CN1126545C - 眼科用制剂 - Google Patents

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Abstract

对各种眼科疾病表现出优异药理效果的眼科用制剂，其中包含通式(I)的4，8-互间亚苯基前列腺素I2衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。

Description

眼科用制剂
技术领域
本发明涉及有眼压降低作用而且对青光眼、高眼压症、白内障等各种眼科疾病有治疗和预防效果的眼科用制剂。
背景技术
贝拉普罗斯托(バラプロスト)((±)-(1R*，2R*，3aS*，8bS*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S*)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-丁酸的俗名)是前列腺素I2(PGI2)的稳定衍生物，由于具有涉及强力血小板凝集抑制作用和末梢血管扩张作用等诸多方面的生理作用，因而作为末梢循环障碍的改善药一直是引人注目的。
然而，使用了贝拉普罗斯托的、对眼科用制剂的应用尚未着手进行，因而期待着作为种种眼科疾病治疗剂的研究开发。尤其可以期待其对青光眼、白内障等疾病的有效性。
发明公开
本发明的目的是提供对上述眼科疾病能发挥优异药理效果的眼科用制剂。
本发明者等人通过给药含有贝拉普罗斯托或其盐的眼科用制剂，从其具有眼压降低作用，发现其作为青光眼、高眼压症或术后出现的高眼压等的治疗药的有用性，进而从在贝拉普罗斯托中以高半乳糖培养水晶体时能抑制水晶体溶胀或水晶体中还原型谷胱甘肽的减少，也发现其作为白内障治疗药的有用性，从而完成了本发明。
即，本发明提供含有通式(I)所示的4，8-互间亚苯基前列腺素I2衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的眼科用制剂，
Figure C9719078100071
〔式中，R1是
(A)COOR2(其中R2是
1)氢或药理学上可接受的阳离子，
2)1～1 2个碳的直链烷基或3～14个碳的枝链烷基，
3)-Z-R3(其中Z是原子价键或CtH2t所示的直链或枝链亚烷基，t表示1～6的整数，R3是3～12个碳的环烷基或有1～3个R4取代的3～12个碳有取代环烷基，R4表示氢或1～5个碳的烷基)，
4)-(CH2CH2O)nCH3(其中n表示1～5的整数)，
5)-Z-Ar 1(其中Z同上述定义，Ar 1表示苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或有取代的苯基(其中，取代基表示至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1-4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰胺基苯甲酰胺、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)等)，
6)-CtH2tCOOR4(其中CtH2t和R4同上述定义)，
7)-CtH2tN(R4)2(其中CtH2t和R4同上述定义)，
8)-CH(R5)-C(＝O)-R6(其中R5是氢或苯甲酰基，R6表示苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯、对硝基苯基、对苯甲酰胺基苯基或2-萘基)，
9)-CpH2p-W-R7(其中W是-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7是氢、1～30个碳的直链或枝链烷基或芳烷基，p表示1-5的整数)，或
10)-CH(CH2OR8)2(其中R8表示1～30个碳的烷基或酰基)，
(B)-CH2OH，
(C)-C(＝O)N(R9)2(其中R9表示氢、1～12个碳的直链烷基、3～12个碳的枝链烷基、3～12个碳的环烷基、4～13个碳的环烷基亚烷基、苯基、有取代的苯基(其中取代基的定义同上述(A)5)的情况)、7～12个碳的芳烷基或-SO2R10，R10表示1～10个碳的烷基、3-12个碳的环烷基、苯基、有取代的苯基(其中取代基的定义同上述(A)5)的情况)或7～12个碳的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但当一个R9表示-SO2R10时另一个R9不得表示-SO2R10)，或
(D)-CH2OTHP(THP是四氢吡喃基)，
Y是氢、1～4个碳的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基，
B是-X-C(R11)(R12)OR13(其中R11是氢或1～4个碳的烷基，R13是氢、1～14个碳的酰基、6-15个碳的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，
X是
1)-CH2-CH2-、
2)-CH＝CH-、或
3)-C≡C-，
R12是
1)1～12个碳的直链烷基，3～14个碳的枝链烷基，
2)-Z-Ar 2(其中Z同上述定义，Ar 2表示苯基，α-萘基，β-萘基，或有至少1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基)，
