CN1307992C - 含四唑衍生物的滴眼剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种增强含下述通式(Ⅰ)所代表化学结构之化合物的滴眼剂中阳离子防腐剂防腐效果的添加剂。将碱性胺化合物加入含通式(Ⅰ)所代表化学结构的化合物和阳离子防腐剂的滴眼剂中，显著增强对滴眼剂的防腐效果。在通式(Ⅰ)中，R1是下述结构式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)和(Ⅰf)中的任一种。

Description

含四唑衍生物的滴眼剂
技术领域
本发明涉及含有降眼压药物的高度防腐滴眼剂，还涉及一种降眼压药物以分子状态分散在眼用溶液赋性剂中的眼用溶液。
背景技术
目前已知血管紧张肽II拮抗剂在局部给药时降低眼压(EP-A795326；EP-631780；WO95/21609；WO91/15206；等)。下述化合物已知是所述拮抗剂的典型实例：
Figure C0380547500041
JA-A 2001-55329公开了一种降低眼压的局部给药组合物，在该含有血管紧张肽II拮抗剂的眼用溶液中联合配制有硼酸和乙二胺四乙酸，以便增强该拮抗剂的降眼压效果。
另一方面，选择眼用溶液中的制剂成分要特别小心，因为它们被直接施用于人体高度敏感的器官一眼。用于眼用溶液的防腐剂不能被认为等同于食品、饮料中使用的防腐剂(保存剂)以及隐形眼镜所用防腐剂等。例如，必需考虑到眼用溶液对眼的刺激性，在施用于眼后发生的各种副作用，以及使得可以长期保存的眼用溶液的时间稳定性。
目前为止用于眼用溶液的防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、氯己定、山梨酸盐等。在这些防腐剂中，特别是阳离子防腐剂如苯扎氯铵或氯己定，由于化学稳定并且具有良好的防腐效果已经被广泛应用。但是，即使在含具有下述通式(I)化学结构的化合物的眼用溶液中配制有阳离子防腐剂，仍不能达到理想的防腐效果，有时还造成眼用溶液混浊。
具有下述通式(I)化学结构的化合物具有形成缔合分子(胶束)的特性，例如在水溶液中取决于浓度形成四聚物到八聚物，有时形成显微镜下的非均相溶液。
Figure C0380547500051
[其中R1代表下述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基团]
在这种情况下，当阳离子防腐剂被配制在含有通式(I)化合物的眼用溶液中时，需要增强阳离子防腐剂的防腐效果而不使眼用溶液混浊的添加剂。还要求具有通式(I)化学结构的化合物在眼用溶液中不形成分子缔合，从而形成显微镜下高度均相的眼用溶液。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的发明人对眼用溶液的添加剂进行了深入研究，发现当碱性胺化合物如氨丁三醇[三(羟甲基)氨基甲烷]、利多卡因或烟酰胺被配制在含有通式(I)化合物和阳离子防腐剂的眼用溶液中时，这种碱性胺化合物显著增强了眼用溶液的防腐效果，并且在眼用溶液中不产生混浊。从而完成本发明。
即本发明提供了(1)一种高度防腐的眼用溶液，其含有具有通式(I)化学结构的化合物或其可药用盐或衍生物(下文中称为“本发明化合物”)、阳离子防腐剂和碱性胺化合物。
[其中R1代表下述结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基团]
在上述眼用溶液中，本发明优选提供：
(2)眼用溶液，其中R1是上述结构式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基团；
(3)眼用溶液，其中本发明化合物选自：
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸，和
2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸；
(4)眼用溶液，其中阳离子防腐剂是季铵盐；
(5)眼用溶液，其中季铵盐是苯扎氯铵或西曲溴铵；
(6)眼用溶液，其中碱性胺化合物是选自氨丁三醇、利多卡因和烟酰胺中的至少一种；
(7)眼用溶液，进一步含有硼酸；
(8)眼用溶液，进一步含有乙二胺四乙酸；
(9)眼用溶液，进一步含有硼酸和乙二胺四乙酸。
随后，用NMR方法分析本发明眼用溶液，确定本发明化合物中每个质子的化学位移，发现与本发明化合物的水溶液相比，本发明眼用溶液中每个质子的化学位移显示在较高磁场(高场)。化学位移转移至较高磁场说明本发明化合物每个质子的电子密度发生了改变，以及本发明化合物的分子缔合在眼用溶液中解离，几乎以分子状态分散。此外，测量后发现本发明化合物缔合分子(胶束)的颗粒大小减少到1/2或更小。即本发明另一方面提供了含本发明化合物作为活性成分的眼用溶液，其中活性成分以分子状态分散在眼用溶液赋性剂中。
