CN1387504A - ω－链改性的15－羟基二十碳四烯酸衍生物和它们用于治疗干眼病的方法 - Google Patents

ω－链改性的15－羟基二十碳四烯酸衍生物和它们用于治疗干眼病的方法 Download PDF

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Abstract

公开了ω－链改性的15－HETE衍生物和它们用于治疗干眼病的方法。

Description

ω-链改性的15-羟基二十碳四烯酸衍生物和它们用于治疗干眼病的方法
本发明涉及含有某些15-羟基二十碳四烯酸衍生物的组合物和它们用于治疗干眼病(dry eye)的方法。
本发明背景
干眼病，在类属上还称为干燥性角结膜炎，是每年困扰数百万美国人的常见眼科疾病(Schein等人，干眼病在老年人中的流行， American J. Ophthalmology，124：723-738，(1997))。这种情况由于生育能力终止后激素的变化在绝经后妇女中特别普遍。干眼病可以不同的严重程度侵害个人。在轻度的情况下，病人会有烧灼感，干燥感，以及如经常由在眼睑和眼表面之间的小物体附着引起的持续刺激。在严重的情况下，视力可以显著被损害。其它疾病，如干燥综合症和瘢痕性类天疱疮表现出干眼病并发症。
虽然干眼病似乎可以由许多不相关的致病原因导致，但所有该并发症的表现形式都具有一共同现象，即眼前泪膜的毁坏，这导致了暴露的外表面的失水和以上列举的许多症状(Lemp，Report of the Nation EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes， The CLAO Journal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。已经确定，四种现象据信可以单独或联合导致干眼病状况：a)眼泪产生减少或眼泪蒸发增加；b)结膜杯状细胞密度降低；c)角膜表皮细胞脱落增加；和d)角膜-泪界面失稳定(Gilbard，干眼病：药理方法，效果和进展， The CLAO Journal，22：141-145(1996))。另一主要问题是由结膜细胞和/或角膜上皮细胞产生的粘蛋白减少，粘蛋白的作用是保护和润滑眼表面(Gipson和Inatomi，Mucingenes expressed by ocular surface epithelium. Progress in Retinal and Eye Research，16：81-98(1997))。
医生已经采取了几种方法来治疗干眼病。一种普通的方法是使用所谓的人工眼泪(artificial tears)整天滴注来补充和稳定眼睛泪膜。另一方法是使用提供眼泪代替物的眼插件或刺激内源性眼泪产生。
眼泪替代方法的实例包括使用缓冲的等渗盐水溶液，含有水溶性聚合物使得溶液更粘稠和因此不大易于由眼睛流出的水溶液。还通过提供泪膜的一种或多种组分如磷脂和油尝试了眼泪的重新构成。这些治疗方法的实例公开在美国专利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)和5,294,607(Glonek等人)中。
在干眼病治疗中涉及使用眼插件的美国专利包括3,991,759(Urquhart)。其它半固体治疗包括使用角叉菜胶(5,403,841，Lang)，其在与天然形成的泪膜接触时胶凝。
另一最新方法涉及提供润滑物质代替人工眼泪。美国专利No.4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的用途。
除了主要针对减轻与干眼病有关的症状的上述努力以外，还探寻了针对治疗干眼病状况的方法和组合物。例如，美国专利5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇，如缀合雌激素用于治疗绝经后妇女干眼病状况的用途；美国专利5,290,572(MacKeen)公开了细碎钙离子组合物用于刺激眼前泪膜形成的用途；和美国专利4,966,773(Gressel等人)公开了一种或多种视黄醛衍生物的微细颗粒用于眼组织正常化的用途。
虽然这些方法已经取得了一些成功，然而在干眼病治疗中的问题依然存在。使用眼泪代替物，虽然暂时有效，但一般需要在病人觉醒的时间内重复应用。通常需要病人在一天的过程中施用人工眼泪溶液10-20次。这种做法是不仅是麻烦和耗时的，而且也可能是非常昂贵的。已经报道了与屈光外科手术相关的一过性干眼病症状在一些情况下在手术后可持续6周至6个月或者更长时间。
眼插件的使用也是成问题的。除了成本以外，它们常常是难以处理和不舒适的。此外，作为在眼睛中引入的外来物体，它们可能是导致感染的污染源。在其中该插件本身不产生和输送泪膜的情况下，仍然必需按规律和频繁给予人工眼泪。
鉴于前面所述，明显需要能够减轻症状和治疗干眼病的潜在身体和生理缺陷以及对于给药来说既方便又价廉的有效治疗干眼病的方法。
