MXPA04008724A - Soluciones oftalmicas que contienen derivados de tetrazol. - Google Patents

Soluciones oftalmicas que contienen derivados de tetrazol.

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Abstract

Se describe un aditivo que mejora el efecto antiseptico de un antiseptico cationico en gotas oftalmicas que contienen un compuesto que tiene una estructura quimica representada por la siguiente formula general (I). La incorporacion de un compuesto amina basica en las gotas oftalmicas que contienen el compuesto que tiene una estructura quimica representado por la formula general (I), y un antiseptico cationico, mejora notablemente el efecto antiseptico sobre las gotas oftalmicas. En la formula general (I), R1 es cualquiera de las siguientes formulas estructurales (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), y (If).(ver formulas).

Description

SOLUCIONES OFTAMILCAS QUE CONTIENEN DERIVADOS DE TETRAZOL CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a las soluciones oftálmicas altamente antisépticas que contienen un agente reductor de la presión intraocular, asi como las soluciones oftálmicas en las cuales un agente reductor de la presión intraocular es dispersado en un estado molecular en un vehículo para soluciones oftálmicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ha sido hasta ahora sabido que los antagonistas de la angiotensina II disminuyen la presión intraocular después de la administración local (patentes Europeas EP-A795326; EP-631780; documentos internacionales WO 95/21609; WO 91/15206; y así sucesivamente) . Los siguientes compuestos son conocidos como ejemplos típicos de los antagonistas : La patente japonesa JP-A 2001-55329 describe una composición localmente administrable que disminuye la presión intraocular, en la cual los ácidos bóricos y los ácidos etilendiaminotetraacéticos en combinación son formulados en una solución oftálmica que contiene antagonista de angiotensina II con el fin de aumentar el efecto reductor de la presión intraocular del antagonista. Por otra parte, la selección de los componentes de la formulación debe ser realizada cuidadosamente, particularmente, en soluciones oftálmicas debido a que éstas son directamente administradas a los ojos, órganos altamente sensibles del cuerpo humano. Los agentes antisépticos para el uso en las soluciones oftálmicas no pueden ser considerados similarmente como aquellos (conservadores) utilizados en alimentos o bebidas, conservadores para lentes de contacto y similares. Por ejemplo, es necesario considerar las propiedades irritantes de las soluciones oftálmicas a los ojos, ocurriendo diversos efectos colaterales después de la administración a los ojos, y la estabilidad dependiendo del tiempo de las soluciones oftálmicas que permiten la conservación a largo plazo . Los agentes antisépticos hasta ahora empleados en las soluciones oftálmicas incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres de ácido parahidroxibenzoico, clorobutanol, clorohexidina, sales de ácido sórbico y similares. En particular, entre aquellos antisépticos, los cationes tales como el cloruro de benzalconio o la clorohexidina han sido ampliamente utilizados, ya que éstos son químicamente estables y tienen un buen efecto antiséptico. No obstante, incluso si un agente antiséptico catiónico es formulado en las soluciones oftálmicas que contienen un compuesto que tiene estructura química de la siguiente fórmula general (I), éste no daría el efecto conservador deseado y algunas veces hace turbia a las soluciones oftálmicas. El compuesto que tiene la estructura química de la siguiente fórmula general (I) tiene las propiedades de formar tal molécula asociada (micela) como un tetrámero a octámero en una solución acuosa dependiendo de la concentración, y algunas veces forma una solución heterogénea microscópicamente. [en donde R1 representa un grupo de la siguiente fórmula estructural (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) ó (If)] En esta situación, cuando un agente antiséptico catiónico es formulado en soluciones oftálmicas que contienen un compuesto de la fórmula general (I), los aditivos para aumentar el efecto antiséptico del efecto catiónico sin turbidez en las soluciones oftálmicas, han sido requeridos. Ha sido requerido también que el compuesto que tiene la estructura química de la fórmula general (I) no provoque asociación molecular en las soluciones oftálmicas para producir soluciones oftálmicas altamente homogéneas microscópicamente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Con el fin de resolver los problemas anteriormente mencionados, los presentes inventores trabajaron intensamente en estudiar aditivos para soluciones oftálmicas, y encontraron que cuando un compuesto de amina básica tal como trometamol [tris (hidroximetil) aminometano], lidocaina, o nicotinamida es formulado en las soluciones oftálmicas que contienen un compuesto de la fórmula general (I) y un agente antiséptico catiónico, tal compuesto de amina básica aumentó notablemente el efecto antiséptico de las soluciones oftálmicas y no produjo turbidez en las soluciones oftálmicas. De este modo, se completó la invención. Es decir, la presente invención proporciona (1) una solución oftálmica altamente antiséptica que comprende un compuesto que tiene la estructura química de la fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable o un derivado (de aquí en adelante denominado como "el presente compuesto"), un agente antiséptico catiónico y un compuesto de amina básica. [en donde R1 representa un grupo de la siguiente fórmula estructural (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) ó (If)] En las soluciones oftálmicas anteriormente mencionadas, la presente invención proporciona preferentemente: (2) la solución oftálmica en donde R1 es un grupo de la fórmula estructural anteriormente mencionada (la), (Ib) o (Ic); (3) la solución oftálmica en donde el presente compuesto se selecciona de: el ácido 4- ( l-hidroxi-l-metiletil ) -2-propil-l-{4-[2-tetrazol-5-il ) fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxí lico y el ácido 2-etoxi-l-[2r - ( lH-tetrazol-5-il) bifenil- 4-il]metil]-lH-bencimidazol-7-carboxí lico; "' (4) la solución oftálmica en donde el agente antiséptico catiónico es una sal de amonio cuaternario; (5) la solución oftálmica en donde la sal de amonio cuaternario es el cloruro de benzalconio o cetrimida ; (6) la solución oftálmica en donde el compuesto de amina básica es al menos uno seleccionado de trornetamo1, lidocaina y nicotinamida ; (7) la solución oftálmica que contiene adicionalmente ácidos bóricos; (8) la solución oftálmica que contiene adicionalmente ácidos etilendiaminotetraacéticos; y (9) la solución oftálmica que contiene adicionalmente ácidos bóricos y ácidos etilendiaminotetraacéticos . Subsecuentemente, la solución oftálmica de la presente invención fue analizada por medio de resonancia magnética nuclear (RMN) para determinar el desplazamiento químico de cada protón en el presente compuesto, y encontró que el desplazamiento químico de cada protón en la solución oftálmica de la presente invención aparece en un campo magnético más alto (campo alto) en comparación con aquel en la solución acuosa del presente compuesto. El desplazamiento del desplazamiento químico al campo magnético más alto indica que la densidad electrónica de cada protón del presente compuesto es cambiada, y que la asociación molecular del presente compuesto es disociado en la solución oftálmica, dando como resultado la dispersión casi en un estado de la molécula. Además, el tamaño de partícula medido de la molécula asociada (micela) del presente compuesto se encontró que fue reducida en 1/2 ó menos. Es decir, en otro aspecto más, la presente invención proporciona una solución oftálmica que comprende el presente compuesto como un ingrediente activo en donde el ingrediente activo es dispersado en un estado molecular en un vehículo para soluciones oftálmicas. En la invención, el "agente antiséptico catiónico" significa aquellos que están positivamente cargados en una solución acuosa, incluyendo, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario, clorhexidina , y similares, preferentemente sal de amonio cuaternario. La sal de amonio cuaternario incluye por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencentonio, cloruro de cetilpiridinio, cetrimida y similares, preferentemente cloruro de benzalconio y cetrimida. La concentración del agente antiséptico catiónico en la solución oftálmica es preferentemente de 0.0001 hasta 1.0% (p/v), más preferentemente 0.001 a 0.5% (p/v) pero no limitado a éste. Los agentes antisépticos catiónicos anteriormente mencionados pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más miembros. Además de los agentes antisépticos catiónicos anteriormente mencionados, pueden ser utilizados en combinación otros agentes antisépticos tales como ácido sórbico, sorbato de potasio, ésteres de ácido parahidroxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, y similares. En la presente invención, el "compuesto de amina básica" significa una amina que no tiene grupo ácido tal como ácido carboxílico en la molécula, y que muestra una alcalinidad como la molécula completa, que incluye específicamente aminas primarias a terciarias tales como trometamol, lidocaína, etc., aminas que contienen heterociclos básicos tales como nicotinamida . Estos compuestos de amina básica pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más miembros. La concentración del compuesto de amina básica en la solución oftálmica es preferentemente de 0.05 a 15% (p/v), más preferentemente 0.1 a 10% (p/v), pero no limitada a ésta. El término "ácidos bóricos" utilizado en la presente invención, significa ácido bórico per se y sus sustancias equivalentes, las cuales funcionan como buenos amortiguadores en las soluciones oftálmicas. Las sustancias equivalentes al ácido bórico significan aquellos compuestos que liberan un ion borato después de la disolución en agua, incluyendo por ejemplo, anhídrido bórico (B202) , ácido pirobórico (H2B407) , así como sales farmacológicamente aceptables del ácido bórico, anhídrido bórico y ácido pirobórico. Los ejemplos preferidos incluyen ácido bórico, anhídrido bórico, bórax, y borato de sodio decahidratado, particularmente ácido bórico. Los ácidos bóricos anteriormente mencionados pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más miembros . Los "ácidos etilendiaminotetraacéticos" significan el ácido etilendiaminotetraacético per se y sus sustancias equivalentes, las cuales funcionan como buenos estabilizadores en las soluciones oftálmicas. Las sustancias equivalentes al ácido etilendiaminotetraacético