在本发明中，“阳离子防腐剂”指在水溶液中带有正电荷的防腐剂，包括例如季铵盐、氯己定等，优选季铵盐。季铵盐包括例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、西曲溴铵等，优选苯扎氯铵和西曲溴铵。眼用溶液中阳离子防腐剂的浓度优选是0.0001到1.0％(w/v)，更优选0.001到0.5％(w/v)，但不限于此。
上述阳离子防腐剂可以单独使用或两种或更多种联合使用。
除了上述阳离子防腐剂之外，其它防腐剂如山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等也可以联合使用。
在本发明中，“碱性胺化合物”指分子中不具有酸性基团如羧酸、并且整个分子显碱性的胺，特别包括伯胺到叔胺如氨丁三醇、利多卡因等，和含有碱性杂环的胺如烟酰胺。这些碱性胺化合物可以单独使用或者两种或两种以上联合使用。眼用溶液中碱性胺化合物的浓度优选为0.01到15％(w/v)，更优选0.1到10％(w/v)，但不限于此。
本发明中所用术语“硼酸”指硼酸本身和其在眼用溶液中作为良好缓冲剂起作用的等同物。硼酸的等同物指在水中溶解时释放硼酸根离子的化合物，包括例如硼酸酐(B2O3)、焦硼酸(H2B4O7)，以及硼酸、硼酸酐和焦硼酸的可药用盐。优选实例包括硼酸、硼酸酐、硼砂和十水合硼酸钠，特别是硼酸。
上述硼酸可以单独使用，也可以两种或两种以上联合使用。
“乙二胺四乙酸”指乙二胺四乙酸本身，以及其在眼用溶液中作为良好稳定剂起作用的等同物。乙二胺四乙酸的等同物指在水中溶解时释放乙二胺四乙酸离子的化合物，包括乙二胺四乙酸的可药用盐。优选实例包括乙二胺四乙酸、二水合乙二胺四乙酸二钠、三水合乙二胺四乙酸三钠，以及四水合乙二胺四乙酸四钠，更优选二水合乙二胺四乙酸二钠。
上述乙二胺四乙酸可以单独使用，或者两种或两种以上联合使用。
本发明中，含本发明化合物的眼用溶液的降眼压效果可以通过联合配制入“硼酸”和“乙二胺四乙酸”得到增强。
优选使用的本发明化合物包括：
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸；或者其可药用盐或衍生物，但不特别地限制于此。
眼用溶液中本发明化合物的浓度优选是0.01到15％(w/v)，更优选0.1到10％(w/v)，但不限于此。
“可药用盐”包括通过本发明化合物与碱反应制备的盐。这些盐包括金属盐，例如碱金属盐如钠盐、钾盐和锂盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铝盐和铁盐；无机盐如铵盐；有机胺盐，如叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N，-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；以及氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐。优选使用碱金属盐，更优选钠盐或钾盐。
本发明化合物的“可药用衍生物”指通过改变具有通式(I)化学结构的化合物上的羟基和/或羧基所得到的衍生物。这些衍生物包括“基于羟基的酯”、“基于羟基的醚”、“基于羧基的酯”和“基于羧基的酰胺”，即每个酯、醚或酰胺残基都是“通用保护基团”或“能够在体内通过生物途径如水解被解离的保护基团”的化合物。
“通用保护基团”指能够通过化学方法如氢解作用、水解、电解、光分解等解离的基团。
与“基于羟基的酯”和“基于羟基的醚”相关的“通用保护基团”优选是“脂肪族酰基”(优选1到6个碳原子的低级脂肪族酰基)，包括烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷酰基、13，13-二甲基十四烷酰基、十七烷酰基、15-甲基十六烷酰基、十八烷酰基、1-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基等；卤代烷基羰基，如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等；和低级烷氧基烷基羰基，如甲氧乙酰基；和不饱和的烷基羰基，如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等；“芳香族酰基”包括芳基羰基，如苯甲酰基、α-萘酰基、β-萘酰基等；卤代的芳基羰基，如2-溴苯甲酰基、4-氯苯甲酰基等；低级烷基化的芳基羰基，如2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯酰基等；低级烷氧基化的芳基羰基，如4-茴香酰基；硝化的芳基羰基，如4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基等；低级烷