CN1382046A - 15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法 - Google Patents

15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1382046A
CN1382046A CN00814647A CN00814647A CN1382046A CN 1382046 A CN1382046 A CN 1382046A CN 00814647 A CN00814647 A CN 00814647A CN 00814647 A CN00814647 A CN 00814647A CN 1382046 A CN1382046 A CN 1382046A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
different
functionalization
modification
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00814647A
Other languages
English (en)
Inventor
R·E·康洛吾
P·G·科林寇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Alcon Universal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Universal Ltd filed Critical Alcon Universal Ltd
Publication of CN1382046A publication Critical patent/CN1382046A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

公开了插入杂原子的HETE衍生物及其用于治疗干眼病的方法。

Description

15-羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法
本发明涉及新型羟基二十碳四烯酸相关性化合物，组合物和使用方法。这些化合物尤其可用于治疗干眼病(dry eye)。
发明背景
干眼病，在类属上还称为干燥性角结膜炎，是每年困扰数百万美国人的常见眼科疾病。这种情况由于生育能力终止后激素的变化在绝经后女性中特别普遍。干眼病可以不同的严重程度侵害个人。在轻度的情况下，病人会有烧灼感，干燥感，以及如经常由在眼睑和眼表面之间的小物体附着引起的持续刺激。在严重的情况下，视力可以显著被损害。其它疾病，如干燥综合症和瘢痕性类天疱疮表现出干眼病并发症。
虽然干眼病似乎可以由许多不相关的致病原因导致，但所有该并发症的表现形式都具有一共同现象，即眼前泪膜的毁坏，这导致了暴露的外表面的失水和以上列举的许多症状(Lemp，Report of the National EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，The CLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。
医生已经采取了几种方法来治疗干眼病。一种普通的方法是使用所谓的人工眼泪(artificial tears)整天滴注来补充和稳定眼睛泪膜。另一方法是使用提供眼泪代替物的眼插件或刺激内源性眼泪产生。
眼泪替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。还通过提供泪膜的一种或多种组分如磷脂和油尝试了眼泪的重新构成。磷脂组合物已经表明可用于治疗干眼病；例如参阅McCulley和Shine，泪膜结构和干眼病，Contactologia，第20(4)卷，第145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipidabnormality，Archives of Ophthalmology，第116(7)卷，第849-52页(1998)。用于治疗干眼病的磷脂组合物的实例公开在美国专利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371，108(Korb等人)和5,578,586(Glonek等人)中。美国专利5,174,988(Mautone等人)公开了包括磷脂、推进剂和活性物质的磷脂给药体系。
美国专利3,991,759(Urquhart)公开了眼插件在干眼病治疗中的用途。其它半固体治疗包括使用角叉菜胶(美国专利5,403,841，Lang)，其在与天然形成的泪膜接触时胶凝。
另一方法涉及提供润滑物质代替人工眼泪。例如，美国专利4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的用途，以及美国专利5,800,807(Hu等人)公开了用于治疗干眼病的含有甘油和丙二醇的组合物。
除了主要针对减轻与干眼病有关的症状的上述努力以外，还探寻了针对治疗干眼病状况的方法和组合物。例如，美国专利5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇，如缀合雌激素用于治疗绝经后妇女干眼病状况的用途；美国专利5,290,572(MacKeen)公开了细碎钙离子组合物用于刺激眼前泪膜产生的用途；和美国专利4,966,773(Gressel等人)公开了一种或多种视黄醛衍生物的微细颗粒用于眼组织正常化的用途。
虽然这些方法已经获得了一些成功，然而在干眼病治疗中的问题依然存在。使用眼泪代替物，虽然暂时有效，但一般需要在病人觉醒的时间内重复应用。通常需要病人在一天的过程中施用人工眼泪溶液10-20次。这种做法是不仅是麻烦和耗时的，而且也可能是非常昂贵的。已经报道了与屈光外科手术相关的一过性干眼病症状在一些情况下在手术后可持续6周至6个月或者更长时间。
眼插件的使用也是成问题的。除了成本以外，它们常常是难以处理和不舒适的。此外，作为在眼睛中引入的外来物体，它们可能是导致感染的污染源。在其中该插件本身不产生和输送泪膜的情况下，仍然必需按规律和频繁给予人工眼泪。
粘蛋白是用葡糖胺基结构部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白为上皮细胞，尤其粘膜上皮细胞提供了保护和润滑作用。已经表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼结膜上皮的表面上排出(Greiner等人，在接触透镜配戴者的结膜上皮细胞中的粘液分泌囊泡，Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846页(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the AnaestheticConjunctiva in Man，with Special Reference to the Production of Mucusfrom a Non-Goblet-Cell Source，British Journal of Opthalmology，第65卷，第833-842页(1981))。已经发现和克隆了存在于顶端和近顶端角膜上皮的许多人来源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal and conjunctivalEpithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。最近，Watanabe发现了由人眼的角膜顶端和近顶端细胞以及结膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人，IOVS，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。这些粘蛋白提供了润滑作用，并另外吸引和保持用于润滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物质。
在包括肺气道通道的人体其它部分，和更尤其来自散布在气管/支气管上皮细胞之间的杯状细胞也产生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代谢产物已经表明可刺激这些细胞中的粘蛋白产生。Yanni报道了用羟基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness，International Archives of Allergyand Applied Immunology，第90卷，第307-309页(1989))。类似地，Marom报道了用HETE衍生物在人肺中产生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease，Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127页(1983))。