significan aquellos compuestos que liberan un ion etilendiaminotetraacetato después de la disolución del agua, incluyendo las sales farmacológicamente aceptables del ácido etilendiaminotetraacético. Los ejemplos preferidos incluyen el ácido etilendiaminotetraacético, etilendiaminotetraacetato disódico dihidratado, etilendiaminotetraacetato disódico trihidratado y etilendiaminotetraacetato tetrasódico tetrahidratado, más preferentemente el etilendiaminotetraacetato disódico dihidratado . Los ácidos etilendiaminotetraacéticos anteriormente mencionados pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más miembros. En la presente invención, el efecto reductor de la presión intraocular de una solución oftálmica que contiene el presente compuesto, puede ser mejorada por la formulación de los "ácidos bóricos" y los "ácidos etilendiaminotetraacéticos" en combinación. El presente compuesto empleado incluye preferentemente : el ácido 4- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -2-propil-l-{4-[2-tetrazol-5-il) feniljfeniljmeti limidazol-5-carboxi lico el ácido 2-etoxi-[2' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]-lH-bencimidazol-7-carboxí lico; o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, pero no está limitado particularmente a éste. La concentración del presente compuesto en las soluciones oftálmicas es preferentemente 0.01 a 15% (p/v) , más preferentemente 0.1 a 10% (p/v), pero no limitada a éstas . Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen aquellas preparadas al hacer reaccionar el presente compuesto con una base. Tales sales incluyen sales metálicas, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como la sal de sodio, la sal de potasio y sal de litio, sales de metales alcalino térreos tales como la sal de calcio y la sal de magnesio, sales de aluminio y sales de hierro; sales inorgánicas, por ejemplo sales de amonio; sales de amina orgánica, por ejemplo, la sal de t-octilamina, la sal de dibencilamina, sal de morfolina, la sal de glucosamina, la sal del éster alquílico de fenilglicina, la sal de etilendiamina, la sal de N-metilglucamina , la sal de guanidina, la sal de dietilamina, la sal de trietilamina , la sal de diciclohexilamina, la sal de N, -dibenciletilendiamina, la sal de cloroprocaina, la sal de procaina, la sal de dietanolamina, la sal de N-bencilfeniletilamina, la sal de piperazina, la sal de tetrametilamonio, la sal de tris (hidroximetil) aminometano; y sales de aminoácidos, por ejemplo, la sal de glicina, la sal lisina, la sal de arginina, la sal de ornitina, la sal del ácido glutámico, la sal del ácido aspártico. Preferentemente, la sal de metal alcalino, más preferentemente la sal de sodio o la sal de potasio, es utilizada . Los "derivados farmacológicamente aceptables" del presente compuesto significan aquellos derivados de los compuestos que tienen la estructura química de la fórmula general (I), que tiene un grupo hidroxilo y/o un grupo carboxilo, mediante modificación de tales grupos. Tales derivados incluyen "ásteres basados en el grupo hidroxilo", "éteres basados en el grupo hidroxilo", "ésteres basados en él grupo carboxilo" y "amidas basadas en el grupo carboxilo", es decir, los compuestos en los cuales cada residuo éster, éter o amida es un "grupo protector general" "grupo protector el cual puede ser escindido in vivo a través de una vía biológica tal como hidrólisis". El "grupo protector general" significa uno que puede ser escindido por una vía química tal como la hidrogenólisis , hidrólisis, electrólisis, fotolisis y similares . Los "grupos protectores generales" asociados con los "ésteres basados en el grupo hidroxilo" y los "éteres basados en el grupo hidroxilo" son preferentemente los "grupos acilo alifáticos" (preferentemente, los grupos acilo alifáticos inferiores de 1 a 6 átomos de carbono) incluyendo los grupos alcanoilo tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3 , 7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14- metilpentadecanoilo, 13, 13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, eicosanoilo, heneicosanoilo, etc.; grupos halogenoalquilcarbonilo tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.; y grupos alcoxialquilcarbonilo inferiores tales como metoxiacetilo; y los grupos alquilcarbonilo insaturados tales como acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, (E)-2-metil-2-butenoilo, etc.; "grupos acilo aromáticos" incluyendo grupos arilcarbonilo tales como benzoilo, a-naftoilo, ß-naftoilo, etc.; los grupos arilcarbonilo halogenados tales como 2-bromobenzoilo, 4-clorobenzoilo, etc.; grupos arilcarbonilo alquilados con alquilo inferior, tales como 2 , 4 , 6-trimetilbenzoilo, 4-toluoilo, etc.; grupos arilcarbonilo alcoxilados con alcoxi inferir tales como 4-anisoilo; los grupos arilcarbonilo nitrados tales como 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo, etc.; los grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados con alcoxicarbonilo inferior, tales como 2- (metoxicarbonil ) benzoilo; y grupos arilcarbonilo arilados tales como 4-fenilbenzoilo; "grupos alcoxicarbonilo" incluyéndolos grupos alcoxicarbonilo inferior tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.; y los grupos alcoxicarbonilo inferior sustituidos con halógeno- o tri(alquilo inferior ) sililo, tales como 