氧基羰基化的芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基；和芳基化的芳基羰基如4-苯基苯甲酰基；“烷氧基羰基”包括低级烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等；和卤代-或三(低级烷基)甲硅烷基-取代的低级烷氧基羰基，如2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等；“四氢吡喃基或四氢噻喃基”如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基、4-甲氧基四氢噻喃-4-基等；“四氢呋喃基或四氢噻吩基”，如四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基等；“甲硅烷基”包括三(低级烷基)甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等；和被1或2个芳基取代的三(低级烷基)甲硅烷基基团如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基、苯基二异丙基甲硅烷基等；“烷氧基甲基”包括低级烷氧基甲基，如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等；低级烷氧基化的低级烷氧基甲基，如2-甲氧基乙氧基甲基；和卤代-低级烷氧基甲基，如2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等；“取代的乙基”包括低级烷氧基化的乙基，如1-乙氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基等；和卤代乙基，如2，2，2-三氯乙基；“芳烷基”包括被1到3个芳基取代的低级烷基如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基等；和被1到3个芳基取代的低级烷基，其中芳基环被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素或氰基取代，如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基等；“链烯氧基羰基”，如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基等；和芳基环可以被1或2个低级烷氧基或硝基取代的“芳烷氧基羰基”，如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等。
与“基于羧基的酯”相关的“通用保护基团”包括“低级烷基”，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等；“低级链烯基”，如乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等；“低级炔基”，如乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等；“卤代低级烷基”，如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基等；羟基-“低级烷基”，如2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基、3-羟基丙基、3，4-二羟基丁基、4-羟基丁基等；“低级脂肪族酰基”-“低级烷基”，如乙酰甲基；上述“芳烷基”；和上述“甲硅烷基”。
术语“能够在体内通过生物途径如水解被解离的保护基团”指能够在人体内被生物过程如水解解离生成游离酸或其盐的保护基团。这样的衍生物可以通过以下方法证实：给实验动物例如大鼠或小鼠静脉注射该衍生物，随后检查动物体液并检测初始化合物或其可药用盐。与“基于羟基的酯”和“基于羟基的醚”相关的“能够在体内通过生物途径如水解被解离的保护基团”优选是“酰氧基烷基”如1-(酰氧基)“低级烷基”，包括1-(“低级脂肪族酰基”氧基)“低级烷基”，如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基等；1-(“环烷基”羰氧基)“低级烷基”，如环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基甲基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基丙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环戊基羰氧基丁基、1-环己基羰氧基丁基等；和1-(“芳香族酰基”氧基)“低