3)-CtH2tOR14(其中CtH2t同上述定义，R14表示1～6个碳的直链烷基，3～6个碳的枝链烷基，苯基，有至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，环戊基，环己基，或者有1～4个1～4碳的直链烷基取代的环戊基或环己基)，
4)-Z-R3(其中Z和R3均同上述定义)，
5)-CtH2t-CH＝C(R15)R16(其中CtH2t同上述定义，R15和R16各自独立地表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基)，或
6)-CuH2u-C≡C-R17(其中u是1～7的整数，CuH2u表示直链或枝链亚烷基，R17表示1～6个碳的直链烷基))，
E表示氢或-OR18(其中R18是1～12个碳的酰基、7～15个碳芳酰基或R2(这里的R2同上述定义)，
此通式表示d异构体、l异构体或dl异构体〕。
本发明的眼科用制剂对 青光眼、高眼压症、白内障等各种眼科疾病有优异的治疗和预防效果。
实施发明的最佳形态
本发明的眼科用制剂含有上述通式(I)所示PGI2衍生物作为有效成分。该PGI2衍生物不用说外消旋体，就是d异构体或l异构体也是可以的。
该PGI2衍生物中较好的，首先可以列举贝拉普罗斯托及其盐。作为盐，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐、一级胺盐、二级胺盐或三级胺盐，还有碱性胺酸等药理学上可接受的盐。而且，作为PGI2衍生物的较好实例，可以列举以下实施例中记载的“化合物2”乃至“化合物6”。
本发明眼科用制剂中所用的上述PGI2衍生物本身及其制备方法是众所周知的，例如，如美国专利No.4,474,802中所记载的。
通过在上述PGI2衍生物或其盐的眼科用制剂中添加环糊精，可以防止PGI2衍生物高浓度使用时出现的结膜充血、结膜浮肿和排出物异常等的眼局部刺激。进而，在含有这些PGI2衍生物的眼科用制剂中添加血管收缩作用物质，可以防止与不添加环糊精同样副作用的眼局部刺激性的出现。此外，在含有环糊精的眼科用制剂中添加血管收缩作用物质，还可以进一步防止眼局部刺激性的发生。
作为环糊精，可以列举诸如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-环糊精、麦芽糖基-环糊精等。而作为血管收缩作用物质，可以列举诸如盐酸萘甲唑啉、硝酸萘甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸苯基厄福伦等。
本发明中使用的PGI2衍生物或其盐的浓度因各种眼病而异，但只要是使效能或效果得以发挥的浓度就没有特别限制，通常较好的是0.0001～1.0％(重量)(以下，在本说明书中，“％”除非另有说明否则均系指“(重量/体积)％”)。此外，配合的环糊精或血管收缩作用物质的浓度因PGI2衍生物或其盐的浓度而异，在0.001％以下的情况下几乎没有眼局部刺激性，即使不添加环糊精或血管收缩作用物质也可以。当PGI2衍生物或其盐的浓度在0.003％以上时只要是能防止眼局部刺激性的浓度就没有特别限制，通常较好的是环糊精为0.001～10.0％，且较好的是血管收缩作用物质为0.0005～0.1％。
本发明的眼科用制剂，不用说在角结膜上点眼或涂布，就是在玻璃体和前房内注入也是可以的。眼科用制剂调制时，可以把通常所使用的各成分配合起来。例如，可以配合凡士林、液体石蜡、大金(マケロゴ-ルド)等眼软膏基剂，大豆油、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等脂肪乳剂用基剂，氯化钠、氯化钾、甘油等张化剂，硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂等缓冲剂，依地酸钠、亚硫酸钠、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)、聚乙烯基吡咯烷酮等稳定剂，聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、软骨素硫酸钠等增粘剂，氢氧化钠、盐酸等pH调节剂，氯化苯甲烃铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂。
本发明的眼科用制剂的给药量可以根据疾病的种类、症状、给药目的等作适当选择，但通常可以一天给药1～5次、每次5～200μl左右。
本发明的眼科用制剂有眼压降低作用，而且对各种眼科疾病有治疗和预防效果。具体地说，由于作为眼压降低剂是有效的，因而对青光眼、高眼压症或术后出现的高眼压能发挥优异的治疗和预防效果。此外，对白内障也有优异的治疗和预防效果。
实施例
下面，用以下实施例和试验例更详细地说明本发明的内容。要说明的是，本发明的眼科用制剂不限于各实施例中所记载的处方。
制剂例1
贝拉普罗斯托                       0.0005g
白色凡士林                         77.0g
液体石蜡                           22.96g
对羟基苯甲酸甲酯                   0.0265g
对羟基苯甲酸丙酯                   0.013g
总量                               100.0g
制剂例2
贝拉普罗斯托                       0.001g