粘蛋白是用葡糖胺基结构部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白为上皮细胞，尤其粘膜上皮细胞提供了保护和润滑作用。已经表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼结膜上皮的表面上排出(Greiner等人，在接触透镜配戴者的结膜上皮细胞中的粘液分泌囊泡， Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846页(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the AnaestheticConjunctiva in Man，with Special Reference to the Production of Mucusfrom a Non-Goblet-Cell Source， British Journal of Opthalmology，第65，第833-842页(1981))。已经发现和克隆了存在于顶端和近顶端角膜上皮的许多人来源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal and conjunctivalEpithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。最近，Watanabe发现了由人眼的角膜顶端和近顶端细胞以及结膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人， IOVS，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。这些粘蛋白提供了润滑作用，并另外吸引和保持用于润滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物质。
在包括肺气道通道的人体其它部分，和更尤其来自散布在气管/支气管上皮细胞之间的杯状细胞也产生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代谢产物已经表明可刺激这些细胞中的粘蛋白产生。Yanni报道了用羟基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness， International Archives of Allergy and Applied Immunology，第90卷，第307-309页(1989))。类似地，Marom报道了用HETE衍生物在人肺中产生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease， Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127页(1983))。然而，在现有技术中，从未曾有人建议使用HETE衍生物来刺激眼组织中的粘蛋白产生，以作为干眼病的治疗方法。
如上所述，普通干眼病治疗方法包括每日给予眼睛几次人工眼泪。宣称用于增加眼粘蛋白和/或眼泪产生的其它药剂包括血管活性肠肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom conjunctival goblet cells. Experimental Eve Research，第63卷，第27-34页(1996))，金合欢乙酸香叶醇酯(Nakmura等人，Gefarnate stimulatessecretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro andprotects corneal epithelium from desiccation in vivo， Experimental Eye Research，第65卷，第569-574液(1997))，以及使用脂质体(美国专利4,818,537)，雄激素(美国专利5,620,921)，促黑激素(美国专利4,868,154)，磷酸二酯酶抑制剂(美国专利4,753,945)，和视黄醛衍生物(美国专利5,455,265)。然而，这些化合物或治疗方法中的许多缺乏特异性，效力和效能，这些试剂没有一个已经上市作为用于治疗干眼病和相关眼表面疾病的治疗有效产品。跟本发明尤其相关的是所要求的羟基二十碳四烯酸衍生物用于治疗干眼病的用途(美国专利5,696,166)。因此，对于治疗干眼病和相关疾病的有效疗法仍然存在着需求。
发明概述
本发明涉及治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病，包括与屈光外科手术如LASIK手术相关的干眼病症状的组合物和方法。更具体地说，本发明公开了其中ω-链被改性以便抑制C-15的代谢性氧化的(5Z，8Z，11Z，13E)-15-羟基二十碳-5，8，11，14-四烯酸(15-HETE)的衍生物，和使用它们治疗干眼病类疾病的方法。组合物优选局部给药于眼睛。发明详述
本发明ω-链改性的15-HETE衍生物是式I的那些：
Figure A0081533300131
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；
NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；
A、B、C和D是相同或不同的，并且是C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-5环丙基，C2-C5炔基，或C3-C5丙二烯基；
E是
其中OR7包括游离或官能化改性羟基；
X＝(CH2)m或(CH2)mO，其中m＝1-6；和
Y＝任选用烷基、卤素、三卤代甲基、酰基取代的苯环，或游离或官能化改性羟基、氨基或硫醇基团；或
X-Y＝(CH2)pY1；其中p＝0-6；和
其中：
W＝CH2，O，S(O)q，NR8，CH2CH2，CH＝CH，CH2O，CH2S(O)q，CH＝N，或CH2NR8；其中q＝0-2，和R8＝H，烷基，或酰基；
Z＝H，烷基，酰基，卤素，三卤代甲基，或游离或官能化改性氨基、硫醇或羟基；和
----＝单键或双键；
或X-Y＝环己基。
据我们所知，本发明的这些化合物没有一个以前在文献中报道过。
标题化合物的单一对映体以及它们的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明范围内。单一对映体能够从适当的对映体纯或富含对映体的起始原料通过如下所述那些的方法来对映选择性合成。另外，它们可以从外消旋/非外消旋或非手性起始原料来进行对映选择性合成。(AsymmetricSynthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic Press Publishers：纽约，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers：阿姆斯特丹，1996)。它们还可以通过许多已知方法，例如通过用手性HPLC纯化样品(A Practical Guideto Chiral Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCH Publishers：纽约，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；EllisHorwood Ltd.Publishers，1989)，或者通过用酶对映选择性水解羧酸酯样品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1页(1989))来从外消旋和非外消旋混合物中分离。本领域熟练技术人员清楚，外消旋和非外消旋混合物可以通过几种方式获得，不带限制地包括非对映选择性合成，部分拆分，乃至混合具有不同对映体比率的样品。在不偏离本发明的原则和不牺牲其优点的情况下，可以在附带权利要求书的范围内根据这些细节做出变更。还包括在本发明范围内的是基本不含它们各自的对映体的单一异构体。
这里所使用的术语“可药用阳离子盐”/“可药用酯结构部分/可药用硫酯结构部分”是指适于通过任何常用方法治疗给药于病人而没有明显有害健康后果的任何阳离子盐/酯/硫酯结构部分；以及“可眼用阳离子盐”/“可眼用酯/可眼用硫酯结构部分”是指适于眼部应用，即无毒和无刺激性的任何可药用阳离子盐/酯/硫酯结构部分。波浪线连接表示可为α或β的构型。影线表示α构型。实心三角形线表示β构型。
术语“游离羟基”是指OH。术语“官能化改性羟基”是指已经被官能化形成以下基团的OH：醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；酯，其中酰基取代了氢；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氢；或者碳酸酯，其中芳氧基-、杂芳氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯基氧基-、环烯基氧基-、杂环烯基氧基-、或炔氧基-羰基取代了氢。优选的结构部分包括OH，OCH2C(O)CH3，OCH2C(O)C2H5，OCH3，OCH2CH3，OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
术语“游离氨基”是指NH2。术语“官能化改性氨基”是指已经被官能化形成以下基团的NH2：芳氧基-，杂芳氧基-，烷氧基-，环烷氧基-，杂环烷氧基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-，炔基-，或羟基-氨基，其中一个氢被适当的基团取代；芳基-，杂芳基-，烷基-，环烷基-，杂环烷基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-或炔基-氨基，其中一个或两个氢被适当的基团取代；酰胺，其中酰基取代一个氢；氨基甲酸酯，其中芳氧基-，杂芳氧基-，烷氧基-，环烷氧基-，杂环烷氧基-，链烯基-，环烯基-，杂环烯基-，或炔基-羰基取代了一个氢；或脲，其中氨基羰基取代了一个氢。这些取代方式的结合，例如，其中一个氢被烷基取代和另一个氢被烷氧基羰基取代的NH2也落在官能化改性氨基的定义下，并且包括在本发明的范围内。优选的结构部分包括NH2，NHCH3，NHC2H5，N(CH3)2，NHC(O)CH3，NHOH，和NH(OCH3)。