级烷基”，如苯甲酰氧基甲基；(低级烷氧基羰氧基)烷基，如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基甲基、异丙氧基羰氧基甲基、丁氧基羰氧基甲基、异丁氧基羰氧基甲基、戊氧基羰氧基甲基、己氧基羰氧基甲基、环己氧基羰氧基甲基、环己氧基羰氧基(环己基)甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(异丁氧基羰氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(己氧基羰氧基)乙基、1-(环戊氧基羰氧基)乙基、1-(环戊氧基羰氧基)丙基、1-(环己氧基羰氧基)丙基、1-(环戊氧基羰氧基)丁基、1-(环己氧基羰氧基)丁基、1-(环己氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(异丙氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(异丁氧基羰氧基)丙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、1-(己氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、1-(异丙氧基羰氧基)丁基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、1-(异丁氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基、1-(乙氧基羰氧基)己基等；和氧代二氧杂啉基甲基(oxodioxolenylmethyl)，如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂啉-4-基)甲基等；“2-苯并[c]呋喃酮基基团”，如2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮亚基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮亚基等；上述“低级脂肪族酰基”；上述芳香族酰基”；琥珀酸半酯盐残基”；“磷酸酯盐残基”；“氨基酸的成酯残基”；氨基甲酰基；被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基；和“1-(酰氧基)烷氧羰基”，如新戊酰氧基甲氧羰基。优选实例包括“羰氧烷基”。
另一方面，与“基于羧基的酯”和“基于羧基的醚”相关的“能够在体内通过生物途径如水解被解离的保护基团”优选是“烷氧基低级烷基”，包括低级烷氧基-低级烷基，如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等；低级烷氧基化的低级烷氧基-低级烷基，如2-甲氧基乙氧基甲基；“芳基”氧基“低级烷基”，如苯氧基甲基；卤代的低级烷氧基-低级烷基，如2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等；““低级烷氧基”羰基“低级烷基””，如甲氧羰基甲基；氰基“低级烷基”如氰甲基、2-氰乙基等；““低级烷基”硫基甲基”，如甲硫基甲基、乙硫基甲基等；““芳基”硫基甲基”，如苯硫基甲基、萘硫基甲基等；“任选卤代的“低级烷基”磺酰基“低级烷基””，如2-甲基磺酰基乙基、2-三氟甲基磺酰基乙基等；““芳基”磺酰基“低级烷基””，如2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺酰基乙基等；上述“1-(酰氧基)“低级烷基””；上述“2-苯并[c]呋喃酮基基团”；上述“低级烷基”；“羧烷基”，如羧甲基；和“氨基酸的成酰胺残基”，如苯丙氨酸。
术语“以分子状态分散”指本发明化合物被配制在眼用溶液中时，与本发明化合物在水溶液中的位移相比，每个质子的化学位移显示在较高磁场(高场)。该术语更具体地指本发明化合物苯环上的质子向高场位移了0.01ppm或更多、优选0.02ppm或更多的状态。以下实施例将进行详细描述。分子分散的状态可以通过以下事实来确定：在眼用溶液中制备的本发明化合物的颗粒大小变为其在水溶液中颗粒大小的约1/2或更小，说明化合物在眼溶液中明显地几乎以分子形式的状态分散。
本发明眼用溶液可以任选与添加剂如缓冲剂、稳定剂、等渗剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、分散剂等联合制备。
缓冲剂的实例是上述硼酸，以及磷酸、醋酸、碳酸、柠檬酸等。磷酸、醋酸、碳酸、柠檬酸包括磷酸、醋酸、碳酸、柠檬酸本身，和它们的等同物。磷酸、醋酸、碳酸、柠檬酸的等同物指在水中溶解时产生磷酸根离子、醋酸根离子、碳酸根离子和柠檬酸根离子的化合物。优选硼酸，特别是硼酸、硼酸酐、硼砂和十水合硼酸钠。