宣称用于增加眼粘蛋白和/或眼泪产生的药剂包括血管活性肠肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom conjunctival goblet cells.Experimental Eve Research，第63卷，第27-34页(1996))，金合欢乙酸香叶醇酯(Nakmura等人，Gefarnate stimulatessecretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro andprotects corneal epithelium from dessication in vivo，Experimental EyeResearch，第65卷，第569-574页(1997))，脂质体(美国专利4,818,537)，雄激素(美国专利5,620,921)，促黑激素(美国专利4,868,154)，磷酸二酯酶抑制剂(美国专利4,753,945)，和视黄醛衍生物(美国专利5,455,265)。然而，这些化合物或治疗方法中的许多缺乏特异性，效力和效能，这些试剂没有一个已经上市作为用于治疗干眼病和相关眼表面疾病的治疗有效产品。
美国专利5,696,166(Yanni等人)公开了含有天然形成的HETE或它们的衍生物的组合物，以及用于治疗干眼病的方法。Yanni等人发现，当给药于病人时，包括HETE的组合物增加了眼粘蛋白分泌，并因此可用于治疗干眼病。
鉴于前面所述，仍然需要能够减轻症状以及治疗干眼病的潜在身体和生理缺陷的有效且方便的干眼病治疗方法。
发明概述
本发明涉及化合物、组合物和使用方法。这些化合物尤其可用于治疗干眼病类疾病和需要润湿眼睛的其它疾病，包括与屈光外科手术如LASIK手术相关的干眼病症状。更具体地说，本发明公开了(5Z，8Z，11Z，13E)-15-羟基二十碳-5，8，11，13-四烯酸(15-HETE)的衍生物，其中α-烯基链插入了杂原子基团。优选的组合物局部给药于眼睛。发明详述
本发明涉及新型插入了杂原子的15-HETE衍生物，组合物和使用方法。据信，除了其它功用以外，这些化合物在眼局部应用后刺激眼粘蛋白生成和/或分泌，并因此据信可用于治疗干眼病。
这些化合物具有结构式I：
Figure A0081464700141
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成可药用盐或可药用酯；
NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基，例如，R2、R3、R5和R6是相同或不同的，是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、OH、或烷氧基，前提条件是R2和R3中至多仅一个是OH或烷氧基及R5和R6中至多仅一个是OH或烷氧基；
OR4包括游离或官能化改性羟基，例如R4是H、酰基、烷基、环烷基、芳烷基或芳基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H，或COSR21形成可药用盐或可药用硫酯；
K是C2-C8烷基，链烯基，或炔基，或者C3-C8丙二烯基；
A和X是相同或不同的，是直接键、CH2、NR7、O或S，前提条件是A和X的至少一个是NR7、O或S；
B是H，或者BB一起包括双键结合的O、S或NR8，前提条件是，当A和X是相同或不同的并且是NR7、O或S时，BB包括双键结合的O、S或NR8；其中：
NR7和NR8是相同和不同的，包括官能化改性氨基，例如R7和R8所相同或不同的，是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、OH或烷氧基；
p是0或1；
D-E，G-H是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；和
Y是C(O)(即羰基)或Y是
其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
据我们所知，本发明的化合物没有一个以前在文献中报道过，除了以下化合物1以外(98％对映过量的样品，主要的对映体具有所示绝对立体化学)(Kyler等人，J.Am.Chem.Soc.，第111卷，第9241页(1989))。
Figure A0081464700161
式(I)的化合物还可以作为甘油酯或神经鞘磷脂酰胺引入到磷脂中。式(I)化合物的磷脂神经鞘磷脂酰胺一般包括由其碳1羧酸酯酰胺化至神经鞘磷脂骨架的氨基上的式(I)化合物。磷脂式(I)酯包括各种磷脂。式(I)化合物的磷脂酯一般包括由其碳1羧酸酯酯化至磷脂的甘油骨架的sn-1或sn-2位醇或者这二者之上的式(I)化合物。如果甘油酯类的sn-1或sn-2位不含有式(I)化合物的酯，那么甘油骨架的这些碳位将包括连接于取代或未取代的C12- 30烷基或链烯基(含一个或多个双键的链烯基)；烷基(环烷基)烷基；烷基(环烷基)；烷基(杂芳基)；烷基(杂芳基)烷基；或烷基-M-Q的亚甲基，醚或酯结构部分；其中取代基是烷基，卤素，羟基，或官能化改性羟基；M是O或S；和Q是H，烷基，烷基(环烷基)烷基，烷基(环烷基)，烷基(杂芳基)或烷基(杂芳基)烷基。然而，甘油骨架的sn-1或sn-2位醇的至少一个必须与式(I)的化合物经后者的碳1羧酸酯形成酯。优选的磷脂-式(I)酯将是磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇类。最优选的磷脂-式(I)酯将包括由其碳1羧酸酯酯化至磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰肌醇的sn-2位的醇上的式(I)化合物。磷脂-式(I)酯和神经鞘磷脂酰胺可以使用本领域中已知的各种磷脂合成方法来合成；例如参阅Tsai等人，Biochemistry，第27卷，第4619页(1988)；和Dennis等人，Biochemistry，第32卷，第10185页(1993)。
本发明化合物的单一对映体以及它们的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内。单一对映体能够从适当的对映体纯或富含对映体的起始原料通过如下所述那些的方式来对映选择性合成。另外，它们可以从外消旋/非外消旋或非手性起始原料来进行对映选择性合成。(AsymmetricSynthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic Press Publishers：纽约，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers：阿姆斯特丹，1996)。它们还可以通过许多已知方法，例如通过用手性HPLC纯化样品(A Practical Guideto Chiral Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCH Publishers：纽约，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；EllisHorwood Ltd.Publishers，1989)，或者通过用酶对映选择性水解羧酸酯样品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1页(1989))来从外消旋和非外消旋混合物中分离。本领域熟练技术人员清楚，外消旋和非外消旋混合物可以通过几种方式获得，不带限制地包括非对映选择性合成，部分拆分，乃至混合具有不同对映体比率的样品。在附带权利要求书的范围内，可以从这些细节做出变更，而不偏离本发明的原则和不牺牲其优点。还包括在本发明范围内的是基本不含它们各自的对映体的单一异构体。
这里所使用的术语“可药用盐”、“可药用酯”和“可药用硫酯”分别指适于通过任何常用方法治疗给药于病人而没有明显有害健康后果的任何盐、酯或硫酯；以及“可眼用盐”、“可眼用酯”和“可眼用硫酯”分别指适于眼部应用，即无毒和无刺激性的任何可药用盐、酯或硫酯。
术语“游离羟基”是指OH。术语“官能化改性羟基”是指已经被官能化形成以下基团的OH：醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；酯，其中酰基取代了氢；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氢；或碳酸酯，其中芳氧基-、杂芳氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基氧基-、环烯基氧基-、杂环烯基氧基-、或炔基氧基-羰基取代了氢。优选的结构部分包括OH，OCH2C(O)CH3，OCH2C(O)C2H5，OCH3，OCH2CH3，OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