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, etc.; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tales como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2 -ilo, 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo, etc.; "los grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotiofuran-2-ilo, etc.; los "grupos sililo" incluyendo los grupos tri (alquilo inferior) sililo tal como trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-but ldimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, triisopropilsililo, etc.; y los grupos tri (alquilo inferior) sililo sustituidos con 1 ó 2 grupos arilo tales como difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo, fenildiisopropilsililo, etc.; los "grupos alcoximetilo" incluyendo los grupos alcoximetilo inferior tales como metoximetilo, 1 , 1, -dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo, etc.; los grupos alcoximetilo inferior alcoxilados con alcoxi inferior tales como 2-metoxietoximetilo; y los grupos halógeno-alcoximetilo inferior tales como 2, 2 , 2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi ) metilo, etc.; los "grupos etilo sustituidos" incluyendo los grupos etilo alcoxilados con alcoxi inferior tales como 1-etoxietilo, 1- ( isopropoxi ) etilo, etc.; y los grupos halogenoetilo tales como 2, 2, 2, -tricloroetilo; los "grupos aralquilo" incluyendo .los grupos alquilo inferior sustituidos con 1 a 3 grupos arilo tales como bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, 9-antrilmetilo, etc.; y los grupos alquilo inferior sustituidos con 1 a 3 grupos arilo en los cuales el anillo arilo está sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, tales como 4-metilbencilo, 1, 4 , 6-trimetilbencilo, 3 , 4 , 5-trimeti lbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, etc.; los "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.; y los "grupos aralquiloxicarbonilo" en los cuales el anillo arilo puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi inferior o nitro, tales como benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, etc. Los "grupos protectores generales" asociados con los "esteres basados en el grupo carboxilo" incluyen los "grupos alquilo inferior" tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, etc.; los "grupos alquenilo inferior" tales como vinilo, 2-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 2-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, l-etil-2-butenilo, 3-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-pentenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 4-pentenilo, l-raetil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc.; los "grupos alquinilo inferior" tales como etinilo, 2-propinilo, l-metil-2-propinilo, 2-butinilo, l-metil-2-butinilo, l-etil-2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-pentinilo, l-metil-2-pentinilo, 3-pentinilo, l-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 4-pentinilo, l-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc.; "halógeno-alquilo inferior" tales como trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromoraetilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2 , 2-dibromoetilo, etc.; "grupos hidroxi-alquilo inferior" tales como 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3 , -dihidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, etc.; "acilo alifático inferior" - "grupos alquilo inferior" tales como acetilmetilo; los "grupos aralquilo" anteriormente mencionados; y los "grupos sililo" anteriormente mencionados. El término "grupo protector que puede ser escindido in vivo a través de una vía biológica tal como hidrólisis" significa un grupo protector que puede ser escindido por un proceso biológico tal como hidrólisis" en el cuerpo humano, para dar un ácido libre o su sal. Tal derivado puede ser confirmado mediante inyección intravenosa de éste a un animal experimental, por ejemplo, rata o ratón, seguido por examen del fluido corporal del animal y la detección del compuesto original o su sal farmacológicamente aceptable. El "grupo protector que puede ser escindido in vivo a través de una vía biológica tal como hidrólisis" asociado con "ésteres basado en el grupo hidroxilo" y "éteres basados en el grupo hidroxilo" preferentemente son "grupos carboniloxialquilo" tales como l-(aciloxi) "grupos alquilo inferior" incluyendo 1- ("acilo alifático inferior"-oxi ) "grupos alquilo inferior" tales como formiloximetilo, acetoximetilo, dimetilaminoacetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, l-valeriloxietilo, l-isovaleriloxietilo, I-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, 1-valeriloxipropilo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxipentilo, 1-pivaloiloxipentilo, 1-pivaloiloxihexilo, etc.; 1- ("cicloalquil"carboniloxi ) "grupos alquilo inferior" tales como ciclopentilcarboniloximetilo, ciclohexilcarboniloximetilo, 1-ciclopentilcarboniloxietilo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo, 1-ciclopentilcarboniloxipropilo, 1-ciclohexilcarboniloxipropilo, 1-ciclopentilcarboniloxibutilo, 1-ciclohexilcarboniloxibutilo, etc.; y l-("acilo aromático"-oxi) "grupos alquilo inferior" tales como benzoiloximetilo; los grupos ( alcoxicarboniloxi inferior ) alquilo tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboni loximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloxi (ciclohexi) metilo, 