稳定剂的实例是上述乙二胺四乙酸，以及二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠等。优选乙二胺四乙酸，特别优选乙二胺四乙酸、二水合乙二胺四乙酸二钠、三水合乙二胺四乙酸三钠，以及四水合乙二胺四乙酸四钠。
由于联合使用硼酸和乙二胺四乙酸能够增强眼用溶液的降眼压效果，当加入缓冲剂和稳定剂时，适宜联合加入硼酸作为缓冲剂以及乙二胺四乙酸作为稳定剂。
等渗剂包括例如甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等。
pH调节剂包括例如盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
增溶剂包括例如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000(macrogol 4000)、聚乙二醇、丙二醇等。
增稠剂和分散剂包括例如纤维素型大分子，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，海藻酸钠、聚乙烯醇、羧乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等。
本发明眼用溶液优选调节至pH值5.0到9.0、渗透压比约为1.0。眼用溶液的剂量取决于病征、年龄和配方，特别是可以对眼一天一次到几次施用浓度为0.01到15％(w/v)的本发明化合物。
附图简述
图1显示与比较实施例2中化学位移相比实施例5中化学位移的变化。
图2是与比较实施例3中化学位移相比实施例6和7以及比较实施例4中化学位移的变化。
本发明最佳实施方式
下述实施例是为了更好地理解本发明进行具体说明，而不是旨在限制本发明的范围。
(1)制剂实施例
以下是本发明所用眼用溶液的一般性配方。化合物A指具有下述结构式的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸。
化合物    A
配方1(100ml)
化合物A                       4g
苯扎氯铵                      0.01g
氨丁三醇                      2g
氯化钠                        0.28g
二水合磷酸二氢钠              适量
氢氧化钠                      适量
稀盐酸                        适量
无菌纯水                      适量
为了获得所需眼用溶液，可以改变化合物的种类和添加剂的混合比例。
配方2(100ml)
化合物A                       3g
苯扎氯铵                      0.005g
氨丁三醇                      2g
硼酸                          0.5g
二水合乙二胺四乙酸二钠        0.005g
氯化钠                        0.2g
二水合磷酸二氢钠              适量
氢氧化钠                      适量
稀盐酸                        适量
无菌纯水                      适量
为了获得所需眼用溶液，可以改变化合物的种类和添加剂的混合比例。
配方3(100ml)
化合物A                       3g
西曲溴铵                      0.005g
氨丁三醇                      2g
硼酸                          0.5g
二水合乙二胺四乙酸二钠        0.005g
氯化钠                        0.2g
二水合磷酸二氢钠              适量
氢氧化钠                      适量
稀盐酸                        适量
无菌纯水                      适量
为了获得所需眼用溶液，可以改变化合物的种类和添加剂的混合比例。
(2)防腐效果实验
为了检查本发明眼用溶液的防腐效果，进行了以下防腐效果实验。
[眼用溶液制剂]
实施例1
将2g氨丁三醇、乙二胺四乙酸(适量)和硼砂(适量)溶解于75ml纯化水中。向该溶液中加入4g化合物A，溶解后再加入0.004g苯扎氯铵。用1mol/L氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节为7.0，然后添加纯化水至总量100ml。然后在无菌条件下用薄膜滤器(MILLIPORE制造)[亲水Durapore(材料：亲水聚偏二氟乙烯)，0.22μm]过滤溶液，获得眼用溶液。