精制大豆油                         10.0g
精制蛋黄卵磷脂                     1.2g
浓甘油                             2.5g
氢氧化钠或稀盐酸                   调节pH所需量
注射用水                           余额
总量                               100.0ml
制剂例3
贝拉普罗斯托钠                     0.001g
氯化钠                             0.9g
注射用水                           余额
总量                               100.0ml
制剂例4
贝拉普罗斯托钠                        0.001g
硼酸                                  0.02g
硼砂                                  1.7g
氯丁醇                                0.35g
灭菌精制水                            余额
总量                                  100.0ml
制剂例5
贝拉普罗斯托钠                         0.003g
β-环糊精                              0.3g
氯化钠                                 0.9g
灭菌精制水                             余额
总量                                   100.0ml
制剂例6
贝拉普罗斯托钠                         0.01g
α-环糊精                              0.8g
磷酸氢二钠(12水)                       1.0g
磷酸二氢钠(无水)                       0.2g
氯化钠                                 0.6g
氯丁醇                                 0.4g
灭菌精制水                             余额
总量                                   100.0ml
制剂例7
贝拉普罗斯托钠                       0.01g
盐酸四氢唑啉                         0.1g
硼酸                                 2.0g
硼砂                                 0.1g
氯化苯甲烃铵                         0.001g
灭菌精制水                           余额
总量                                 100.0ml
制剂例8
贝拉普罗斯托钠                       0.05g
二甲基-β-环糊精                     3.0g
硼酸                                 0.4g
硼砂                                 1.7g
氯丁醇                               0.4g
灭菌精制水                           余额
总量                                 100.0ml
制剂例9
贝拉普罗斯托钠                       0.05g
 γ-环糊精                           3.0g
硼酸                                 2.0g
硼砂                                 0.1g
氯化苯甲烃铵                         0.002g
灭菌精制水                           余额
总量                                 100.0ml
制剂例10
贝拉普罗斯托钠                                0.1g
羟丙基-β-环糊精                              3.0g
盐酸萘甲唑啉                                  0.03g
磷酸氢二钠(12水)                              1.0g
磷酸二氢钠(无水)                              0.2g
依地酸钠                                      0.01g
氯化钠                                        0.5g
氯化苯甲烃铵                                  0.002g