术语“游离硫醇基团”是指SH。术语“官能化改性硫醇基团”是指已经被官能化形成以下基团的SH：硫醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；或硫酯，其中酰基取代了氢。优选的结构部分包括SH，SC(O)CH3，SCH3，SC2H5，SCH2C(O)C2H5和SCH2C(O)CH3。
术语“酰基”表示用具有连接于氧原子的双键和连接于另一碳原子的单键的碳原子连接的基团。
术语“烷基”包括饱和的和具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基中可以插入一个或多个杂原子，如氧、氮或硫，还可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、环烷基、芳氧基或烷氧基取代。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“环烷基”包括连接成一个或多个环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，环可以是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-C5环丙基”是指含环丙基的1-5个碳原子的烷基链，其中环丙基可以在烷基链的开头，含在烷基链中，或者在烷基链的终端。
术语“杂环烷基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S或N的环烷基环，并且可以是稠合或孤立的。环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基取代。优选的杂环烷基包括吡咯烷基，四氢呋喃基，哌嗪基和四氢吡喃基。
术语“链烯基”包括具有1-15个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，该链中可任选插入一个或多个杂原子。链中的氢可以被其它基团，如卤素所取代。优选的直链或支化链烯基包括烯丙基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语“环烯基”包括连接成一个或多个含碳碳双键的非芳族环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，所述环可以是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语“杂环烯基”是指在环中含有一个或多个杂原子如O、N或S的环烯基环，并且能够是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的杂环烯基包括吡咯烷基、二氢吡喃基和二氢呋喃基。
术语“羰基”表示双键连接于氧原子的碳原子，其中该碳原子具有两个游离价键。
术语“氨基羰基”表示由其氮原子键接于羰基的碳原子的游离或官能化改性氨基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子(C1-C6)的烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指呈芳香性的碳基环。环可以是孤立的，如苯基，或稠合的，如萘基。环中的氢可以被其它基团，如低级烷基、卤素、游离或官能化羟基、三卤代甲基等取代。优选的芳基包括苯基，3-(三氟甲基)苯基，3-氯苯基和4-氟苯基。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S和N的芳族烃环。杂芳基环可以是孤立的，具有5-6个环原子，或稠合的，具有8-10个原子。杂芳基环的氢或具有开放价键的杂原子可以被其它基团，如低级烷基或卤素所取代。杂芳基的实例包括咪唑，吡啶，吲哚，喹啉，呋喃，噻吩，吡咯，四氢喹啉，二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
术语“芳氧基”，“杂芳氧基”，“烷氧基”，“环烷氧基”，“杂环烷氧基”，“链烯氧基”，“环烯氧基”，“杂环烯氧基”和“炔氧基”表示通过氧连接基连接的芳基，杂芳基，烷基，环烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂环烯基，或炔基。
术语“烷氧基羰基”，“芳氧基羰基”，“杂芳氧基羰基”，“环烷氧基羰基”，“杂环烷氧基羰基”，“链烯氧基羰基”，“环烯氧基羰基”，“杂环烯氧基羰基”和“炔氧基羧基”表示由其氧原子键接于羰基的碳的烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，链烯氧基，环烯氧基，杂环烯氧基，或者炔氧基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
本发明的优选化合物包括式I的那些，其中：
R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；