实施例2
如实施例1所述制备眼用溶液，但用西曲溴铵替代苯扎氯铵。
实施例3
如实施例1所述制备眼用溶液，但用利多卡因替代氨丁三醇。
实施例4
如实施例1所述制备眼用溶液，但用烟酰胺替代氨丁三醇。
比较实施例1
如实施例1所述制备眼用溶液，但不加入氨丁三醇。
[实验方法]
根据日本药典X IV进行防腐效果实验。用大肠杆菌、绿脓杆菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和黑曲霉菌(A.niger)作为实验微生物。培育6小时(细菌)、24小时(细菌)和7天(真菌)后检测存活微生物的细胞数目，根据下式计算微生物的存活率。表1和表2显示结果。
存活率(％)＝存活微生物的细胞数目/最初数目×100
表1
  实施例1   实施例2   比较实施例1
  化合物A(g)   4   4   4
  苯扎氯铵(g)   0.004   0.004
  西曲溴铵(g)   0.004
  氨丁三醇(g)   2   2
  硼砂(g)   适量   适量   适量
  EDTA*(g)   适量   适量   适量
  pH   7   7   7
大肠杆菌(％)   6小时后   4.3×10-4或更少 9.5×10-4 2.2×10-3
24小时后   4.3×10-4或更少   1.0×10-4或更少 2.9×10-2
绿脓杆菌(％)   6小时后   3.3×10-4或更少   2.3×10-3或更少 9.7×10-1
24小时后   3.3×10-4或更少   2.3×10-3或更少 4.0×10-1
  金黄色葡萄球菌(％)   6小时后   6.3×10-4   5.6×10-3   1.0×10-2
24小时后   3.1×10-4或更少   1.4×10-3或更少   3.1×10-4或更少
  黑曲霉菌(％)   7天后   1.6   1.6×10-1   7.7
*EDTA：乙二胺四乙酸
表2
  实施例3   实施例4   比较实施例1
  化合物A(g)   4   4   4
  苯扎氯铵(g)   0.004   0.004   0.004
  利多卡因(g)   2
  烟酰胺(g)   2
  硼砂(g)   适量   适量   适量
  EDTA*(g)   适量   适量   适量
  pH   7   7   7
大肠杆菌(％)   6小时后   4.7×10-3   5.9×10-1   1.6
  24小时后   9.3×10-4   1.7×10-2   6.9×10-1
绿农杆菌(％)   6小时后   1.3×10-4或更少   6.5×10-3 1.0×10-1
  24小时后   1.3×10-4或更少   1.3×10-4或更少 2.3×10-3
  金黄色葡萄球菌(％)   6小时后   来做   未做   未做
  24小时后   未做   未做   未做
  黑曲霉菌(％)   7天后   38   1.0×10-3   22
*EDTA：乙二胺四乙酸
[稳定性实验]
实施例1到4的眼用溶液在20℃、40％湿度下保存4个月；外观、pH值、化合物A的剩余比没有变化，溶液中没有出现降解产物。虽然含有低浓度(约0.5％)化合物A和阳离子防腐剂的眼用溶液变混浊，但通过加入碱性胺化合物混浊被改善。
(3)通过NMR检测化学位移
[用于NMR检测的样品的制备]
实施例5
将1g化合物A和2g氨丁三醇加入80ml重水中。在该溶液中溶解1mol/L氢氧化钠(NaOD)溶液，然后用1mol/L盐酸(DCl)调节至pH7.0，添加重水至总量100ml。然后在无菌条件下用薄膜滤器(MILLIPORE)过滤得到样品溶液。
比较实施例2
用实施例5所述的相同方法制备用于比较的样品溶液，但不加氨丁三醇。
实施例6
将4g化合物A和2g氨丁三醇溶解于80ml重水中。然后用1mol/L氢氧化钠溶液(NaOD)调节溶液至pH7.0，添加重水至总量100ml。然后在无菌条件下用薄膜滤器(MILLIPORE)过滤得到样品溶液。
比较实施例3
用实施例6所述的相同方法制备用于比较的样品溶液，但不加氨丁三醇。
实施例7
将4g化合物A、2g氨丁三醇、0.004g苯扎氯铵、乙二胺四乙酸(适量)和硼砂(适量)溶解于80ml重水中。然后用1mol/L氢氧化钠溶液(NaOD)调节溶液至pH7.0，添加重水至总量100ml。然后在无菌条件下用薄膜滤器(MILLIPORE)过滤得到样品溶液。
比较实施例4
用实施例7所述的相同方法制备用于比较的样品溶液，但不加氨丁三醇。
[实验方法]