1- (metoxicarboniloxi) etilo, 1- (etoxicarboniloxi) etilo, 1- ('propoxicarboniloxi ) etilo, 1- ( isopropoxicarboniloxi ) etilo, 1- (butoxicarboniloxi ) etilo, 1- ( isobutoxicarboniloxi ) etilo, 1- (t-butoxicarboniloxi) etilo, 1-(pentiloxicarboniloxi ) etilo, 1- (hexiloxicarboniloxi ) etilo, 1- (ciclopentiloxicarboniloxi) etilo, 1-( ciclopentiloxicarboniloxi ) propilo, 1-( ciclohexiloxicarboniloxi ) propilo, 1-( ciclopentiloxicarboniloxi ) butilo, 1-( ciclohexiloxicarboniloxi ) butilo, 1-( ciclohexiloxicarbonilo i ) etilo, 1-( etoxicarboniloxi ) propilo, 1- (metoxicarboniloxi ) propilo, 1-( etoxicarboniloxi ) propilo, 1- (propoxicarboniloxi ) propilo, 1- (isopropoxicarboniloxi ) propilo, 1-butoxicarboniloxi ) propilo, 1- ( isobutoxicarboniloxi ) propilo, 1- (pentiloxicarboniloxi) propilo, 1-( hexiloxicarbonilo i ) propilo, 1- (metoxicarboniloxi ) butilo, 1- (etoxicarboniloxi ) butilo, 1- (propoxicarboniloxi ) butilo, 1- (isopropoxicarboniloxi ) butilo, 1-( butoxicarboniloxi ) butilo, 1- (isobutoxicarboniloxi ) butilo, 1- (metoxicarboniloxi) pentilo, 1- (etoxicarboniloxi) pentilo, 1- (metoxicarboniloxi) hexilo, 1- (etoxicarboniloxi) hexilo, etc.; y los grupos oxodioxolenilmetilo tales como (5-fenil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il ) metilo, [5- ( -metilfenil ) -2-oxo- 1, 3-dioxolen-4-il]metilo, [5- ( 4-metoxifenil ) -2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il ] metilo, [5- ( 4-fluorofenil) -2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il]metilo, [ 5- ( 4-clorofenil ) -2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metilo, (5-metil-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-il ) metilo, (5-etil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il ) metilo, ( 5-buti 1-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-il) metilo, etc.; "grupos ftalidilo" tales como ftalidilo, dimetilftalidilo, dimetoxiftalidilo, etc.; los "grupos acilo alifático inferior" anteriormente mencionados; los "grupos acilo aromático" anteriormente mencionados; los "residuos de sal de hemi-éster del ácido succinico"; los "residuos de la sal del éster de ácido fosfórico"; "residuos formadores de éster de aminoácidos"; grupos carbamoilo; grupos carbamoilo sustituidos con 1 ó 2 grupos alquilo inferior; y "grupos 1- ( aciloxi ) alquiloxicarbonilo" tales como pivaloiloximetiloxicarbonilo. Los ejemplos preferidos incluyen los "grupos carboniloxialquilo". Por otra parte, los "grupos protectores que pueden ser escindidos in vivo a través de una vía biológica tal como hidrólisis" asociados con "ésteres basados en el grupo carboxilo" son preferentemente los "grupos alquilo alcoxi inferior-alcoxi" incluyendo los grupos alcoxi inferior-alquilo inferior tales como metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1- ( isopropoxi ) et i lo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1, 1-dimetil-l-metoxietilo, étoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, t-butoximetilo, etc.; los grupos alcoxi inferior alcoxilado con alcoxi-alquilo inferior tales como 2-metoxietoximetilo; los "grupos aril-oxi-alquilo inferior" tales como fenoximetilo; los grupos alcoxi inferior halogenado-alquilo inferior tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi)metilo, etc.; "grupos "alcoxi inferior-carboni l-"alquilo inferior"" tales como metoxicarbonilmetilo; ciano-"grupos alquilo inferior" tales como cianometilo, 2-cianoetilo, etc.; los "grupos alquilo inferior-tiometilo" tales como metiltiometilo, etiltiometilo, etc.; los "grupos aril-tiometilo" tales como feniltiometilo, naftiltiometilo, etc.; los "grupos alquilo inferior" "sulfonil-alquilo inferior opcionalmente halogenados" tales como 2-metansulfoniletilo, 2-trifluorometansulfoniletilo, etc.; los "grupos aril-sulfonil-alquilo inferior" tales como 2-bencensulfoniletilo, 2-toluensulfoniletilo, etc.; los "grupos 1- (aciloxi ) -alquilo inferior" anteriormente mencionados; los "grupos ftalidilo" anteriormente mencionados; los "grupos alquilo inferior" anteriormente mencionados; los "grupos carboxialquilo" tales como carboximetilo; y los "residuos formadores de amida, de aminoácidos" tales como fenilalanina . El término "dispersión en un estado de molécula" indica que en el caso donde el presente compuesto es formulado en una solución oftálmica, el desplazamiento químico de cada protón aparece en un campo magnético más alto (campo alto) en comparación con el desplazamiento en una solución acuosa del presente compuesto. Más específicamente, éste indica un estado en el cual los protones sobre el anillo de fenilo de los presentes compuestos son desplazados por 0.01 ppm o más, preferentemente 0.02 ppm o más, a la posición de campo alto más alta. Los detalles serán descritos en los Ejemplos siguientes. El estado de la dispersión molecular puede ser confirmado por el hecho de que el tamaño de partícula del presente compuesto, preparado en una solución oftálmica, se vuelve aproximadamente un medio o menos de aquel en una solución acuosa, indicando que éste es claramente disperso casi en un estado de la forma molecular en la solución. Las soluciones oftálmicas de la presente invención pueden ser preparados opcionalmente en combinación con aditivos, por ejemplo, agente amortiguador, estabilizador, isotónico, ajustador de pH, agente solubilizante, espesante, dispersante y así sucesivamente.