术语“游离氨基”是指NH2。术语“官能化改性氨基”是指已经被官能化形成以下基团的NH2：芳氧基-，杂芳氧基-，烷氧基-，环烷氧基-，杂环烷氧基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-，炔基-，或羟基-氨基，其中适当的基团取代了一个氢；和芳基-，杂芳基-，烷基-，环烷基-，杂环烷基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-或炔基-氨基，其中适宜基团取代了一个或两个氢；酰胺，其中酰基取代一个氢；氨基甲酸酯，其中芳氧基-，杂芳氧基-，烷氧基-，环烷氧基-，杂环烷氧基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-，或炔基-羰基取代了一个氢；或脲，其中氨基羰基取代了一个氢。这些取代方式的结合，例如，其中一个氢被烷基取代和另一个氢被烷氧基羰基取代的NH2也落在官能化改性氨基的定义下，并且包括在本发明的范围内。优选的结构部分包括NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，NHC(O)CH3，NHOH，和NH(OCH3)。
术语“游离硫醇基团”是指SH。术语“官能化改性硫醇基团”是指已经被官能化形成以下基团的SH：硫醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；或硫酯，其中酰基取代了氢。优选的结构部分包括SH，SC(O)CH3，SCH3，SC2H5，SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
术语“酰基”表示用具有连接于氧原子的双键和连接于另一碳原子的单键的碳原子连接的基团。
术语“烷基”包括饱和的和具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基中可以插入一个或多个杂原子，如氧、氮或硫，还可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、环烷基、芳氧基或烷氧基取代。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“环烷基”包括连接成一个或多个环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，环可以是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S或N的环烷基环，并且能够是稠合或孤立的。环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷基，四氢呋喃基，哌嗪基和四氢吡喃基。
术语“链烯基”包括具有1-15个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基，该链中可任选插入一个或多个杂原子。链中的氢可以被其它基团，如卤素所取代。优选的直链或支化链烯基包括烯丙基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语“环烯基”包括连接成一个或多个含碳-碳双键的非芳族环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，所述环可以是稠合或分立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语“杂环烯基”是指在环中含有一个或多个杂原子如O、N或S的环烯基环，并且能够是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的杂环烯基包括吡咯烷基、二氢吡喃基和二氢呋喃基。
术语“羰基”表示双键连接于氧原子的碳原子，其中该碳原子具有两个游离价键。
术语“氨基羰基”表示由其氮原子键接于羰基的碳原子的游离或官能化改性氨基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子(C1-C6)的烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指呈芳香性的碳基环。环可以是孤立的，如苯基，或稠合的，如萘基。环中的氢可以被其它基团，如低级烷基、卤素、游离或官能化羟基、三卤代甲基等取代。优选的芳基包括苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-氯苯基和4-氟苯基。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S和N的芳族烃环。杂芳基环可以是孤立的，具有5-6个环原子，或稠合的，具有8-10个原子。杂芳基环的氢或具有开放价键的杂原子可以被其它基团，如低级烷基或卤素所取代。杂芳基的实例包括咪唑，吡啶，吲哚，喹啉，呋喃，噻吩，吡咯，四氢喹啉，二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
术语“芳氧基”，“杂芳氧基”，“烷氧基”，“环烷氧基”，“杂环烷氧基”，“链烯氧基”，“环烯氧基”，“杂环烯氧基”和“炔氧基”分别表示通过氧连接基连接的芳基，杂芳基，烷基，环烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂环烯基，或炔基。
术语“烷氧基羰基”，“芳氧基羰基”，“杂芳氧基羰基”，“环烷氧基羰基”，“杂环烷氧基羰基”，“链烯氧基羰基”，“环烯基氧基羰基”，“杂环烯基氧基羰基”和“炔氧基羰基”分别表示由其氧原子键接于羰基的碳的烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，链烯氧基，环烯氧基，杂环烯氧基，或者炔氧基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
本发明的优选化合物包括式I的那些，其中：
R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用盐或可眼用酯；
K是C3-C6烷基，链烯基，炔基，或丙二烯基；
D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH＝CH，或C≡C；和
Y是
属于特别优选的式(I)化合物的是其制备方法在以下实施例1-9中详细描述的化合物2-10：
         2                                    3(15S)-(11Z，13E)-8-氮杂-15-羟基-8-甲基-    (15S)-(11Z，13E)-8-氮杂-15-羟基-7-氧代-11，13-二十碳二烯酸甲基酯          7-氧代-11，13-二十碳二烯酸甲基酯
          4                                                      5(15S)-(11Z，13E)-8-氮杂-15-羟基-6-氧杂-                    (15S)-(5Z，11Z，13E)-15-羟基-7-氧代-11，13-二十碳二烯酸甲基酯                           8-硫杂-5，11，13-二十碳三烯酸
          6                                                               7(15S)-(11Z，13E)-9-氮杂-15-羟基-9-甲基-                    (15S)-(11Z，13E)-9-氮杂-15-羟基-8-氧代-11，13-二十碳二烯酸                                 8-氧代-11，13-二十碳二烯酸
Figure A0081464700212
          8(15S)-(11Z，13E)-9-氮杂-15-羟基-7-氧杂-8-氧代-11，13-二十碳二烯酸
Figure A0081464700213
          9                                                               10(15S)-(5Z，11Z，13E)-15-羟基-9-硫杂-                       (14S)-(5Z，10Z，12E)-14-羟基-5，11，13-二十碳三烯酸                                     8-硫杂-5，10，12-十九碳三烯酸
实施例1
2的合成
Figure A0081464700221