A、B、C、D是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，C≡C，或
Figure A0081533300181
E是
Figure A0081533300182
其中R7是H或CH3；
X是CH2CH2或CH2O；和
Y是苯基，任选用卤素、三氟甲基取代，或者游离或官能化羟基；或
X-Y＝环己基；或
X-Y＝Y1，
Figure A0081533300191
属于尤其优选的前述化合物的是化合物1-4，其制备方法在以下实施例1-4中详细描述：
Figure A0081533300192
(5Z，11Z，13E)-(15RS)-15-羟基-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲二十碳-5，11，13-三烯酸(5Z，11Z)-(15RS)-15-羟基-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲二十碳-5，11-二烯-13-炔酸
Figure A0081533300194
(5Z，11Z)-(15RS)-15-环己基-15-羟基-16，17，18，19，20-五去甲二十碳-5，11-二烯-13-炔酸(5Z，11Z，13E)-(15RS)-15-环己基-15-羟基-16，17，18，19，20-五去甲二十碳-5，11，13-三烯酸
实施例1：
1的合成
Figure A0081533300201
(5Z，11Z，13E)-(15RS)-5-羟基-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲二十碳 -5，11，13-三烯酸(1)
苯酚用碳酸钾和溴乙醛缩二乙醇处理，获得了苯氧基乙醛缩二乙醇。用HCl水溶液处理，随后将中间体醛添加至乙炔锂的-78℃溶液中，获得了炔5。1-己炔(6)用n-BuLi和多聚甲醛处理，获得了中间体炔丙醇，再依次用KH/1，3-二氨基丙烷和I2/吗啉处理，获得了碘炔7。7用偶氮二羧酸二钾/乙酸在甲醇中还原，获得了顺式乙烯基碘8。8和炔丙醇5进行钯催化的偶联，获得了烯炔二醇9。9用LiAlH4还原，获得了二醇10，再使用催化2，2，6，6-四甲基哌啶氧基自由基(TEMPO)和化学计量N-氯丁二酰亚胺(NCS)氧化成醛11。11与溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻在叔丁醇钾(KOBut)的存在下进行Wittig缩合反应，获得了1。
实施例2：
2的合成
(5Z，11Z)-(15RS)-15-羟基-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲二十碳-5，11-二烯-13-炔酸(2)
二醇9用催化TEMPO/化学计量NCS氧化，获得了醛12，再于KOBut的存在下与溴化4-(羧基丁基)三苯基鏻缩合，获得了2。
实施例3：
3的合成
Figure A0081533300212
(5Z，11Z)-(15RS)-15-环己基-15-羟基-16，17，18，19，20-五去甲二十碳-5，11-二烯-13-炔酸(3)
将环己烷甲醛加到乙炔锂的-78℃溶液中，获得了炔醇13，再于Sonogashira条件下[催化PdCl2(PPh3)2，催化CuI，Et2NH]与乙烯基碘8偶联，获得了烯炔14。14用催化TEMPO/化学计量NCS氧化，获得了醛15，再于KOBut的存在下与溴化4-(羧基丁基)三苯基鏻缩合，获得了3。
实施例4：
4的合成
Figure A0081533300221
(5Z，11Z，13E)-(15RS)-15-环己基-15-羟基二十碳-5，11，13-三烯酸(4)
烯炔14用LiAlH4还原，获得了二烯16，再用催化TEMPO/化学计量NCS氧化成醛17。17与溴化4-(羧基丁基)三苯基鏻于KOBut的存在下Wittig缩合，获得了4。
根据本领域中那些熟练人员已知的配制工艺，本发明的化合物可以含于各种类型的药物组合物中。优选的是，这些化合物以用于眼局部给药的溶液配制。在用于制备本发明的药物制剂的HETE衍生物原料中的过氧化合物水平可以对HETE衍生物的生物活性具有影响。虽然没有确定精确的关系，但优选使用所含过氧化合物水平不高过约0.3ppm的HETE衍生物原料供料。测定过氧化物水平的方法在本领域中是已知的(例如，EuropeanPharmacopoeia 1997 3rd Ed.，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
本发明的眼用组合物在可药用载体中包含本发明的一种或多种化合物。可以使用各种类型的载体。根据配制的容易性，生物相容性，以及病人通过在被感染眼睛中滴注一或二滴溶液易于施用这种组合物的能力来讲，水溶液一般是优选的。然而，本发明的化合物还可以方便地引入到其它类型的组合物，如悬浮液，粘稠或半粘稠凝胶，或其它类型的固体或半固体组合物中。悬浮液对于不太溶于水的本发明的那些化合物是优选的。本发明的眼用组合物还可以包括各种其它成分，如缓冲剂，防腐剂，助溶剂和粘度增强剂。
可以加入适宜的缓冲剂体系(例如，磷酸钠，乙酸钠或硼酸钠)以防止在储存条件下pH偏移。