灭菌精制水                                    余额
    总量                                      100.0ml
试验例1眼压降低作用
用体重2～3.5kg的纽迪兰德·霍怀特品系兔每组2～3只，进行被试化合物的眼压降低作用试验。作为被试化合物，使用了以下表1中所示化合物1(贝拉普罗斯托钠)乃至化合物6。要注意的是，表1中的R1、E、B和Y系指以上通式(I)中的取代基。表1
Figure C9719078100151
表1(续)
Figure C9719078100161
试验是在一只眼上点30μl被试药物，另一只眼上点30μl溶剂，借助于空压压平式电子眼压计(日本阿尔康公司)测定4小时后或6小时后的眼压随时间的变化。眼压测定时用4％丁氧卡因盐酸盐点眼作为表面麻醉剂。被试化合物，仅化合物1溶解于100mM磷酸缓冲溶液，其它均溶解于2％聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯中再使用。结果列于表2中。
                          表2
       化合物   浓度   眼压最大降低量(mmHg)
       化合物1(贝拉普罗斯托钠)   0.03％         4.7
       化合物2   0.01％         4.2
       化合物3   0.01％         2.8
       化合物4   0.01％         1.7
       化合物5   0.01％         6.5
       化合物6   0.01％         3.8
从以上结果可以清楚地看出，本发明的眼科用制剂有降低眼压作用。
试验例2
用白色雄性兔进行试验，以确认贝拉普罗斯托钠的眼压降低作用。点眼液是将贝拉普罗斯托钠按以下表3中所示浓度溶解在生理食盐水中，给白色雄性兔每次点眼50μl，在用4％丁氧卡因盐酸盐点眼麻醉下，测定眼压随时间的变化。结果列于表3中。
                              表3
  贝拉普罗斯托钠浓度   只数   点眼前(mmHg)              点眼后的眼压(mmHg)
  1小时   2小时   3小时
    0％0.001％0.003％0.01％    126612    16.316.216.516.6     16.514.314.015.2    17.114.313.813.8    17.414.514.013.3
如表3中所示，贝拉普罗斯托钠眼科用制剂即使在极低的0.001％浓度也能确认眼压降低作用。关于眼粘膜刺激作用，在0.001％以下的贝拉普罗斯托钠浓度几乎无法确认，但在0.003％以上的浓度观察到了眼粘膜刺激作用。试验例3
然后，用白色雄性兔试验添加环糊精或血管收缩作用物质对贝拉普罗斯托钠的眼粘膜刺激作用的防治效果。作为环糊精的代表例，使用了α-环糊精(αCyD)、β-环糊精(βCyD)、γ-环糊精(γCyD)、羟丙基-β-环糊精(HPβCyD)和二甲基-β-环糊精(DMβCyD)，而作为血管收缩作用物质的代表例，则使用了盐酸萘甲唑啉(NZH)。
眼科用制剂，是把贝拉普罗斯托钠(BPS)溶解在生理食盐水中，并配合、溶解了环糊精或血管收缩作用物质，以此作为被试药剂。对于各种被试药物，都是给白色雄性兔每次点眼50μl，观察不同时间的眼粘膜刺激度，按如下基准评分。此外，同时也对眼压降低作用进行了确认。结果列于表4和5中。
评分基准
(A)结膜发红
   正常(不充血)                         0
   充血亢进                             1
   范围广且变成深红色                   2
   血管难以识别
(B)结膜浮肿
   正常(不浮肿)                         0
   浮肿亢进                             1
   伴随着眼睑部分外翻的浮肿             2
(C)排出物
   常量                                 0
   常量异常                             1
   润湿眼睑和眼睑上的睫毛               2
评价(A)+(B)+(C)
如表4中所示，点眼0.01％贝拉普罗斯托钠可以确认有结膜充血、结膜浮肿和排出物异常的眼粘膜刺激作用，但配入了环糊精或血管收缩作用物质的药剂则几乎不能确认眼粘膜刺激作用。关于表5中所示的眼压降低作用，可以确认眼压降低作用不受环糊精或血管收缩作用物质的配合的影响。
                                  表4
  被试药物  只数 点眼前的平均分           点眼后的分数
  1小时   2小时   3小时
 生理食盐水0.01％BPS0.01％BPS+1.8％αCyD0.01％BPS+1.8％βCyD0.01％BPS+1.8％γCyD0.01％BPS+1.8％HPβCyD0.01％BPS+1.8％DMβCyD0.01％BPS+0.01％NZH   66666666     00000000     01.20.20.200.200     03.20.200.2000.2     03.2000000.2
                                  表5