El amortiguador es ejemplificado por los ácidos bóricos anteriormente mencionados, asi como los ácidos fosfóricos, ácidos acéticos, ácidos carbónicos, ácidos cítricos y similares. Los ácidos fosfóricos, ácidos acéticos, ácidos carbónicos, y ácidos cítricos incluyen ácido fosfórico, ácido acético, ácido carbónico, ácido cítrico, per se, y sus sustancias equivalentes. Las sustancias equivalentes al ácido fosfórico, ácido acético, ácido carbónico y ácido cítrico significan compuestos que generan el ion fosfato, ion acetato, el ion carbonato, y el ion citrato en la disolución en agua. Los preferidos son los ácidos bóricos, particularmente ácido bórico, anhídrido bórico, bórax y borato de sodio decahidratado . El estabilizador es ejemplificado por los ácidos etilendiaminotetraacéticos anteriormente mencionados, así como el dibutilhidroxitolueno, sulfito ácido de sodio, y similares. Son preferidos los ácidos etilendiaminotetraacéticos, y particularmente preferidos son el ácido etilendiaminotetraacético, el etilendiaminotetraacetato disódico dihidratado, el etilendiaminotetraacetato trisódico trihidratado, y el etilendiaminotetraacetato tetrasódico tetrahidratado . Ya que el uso combinado de los ácidos bóricos y de los ácidos etilendiaminotetraacéticos aumenta el efecto reductor de la presión infraocular de las soluciones oftálmicas, cuando son agregados un amortiguador y un estabilizador, es apropiado agregar ácidos bóricos como un amortiguador y ácidos etilendiaminotetraacéticos como un estabilizador en combinación. El agente isotónico incluye, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, sorbitol, manitol, y similares. El ajustador del pH incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ácido bórico, bórax, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y similares . El agente solubilizante incluye, por ejemplo, polisorbato 80, aceite de ricino 60 endurecido con polioxietileno, macrogol 4000, polietilenglicol, propilenglicol, y similares. El espesante y el dispersante incluyen, por ejemplo, macromoléculas del tipo celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etc., alginato de sodio, alcohol poliviní lico, carboxivinilpolímero, polivinilpirrolidona, y similares. Las soluciones oftálmicas de la presente invención pueden ser ajustadas preferentemente a pH de 5.0 a 9.0 y aproximadamente a 1.0 de la proporción de presión osmótica. La dosis de la solución oftálmica puede ser seleccionada dependiendo de la condición, la edad y la formulación, y prácticamente puede ser administrada a los ojos en una concentración de 0.01 a 15% (p/v) del presente compuesto una a varias veces al día.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra las variables del desplazamiento químico en el Ejemplo 5, en comparación con aquellas en el Ejemplo Comparativo 2. La Figura 2 muestra las variables del desplazamiento químico en los Ejemplos 6 y 7 y en el Ejemplo Comparativo 4 en comparación con aquellos en el Ejemplo Comparativo 3.
MEJOR MODALIDAD PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar específicamente la invención para fines de entender mejor, pero no están destinados a limitar al alcance de la invención .
Ejemplo de Preparación Las siguientes muestran las prescripciones típicas de las soluciones oftálmicas utilizadas en la invención. El compuesto A significa ácido 4- ( 1-hidroxi-l- metiletil) -2-propil-l- { 4- [2- ( tetrazol-5- il ) fenil ] fenil }metilimidazol-5-carboxílico, que tiene la siguiente fórmula estructural.
Compuesto A Prescripción 1 (en 100 mi) Compuesto A 4 g Cloruro de benzalconio 0.01 g Trometamol 2 g Cloruro de sodio 0.28 g Fosfato diácido de sodio dihidratado Cantidad adecuada Hidróxido de sodio Cantidad adecuada Acido clorhídrico diluido Cantidad adecuada Agua pura esterilizada Cantidad adecuada La adición del compuesto y la proporción de mezclado de los aditivos puede ser cambiada opcionalmente para dar una solución oftálmica deseada.
Prescripción 2 (en 100 mi) Compuesto A 3 g Cloruro de benzalconio 0.005 g Trometamol g Acido bórico 0.5 g Etilendiaminotetraacetato disódico 0.005 g dihidratado Cloruro de sodio 0.2 g Fosfato diácido de sodio dihidratado Cantidad adecuada Hidróxido de sodio Cantidad adecuada Acido clorhídrico diluido Cantidad adecuada Agua pura esterilizada Cantidad apropiada La adición del compuesto y la proporción de mezclado de los aditivos puede ser opcionalmente cambiada para dar una solución oftálmica deseada.
Prescripción 3 (en 100 mi) Compuesto A 3 g Cetrimida 0.005 g Trometamol 2 g Acido bórico 0.5 g Etilendiaminotetraacetato disódico 0.005 g dihidratado Cloruro de sodio 0.2 g Fosfato diácido de sodio dihidratado Cantidad adecuada Hidróxido de sodio Cantidad adecuada Acido clorhídrico diluido Cantidad adecuada Agua pura esterilizada Cantidad adecuada La adición del compuesto y la proporción de mezclado de los aditivos pueden ser cambiadas opcionalmente para dar una solución oftálmica deseada. (2) Prueba de efectividad de preservación Con el fin de examinar el efecto antiséptico de las soluciones oftálmicas de la presente invención, se condujo la siguiente prueba de efectividad de preservación.