(15S)-(11Z，13E)-8-氮杂-15-羟基-8-甲基-7-氧代-11，13-二十碳二烯酸甲基酯(2)
在4-(二甲氨基)吡啶和咪唑的存在下将6(Kyler等人，J.Am.Chem.Soc.1989，111，924)用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)处理，获得了甲硅烷基醚7，再用氢氧化锂在四氢呋喃(THF)/水中皂化，获得了醇8。8在CH2Cl2中在N-乙基-N，N-二异丙基胺的存在下用甲磺酰氯处理，获得了甲磺酸酯9，它在热CH3CN中用甲基胺水溶液处理时获得了胺10。10用EtOCO2C(O)(CH2)5CO2CH3(通过在三乙胺的存在下用氯甲酸乙酯处理1，7-庚烷二羧酸单甲基酯来制备)酰化，获得了酰胺11，再用HF/吡啶去保护，获得了2。
实施例2
3的合成
Figure A0081464700231
(15S)-(11Z，13E)-8-氮杂-15-羟基-7-氧代-11，13-二十碳二烯酸甲基酯(3)
甲磺酸酯9用NaN3在热DMF中处理提供叠氮化物12，再于THF中用PPh3还原以获得胺13。13用EtOCO2C(O)(CH2)5CO2CH3酰化获得了酰胺14，再使用HF/吡啶去甲硅基化以获得3。
实施例3
4的合成
(15S)-(11Z，13E)-8-氮杂-15-羟基-6-氧杂-7-氧代-11，13-二十碳二烯酸甲基酯(4)
在咪唑的存在下醇8在甲苯中用I2和PPh3处理，获得了碘化物15，再于醚中依次用金属Mg和干燥二氧化碳处理，获得酸16。16与氯甲酸乙酯和叠氮化钠反应，获得了中间体酰基叠氮化物，它再于甲苯中加热以获得相应的异氰酸酯。该异氰酸酯用5-羟基戊酸甲酯处理，获得了氨基甲酸酯17，再于HF/吡啶中去甲硅基化以获得4。
实施例4
5的合成
Figure A0081464700241
(15S)-(5Z，11Z，13E)-15-羟基-8-硫杂-5，11，13-二十碳三烯酸(5)
在碳酸钠的存在下，碘化物15在温THF中与巯基乙酸乙酯反应，获得了硫化物18。18与DIBAL-H在甲苯中在-78℃下反应，获得了醛19。19与Ph3P+(CH2)4CO2HBr-在THF中在叔丁醇钾的存在下进行Wittig缩合反应，获得了烯酸20，再于THF中用氟化四正丁基铵去甲硅基化，获得了5。
实施例5
6的合成
Figure A0081464700251
(15S)-(11Z，13E)-9-氮杂-15-羟基-9-甲基-8-氧代-11，13-二十碳二烯酸(6)
炔丙醇(21)用E-乙烯基溴22(Nicolau等人，J.Am.Chem.Soc.1984，106，5734)在Sonogashira条件下(催化Pd(PPh3)4，催化CuI，Et2NH作为溶剂)偶联以获得烯炔23，再于Lindlar条件下(H2，Pd/BaSO4，喹啉)还原，以获得二烯24。24用甲磺酸酐处理，获得烯丙基甲磺酸酯25，再于THF中与甲基胺水溶液反应以获得烯丙基胺26。26与EtOCO2C(O)(CH2)6CO2CH3(通过在三乙胺的存在下用氯甲酸乙酯处理1，8-辛烷二羧酸单甲基酯来制备)在4-(二甲氨基)吡啶和三乙胺的存在下缩合，获得了酰胺27，再于THF中依次用LiOH/THF水溶液和氟化四正丁基铵处理，以获得6。
实施例6
7的合成(15S)-(11Z，13E)-9-氮杂-15-羟基-8-氧代-11，13-二十碳二烯酸(7)烯丙基甲磺酸酯25用NaN3在DMF中处理，随后烯丙基叠氮化物在THF/水中用PPh3还原，获得了烯丙基胺28。28与EtOCO2C(O)(CH2)6CO2CH3在4-(二甲氨基)吡啶和三乙胺的存在下缩合，获得了酰胺29，再于THF中依次用LiOH/THF水溶液和氟化四正丁基铵处理，获得7。
实施例7
(15S)-(11Z，13E)-9-氮杂-15-羟基-7-氧杂-8-氧代-11，13-二十碳二烯酸(8)
胺28用三光气和1，6-己二醇依次处理，获得了氨基甲酸酯30，再用重铬酸吡啶鎓在DMF中氧化成酸31。21用HF/吡啶去甲硅基化获得了8。
实施例8
Figure A0081464700262
(15S)-(5Z，11Z，13E)-15-羟基-9-硫杂-5，11，13-二十碳三烯酸(9)
甲磺酸烯丙基酯25用硫脲处理，随后中间体盐用氢氧化钠水溶液水解，提供了烯丙基硫醇32。32在三乙胺的存在下用丙烯酸甲酯进行Michael加成，获得了酯33，再于-78℃下在THF中用DIBAL-H还原成醛34。34在KOBut的存在下在THF中与Ph3P+(CH2)4CO2H Br-在0℃下反应，获得了中间体烯酸，再用HF/吡啶去甲硅基化以获得9。
实施例9
10的合成
(14S)-(5Z，10Z，12E)-14-羟基-8-硫杂-5，10，12-十九碳三烯酸(10)
硫醇32用溴乙酸乙酯(THF，NEt3)烷基化获得了硫化物35，再于-78℃下在THF中用DIBAL-H还原成醛36。36在KOBut的存在下与Ph3P+(CH2)4CO2H Br-进行Wittig缩合反应，获得烯烃37，再通过用TBAF/THF处理以去甲硅基化，获得了10。
式(I)化合物的盐形式是优选的，因为据信纯盐比相应的纯酸更稳定。本发明的优选盐是其中式(I)的端部羧酸酯(即，其中R1是CO2R)与选自以下的阳离子形成盐的那些：Na+，K+，NH4 +，苄基三甲基铵离子，四丁基铵离子和苯基三甲基铵离子。
下文所使用的术语“式(I)的化合物”是指式(I)的化合物，和/或上述磷脂-式(I)酯或酰胺。本发明的组合物包括一种或多种式(I)的化合物和可药用载体。组合物根据本领域中已知用于预防、治疗或改善所要治疗的特定疾病或症状所需的特定给药途径的方法配制。在用于制备本发明的药物制剂的HETE衍生物原料中过氧化物的水平可能会对HETE衍生物的生物活性具有影响。虽然还没有确定精确的关系，但优选使用过氧化物水平不高于大约0.3ppm的HETE衍生物原料供料。测定过氧化物水平的方法在本领域中是已知的(例如，European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed.，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
这里所使用的术语“可药用载体”是指安全的，并且提供了用于有效量的一种或多种式(I)化合物的适宜给药以便预防、治疗或改善目标疾病或症状的任何配制料。
这里所使用的术语“药物有效量”是指当给药于病人时，预防、治疗或改善疾病或症状，或它们的相关状况的一种或多种式(I)化合物的量。这里所使用的“眼用有效量”是指当给药于病人时，预防、治疗或改善眼科疾病或症状，或它们的相关状况的一种或多种式(I)化合物的量。对于干眼病的治疗，当给药于眼睛时，这种有效量应刺激眼中粘蛋白的分泌和因此可消除或改进干眼病状况。这里所使用的“治疗干眼病的有效量”是指当给药于病人时，预防、治疗或改善干眼病疾病或症状，或它们的相关状况的一种或多种式(I)化合物的量。一般而言，式(I)的化合物以大约0.00001-10％重量/体积(“％w/v”)的浓度范围含于本发明的组合物中。优选的眼用(包括干眼病治疗)组合物以大约0.00001-0.01％w/v的浓度含有一种或多种式(I)的化合物。
本发明尤其涉及用于治疗干眼病的组合物。优选的是，这些组合物作为溶液、悬浮液和用于局部给药的其它剂型配制。根据配制的容易性、生物相容性(尤其就所要治疗的疾病，例如干眼病类疾病和症状来说)以及患者通过在被感染眼中滴注1-2滴溶液易于给入这种组合物的能力，水溶液一般是优选的。然而，组合物还可以是悬浮液，粘稠或半粘稠凝胶，或其它类型的固体或半固体组合物。悬浮液对于不太溶于水中的式(I)化合物来说是优选的。
优选的是，本发明的眼用组合物还含有乙醇。这里使用的“有效浓度的乙醇”是指在体内增强式(I)组合物生物效力的浓度。一般而言，增强式(I)化合物效力所必需的乙醇浓度据信在某种程度上与式(I)化合物给药的浓度成正比。如果给予相对高浓度的式(I)化合物，例如在0.01％w/v以上，乙醇在这种组合物中的浓度可以按比例低于含有较低浓度的式(I)化合物的类似组合物。然而，一般来说，在本发明眼用组合物中含有的乙醇浓度在大约0.001-2％w/v的范围内。含有浓度大约0.00001-O.02％w/v的式(I)化合物的组合物优选含有浓度大约0.005-0.2％w/v，最优选大约0.02-0.10％w/v的乙醇。
优选的是，本发明组合物还含有表面活性剂。可以使用用于局部眼用制剂的各种表面活性剂。表面活性剂可以提供式(I)化合物的附加化学稳定作用和可以进一步提供化合物的物理稳定性。换句话说，表面活性剂可以有助于防止式(I)化合物的化学降解和还可以防止化合物粘结于包装该组合物的容器。这里所使用的“有效浓度的表面活性剂”是指增强式(I)化合物的化学和物理稳定性的浓度。表面活性剂的实例包括但不限于：CremophorEL，聚烃氧基(polyoxyl)20鲸蜡基硬脂基醚，聚烃氧基40氢化蓖麻油，聚烃氧基23月桂基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)407，它们可以用于本发明的组合物中。优选的表面活性剂是聚烃氧基40硬脂酸酯。表面活性剂的浓度将根据存在于制剂中的式(I)化合物和任选的乙醇的浓度来变化。然而，表面活性剂浓度一般是大约0.001-2.0％w/v。本发明的优选组合物含有大约0.1％w/v的聚烃氧基40硬脂酸酯。