可以将抗氧化剂加入到本发明的组合物中以保护活性成分在储存过程中不被氧化。这些抗氧化剂的实例包括维生素E和它的类似物，抗坏血酸和丁基化羟基甲苯(BHT)。
眼用产品一般以多剂量形式包装。因此需要防腐剂以防止在使用过程中微生物的污染。适合的防腐剂包括洁尔灭，硫汞撒，三氯叔丁醇，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，聚季盐(polyquaternium)-1，或本领域中熟练人员已知的其它试剂。这些防腐剂一般以0.001-1.0％重量/体积(“％w/v”)的水平使用。
一般而言，用于上述目的的剂量可以变化，但应以有效增加眼中粘蛋白生成和因此消除或改进干眼病状况的量。这里所使用的术语“药物有效量”是指改进病人干眼病状况的量。当组合物局部给药时，它们一般是在0.001-大约1.0％w/v的浓度范围内，日给药1-4次，每次1-2滴。
这里所使用的术语“可药用载体”是指当配制时安全，并且提供用于有效量的本发明至少一种化合物的所需给药途径的适当输送的任何载体。
在一个实施方案中，本发明的眼用组合物除了含有式(I)化合物以外，还含有乙醇。这里使用的“有效浓度的乙醇”是指在体内增强式(I)组分生物效力的浓度。一般而言，增强式(I)化合物效力所必需的乙醇浓度据信在某种程度上与式(I)化合物给药的浓度成正比。如果给予相对高浓度的式(I)化合物，例如在0.01％w/v以上，乙醇在这种组合物中的浓度可以按比例低于含有较低浓度的式(I)化合物的类似组合物。然而，一般来说，在本发明眼用组合物中含有的乙醇浓度在大约0.001-2％w/v的范围内。含有浓度大约0.00001-0.02％w/v的式(I)化合物的组合物优选含有浓度大约0.005-0.2％w/v，最优选大约0.02-0.10％w/v的乙醇。以下提供了根据本发明该实施方案的局部给药眼用制剂的实施例。
实施例5
成分 量(％w/v)
式(I)化合物 0.00001-0.01
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
硼酸 0.25
氯化钠 0.75
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001
NaOH/HCl 足量至pH＝7.5
净化水 足量至100％
通过以下方法制备以上组合物。称量批量的聚烃氧基40硬脂酸酯，硼酸，氯化钠，乙二胺四乙酸二钠，和聚季盐-1，并通过搅拌溶解在90％批量的净化水中。用NaOH和/或HCl将pH调至7.5±0.1。在黄光或降低的照明下，测定和加入作为在乙醇中的储备溶液的批量式(I)化合物和用于该批料所必需的附加量的乙醇。加入净化水，足量至100％。混合物搅拌5分钟以匀化，然后用无菌过滤膜过滤到无菌容器中。
优选的是，以上方法使用玻璃、塑料或其它非金属容器或衬有这些材料的容器来进行。
已经参照某些优选实施方案叙述了本发明；然而，应该清楚，在不偏离本发明的精神或本质特性的情况下，可以其它具体形式或它们的变型来体现本发明。因此，上述实施方案在所有方面都被认为是示例性和非限制性的，本发明的范围通过所附权利要求书来表示，而不是以上叙述。

Claims (21)

1、一种用于在哺乳动物中治疗干眼病或需要润湿眼睛的其它疾病的组合物，包括可药用载体和药物有效量的一种或多种下式I的化合物：
Figure A0081533300021
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；
NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；
A、B、C和D是相同或不同的，并且是C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-5环丙基，C2-C5炔基，或C3-C5丙二烯基；
E是
Figure A0081533300022
其中OR7包括游离或官能化改性羟基；
X＝(CH2)m或(CH2)mO，其中m＝1-6；和
Y＝任选用烷基、卤素、三卤代甲基、酰基取代的苯环，或游离或官能化改性羟基、氨基或硫醇基团；或
X-Y＝(CH2)pY1；其中p＝0-6；和
其中：
W＝CH2，O，S(O)q，NR8，CH2CH2，CH＝CH，CH2O，CH2S(O)q，CH＝N，或CH2NR8；其中q＝0-2，和R8＝H，烷基，或酰基；
Z＝H，烷基，酰基，卤素，三卤代甲基，或游离或官能化改性氨基、硫醇或羟基；和
----＝单键或双键；
或X-Y＝环己基。
2、权利要求1的组合物，其中：
R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；
A、B、C、D是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，C≡C，或
E是
Figure A0081533300032
其中R7是H或CH3；
X是CH2CH2或CH2O；和
Y是任选用卤素、三氟甲基取代的苯基，或者游离或官能化羟基；或
X-Y＝环己基；或
X-Y＝Y1，
3、权利要求2的组合物，其中该化合物是：