[Preparación de soluciones oftálmicas] Ejemplo 1 En 75 mi de agua purificada se disolvieron 2 g de trometamol, ácido etilendiaminotetraacético (cantidad adecuada) y bórax (cantidad adecuada) . A esta solución se agregaron 4 g del Compuesto A y luego, después de la disolución, 0.004 g de cloruro de benzalconio. La solución se ajustó a pH 7.0 con 1 mol/litro de solución de hidróxido de sodio, y luego se aforó hasta 100 mi en total con la adición de agua purificada. La solución se filtró luego a través de un filtro de membrana (fabricado por MILLIPORE) [Durapore hidrofilico (material: difluoruro de polivinilideno hidrofilico), 0.22 µ??] en una condición esterilizada para dar una solución oftálmica.
Ejemplo 2 Se preparó una solución oftálmica de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la cetrimida fue utilizada en lugar del cloruro de benzalconio.
Ejemplo 3 Se preparó una solución oftálmica de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la lidocaina fue utilizada en lugar del trometamol.
Ejemplo 4 Se preparó una solución oftálmica de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó nicot'inamida en lugar del trometamol.
Ejemplo Comparativo 1 Se preparó una solución oftálmica de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que no se agregó trometamol a ésta.
[Método de Prueba] Se llevó a cabo la prueba de efectividad de preservación de acuerdo a la Farmacopea Japonesa XIV. Se utilizaron E. coli, P. aeruginosa, S.aureus, y A. Níger como microorganismos de prueba. Se midió el número de células microbianas viables 6 horas (para bacterias) , 24 horas (para bacterias) y 7 días (para hongos) después de la incubación, y se calculó la proporción de supervivencia de los microorganismos de acuerdo a la siguiente ecuación. Las Tablas 1 y 2 muestran los resultados. Proporción de supervivencia (!) = número de células microbianas viables/número inicial x 100.
Tabla 1 *EDTA: ácido etilendiaminotetraacético Tabla 2 *EDTA: ácido etilendiaminotetraacético [Prueba de Estabilidad) Las soluciones oftálmicas de los Ejemplos 1 al 4 fueron preservadas a 20°C bajo una humedad de 40% por un periodo de 4 meses; no existió cambio en la apariencia, en el pH, y la proporción residual del Compuesto A, y ninguna aparición de productos de degradación en las soluciones. Aunque la solución oftálmica que contiene una baja concentración (aproximadamente 0.5%) de Compuesto A y un agente antiséptico catiónico se vuelve turbia, la turbidez fue mejorada por la adición de un compuesto de amina básica . (3) Medición del desplazamiento químico por RMN [Preparación de una muestra para el uso en la medición de RMN] Ejemplo 5 A 80 mi de agua pesada se agregó 1 g del Compuesto A y 2 g de trometamol. En esta solución se disolvió 1 mol/litro de solución de hidróxido de sodio (NaOD) , la cual se ajustó luego a pH 7.0 con 1 mol/litro de ácido clorhídrico (DC1) y se aforó a 100 mi en total con la adición de agua pesada. La solución se filtró luego a través de un filtro de membrana ( ILLIPORE) en una condición estéril para dar una solución de muestra.
Ejemplo Comparativo 2 Se preparó una solución de muestra para comparación de la misma manera que en el Ejemplo 5, excepto que no se agregó trometamol .
Ejemplo 6 En 80 mi de agua pesada se disolvieron 4 g del Compuesto A y 2 g de trometamol. La solución fue ajustada a pH 7.0 con 1 mol/litro de solución de hidróxido de sodio (NaOD) , la cual se aforó hasta 100 mi en total con la adición de agua pesada. La solución fue luego filtrada a través de un filtro de membrana (MILLIPORE) en una condición estéril para dar una solución de muestra.
Ejemplo Comparativo 3 Se preparó una solución de muestra para comparación de la misma manera que en el Ejemplo 6, excepto que no se agregó trometamol.
Ejemplo 7 En 80 mi de agua pesada se disolvieron 4 g del Compuesto A, 2 g de trometamol, 0.004 g de cloruro de benzalconio, ácido etilendiaminotetraacético (cantidad adecuada) y bórax (cantidad adecuada) . La solución se ajustó a pH 7.0 con 1 mol/litro de solución de hidróxido de sodio (NaOD) , que se aforó hasta 100 mi en total con la adición de agua pesada. La solución se filtró luego a través de un filtro de membrana (MILLIPORE) en una solución estéril para dar una solución de muestra.
Ejemplo Comparativo 4 Se preparó una solución de muestra para comparación de la misma manera que en el Ejemplo 7, excepto que no se agregó trometamol.