本发明的组合物还可以包括各种其它成分，如渗透压调节剂(tonicityagent)，缓冲剂，防腐剂，助溶剂和粘度增强剂。
可以使用各种渗透压调节剂来调节组合物的渗透压(tonicity)，优选将眼用组合物调节至天然眼泪(natural tears)的渗透压。例如，可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖和/或甘露糖醇加入到组合物中，达到接近生理渗透压。这种渗透压调节剂的量将根据所加入的特定试剂来变化。然而，一般组合物具有浓度为大约0.1-1.5％w/v的渗透压调节剂。0.75％w/v量的氯化钠是优选的。
可以将适宜的缓冲体系(例如，磷酸钠，乙酸钠，柠檬酸钠，硼酸钠或硼酸)加入到组合物中，以防止pH在储存条件下偏移。具体浓度将根据所用试剂来变化。然而，这种浓度一般是在大约0.02-2.0％w/v的范围内。优选的组合物将含有大约0.25％w/v的硼酸。
可以将抗氧化剂加入到本发明组合物中，以防止式(I)化合物在储存过程中氧化。这些抗氧化剂的实例包括但不限于维生素E及其类似物，抗坏血酸和衍生物，以及丁基化羟基茴香醚(BHA)。
配制用来治疗干眼病类疾病和症状的组合物还可以包括设计用于提供干眼病类病情即时、短期缓解的水性载体。这些载体能够作为磷脂载体或人工眼泪载体或二者的混合物来配制。在本段落和下一段落中使用的术语“磷脂”仅仅是指磷脂载体的磷脂，而不是指式(I)的化合物，本身不含有式(I)的化合物。这里使用的“磷脂载体”和“人工眼泪载体”是指具有以下特征的水性组合物：(i)包括在眼部给药时，润滑，“润湿”，接近内源性眼泪的稠度，有助于天然眼泪生成，或另外提供干眼病症状和病情的短暂缓解的一种或多种磷脂(在磷脂载体的情况下)或其它化合物；(ii)是安全的；和(iii)提供了用于有效量的一种或多种式(I)化合物的局部给药的适合输送载体。用作人工眼泪载体的人工眼泪组合物的实例包括但不限于商购产品，如Tears Naturale，Tears Naturale II，Tears NaturaleFree，和Bion Tears(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，Texas)。磷脂载体制剂的实例包括在美国专利4,804,539(Guo等人)，4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371,108(Korb等人)，5,578,586(Glonek等人)中公开的那些；前述专利在这里以它们公开的磷脂组合物可用作本发明的磷脂载体的程度引入供参考。
可用于磷脂载体的磷脂是包括甘油-磷酸酯或神经鞘磷脂骨架的任何天然或合成磷脂化合物。用于本发明中的磷脂的实例包括式(II)的那些：
Figure A0081464700301
其中X21和X22是相同或不同的，并且是O，NH(C＝O)，O(C＝O)，或直接键；
R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；
X21-R1是OH，或R1是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；
R2是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；和
R3是H，OH，OCH2CH(NH3 +)COO-，OCH2CH2NH3 +，OCH2CH2N+(CH3)3，OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
磷脂可以作为外消旋或非外消旋化合物存在。优选的磷脂是其中X21-R1和/或X22-R2包括脂肪酸酯或酰胺的那些。天然脂肪酸是饱和的、不饱和的或多不饱和的。脂肪酸残基的实例包括但不限于月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，棕榈酸酯，棕榈油酸酯，硬脂酸酯，油酸酯，亚油酸酯，亚麻酸酯，二十烷酸酯，二十二烷酸酯，和二十四烷酸酯。优选的磷脂类型是磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇和神经鞘磷脂。具体磷脂的实例包括：1，2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(“DPPC”)，1，2-二棕榈基磷脂酰甘油(“DPPG”)，N-硬脂基神经鞘磷脂，N-棕榈基神经鞘磷脂，N-油基神经鞘磷脂，1，2-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(“DSPE”)，1，2-二硬脂酰基磷脂酰肌醇(“DSPI”)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“SPPE”)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(“SPPC”)，1，2-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“DPPE”)，1，2-二油酰基磷脂酰乙醇胺(“DOPE”)，1，2-二油酰基磷脂酰丝氨酸(“DOPS”)，和1，2-二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(“DPPS”)。最优选的磷脂载体是磷脂酰乙醇胺和神经鞘磷脂。磷脂可以从各种天然来源获得，也可以通过本领域中已知的方法合成；例如参阅，Tsai等人，Biochemistry，第27卷，第4619页(1988)；和Dennis等人，Biochemistry，第32卷，第10185页(1993)。
设计用于在眼部给药时润滑、“润湿”、接近内源性眼泪的稠度、有助于天然眼泪生成、或另外提供干眼病症状和病情的暂时缓解的其它化合物在本领域中是已知的。这些化合物可以提高组合物的粘度，包括但不限于：单体多元醇，如甘油，丙二醇，乙二醇，聚合多元醇如聚乙二醇，羟丙基甲基纤维素(“HMPC”)，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素(“HPC”)，葡聚糖，如葡聚糖70；水溶性蛋白，如明胶；和乙烯基聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯酮和聚羧乙烯(carbomer)，如聚羧乙烯934P，聚羧乙烯941，聚羧乙烯940，聚羧乙烯974P。
还可以将其它化合物加入到本发明的眼用组合物中以增加载体的粘度。粘度增强剂的实例包括但不限于：多糖，如透明质酸及其盐，软骨素及其盐，葡聚糖，纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。一般而言，磷脂载体或人工眼泪载体组合物表现出1-400厘泊(“cps”)的粘度。优选的含人工眼泪或磷脂载体的组合物显示出大约25cps的粘度。
局部眼用产品一般包装成多剂量形式。因此需要防腐剂以防止在使用过程中微生物的污染。适宜的防腐剂包括：洁尔灭，三氯叔丁醇，溴化苄基十二烷基二甲基铵，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，聚季盐(polyquaternium)-1，或本领域中那些熟练人员已知的其它试剂。这些防腐剂一般以0.001-1.0％w/v的水平使用。本发明的单位剂量组合物应是无菌的，但一般是未防腐的。因此，这些组合物通常不含防腐剂。
本发明的优选组合物意欲用于给药于患有干眼病或干眼病症状的病人。优选的是，这些组合物局部给药。一般而言，用于上述目的的剂量可以变化，但应以有效增加眼中粘蛋白产生和因此消除或改进干眼病情的量。通常，对于治疗干眼病或其它眼科疾病或症状，每日给药1-10次，每次1-2滴这种组合物。优选组合物每日给药1-4次，每次1-2滴。
本发明还涉及包括一种或多种式(I)化合物和乙醇的稳定储备组合物。发明人相信，与类似水性组合物或纯式(I)化合物组合物相比，在乙醇溶液中储存式(I)的化合物提高了式(I)化合物更高的稳定性。这些组合物包括一种或多种式(I)的化合物和用于在溶液中溶解式(I)化合物的一定量乙醇。优选的是，乙醇储备溶液含有无水乙醇，但乙醇水溶液也可在本发明中使用。一般而言，储备溶液含有浓度为大约25-100％体积/体积(“v/v”)的乙醇。通常，这些储备溶液含有高浓度的式(I)化合物，相对于本发明的药物组合物。
以下实施例1-5描述了本发明的优选组合物。组合物的实际pH可以变化(例如在6-8之间)，以及在示例组合物中包括的各种成分的浓度可以变化，但以所示近似量包括在组合物中。