  被试药物  只数   点眼前的平均分            点眼后的分数
  1小时   2小时   3小时
 生理食盐水0.01％BPS0.01％BPS+1.8％αCyD0.01％BPS+1.8％βCyD0.01％BPS+1.8％γCyD0.01％BPS+1.8％HPβCyD0.01％BPS+1.8％DMβCyD0.01％BPS+0.01％NZH   66666666     16.216.516.016.316.316.016.316.7   16.715.314.314.814.514.515.015.7   16.713.213.513.714.013.514.014.0   17.313.514.014.214.514.214.013.7
试验例4
为了确认贝拉普罗斯托钠作为白内障药的可能性，把大鼠水晶体放在含有50μM半乳糖的培养液中添加贝拉普罗斯托钠进行48小时培养，测定水晶体的湿重量。此外，也测定水晶体中还原型谷胱甘肽(GSH)的含量。结果列于表6和表7中。
                        表6
      处置组   例数    湿重量(mg)   溶胀抑制率(％)
半乳糖(mM)    BPS(％)
    -          050         050         0.000450         0.004250         0.0420     55555     28.533.532.231.528.3     --26.040.0104.0
                              表7
    处置组  例数     GSH含量(μmol/g水晶体) 含量下降抑制率(％)
半乳糖(mM)  BPS(％)
    -        050       050       0.000450       0.004250       0.0420   55555      4.581.782.042.912.77     --10.144.038.5
如表6中所示，若用不含半乳糖的培养液培养，则几乎不能确认水晶体的溶胀，而若用半乳糖含量高的培养液培养，则可以确认约18％的溶胀。另一方面，若用含有高半乳糖和贝拉普罗斯托钠的培养液培养，则水晶体溶胀的抑制依赖于贝拉普罗斯托钠的浓度。此外，如表7中所示，水晶体中还原型谷胱甘肽含量，若用半乳糖含量高的培养液培养，则可以发现有明显下降，从而确认贝拉普罗斯托钠能抑制水晶体中的还原型谷胱甘肽下降。
以上结果表明，贝拉普罗斯托等上述PGI2衍生物即使对于种种眼科疾病也能显示出有效性，进而，还显示出通过配合环糊精或血管收缩作用物质可以防止贝拉普罗斯托高浓度时出现眼粘膜刺激性的优异效果。

Claims (10)

1.通式(I)所示的4，8-互间亚苯基前列腺素I2衍生物或其药理学上可接受的盐在制备眼压降低剂中的应用，式中，R1是
(A)COOR2其中R2是
1)氢或药理学上可接受的阳离子，
2)1～12个碳的直链烷基，
3)-Z-Ar1其中Z是CH2，Ar1表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或有取代的苯基，其中，取代基表示至少一个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、1～4个碳的烷基、硝基、氰基、甲氧基，
(B)-C(＝O)N(R9)2其中R9表示氢、1～12个碳的直链烷基，
Y是氢，
B是-X-C(R11)(R12)OR13其中R11是氢，R13是氢，
X是-C＝C-，
R12是1)3-14个碳的支链烷基，
2)-CuH2u-C≡C-R17其中u是2，CuH2u表示支链亚乙基，R17表示氢，
E表示-OR18，其中R18是氢或7～15个碳的芳酰基，
此通式表示d异构体、l异构体或dl异构体。
2.权利要求1所述的应用，其中所述通式(I)所示的4，8-互间亚苯基衍生物是贝拉普罗斯托或其盐。
3.权利要求1所述的应用，其中所述通式(I)所示的4，8-互间亚苯基衍生物是R1为-COOCH3、E为
Figure C9719078100031
B为
Figure C9719078100032
Y为氢的化合物。
4.权利要求1所述的应用，其中所述通式(I)所示的4，8-互间亚苯基衍生物是R1为-COOH、E为′OH、B为Y为氢的化合物。
5.权利要求1所述的应用，其中所述通式(I)所示的4，8-互间亚苯基衍生物是R1为
Figure C9719078100041
E为′OH、B为
Figure C9719078100042
Y为氢的化合物。
6.权利要求1所述的应用，其中所述通式(I)所示的4，8-互间亚苯基衍生物是R1为
Figure C9719078100043
E为′OH、B为
Figure C9719078100044
Y为氢的化合物。
7.权利要求1所述的应用，其中所述通式(I)所示的4，8-互间亚苯基衍生物是R1为
Figure C9719078100051
E为′OH、B为
Figure C9719078100052
Y为氢的化合物。
8.权利要求1所述的应用，其中所述眼科用制剂进一步包含环糊精。
9.权利要求1所述的应用，其中所述眼科用制剂进一步包含环糊精和血管收缩作用物质。
10.权利要求1～9中任何一项所述的应用，其中所述眼科用制剂用于治疗青光眼、高眼压症或术后出现的高眼压。
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