用NMR仪器(JEOL ECP-500)测量1H-NMR谱(在35℃测量；内部标准HDO；溶剂D2O)。实施例5中化合物A的化学位移相对于比较实施例2中相应化学位移的变化(单位：ppm)见表3和图1。实施例6、7和比较实施例4中化合物A的化学位移相对于比较实施例3中化学位移的变化见表4和图2。表和图中的符号a到k对应于下述结构式中与碳a到k连接的氢原子的化学位移变化。
Figure C0380547500211
表3
  实施例5   比较实施例2
  化合物A(g)   1   1
  氨丁三醇(g)   2
  pH   7   7
化学位移Δ(ppm)   a   -0.028   0.000
  b   -0.027   0.000
  c   -0.036   0.000
  d   -0.021   0.000
  e   -0.025   0.000
  f   -0.034   0.000
  g   -0.034   0.000
  h   -0.045   0.000
  i   -0.031   0.000
j -0.030 0.000
  k   -0.023   0.000
  a到k的平均值   -0.030   0.000
表4
  实施例6   实施例7  比较实施例3   比较实施例4
  化合物A(g)   4   4  4   4
  氨丁三醇(g)   2   2
  苯扎氯铵(g)   0.005   0.005
  硼砂(g)   适量   适量
  EDTA*(g)   适量   适量
  pH   7   7  7   7
化学位移Δ(ppm)   a   -0.032   -0.032  0.000   -0.003
  b   -0.033   -0.033  0.000   -0.004
  c   -0.026   -0.031  0.000   -0.001
  d   -0.027   -0.028  0.000   -0.001
  e   -0.029   -0.030  0.000   -0.002
  f   -0.029   -0.032  0.000   -0.001
  g   -0.030   -0.031  0.000   -0.002
  h   -0.035   -0.036  0.000   -0.005
i -0.035 -0.036 0.000 -0.002
j -0.036 -0.037 0.000 -0.003
  k   -0.032   -0.032  0.000   -0.001
  a到k的平均值   -0.031   -0.033  0.000   -0.002
*EDTA：乙二胺四乙酸
(4)颗粒大小的测量
[测量方法]
用颗粒大小测量仪器(NICOMP：Submicro Particle Sizer Model370)在514.5nm波长和23℃温度下测量实施例6和比较实施例3(其中用水替代重水，用NaOH替代NaOD)中化合物A的颗粒大小(测量时间：10分钟)。
[测量结果]
与比较实施例3相比，实施例6中化合物A的平均颗粒大小减小至1/2或更小。
工业实用性
从表1和2可以明显看出，通过向溶液中添加碱性胺化合物，含化合物A和阳离子防腐剂(如苯扎氯铵、西曲溴铵)的眼用溶液对细菌和真菌的抗微生物效果显著增加。因此，含有具有通式(I)化学结构的化合物或者其可药用盐或衍生物、阳离子防腐剂和碱性胺化合物的眼用溶液具有对各种微生物如细菌和真菌的高度防腐效果。从表3和4和图1和2所示结果发现，在本发明眼用溶液中化合物A的每个质子的化学位移都移至较高磁场，胶束的平均颗粒大小减少至1/2或更小。

Claims (6)

1、一种含有下述通式(I)化学结构的化合物或者其可药用盐或衍生物、阳离子防腐剂和碱性胺化合物的眼用溶液，其中阳离子防腐剂是苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、或西曲溴铵，碱性胺化合物是选自氨丁三醇、利多卡因和烟酰胺中的至少一种：
Figure C038054750002C1
其中R1代表下式(Ia)的基团：
Figure C038054750002C2
2、权利要求1的眼用溶液，其中阳离子防腐剂是苯扎氯铵或西曲溴铵。
3、权利要求1的眼用溶液，进一步含有硼酸。
4、权利要求1的眼用溶液，进一步含有乙二胺四乙酸。
5、权利要求1的眼用溶液，进一步含有硼酸和乙二胺四乙酸。
6、一种含有通式(I)化学结构的化合物或者其可药用盐或衍生物作为活性成分、含有苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、或西曲溴铵作为防腐剂以及碱性胺化合物的眼用溶液，其中活性成分在眼用溶液赋性剂中以分子状态分散，碱性胺化合物是选自氨丁三醇、利多卡因和烟酰胺中的至少一种：
Figure C038054750002C3
其中R1代表下式(Ia)的基团：
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