实施例1
成分 量(％w/v)
化合物1 0.00001-0.01
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
硼酸 0.25
氯化钠 0.75
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1  0.001
NaOH/HCl 足量至pH＝7.5
净化水 足量至100％
通过以下方法制备以上组合物。称量批量的聚烃氧基40硬脂酸酯，硼酸，氯化钠，乙二胺四乙酸二钠，和聚季盐-1，并通过搅拌溶解在90％批量的净化水中。用NaOH和/或HCl调pH至7.5±0.1。在黄光或降低的照明下，测定和加入作为在乙醇中的储备溶液的批量化合物1和用于该批料所必需的附加量的乙醇。加入净化水，足量至100％。混合物搅拌5分钟以匀化，然后用无菌过滤膜过滤到无菌容器中。
优选的是，以上方法使用玻璃、塑料或衬有这些材料的其它非金属容器进行。
实施例2
成分 量(％w/v)
式(I)化合物 0.00001-0.01
乙醇 0.005-0.2
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
硼酸 0.25
氯化钠 0.75
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001
NaOH/HCl 足量至pH＝7.5
净化水 足量至100％
可以通过类似于实施例1中所述方法的方法来制备以上制剂。实施例3
成分 量(％w/v)
式(I)化合物 0.00001-0.01
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
乙醇 0.005-0.2
硼酸 0.25
氯化钠 0.75
NaOH/HCl 足量至pH＝7.5
净化水 足量至100％
可以通过类似于实施例1中所述方法的方法来制备以上制剂。
实施例4以下是本发明的人工眼泪载体组合物的实例。
成分 量(％w/v)
式(I)化合物 0.00001-0.01
HPMC 0.3
葡聚糖70 0.1
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
可以通过类似于实施例1中所述方法的方法来制备以上制剂。
实施例5以下是本发明的磷脂载体组合物的实例：
成分 量(％w/v)
式(I)化合物 0.00001-0.01
乙醇 0.005-0.2
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
DPPC 0.05
DPPE 0.05
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
可以通过类似于实施例1中所述方法的方法来制备以上制剂。
本发明不限于上述具体细节，而是在更宽的范围中。在不偏离本发明原则和牺牲其优点的情况下，在所附权利要求书的范围内从这些细节可以做出许多变更。

Claims (20)

1、一种用于治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的组合物，包括可药用载体和药物有效量的一种或多种下式I的化合物：
Figure A0081464700021
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成可药用盐或可药用酯；
NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H，或COSR21形成可药用盐或可药用硫酯；
K是C2-C8烷基，链烯基，或炔基，或者C3-C8丙二烯基；
A和X是相同或不同的，是直接键、CH2、NR7、O或S，前提条件是A和X的至少一个是NR7、O或S；
B是H，或者BB一起包括双键结合的O、S或NR8，前提条件是，当A和X是相同或不同的并且是NR7、O或S时，BB包括双键结合的O、S或NR8；其中：
NR7和NR8是相同和不同的，包括官能化改性氨基；
p是0或1；
D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；和
Y是C(O)或Y是
Figure A0081464700031
其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
2、权利要求1的组合物，其中对于式I的化合物：R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用盐或可眼用酯；K是C3-C6烷基，链烯基，炔基，或丙二烯基；D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH＝CH，或C≡C；和Y是
3、权利要求1的组合物，其中该化合物选自以下物质：
Figure A0081464700041
4、权利要求1的组合物，其中组合物是局部眼用制剂。
5、一种治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的方法，该方法包括将含有可药用载体和药物有效量的一种或多种下式I的化合物的组合物给药于哺乳动物：
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成可药用盐或可药用酯；
NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H，或COSR21形成可药用盐或可药用硫酯；
K是C2-C8烷基，链烯基，或炔基，或者C3-C8丙二烯基；
A和X是相同或不同的，是直接键、CH2、NR7、O或S，前提条件是A和X的至少一个是NR7、O或S；
B是H，或者BB一起包括双键结合的O、S或NR8，前提条件是，当A和X是相同或不同的并且是NR7、O或S时，BB包括双键结合的O、S或NR8；其中：
NR7和NR8是相同和不同的，包括官能化改性氨基；
p是0或1；
D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；和
Y是C(O)或Y是
Figure A0081464700051
其中R9O构成游离或官能化改性羟基。
6、权利要求5的方法，其中对于式I的化合物：
R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用盐或可眼用酯；
K是C3-C6烷基，链烯基，炔基，或丙二烯基；
D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH＝CH，或C≡C；和
Y是
Figure A0081464700052
7、权利要求5的方法，其中该化合物选自以下物质：
Figure A0081464700061
8、权利要求5的方法，其中组合物是局部眼用制剂。
9、权利要求5的方法，其中干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病是与屈光外科手术有关的干眼病的症状。
10、式I的化合物：
Figure A0081464700071
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H，或CO2R形成可药用盐或可药用酯；
NR2R3和NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H，或COSR21形成可药用盐或可药用硫酯；
K是C2-C8烷基，链烯基，或炔基，或者C3-C8丙二烯基；
A和X是相同或不同的，是直接键、CH2、NR7、O或S，前提条件是A和X的至少一个是NR7、O或S；
B是H，或者BB一起包括双键结合的O、S或NR8，前提条件是，当A和X是相同或不同的并且是NR7、O或S时，BB包括双键结合的O、S或NR8；其中：
NR7和NR8是相同和不同的，包括官能化改性氨基；
p是0或1；
D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，或C≡C；和
Y是C(O)或Y是
Figure A0081464700081
其中R9O构成游离或官能化改性羟基；前提条件是排除以下化合物：
Figure A0081464700082
11、权利要求10的化合物，其中：
R1是CO2R，其中R是H，或CO2R形成可眼用盐或可眼用酯；
K是C3-C6烷基，链烯基，炔基，或丙二烯基；
D-E和G-H是相同或不同的，并且是CH＝CH，或C≡C；和
Y是
12、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
13、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
Figure A0081464700085
14、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