Figure A0081533300034
4、权利要求2的组合物，其中该化合物是：
Figure A0081533300041
5、权利要求2的组合物，其中该化合物是：
6、权利要求2的组合物，其中该化合物是：
Figure A0081533300043
7、权利要求1的组合物，其中该化合物选自：
8、权利要求1的组合物，其中该组合物适于局部给药于眼睛。
9、一种用于治疗哺乳动物干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的方法，包括将药物有效量的一种或多种根据式I的化合物给药于被感染的眼睛：
Figure A0081533300045
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；
NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；
A、B、C和D是相同或不同的，并且是C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-5环丙基，C2-C5炔基，或C3-C5丙二烯基；
E是
其中OR7包括游离或官能化改性羟基；
X＝(CH2)m或(CH2)mO，其中m＝1-6；和
Y＝任选用烷基、卤素、三卤代甲基、酰基取代的苯环，或游离或官能化改性羟基、氨基或硫醇基团；或
X-Y＝(CH2)pY1；其中p＝0-6；和
其中：
W＝CH2，O，S(O)q，NR8，CH2CH2，CH＝CH，CH2O，CH2S(O)q，CH＝N，或CH2NR8；其中q＝0-2，和R8＝H，烷基，或酰基；
Z＝H，烷基，酰基，卤素，三卤代甲基，或游离或官能化改性氨基、硫醇或羟基；和
----＝单键或双键；
或X-Y＝环己基。
10、权利要求9的方法，其中哺乳动物是人和该化合物局部给药。
11、权利要求9的方法，其中对于式I的化合物：
R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；
A、B、C、D是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，C≡C，或
Figure A0081533300061
E是
其中R7是H或CH3；
X是CH2CH2或CH2O；和
Y是任选用卤素、三氟甲基取代的苯基，或者游离或官能化羟基；或
X-Y＝环己基；或
X-Y＝Y1，
12、权利要11的方法，其中该化合物是：
13、权利要求11的方法，其中该化合物是：
14、权利要求11的方法，其中该化合物是：
15、权利要求11的方法，其中该化合物是：
16、权利要求9的方法，其中该化合物选自：
17、权利要求9的方法，其中干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病是与屈光外科手术相关的干眼病的症状。
18、式I的化合物：
Figure A0081533300074
其中：
R1是CO2R，CONR2R3，CH2OR4，CH2NR5R6，CH2N3，CH2Hal，CH2NO2，CH2SR20，COSR21，或2，3，4，5-四唑-1-基，其中：
R是H或可药用阳离子，或CO2R形成可药用酯结构部分；
NR2R3，NR5R6是相同或不同的，包括游离或官能化改性氨基；
OR4包括游离或官能化改性羟基；
Hal是F、Cl、Br或I；
SR20包括游离或官能化改性硫醇基团；
R21是H或可药用阳离子，或COSR21形成可药用硫酯结构部分；
A、B、C和D是相同或不同的，并且是C1-C5烷基，C2-C5链烯基，C1-5环丙基，C2-C5炔基，或C3-C5丙二烯基；
E是
其中OR7包括游离或官能化改性羟基；
X＝(CH2)m或(CH2)mO，其中m＝1-6；和
Y＝任选用烷基、卤素、三卤代甲基、酰基取代的苯环，或游离或官能化改性羟基、氨基或硫醇基团；或
X-Y＝(CH2)pY1；其中p＝0-6；和
Figure A0081533300082
其中：
W＝CH2，O，S(O)q，NR8，CH2CH2，CH＝CH，CH2O，CH2S(O)q，CH＝N，或CH2NR8；其中q＝0-2，和R8＝H，烷基，或酰基；
Z＝H，烷基，酰基，卤素，三卤代甲基，或游离或官能化改性氨基、硫醇或羟基；和
----＝单键或双键；
或X-Y＝环己基。
19、权利要求18的方法，其中：
R1是CO2R，其中R是H或可眼用阳离子盐，或CO2R形成可眼用酯结构部分；
A、B、C、D是相同或不同的，并且是CH2CH2，CH＝CH，C≡C，或
Figure A0081533300091
E是
其中R7是H或CH3；
X是CH2CH2或CH2O；和
Y是任选用卤素、三氟甲基取代的苯基，或者游离或官能化羟基；或
X-Y＝环己基；或
X-Y＝Y1，
Figure A0081533300093
20、权利要18的化合物，其中该化合物选自：
Figure A0081533300094
21、权利要求18的化合物，其中该化合物选自：
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