[Método de Prueba] Los espectros de RMN 1H fueron medidos utilizando un aparato de RMN (JEOL ECP-500) (medidos a 35°C; estándar internacional HDO; solvente D20) . Las variables del desplazamiento químico (unidad: ppm) del Compuesto A en el Ejemplo 5 versus aquel (estándar) en el Ejemplo Comparativo 2 se muestran en la Tabla 3 y en la Figura 1. Las variables del desplazamiento químico del Compuesto A en los Ejemplos 6, 7 y Ejemplo Comparativo 4 versus aquel (estándar) en el Ejemplo Comparativo 3, se muestran en la Tabla 4 y Figura 2. En este contexto, los símbolos a al k en las Tablas y Figuras corresponden a las variables del desplazamiento químico de los átomos de hidrógeno enlazados a los carbonos a al k como se muestra en la fórmula estructural siguiente. ci d Tabla 3 Ejemplo 5 Ejemplo Comp. 2 Compuesto A (g) 1 1 Trometamol (g) 2 pH 7 7 a -0.028 0.000 b -0.027 0.000 c -0.036 0.000 d -0.021 0.000 e -0.025 0.000 Desplazamiento químico f -0.034 0.000 ? (ppm) g -0.034 0.000 h -0.045 0.000 i -0.31 0.000 j -0.030 0.000 k -0.023 0.000 Valor medio de a al k -0.030 0.000 Tabla 4 *EDTA: ácido etilendiaminotetraacético Medición del tamaño de partícula [Método de Medición] El tamaño de partícula del Compuesto A en el Ejemplo 6 y el Ejemplo Comparativo 3 (en donde se utilizó agua en lugar de agua pesada, y NaOH en lugar de NaOD) se midió utilizando un aparato de medición del tamaño de partícula [NICOMP: Medidor de Tamaño de Partícula Submicrónicas Modelo 370] a una longitud de onda de 514.5 nm y una temperatura de 23°C (tiempo de medición: 10 minutos) .
[Resultado de la Medición] El tamaño de partícula medio del Compuesto A en el Ejemplo 6 fue reducido a 1/2 o menos en comparación a aquel del Ejemplo Comparativo 3.
Posibilidad de Aplicación Industrial Como es aparente a partir de las Tablas 1 y 2, el efecto antimicrobiano de las soluciones oftálmicas que contienen el Compuesto A y un agente antiséptico catiónico (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cetrimida) a las bacterias y hongos, es notablemente incrementada por la adición de. un compuesto de amina básica a las soluciones.
Por lo tanto, una solución oftálmica que comprende un compuesto que tiene la estructura química de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, un agente antiséptico catiónico y un compuesto de amina básica, muestra un efecto conservador altamente potente contra una variedad de microorganismos tales como bacterias y hongos. A partir de los resultados como se muestra en las Tablas 3 y 4 y las Figuras 1 y 2, se encuentra que en las soluciones oftálmicas de la presente invención el desplazamiento químico de cada protón del Compuesto A es desplazado al campo magnético más alto, y el tamaño de partícula media de las micelas es reducido a 1/2 o menos .

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una solución oftálmica que comprende un compuesto que tiene la estructura química de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo, un agente antiséptico catiónico y un compuesto de amina básica: [en donde R1 representa un grupo de la siguiente fórmula estructural (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) ó (If)]
2. La solución oftálmica según la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo de la fórmula estructural (la), (Ib) o (le) .
3. La solución oftálmica según la reivindicación 1, en donde el compuesto que tiene la estructura química de la fórmula general (I) se selecciona de: ácido 4- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-propil-l-{4-[2-tetrazol-5-il ) fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxilico y ácido 2-etoxi-l-[2' - ( lH-tetrazol-5-il ) bifenil-4-il]metil]-lH-bencimidazol-7-carboxí lico .
4. La solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente antiséptico catiónico es una sal de amonio cuaternario.
5. La solución oftálmica según la reivindicación 4, en donde la sal de amonio cuaternario es el cloruro de benzalconio o cetrimida.
6. La solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de amina básica es al menos uno seleccionado de trometamol, lidocaina y nicotinamida .
7. La solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene adicionalmente ácidos bóricos .
8. La solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene adicionalmente ácidos etilendiaminotetraacéticos .
9. La solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene adicionalmente ácidos bóricos y ácidos etilendiaminotetraacéticos.
10. Una solución oftálmica que contiene como un ingrediente activo un compuesto que tiene la estructura química de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo según la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es dispersado en un estado molecular en un vehículo para soluciones oftálmicas.
11. La solución oftálmica según la reivindicación 10, en donde el agente antiséptico catiónico es formulado como un antiséptico. solución oftálmica según la reivindicación 10, en donde el ingrediente activo se selecciona de: ácido 4- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -2-propil-l-{4-[2-, tetrazol-5-il ) fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxilico y ácido 2-etoxi-l-[2' - ( 1H-tetrazol-5-il) bifeni 1-4-íl]metil]-lH-bencimidazol-7-carboxílico, o es una sal farmacológicamente aceptable de los mismos.
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