Figure A0081464700091
15、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
16、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
Figure A0081464700093
17、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
18、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
Figure A0081464700095
19、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
Figure A0081464700101
20、权利要求10的化合物，具有以下结构式：
CN00814647A 1999-11-09 2000-10-23 15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法 Pending CN1382046A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16438399P 1999-11-09 1999-11-09
US60/164,383 1999-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1382046A true CN1382046A (zh) 2002-11-27

Family

ID=22594245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00814647A Pending CN1382046A (zh) 1999-11-09 2000-10-23 15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6331566B1 (zh)
EP (1) EP1227809B1 (zh)
JP (1) JP2003513910A (zh)
KR (1) KR20020040848A (zh)
CN (1) CN1382046A (zh)
AR (1) AR031536A1 (zh)
AT (1) ATE292464T1 (zh)
AU (1) AU776258B2 (zh)
BR (1) BR0015423A (zh)
CA (1) CA2386623A1 (zh)
DE (1) DE60019322T2 (zh)
ES (1) ES2235966T3 (zh)
HK (1) HK1045260B (zh)
MX (1) MXPA02004702A (zh)
PL (1) PL356092A1 (zh)
PT (1) PT1227809E (zh)
TR (1) TR200201249T2 (zh)
TW (2) TWI268776B (zh)
WO (1) WO2001034129A2 (zh)
ZA (1) ZA200202278B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111937121A (zh) * 2018-04-04 2020-11-13 巴斯夫欧洲公司 在制造半导体基材的方法中使用的可裂解添加剂

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030109508A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
US20030109488A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
US20030232858A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-18 Barker Ronnie C. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat dry mouth
EP1583527A1 (en) * 2002-06-14 2005-10-12 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders
AU2003221707A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Alcon, Inc. Topical use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat psoriasis
EP1542768A1 (en) * 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
EP2073810B1 (en) * 2006-09-13 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
ITUB20153104A1 (it) * 2015-08-13 2017-02-13 Sooft Italia S P A Contrada Molino 17 68333 Montegiorgio Fm Composizione ed uso di collirio a base di inositolo per migliorare l'accomodazione visiva dei pazienti

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991759A (en) 1975-10-28 1976-11-16 Alza Corporation Method and therapeutic system for treating aqueous deficient dry eye
US4131651A (en) 1977-10-25 1978-12-26 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Treatment of dry eye
US4409205A (en) 1979-03-05 1983-10-11 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4370325A (en) 1979-03-30 1983-01-25 Dermik Laboratories Pharmaceutical compositions and method of treatment
AU546872B2 (en) 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
US4421748A (en) 1982-07-13 1983-12-20 Trager Seymour F Artificial tear aid
GB8319073D0 (en) 1983-07-14 1983-08-17 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4868154A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4744980A (en) 1986-04-28 1988-05-17 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry eye syndrome
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4804539A (en) 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
US4818537A (en) 1986-10-21 1989-04-04 Liposome Technology, Inc. Liposome composition for treating dry eye
US4966773A (en) 1986-11-25 1990-10-30 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US4921644A (en) 1988-02-29 1990-05-01 Technology Unlimited, Inc. Mucin directed lipsome
US4906467A (en) 1988-03-24 1990-03-06 New York Medical College Novel, long-duration treatment for glaucoma
