알킬」티오메틸기」; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 「「아릴」티오메틸기」; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 「할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 「저급알킬」술포닐「저급알킬기」」; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 「「아릴」술포닐「저급알킬기」」; 상기「1-(아실옥시)「저급알킬기」」; 상기「프탈리딜기」; 상기 「저급알킬기」; 카르복시메틸과 같은 「카르복시알킬기」 및 페닐알라닌과 같은 「아미노산의 아미드 형성 잔기」를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「분자 분산」이란, 본 화합물을 점안액으로 조제했을 때, 수용액에 비하여 각 프로톤의 화학 쉬프트가 고자장측으로 쉬프트하고 있는 상태에 있는 것을 나타낸다. 보다 구체적으로는, 본 화합물의 페닐 고리 부분에 착안했을 때, 페닐 고리의 프로톤이 0.01 ppm 이상, 보다 바람직하게는 0.02 ppm 이상 고자장측으로 쉬프트하고 있는 상태를 말한다. 상세한 것은 후술한 실시예로써 나타낸다. 분자 분산되어 있는 상태는 본 화합물을 점안액으로 조제했을 때의 입자 직경이 수용액에 비하여 약 1/2 이하가 되어 있는 것으로부터 확인할 수 있고, 분명히 용액 중에 있어서 분자의 상태에 가까운 형태로 분산되어 있는 것을 나타내는 것이다.
본 발명의 점안제는 첨가물로서, 예컨대 완충제, 안정화제, 등장화제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 분산제 등을 적절하게 배합하여 조제할 수 있다.
완충제로서는 전술한 붕산류을 비롯하여 인산류, 아세트산류, 탄산류, 시트르산류 등을 들 수 있다. 인산류, 아세트산류, 탄산류, 시트르산류에는 각각 인산, 아세트산, 탄산, 시트르산 및 이들과 동등한 물질이 함유된다. 인산, 아세트산, 탄 산, 시트르산과 동등한 물질이란, 물에 용해됨으로써 각각 인산 이온, 아세트산 이온, 탄산 이온, 시트르산 이온을 발생하는 화합물을 나타낸다. 적합한 예는 붕산류이며, 특히 적합한 예는 붕산, 무수 붕산, 붕사 및 붕산나트륨십수화물이다.
안정화제로서는, 전술한 에틸렌디아민테트라아세트산류를 비롯하여 디부틸히드록시톨루엔, 아황산수소나트륨 등을 들 수 있다. 적합한 예는 에틸렌디아민테트라아세트산류이고, 특히 적합한 예는 에틸렌디아민테트라아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨이수화물, 에틸렌디아민테트라아세트산삼나트륨삼수화물 및 에틸렌디아민테트라아세트산사나트륨사수화물이다.
붕산류 및 에틸렌디아민테트라아세트산류를 조합하여 배합하면, 점안제의 안압 하강 작용을 증강시킬 수 있기 때문에, 본 발명의 점안제에 완충제 및 안정화제를 첨가하는 경우에는, 완충제로서 붕산류를, 또한, 안정화제로서 에틸렌디아민테트라아세트산류를 조합하여 배합하는 것이 바람직하다.
등장화제로서는, 예컨대 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다.
pH 조절제로서는, 예컨대 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕사, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
가용화제로서는, 예컨대 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.
증점제, 분산제로서는, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 알긴산나트륨, 폴리비닐알코올, 카르복시 비닐폴리머, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제는 pH를 5.0∼9.0으로 설정하고, 또한, 침투압비를 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다. 점안제의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 본 화합물이 0.01∼15%(w/v)의 농도인 것을 1일 1회∼수회 점안하면 좋다.
도 1은 비교예 2에 대한 실시예 5의 화학 쉬프트의 변동치를 도시한 도면이다.
도 2는 비교예 3에 대한 실시예 6, 실시예 7 및 비교예 4의 화학 쉬프트의 변동치를 도시한 도면이다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
(1) 제제예
본 발명에 이용되는 대표적인 점안제 처방을 이하에 나타낸다. 또, 화합물 A는 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-{4-[2-(테트라졸-5-일)페닐]페닐}메틸이미다졸-5-카르복실산으로서, 이하의 화학 구조를 갖는다.
화학식 A
Figure 112004040477022-pct00006

처방 1(100 ㎖ 중)
화합물 A 4 g
염화벤즈알코늄 0.01 g
트로메타몰 2 g
염화나트륨 0.28 g
인산이수소나트륨이수화물 적량
수산화나트륨 적량
묽은 염산 적량
멸균 정제수 적량
본 화합물의 종류 및 첨가물의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
처방 2(100 ㎖ 중)
화합물 A 3 g
염화벤즈알코늄 0.005 g
트로메타몰 2 g
붕산 0.5 g
에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨이수화물 0.005 g
염화나트륨 0/2 g
인산이수소나트륨이수화물 적량
수산화나트륨 적량
묽은 염산 적량
멸균 정제수 적량
본 화합물의 종류 및 첨가물의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
처방 3(100 ㎖ 중)
화합물 A 3 g
세트리마이드 0.005 g
트로메타몰 2 g
붕산 0.5 g
에틸렌디아민테트라아세트산이나트륨이수화물 0.005 g
염화나트륨 0.2 g
인산이수소나트륨이수화물 적량
수산화나트륨 적량
묽은 염산 적량
멸균 정제수 적량
본 화합물의 종류 및 첨가물의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
(2) 보존 효력 시험
본 발명의 점안제의 방부 효과를 조사하기 위해서, 이하에 나타내는 보존 효력 시험을 행하였다.
[점안제의 조제]
실시예 1
2 g의 트로메타몰, 에틸렌디아민테트라아세트산(적량) 및 붕사(적량)를 정제수 75 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 4 g의 화합물 A를 가하여 용해시킨 후, O.004 g의 염화벤즈알코늄을 가하였다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 7.0으로 조정한 후, 정제수를 가하여 전량을 100 ㎖로 하였다. 이 용액을 MILLIPORE사에서 제조한 멤브레인 필터[친수성 듀라포아(재질: 친수성 폴리비닐리덴디플루오라이드), 0.22 ㎛]를 이용하여 무균 여과함으로써 점안제를 조제하였다.
실시예 2
염화벤즈알코늄 대신에 세트리마이드를 배합한 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여 점안제를 조제하였다.
실시예 3
트로메타몰 대신에 리도카인을 배합한 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여 점안제를 조제하였다.
실시예 4
트로메타몰 대신에 니코틴산아미드를 배합한 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여 점안제를 조제하였다.
비교예 1
트로메타몰을 배합하지 않은 점을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여 점안제를 조제하였다.
[시험 방법]
보존 효력 시험은 제14 개정 일본 약국방에 준거하여 행하였다. 시험균으로서는 이.콜리(E. coli), 피.애루지노사(P. aeruginosa), 에스.아우레우스(S. aureus), 에이.니거(A. niger)를 이용하여 6시간 후(세균), 24시간 후(세균), 7일 후(진균)의 생균수를 측정하여 하기의 계산식에 따라 균의 생존율을 산출하였다. 이들 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
균의 생존율(%)=측정시의 생균수/초기 균수×100
Figure 112004040477022-pct00007
Figure 112004040477022-pct00008
[안정성 시험]
실시예 1∼4의 점안제를 20℃, 습도 40%로 4개월간 보존한 결과, 외관, pH, 화합물 A의 잔존율에 변화는 없고, 또한, 점안액 중에 분해물이 발생하는 일도 없었다. 또한, 저농도(0.5% 정도)의 화합물 A 및 양이온계 방부제를 함유하는 점안액은 백탁했었지만, 염기성 아민 화합물을 배합함으로써 백탁이 개선되었다.
(3) NMR에 의한 화학 쉬프트의 측정
[NMR 측정용 시료의 조제]
실시예 5
화합물 A 1 g 및 트로메타몰 2 g을 중수 80 ㎖에 가하였다. 이 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 용액(NaOD)을 가하여 용해시키고, 이어서 1 mol/ℓ 염산(DCl)을 이용하여 pH를 7.0으로 조정한 후, 중수를 가하여 전량을 100 ㎖로 하였다. 이 용액을 MILLIPORE사에서 제조한 멤브레인 펄터를 이용하여 무균 여과함으로써, 시료 용액을 조제하였다.
비교예 2
트로메타몰을 배합하지 않은 점을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 하여 비교 시료 용액을 조제하였다.
실시예 6
화합물 A 4 g 및 트로메타몰 2 g을 중수 80 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 1 mol/ℓ 수산화나트륨 용액(NaOD)을 이용하여 pH를 7.0으로 조정한 후, 중수를 가하여 전량을 100 ㎖로 하였다. 이 용액을 MILLIPORE사에서 제조한 멤브레인 필터를 이용하여 무균 여과함으로써, 시료 용액을 조제하였다.
비교예 3
트로메타몰을 배합하지 않은 점을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 하여 비교 시료 용액을 조제하였다.
실시예 7
화합물 A 4 g, 트로메타몰 2 g, 염화벤즈알코늄 0.004 g, 에틸렌디아민테트라아세트산(적량) 및 붕사(적량)를 중수 80 ㎖에 용해시켰다. 1 mol/ℓ 수산화나트륨 용액(NaOD)을 이용하여 pH를 7.0으로 조정한 후, 중수를 가하여 전량을 100 ㎖로 하였다. 이 용액을 MILLIPORE사에서 제조한 멤브레인 필터를 이용하여 무균 여과함으로써, 시료 용액을 조제하였다.
비교예 4
트로메타몰을 배합하지 않은 점을 제외하고는 실시예 7과 동일하게 하여 비교 시료 용액을 조제하였다.
[시험 방법]
NMR 장치(JEOL 제조 ECP-500)를 이용하여 1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다(측정 온도 35℃, 내표 HDO, 용매 D2O). 비교예 2에 있어서의 화합물 A의 각 화학 쉬프트(기준)에 대한 실시예 5에 있어서의 화학 쉬프트의 변동치(단위: ppm)를 표 3 및 도 1에 나타내고, 또한, 비교예 3에 있어서의 화합물 A의 각 화학 쉬프트(기준)에 대한 실시예 6, 실시예 7 및 비교예 4에 있어서의 화학 쉬프트의 변동치를 표 4 및 도 2에 나타낸다. 또, 표 및 도면 중의 a∼k는 하기 구조식에 있어서의 화합물 A의 a∼k위의 각 탄소에 결합하고 있는 수소의 화학 쉬프트의 변동치를 나타낸다.
Figure 112004040477022-pct00009

Figure 112004040477022-pct00010
Figure 112004040477022-pct00011
(4) 입자 직경의 측정
[측정 방법]
실시예 6 및 비교예 3(단, 중수 대신에 물을, 또한, NaOD 대신에 NaOH를 사용)에 대해서, 입자 직경 측정기[NIC0MP: Submicron Particle Sizer Model 370]를 이용하여 파장 514.5 ㎚, 측정 온도 23℃에서 화합물 A의 입자 직경을 측정하였다(측정 시간: 10분).
[측정 결과]
실시예 6 중의 화합물 A의 평균 입자 직경은 비교예 3의 평균 입자 직경의 1/2 이하로 감소되었다.
표 1 및 2의 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 화합물 A 및 양이온계 방부제(염화벤즈알코늄, 세트리마이드)를 함유하는 점안제에 염기성 아민 화합물을 배합하면, 상기 점안제의 세균 및 진균에 대한 항균 작용이 현저히 증강된다. 따라서, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 유도체, 양이온계 방부제 및 염기성 아민 화합물을 함유하는 점안제는 세균, 진균 등의 각종 균에 대하여 우수한 보존 효력을 갖는 점안제이다. 표 3 및 4, 도 1 및 2의 결과로부터, 본 발명의 점안 용액에 있어서는, 화합물 A의 각 프로톤의 화학 쉬프트가 고자장측으로 쉬프트하고, 또한, 그 미셀의 평균 입자 직경도 1/2 이하로 감소된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 양이온계 방부제 및 염기성 아민 화합물을 함유하는 점안제로서,
    양이온계 방부제가 제4급 암모늄염 또는 클로르헥시딘이고,
    염기성 아민 화합물이 트로메타몰, 리도카인 및 니코틴산아미드로부터 선택되는 1종 이상인 점안제:
    화학식 I
    Figure 112010003870205-pct00012
    상기 식에서, R1은 하기 구조식 (Ia)를 갖는 기를 나타낸다.
    구조식 (Ia)
    Figure 112010003870205-pct00018
  2. 제1항에 있어서, 양이온계 방부제가 제4급 암모늄염인 점안제.
  3. 제2항에 있어서, 제4급 암모늄염이 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 또는 세트리마이드인 점안제.
  4. 제2항에 있어서, 제4급 암모늄염이 염화벤즈알코늄 또는 세트리마이드인 점안제.
  5. 제1항에 있어서, 추가로 붕산류를 함유하는 점안제.
  6. 제1항에 있어서, 추가로 에틸렌디아민테트라아세트산류를 함유하는 점안제.
  7. 제1항에 있어서, 추가로 붕산류 및 에틸렌디아민테트라아세트산류를 함유하는 점안제.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 점안제로서, 상기 유효 성분이 점안 기제 중에 분자 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 점안제.
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