US4923700A (en) 1988-06-03 1990-05-08 Kaufman Herbert E Artificial tear suspension
US5064655A (en) 1989-02-24 1991-11-12 Liposome Technology, Inc. Liposome gel composition and method
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
WO1991012808A1 (en) 1990-02-22 1991-09-05 Macnaught Pty Limited Artificial tears
US5041434A (en) 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
EP0459148B1 (en) 1990-05-29 1996-01-03 Ocular Research Of Boston Inc. Dry eye treatment composition
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
US5102670A (en) 1990-09-14 1992-04-07 Abraham Nader G Method for treating eye disorders by reducing 12(r)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 12(r)-dihydroxyeicosatrienoic acid levels
DK0495421T3 (da) 1991-01-15 1996-12-09 Alcon Lab Inc Anvendelse af carragenaner i topiske ophthalmiske sammensætninger
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0546728A3 (en) 1991-12-13 1993-09-08 Alcon Laboratories Inc Physiological tear compositions and methods for their preparation
DE69326836T2 (de) 1992-04-21 2000-02-24 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Androgentherapie am auge beim sjögrensyndrom
US5290572A (en) 1992-08-06 1994-03-01 Deo Corporation Opthalmic composition for treating dry eye
US5358706A (en) 1992-09-30 1994-10-25 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Muco-adhesive polymers
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5389383A (en) 1993-06-18 1995-02-14 Allergan, Inc. Method for treating hypoxia-associated ocular complications
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
AU725376B2 (en) 1996-10-15 2000-10-12 Transave, Inc. Peptide-lipid conjugates, liposomes and liposomal drug delivery
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
EP1156809B1 (en) 1999-03-01 2005-12-07 Vista Scientific LLC Mucin containing ophthalmic preparations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111937121A (zh) * 2018-04-04 2020-11-13 巴斯夫欧洲公司 在制造半导体基材的方法中使用的可裂解添加剂
CN111937121B (zh) * 2018-04-04 2023-12-08 巴斯夫欧洲公司 在制造半导体基材的方法中使用的可裂解添加剂

Also Published As

Publication number Publication date
AR031536A1 (es) 2003-09-24
HK1045260B (zh) 2005-06-10
DE60019322T2 (de) 2005-09-08
TWI268776B (en) 2006-12-21
ES2235966T3 (es) 2005-07-16
JP2003513910A (ja) 2003-04-15
BR0015423A (pt) 2002-07-09
EP1227809A2 (en) 2002-08-07
AU8031500A (en) 2001-06-06
WO2001034129A2 (en) 2001-05-17
EP1227809B1 (en) 2005-04-06
US6436994B2 (en) 2002-08-20
AU776258B2 (en) 2004-09-02
US6331566B1 (en) 2001-12-18
KR20020040848A (ko) 2002-05-30
US20020002196A1 (en) 2002-01-03
DE60019322D1 (de) 2005-05-12
US6441035B2 (en) 2002-08-27
WO2001034129A3 (en) 2001-12-13
HK1045260A1 (en) 2002-11-22
MXPA02004702A (es) 2004-09-10
PT1227809E (pt) 2005-06-30
TW200718423A (en) 2007-05-16
US20010051648A1 (en) 2001-12-13
PL356092A1 (en) 2004-06-14
CA2386623A1 (en) 2001-05-17
TR200201249T2 (tr) 2002-09-23
ZA200202278B (en) 2003-05-28
ATE292464T1 (de) 2005-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1387505A (zh) 含羟基二十碳四烯酸衍生物的组合物和用于治疗干眼病的方法
CN1387435A (zh) 用于治疗干眼的脂毒素a4及其衍生物
CN1387503A (zh) 羟基二十碳四烯酸盐,用于治疗干眼病的组合物和方法
CN1382046A (zh) 15－羟基二十碳四烯酸的插入杂原子的类似物和使用方法
EP1392355B1 (en) Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
CN1564683A (zh) 抗炎类固醇和muc－1促分泌素结合治疗干眼病的方法
CN1387502A (zh) 15－羟基二十碳四烯酸相关性化合物和使用方法
CN1387504A (zh) ω－链改性的15－羟基二十碳四烯酸衍生物和它们用于治疗干眼病的方法
JP2003513948A (ja) １５−ｈｅｔｅの３−ヘテロ原子で置換され、かつ２個の炭素のホモログおよび使用方法
US6353032B1 (en) Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use
US6458854B2 (en) Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use
JP2003513950A (ja) １５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸のベンゼノイド誘導体およびドライアイ障害を処理するのに使用する方法
US7060728B2 (en) 11,12-oxidoarachidonic acid derivatives and methods of their use in treating dry eye disorders
CN1390191A (zh) 羟基二十碳四烯酸类似物及其用于治疗干眼病的方法
US7112588B2 (en) Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication